RU2474574C2 - Замещенные сульфонамиды, способ их получения, лекарственные препараты, которые их содержат, и их использование - Google Patents

Замещенные сульфонамиды, способ их получения, лекарственные препараты, которые их содержат, и их использование Download PDF

Info

Publication number
RU2474574C2
RU2474574C2 RU2009134079/04A RU2009134079A RU2474574C2 RU 2474574 C2 RU2474574 C2 RU 2474574C2 RU 2009134079/04 A RU2009134079/04 A RU 2009134079/04A RU 2009134079 A RU2009134079 A RU 2009134079A RU 2474574 C2 RU2474574 C2 RU 2474574C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
bis
sulfamoyl
sulfamide
benzene
benzamide
Prior art date
Application number
RU2009134079/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2009134079A (ru
Inventor
Фридрих ГРЕГАН
Милан РЕМКО
Елена СЛУЦИАКОВА
Ярмила КНАПИКОВА
Original Assignee
ЮНИМЕД ФАРМА, спол. с.р.о.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ЮНИМЕД ФАРМА, спол. с.р.о. filed Critical ЮНИМЕД ФАРМА, спол. с.р.о.
Publication of RU2009134079A publication Critical patent/RU2009134079A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2474574C2 publication Critical patent/RU2474574C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/17—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/18—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к применению замещенных сульфонамидов общей формулы (I), где R1 - это СО или SO2, R2 - это NH или О, R включает третичную диC1-4алкиламиновую группу, в которой алкиловые фрагменты являются одинаковыми или разными, или аминогруппу, алкиловые фрагменты которой вместе образуют 5, 6 или 7-членный цикл с насыщенными связями, или концы алкиловых фрагментов соединены с гетероатомом О, или R - это 4-(N,N-диэтиламиноэтокси)бензил, где R1 - это SO; и R2 - это NH; или R - это 4-[N-(морфолинопропил)сульфамоил]фенил, где R1 - это СО и R2 - это NH, n - это количество углеродов соединительной алифатической цепи, где n - это 0, 2 или 3; и/или их физиологически приемлемых солей в производстве лекарственного препарата для лечения глаукомы. Также изобретение относится к замещенным сульфонамидам формулы (Iа) (где значения радикалов указаны в формуле изобретения) и их физиологически приемлемым солям, способу их получения и к лекарственному препарату на их основе для лечения глазных заболеваний. Технический результат - соединения формулы (I) в качестве ингибиторов карбоангидразы. 4 н. и 7 з.п. ф-лы, 3 схемы, 4 табл., 19 пр.

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к замещенным сульфонамидам, которые применяются в качестве лекарственных средств.
Уровень техники
Сульфонамиды представляют собой важную группу медикаментов, различные химические структуры которых имеют антибактериальные, диуретические свойства, а также канцеростатические свойства, они представляют собой эффективные ингибиторы карбоангидразы, гипогликемические агенты, ингибиторы протеазы и ингибиторы циклооксигеназы (С.Т.Supuran, A.Casini, A.Scozzafava, Med. Res. Reviews 23 (2003) 535-558).
Предмет настоящего изобретения относится к новым соединениям с ценными свойствами, проявляющимися, в частности, при изготовлении лекарственных препаратов. Исходя из того факта, что действенные ингибиторы карбоангидразы сульфонамидного типа должны иметь соответствующую пространственную (3-мерную) структуру, чтобы замещать достаточно активный фермент на основе комплементарности (М.Remko, J. Phys. Chem. А 107 (2003) 720-725). Помимо 3-мерной структуры для обеспечения высокой ингибиторной активности сульфонамидов требуется определенное равновесие, необходимое между их растворимостью в воде и липофильностью. Эти и другие физико-химические свойства сульфонамидов, соответствующие условиям Правил Липинского, делают их высокоэффективными лекарственными агентами (М.Remko, C.-W. von der Lieth, Bioorg. Med. Chem. 12 (2004) 5395-5403). На основании исследований взаимоотношений между структурой и активностью ароматических сульфонамидов была разработана группа таких соединений, которые являются ингибиторами карбоангидразы, при этом они демонстрируют эффективное антиглаукоматозное действие. Было установлено, что эти вещества действительно снижают внутриглазное давление.
Краткое изложение сущности изобретения
Предмет настоящего изобретения относится к новым соединениям, использование известных замещенных сульфонамидов с общей формулой (I)
Figure 00000001
где
R1 - это СО или SO2,
R2 - это NH или О,
R включает в себя третичную диC1-4алкиламиновую группу, где алкиловые фрагменты одинаковы или различны, или аминовую группу, алкиловые фрагменты которой вместе образуют насыщенную циклическую структуру из 5, 6 или 7 элементов, или концы алкидного фрагмента связаны гетероатомом О, или
R - это 4-(N,N-диэтиламиноэтокси)бензил и тогда R1 - это SO2, а R2 - это NH; или
R - это 4-[N-(морфолинопропил)сульфамоил]фенил и тогда R1 - это СО, а R2 - это NH,
n - это количество атомов углерода в связующей алифатической цепи, где n равно 0, 2 или 3 и/или физиологически принимаются соли, гидраты или сольваты указанного при производстве медикаментов для лечения глаукомы.
Согласно второму осуществлению предмет изобретения относится к использованию соединения с общей формулой (I),
где
в следующей таблице даны R1 как СО, R, R2 и n:
II-1, II-2
Figure 00000002
 n=2, 3 R2=NH
R2=O
II-3, II-4
Figure 00000003
 n=2, 3 R2=NH
R2=O
II-5, II-6
Figure 00000004
 n=2, 3 R2=NH
R2=O
II-7
Figure 00000005
 n=0 R2=NH
R2=O
II-8, II-9
Figure 00000003
 n=2, 3 R2=NH
  R2=O
II-10, II-11,
Figure 00000006
 n=2, 3 R2=O
II-12, II-13   R2=NH
II-14, II-15,
Figure 00000007
 n=2, 3 R2=O
II-16, II-17 R2=NH
II-18, II-19,
Figure 00000008
 n=2, 3 R2=O
II-20, II-21   R2=NH
II-22, II-23,
Figure 00000009
 n=2, 3 R2=O
II-24, II-25 R2=NH
 
