TWI392492B - 經取代磺醯胺，其製法，包括該經取代磺醯胺之組成物及其用途 - Google Patents

經取代磺醯胺，其製法，包括該經取代磺醯胺之組成物及其用途 Download PDF

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Description

經取代磺醯胺，其製法，包括該經取代磺醯胺之組成物及其用途
本發明係關於經取代之磺醯胺，其可作為藥劑。
磺醯胺代表一重要組群的藥物，該不同化學結構其係顯示抗菌、利尿、抑癌性質，該等係為有效的碳酸酐酶(carboanhydrase)抑制劑、降血糖劑、蛋白酶抑制劑及環氧合酶抑制劑(C.T.Supuran,A.Casini,A.Scozzafava,Med.Res.Reviews 23(2003)535-558)。
本發明之主題係關於具有用性質且特別適於製造醫藥組成物之新穎化合物。從事實來看，有效的磺醯胺類碳酸酐酶抑制劑必須具有適當的空間(3D)結構以能依據互補性充分填入活性酶位置(M.Remko,J.Phs.Chem.A 107(2003)720-725)。除了該3D結構，磺醯胺如欲具有高抑制活性，在其水溶性與親脂性之間需有某種平衡。此等及其他物理-化學性質符合Lipinsky規則條件之磺醯胺為高度有效的藥劑(M.Remko,C.W.von der Lieth,Bioorg.Med.Chem.12(2004)5395-5403)。依據對於芳香族磺醯胺結構與活性間關係之研究，已開發出一群此等化合物，其係為有效的碳酸酐酶抑制劑且顯示為有效的抗青光眼劑。已確證此等化合物能有效降低眼內壓。
本發明之主題係關於至目前為止為未知之具有通式(I)之新穎磺醯胺
式中：R1為CO或SO2；R2為NH或O；R包括二(C1-4烷基)三級胺基，其中烷基部分為相同或相異，或胺基與其烷基部分共同形成5、6或7-員飽和環，或此等烷基部分之終端經由雜原子O而鍵結在一起；或者當R1為SO2且R2為NH時，R為4-(N,N-二乙基胺基乙氧基)苯甲基，或當R1為CO且R2為NH時，R為4-[N-(嗎啉-4-基丙基)胺磺醯基]苯基；n為鍵結之脂族鏈之碳數，該脂族鏈為直鏈或分枝鏈，其中n為0、2或3。
根據特定具體實施例，本發明之主題提供具通式(I)之化合物，其中：R1為SO2且R2為NH，以及R及n示於下表中：
根據另一具體實施例，本發明之主題係提供具有通式(I)之化合物，其中：R1為CO，R、R2及n示於下表中：
本發明之主題特別提供此等化合物：N-(N,N-二乙基胺基乙基)苯-1,4-雙(磺醯胺)；(I-1)，N-(N,N-二乙基胺基丙基)苯-1,4-雙(磺醯胺)；(I-2)，N-(吡咯啶-1-基乙基)苯-1,4-雙(磺醯胺)；(I-3)，N-(吡咯啶-1-基丙基)苯-1,4-雙(磺醯胺)；(I-4)，N-(嗎啉-4-基乙基)苯-1,4-雙(磺醯胺)；(I-5)，N-(嗎啉-4-基丙基)苯-1,4-雙(磺醯胺)；(I-6)，N-(4-二乙胺基乙氧基苯甲基)苯-1,4-雙(磺醯胺)；(I-7)，N-(二甲基胺基乙基)苯-1,4-雙(磺醯胺)；(I-8)，N-(二甲基胺基丙基)苯-1,4-雙(磺醯胺)；(I-9)，N-(N,N-二丙基胺基乙基)苯-1,4-雙(磺醯胺)；(I-10)，N-(N,N-二丙基胺基丙基)苯-1,4-雙(磺醯胺)；(I-11)， N-(N,N-二丁基胺基乙基)苯-1,4-雙(磺醯胺)；(I-12)，N-(N,N-二丁基胺基丙基)苯-1,4-雙(磺醯胺)；(I-13)，N-(N-甲基-N-乙基胺基乙基)苯-1,4-雙(磺醯胺)；(I-14)，N-(N-甲基-N-乙基胺基丙基)苯-1,4-雙(磺醯胺)；(I-15)，N-(N-乙基-N-丙基胺基乙基)苯-1,4-雙(磺醯胺)；(I-16)，N-(N-乙基-N-丙基胺基丙基)苯-1,4-雙(磺醯胺)；(I-17)，N-(N-乙基-N-丁基胺基乙基)苯-1,4-雙(磺醯胺)；(I-18)，N-(N-乙基-N-丁基胺基丙基)苯-1,4-雙(磺醯胺)；(I-19)，N-(N-丙基-N-丁基胺基乙基)苯-1,4-雙(磺醯胺)；(I-20)，N-(N-丙基-N-丁基胺基丙基)苯-1,4-雙(磺醯胺)；(I-21)，N-(六氫吡啶-1-基乙基)苯-1,4-雙(磺醯胺)；(I-22)，N-(六氫吡啶-1-基丙基)苯-1,4-雙(磺醯胺)；(I-23)，N-(N-乙基-N-苯基乙胺基乙基)苯-1,4-雙(磺醯胺)；(I-24)，N-(N-乙基-N-苯基乙胺基丙基)苯-1,4-雙(磺醯胺)；(I-25)， N-(N-乙基-N-異丁胺基乙基)苯-1,4-雙(磺醯胺)；(I-26)，N-(N-乙基-N-異丁胺基丙基)苯-1,4-雙(磺醯胺)；(I-27)，4-胺磺醯基-N-(N,N-二甲基胺基乙基)苯甲醯胺；(II-1)，4-胺磺醯基-N-(N,N-二甲基胺基丙基)苯甲醯胺；(II-2)，4-胺磺醯基-N-(N,N-二乙基胺基乙基)苯甲醯胺；(II-3)，4-胺磺醯基-N-(N,N-二乙基胺基丙基)苯甲醯胺；(II-4)，4-胺磺醯基-N-(嗎啉-4-基乙基)苯甲醯胺；(II-5)，4-胺磺醯基-N-(嗎啉-4-基丙基)苯甲醯胺；(II-6)，4-[N-(嗎啉-4-基丙基)胺磺醯基]苯基胺磺醯基苯甲醯胺；(II-7)，(N,N-二乙基胺基乙基)-4-胺磺醯基苯甲酸酯；(II-8)，(N,N-二乙基胺基丙基)-4-胺磺醯基苯甲酸酯；(II-9)，(N,N-二丙基胺基乙基)-4-胺磺醯基苯甲酸酯；(II-10)，(N,N-二丙基胺基丙基)-4-胺磺醯基苯甲酸酯；(II-11)，4-胺磺醯基-N-(N,N-二丙基胺基乙基)苯甲醯胺；(II-12)，4-胺磺醯基-N-(N,N-二丙基胺基丙基)苯甲醯胺