TWI389693B - 延長治療功效之眼用植入物處理 - Google Patents

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Description

延長治療功效之眼用植入物處理
本發明係關於眼病症之延長治療的方法。特定言之，本發明係關於以眼內植入物來延長眼病症治療之方法。
眼病症可包括影響或涉及眼睛或眼睛之一部分或眼睛區域之發炎性、贅生性、傳染性、血管性、新生血管性及/或退化性疾病、微恙或病症。廣義言之，眼睛包括眼球及組成眼球之組織及流體、眼周肌肉（諸如斜肌及直肌肌肉）及在眼球內或鄰近眼球之視神經部分。眼前病症係影響或涉及眼前（意即眼睛前面）區、位置或部位（下文眼部）諸如眼周肌肉、眼瞼或位於晶狀體囊或睫狀肌之後壁前面的眼球組織或流體之疾病、微恙或病症。因此，眼前病症主要影響或涉及結膜、角膜、前房、虹膜、後房（在虹膜後面但在晶狀體囊之後壁前面）、晶狀體或晶狀體囊及血管化或神經支配眼前區或眼前部之血管及神經。眼後病症係主要影響或涉及眼後部諸如脈絡膜或鞏膜（在晶狀體囊後壁之平面之後的位置）、玻璃體、玻璃體腔、視網膜、視神經（包括視神經盤）及血管化或神經支配眼後部之血管及神經之疾病、微恙或病症。
因此，眼後病症可包括諸如（例如）黃斑退化（諸如非滲出性年齡相關性黃斑退化及滲出性年齡相關性黃斑退化）；黃斑裂孔；光、放射物或熱對眼後組織的損傷；脈絡膜新血管化；急性黃斑視神經視網膜病變；黃斑水腫（諸如黃斑囊樣水腫及糖尿病黃斑水腫）；白塞氏病(Behcet's disease)、視網膜病症、糖尿病視網膜病變（包括增生性糖尿病視網膜病變）；視網膜動脈栓塞病；視網膜中央靜脈阻塞；葡萄膜炎視網膜病變；視網膜脫落；影響眼後部之眼創傷；由眼雷射處理引起或影響之病症；由光動力學療法引起或影響之眼後病症；光凝固法；放射性視網膜病變；視網膜前膜病症；視網膜分支靜脈阻塞；前部缺血性視神經病變；非視網膜病變性糖尿病視網膜功能障礙、色素性視網膜炎及青光眼之疾病、微恙或病症。因為治療目的係預防由於視網膜細胞或視網膜節細胞（意即神經保護）之損傷或喪失導致的視力喪失發生之消失或降低，所以青光眼可被認為係眼後病症。
前眼病症可包括諸如（例如）無晶狀體；假晶狀體；散光；瞼痙攣；白內障；結膜疾病；結膜炎；角膜疾病；角膜潰瘍；乾眼症候群；眼瞼疾病；淚器疾病；淚管阻塞；近視；老花眼；遠視；瞳孔疾病；折射疾病及視力扭曲之疾病、微恙或病症。因為青光眼治療之臨床目標可為降低眼前房中房水之高壓（意即降低眼內壓），所以青光眼亦可被認為係眼球病症。
本發明係關於一種用於提供眼病症（諸如眼前病症或眼後病症或特徵為眼前病症及眼後病症兩者的眼病症）之延長治療的方法。
適用於處理眼病症之治療化合物可包括具有例如抗贅生（意即抗癌）、抗血管生成、激酶抑制、抗膽鹼、抗腎上腺素及/或消炎活性之細胞激素及活性劑。
黃斑退化諸如年齡相關性黃斑退化("AMD")係老年人群中不可逆性視力喪失之一主要原因。據估計1.3千萬美國人具有黃斑退化之跡象。黃斑退化導致負責閱讀或駕駛所需之敏銳、直視之黃斑視網膜中心部分之破壞或損傷。中心視力尤其地或選擇性受影響。黃斑退化診斷分為乾燥或濕潤型（滲出性）。乾燥形式之黃斑退化較之濕潤形式之黃斑退化更常見，約90%之AMD患者被診斷為乾燥型AMD。濕潤形式之疾病常常導致更快及更嚴重之視力喪失。黃斑退化可產生視力之緩慢或突然無痛喪失。還不清楚黃斑退化之原因。乾燥形式之AMD可導致黃斑組織變薄、黃斑中色素沉積或兩過程組合。對於濕潤型AMD，新血管在視網膜內及視網膜下生長且漏出血液及流體。此洩漏引起視網膜細胞損傷且在中心視力中產生盲點。
黃斑水腫(ME)可導致黃斑之腫脹或增厚且似乎為視網膜對各種損傷之非特異性反應。因此，ME與許多疾病有關，包括前或後葡萄膜炎、視網膜血管異常（糖尿病視網膜病變及視網膜靜脈阻塞疾病）、如白內障外科後遺症（Irvine－Gass症候群）、黃斑退化、玻璃體黃斑牽引症候群、遺傳性或獲得性視網膜退化、眼睛發炎、特發性中心性漿液性脈絡膜視網膜病變變、平坦部炎症、色素層視網膜炎、放射性視網膜病變、後玻璃體脫落、前膜形成、特發性近中心凹性視網膜毛細管擴張，遵循Nd：YAG囊切開術或虹膜切開術。某些患有ME之患者可具有使用局部腎上腺素或前列腺素類似物用於青光眼之歷史。黃斑水腫涉及微血管病之發展，其以異常視網膜血管滲透性及毛細管洩漏至鄰近視網膜組織為特徵。黃斑因為由內部血管視網膜屏障在毛細管內皮水平之破壞造成的漏出微血管壁之流體的積累而變厚，常常導致視覺敏銳度顯著受到干擾。血液及流體洩漏出微血管壁至富集圓錐細胞（偵測顏色及白天視力所依賴之光感受器）之黃斑極小區中。隨後模糊出現於中心視野中間或恰好在其側。視覺喪失可經若干年發展。ME之症狀包括中心視力模糊、視力扭曲、著粉色之視力及光敏感。
在某些狀況下，黃斑水腫在短期處理之後可自然溶解或顯示減輕。然而，在持續性黃斑水腫(PME)之狀況下，視力喪失仍為一重大治療挑戰。黃斑水腫之治療利用包括外科及內科方法之階梯式手段。某些類型之ME之第一線處理可為局部施用消炎液滴。目前沒有用於處理PME之認可的治療。未能響應藥物治療及雷射光凝固法之黃斑水腫體現顯著未滿足之醫學需求。
黃斑水腫之藥物治療可包括局部、眼周、結膜下/玻璃體內或全身性皮質類固醇類；局部及全身性非類固醇消炎劑(NSAID)；及/或免疫抑制劑。然而，無論治療或起因，具有易變發病率黃斑水腫可維持而導致嚴重之視力喪失。液體、玻璃體內曲安奈德(triamcinolone acetonide)（以Kenalog－40商標購自Bristol Myers Squibb）注射劑已用於治療眼部炎症及黃斑水腫。Kenalog－40係以氯化鈉調配等張性、0.9%(w/v)苯甲醇作為防腐劑、0.75%羧甲基纖維素鈉及0.04%聚山梨醇酯80之曲安奈德(40 mg/mL)懸浮液。肌肉內積存傳送用於炎症處理係認可的且已在玻璃體內治療眼部炎症及由於眾多原因之黃斑水腫。令人遺憾地，據報道由於玻璃體內曲安奈德之臨床使用帶來的副作用包括升高眼內壓、白內障、眼內炎（諸如傳染性眼內炎及無菌性眼內炎）、視網膜毒性及結晶性視網膜沉積。
包括雷射光凝固法的治療黃斑水腫之外科方法已具有混合結果。用於預防中度視力喪失的焦點/柵狀雷射光凝固法在糖尿病視網膜病變及視網膜分枝靜脈阻塞患者中（但不在視網膜中央靜脈阻塞患者中）已顯示有效。作為一種最新方法，玻璃體切除術有時在未能響應徵創治療之持續性黃斑水腫之患者中執行。
皮質類固醇家族中一種強效消炎藥地塞米松已顯示藉由抑制炎性反應之水腫、纖維蛋白沉積、毛細管沉積及噬菌細胞遷移來抑制炎症。皮質類固醇預防已識別為一種囊樣黃斑水腫病原體的前列腺素之釋放。此外，包括地塞米松之皮質類固醇亦已顯示具有藉由抑制VEGF合成的強效抗滲透性活性。雖然已知消炎及抗滲透性之性質，但由於不能在不導致毒性的情況下傳送及維持針對黃斑之藥物的足夠量，所以皮質類固醇在黃斑水腫之治療中的使用受到限制。
先前地塞米松之使用在治療主要由於不能在不導致毒性的情況下傳送及維持針對後段（玻璃體）之藥物之足夠量的視網膜疾病（包括黃斑水腫）已產生不同程度之效果。局部投予1滴(50μl)0.1%地塞米松眼用懸浮液、每天4次係等效於每天約200μg，然而僅約1%（每天2μg）到達前段且僅該劑量之一部分移動至後段（玻璃體）。雖然已使用在玻璃體內注射地塞米松，但該藥物之曝露十分短暫，此係由於該藥物在眼睛內之半衰期為約3小時。已使用眼周及後下Tenon注射地塞米松，但僅具有短期治療功效。
由於潛在毒性及長期副作用所以必須嚴密監控以皮質類固醇進行的治療。列出的習知眼用地塞米松製劑之不良反應包括：青光眼（具有視神經損傷、視覺敏銳度及視野缺陷）、後囊下白內障之形成及來自病原體之繼發性眼感染（包括單純性疱疹）。地塞米松之全身劑量可高達9000μg/kg/天，其中僅一小部分到達後段且可與包括高血壓、高血糖、對感染之增加易感性及胃潰瘍之額外危險副作用有關。
雖然傳送藥物至後段之有效方式係直接傳送至玻璃體中，但眼睛之自然藥物動力學通常導致較短之半衰期，除非該藥物可使用一種能夠提供持續釋放之調配物來傳送。藉由玻璃體內傳送藥物，避開血－眼屏障且可達成眼內治療含量而無全身毒性之危險。