Figure 00000010
 n=2, 3 R2=O
II-26, II-27, II-28, II-29 R2=NH
II-30, II-31,
Figure 00000011
 n=2, 3 R2=O
II-32, II-33 R2=NH
II-34, II-35,
Figure 00000012
 n=2, 3 R2=O
II-36, II-37   R2=NH
II-38, II-39,
Figure 00000013
 n=2, 3 R2=O
II-40, II-41   R2=NH
и/или физиологически принимаются соли, гидраты или сольваты указанного при производстве медикаментов для лечения глаукомы.
Предмет настоящего изобретения относится к использованию следующих соединений:
N-(N,N-Диэтиламиноэтил)бензол-1,4-бис (сульфонамид); (I-1),
N-(N,N-Диэтиламинопропил)бензол-1,4-бис (сульфонамид); (I-2),
N-(Пирролидиноэтил)бензол-1,4-бис(сульфонамид); (I-3),
N-(Пирролидинопропил)бензол-1,4-бис(сульфонамид); (I-4),
N-(Морфолиноэтил)бензол-1,4-бис(сульфонамид); (I-5),
N-(Морфолинопропил)бензол-1,4-бис(сульфонамид); (I-6),
N-(4-Диэтиламиноэтоксибензил)бензол-1,4-бис(сульфонамид); (I-7),
N-(Диметиламиноэтил)бензол-1,4-бис(сульфонамид); (I-8),
N-(Диметиламинопропил)бензол-1,4-бис(сульфонамид); (I-9),
N-(N,N-Дипропиламиноэтил)бензол-1,4-бис(сульфонамид); (I-10),
N-(N,N-Дипропиламинопропил)бензол-1,4-бис(сульфонамид); (I-11),
N-(N,N-Дибутиламиноэтил)бензол-1,4-бис(сульфонамид); (I-12),
N-(N,N-Дибутиламинопропил)бензол-1,4-бис(сульфонамид); (I-13),
N-(N-Метил-N-этиламиноэтил)бензол-1,4-бис(сульфонамид); (I-14),
N-(N-Метил-N-этиламинопропил)бензол-1,4-бис(сульфонамид); (I-15),
N-(N-Этил-N-пропиламиноэтил)бензол-1,4-бис(сульфонамид); (I-16),
N-(N-Этил-N-пропиламинопропил)бензол-1,4-бис(сульфонамид); (I-17),
N-(N-Этил-N-бутиламиноэтил)бензол-1,4-бис(сульфонамид); (I-18),
N-(N-Этил-N-бутиламинопропил)бензол-1,4-бис(сульфонамид); (I-19),
N-(N-Пропил-N-бутиламиноэтил)бензол-1,4-бис(сульфонамид); (I-20),
N-(N-Пропил-N-бутиламинопропил)бензол-1,4-бис(сульфонамид); (I-21),
(N-(Пиперидиноэтил)бензол-1,4-бис(сульфонамид); (I-22),
N-(Пиперидинопропил)бензол-1,4-бис(сульфонамид); (I-23),
4-Сульфамоил-N-(N,N-диметиламиноэтил)бензамид; (II-1),
4-Сульфамоил-N-(N,N-диметиламинопропил)бензамид; (II-2),
4-Сульфамоил-N-(N,N-диэтиламиноэтил)бензамид; (II-3),
4-Сульфамоил-N-(N,N-диэтиламинопропил)бензамид; (II-4),
4-Сульфамоил-N-(морфолиноэтил)бензамид; (II-5),
4-Сульфамоил-N-(морфолинопропил)бензамид; (II-6),
4-[N-(Морфолинопропил)сульфамоил]фенилсульфамоилбензамид; (II-7),
(N,N-Диэтиламиноэтил)-4-сульфамоилбензоат; (II-8),
(N,N-Диэтиламинопропил)-4-сульфамоилбензоат; (II-9),
(N,N-Дипропиламиноэтил)-4-сульфамоилбензоат; (II-10),
(N,N-Дипропиламинопропил)-4-сульфамоилбензоат; (II-11),
4-Сульфамоил-N-(N,N-Дипропиламиноэтил)бензамид; (II-12),
4-Сульфамоил-N-(N,N-Дипропиламинопропил)бензамид; (II-13),
(N,N-Дибутиламиноэтил)-4-сульфамоилбензоат; (II-14),
(N,N-Дибутиламинопропил)-4-сульфамоилбензоат; (II-15),
4-Сульфамоил-N-(N,N-Дибутиламиноэтил)бензамид; (II-16),
4-Сульфамоил-N-(N,N-Дибутиламинопропил)бензамид; (II-17),
(N-Метил-N-этиламиноэтил)-4-сульфамоилбензоат; (II-18),
(N-Метил-N-этиламинопропил)-4-сульфамоилбензоат; (II-19),
4-Сульфамоил-N-(N-метил-N-этиламиноэтил)бензамид; (II-20),
4-Сульфамоил-N-(N-метил-N-этиламинопропил)бензамид; (II-21),
(N-Этил-N-пропиламиноэтил)-4-сульфамоилбензоат; (II-22),
(N-Этил-N-пропиламинопропил)-4-сульфамоилбензоат; (II-23),
4-Сульфамоил-N-(N-этил-N-пропиламиноэтил)бензамид; (II-24),
4-Сульфамоил-N-(N-этил-N-пропиламинопропил)бензамид; (II-25),
(N-Пропил-N-бутиламиноэтил)-4-сульфамоилбензоат; (II-26),
(N-Пропил-N-бутиламинопропил)-4-сульфамоилбензоат; (II-27),
4-Сульфамоил-N-(N-пропил-N-бутиламиноэтил)бензамид; (II-28),
4-Сульфамоил-N-(N-пропил-N-бутиламинопропил)бензамид; (II-29),
(N-Этил-(N-бутиламиноэтил)-4-сульфамоилбензоат; (II-30),
(N-Этил-N-бутиламинопропил)-4-сульфамоилбензоат; (II-31),
4-Сульфамоил-N-(N-этил-N-бутиламиноэтил)бензамид; (II-32),
4-Сульфамоил-N-(N-этил-N-бутиламинопропил)бензамид; (II-33),
(Пирролидиноэтил)-4-сульфамоилбензоат; (II-34),
(Пирролидинопропил)-4-сульфамоилбензоат; (II-35),
4-Сульфамоил-N-(пирролидиноэтил)бензамид; (II-36),
4-Сульфамоил-N-(пирролидинопропил)бензамид; (II-37),
(Пиперидиноэтил)-4-сульфамоилбензоат; (II-38),
(Пиперидинопропил)4-сульфамоилбензоат; (II-39),
4-Сульфамоил-N-(пиперидино)бензамид; (II-40),
4-Сульфамоил-N-(пиперидинопропил)бензамид; (II-41),
Предмет настоящего изобретения также относится к новым соединениям с общей формулой (Ia).
Figure 00000014
где
R1 - это SO2,
R2 - это NH, и
R и n показаны в следующей таблице:
I-1, I-2
Figure 00000003
 n=2, 3
I-3, I-4
Figure 00000012
 n=2, 3
I-5, I-6
Figure 00000015
 n=2, 3
I-7
Figure 00000016
 n=0
I-8, I-9
Figure 00000002
 n=2, 3
I-10, I-11
Figure 00000017
 n=2, 3
I-12, I-13
Figure 00000018
 n=2, 3
I-14, I-15
Figure 00000019
 n=2, 3
I-16, I-17
Figure 00000020
 n=2, 3
I-18, I-19
Figure 00000021
 n=2, 3
I-20, I-21
Figure 00000022
 n=2, 3
I-22, I-23
Figure 00000023
 n=2, 3
Предмет настоящего изобретения относится к использованию следующих соединений:
N-(N,N-Диэтиламиноэтил)бензол-1,4-бис (сульфонамид); (I-1),
N-(N,N-Диэтиламинопропил)бензол-1,4-бис (сульфонамид); (I-2),
N-(Пирролидиноэтил)бензол-1,4-бис(сульфонамид); (I-3),
N-(Пирролидинопропил)бензол-1,4-бис(сульфонамид); (I-4),
N-(Морфолиноэтил)бензол-1,4-бис(сульфонамид); (I-5),
N-(Морфолинопропил)бензол-1,4-бис(сульфонамид); (I-6),
N-(4-Диэтиламиноэтоксибензил)бензол-1,4-бис(сульфонамид); (I-7),
N-(Диметиламиноэтил)бензол-1,4-бис(сульфонамид); (I-8),
N-(Диметиламинопропил)бензол-1,4-бис(сульфонамид); (I-9),
N-(N,N-Дипропиламиноэтил)бензол-1,4-бис(сульфонамид); (I-10),
N-(N,N-Дипропиламинопропил)бензол-1,4-бис(сульфонамид); (I-11),
N-(N,N-Дибутиламиноэтил)бензол-1,4-бис(сульфонамид); (I-12),
N-(N,N-Дибутиламинопропил)бензол-1,4-бис(сульфонамид); (I-13),
N-(N-Метил-N-этиламиноэтил)бензол-1,4-бис(сульфонамид); (I-14),
N-(N-Метил-N-этиламинопропил)бензол-1,4-бис(сульфонамид); (I-15),
N-(N-Этил-N-пропиламиноэтил)бензол-1,4-бис(сульфонамид); (I-16),
N-(N-Этил-N-пропиламинопропил)бензол-1,4-бис(сульфонамид); (I-17),
N-(N-Этил-N-бутиламиноэтил)бензол-1,4-бис(сульфонамид); (I-18),
N-(N-Этил-N-бутиламинопропил)бензол-1,4-бис(сульфонамид); (I-19),
N-(N-Пропил-N-бутиламиноэтил)бензол-1,4-бис(сульфонамид); (I-20),
N-(N-Пропил-N-бутиламинопропил)бензол-1,4-бис(сульфонамид); (I-21),
N-(Пиперидиноэтил)бензол-1,4-бис(сульфонамид); (I-22),
N-(Пиперидинопропил)бензол-1,4-бис(сульфонамид); (I-23),
4-Сульфамоил-N-(N,N-диметиламиноэтил)бензамид; (II-1),
4-Сульфамоил-N-(М,N-диметиламинопропил)бензамид; (II-2),
4-Сульфамоил-N-(N,N-диэтиламиноэтил)бензамид; (II-3),
4-Сульфамоил-N-(N,N-диэтиламинопропил)бензамид; (II-4),
4-Сульфамоил-N-(морфолиноэтил)бензамид; (II-5),
4-Сульфамоил-N-(морфолинопропил)бензамид; (II-6),
4-[N-(Морфолинопропил)сульфамоил]фенилсульфамоилбензамид; (II-7),
(N,N-Диэтиламиноэтил)-4-сульфамоилбензоат; (II-8),
(N,N-Диэтиламинопропил)-4-сульфамоилбензоат; (II-9),
(N,N-Дипропиламиноэтил)-4-сульфамоилбензоат; (II-10),
(N,N-Дипропиламинопропил)-4-сульфамоилбензоат; (II-11),
4-Сульфамоил-N-(N,N-Дипропиламиноэтил)бензамид; (II-12),
4-Сульфамоил-N-(N,N-Дипропиламинопропил)бензамид; (II-13),
(N,N-Дибутиламиноэтил)-4-сульфамоилбензоат; (II-14),
(N,N-Дибутиламинопропил)-4-сульфамоилбензоат; (II-15),
4-Сульфамоил-N-(N,N-Дибутиламиноэтил)бензамид; (II-16),
4-Сульфамоил-N-(N,N-Дибутиламинопропил)бензамид; (II-17),
(N-Метил-N-этиламиноэтил)-4-сульфамоилбензоат; (II-18),
(N-Метил-N-этиламинопропил)-4-сульфамоилбензоат; (II-19),
4-Сульфамоил-N-(N-метил-N-этиламиноэтил)бензамид; (II-20),
4-Сульфамоил-N-(N-метил-N-этиламинопропил)бензамид; (II-21),
(N-Этил-N-пропиламиноэтил)-4-сульфамоилбензоат; (II-22),
(N-Этил-N-пропиламинопропил)-4-сульфамоилбензоат; (II-23).
Замещенные бензол 1,4-бис(сульфонамиды) могут быть получены в ходе нуклеофильной реакции аминов (IV) с 4-сульфамоилбензолсульфонил хлоридом (V) в присутствии избытка триэтиламина в тетрагидрофуране или в эфире при температуре от 0 до 20°С в течение 12 часов. При получении соединений от (I-1) до (I-4), алифатические амины IV использовались в реакции, где одна аминогруппа является первичной, а другая - третичной. Углеродная связующая цепь между атомами азота состоит из 2 или 3 атомов углерода. Третичная аминогруппа состоит из двух алкильных групп, I-1 и I-2, или же атом азота из этой третичной аминогруппы входит в состав кольцевой структуры I-3, I-4, I-5 и I-6. В случае замещенного 1,4-бис(сульфонамида) I-7, в качестве амина использовался 4-Диэтиламиноэтоксибензиламин (XI).
Замещенные 4-сульфамоилбензамиды могут быть получены в ходе нуклеофильной реакции аминов с общей формулой (IV) с 4-сульфамоилбензоил хлоридом (VI) в тетрагидрофуране или в присутствии либо триэтиламина или избытка N,N-Диизопропилэтиламина при температуре от 0 до 20°С в течение 12 часов. При получении соединений от II-1 до II-6 алифатические диамины использовались в реакции, где одна аминогруппа является первичной, а другая - третичной. Третичная аминогруппа состоит из двух алкильных групп или же атом азота из этой третичной аминогруппы входит в состав кольцевой структуры. В случае замещенного 4-сульфамоилбензамида (II-7), 4-амино-N-(3-морфолинопропила) в качестве амина использовался бензол-сульфонамид (XIII). Для получения замещенного бензоата II-8 в качестве соединения с первичной аминогруппой использовался 2-Диэтиламиноэтанол.
Схема получения замещенных бензол-1,4-бис(сульфонамидов)
Baza-основание
Figure 00000024