；(II-13)， (N,N-二丁基胺基乙基)-4-胺磺醯基苯甲酸酯；(II-14)，(N,N-二丁基胺基丙基)-4-胺磺醯基苯甲酸酯；(II-15)，4-胺磺醯基-N-(N,N-二丁基胺基乙基)苯甲醯胺；(II-16)，4-胺磺醯基-N-(N,N-二丁基胺基丙基)苯甲醯胺；(II-17)，(N-甲基-N-乙基胺基乙基)-4-胺磺醯基苯甲酸酯；(II-18)，(N-甲基-N-乙基胺基丙基)-4-胺磺醯基苯甲酸酯；(II-19)，4-胺磺醯基-N-(N-甲基-N-乙基胺基乙基)苯甲醯胺；(II-20)，4-胺磺醯基-N-(N-甲基-N-乙基胺基丙基)苯甲醯胺；(II-21)，(N-乙基-N-丙基胺基乙基)-4-胺磺醯基苯甲酸酯；(II-22)，(N-乙基-N-丙基胺基丙基)-4-胺磺醯基苯甲酸酯；(II-23)，4-胺磺醯基-N-(N-乙基-N-丙基胺基乙基)苯甲醯胺；(II-24)，4-胺磺醯基-N-(N-乙基-N-丙基胺基丙基)苯甲醯胺；(II-25)，(N-丙基-N-丁基胺基乙基)-4-胺磺醯基苯甲酸酯；(II-26)， (N-丙基-N-丁基胺基丙基)-4-胺磺醯基苯甲酸酯；(II-27)，4-胺磺醯基-N-(N-丙基-N-丁基胺基乙基)苯甲醯胺；(II-28)，4-胺磺醯基-N-(N-丙基-N-丁基胺基丙基)苯甲醯胺；(II-29)，(N-乙基-N-丁基胺基乙基)-4-胺磺醯基苯甲酸酯(II-30)，(N-乙基-N-丁基胺基丙基)-4-胺磺醯基苯甲酸酯(II-31)，4-胺磺醯基-N-(N-乙基-N-丁基胺基乙基)苯甲醯胺；(II-32)，4-胺磺醯基-N-(N-乙基-N-丁基胺基丙基)苯甲醯胺；(II-33)，(吡咯啶-1-基乙基)-4-胺磺醯基苯甲酸酯；(II-34)，(吡咯啶-1-基丙基)-4-胺磺醯基苯甲酸酯；(II-35)，4-胺磺醯基-N-(吡咯啶-1-基乙基)苯甲醯胺；(II-36)，4-胺磺醯基-N-(吡咯啶-1-基丙基)苯甲醯胺；(II-37)，(吡咯啶-1-基乙基)-4-胺磺醯基苯甲酸酯；(II-38)，(吡咯啶-1-基丙基)-4-胺磺醯基苯甲酸酯；(II-39)，4-胺磺醯基-N-(六氫吡啶-1-基乙基)苯甲醯胺；(II-40)，4-胺磺醯基-N-(六氫吡啶-1-基丙基)苯甲醯胺；(II-41)，(N-乙基-N-異丙基胺基乙基)-4-胺磺醯基苯甲酸酯(II-42)， (N-乙基-N-異丙基胺基丙基)-4-胺磺醯基苯甲酸酯(II-43)，4-胺磺醯基-N-(N-乙基-N-異丙基胺基乙基)苯甲醯胺；(II-44)，4-胺磺醯基-N-(N-乙基-N-異丙基胺基丙基)苯甲醯胺；(II-45)，[(N-乙基-N-苯基乙基)胺基乙基]-4-胺磺醯基苯甲酸酯；(II-46)，[(N-乙基-N-苯基乙基)胺基丙基]-4-胺磺醯基苯甲酸酯；(II-47)，4-胺磺醯基-N-[(N-乙基-N-苯基乙基)胺基乙基]苯甲醯胺；(II-48)，4-胺磺醯基-N-[(N-乙基-N-苯基乙基)胺基丙基]苯甲醯胺；(II-49)。
經取代苯1,4-雙(磺醯胺)可藉由胺(IV)與4-胺磺醯基苯磺醯氯(V)在過多的三乙基胺存在下，於四氫呋喃或醚中，於0至20℃之溫度進行親核反應歷時12小時。在化合物(I-1)至(I-4)之製備中，脂族胺IV係被使用於該反應中，其中一胺基為一級以及另一胺基為三級。氮原子間之碳鍵結鏈包括2或3個碳原子。三級胺基含有2個烷基(I-1及I-2)或該三級胺基之氮原子為環之一部分(I-3、I-4、I-5及I-6)。在經取代1,4-雙(磺醯胺)(I-7)之情況，使用4-二乙基胺基乙氧基苯甲 基胺(XI)作為胺。
經取代之4-胺磺醯基苯甲醯胺可藉由具有通式(IV)之胺與4-胺磺醯基苯甲醯氯(VI)於四氫呋喃或醚中，在過多的三乙胺或N,N-二異丙基乙基胺存在下，在0至20℃之溫度進行親核反應歷時12小時。在化合物(II-1)至(II-6)之製備中，脂族二胺用於該反應中，其中一胺基為一級以及另一胺基為三級。三級胺基含有2個烷基或該三級胺基之氮原子為環之一部分。在經取代4-胺磺醯基苯甲醯胺(II-7)之情況中，使用4-胺基-N-(3-(嗎啉-4-基)丙基)苯磺醯胺(XIII)作為胺。就製備經取代之苯甲酸酯II-8而言，使用2-二乙胺基乙醇作為具有一級胺基之化合物。
經取代苯-1,4-雙(磺醯胺)之製備之反應式：
R=二乙胺基、1-吡咯啶基(即吡咯啶-1-基)、4-嗎啉基(即嗎啉-4-基)、4-(二乙胺基乙氧基)苯甲基，n=0、2、3。
經取代苯甲醯胺II之製備之反應式：
X=NH、O
R=二甲胺基、二乙胺基、1-吡咯啶基、4-嗎啉基、4-[N-(3-嗎啉-4-基丙基)胺基磺醯基]苯基，n=0、2、3。
在本具體實施例之實施例中所詳述之某些原料化合物之製備之反應式。
在所有反應中，該等銨鹽均藉由化合物I-7及II-8之胺基與鹽酸溶液在甲醇中之酸鹼反應而製備。
通式(I)之化合物以其與氯化氫所形成之鹽之形式進行 測試。此等鹽之水溶液之pH值接近pH=7。1H-NMR在DMSO溶液中於水銀+300 MHz分光光度計上測定。
本發明亦關於通式(I)之化合物及其生理及其醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物在製造醫藥組成物上之用途。就此目的而言，可將其與輔助劑，或者與一種或多種其他活性劑，尤其是用於治療青光眼之活性劑，一起加工成適當劑型。
此等根據本發明之組成物在人類及動物醫藥領域可作為治療藥劑。特定的輔助劑係根據醫藥調配物及所需之投與方式來選擇。