消炎（意即免疫抑制）劑可用於治療涉及發炎之眼病症諸如葡萄膜炎或黃斑水腫。因此，局部或口服糖皮質激素已用於治療葡萄膜炎。局部及口服投予藥物之一主要問題為藥物不能達成足夠的（意即治療）眼內濃度。參見例如Bloch－Michel E.(1992).Opening address：intermediate uveitis , In Intermediate Uveitis, Dev. Ophthalmol, W.R.F. Bke等人編，Basel：Karger, 23：1－2；Pinar, V.等人(1997).Intraocular inflammation and uveitis " In Basic and Clinical Science Course.第9部分(1997－1998)San Francisco：American Academy of Ophthalmology，第57－80頁、第102－103頁、第152－156頁；Bke, W.(1992).Clinical picture of intermediate uveitis , In Intermediate Uveitis, Dev. Ophthalmol. W.R.F. Bke等人編，Basel：Karger, 23：20－7；及Cheng C－K等人(1995).Intravitreal sustained－release dexamethasone device in the treatment of experimental uveitis, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 36：442－53。
可單獨或組合局部糖皮質激素使用全身性糖皮質激素投藥用於治療葡萄膜炎。然而，常常需要延長的曝露於高血漿濃度（投予潑尼松1 mg/kg/天持續2－3週）之類固醇中由此可在眼睛中達成治療含量。
令人遺憾地，該等高藥物血漿含量通常導致全身副作用，諸如高血壓、高血糖、對感染增加之易感性、胃潰瘍、精神病及其它倂發症。Cheng C－K等人(1995).Intravitreal sustained－release dexamethasone device in the treatment of experimental uveitis, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 36：442－53；Schwartz, B.(1966).The response of ocular pressure to corticosteroids , Ophthalmol. Clin. North Am. 6：929－89；Skalka, H.W.等人(1980).Effect of corticosteroids on cataract formation , Arch Ophthalmol 98：1773－7及Renfro, L.等人(1992).Ocular effects of topical and systemic steroids , Dermatologic Clinics 10：505－12。
此外，（若可能）對於具有短血漿半衰期之藥物而言，治療量之活性劑傳送至眼睛可為困難的，此係由於藥物曝露至眼內組織受到限制。因此，傳送藥物以治療眼後病症之一更有效方法為直接將藥物放置於眼睛內，諸如直接至玻璃體內。Maurice, D.M.(1983).Micropharmaceutics of the eye , Ocular Inflammation Ther. 1：97－102；Lee, V.H.L.等人(1989).Drug delivery to the posterior segment 第25章於Retina. T.E. Ogden及A.P. Schachat編，St. Louis：CV Mosby，第1卷，第483－98頁及Olsen, T.W.等人(1995).Human scleral permeability：effects of age, cryotherapy, transscleral diode laser, and surgical thinning, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 36：1893－1903。
諸如玻璃體內注射藥物之技術已顯示有希望之結果，但由於活性劑諸如糖皮質激素地塞米松之短的眼內半衰期（約3小時），玻璃體內注射必須頻繁重複以維持治療藥物含量。反之，此重複過程增加諸如視網膜脫落、眼內炎及白內障之副作用的潛力。Maurice, D.M.(1983).Micropharmaceutics of the eye , Ocular Inflammation Ther. 1：97－102；Olsen, T.W.等人(1995).Human scleral permeability：effects of age, cryotherapy, transscleral diode laser, and surgical thinning , Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 36：1893－1903及Kwak, H.W.及D'Amico, D. J.(1992).Evaluation of the retinal toxicity and pharmacokinetics of dexamethasone after intravitreal injection, Arch. Ophthalmol. 110：259－66。
此外，由於毒性及與慢性全身藥物曝露後遺症有關之長期副作用，因此必須緊密監測局部、全身及眼周糖皮質激素治療。Rao, N.A.等人(1997).Intraocular inflammation and uveitis ,於Basic and Clinical Science Course .第9部分(1997－1998)San Francisco：American Academy of Ophthalmology，第57－80頁、第102－103頁、第152－156頁；Schwartz, B.(1966)中.The response of ocular pressure to corticosteroids, Ophthalmol Clin North Am 6：929－89；Skalka, H.W.及Pichal, J.T.(1980).Effect of corticosteroids on cataract formation, Arch Ophthalmol 98：1773－7；Renfro, L及Snow, J.S.(1992).Ocular effects of topical and Systemic steroids , Dermatologic Clinics 10：505－12；Bodor, N.等人(1992).A comparison of intraocular pressure elevating activity of loteprednol etabonate and dexamethasone in rabbits, Current Eye Research 11：525－30。
美國專利6,217,895論述一種投予皮質類固醇至眼後段之方法，但未揭示生物可侵蝕性植入物。
美國專利5,501,856揭示眼內植入物之受控釋放藥物製劑，該等植入物係在外科手術之後應用於眼內部用於視網膜/玻璃體之疾病或用於青光眼。
美國專利5,869,079揭示於生物可降解之持續釋放植入物中的親水性及疏水性實體之組合，且描述一種包含地塞米松之聚乳酸聚乙醇酸(PLGA)共聚植入物。如藉由藥物釋放動力學之活體外測試顯示，所揭示的100－120μg50/50 PLGA/地塞米松植入物直至第四週開始才顯示可感知之藥物釋放，除非添加釋放增強劑諸如HPMC至調配物中。
美國專利5,824,072揭示植入物用於引入眼睛之脈絡膜上腔或無血管區且描述一種包含地塞米松之甲基纖維素（意即非生物可降解）植入物。WO 9513765揭示包含活性劑之植入物為治療目的引入眼睛之脈絡膜上或無血管區。
美國專利4,997,652及5,164,188揭示包含微囊化藥物之生物可降解眼用植入物且描述植入包含氫化可的松琥珀酸鹽之微囊於眼睛後段內。
美國專利5,164,188揭示引入眼睛之脈絡膜上的封膠劑且描述將包含氫化可的松之微囊及薄片放置於平坦部。美國專利5,443,505及5,766,242揭示包含活性劑之植入物用於引入眼睛之脈絡膜上腔或無血管區，且描述將包含氫化可的松之微囊及薄片放置於平坦部。
Zhou等人揭示一種包含5－氟尿苷、曲安西龍(triamcinolone)及人類重組組織纖維蛋白溶酶原活化因子之多藥物植入物用於增生性玻璃體視網膜病變(PVR)之眼內處理。Zhou, T，等人(1998).Development of a multiple－drug delivery implant for intraocular management of proliferative vitreoretinopathy , Journal of Controlled Release 55：281－295。