R = диэтиламино, 1-пирролидино, 4-морфолино, 4-(диэтиламиноэтокси)бензил, n=0, 2, 3
Figure 00000025
Схема получения замещенных бензамидов II
Figure 00000026
X = NH, O
R = диметиламино, диэтиламино, 1-пирролидино, 4-морфолино,
4-[N-(3-морфолинопропил)аминосульфонил]фенил, n=0, 2, 3
Figure 00000027
Схема получения определенных стартовых соединений подробно описана ниже в примерах осуществления данного изобретения.
Figure 00000028
Во всех случаях соли аммония были получены в ходе кислотно-основной реакции аминогруппы соединений I-7 и II-8 с раствором соляной кислоты в метаноле.
Соединения с общей формулой (I) тестировались в виде солей хлористого водорода. Значение pH водных растворов этих солей было близко к pH 7. 1H-ЯМР было определено при помощи спектрометра Mercury Plus 300 МГц в растворе диметилсульфоксида.
Кроме того, изобретение относится к использованию соединений с общей формулой (I) с приемлемыми с точки зрения физиологии и фармацевтики солями, гидратами и сольватами в производстве лекарственных препаратов. Для этого они могут быть преобразованы в соответствующую лекарственную форму вместе со вспомогательными веществами или, как вариант, вместе с одним или более активными агентами, в частности с активными агентами для лечения глаукомы.
Эти соединения по данному изобретению могут использоваться в качестве лекарственных средств в медицине и ветеринарии. В частности, вспомогательные вещества выбираются по фармацевтическому составу, для них требуется определить способ введения или приема.
В лекарственных препаратах по данному изобретению для орального, сублингвального, подкожного, внутримышечного, внутривенного, местного, интратрахеального, интраназального, трансдермального, ректального или внутриглазного введения активный компонент указанной общей формулы (I) или их приемлемые соли, сольваты или гидраты могут назначаться в виде стандартных лекарственных форм, а также в виде смесей с обычными фармацевтическими средами, животным и людям для профилактики и лечения нарушений деятельности или болезней, связанных с ферментом карбоангидразой. Соответствующие лекарственные формы включают в себя рецептуры для орального применения, такие как таблетки, желатиновые капсулы, порошки, гранулы, или растворы, или суспензии для орального применения, рецептуры для сублингвального, трансбуккального, интратрахеального или интраназального, подкожного введения, рецептуры для внутримышечного или внутривенного введения и рецептуры для ректального введения. При местном применении соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в виде кремов, мазей, растворов, эмульсий, микроэмульсий, суспензий или в виде глазных примочек. Если состав местного действия выпускается в виде раствора, особенно в виде глазных капель, то основной фармацевтический компонент смешивается со вспомогательными веществами, например
вспомогательные вещества в количестве от 0,001 до 2% по весу, обеспечивающие уровень pH (например: борная кислота, борат натрия, фосфат натрия, фосфат калия и другие),
вспомогательные вещества в количестве от 0,001 до 2% по весу, регулирующие изотоничность среды (например: хлорид натрия, хлорид калия, глюкоза, маннит и другие), консерванты в количестве от 0,001 до 2% по весу (например: хлорид бензалкония, хлоргексидин и другие),
вспомогательные вещества в количестве от 0,001 до 2% по весу, регулирующие вязкость среды (например: гидроксиэтил целлюлозы, гидроксиметил целлюлозы, повидон, поливинилспирт и другие),
антиоксиданты в количестве от 0,001 до 2% по весу, например: лимонная кислота, маннит, этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТК) и другие).
Эти вспомогательные вещества даны в качестве примеров, в других случаях могут также использоваться другие агенты.
Соединения с общей формулой (I) и приемлемые с физиологической точки зрения их соли, гидраты и сольваты могут быть использованы для профилактики и лечения болезней, в частности для лечения повышенного внутриглазного давления и глаукомы.
На основании описанных выше и ниже пробирных анализов, можно ожидать синергического эффекта нашего соединения наряду с другими веществами, оказывающими антиглаукоматозное действие, выбранными из указанных ниже групп: симпатомиметические средства (клонидин, бримонидин, эпинефрин); парасимпатомиметические средства (пилокарпин, карбахол); бетаблокаторы (тимолол, бетаксолол, левобунолол); аналоги простагландина (латанопрост, биматопрост, травопрост); и другие антиглаукоматозные вещества (гуанетидин, дапипразол).
Изобретение поясняется в следующих примерах осуществления настоящего изобретения, которые его никоим образом не ограничивают.
ПРИМЕРЫ
Получение стартовых соединений
Пример 1
Получение 4-сульфамоилбензолсульфонил хлорида (V) [Cross, Р. Е., Gatsby, В., J. Med. Chem. 21, 845 (1978); Holland, G.F., Funderburk, W. H., J. Med. Chem. 6, 307 (1963)].
В колбу Эрленмейера емкостью 700 мл поместили 54 мл дистиллированной воды и 72 мл концентрированной соляной кислоты. Раствор охладили до 0°С, затем при перемешивании постепенно добавили порциями 24 г (0,139 моль) сульфаниламида III. Смесь перемешивали при данной температуре еще в течение 1 часа. К этой смеси по капле добавили раствор 9,6 г (0,139 моль) нитрита натрия в 16 мл воды в течение 30 минут при перемешивании и охлаждении, чтобы температура смеси не превышала 0°С. Затем смесь перемешивали еще 30 минут при 0°С. Тем временем был получен раствор 36 г (0,56 моль) диоксида серы в 120 мл 99% уксусной кислоты. Диоксид серы был получен путем постепенного добавления 100 г пиросульфита натрия в 250 мл 40% серной кислоты. Полученный диоксид серы при охлаждении был добавлен в 120 мл 99% уксусной кислоты при +5°С, чтобы вес увеличился до 36 г. В этот раствор было добавлено 1,4 г дихлорида дигидрата меди, затем смесь перемешали. К этой смеси затем в течение 5 минут добавляли раствор полученной соли диазония при постоянном аккуратном перемешивании в течение 10 минут за три порции таким образом, чтобы температура смеси не превысила +5°С. По истечении примерно 15 минут произошло изменение формы водорода. Смесь перемешивали еще в течение 15 минут, в нее добавили 200 мл смеси воды и измельченного льда, затем смесь перемешивали еще в течение 20 минут. Полученные твердые частицы были отделены, 3 раза промыты в талой воде и высушены. Кристаллизация из этил ацетата. Бесцветные твердые частицы, точка плавления 156-157°С. Из них получено 14,9 г (42%) 4-сульфамоилбензолсульфонил хлорида V.
Пример 2
Получение 4-сульфамоилбензоата натрия (VIII) [Gubert, S., Farmaco 45, 59 (1990); Родионов В.Н., Жаворская Е.В., Журнал Общая Химия. 18,110 (1948)].
В колбу Эрленмейера емкостью 500 мл поместили раствор 20,1 г (0.2 моль) бикарбоната калия в 180 мл дистиллированной воды. К этому раствору порциями добавили 40,2 г (0,2 моль) 4-сульфамоилбензойной кислоты VII в течение 30 минут при перемешивании при температуре 45°С, каждый раз до растворения. Смесь при выделении CO2 пенится. Затем воду из раствора отделили до сухого состояния в вакуумном вращающемся испарителе (температура бани не превышала 60°С). Оставшаяся влага была удалена во время всеобъемлющей азеотропной дистилляции с толуолом в вакуумной испарителе. Твердый остаток был взбит с дихлорметаном, он был слит, твердый остаток высушен под инфракрасной лампой. Бесцветные твердые частицы. Выход составил 43 г (98%) 4-сульфамоилбензоата VIII калия.
Пример 3
Получение 4-сульфамоилбензоил хлорида (VI) (Gubert, S., Farmaco 45, 59 (1990); Родионов В.Н., Жаворская Е.В., Журнал Общая Химия. 18, 110 (1948)].
В трехгорлую колбу, оснащенную мешалкой и термометром, поместили 55 мл пресной дистиллированной воды, к ней добавили 3 капли диметилформамида. Смесь нагревали на масляной бане до 40°С, при этой температуре порциями в течение 30 минут добавляли 35,8 г (0,149 моль) 4-сульфамоилбензоата VIII калия при перемешивании. Затем смесь была нагрета до 55°С в течение следующих 40 мин. В вакуумном вращающемся испарителе избыточный тионилхлорид был удален, при этом продукт может быть извлечен трижды в 100 мл горячего (60°С) безводного диоксана. В раствор было добавлено 500 мл петролейного эфира. Полученный твердый остаток был отделен, промыт в петролейном эфире или гексане и очищен путем кристаллизации из хлороформа. Практически бесцветные твердые частицы, температура плавления 151-153°С. Получено 20 г (61%) 4-сульфамоилбензоил хлорида VI.
Пример 4
Получение 4-Диэтиламиноэтоксибензалдегида Х [Родионов В.Н., Жаворская Е.В., Журнал Общая Химия. 18,110 (1948)].
К раствору 18,4 г (0,15 моль) 4-гидроксибензалдегида в 100 мл ацетона, при перемешивании добавили 27,5 г (0,16 моль) N,N-Диэтил-N-(2-хлорэтил)-амин IX и 22,1 г (0.16 моль) карбоната калия при комнатной температуре. Затем смесь интенсивно перемешивали при температуре кипения в течение 12 часов. Смесь охладили, хлорид калия отделили и промыли в ацетоне. Растворитель удалили из раствора при помощи вакуумного вращающегося испарителя. Выход 20 г (60.6%) 4-Диэтиламиноэтоксибензалдегида X. Бесцветная жидкость с температурой кипения 120-123°С/0,5 Торр,
Figure 00000029
. В справочной литературе указана температура кипения 123-125°С/0,8 Торр,
Figure 00000030
.
Пример 5
Получение 4-Диэтиламиноэтоксибензиламина XI [Cossey, H.D., Sharpe, С.J., J. Chem. Soc. 4322 (1963). Goldberg, M.W., Moutclair, U., Патент Швейцарии №365387 (1962)]