在供經口、舌下、皮下、肌內、靜脈內、局部、氣管內、鼻內、穿皮、直腸或眼內投與之本發明醫藥組成物中，該通式(I)之活性成分或其可接受之鹽、溶劑合物或水合物可以單位劑型及與習用醫藥載劑之混合物之形式投與至動物及人類，以預防或治療與碳酸酐酶相關之異常或疾病。適當的劑量單元包括供口服之調配物，諸如錠劑、明膠膠囊劑、粉劑、顆粒劑及口服溶液或懸浮液；供舌下、口腔、氣管內、鼻內或皮下投與之調配物；供肌內或靜脈內投與之調配物及供直腸投與之調配物。就局部應用而言，本發明化合物可用於乳膏、軟膏、溶液、乳液、微乳液、懸浮液或洗眼液。若將局部用組成物製成溶液形式，尤其是眼用滴劑形式，則將醫藥成分與下列輔助劑混合在一起： 0.001至2 wt%之維持pH條件之輔助劑(例如硼酸、硼酸鈉、磷酸鈉、磷酸鉀及其他)； 0.001至2 wt%之調節環境之等張性之輔助劑(例如氯化鈉、氯化鉀、葡萄糖、甘露醇及其他)；0.001至2 wt%之保存劑(例如氯化苄烷銨(benzalchonium chloride)、氯己啶(chlorohexidine)及其他)；0.001至2 wt%之調節環境之黏度之輔助劑(例如羥乙基纖維素、羥甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇及其他)；0.001至2 wt%之抗氧化劑(例如檸檬酸、甘露醇、EDTA及其他)。
此等輔助劑僅為例示，可使用許多其他輔助劑。
通式(I)之化合物及其生理上可接受之鹽、水合物或溶劑合物可用於預防及治療疾病，尤其是治療眼內壓增加及青光眼。
基於上述分析測定及下述分析測定之結果，可以預期本發明化合物與選自下述群之其他抗青光眼劑具協同作用：擬交感神經作用藥(可樂定(clonidine)、溴莫尼定(brimonidine)、腎上腺素)；擬副交感神經作用藥(毛果芸香鹼、西洛他唑(carbachole))；β-封阻劑(噻嗎洛爾(timolol)、倍他洛爾(betaxolol)、左布諾洛爾(levobunolol))；前列腺素類似物(拉坦前列腺素(latanoprost)、百瑪前列腺素(bimatoprost)、曲伏前列腺素(travoprost))；及其他抗青光眼藥(胍乙啶(guanethidine)、達哌唑(dapiprazole))。
本發明藉由下述本發明之實施例說明，但不受此等實施例以任何方式限制。
實施例 起始化合物之製備 實施例1 4-胺磺醯基苯磺醯氯(V)之製備[Cross,P.E.,Gatsby,B.J.Med.Chem.21,845(1978)；Holland,G.F.,Funderburk,W.H.,J.Med.Chem.6,307(1963)]
在700 ml錐形燒瓶中，加入54 ml蒸餾水及72 ml濃鹽酸。將該溶液冷卻至0℃及於攪拌下接續分次加入24 g(0.139 mol)4-胺基苯磺醯胺III。將該混合物於該溫度再攪拌1小時。在該混合物中，於攪拌及冷卻下逐滴加入9.6 g(0.139 mol)亞硝酸鈉溶於16 ml水之溶液歷時30分鐘，以使該混合物之溫度不超過0℃。然後將該混合物於0℃再攪拌30分鐘。同時，製備36 g(0.56 mol)二氧化硫溶於120 ml 99%乙酸之溶液。二氧化硫係經由將100 g焦亞硫酸鈉接續加入250 ml之40%硫酸中而製備。於冷卻下，將製得之二氧化硫溶混於+5℃之120 ml之99%乙酸中，直至重量增加達到36 g。在該溶液中，加入1.4 g二氯化酮二水合物以及攪拌該混合物。然後在該混合物中，分3次經5分鐘加入製得之重氮鎓鹽之溶液並溫和攪拌10分鐘，以使混合物之溫度不超過+5℃。約15分鐘後，冒出生成之氮氣。將該混合物再攪拌15分鐘，加入水與碎冰之混合物200 ml以及將該混合物再攪拌20分鐘。將得到之混合物分離出，用冰水沖洗3次及乾燥。從乙酸乙酯中結晶。得到14.9 g(42%)4-胺磺醯基苯 磺醯氯V，其呈無色固體且熔點為156-157℃。
實施例2 4-胺磺醯基苯甲酸鈉(VIII)之製備[Gubert,S.,Farmaco 45,59(1990)；Rodionov,V.H.,Javorskaja,E.V.,Zh.Obsc.Chim.18,110(1948)]
在500 ml錐形燒瓶中，製備20.1 g(0.2 mol)碳酸氫鉀溶於180 ml蒸餾水之溶液。在該溶液中，於攪拌及45℃下，分次加入40.2 g(0.2 mol)4-胺磺醯基苯甲酸VII，每次經30分鐘直至溶解。該混合物藉由放出CO2而發泡。然後在真空旋轉蒸發器上將水從溶液中蒸餾出至乾(該浴之溫度不會超過60℃)。剩餘的濕氣藉由於真空蒸發器上與甲苯進行數倍共沸蒸餾而移除。將固體殘餘物與二氯甲烷一起振搖，將其滭析及將固體產物於紅外燈下乾燥。得到呈無色固體，產量為43 g(98%)之4-胺磺醯基苯甲酸鉀VIII。
實施例3 4-胺磺醯基苯甲醯氯(VI)之製備[Gubert,S.,Farmaco 45,59(1990)；Rodionov,V.H.,Javorskaja,E.V.,Zh.Obsc.Chim.18,110(1948)]
在安裝有攪拌器及溫度計之三頸燒瓶中，加入55 ml經新鮮蒸餾之亞硫醯氯及3滴二甲基甲醯胺。將該混合物在油浴中加熱至40℃，且於該溫度，在攪拌下經30分鐘分次加入35.8 g(0.149莫耳)4-胺磺醯基苯甲酸鉀VIII。然後將 該混合物加熱至55℃再40分鐘。在真空旋轉蒸發器上，將過多的亞硫醯氯蒸餾除去並將產物萃取3次溶入100 ml之熱(60℃)無水二烷中。將該溶液經由加入500 ml石油醚而稀釋。將得到之固體分離出，用石油醚或己烷沖洗及藉由從氯仿中結晶而純化。得到呈幾乎無色固體、熔點為151-153℃之20 g(61%)4-胺磺醯基苯甲醯氯VI。
實施例4 4-二乙胺基乙氧基苯甲醛X之製備[Rodionov,V.H.,Javorskaja,E.V.,Zh.Obsc.Chim.18,110(1948)]