美國專利第6,046,187號論述藉由在向患者之一部位投予局部麻醉藥之前、同時或之後投予一或多種糖皮質類固醇劑來用於調節局部麻醉之方法及組合物。
美國專利第3,986,510號論述具有一或多種藥物調配物之內部儲集囊之眼用插入物，該藥物調配物係限制於適於插入及保持於"眼囊"中之形狀的生物可侵蝕性藥物釋放速率控制材料內，表明其受眼球鞏膜之球結膜及眼瞼之瞼結膜的表面束縛，或用於放置於眼睛之角膜區。
美國專利第6,369,116號論述一種插入鞏膜瓣內的具有釋放調節劑之植入物。
EP 0 654256論述在外科手術之後使用鞏膜塞於玻璃體上用於堵塞切口。
美國專利第4,863,457號論述使用生物可侵蝕性植入物藉由將植入物定位於位於其上之結膜及在其下之鞏膜之間的結膜下區或部分厚度鞏膜瓣內之鞏膜自身內來預防青光眼濾過性外科之失敗。
EP 488 401論述由某些聚乳酸製得的眼內植入物在外科手術之後應用於眼睛內部用於視網膜/玻璃體之疾病或青光眼。
EP 430539論述使用插入脈絡膜中之生物可侵蝕性植入物。
令人注目地，吾人已知包含活性劑之生物可侵蝕性聚合物之PLGA共聚物調配物通常在相對長的初始延遲期（第一釋放相）之後，在少許（若任何）活性劑釋放時以典型S型釋放曲線（隨時間對所釋放之總活性劑之百分數來觀察）釋放活性劑，在大多數活性劑釋放時（第二釋放相），具有高的正斜率期，繼之另一近含量（第三）釋放相，此時藥物釋放達到一平臺。
因此，需要眼病症諸如眼後病症之延長的治療處理。特定言之，在治療量之藥物釋放於諸如玻璃體之眼部之後，需要徑延長期的處理，例如延長高達60天、90天、120天、6個月、8個月、12個月或更長之時間。以活性劑之該延長處理可有利於預防經處理之發炎或其它眼後病症之復發。亦可使患者隨時間治療眼病症所需之外科干涉之數目最小化。
本發明滿足該等及其它需要且提供方法及植入物，該等方法及植入物可在自置於玻璃體中之植入物釋放治療劑量之藥物之後提供一種眼病症之延長處理且在治療含量或藥物之量不存在的延長期中該治療功效之維持在玻璃體中不可偵測到。
定義 本文所用之下列術語具有下列含義："約"意謂近似或接近且在本文所列之數值或範圍之上下文中意謂所陳述或所主張的±10%之數值或範圍。
"活性劑"及"藥物"可交替使用且表示用於治療眼病症之任何物質。
"眼前病症"意謂影響或涉及眼前（意即眼睛前面）部諸如眼周肌肉、眼瞼或位於晶狀體囊後壁或睫狀肌之前面的眼球組織或流體之疾病、微恙或病症。因此，眼前病症主要影響或涉及結膜、角膜、結膜、前房、虹膜、後房（在虹膜後面但在晶狀體囊之後壁前面）、晶狀體或晶狀體囊及血管化或神經支配眼前區或眼前部之血管及神經。
"生物可侵蝕性聚合物"意謂在活體內降解之聚合物且其中需要隨時間侵蝕聚合物以釋放活性劑。單詞"生物可侵蝕性"及"生物可降解性"為同義的且在本文中交替使用。在"延長之治療功效"中的"延長"意謂在自眼內植入物活體內釋放所有或全部大體上所有活性劑之後大於30天的一段時間。更特定言之，延長之治療功效在自眼內植入物活體內釋放所有或全部大體上所有活性劑之後持續至少60天。
"青光眼"意謂原發性、繼發性及/或先天性青光眼。原發性青光眼可包括開角性及閉角性青光眼。繼發性青光眼可作為多種其它病症諸如損傷、發炎、血管疾病及糖尿病之倂發症出現。
與眼病症相關之"炎症介導之"意謂可自消炎劑治療受益或潛在受益之眼睛的任何病症，且意在包括（但不限於）葡萄膜炎、黃斑水腫、急性黃斑退化、視網膜脫落、眼腫瘤、真菌性或病毒性感染、多病灶性脈絡膜炎、糖尿病性葡萄膜炎、增生性玻璃體視網膜病變(PVR)、交感神經性眼炎、伏格特－小柳－原田(Vogt Koyanagi－Harada)(VKH)症候群、組織胞漿菌病及葡萄膜滲出。
"損傷"或"損害"為可交替的且係指由炎性介導之病症諸如（例如）炎症引起之細胞及形態學表現及症狀。
"活體外在無限下沉條件下量測"意謂量測藥物活體外釋放的檢定，其中設計該實驗以使受體介質中之藥物濃度不超過5%飽和度。適當檢定之實例可在例如USP 23；NF 18(1995)第1790－1798頁中找到。
"眼病症"意謂影響或涉及眼睛或眼睛之部分或區域之疾病、微恙或病症，諸如視網膜疾病。眼睛包括眼球及組成眼球之組織及流體、眼周肌肉（諸如斜肌及直肌肌肉）及在眼球內或鄰近眼球之視神經部分。
"眼後病症"意謂影響或涉及眼後區或眼後部的諸如脈絡膜或鞏膜（在穿過晶狀體囊後壁之平面之後的位置）、玻璃體、玻璃體腔、視網膜、視神經（包括視神經盤）及血管化或神經支配眼後區或眼後部之血管及神經之疾病、微恙或病症。
"類固醇消炎劑"及"糖皮質激素"在本文中可交替使用且意在包括當以治療有效含量投予時降低炎症之類固醇劑、化合物或藥物。
"大體上"意謂至少51%。在活體內插入眼內植入物之後至少24小時時出現大體上所有活性劑之釋放，治療量之活性劑不存在於玻璃體中。認為基本上所有活性劑之釋放在活體內插入眼內植入物之後至少24小時時出現，可偵測量之活性劑不存在於玻璃體中。與摻合、混合或分散活性劑於聚合物中相關之"大體上"，如以習語"大體上均一分散"意謂在該均一分散中無或基本上無活性劑之顆粒（意即凝集）。
關於植入物之"適於插入（或植入）於（或至）眼區或眼部"意謂具有使其可插入或植入而不引起過多組織損害且對植入物植入或插入其中之患者現有視力無不適當身體妨礙之大小（尺寸）的植入物。
根據本發明之方法可使用適於插入、放置或植入於眼部的諸如玻璃體之植入物進行。適當植入物可使用美國專利申請案第10/340,237號中所列方法及材料製得。
本發明涵蓋一種用於治療眼病症之方法。該方法可具有首先插入植入物至患有眼病症之患者之眼部的步驟。該植入物可由活性劑及與活性劑相關之載劑組成。該載劑可為聚合物或生物陶瓷材料。該載劑可藉由混合活性劑與載劑、分散活性劑於載劑中、以載劑封膠活性劑、將活性劑倂入載劑中及其類似方法與活性劑相關。
方法中之下一（第二）步驟可為自植入物釋放大體上所有活性劑。方法中之第三步驟可為在治療量之活性劑不存在於眼部時獲得眼病症之改善。方法中之第四步驟可為在治療量之活性劑不存在於眼部之延長時期維持眼病症之改善。
釋放（第二）步驟可隨第一時期X出現，且隨後之維持眼病症之改善之延長時期（雖然治療量之活性劑不存在於眼部）為介於0.5X與100X之間的第二時期。第一時期可介於約30天與約40天之間，諸如約35天。第二時期可介於約30天與約180天之間。
活性劑可為消炎劑且載劑可為生物可侵蝕性聚合物。植入物可具有介於約1μg與約100 mg之間的重量。植入物可具有不小於約0.1 mm之尺寸及不大於約20 mm之尺寸。植入物可具有約1 mm3 至約100 mm3 之體積，但較佳植入物具有介於約5－20 mm3 之間的體積。
由本發明範疇內之方法獲得的眼病症之改善可藉由觀察改善之視覺敏銳度、藉由觀察改善之視覺相對敏感性、藉由觀察減少之視網膜或脈絡膜血管漏出、藉由觀察減少之視網膜或黃斑厚度或藉由觀察含水或玻璃體液中降低之細胞數目或藉由測定降低之閃爍來測定。
眼病症之改善可在可偵測量之活性劑不存在於眼部時出現。眼部可為玻璃體且活性劑可為地塞米松。
本發明範疇內之另一方法為藉由以下步驟來治療慢性眼病症之方法：(a)插入植入物至患有眼病症之患者之眼部，該植入物包含(i)活性劑，及(ii)與活性劑相關之載劑；(b)自植入物釋放大體上所有活性劑；(c)在治療量之活性劑不存在於眼部之時間獲得眼病症之改善；及(d)在治療量之活性劑不存在於眼部之延長時期中維持眼病症之改善。
本發明範疇內之另一方法為藉由以下步驟來治療炎性眼後病症之方法：(a)插入生物可降解之植入物至患有炎性眼後病症之患者的眼後部，該生物可降解植入物包含(i)消炎活性劑，其與(ii)生物可降解聚合物混合；(b)自生物可降解植入物釋放大體上所有消炎活性劑；(c)在治療量之活性劑不存在於眼後部之時間內獲得炎性眼後病症之改善；及(d)在治療量之活性劑不存在於眼後部之延長時期內維持炎性眼後病症之改善。插入步驟較佳係藉由插入植入物穿過平坦部且鄰近於此在玻璃體腔中來進行。或者，插入步驟可藉由將生物可降解植入物放置於玻璃體中黃斑前約2 mm至約6 mm且不沿著穿過瞳孔的進入光之視軸來進行。
本發明範疇內之一詳細方法為藉由以下步驟治療持續性黃斑水腫之方法：(a)將生物可降解之植入物深插至患有持續性黃斑水腫之患者之玻璃體中，該生物可降解之植入物包含(i)地塞米松，其與(ii)生物可侵蝕性PLGA共聚物混合；(b)自生物可降解植入物釋放所有地塞米松；(c)在治療量之地塞米松不存在於玻璃體之時間內獲得持續性黃斑水腫之改善；及(d)在治療量之地塞米松不存在於玻璃體之延長時期內維持持續性黃斑水腫之改善。插入步驟較佳係藉由插入植入物穿過平坦部且鄰近於此在玻璃體腔中來進行。或者，插入步驟可藉由將生物可降解植入物放置於玻璃體中黃斑前面約2 mm至約6 mm且不沿著穿過瞳孔的進入光之視軸來進行。釋放步驟可包含自生物可降解植入物釋放約350－700μg之間的地塞米松。此外，釋放步驟可需要在插入步驟之後約30天至40天內自生物可降解植入物釋放約700μg地塞米松。值得注意的是，所獲得步驟可包含獲得患者視覺敏銳度之改善。患者視覺敏銳度之改善可在插入步驟後約30天至約180天內獲得。引人注目的是，維持步驟係獲得步驟之後約30天至約150天的時期，藉由該維持步驟患有持續性黃斑水腫之患者視覺敏銳度之改善可維持歷時治療量之地塞米松不存在於玻璃體中之延長的時期。