К раствору 4-Диэтиламиноэтоксибензалдегида Х в 180 мл 10% раствора аммония в безводном спирте, было добавлено 4,5 г RaNi, затем смесь была подогрета до 80°С при давлении 68 атмосфер в автоклаве с подачей водорода в реакционную смесь с перемешиванием в течение 12 часов. Смесь охладили, катализатор отфильтровали, промыли в этиловом спирте. Растворитель удалили из раствора, остаток при разгонке прошел очистку путем дистилляции при пониженном давлении. Получено 13 г (65%) 4-Диэтиламиноэтоксибензиламина XI. Бесцветная жидкость 138-140°С/0,5 Торр,
Figure 00000031
. В справочной литературе даны сведения 130°С/0,3 Торр,
Figure 00000032
.
Пример 6
Получение 4-ацетамидо-N-(3-морфолинопропил)бензолсульфонамида XIII [Goldberg, M.W., Moutclair. U., Патент США №2.879.293 (1959)]
К раствору 2,8 г (0,020 моль) 3-морфолинопропиламина в 15 мл ацетона, раствор 3,3 г (0.024 моль) карбоната калия в 3 мл воды был добавлен при перемешивании. К этой смеси было добавлено порциями при комнатной температуре в течение 15 мин 5 г (0,021 моль) 4-ацетамидобензолсульфонил хлорида XII. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре еще в течение 2 часов. Половину объема растворителя удалили из смеси при разгонке, смесь охладили до 0°С, полученные твердые частицы были отделены, троекратно промыты в 5 мл талой воды и высушены. Выход составил 4,2 г (62%) 4-ацетамидо-N-(3-морфолинопропил)бензолсульфонамида XIII, бесцветные твердые частицы, температура плавления 97-98°С.
Пример 7
Получение 4-амино-N-(3-морфолинопропил)бензолсульфонамида XIV [Goldberg, M.W., Moutclair, U., Патент США №2.879.293 (1959)]
Смесь 3, 4 г (0,001 моль) 4-ацетамидо-N-(3-морфолинопропил)бензол сульфонамида XIII и 4 мл 17% кислоты нагревали в течение 3,5 часов до слабого кипения при перемешивании. Смесь охладили до комнатной температуры и нейтрализовали до хлороформа. Растворитель удалили из раствора разгонкой, кубовый остаток - масло было извлечено при помощи эфира. Выход 2,1 г (71%) 4-амино-N-(3-морфолинопропил) бензолсульфонамида XIV. Бесцветные твердые частицы, температура плавления 96-97°С.
Пример 8
Получение N-(N,N-диэтиламиноэтил)бензол-1,4-бис(сульфонамида) (I-1)
В трехгорлую колбу емкостью 250 мл, оснащенную термометром, добавочной трубкой и магнитной мешалкой, поместили 50 мл безводного тетрагидрофурана (0,0485 моль), N,N-диэтиламиноэтиламина IV и 24 г (33 мл) (0,238 моль) триэтиламина. Раствор охладили до 0-5°С, добавили раствор 12 г (0,0469 моль) 4-сульфамоилбензолсульфонил хлорида V в 50 мл безводного тетрагидрофурана или эфира в течение 30 минут с охлаждением и перемешиванием при температуре от 0 до 15°С. Твердые частицы были отделены. Затем смесь перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре. К раствору добавили 100 мл петролейного эфира, смесь перемешали и отфильтровали полутвердый продукт. Его растерли в порошок с 15 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Твердый продукт был отделен, дважды промыт в 10 мл талой воды и высушен. Очистка с помощью кристаллизации из смеси воды/этанола (2:1). Выход 7,4 г (47%) N-(N,N-диэтиламиноэтил)бензол-1,4-бис(сульфонамида) I-1. Бесцветные твердые частицы, температура плавления 128-130°С. Соль аммония была получена при окислении при pH 4 - 5 г (0,015 моль) данного базового раствора в 50 мл метанола с 10-20% раствором хлористого водорода в метаноле. В смесь было добавлено 50 мл эфира. Полученные твердые частицы были отфильтрованы, промыты в эфире и очищены путем кристаллизации от воды: смесь этанола (3:1). Выход 4.6 г (82%) соли аммония агента I-1. Бесцветная твердая субстанция, температура плавления 185-187°С.
Н-ЯМР соединения I-1. HCl
I-1 (соль) δ CH3 1.166, 1.177, 1.190, t (6 H), CH2 3.992, 3.112, 3.123, m (6 H) CH2 3.163, 3.169, 3.172 m (2 H) SO2-NH2 7.653, s (H) Har. 8.036, (4 H) SO2-NH 8.383, 8.395, 8.405, t (1 H) NH+ 10.173, s(1H).
Вместо тетрагидрофурана можно использовать эфир (5,6 г), а вместо триэтиламина можно использовать N,N'-Диизопропилэтиламин (DIPEA).
Пример 9
Получение N-(N,N-диэтиламинопропил)бензол-1,4-бис(сульфонамида) (I-2)
Процедура аналогична указанной в Примере 8 (соединение I-1). Использовалось 6.3 г (0,0485 моль) N,N-Диэтиламинопропиламин. Выход 7,4 г (47%) N-(N,N-диэтиламинопропил)бензол-1,4-бис(сульфонамида). Бесцветные твердые частицы, температура плавления 133-135°С. Для получения соли аммония использовалось 5,3 г (0,015 моль) базы I-2. Выход 5,0 г (90,3%) соли аммония соединения I-2. Бесцветные твердые частицы, температура плавления 198-200°С.
Н-ЯМР:
I-2 (соль) δ СН3 1.156, 1.180, 1.205, t (6 H) CH2 1.780-1.800 m (2 Н) CH2 2.864-2.884 m (2 (2 Н) CH2 2.997, - 3.053 m (6 H) SO2-NH2 1.648, s (2 Н) Har 7.982, 8.011, 8.027, 8.057 dd (4 H) SO2-NH 8.068, 8.090, 8.094 t (1 H) NH+ 10.254, s (1 H).
Пример 10
Получение N-(пирролидинопропил)бензол-1,4-бис(сульфонамида) (I-4)
Процедура аналогична указанной в Примере 8. Использовалось 6,2 г (0.0485 моль) пирролидинопропиламина. Выход 6.7 г (41.0%) N-(пирролидинопропил)бензол-1,4-бис(сульфонамид). Бесцветные твердые частицы, температура плавления 120-122°С. Для получения соли аммония использовалось 5,5 г (0.0158 моль) основания I-4 согласно процедуре, которая указана в Примере 8, 5,2 г (85.8%) соли аммония было получено в соединении I-4. Бесцветные твердые частицы, температура плавления 180-183°С.
Н-ЯМР:
I-4 (соль) δ CH2 1.835, 1.852, 1.875. 1.904, 1.943, 1.969 m (6 H) CH2 2.856-2.898 m (4 H) CH2 3.044-3.113 m (2 Н) Har 7.987, 8.015, 8.026, 8.054 dd (4 H) SO2-NH 8.079, 8.098, 8.118 t (1 H) NH+ 0.868 s (1 H).
Пример 11
Получение N-(морфолинопропил)бензол-1,4-бис(сульфонамида) (I-6)
Процедура аналогична указанной в Примере 8, Использовалось 7 г (0, 0485 моль) морфолинопропиламин. Выход 8,2 г (48,0%) N-(морфолинопропил)-1,4-бис(сульфонамид) I-6. Бесцветные твердые частицы, температура плавления 121-123°С.
Н-ЯМР:
I-6 (основание) δ CH2-средний 1.533, 1.564, 1.574 t (3 H) CH2 2.377, m (4 H) CH2-N 2.806, 2.818, 2.829 t (2 H) CH2 3.557 m (6 H) SO2-NH2 7.607 s (2H) SO2-NH 7.865, s (1 H) Har 7.962. 7.975, 8.010, 8.023 dd (4 H).
Для получения соли аммония использовалось 6,0 г (0,173 моль) основания I-6. Процедура аналогична указанной в Примере 8. Получено 4,9 г (86.0%) соли аммония в соединении I-6. Бесцветные твердые частицы, температура плавления 232-234°С.
Н-ЯМР:
I-6 (соль) δ CH2 1.813-1.912 m (2 H) CH2 2.823-2.881 m (2 H) CH2 2.953-3.102 m (4 H) CH2 3.322-3.363 m (2 H) CH2 3.731-3.964 m (4 H) SO2-NH2 7.642 s (2 H) Har 8.002, 8.011, 8.022, 8.032 dd (4 H) SO2-NH 8.053, 8.076, 8.096 t (1 H) NH+ 10.893 s (1 H).
Пример 12
Получение N-(4-Диэтиламиноэтоксибензил)бензол-1,4-бис(сульфонамида) (I-7)
Процедура аналогична указанной в Примере 8. Использовалось 10,8 г (0,0485 моль) 4-Диэтиламиноэтоксибензиламина XI. Получено 8,6 г (37,7%) N-(4-Диэтиламиноэтоксибензил)бензол-1,4-бис(сульфонамида) I-7. Бесцветные твердые частицы, температура плавления 72-74°С.
Для получения соли аммония использовалась процедура, аналогичная указанной в Примере 8. Для получения соли аммония, использовалось 7,8 г (0,0176 моль) основания I-7. Получено 6,4 г (76,2%) соли аммония в соединении I-7. Бесцветные твердые частицы, температура плавления 92-94°С.
Н-ЯМР:
I-7 (соль) δ СН3 1.217, 1.242, 1.265 t (6 H) CH2 3.166-3.217 m (4 H) CH2-N 3.960, 3.981 d (2 H) CH2-O 4.315, 4.318, 4.321 t (2 H) Har (O-фенил) 6.87,380, 7, 6.906, 7.159, 7.188 dd (4 H) SO2-NH2 7.635 s (2 H) Har (S-фенил) 7.961-7.971 dd (4 H) SO2-NH 8.380, 8.384, 8.387 t (1 H) NH+ 10.230 s(1 H).
Пример 13
Получение 4-сульфамоил-N-(N,N-диметиламиноэтил)бензамида (II-1)
В трехгорлую колбу емкостью 250 мл, оснащенную термометром, добавочной трубкой и мешалкой, поместили 40 мл тетрагидрофурана или эфира, 4,3 г (0,0485 моль) N,N-диметиламиноэтиламина и 24 г (33 мл) (0,238 моль) триэтиламина или DIPEA (Диизопропилэтиламин). Раствор охладили до 0°С, затем по каплям добавили раствор 10,3 г (0,0470 моль) сульфамоилбензойл хлорида IX в 60 мл тетрагидрофурана или эфира в течение 30 мин с охлаждением и перемешиванием, чтоб температура не превышала 0-15°С. Затем смесь перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре. К смеси было добавлено 100 мл петролейного эфира или гексана. Полутвердый продукт был отфильтрован и растерт в порошок с 20 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, охлажденным льдом. Твердый продукт был отделен, однократно промыт в 10 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, двукратно в талой воде и очищен методом кристаллизации из смеси вода/этанол (2:1). Получено 6.1 г (48.0%) 4-сульфамоил-N-(2-диметиламиноэтил)бензамида II-1. Бесцветные твердые частицы, температура плавления 150-151°С.
Н-ЯМР:
II-1 (основание) δ СН3 2.182 t (6 Н) CH2-N+ 2.389, 2.412, 2.435 t (2 H) CH2-NCO 3.356-3.376 m (2 H) SO2-NH2 7.472 s (2 H) SO2-NH2 7.472 s (2 Н) Har 7.871, 7.899, 7.962, 7.991 dd (4 H), CO-NH 8.590, 8.594, 8.958 t (1 H).
Соль аммония была получена при окислении до значения pH 5,5 г (0.015 моль) раствора данного соединения II-1 в 40 мл метанола с 10-20% раствора хлористого водорода в метаноле. К смеси было добавлено 80 мл эфира. Твердые частицы были отфильтрованы и очищены путем кристаллизации из смеси воды и этанола (1:2). Получено 4,5 г (80,4%) соли аммония соединения II-1. Бесцветные твердые частицы, температура плавления 208-210°С.
Н-ЯМР:
II-1 (соль) δ СН3 2.821 s (6 Н) CH2-N+ 3.270. 3.270, 3.278, 3.297 t (2H) CH2-NCO 3.630, 3.649, 3.668 t (2H) SO2-NH2 7.524 s (2 Н) Har 7.896, 7.924, 8.084, 8.113 dd (4 H) CO-NH 9.087, 9.104, 9.123 t (1 Н) NH+ 10.365 s (1 H).
Пример 14
Получение 4-сульфамоил-N-(N,N-диэтиламиноэтил)бензамида (II-3)
Процедуры аналогичны указанным в Примере 13. Использовались 5.6 г (0.0485 моль) N,N-диэтиламиноэтиламина. Получено 6.2 г (44,0%) 4-сульфамоил-N-(2-диэтиламиноэтил)бензамида. Бесцветные твердые частицы, температура плавления 174-176°С.
Н-ЯМР:
II-3 (основание) δ СН3 0.945, 0.969, 0.993 t (6 H) CH2 2.501-2.584 m (8 H) SO2-NH2 7.466 s (2 H) Har 7.873, 7.900. 7.957, 7.985 dd (4 H) CO-NH 8.568, 8.571, 8.574 t (1 H).
Для получения соли аммония использовалось 5,2 г (0.0184 моль) основания II-3. Согласно процедуре, аналогичной указанной в Примере 13, получалось 5,1 г (85,4%) соли аммония соединения II-3. Бесцветные твердые частицы, температура плавления 201-202°С.
Н-ЯМР:
II-3 (соль) δ СН3 1.203, 1.233, 1.254 t (6 H) CH2 3.161-3.203 m (6 H) CH2-N+ 3.66 m (2 H) SO2-NH2 7.51 s (2 H) Har 7.903, 7.932, 8.084, 8.101 dd (4 H) CO-NH 9.142, 9.173, 9.212 t (1 H) NH+ 10.383 s (1 H).
Пример 15
Получение 4-сульфамоил-N-(N,N-диэтиламинопропил)бензамида (II-4)
Процедура, аналогичная указанной в Примере 13. Использовалось 6,2 г (0.0485 моль) N.N-диэтиламинопропиламина. Получено 6,2 г (44.0%) 4-сульфамоил-N-(N,N-диэтиламинопропил)бензамида II-4. Бесцветные твердые частицы, температура плавления 122-123°С. Для получения соли аммония использовалось 5,2 г (0,0184 моль) основания. Согласно процедуре, аналогичной указанной в примере 13, было получено 5,2 г (85.4%) соли аммония соединения II-4. Бесцветные твердые частицы, температура плавления 165-167°С.
Н-ЯМР:
II-4 (соль) δ СН3 1.173, 1.197, 1.221 t (6 H) CH2 середина 1.900-1.958 m (2 H) CH2 (3.350-3.358) m (2 H) SO2-NH2 7.513 s (2 H) Har 7.887, 7.914, 8.018, 8.045 dd (4 H) CO-NH 8.936, 8.940, 8.944 t (1 H) NH+ 10.250 s (1 H).
Пример 16
Получение 4-сульфамоил-N-(морфолинопропил)бензамида (II-6)
Процедура, аналогичная указанной в Примере 13. Использовалось 7,0 г (0,0485 моль) морфолинопропиламина и было получено 7,3 г (47,7%) 4-сульфамоил-N-(морфолинопропил)бензамида II-6. Бесцветные твердые частицы, температура плавления 196-198°С.
Н-ЯМР:
II-6 (основание) δ CH2 (середина) 1.643, 1.666, 1.689, 1.712, 1.736 quintet (2 Н) CH2 2.306-2.353 m (6H) CH2 3.272-3.294 m (2 Н) (CH2)2 O 3.548, 3.564, 3.580 t (4 Н) SO2-NH2 7.477 s (2 Н) Har 7.874, 7.880, 7.897, 7.903, 7.971, 7.987, 7.994 m (4 Н) CO-NH 8.644, 8.662, 8.680 t (1 Н).
Для получения соли аммония использовалось 6,0 г (0,0183 моль) основания II-6. Согласно процедуре, аналогичной указанной в примере 13, получалось 5,9 г (88,0%) соли аммония соединения II-6. Бесцветные твердые частицы, температура плавления 196-198°С.
Н-ЯМР:
II-6 (соль) δ CH2 1.963-2.040 m (2 Н) CH2 2.991-3.152 m (4 Н) SO2-NH2 7.510 s (2 Н) Har 7.892, 7.923, 8.021 8.053 dd (4 Н) CO-NH 8.912, 8.933, 8.952 t (1 Н) NH+ 10.992 s (1 Н).
Пример 17
Получение 4-[N-(морфолинопропил)сульфамоил]фенилсульфамоилбензамида; (II-7)
Процедура, аналогичная указанной в Примере 13. Использовалось 14.6 г (0.0485 моль) 4-Амино-N-(морфолинопропил)-бензол-сульфонамида XII и было получено 10.1 г (44.5%) 4-сульфамоил-N-[4-(морфолинопропил) аминосульфонилфенил]бензамида II-7. Бледно-желтое масло.
Н-ЯМР:
II-7 (основание) δ CH2 1.493, 1.522, 1.543 t (2 Н) CH2 3.510-3.542 m (6 Н) SO2-NH 7.502, 7.523, 7.541 t (1 Н) SO2-NH2 7.562 s (1 Н) Har (СО-фенил) 7.776, 1.805, 8.109, 8.137 dd (4 Н) Har (N-фенил) 7.961, 7.973, 7.990, 8.003 dd (4 Н) CO-NH 10.763 s (1 Н).
Для получения соли аммония использовалось 8,0 г (0,0166 моль) основания II-7. Согласно процедуре, аналогичной указанной в примере 13, было получено 7,0 г (81,4%) соли аммония соединения II-7. Бесцветные твердые частицы, температура плавления 201-202°С.
Н-ЯМР:
II-7 (соль) CH2 (середина) 1.815, 1.840, 1.865 t (2 H) CH2 2.780, 2.802, 2.823, 2.844 m (2 H) CH2 3.921, 3.960 d (2 H) SO2-NH2 7.500 s (2 H), SO2-NH 7.706, 7.746 t (1 H) Har (СО-фенил) 7.796, 7.825, 8.126, 8.154 dd (4 H) Har (N-фенил) 7.962, 7.990, 8.005, 8.035 dd (4 H) NH+ 10.568 s (1 H) CO-NH 10.842 s (1 H).
Пример 18
Получение N,N-диэтиламиноэтил-(4-сульфамоилбензоата) II-8
Процедура, аналогичная указанной в примере 13. Использовалось 5,7 г (0,0485 моль) N,N-Диэтиламиноэтанола. Получено 6,1 г (43,3%) N,N-диэтиламиноэтил-(4-сульфамоилбензоата) II-8. Бесцветные твердые частицы, температура плавления 159-160°С. Для получения соли аммония использовалось 5,1 г (0,017 моль) основания II-8. Согласно процедуре, аналогичной указанной в примере 13, было получено 4,4 г (77,2%) соли аммония соединения II-8. Бесцветные твердые частицы, температура плавления 185-186°С.
Н-ЯМР:
II-8 (соль) δ СН3 1.242, 1.273, 1.291 t (3 H) CH2 3.203-3.242 m (4 H) CH2 3.522-3.541 m (2 H) CH2 4.653-4.702 m (2H) SO2-NH2 7.621 s (1 H) Har 7.962, 7.993, 8.210, 8.243 dd (4 H) NH+ 10.633 s (1H).
Пример 19
Результаты пробирных анализов эффективности
Эффективность соединений по данному изобретению подтверждается результатами фармакологических пробирных анализов.
Основной фармакологический профиль соединений с общей формулой (I), которые были сфокусированы на определении изменения внутриглазного давления, были оценены во время тестов на живых организмах. Помимо основного потенциального терапевтического эффекта также отслеживались соответствующие побочные реакции. Эксперименты велись над лабораторными шиншиллами, поскольку нормотензивные глаза этих животных обеспечивают самую высокую реакционную способность. В качестве модельных животных использовались взрослые самцы шиншиллы (в возрасте от одного до полутора лет), весом 2000-3500 г, прошедшие ветеринарную проверку, без признаков заболеваний, выросшие в стандартных условиях. Растворы тестируемых соединений с общей формулой (I) всегда были свежеприготовленными. Для контроля использовалась дистиллированая вода. Для измерения внутриглазного давления использовался аппарат Tono-Pen®XL от компании Medtronic XOMED. Значения внутриглазного давления были выражены в мм ртутного столба. В первый день эксперимента растворы тестируемых соединений с общей формулой (I) вводились дважды в день, точно в 8.00 и в 14.00. Во второй день эксперимента введение препарата было выполнено на 30 часу (т.е. на второй день в 14.00).
Раствор каждого соединения всегда вводился в количестве 2 капель в конъюнктивальный мешок. Левый глаз служил для контроля. В конъюнктивальный мешок этого глаза (левого) вводилось такое же количество капель (2 капли) дистиллированной воды. Дистиллированная вода служила в качестве плацебо.
Перед измерением внутриглазной активности после введения как раствора соединения, так и дистиллированной воды в конъюнктивальный мешок обоих глаз закапывалась одна капля местного обезболивающего средства (оксибупрокан), затем выполнялся массаж точным круговым движением (1-2).
При всех измерениях были выдержаны стандартные требования. Измерения начинались в 7.00. Измерение было выполнено при помощи аппарата Tono-Pen® XL мягким перпендикулярным последовательным пятикратным касанием зонда роговицы грызуна. Перед вводом пробы измерение было выполнено на обеих роговицах (правого и левого глаза). Таким образом, и для левого, и для правого глаза были получены нормальные значения внутриглазного давления. Затем, в 8.00 в правый глаз капали 2 капли тестируемого соединения, а в левый глаз капали 2 капли дистиллированной воды.
Дальнейшие измерения проводились через полчаса (в 8.30), через час (в 9.00), через четыре часа (в 12.00), через семь часов (в 15.00), через 25 часов (на второй день в 9.00) и через 31 час с момента введения в правый глаз (на второй день в 15.00). Изменения внутриглазного давления в левом глазу грызуна после введения плацебо, т.е. 2 капель дистиллированной воды, контролировались с такими же временными интервалами. Кроме того, 2 капли тестируемого соединения в правый глаз, а 2 капли дистиллированной воды в левый глаз вводились снова той же самой группе грызунов в первый день в 14.00 (т.е. через 6 часов после введения первой дозы соединения) и на второй день эксперимента в 14.00 (т.е. на 30 час эксперимента). Таким образом, можно контролировать изменения, вызванные повторным введением соединения. Для каждого соединения и каждой концентрации были проведены 10 независимых пробирных анализов.
В ходе экспериментов никаких отрицательных побочных эффектов не было выявлено. В таблицах показаны абсолютные численные значения, полученные путем контроля воздействия соединения I-4 с концентрацией 2% и 2,5% и соединения II-4 с концентрацией 1% с определенными временными интервалами.
  Измеренные значения внутриглазного давления [мм рт. столба]
n N 0,5 ч 1 ч 4 ч 7 ч 25 ч 31 ч
LE RE LE RE LE RE LE RE LE RE LE RE LE RE
1 15 14 10 9 9 10 13 11 8 8 12 15 8 9
2 14 15 10 12 12 9 12 10 10 10 13 13 10 16
3 12 12 12 9 18 13 12 13 15 11 13 14 12 13
4 13 14 16 16 13 16 12 11 14 16 13 13 16 15
5 13 16 12 11 8 11 12 9 10 9 13 15 12 12
6 14 16 10 10 9 9 10 10 6 7 12 11 9 9
7 18 17 9 11 11 10 8 8 7 9 10 12 10 9
8 18 18 10 10 10 9 9 9 8 9 13 12 13 10
9 16 15 12 12 9 9 9 9 8 8 13 12 9 9
10 18 16 10 10 11 9 13 11 11 9 13 13 12 10
Среднее значение 15,1 15,3 11,1 11 11 10,5 11 10,1 9,7 9,6 12,5 13 11,1 11,2
 