在18.4 g(0.15 mol)4-羥基苯甲醛溶於100 ml丙酮之溶液中，於室溫及攪拌下加入27.5 g(0.16 mol)N,N-二乙基-N-(2-氯乙基)-胺IX及22.1 g(0.16莫耳)碳酸鉀。然後將該混合物於沸騰溫度劇烈攪拌12小時。將該混合物冷卻，分離出氯化鉀及用丙酮沖洗。在真空旋轉蒸發器上將溶劑從該溶液中蒸餾除去。得到20 g(60.6%)之4-二乙胺基乙氧基苯甲醛X，其為無色流體，沸點120-123℃/0.5 torr，n20 D=1.536。文獻[5]報導沸點為123-125℃/0.8 torr，n20 D=1.530。
實施例5 4-二乙胺基乙氧基苯甲胺XI之製備[Cossey,H.D.,Sharpe,C.J.,J.Chem.Soc.4322(1963).Goldberg,M.W.,Moutclair,U.,Schw.Pat.365387(1962)]
將4-二乙胺基乙氧基苯甲醛X溶於180 ml之10%氨 於無水乙醇中之溶液，在該溶液中加入4.5 g RaNi，以及在熱壓器中，於68 atm之壓力、氫氣輸入反應混合物及攪拌下，將該混合物加熱至80℃歷時12小時。將該混合物冷卻，將觸媒濾除及用乙醇沖洗。將溶劑從該溶液中蒸餾除去以及於減壓下藉由蒸餾純化蒸餾殘餘物。得到13 g(65%)之4-二乙胺基乙氧基苯甲胺XI。其呈無色流體，138-140℃/0.5 torr，n20 D=1.520。文獻[6,7]報導沸點為130℃/0.3 torr，n20 D=1.5220。
實施例6 4-乙醯胺基-N-(3-嗎啉-4-基丙基)苯磺醯胺XIII之製備[Goldberg,M.W.,Moutclair,U.,美國專利2.879.293(1959)]
在2.8 g(0.020 mol)之3-嗎啉-4-基丙胺溶於15 ml丙酮之溶液中，於攪拌下加入3.3 g(0.024 mol)碳酸鉀溶於3 ml水之溶液。在該混合物中，於室溫分次加入5 g(0.021 mol)之4-乙醯胺基苯磺醯氯XII歷時15分鐘。然後將該混合物於室溫再攪拌2小時。將一半體積的溶劑從該混合物中蒸餾除去，且將該混合物冷卻至0℃。將得到的固體分離出，用5 ml冰水沖洗3次及乾燥。得到4.2 g(62%)之4-乙醯胺基-N-(3-嗎啉-4-基丙基)苯磺醯胺XIII，其呈無色固體，熔點97-98℃。
實施例7 4-胺基-N-(3-嗎啉-4-基丙基)苯磺醯胺XIV之製備[Goldberg,M.W.Moutclair,U.,美國專利2.879.293(1959)]
將3.4 g(0.001 mol)4-乙醯胺基-N-(3-嗎啉-4-基丙基)苯磺醯胺XIII與4 ml之17%酸之混合物於攪拌下加熱歷時3.5小時直至略微沸騰。將該混合物冷卻至室溫及中和而溶入氯仿。將溶劑從該溶液蒸餾除去以及將蒸餾殘餘油用醚浸漬。得到2.1 g(71%)之4-胺基-N-(3-嗎啉-4-基丙基)苯磺醯胺XIV，其呈無色固體，熔點96-97℃。文獻[8]報導95℃。
實施例8 N-(N,N-二乙胺基乙基)苯-1,4-雙(磺醯胺)(I-1)之製備
在安裝有溫度計、添加漏斗及磁性攪拌器之250 ml三頸燒瓶中，加入入50 ml無水四氫呋喃(0.0485 mol)、N,N-二乙胺基乙胺IV及24 g(33 ml，0.238 mol)三乙胺。將該溶液冷卻至0至5℃，以及於冷卻及攪拌下，於0至15℃經30分鐘加入12 g(0.0469 mol)4-胺磺醯基苯磺醯氯V溶於50 ml無水四氫呋喃或醚之溶液。分離出該固體。然後於室溫攪拌該混合物12小時。將100 ml石油醚加至該溶液中，攪拌該混合物，並將半固體產物濾除。將其與15 ml之飽和氯化鈉水溶液一起濕磨。將固體產物分離出，用10 ml冰水沖洗2次及乾燥。從水：乙醇混合物(2：1)中結晶而純化。得到7.4 g(47%)之N-(N,N-二乙胺基乙基)苯-1,4-雙(磺醯胺)I-1，其呈無色固體，熔點為128-130℃。藉由將5 g(0.015mol)之該鹼溶於50 ml甲醇之溶液用溶於甲醇之10至20%氯化氫 溶液酸化至pH=4而製備其銨鹽。將50 ml醚加至該混合物中。將得到之固體濾出，用醚洗淨及從水：乙醇混合物(3：1)結晶而純化。得到4.6 g(82%)之化合物I-1之銨鹽，其呈無色固體物質，熔點為185-187℃。
化合物I-1鹽酸鹽之H-NMR I-1(鹽)δ CH3 1.166,1.177,1.190,t(6 H),CH2 3.992,3.112,3.123,m(6 H)CH2 3.163,3.169,3.172 m(2 H)SO2-NH2 7.653,s(H)Har.8.036,(4 H)SO2-NH 8.383,8.395,8.405,t(1 H)NH+ 10.173,s(1 H).
可使用醚(5.6 g)取代四氫呋喃，且可使用N,N’-二異丙基乙胺(DIPEA)取代三乙胺。
實施例9 N-(N,N-二乙胺基丙基)苯-1,4-雙(磺醯胺)(I-2)之製備
步驟如同實施例8(化合物I-1)。使用6.3 g(0.0485 mol)之N,N-二乙基胺基丙胺。得到7.4 g(47%)之N-(二乙胺基丙基)苯-1,4-雙(磺醯胺)。其呈無色固體，熔點為133至135℃。就銨鹽之製備而言，使用5.3 g(0.015 mol)之鹼I-2。得到化合物I-2之銨鹽5.0 g(90.3%)，其呈無色固體，熔點為198-200℃。
H-NMR：I-2(鹽)δ CH3 1.156,1.180,1.205,t(6 H)CH2 1.780-1.800 m(2 H)CH2 2.864-2.884 m(2(2 H)CH2 2.997,-3.053 m(6 H)SO2-NH2 1.648,s(2 H)Har 7.982,8.011, 8.027,8.057 dd(4 H)SO2-NH 8.068,8.090,8.094 t(1 H)NH+ 10.254,s(1 H).