本發明範疇內之一較佳方法為藉由以下步驟來改善患有持續性黃斑水腫之患者之視覺敏銳度的方法：(a)藉由插入生物可降解植入物穿過平坦部且鄰近於此在玻璃體腔中將生物可降解植入物插入至患有持續性黃斑水腫之患者的玻璃體中，或者該插入步驟可藉由將生物可降解植入物放置於玻璃體中黃斑前面約2 mm至約6 mm且不沿著穿過瞳孔的進入光之視軸來進行，生物可降解植入物包含(i)約350－700μg地塞米松，其與(ii)生物可侵蝕性PLGA共聚物混合；(b)在插入步驟之後約30天至約40天內自生物可降解植入物釋放350－700μg地塞米松；(c)在插入步驟之後約30天與約180天（該時期中治療量之地塞米松不存在於玻璃體中）內之時獲得患有持續性黃斑水腫之患者視覺敏銳度的改善；及(d)獲得步驟之後維持患有持續性黃斑水腫之患者視覺敏銳度之改善約30天至約150天，在該時期中治療量之地塞米松不存在於玻璃體中。
本發明亦包括一種用於治療眼病症之方法，其係藉由插入植入物至患有眼病症患者之玻璃體腔中，該植入物包含(i)類固醇及(ii)與類固醇相關之載劑；繼之自植入物釋放大體上所有類固醇，且隨後獲得眼病症之改善同時不使患者眼內壓增加高於約25 mm Hg，其中患者具有小於或等於約25 mm Hg之基線（意即植入物插入之前）IOP。
本發明亦包括一種用於治療眼病症之方法，其藉由插入植入物至患有眼病症患者之玻璃體腔中，該植入物包含(i)類固醇及(ii)與類固醇相關之載劑；繼之自植入物釋放大體上所有類固醇，且接著獲得眼病症之改善同時在插入植入物之後患者未發生眼白內障。
本發明係基於在治療量之活性劑不存在之一段時期中獲得及維持眼病症之治療性處理的方法之發現。本發明範疇內之一方法可藉由插入包含活性劑之植入物至患者眼部來進行。經第一時期，植入物接著釋放所有其活性劑。隨後在可偵測或治療量之活性劑不存在於眼部的第二時期中獲得眼病症之表現或症狀之改善（意即治療功效）。
通常公認慢性眼病症之治療需要長期投予治療量之適當活性劑。青光眼係一種以高（意即高於25 mm Hg）眼內（房水）壓為特徵之慢性眼病症。已知若接受局部（意即以眼液應用）抗青光眼藥物之患者停止使用局部抗青光眼藥物，其眼內壓("IOP")將快速回復至其先前（基線）高（未介導）眼內壓高度。回復至基線IOP之週期係指清除期。恰好在清除期結束之前（意即通常在幾小時或至多幾天之後），無用於治療眼病症的意料中之治療量或可偵測量之活性劑存在。因此，術語清除係指回復至大體上基線（治療前）條件所需之時間週期，不表示移除活性劑所需之時間週期。局部β阻斷劑抗青光眼藥物之清除期為約4週。局部擬交感神經（刺激α及β受體；意即腎上腺素）抗青光眼藥物之清除期為約3週。局部縮瞳孔劑（意即毛果芸香鹼）抗青光眼藥物之清除期為約48小時。Marcon, I.,A double－masked comparison of betaxolol and levobunolol for the treatment of primary open－angle glaucoma, Arq Bras Oftalmol 1990；53(1)：27－32。
此外，已知局部碳酸酐酶抑制劑（意即多佐醯胺(dorzolamide)）抗青光眼藥物之清除期為2至4週，且α腎上腺素受體激動劑（意即溴莫尼定）之清除期亦為約2至4週。Molfino, F.等人，IOP－lowering effect of dorzolamide 2% versus brimonidine tartrate 0.2%. A prospective randomized cross over study , Invest Ophthalmol Vis Sci 1998 Mar 15；39(4)：S481。溴莫尼定之清除期可長達5週且前列腺素（意即樂通舒特(latanoprost)）抗青光眼藥物可長達8週。Stewart, W.等人，Washout periods for brimonidine 0.2% and latanoprost 0.005%, Am J Ophthalmol 2001 Jun；131(6)：798－799。
為了證實且為了補充清除期之存在，檢查如上文實例A所列之三種不同人群之患有青光眼之患者。實例A所列之結果顯示在停止長期使用各種抗青光眼藥物之後1或2天之短期內，所有患者人群之平均眼內壓均顯著升高，因此顯示慢性眼內病症需要長期治療以獲得進行中的治療功效。
因此，令人驚訝且意外地發現本發明範疇內之方法允許在清除期之後進行延長時期之慢性眼病症之治療性處理，此時治療含量之活性劑（以前）不再存在且此時期望回復或大體上回復至基線條件（意即如在治療開始之前評定）應出現於患者中。特定地，在本發明之前已認為需要連續及延長之治療（意即慢性活性劑[意即類固醇]投藥）以治療慢性眼病症。
因此，對照以相同活性劑作為非植入調配物（意即作為液體玻璃體內注射劑）投藥來處理相同眼病症，本發明允許使用少許具有更少副作用及倂發症之歷時較短的活性劑來處理眼病症。因此，本發明允許短期處理（意即經10－40天自玻璃體內植入物釋放活性劑）以提供由於對慢性劑量的需要之移除而具有更少副作用及更少倂發症之長期治療益處（意即在所有活性劑已自植入物釋放之後歷時150天或更長）。因此可獲得所要之臨床（治療）功效，諸如較低的IOP、較少炎症、減少之視網膜厚度、增加之視覺敏銳度、增加之視覺對比敏感性、減少之視網膜及/或脈絡膜血管漏出，且以上功效在所有活性劑玻璃體內釋放之後（意即經10－40天持續釋放之後）維持一延長的時期（意即約6個月或更長）。
本發明涵蓋用於治療眼後病症之生物可降解眼用植入物及植入物系統及使用該等植入物及植入物系統的方法。植入物可形成為單體，意即活性劑均勻分佈或分散遍及生物可降解聚合物基質。此外，可形成植入物以在各時期釋放活性劑至眼睛之眼區中。因此，活性劑可自根據本發明製備之植入物釋放歷時（例如）30－40天的一段時間。
用於治療眼病症之生物可降解植入物 本發明之植入物可包括與生物可降解聚合物混合或分散於生物可降解聚合物中之活性劑。植入物組合物可根據較佳藥物釋放曲線、所用之特殊活性劑、待治療之眼病症及患者之病史而變化。可使用之活性劑包括（但不限於）（其自身於本發明範疇內之植入物中或與另一活性劑組合）：血管收縮素轉化酶抑制劑、內源性細胞激素、影響基底膜之藥劑、影響內皮細胞生長之藥劑、腎上腺素激動劑或阻斷劑、膽鹼能激動劑或阻斷劑、醛醣還原酶抑制劑、鎮痛藥、麻醉藥、抗過敏藥、消炎劑、抗高血壓藥、升壓藥、抗菌藥、抗病毒藥、抗真菌藥、抗原蟲藥、抗感染藥、抗腫瘤劑、抗代謝藥、抗血管生成劑、酪胺酸激酶抑制劑、抗生素類諸如胺基糖苷類諸如慶大黴素、卡那黴素、新黴素及萬古黴素；醯胺醇類(amphenicol)諸如氯黴素；頭孢菌素類諸如鹽酸頭孢唑啉(cefazolin)；青黴素類諸如氨苄青黴素(ampicillin)、青黴素、羧苄青黴素(carbenicillin)、氧青黴素(oxycillin)、二甲氧苯青黴素(methicillin)；林可胺類諸如林可黴素(lincomycin)；多肽抗生素諸如多黏菌素(polymixin)及桿菌肽(bacitracin)；四環素類諸如四環素；喹諾酮類諸如賽普福嗪(ciproflaxin)等；磺醯胺類諸如氯胺T；及碸類諸如作為親水性實體的對胺基苯磺酸；抗病毒藥物例如阿昔洛韋、更昔洛韋、阿糖腺苷、疊氮胸苷、雙脫氧肌苷、雙脫氧胞嘧啶、地塞米松、賽普福嗪；水溶性抗生素諸如阿昔洛韋、更昔洛韋、阿糖腺苷、疊氮胸苷、雙脫氧肌苷、雙脫氧胞嘧啶；腎上腺素；異氟酸鹽；阿黴素；博萊黴素；絲裂黴素；阿糖胞苷(ara－C)；放線菌素D；莨菪鹼及其類似物；鎮痛藥，諸如可待因、嗎啡鹼、酮洛酸、萘普生等；麻醉藥，例如利多卡因；β腎上腺素阻斷劑或β腎上腺素激動劑，例如麻黃鹼、腎上腺素等；醛醣還原酶抑制劑，例如依帕司他(epalrestat)、泊那司他(ponalrestat)、索比尼爾(sorbinil)、托瑞司他(tolrestat)；抗過敏藥，例如色甘酸、倍氯米松、地塞米松及氟尼縮松；秋水仙鹼、抗蠕蟲劑，例如依維菌素(ivermectin)及舒拉明鈉(suramin sodium)；抗阿米巴蟲劑，例如氯喹及氯四環素；及抗真菌劑，例如兩性黴素等；抗血管生成化合物，諸如乙酸阿奈可他；類視色素類，諸如他紮羅汀(Tazarotene)；抗青光眼劑，諸如溴莫尼定（阿發根(Alphagan)及阿發根P）、乙醯唑胺、比馬前列胺(bimatoprost)（露明甘(Lumigan)）、噻嗎洛爾(Timolol)、美苯呋洛爾(mebefunolol)；美金剛胺(memantine)；α－2腎上腺素受體激動劑；2ME2；抗贅生藥，諸如長春鹼、長春新鹼、干擾素；α、β及γ抗代謝藥，諸如葉酸類似物、嘌呤類似物及嘧啶類似物；免疫抑制劑，諸如硫唑嘌呤、環孢黴素及咪唑立賓；縮瞳劑，諸如氨甲醯膽鹼(carbachol)；散瞳劑，諸如阿托品(atropine)等；蛋白酶抑制劑，諸如抗蛋白酶、卡莫司他(camostat)、加貝酯(gabexate)；血管擴張藥，諸如緩激肽等及各種生長因子，諸如表皮生長因子、鹼性成纖維生長因子、神經生長因子及其類似物。