SD 2,28 1,70 2,02 2,05 2,91 2,32 1,83 1,45 2,95 2,50 0,97 1,33 2,38 2,66
SE± 0,72 0,54 0,64 0,65 0,92 0,73 0,58 0,46 0,93 0,79 0,31 0,42 0,75 0,84
 
p (t-тест) в зависимости от N     0,005 0,000 0,008 0,001 0,003 0,000 0,002 0,000 0,008 0,011 0,003 0,003
p (t-тест) левый по сравнению с правым   0,413   0,457   0,338   0,119   0,468   0,175   0,465
Соединение I-4, концентрация 2,5%
N - нормальное давление перед введением LE - левый глаз
SD - стандартное отклонение RE - правый глаз
SE - стандартная погрешность среднего
  Измеренные значения внутриглазного давления [мм рт. столба]
n N 0,5 ч 1 ч 4 ч 7 ч 25 ч 31 ч
L'O PO L'O PO L'O РО L'O PO L'O PQ LO PQ LO PQ
1 14 14 11 10 12 14 8 8 7 6 13 12 11 10
2 18 14 12 9 11 9 8 8 8 8 13 12 12 9
3 13 10 12 10 12 8 8 6 7 6 14 12 11 11
4 18 17 18 14 13 12 12 11 13 13 14 16 11 14
5 17 18 15 14 15 12 12 13 11 12 12 13 14 14
6 11 11 10 9 11 12 10 8 9 9 11 12 10 9
7 16 15 11 8 11 7 10 12 8 8 11 13 10 10
8 15 16 13 11 13 10 11 10 9 9 16 16 12 12
9 15 17 12 11 13 10 11 9 10 9 16 18 10 10
10 18 26 12 10 12 10 11 11 11 11 15 13 12 12
Среднее значение 15,5 15,8 12,6 10,6 12,3 10,4 10,1 9,6 9,3 9,1 13,5 13,7 11,3 11,1
 