實施例10 N-(吡咯啶-1-基丙基)苯-1,4-雙(磺醯胺)(I-4)之製備
步驟如同實施例8。使用6.2 g(0.0485莫耳)之3-吡咯啶-1-基)丙胺。得到6.7 g(41.0%)之N-(3-吡咯啶-1-基丙基)苯-1,4-雙(磺醯胺)，其呈無色固體，熔點為120至122℃。就銨鹽之製備而言，使用5.5 g(0.0158莫耳)之鹼I-4。依照實施例8之步驟，得到化合物I-4之銨鹽5.2 g(85.8%)，其呈無色固體，熔點為180-183℃。
H-NMR：I-4(鹽)δ CH2 1.835,1.852,1.875,1.904,1.943,1.969 m(6 H)CH2 2.856-2.898 m(4 H)CH2 3.044-3.113 m(2 H)Har 7.987,8.015,8.026,8.054 dd(4 H)SO2-NH 8.079,8.098,8.118 t(1 H)NH+ 10.868 s(1 H).
實施例11 N-(嗎啉-4-基丙基)-1,4-雙(磺醯胺)(I-6)之製備
步驟如同實施例8。使用7 g(0.0485 mol)之嗎啉-4-基丙胺。得到8.2 g(48.0%)之N-(嗎啉-4-基丙基)-1,4-雙(磺醯胺)1-6，其呈無色固體，熔點為121-123℃。
H-NMR：1-6(鹼)δ CH2-中間1.533,1.564,1.574 t(3 H)CH2 2.377,m(4 H)CH2-N 2.806,2.818,2.829 t(2 H)CH2 3.557 m(6 H)SO2-NH2 7.607 s(2H)SO2-NH 7.865,s(1 H)Har 7.962,7.975,8.010,8.023 dd(4 H).
就銨鹽之製備而言，使用6.0 g(0.0173 mol)之鹼I-6。依照實施例8之步驟，得到化合物I-6之銨鹽4.9 g(86.0%)，其呈無色固體，熔點為232-234℃。
H-NMR：1-6(鹽)δ CH2 1.813-1.912 m(2 H)CH2 2.823-2.881 m(2 H)CH2 2.953-3.102 m(4 H)CH2 3.322-3.363 m(2 H)CH2 3.731-3.964 m(4 H)SO2-NH2 7.642 s(2 H)Har 8.002,8.011,8.022,8.032 dd(4 H)SO2-NH 8.053,8.076,8.096 t(1 H)NH+ 10.893 s(1 H).
實施例12 N-(4-二乙胺基乙氧基苯甲基)苯-1,4-雙(磺醯胺)(I-7)之製備
步驟如同實施例8。使用10.8 g(0.0485 mol)之4-二乙胺基乙氧基苯甲胺XI。得到8.6 g(37.7%)之N-(4-二乙胺基乙氧基苯甲基)苯-1,4-雙(磺醯胺)1-7，其呈無色固體，熔點為72-74℃。
就銨鹽之製備而言，使用如實施例8之步驟。就銨鹽之製備而言，使用7.8g(0.0176 mol)之鹼I-7。，得到化合物I-7之銨鹽6.4g(76.2%)，其呈無色固體，熔點為92-94℃。
H-NMR： 1-7(鹽)δ CH3 1.217,1.242,1.265 t(6 H)CH2 3.166-3.217,m(4 H)CH2-N 3.960,3.981 d(2 H)CH2-O 4.315,4.318,4.321 t(2H)Har(O-苯基)6.87,380,7,6.906,7.159,7.188 dd(4 H)SO2-NH2 7.635 s(2H)Har(S-苯基)7.961-7.971 dd(4H)SO2-NH 8.380,8.384,8.387,t(1 H)NH+ 10.230s(1 H).
實施例13 4-胺磺醯基-N-(N,N-二甲基胺基乙基)苯甲醯胺(II-1)之製備
在安裝有溫度計、添加漏斗及攪拌器之250 ml三頸燒瓶中，加入40 ml之四氫呋喃或醚、4.3 g(0.0485 mol)之N,N-二甲基胺基乙胺及24 g(33 ml，0.238 mol)之三乙胺或DIPEA(二異丙基乙胺)。將該溶液冷卻至0℃，以及於冷卻及攪拌下，經30分鐘逐滴加入10.3 g(0.0470 mol)之胺磺醯基苯甲醯氯IX溶於60 ml四氫呋喃或醚之溶液，以致該溫度不超過0至15℃。然後於室溫攪拌該混合物12小時。將100 ml石油醚或己烷加至該混合物中。將半固體產物濾出及用20 ml之經冰冷卻之飽和氯化鈉水溶液浸漬。將固體產物分離出，用10 ml之飽和氯化鈉水溶液沖洗1次及用冰水沖洗2次，並藉由從水：乙醇混合物(2：1)中結晶而純化。得到6.1g(48.0%)之4-胺磺醯基-N-(2-二甲胺基乙基)苯甲醯胺II-1，其呈無色固體，熔點150-151℃。
H-NMR II-1(鹼)δ CH3 2.182 t(6 H)CH2-N+ 2.389,2.412,2.435 t(2 H)CH2-NCO 3.356-3.376 m(2 H)SO2-NH2 7.472 s(2 H)SO2-NH2 7.472 s(2 H)Har 7.871,7.899,7.962,7.991 dd(4 H),CO-NH 8.590,8.594,8.958 t(1 H).
銨鹽藉由將5 g(0.015 mol)之該化合物II-1溶於40 ml甲醇之溶液用溶於甲醇之10至20%氯化氫溶液酸化至pH=5而製備。將80 ml醚加至該混合物中。將固體濾出，並從水：乙醇(1：2)中結晶而純化。得到4.5 g(80.4%)之化合物II-1之銨鹽，其呈無色固體，熔點為208-210℃。
H-NMR II-1(鹽)δ CH3 2.821 s(6 H)CH2-N+ 3.270,3.270,3.278,3.297 t(2H)CH2-NCO 3.630,3.649,3.668 t(2 H)SO2-NH2 7.524 s(2 H)Har 7.896,7.924,8.084,8.113 dd(4 H)CO-NH 9.087,9.104,9.123 t(1 H)NH+ 10.365 s(1 H).
實施例14 4-胺磺醯基-N-(N,N-二乙胺基乙基)苯甲醯胺(II-3)之製備
步驟如同實施例13。使用5.6 g(0.0485 mol)之N,N-二乙基胺基乙胺。得到6.2 g(44.0%)之4-胺磺醯基-N-(2-二乙胺基乙基)苯甲醯胺，其呈無色固體，熔點為174-176℃。
H-NMR：II-3(鹼)δ CH3 0.945,0.969,0.993 t(6 H)CH2 2.501-2.584 m(8 H)SO2-NH2 7.466 s(2 H)Har 7.873,7.900,7.957, 7.985 dd(4 H)CO-NH 8.568,8.571,8.574 t(1 H).