在一變體中，活性劑為甲胺喋呤(methotrexate)。在另一變體中，活性劑為維甲酸。在另一變體中，活性劑為消炎劑，諸如非類固醇消炎劑。可使用之非類固醇消炎劑包括（但不限於）阿司匹林、雙氯芬酸、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬、酮洛酸、萘普生及舒洛芬(suprofen)。在另一變體中，消炎劑為類固醇消炎劑，諸如地塞米松。
類固醇消炎劑 可用於眼用植入物中之類固醇消炎劑包括（但不限於）21－乙醯氧基孕烯醇酮、阿氯米松、阿爾孕酮、安西萘德(amcinonide)、倍氯米松(beclomethasone)、倍他米松(betamethasone)、布地奈德(budesonide)、氯潑尼松(chloroprednisone)、氯倍他索(clobetasol)、氯倍他松(clobetasone)、氯可托龍(clocortolone)、氯潑尼醇(cloprednol)、皮質酮(corticosterone)、可的松(cortisone)、可的伐唑(cortivazol)、地氟可特(deflazacort)、地奈德(desonide)、脫氧米松(desoximetasone)、地塞米松、雙氟拉松(diflorasone)、雙氟可龍(diflucortolone)、二氟潑尼酯(difluprednate)、甘草次酸(enoxolone)、氟紮可特(fluazacort)、氟氯奈德(flucloronide)、雙氟美松(flumethasone)、氟尼縮松(flunisolide)、氟輕鬆(fluocinolone)乙酸酯、氟西奈德(fluocinonide)、丁基氟可丁(fluocortin)、氟可龍(fluocortolone)、氟米龍(fluorometholone)、氟培龍(fluperolone)乙酸酯、氟潑尼定(fluprednidene)乙酸酯、氟潑尼龍(fluprednisolone)、氟氫縮松(flurandrenolide)、氟替卡松(fluticasone)丙酸酯、福莫可他(formocortal)、哈西奈德(halcinonide)、鹵倍松(halobetasol)丙酸酯、鹵米松(halometasone)、鹵潑尼松(halopredone)乙酸酯、氫可他酯(hydrocortamate)、氫化可的松(hydrocortisone)、氯替潑諾(loteprednol etabonate,)、馬潑尼酮(mazipredone)、甲羥松(medrysone)、甲潑尼松(meprednisone)、甲潑尼龍(methylprednisolone)、莫美他松糠酸酯(mometasone furoate)、帕拉米松(paramethasone)、潑尼卡酯(prednicarbate)、氫化潑尼松(prednisolone)、氫化潑尼松25－二乙胺基－乙酸酯、氫化潑尼松磷酸鈉、潑尼松、潑尼伐(prednival)、潑尼立定(prednylidene)、利美索龍(rimexolone)、替可的松(tixocortol)、去炎松(triamcinolone)、乙酸曲安奈德(triamcinolone acetonide)、苯曲安奈德(triamcinolone benetonide)、己曲安奈德(triamcinolone hexacetonide)及任何其衍生物。在一實施例中，可的松、地塞米松、氟輕鬆、氫化可的松、甲潑尼龍、氫化潑尼松、潑尼松及去炎松及其衍生物為較佳類固醇消炎劑。在另一較佳變體中，類固醇消炎劑為地塞米松。在另一變體中，生物可降解植入物包括兩種或兩種以上類固醇消炎劑之組合。
諸如類固醇消炎劑之活性劑可包含約10%至約90%重量比之植入物。在一變體中，該藥劑為約40%至約80%重量比之植入物。在一較佳變體中，該藥劑包含約60%重量比之植入物。在本發明之一更佳實施例中，該藥劑可包含約50%重量比之植入物。
生物可降解聚合物 在一變體中，活性劑可均勻分散於植入物之生物可降解聚合物中。植入物可藉由例如連續或雙擠壓方法製得。所用生物可降解聚合物之選擇可隨所要之釋放動力學、患者耐受性、待治療之疾病之性質及類似情況而變化。所考慮的聚合物特徵包括（但不限於）在植入部之生物相容性及生物可降解性、與相關活性劑之相容性及處理溫度。生物可降解聚合物基質通常包含植入物之至少約10、至少約20、至少約30、至少約40、至少約50、至少約60、至少約70、至少約80或至少約90重量%。在一變體中，生物可降解聚合物基質包含植入物之約40%至50重量%。
可使用之生物可降解聚合物包括（但不限於）由單體諸如有機酯類或醚類製得之聚合物，其在降解時產生生理上可接受之降解產物。亦可使用以其自身或與其它單體組合之酸酐類、醯胺類、原酸酯類或其類似物。聚合物通常為縮聚物。聚合物可交聯或非交聯。若交聯，則其通常僅係輕度交聯且小於5%交聯，通常小於1%交聯。
就大部分而言，除了碳及氫之外，聚合物將包括氧及氮，尤其是氧。氧可以氧基例如羥基或醚；羰基，例如非氧代－羰基，諸如羧酸酯及其類似物呈現。氮可以醯胺、氰基及胺基呈現。可使用之生物可降解聚合物之一例示性清單係描述於Heller,Biodegradable Polymers in Controlled Drug Delivery ,於"CRC Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems,"第1卷.CRC Press, Boca Raton, FL(1987)中。
尤其相關的為羥基脂族羧酸均－或共聚物之聚合物及多醣。相關之聚酯其中包括D－乳酸、L－乳酸、外消旋乳酸、乙醇酸、己內酯及其組合之均－或共聚物。乙醇酸及乳酸之共聚物為尤其相關的，其中生物降解之速率受乙醇酸與乳酸之比率的控制。各單體在聚（乳－共－乙醇）酸(PLGA)共聚物中之百分數可為0－100%、約15－85%、約25－75%或約35－65%。在某些變體中，使用25/75 PLGA及/或50/50 PLGA共聚物。在其它變體中，PLGA共聚物與聚丙交酯聚合物聯合使用。
亦可使用包括親水性及疏水性末端PLGA之混合物的生物可降解聚合物基質且其適用於調節聚合物基質降解速率。疏水性末端（亦稱為封端或末尾封端）PLGA在聚合物末端天然具有疏水性酯鍵。典型的疏水性端基包括（但不限於）烷基酯及芳族酯。親水性末端（亦稱為非封端）PLGA在聚合物末端天然具有端基親水性。在聚合物末端具有親水性端基之PLGA比疏水性末端PLGA降解更快，因為其吸收水且在較快速率下經受水解（Tracy等人，Biomaterials 20：1057－1062(1999)）。可倂入以增強水解之適當親水性端基之實例包括（但不限於）羧基、羥基及聚乙二醇。特定端基將通常由聚合過程中所用之引發劑產生。例如，若引發劑為水或羧酸，則所得端基將為羧基及羥基。類似地，若引發劑為單官能醇，則所得端基將為酯或羥基。
額外藥劑 出於多種目的，可在調配物中採用其它藥劑。例如可使用緩衝劑及防腐劑。可使用之防腐劑包括（但不限於）亞硫酸氫鈉、硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、氯苄烷銨、氯丁醇、硫柳汞、乙酸苯汞、硝酸苯汞、對羥基苯甲酸甲酯、聚乙烯醇及苯乙醇。可使用之緩衝劑之實例包括（但不限於）如FDA批准之用於所要投藥路徑之碳酸鈉、硼酸鈉、磷酸鈉、乙酸鈉、碳酸氫鈉及其類似物。電解液諸如氯化鈉及氯化鉀亦可包括於調配物中。
生物可降解眼用植入物亦可包括加速或延遲活性劑釋放之額外親水性或疏水性化合物。此外，諸如彼等美國專利第5,869,079號中所述之釋放調節劑可包括於植入物中。所採用之釋放調節劑之量將視所要釋放曲線、調節劑之活性及無調節劑時糖皮質激素之釋放曲線而定。當緩衝劑或釋放增強劑或調節劑為親水性，則其亦可充當釋放加速劑。親水性添加劑用於經由較快溶解藥物顆粒周圍之材料來增加釋放速率，其增加曝露之藥物之表面積，因此增加藥物擴散之速率。類似地，疏水性緩衝劑或增強劑或調節劑可更緩慢地溶解，減緩藥物顆粒之曝露且因此減緩藥物擴散之速率。