SD 2,37 4,42 2,32 2,01 1,25 2,12 1,60 2,17 1,95 2,33 1,84 2,16 1,25 1,85
SE± 0,75 1,40 0,73 0,64 0,40 0,67 0,50 0,69 0,62 0,74 0,58 0,68 0,40 0,59
 
p (t-тест) в зависимости от N     0,001 0,002 0,001 0,003 0,000 0,000 0,000 0,000 0,021 0,080 0,000 0,002
p (t-тест) левый по сравнению с правым   0,426   0,027   0,013   0,282   0,419   0,413   0,390
Соединение II-4, концентрация 1%
N - нормальное давление перед введением LE - левый глаз
SD - стандартное отклонение RE - правый глаз
SE - стандартная погрешность среднего
Промышленное применение
Замещенные сульфонамиды с общей формулой 1 полезны в качестве активных соединений при производстве лекарственных препаратов, медикаментов в медицине и ветеринарии, в особенности, для лечения глаукомы. Они являются действенными ингибиторами карбоангидразы, и поэтому они могут иметь широкое применение при лечении всех болезней, если необходимо воспрепятствовать воздействию этого фермента.

Claims (11)

1. Применение замещенных сульфонамидов общей формулы (I)
Figure 00000033

где R1 - это СО или SO2,
R2 - это NH или О,
R включает третичную диC1-4алкиламиновую группу, в которой алкиловые фрагменты являются одинаковыми или разными, или аминогруппу, алкиловые фрагменты которой вместе образуют 5, 6 или 7-членный цикл с насыщенными связями, или концы алкиловых фрагментов соединены с гетероатомом О, или
R - это 4-(N,N-диэтиламиноэтокси)бензил, где R1 - это SO; и R2 - это NH; или
R - это 4-[N-(морфолинопропил)сульфамоил]фенил, где R1 - это СО и R2 - это NH;
n - это количество углеродов соединительной алифатической цепи, где n - это 0, 2 или 3,
и/или их физиологически приемлемых солей в производстве лекарственного препарата для лечения глаукомы.
2. Применение сульфонамидов по п.1, где если R1 - это СО, R2, R и n указаны в следующей таблице:
Figure 00000002
 n=2 R2=NH
Figure 00000003
 n=2,3 R2=NH
Figure 00000004
 n=3 R2=NH
Figure 00000034
 n=0 R2=NH      
Figure 00000003
 n=2         R2=O

и/или их физиологически приемлемых солей в производстве лекарственного препарата для лечения глаукомы.
3. Применение сульфонамидов по п.1,
Figure 00000033

где R1 - это SO2,
R2 - это NH, и
R и n указаны в следующей таблице:
Figure 00000003
 n=2,3
Figure 00000012
 n=3
Figure 00000015
 n=3
Figure 00000016
 n=0

и/или их физиологически приемлемых солей в производстве лекарственного препарата для лечения глаукомы.
4. Применение замещенных сульфонамидов по одному из предыдущих пп.1-3, выбранных из группы:
N-(N,N-диэтиламиноэтил)бензин-1,4-бис(сульфамид); (I-1),
N-(N,N-диэтиламинопропил)бензин-1,4-бис(сульфамид); (I-2),
N-(пирролидинопропил)бензин-1,4-бис(сульфамид); (I-4),
N-(морфолинопропил)бензин-1,4-бис(сульфамид); (I-6),
N-(4-диэтиламиноэтоксибензил)бензин-1,4-бис(сульфамид); (I-7),
4-сульфамоил-N-(N,N-диметиламиноэтил)бензамид; (II-1),
4-сульфамоил-N-(N,N-диэтиламиноэтил)бензамид; (II-3),
4-сульфамоил-N-(N,N-диэтиламинопропил)бензамид; (II-4),
4-сульфамоил-N-(морфолинопропил)бензамид; (II-6),
4-[N-(морфолинопропил)сульфамоил]фенилсульфамоилбензамид; (II-7),
(N,N-диэтиламиноэтил)-4-сульфамоилбензоат; (II-8).
5. Замещенные сульфонамиды общей формулы (Ia)
Figure 00000035

где R1 - это SO2,
R2 - это NH, и
R и n указаны в следующей таблице:
Figure 00000003
 n=2, 3
Figure 00000012
 n=3
Figure 00000015
 n=3
Figure 00000016
 n=0

и/или их физиологически приемлемые соли.
6. Замещенные сульфонамиды по п.5, включающие:
N-(N,N-диэтиламиноэтил)бензин-1,4-бис(сульфамид); (I-1),
N-(N,N-диэтиламинопропил)бензин-1,4-бис(сульфамид); (I-2),
N-(пирролидинопропил)бензин-1,4-бис(сульфамид); (I-4),
N-(морфолинопропил)бензин-1,4-бис(сульфамид); (I-6),
N-(4-диэтиламиноэтоксибензил)бензин-1,4-бис(сульфамид); (I-7).
7. Замещенные сульфонамиды по п.5 или 6 и/или их физиологически приемлемые соли для применения в качестве карбоангидразных ингибиторов, например, как препаратов против развития глаукомы.
8. Лекарственный препарат для профилактики и лечения глазных заболеваний, отличающийся тем, что он включает замещенные сульфонамиды по любому из пп.5 или 6 и/или их физиологически приемлемые соли в качестве активного компонента и фармацевтически приемлемый носитель.
9. Препарат по п.8, отличающийся тем, что дополнительно включает активный компонент для профилактики или лечения заболеваний, в частности для лечения глазных заболеваний, отобранный из группы, включающей симпатомиметики, такие как бримонидин, клонидин, апраклонидин; парасимпатомиметики, такие как пилокарпин, карбахол; бетаблокаторы, такие как тимолол, бетаксолол, левобунолол; и аналоги простагландина, такие как латанопрост, бимапрост, травапрост; и другие препараты против развития глаукомы, такие как гуанетидин или дапипразол.
10. Способ получения соединения сульфонамида по п.5, отличающийся тем, что амин общей формулы (IV)
Figure 00000036

где R соответствует значению, указанному в п.5, обрабатывают 4-сульфамоилбензилсульфонил хлоридом формулы (V)
Figure 00000037

в органическом растворителе в присутствии избытка основания при температуре от 0 до 20°С, где нуклеофильная реакция дает замещенный 1,4-бис-сульфамид.
11. Способ по п.10, отличающийся тем, что тетрагидрофуран или эфир используют в качестве органических растворителей, а триэтиламин используют в качестве основания.
RU2009134079/04A 2007-04-20 2008-04-18 Замещенные сульфонамиды, способ их получения, лекарственные препараты, которые их содержат, и их использование RU2474574C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SKPP00542007 2007-04-20
SK54-2007A SK542007A3 (sk) 2007-04-20 2007-04-20 Substituované sulfónamidy, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
PCT/SK2008/050005 WO2008130332A1 (en) 2007-04-20 2008-04-18 Subsituted sulphonamides, process for their preparation, pharmaceutical composition comprising thereof and their use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2009134079A RU2009134079A (ru) 2011-05-27
RU2474574C2 true RU2474574C2 (ru) 2013-02-10

Family

ID=39671772

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009134079/04A RU2474574C2 (ru) 2007-04-20 2008-04-18 Замещенные сульфонамиды, способ их получения, лекарственные препараты, которые их содержат, и их использование

Country Status (31)