就銨鹽之製備而言，使用5.2 g(0.0184 mol)之鹼II-3。依照實施例13之步驟，得到化合物II-3之銨鹽5.1 g(85.4%)，其呈無色固體，熔點為201-202℃。
H-NMR：II-3(鹽)δ CH3 1.203,1.233,1.254 t(6 H)CH2 3.161-3.203 m(6 H)CH2-N+ 3.66 m(2 H)SO2-NH2 7.51 s(2 H)Har 7.903,7.932,8.084,8.101 dd(4 H)CO-NH 9.142,9.173,9.212 t(1 H)NH+ 10.383 s(1 H).
實施例15 4-胺磺醯基-N-(N,N-二乙胺基丙基)苯甲醯胺(II-4)之製備
步驟如同實施例13。使用6.2 g(0.0485 mol)之3-二乙基胺基丙胺。得到6.2 g(44.0%)之4-胺磺醯基-N-(3-二乙胺基丙基)苯甲醯胺II-4，其呈無色固體，熔點為122-123℃。就銨鹽之製備而言，使用5.2 g(0.0184mol)之鹼。依照實施例13之步驟，得到化合物II-4之銨鹽5.2 g(85.4%)，其呈無色固體，熔點為165-167℃。
H-NMR：II-4(鹽)δ CH3 1.173,1.197,1.221 t(6 H)CH2中間1.900-1.958 m(2 H)CH2(3.350-3.358)m(2 H)SO2-NH2 7.513 s(2 H)Har 7.887,7.914,8.018,8.045 dd(4 H)CO-NH 8.936,8.940,8.944 t(1 H)NH+ 10.250 s(1 H).
實施例16 4-胺磺醯基-N-(嗎啉-4-基丙基)苯甲醯胺(II-6)之製備
步驟如同實施例13。使用7.0 g(0.0485 mol)之3-嗎啉-4-基丙胺。得到7.3g(47.7%)之4-胺磺醯基-N-(3-嗎啉-4-基丙基)苯甲醯胺II-6，其呈無色固體，熔點為196-198℃。
H-NMR：II-6(鹼)δ CH2(中間)1.643,1.666,1.689,1.712,1.736四重峯(2 H)CH2 2.306-2.353 m(6H)CH2 3.272-3.294 m(2 H)(CH2)2 O 3.548,3.564,3.580 t(4 H)SO2-NH2 7.477 s(2 H)Har 7.874,7.880,7.897,7.903,7.971,7.987,7.994 m(4 H)CO-NH 8.644,8.662,8.680 t(1 H).
就銨鹽之製備而言，使用6.0 g(0.0183 mol)之鹼II-6。依照實施例13之步驟，得到化合物II-6之銨鹽5.9 g(88.0%)，其呈無色固體，熔點為196-198℃。
H-NMR：II-6(鹽)δ CH2 1.963-2.040 m(2 H)CH2 2.991-3.152 m(4 H)SO2-NH2 7.510 s(2 H)Har 7.892,7.923,8.021 8.053 dd(4 H)CO-NH 8.912,8.933,8.952 t(1 H)NH+ 10.992 s(1 H).
實施例17 4-[N-(嗎啉-4-基丙基)胺磺醯基]苯基胺磺醯基苯甲醯胺(II-7)之製備
步驟如同實施例13。得到14.6 g(0.0485 mol)之4-胺基 -N-(3-嗎啉-4-基丙基)-苯-磺醯胺XIII。得到10.1g(44.5%)之4-胺磺醯基-N-[4-(3-嗎啉-4-基丙基)胺基磺醯基苯基]苯甲醯胺II-7，其呈淡黃色油。
H-NMR：II-7(鹼)δ CH2 1.493,1.522,1.543 t(2 H)CH2 3.510-3.542 m(6 H)SO2-NH 7.502,7.523,7.541 t(1 H)SO2-NH2 7.562 s(1 H)Har(CO-phenyl)7.776,1.805,8.109,8.137 dd(4 H)Har(N-苯基)7.961,7.973,7.990,8.003 dd(4 H)CO-NH 10.763 s(1 H).
就銨鹽之製備而言，使用8.0 g(0.0166 mol)之鹼II-7。依照實施例13之步驟，得到化合物II-7之銨鹽7.0 g(81.4%)，其呈無色固體，熔點為201-202℃。
H-NMR：II-7(鹽)CH2(中間)1.815,1.840,1.865 t(2 H)CH2 2.780,2.802,2.823,2.844 m(2 H)CH2 3.921,3.960 d(2 H)SO2-NH2 7.500 s(2 H),SO2-NH 7.706,7.746 t(1 H)Har(CO-苯基)7.796,7.825,8.126,8.154 dd(4 H)Har(N-苯基)7.962,7.990,8.005,8.035 dd(4 H)NH+ 10.568 s(1 H)CO-NH 10.842 s(1 H).
實施例18 N,N-二乙基胺基乙基-(4-胺磺醯基苯甲酸酯)II-8之製備
步驟如同實施例13。使用5.7 g(0.0485 mol)之N,N-二 乙基胺基乙醇。得到6.1g(43.3%)之2-二乙胺基乙基-(4-胺磺醯基苯甲酸酯)II-8，其呈無色固體，熔點為159-160℃。就銨鹽之製備而言，使用5.1 g(0.017 mol)之鹼II-8。依照實施例13之步驟，得到化合物II-8之銨鹽4.4 g(77.2%)，其呈無色固體，熔點為185-186℃。
H-NMR：II-8(鹽)δ CH3 1.242,1.273,1.291 t(3 H)CH2 3.203-3.242 m(4 H)CH2 3.522-3.541 m(2 H)CH2 4.653-4.702 m(2H)SO2-NH2 7.621 s(1 H)Har 7.962,7.993,8.210,8.243 dd(4 H)NH+ 10.633 s(1 H).