釋放動力學 可以分散於生物可降解聚合物基質中之活性劑（或活性劑之前藥）來調配本發明範疇內之植入物。在不受理論約束之情況下，咸信活性劑之釋放可藉由侵蝕生物可降解聚合物基質及藉由微粒劑擴散至眼液例如玻璃體內及隨後聚合物基質之溶解及活性劑之釋放來達成。影響活性劑自植入物釋放動力學之因素可包括以下特徵：諸如植入物之尺寸及形狀、活性劑顆粒之尺寸、活性劑之溶解度、活性劑與聚合物之比率、製造之方法、曝露之表面積及聚合物侵蝕速率。藉由此形式之活性劑達成之釋放動力學與經由調配物達成之釋放動力學不同，該等調配物經由聚合物膨脹來釋放活性劑，諸如與交聯水凝膠一起。在彼狀況下，活性劑不經由聚合物侵蝕而經由聚合物膨脹及藥物擴散來釋放，其係經由擴散至所曝露之路徑來釋放作為液體之藥劑。
活性劑之釋放速率可至少部分視組成生物可降解之聚合物基質的聚合物骨架之一組份或多組份之降解速率而定。例如縮聚物可藉由水解（在其它機制中）降解且因此增強植入物吸收水之植入物組成中的任何改變將可能增加水解速率，因而增加聚合物降解及侵蝕速率且因此增加活性劑釋放之速率。
本發明之植入物之釋放動力學可部分視植入物之表面積而定。更大表面積曝露更多聚合物及活性劑至眼液中，引起聚合物基質之更快侵蝕及活性劑顆粒更快溶解於液體中。因此，植入物之尺寸及形狀亦可用於控制釋放之速率、治療週期及活性劑在植入部之濃度。在相等活性劑負載下，較大植入物將傳送成比例的較大之劑量，但視表面積與質量比率可具有較低釋放速率。就眼區中的植入而言，植入物之總重量較佳在約200－15000μg，通常在約1000－5000μg之範圍內。在一變體中，植入物之總重量為約1200至約1,800μg。在另一變體中，植入物之總重量為約2400至約3,600μg。較佳地，植入物具有約100μg與約2 mg之間的重量。
生物可侵蝕性植入物通常為固體且可形成顆粒、薄板、貼片、薄片、薄膜、盤子、纖維、桿及其類似物或可為與選擇之植入部相容之任何尺寸或形狀，只要植入物具有所要釋放動力學且傳送治療所要之眼睛醫學病症之一定量活性劑。植入物尺寸之上限將藉由諸如所要之釋放動力學、植入物在植入部之耐受性、插入之尺寸限制及操作便利之因素來判定。例如，玻璃體腔可容納通常具有約0.05 mm至3 mm之直徑及約0.5至約10 mm之長度的相對大桿形植入物。在一變體中，桿具有約0.1 mm至約1 mm之直徑。在另一變體中，桿具有約0.3 mm至約0.75 mm之直徑。在又一變體中，亦可使用具有可變幾何學但近類似體積之其它植入物。
活性劑、聚合物及任何其它改質劑之比例可藉由調配若干具有變化比例之植入物經驗性地判定。溶解或釋放測試之USP批准之方法可用於量測釋放之速率（USP 23；NF 18(1995)第1790－1798頁）。例如使用無限下沉方法，添加藥物傳送設備之加權樣品以量測含有0.9% NaCl之水溶液之體積，其中該溶液體積將為飽和的由此使藥物濃度在釋放之後小於20%，且較佳小於5%。混合物係維持在37℃下且緩緩攪拌以確保藥物在生物侵蝕之後擴散。作為時間之函數的所溶解藥物之出現可遵循此項技術中已知之各種方法，諸如分光光度法、HPLC、質譜等。
應用 可藉由本發明之植入物及方法治療之眼病症之實例包括（但不限於）青光眼、葡萄膜炎、黃斑水腫、黃斑退化、視網膜脫落、眼腫瘤、細菌、真菌或病毒感染、多病灶脈絡膜炎、糖尿病視網膜病變、增生性玻璃體視網膜病變(PVR)、交感神經性眼炎、伏格特－小柳－原田(VKH)症候群、組織胞漿菌病、葡萄膜擴散及血管阻塞。在一變體中，植入物尤其適用於治療諸如葡萄膜炎、黃斑水腫、血管阻塞病症、增生性玻璃體視網膜病變(PVR)及各種其它視網膜病變之醫學病症。
植入方法 可在鞏膜中製造一切口之後藉由多種方法（包括藉由鑷子、藉由套針或藉由其它類型之施用器來放置）將生物可降解植入物插入至眼睛中。在某些實例中，可使用套針或施用器而無需創造一切口。在一較佳變體中，手持施用器用於插入一或多種生物可降解植入物至眼睛中。手持施用器通常包含18－30 GA不銹鋼針、槓桿、致動器及活塞。用於插入一植入物或多植入物至眼後區或眼後部之適當設備包彼等括揭示於美國專利申請案第10/666,872號中之設備。
植入之方法通常首先涉及以針、套針或植入設備進入眼區內之目標區。一旦至目標區例如玻璃體腔內，可壓下手持設備上之杠杠以引起施用器驅動活塞向前。由於活塞向前移動，其可推動一植入物或多植入物至目標區（意即玻璃體）。
製備植入物之方法 可採用各種技術來製備本發明範疇內之植入物。適用技術包括相分離方法、界面方法、擠壓方法、壓縮方法、模製方法、注射模製方法、熱壓方法及其類似方法。
用以生產植入物所採用的技術之選擇及技術參數之操作可影響藥物之釋放速率。室溫壓縮方法導致具有藥物離散微粒及散佈聚合物之植入物。擠壓方法導致藥物逐漸更均勻分散於連續聚合物基質中之植入物，因為增加了生產溫度。
擠壓方法之使用允許植入物之大規模製造且導致藥物均勻分散於聚合物基質中之植入物。當使用擠壓方法時，所選擇之聚合物及活性劑在製造所需之溫度（通常至少約50℃）下係穩定的。擠壓方法使用約25℃至約150℃，更佳約60℃至約130℃之溫度。
不同擠壓方法可產生具有不同特徵（包括（但不限於）活性劑在聚合物基質中之分散均質性）之植入物。例如，使用活塞擠壓機、單螺桿擠壓機及雙螺桿擠壓機將通常生產具有逐漸更勻質分散度之活性劑之植入物。當使用一種擠壓方法時，擠壓參數諸如溫度、擠壓速度、沖模幾何及沖模表面光潔度將對所生產之植入物之釋放曲線具有功效。
在藉由活塞擠壓方法生產植入物之一變體中，藥物及聚合物首先在室溫下混合且隨後加熱至在約60℃至約150℃，更通常至約130℃範圍內之溫度歷時約0至約1小時，較通常約0至約30分鐘，更通常約5分鐘至約15分鐘，且最通常歷時約10分鐘之時間期。接著在約60℃至約130℃之溫度，較佳在約75℃之溫度下擠壓該植入物。
在一例示性螺桿擠壓方法中，添加活性劑及聚合物之粉末摻合物至呈現在約80℃至約130℃之溫度下之單或雙螺桿擠壓機中，且直接擠壓成在擠壓機中具有最小滯留時間之細絲或桿。擠壓細絲或桿隨後被切割成小的植入物，該等小植入物具有適於治療其意在使用之醫學病症之負載劑量之活性劑。
根據本發明之植入系統可包括若干生物可侵蝕性植入物之組合，當共投藥時具有獨特聚合物組成及藥物釋放曲線的各組合提供藥物之延長之連續釋放。快速釋放植入物之實例包括彼等由某些較低分子量、快降解曲線之聚丙交酯聚合物製得的植入物，諸如藉由Boehringer Ingelheim GmbH, Germany製造之R104，其為具有約3,500之分子量之聚（D,L－丙交酯）。介質釋放植入物之實例包括彼等由特定介質分子量、中間降解曲線PLGA共聚物製得之植入物，諸如藉由Boehringer Ingelheim GmbH, Germany製造之RG755，其為具有重量/重量75%丙交酯：25%乙丙交酯、約40,000之分子量及0.50至0.70 dl/g之固有黏度之聚（D,L－丙交酯－共－乙交酯）。緩慢釋放植入物之實例包括彼等由某些其它高分子量、較慢降解曲線之聚丙交酯聚合物製得的植入物，諸如藉由Boehringer Ingelheim GmbH, Germany製造之R203/RG755，其中R203（0.25至0.35 dl/g之固有黏度）分子量為約14,000且RG755為約40,000。
植入物之實例包括彼等以RG755、R203、RG503、RG502、RG 502H作為第一聚合物及RG502、RG 502H作為第二聚合物形成之植入物。可使用之其它聚合物包括購自PURAC America, Inc. Lincolnshire, IL之PDL（聚（D,L－丙交酯））及PDLG（聚（D,L－丙交酯－共－乙交酯））聚合物。亦可使用聚（己內酯）聚合物。指定聚合物之特徵為(1)RG755具有約40,000之分子量、75%之丙交酯含量（以重量計）及25%之乙交酯含量（以重量計）；(2)R203具有約14,000之分子量及100%；(3)RG503具有約28,000之分子量、50%之丙交酯含量及50%之乙交酯含量；(4)RG502具有約11,700之分子量（0.16至0.24 dl/g之固有黏度）、50%之丙交酯含量及50%之乙交酯含量；及(5)RG 502H具有約8,500之分子量、50%之丙交酯含量、50%之乙交酯含量及在聚合物鏈末端之游離酸。
通常，若固有黏度為0.16，則分子量為約6,327，且若固有黏度為0.28，則分子量為約20670。
根據本發明可達成藥物在對應於至少10 ng/ml地塞米松或地塞米松等效物之含量下連續或大體上連續釋放歷時約5－40天之間。