Country Link
US (1) US8193184B2 (ru)
EP (1) EP2142499B1 (ru)
JP (1) JP5492764B2 (ru)
CN (1) CN101663267A (ru)
AR (1) AR065966A1 (ru)
AU (1) AU2008241590B2 (ru)
BR (1) BRPI0809728A2 (ru)
CA (1) CA2684591C (ru)
CL (1) CL2008001109A1 (ru)
DK (1) DK2142499T3 (ru)
ES (1) ES2528284T3 (ru)
HR (1) HRP20141246T1 (ru)
HU (1) HUE024552T2 (ru)
IL (1) IL200952A0 (ru)
JO (1) JO3206B1 (ru)
MA (1) MA31364B1 (ru)
MX (1) MX2009010528A (ru)
NZ (1) NZ581302A (ru)
PE (1) PE20090807A1 (ru)
PL (1) PL2142499T3 (ru)
PT (1) PT2142499E (ru)
RU (1) RU2474574C2 (ru)
SA (1) SA08290238B1 (ru)
SI (1) SI2142499T1 (ru)
SK (1) SK542007A3 (ru)
TN (1) TN2009000421A1 (ru)
TW (1) TWI392492B (ru)
UA (1) UA99279C2 (ru)
UY (1) UY31028A1 (ru)
WO (1) WO2008130332A1 (ru)
ZA (1) ZA200906305B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2809030C2 (ru) * 2018-05-09 2023-12-06 Глукокс Биотек Аб Новые производные сульфонамида, обладающие селективной nox-ингибирующей активностью

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115141128B (zh) * 2022-06-24 2024-09-13 沈阳药科大学 3-芳基-3-(磺胺苯甲酰胺基)丙(烯)酸衍生物及其制备方法及应用

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2789938A (en) * 1952-11-24 1957-04-23 Merck & Co Inc Method of producing a diuretic effect with p-carboxybenzenesulfonamide
US3502652A (en) * 1965-01-19 1970-03-24 Sandoz Ag Basically substituted benzoic acid amides
SU644374A3 (ru) * 1975-07-08 1979-01-25 Лео Фармасьютикал Продактс Лтд А/С (Ловенс Кемиске Продукционс Актиесельскаб) (Фирма) Способ получени производных сульфамилбензиламина или их солей
JP2001162950A (ja) * 1999-12-13 2001-06-19 Fuji Photo Film Co Ltd 感熱記録材料
WO2006014434A2 (en) * 2004-07-02 2006-02-09 Eliot Lazar Treatment medium delivery device and methods for delivery
WO2008071421A1 (en) * 2006-12-15 2008-06-19 Nicox S.A. Nitrate esters of carbonic anhydrase inhibitors

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0029090A3 (en) * 1979-09-28 1981-07-01 American Cyanamid Company Sulfon amides containing a hindered phenol; stabilized composition containing a synthetic polymer and said sulfon amides
FR2504528A1 (fr) * 1981-04-23 1982-10-29 Choay Sa Dialcoxy (2,4) benzenesulfonamides n-substitues
JPS5939867A (ja) * 1982-08-27 1984-03-05 Fuji Yakuhin Kogyo Kk ２−クロロスルホニル−４−ｎ−置換スルフアミル−クロロベンゼンの製造法
JPS6041071B2 (ja) * 1983-07-28 1985-09-13 ソシエテ・デチユ−デ・シヤンテイフイツク・エ・アンデユストリエル・ドウ・リル−ドウ−フランス 安息香酸誘導体
US4678855A (en) * 1985-10-09 1987-07-07 Merck & Co., Inc. Substituted benzenesulfonamides
US4721809A (en) * 1986-09-18 1988-01-26 American Home Products Corporation Alkylsulfonamido or perfluoroalkylsulfonamido benzenesulfonamides
WO1995024186A1 (en) * 1994-03-11 1995-09-14 Pharmacopeia, Inc. Sulfonamide derivatives and their use
JP4139712B2 (ja) * 2002-03-14 2008-08-27 ライオン株式会社 漂白活性化剤及び漂白剤組成物
SE0401969D0 (sv) * 2004-08-02 2004-08-02 Astrazeneca Ab Piperidine derivatives

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2789938A (en) * 1952-11-24 1957-04-23 Merck & Co Inc Method of producing a diuretic effect with p-carboxybenzenesulfonamide
US3502652A (en) * 1965-01-19 1970-03-24 Sandoz Ag Basically substituted benzoic acid amides
SU644374A3 (ru) * 1975-07-08 1979-01-25 Лео Фармасьютикал Продактс Лтд А/С (Ловенс Кемиске Продукционс Актиесельскаб) (Фирма) Способ получени производных сульфамилбензиламина или их солей
JP2001162950A (ja) * 1999-12-13 2001-06-19 Fuji Photo Film Co Ltd 感熱記録材料
WO2006014434A2 (en) * 2004-07-02 2006-02-09 Eliot Lazar Treatment medium delivery device and methods for delivery
WO2008071421A1 (en) * 2006-12-15 2008-06-19 Nicox S.A. Nitrate esters of carbonic anhydrase inhibitors

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FRANK A. GOMEZ et al.: "Determination of binding constants of ligands to proteins by affinity capillary electrophoresis: compensation for electroosmotic flow" Analytical chemistry, 1994, vol.66, no.11, p.1785-1791. *
Milan Remko et al.: "Theoretical study of gas-phase acidity, pKa, lipophilicity, and solubility of some biologically active sulfonamides" Bioorganic & medicinal chemistry, 2004, vol.12, p.5359-5403. *
R.COLOMBO et al.: "Effects of new sulfonamide molecules on rat gastric acid secretion" Pharmacological research communications, 1981, vol/13, no.5, p.525-534. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2809030C2 (ru) * 2018-05-09 2023-12-06 Глукокс Биотек Аб Новые производные сульфонамида, обладающие селективной nox-ингибирующей активностью

Also Published As

Publication number Publication date
CN101663267A (zh) 2010-03-03
NZ581302A (en) 2012-03-30
RU2009134079A (ru) 2011-05-27
AR065966A1 (es) 2009-07-15
AU2008241590B2 (en) 2012-06-21
PE20090807A1 (es) 2009-07-20
ZA200906305B (en) 2010-05-26
TN2009000421A1 (en) 2011-03-31
SA08290238B1 (ar) 2012-06-23
PT2142499E (pt) 2015-02-09
CL2008001109A1 (es) 2008-11-03
SI2142499T1 (sl) 2015-04-30
UY31028A1 (es) 2008-11-28
TW200843730A (en) 2008-11-16
DK2142499T3 (en) 2015-01-12
JO3206B1 (ar) 2018-03-08
IL200952A0 (en) 2010-05-17
HRP20141246T1 (hr) 2015-02-13
WO2008130332A1 (en) 2008-10-30
AU2008241590A1 (en) 2008-10-30
TWI392492B (zh) 2013-04-11
HUE024552T2 (hu) 2016-02-29
MA31364B1 (fr) 2010-05-03
US20100125076A1 (en) 2010-05-20
CA2684591C (en) 2016-11-01
UA99279C2 (ru) 2012-08-10
JP2010524929A (ja) 2010-07-22
MX2009010528A (es) 2011-01-28
US8193184B2 (en) 2012-06-05
EP2142499B1 (en) 2014-12-10
SK542007A3 (sk) 2008-11-06
ES2528284T3 (es) 2015-02-06
BRPI0809728A2 (pt) 2016-10-18
JP5492764B2 (ja) 2014-05-14
CA2684591A1 (en) 2008-10-30
EP2142499A1 (en) 2010-01-13
WO2008130332B1 (en) 2008-12-18
PL2142499T3 (pl) 2015-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100453078B1 (ko) 신규 티오우레아 화합물 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
RU2382029C2 (ru) Новые производные циклогексана
US20060211740A1 (en) Novel compounds
KR20030017611A (ko) 중성 엔도펩티다제 억제제로서 시클로펜틸-치환된글루타르아미드 유도체
Spadoni et al. Identification of bivalent ligands with melatonin receptor agonist and fatty acid amide hydrolase (FAAH) inhibitory activity that exhibit ocular hypotensive effect in the rabbit
ES2237482T3 (es) Derivados de aminoalquilamidas sustituidas como antagonistas de la hormona estimuladora de los foliculos.
KR101422299B1 (ko) (2ｒ)-2-〔(4-설포닐)아미노페닐〕프로판아마이드 및 이들 화합물을 함유하는 약학 조성물
JP2001510182A (ja) 金属プロテイナーゼ阻害剤
RU2474574C2 (ru) Замещенные сульфонамиды, способ их получения, лекарственные препараты, которые их содержат, и их использование
US20050267032A1 (en) Sulfone-containing prodrugs
US7411002B2 (en) Polycationic sulfonamides and use thereof
US7045634B2 (en) Prostamide receptor antagonists
AU2002306618B2 (en) Substituted diarylureas as stimulators for Fas-mediated apoptosis
CN107743489B (zh) 治疗免疫疾病、炎性疾病或癌症的7-(吗啉-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物
WO2021086904A1 (en) Small molecule activators of tie-2
JP2003192660A (ja) 尿素誘導体
HU211217B (en) Process for producing aniline derivatives and pharmaceutical composition containing the same
AU2003259852B8 (en) Sulfonamides as potassium channel blockers
US20040063696A1 (en) 1,1-dioxo-2h-1,2-benzothiazine-3-carboxamide derivatives,method for preparing same and pharmaceutical compositions comprising same
WO2004072255A2 (en) Methods of treating disease

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20180419