實施例19 有效性分析測定之結果 本發明化合物之有效性由藥理分析測定之結果支持
通式(I)化合物之基本藥理特性(著重於測定眼內壓之變化)在體內加以評估。除了監測主要潛在的療效之外，亦監測相關的副反應。在此等實驗中，使用栗鼠類的實驗動物，因為該種動物之正常壓眼睛提供最佳的反應性。使用重2000至3500g、經過獸醫檢查無疾病症狀、且於標準條件下生長之成年雄栗鼠(1歲至1歲半)作為動物模型。總是新鮮地製備受試之通式(I)化合物之溶液。使用蒸餾水作為對照組。使用Medtronic XOMED測量裝置Tono-Pen®XL測量眼內壓。眼內壓值以mmHg表示。於實驗之第1日，施用受試之通式(I)化合物之溶液2次，特別於早上8點及下午2點。 於實驗之第2日，於第30小時(即於第2日之下午2點)再施用一次。
將各化合物之溶液以2滴之量施加於右結膜囊中。左眼則係作為對照。在該眼(左眼)之結膜囊中施用相同滴數(2滴)之蒸餾水。該蒸餾水係作為安慰劑。
在測量化合物溶液或蒸餾水之眼內活性之前，於雙眼之結膜囊中投與一滴局部麻醉劑(丁氧普魯卡因(oxybuprocain))以及藉由小心的圓形移動而按摩(1-2)。
在所有測量中均保持標準要件。該測量於早上7時開始。該測量係使用Tono-Pen®XL裝置，藉由以探針接續地垂直輕觸兔子之角膜5次而達成。在投與樣品之前完成對二角膜(右眼及左眼)之測量。因此得到對於右眼及左眼之正常眼壓值。然後於早上8點，在右眼中施加2滴受試化合物，以及在左眼中施加2滴蒸餾水。
從施用於右眼算起，半小時後(於早上8：30)、1小時後(於早上9：00)、4小時後(於12：00)、7小時後(於下午3：00)、25小時後(於第二天早上9：00)及31小時後(於第二天下午3：00)進行進一步測量。以相同的時間間隔監測施用安慰劑(即2滴蒸餾水)後，兔子左眼中眼內壓之變化。再者，在相同群兔子中，於實驗第1日下午2點(即施用第1劑化合物後6小時)及實驗第2日下午2點(即實驗之第30小時)，再次於右眼中施用2滴受試化合物及於左眼中施用2滴蒸餾水。因此可以監測重覆投與該化合物所引起之變化。對於各化合物及各濃度，進行10次獨立的分析測定。
於實驗期間未觀察到負面的副作用。
該表顯示藉由以定訂的時間間隔，於2%及2.5%之濃度監測化合物I-4以及於1%之濃度監測化合物II-4而得到。
SD-標準偏差 RE-右眼SE-平均值之標準偏差
產業利用性
通式I之經取代之磺醯胺在人類及動物醫藥領域，可作為於醫藥組成物及藥物(尤其是抗青光眼劑)之製造中之活性化合物。此等化合物為有效的碳酸酐酶抑制劑，所以此等化合物在治療所有需要抑制該酶之疾病上具有廣泛用途。

Claims (10)

  1. 一種使用具有通式(I)之經取代磺醯胺及/或其生理可接受之鹽、水合物或溶劑合物之用途，此等化合物係用於製造治療青光眼之藥劑： 式中：R1為CO或SO2；R2為NH或O；R包括二(C1-4烷基)三級胺基，其中烷基部分為相同或相異，或胺基與其烷基部分共同形成5、6或7-員飽和環，或此等烷基部分之終端經由雜原子O而鍵結在一起；或者當R1為SO2且R2為NH時，R為4-(N,N-二乙基胺基乙氧基)苯甲基，或當R1為CO且R2為NH時，R為4-[N-(嗎啉-4-基丙基)胺磺醯基]苯基；n為鍵結之脂族鏈之碳數，其中n為0、2或3。
  2. 如申請專利範圍第1項之使用具有通式(I)之經取代磺醯胺及/或其生理可接受之鹽、水合物或溶劑合物之用途，此等化合物係用於製造治療青光眼之藥劑，其中：R1為CO；R2、R及n示於下表中：
  3. 如申請專利範圍第1項之使用具有通式(I)之經取代磺醯胺及/或其生理可接受之鹽、水合物或溶劑合物之用途，此等化合物係用於製造治療青光眼之藥劑，其中： R1為SO2；R2為NH；以及R及n示於下表中：
  4. 如申請專利範圍第1至3項之使用具有通式(I)之經取代磺醯胺及/或其生理可接受之鹽、水合物或溶劑合物之用途，此等化合物係用於製造治療青光眼之藥劑，其選自下列之群：N-(N,N-二乙基胺基乙基)苯-1,4-雙(磺醯胺)；(I-1)，N-(N,N-二乙基胺基丙基)苯-1,4-雙(磺醯胺)；(I-2)，N-(吡咯啶-1-基乙基)苯-1,4-雙(磺醯胺)；(I-3)，N-(吡咯啶-1-基丙基)苯-1,4-雙(磺醯胺)；(I-4)，N-(嗎啉-4-基乙基)苯-1,4-雙(磺醯胺)；(I-5)，N-(嗎啉-4-基丙基)苯-1,4-雙(磺醯胺)；(I-6)，N-(4-二乙胺基乙氧基苯甲基)苯-1,4-雙(磺醯胺)；(I-7)，N-(二甲基胺基乙基)苯-1,4-雙(磺醯胺)；(I-8)，N-(二甲基胺基丙基)苯-1,4-雙(磺醯胺)；(I-9)，N-(N,N-二丙基胺基乙基)苯-1,4-雙(磺醯胺)；(I-10)，N-(N,N-二丙基胺基丙基)苯-1,4-雙(磺醯胺)；(I-11)，N-(N,N-二丁基胺基乙基)苯-1,4-雙(磺醯胺)；(I-12)，N-(N,N-二丁基胺基丙基)苯-1,4-雙(磺醯胺)；(I-13)， N-(N-甲基-N-乙基胺基乙基)苯-1,4-雙(磺醯胺)；(I-14)，N-(N-甲基-N-乙基胺基丙基)苯-1,4-雙(磺醯胺)；(I-15)，N-(N-乙基-N-丙基胺基乙基)苯-1,4-雙(磺醯胺)；(I-16)，N-(N-乙基-N-丙基胺基丙基)苯-1,4-雙(磺醯胺)；(I-17)，N-(N-乙基-N-丁基胺基乙基)苯-1,4-雙(磺醯胺)；(I-18)，N-(N-乙基-N-丁基胺基丙基)苯-1,4-雙(磺醯胺)；(I-19)，N-(N-丙基-N-丁基胺基乙基)苯-1,4-雙(磺醯胺)；(I-20)，N-(N-丙基-N-丁基胺基丙基)苯-1,4-雙(磺醯胺)；(I-21)，N-(六氫吡啶-1-基乙基)苯-1,4-雙(磺醯胺)；(I-22)，N-(六氫吡啶-1-基丙基)苯-1,4-雙(磺醯胺)；(I-23)，4-胺磺醯基-N-(N,N-二甲基胺基乙基)苯甲醯胺；(II-1)，4-胺磺醯基-N-(N,N-二甲基胺基丙基)苯甲醯胺；(II-2)， 