參考圖5可更清楚瞭解其，為了說明可適於根據本發明之植入物之植入的各種部位，圖5說明人類眼睛10之橫截面觀。
眼睛10包含晶狀體12且涵蓋玻璃體腔14。鄰近玻璃體腔的為視網膜16之光學部分。可植入至玻璃體14、視網膜內16或視網膜下18。視網膜16係由脈絡膜20環繞。可植入在脈絡膜內或脈絡膜上22。在視網膜與晶狀體之光學部分之間，鄰近玻璃體處為平坦部24。環繞脈絡膜20的係鞏膜26。可植入在鞏膜內26或鞏膜上28。眼睛之外表面為角膜30。可植入在角膜上30或角膜內32。在眼睛之外表面上為結膜34。角膜之後為前房36，前房之後為晶狀體12。如圖中所示，後房38環繞晶狀體。相對於外表面為視神經及視網膜之動脈及靜脈。在腦膜腔40、視神經42及內視神經44中之植入物允許藥物傳送至中樞神經系統中且提供藉以血腦障壁可穿過之機制。
植入之其它部位包括傳送抗腫瘤藥物至諸如腫瘤之贅生損害或諸如周圍組織之損害區例或在腫瘤塊已移除之彼等位置中、鄰近先前所移除之腫瘤之組織及/或至移除腫瘤之後仍保留的腔中。植入物亦可以各種方式投予，包括外科方法、注射、套針等。
實例 下列實例說明本發明之態樣及實施例。
實例A經由停止眼用藥物引起治療功效之迅速喪失 為了檢查經由停止用於治療慢性眼病症之慢性藥物投藥引起的治療功效之喪失或降低（意即IOP減少），檢查三種患有青光眼之不同患者群。
1.檢查20位患有青光眼之患者群。在患者已接受局部露明甘(Lumigan)0.03%每天一次持續3週且隨後每天兩次持續1週之後的第28天測定，第28天平均IOP為自基線之－8 mm Hg。無藥物投予，兩天之後在第30天測定20位患者之平均IOP僅為自基線之－6 mm Hg。
2.類似地對於患有青光眼之20位患者之獨立人群，在患者已接受局部噻嗎洛爾0.5%每天2次持續4週之後第28天測定，第28天的平均IOP為自基線之－4 mm Hg。無藥物投予，兩天之後的第30天測定20位患者之平均IOP僅為自基線之－2 mm Hg。
3.對於患有青光眼之18位患者之獨立人群，在患者已接受局部溴莫尼定每天2次持續14天之後第14天測定，第14天的平均IOP為自基線之－2 mm Hg。無藥物投予，24小時之後的第15天測定18位患者之平均IOP僅為自基線之－0.8 mm Hg。
實例A所列之結果顯示停止慢性使用各種抗青光眼藥物之後一或兩天之短期內，所有患者人群之平均眼內壓顯著增加，因此顯示慢性眼內病症需要慢性治療以獲得持續之治療功效。
實例1壓縮錠劑植入物之製造 將微米尺寸化地塞米松(Pharmacia, Peapack, NJ)及微米尺寸化疏水性末端50/50 PLGA(Birmingham Polymers, Inc., Birmingham, AL)精確稱重且放置於不銹鋼混合容器中。密封該容器，放置於Turbula混合器上且在規定之強度例如96 rpm及時間例如15分鐘下混合。將所得粉末摻合物一次負載一單位劑量至單腔製錠機中。製錠機在預置壓力例如25 psi及持續時間例如6秒下啟動，且錠劑在室溫下自製錠機形成且噴射。對於所有壓縮錠劑植入物，地塞米松與PLGA之比率為70/30 w/w。
實例2擠壓植入物之製造 將微米尺寸化地塞米松(Pharmacia, Peapack, NJ)及未微米尺寸化PLGA精確稱重且放置於不銹鋼混合容器中。將該容器密封，放置於Turbula混合器上且在規定之強度例如96 rpm及時間例如10－15分鐘下混合。未微米尺寸化的PLGA組合物包含親水性末端PLGA(Boehringer Ingelheim, Wallingford, CT)及疏水性末端PLGA(Boehringer Ingelheim, Wallingford, CT)之30/10 w/w混合物。所得粉末摻合物饋入DACA微型混合－擠壓機(DACA, Goleta, CA)中且經受預置溫度例如115℃及螺桿轉速例如12 rpm。將細絲擠壓至導向機件中且切割成對應於設計之植入物重量之準確長度。所有擠壓植入物的地塞米松與總PLGA（親水性及疏水性末端）之比率為60/40 w/w。
因此，植入物包含地塞米松及PLGA[聚（D,L－丙交酯－共乙交酯）]聚合物基質。植入物具有兩個尺寸：一個含有約350μg之地塞米松且一個含有約700μg之地塞米松。兩個尺寸之植入物均含有60重量%之藥物及40重量%之聚合物。
如上文所列，植入物可藉由使用雙螺桿擠壓機的雙擠壓且藉由連續擠壓過程製得。植入物可具有由均勻分散於連續聚合物基質中的微米尺寸化地塞米松顆粒組成之微觀結構。
植入物在形狀上可近似圓柱形。700μg植入物可具有約460μm(0.460 mm)之直徑及約6 mm之長度，且350μg植入物可具有相同之直徑及約3 mm之長度。
700μg植入物之總重量可為約1.2 mg且350μg植入物之總重量可為約0.6 mg。植入物群體之重量公差可為約＋10重量%或更小。
PLGA聚合物基質可為酸末端及酯末端聚合物之混合物。PLGA分子在一末端係由－OH（羥基）基團終止且另一末端係由－COOR基團終止，其中對於酸末端分子R＝H且對於酯末端分子R＝烷基。PosurdexT M 植入物中所使用之PLGA可為75重量%酸末端PLGA及25重量%酯末端PLGA之混合物。意即植入物將為約60重量%之藥物、約30重量%之酸末端PLGA及約10重量%之酯末端PLGA。酸及酯末端PLGA兩者將含有50%丙交酯單元及50%乙交酯單元。
實例3放置植入物至玻璃體內之方法及設備 藉由在10及12點位置以20號微型玻璃體視網膜(MVR)刀片切割結膜及鞏膜將植入物放置於新西蘭白兔右眼後區。以配有27號針之1－cc注射器移除50至100μL玻璃體液。將預載了適當植入物（藥物傳送系統，DDS）之無菌套針經由鞏膜切開術插入5 mm且隨後以在適當位置之插線式彈簧夾持收回，將植入物留於後區。接著使用7－0薇喬(Vicryl)縫合線閉合鞏膜及結膜。曾用於放置實例1及2之植入物於人眼玻璃體內的適當施用器係於美國專利申請案第10/666,872號中列出。
實例4錠劑與擠壓之地塞米松生物可侵蝕性玻璃體植入物經72小時之對照 實例4及5列出進行評估插入眼睛後房（意即玻璃體）之生物可侵蝕性聚合植入物之臨床前研究。植入物含有消炎類固醇地塞米松作為活性劑。該等植入物係稱作"DEX PS DDS"植入物。可使用連續擠壓過程將該等植入物製成錠劑("T")或擠出劑("E")。
地塞米松可用作乙酸鹽或以磷酸鈉酯之形式使用。在眼科學中，地塞米松磷酸鈉作為局部應用溶液(0.1%)已廣泛使用超過40年。咸信用於玻璃體內注射或用於自植入之持續釋放設備釋放之地塞米松最大安全劑量為約4,800μg至5,000μg。因此，以DEX PS DDS傳送之350μg或700μg之總劑量係非毒性劑量。測試植入物DEX PS DDS為設計以活體內徑約35天之時間傳送地塞米松之聚合基質。
如下文所列，使用錠劑（錠劑植入物）及擠壓形式之植入物以DEX PS DDS進行兩份動物研究（72小時研究及84天研究）以評估眼內藥物傳送系統之眼內及全身藥物動力學(PK)。
該等實驗顯示錠劑及擠壓劑型兩者均可在其使植入物生物侵蝕後經約35天釋放700μg或350μg之地塞米松。
進行72小時之實驗以比較在DEX PS DDS之兩個劑量含量下錠劑及擠壓形式經由植入至新西蘭白兔眼睛後區（玻璃體）之藥物動力學。
此實驗中所用之四種類型之植入物指定為350μg擠壓之DEX PS DDS("350E")、700μg擠壓之DEX PS DDS("700E")、350μg壓片之DEX PS DDS("350T")及700μg壓片之DEX PS DDS("700T")。
在第0天，120隻雄性新西蘭白兔各接受4種類型測試植入物之一種（每測試植入物30隻兔）於右眼之後區（玻璃體）內。各動物之左眼用作對照組。安樂死及屍檢在給藥後第3、6、12、24及72小時執行。在安樂死之前收集血漿用於評估血漿地塞米松濃度。在屍檢時由測試組及對照組眼睛收集房水及玻璃體液樣品且將玻璃體液分為兩部分。遵照良好的實驗室準則（GLP Regulations, 21 CFR,第58段）進行實驗。分析含有DEX PS DDS殘餘之玻璃體液之部分的地塞米松濃度且檢定經治療之眼之玻璃體液及房水的地塞米松濃度，對照組眼睛之玻璃體液及房水及血漿譯為如此。
遵循DEX PS DDS之植入無死亡率發生。麻醉及外科恢復導致在第24及第72小時屍檢的48隻動物中28隻有較小的重量損失，但在實驗中無其它發病率報道。
如圖1顯示，在第3小時（分別為194.65 ng/mL及912.33 ng/mL）及第6小時（分別為163.40 ng/mL及918.50 ng/mL）觀察DEX PS DDS之350E及700E植入物之玻璃體液中之濃度曲線具有類似峰平均玻璃體液濃度。