4-胺磺醯基-N-(N,N-二乙基胺基乙基)苯甲醯胺；(II-3)，4-胺磺醯基-N-(N,N-二乙基胺基丙基)苯甲醯胺；(II-4)，4-胺磺醯基-N-(嗎啉-4-基乙基)苯甲醯胺；(II-5)，4-胺磺醯基-N-(嗎啉-4-基丙基)苯甲醯胺；(II-6)，4-[N-(嗎啉-4-基丙基)胺磺醯基]苯基胺磺醯基苯甲醯胺；(II-7)，(N,N-二乙基胺基乙基)-4-胺磺醯基苯甲酸酯；(II-8)，(N,N-二乙基胺基丙基)-4-胺磺醯基苯甲酸酯；(II-9)，(N,N-二丙基胺基乙基)-4-胺磺醯基苯甲酸酯；(II-10)，(N,N-二丙基胺基丙基)-4-胺磺醯基苯甲酸酯；(II-11)，4-胺磺醯基-N-(N,N-二丙基胺基乙基)苯甲醯胺；(II-12)，4-胺磺醯基-N-(N,N-二丙基胺基丙基)苯甲醯胺；(II-13)，(N,N-二丁基胺基乙基)-4-胺磺醯基苯甲酸酯；(II-14)，(N,N-二丁基胺基丙基)-4-胺磺醯基苯甲酸酯；(II-15)， 4-胺磺醯基-N-(N,N-二丁基胺基乙基)苯甲醯胺；(II-16)，4-胺磺醯基-N-(N,N-二丁基胺基丙基)苯甲醯胺；(II-17)，(N-甲基-N-乙基胺基乙基)-4-胺磺醯基苯甲酸酯；(II-18)，(N-甲基-N-乙基胺基丙基)-4-胺磺醯基苯甲酸酯；(II-19)，4-胺磺醯基-N-(N-甲基-N-乙基胺基乙基)苯甲醯胺；(II-20)，4-胺磺醯基-N-(N-甲基-N-乙基胺基丙基)苯甲醯胺；(II-21)，(N-乙基-N-丙基胺基乙基)-4-胺磺醯基苯甲酸酯；(II-22)，(N-乙基-N-丙基胺基丙基)-4-胺磺醯基苯甲酸酯；(II-23)，4-胺磺醯基-N-(N-乙基-N-丙基胺基乙基)苯甲醯胺；(II-24)，4-胺磺醯基-N-(N-乙基-N-丙基胺基丙基)苯甲醯胺；(II-25)，(N-丙基-N-丁基胺基乙基)-4-胺磺醯基苯甲酸酯；(II-26)，(N-丙基-N-丁基胺基丙基)-4-胺磺醯基苯甲酸酯；(II-27)， 4-胺磺醯基-N-(N-丙基-N-丁基胺基乙基)苯甲醯胺；(II-28)，4-胺磺醯基-N-(N-丙基-N-丁基胺基丙基)苯甲醯胺；(II-29)，(N-乙基-N-丁基胺基乙基)-4-胺磺醯基苯甲酸酯(II-30)，(N-乙基-N-丁基胺基丙基)-4-胺磺醯基苯甲酸酯(II-31)，4-胺磺醯基-N-(N-乙基-N-丁基胺基乙基)苯甲醯胺；(II-32)，4-胺磺醯基-N-(N-乙基-N-丁基胺基丙基)苯甲醯胺；(II-33)，(吡咯啶-1-基乙基)-4-胺磺醯基苯甲酸酯；(II-34)，(吡咯啶-1-基丙基)-4-胺磺醯基苯甲酸酯；(II-35)，4-胺磺醯基-N-(吡咯啶-1-基乙基)苯甲醯胺；(II-36)，4-胺磺醯基-N-(吡咯啶-1-基丙基)苯甲醯胺；(II-37)，(吡咯啶-1-基乙基)-4-胺磺醯基苯甲酸酯；(II-38)，(吡咯啶-1-基丙基)-4-胺磺醯基苯甲酸酯；(II-39)， 4-胺磺醯基-N-(六氫吡啶-1-基乙基)苯甲醯胺；(II-40)，4-胺磺醯基-N-(六氫吡啶-1-基丙基)苯甲醯胺；(II-41)。
  5. 一種具有通式(I)之經取代磺醯胺及生理可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中： R1為SO2；R2為NH；以及R及n示於下表中：
  6. 如申請專利範圍第5項之具有通式(I)之經取代磺醯胺及生理可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其選自：N-(N,N-二乙基胺基乙基)苯-1,4-雙(磺醯胺)；(I-1)，N-(N,N-二乙基胺基丙基)苯-1,4-雙(磺醯胺)；(I-2)，N-(吡咯啶-1-基乙基)苯-1,4-雙(磺醯胺)；(I-3)，N-(吡咯啶-1-基丙基)苯-1,4-雙(磺醯胺)；(I-4)，N-(嗎啉-4-基乙基)苯-1,4-雙(磺醯胺)；(I-5)，N-(嗎啉-4-基丙基)苯-1,4-雙(磺醯胺)；(I-6)，N-(4-二乙胺基乙氧基苯甲基)苯-1,4-雙(磺醯胺)；(I-7)，N-(二甲基胺基乙基)苯-1,4-雙(磺醯胺)；(I-8)，N-(二甲基胺基丙基)苯-1,4-雙(磺醯胺)；(I-9)，N-(N,N-二丙基胺基乙基)苯-1,4-雙(磺醯胺)；(I-10)，N-(N,N-二丙基胺基丙基)苯-1,4-雙(磺醯胺)； (I-11)，N-(N,N-二丁基胺基乙基)苯-1,4-雙(磺醯胺)；(I-12)，N-(N,N-二丁基胺基丙基)苯-1,4-雙(磺醯胺)；(I-13)，N-(N-甲基-N-乙基胺基乙基)苯-1,4-雙(磺醯胺)；(I-14)，N-(N-甲基-N-乙基胺基丙基)苯-1,4-雙(磺醯胺)；(I-15)，N-(N-乙基-N-丙基胺基乙基)苯-1,4-雙(磺醯胺)；(I-16)，N-(N-乙基-N-丙基胺基丙基)苯-1,4-雙(磺醯胺)；(I-17)，N-(N-乙基-N-丁基胺基乙基)苯-1,4-雙(磺醯胺)；(I-18)，N-(N-乙基-N-丁基胺基丙基)苯-1,4-雙(磺醯胺)；(I-19)，N-(N-丙基-N-丁基胺基乙基)苯-1,4-雙(磺醯胺)；(I-20)，N-(N-丙基-N-丁基胺基丙基)苯-1,4-雙(磺醯胺)；(I-21)，N-(六氫吡啶-1-基乙基)苯-1,4-雙(磺醯胺)；(I-22)，N-(六氫吡啶-1-基丙基)苯-1,4-雙(磺醯胺)；(I-23)。
  7. 如申請專利範圍第5或6項所述之具有通式(I)之經取代磺醯胺及/或其生理可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其係作為碳酸酐酶抑制劑。
  8. 如申請專利範圍第5或6項所述之具有通式(I)之經取代磺醯胺及/或其生理可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其係作為抗青光眼劑。
  9. 一種用於預防及治療疾病之醫藥組成物，其包括作為活性成分之如申請專利範圍第5或6項之通式(I)之經取代磺醯胺及/或其生理可接受之鹽、水合物或溶劑合物，以及醫藥載劑。
  10. 一種製備如申請專利範圍第5項之具有通式(I)之化合物之方法，其特徵為將通式(IV)之胺H2N-(CH2)n-R (IV)(式中，R如申請專利範圍第5項所定義)用通式(V)之4-胺磺醯基苯磺醯氯 在四氫呋南或醚中，於存在過多三乙基胺及0至20℃之溫度下處理，其中親核反應得到經取代之1,4-雙磺醯胺。
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