認為700μg劑量含量的擠壓劑型之平均地塞米松濃度係高於350μg劑量含量的。在第6及第24小時之間，對於擠壓之植入物而言地塞米松濃度下降且接著自第24至第72小時上升。此型式之藥物釋放揭示玻璃體中所觀察的地塞米松之初始濃度係由地塞米松之表面釋放產生，其導致早期峰平均濃度。在此濃度初始峰之後出現平均藥物濃度下降且接著藥物濃度上升伴隨塞米松自聚合物基質釋放之開始（參見圖1）。
在第3及第6小時兩個劑量含量下錠劑劑型的初始平均玻璃體液地塞米松濃度低於擠壓劑型的。然而，證明在兩個劑量含量下所有剩餘的時間點（12、24及72小時）下錠劑劑型的藥物濃度係高於擠壓劑型的。總之，在兩個劑型之間在相應劑量含量下的峰平均玻璃體液地塞米松濃度係類似的。各劑量含量內錠劑劑型之平均玻璃體液濃度在72小時研究期中大體上不變化。在24小時下觀察350T及700T組（分別261.82 ng/mL及716.33 ng/mL）之峰平均玻璃體液地塞米松濃度（圖1）。
擠壓劑量含量（350E及700E）經72小時研究期自DEX PS DDS釋放地塞米松之比例在兩劑量含量下係一致的為約15%。同樣錠劑劑型在兩種劑量含量（350T及700T）下亦具有類似的地塞米松釋放曲線，但72小時研究結束時釋放顯著更高比例之地塞米松（約35%）（圖2）。
當與350E及700E組比較時，在房水中所有樣品點下，在350T及700T兩組均量測到與此項72小時研究中地塞米松自錠劑劑型之較釋放一致的較高之藥物平均濃度。總之，對於兩種劑型及劑量含量，地塞米松之平均房水濃度低於地塞米松之平均玻璃體液濃度約10倍。
觀察在所有樣品點之錠劑劑型的血漿地塞米松濃度，但僅最低地高於定量限度(1.00 ng/mL)。在第3、6及12小時下，於350E組中的動物血漿中未觀察到可量測之地塞米松濃度，且700E組中可量測到血漿濃度但在十分低之濃度。
具有單一例外情況，在所有劑量含量下兩種劑型的平均地塞米松濃度在對照眼睛之玻璃體液及房水中低於定量限度。該例外係觀察於350T劑量對照組中，其中在第6小時下觀察到2.98 ng/mL之玻璃體液濃度。
結論 雖然各劑型中在劑量含量（350μg及700μg）下釋放曲線係類似的，但擠壓劑型在研究期間釋放約15%之劑量，而錠劑劑型在相同期間釋放約35%。
此項研究之結果證明在72小時研究期中錠劑及擠壓劑型之地塞米松之峰平均玻璃體液濃度係類似的。對於兩種劑型，於玻璃體液、房水及血漿中所觀察的地塞米松之平均濃度與所投予之劑量含量係一致的。
實例5經84天錠劑及擠壓之地塞米松生物可侵蝕性玻璃態植入物之對照 進行一項84天的實驗以比較在DEX PS DDS之兩個劑量含量下錠劑及擠壓形式在植入至新西蘭白兔眼睛後區（玻璃體）後之藥物動力學。
設計此實驗以評估DEX PS DDS之兩種劑型（錠劑及擠壓）之眼內（玻璃體液及房水）及全身（血漿）藥物動力學(PK)，在兩個劑量含量下評價各劑型。實例1中使用之相同的四類測試植入物係用於此實驗中：350μg擠壓之DEXPS DDS(350E)、700μg擠壓之DEX PS DDS(700E)、350μg錠劑之DEX PS DDS(350T)及700μg錠劑之DEX PS DDS(700T)。
在第0天，312隻雄性新西蘭白兔各接受4類測試植入物之一類（每測試物件78隻兔）於右眼之後區（玻璃體）內。各動物之左眼係用作對照組。在給藥後第1、3、7、14、21、28、35、45、56、70及86天執行安樂死及屍檢。在安樂死之前收集血漿用於評估血漿地塞米松含量。在屍檢時收集玻璃體液樣品且玻璃體液分為兩個部分：分析含有DEX PS DDS殘餘之部分及無DEX PS DDS殘餘之剩餘玻璃體液部分。
遵照良好的實驗室準則（GLP Regulations, 21 CFR，第58段）進行實驗。分析含有DEX PS DDS殘餘之玻璃體液之部分的地塞米松濃度且檢定經治療之眼的玻璃體液及房水之地塞米松濃度，對照組眼睛之玻璃體液及房水及血漿亦為如此。
對24隻動物之子集（每測試植入物6隻）每週進行眼科檢查以監測測試物件之聚合物基質溶解且在安樂死之前評估在具有測試物件植入物之所有動物中之溶解。藉由獸醫眼科專家使用數字分級標度來評估溶解。
遵循DEX PS DDS之植入無死亡率發生。麻醉及外科恢復導致研究早期之較少的重量損失，但據證明在第45天之後所屍檢動物在外科及屍檢之間均無總重量損失，表明任何早期重量損失均得到恢復。
在第1天(10.66 ng/mL)至第28天(6.99 ng/mL)觀察350E組中地塞米松之玻璃體液濃度，在第14天(111.30 ng/mL)及第21天(105.10 ng/mL)出現峰平均濃度。在700E組中，自第1天(52.63 ng/mL)至第28天(119.70 ng/mL)量測地塞米松之平均玻璃體液濃度，在第14天(435.60 ng/mL)及第21天(527.50 ng/mL)出現峰平均濃度觀察。在第35天，擠壓劑型之兩種含量的地塞米松之平均濃度在或低於定量限度(2.50 ng/mL)（圖3）。
對於350T組，在第1天(142.20 ng/mL)及第3天(89.58 ng/mL)確定玻璃體液中之峰平均地塞米松濃度，在56天中觀察到可量測之濃度(2.79 ng/mL)。對於700T組，亦於第1天(198.56 ng/mL)及第3天(193.06 ng/mL)觀察峰平均地塞米松濃度，在86天中間歇觀察到可量測之濃度(3.03 ng/mL)（圖3）。
各劑型在各劑量含量下釋放之地塞米松百分數係藉由分析含有DEX PS DDS殘餘之玻璃體液之部分來測定。總之，如由在樣品期中較低之標準偏差所證明擠壓劑型提供地塞米松更一致之釋放。對於兩種劑型及劑量含量，在35天期間釋放之平均地塞米松百分數為>90%（圖4）。
在經處理之右眼中，在高達28天的大多數時間點發現兩劑型及兩劑量含量之房水中可量測濃度之地塞米松，峰平均房水濃度與峰平均玻璃體液濃度平行。然而，在大多數時間點，地塞米松之峰平均血漿濃度低於，在或稍微高於定量限度(1.00 ng/mL)。在對照組眼睛玻璃體液及房水中，地塞米松含量通常低於定量限度。
在屍檢時評估各動物組之聚合物溶解。在約3個月內在58%接受擠壓劑型之動物及17%接受片劑劑型之動物中觀察到聚合物基質之完全溶解，表明擠壓劑型具有改良的聚合物基質溶解。
在24隻動物之子集中，每週評估聚合物基質之溶解。對於擠壓劑型，在46天期間顯著溶解（1－24%剩餘）發生在除了一隻眼以外的所有眼。類似地，對於錠劑劑型，在57天期間顯著溶解發生在所有眼中。在約5個月期間在67%擠壓劑型組及58%錠劑劑型組觀察到完全聚合物基質溶解。
總之，兩種劑型經約35天釋放相等劑量的地塞米松，意即350μg或700μg，但在釋放期中不同時間點達成峰濃度。觀察到擠壓劑型之地塞米松的逐漸較少變化釋放及較快溶解聚合物基質。
實例6以玻璃體內地塞米松植入物延長治療黃斑水腫 以生物可降解藥物傳送系統（下文稱為"DEX PS DDS"）進行實驗用於植入至眼睛之玻璃體內及釋放地塞米松。該植入物可用於治療諸如黃斑水腫之眼病症。
使用根據實例1及2之方法製造之植入物。該等植入物形成玻璃體內藥物傳送系統，其可稱為地塞米松後區藥物傳送系統(DEX PS DDS)，經約35天可玻璃體內傳送350μg或700μg劑量之地塞米松，允許較低總劑量及至目標區的持續藥物含量。DEX PS DDS包含均勻分散於乳酸及乙酸之共聚物PLGA（聚[乳－乙]酸）（一種通常用於醫藥設備諸如可吸收縫合線之材料）之生物可降解基質中的地塞米松組成。地塞米松係經約35天之時間逐漸釋放至眼後區。因為共聚物隨時間完全溶解，所以不需要移除DEX PS DDS。
藉由玻璃體內有效傳送持續釋放之消炎藥，DEX PS DDS可為患者及臨床醫師提供在治療已受到持續沉積干涉的持續性黃斑水腫中之有價值的新治療選擇，而減小副作用之潛力通常自經其它傳送路徑（例如全身等）之類固醇投藥觀察到。
實驗目的係比較兩個劑量DEX PS DDS（350μg或700μg）對觀察（意即未使用植入物之患者）在治療持續至少90天之持續性黃斑水腫(PME)雷射處理之後或由醫師以藥物操作90天之後的安全及功效。患有與糖尿病視網膜病變、葡萄膜炎、視網膜血管阻塞及Irvine－Gass症候群相關之PME之患者係在實驗中。
總計306位患有與糖尿病視網膜病變、葡萄膜炎、視網膜分支靜脈阻塞(BRVO)、視網膜中央靜脈阻塞(CRVO)或Irvine－Gass症候群相關之持續性黃斑水腫之年齡12歲的患者在治療後持續至少90天為此項180天研究之一部分。在基線下，各患者提供書面知情同意及完整的病史，包括眼病史及先前藥物史（最近30天內）。潛在的研究參與者經受基於ETDRS及眼內壓(IOP)之最準確視覺敏銳度(BCVA)量測，且檢查前房細胞、前房閃爍、前玻璃體細胞、白內障、玻璃體混濁/視網膜昏暗、玻璃體/視網膜出血、視網膜脫落/撕裂及黃斑水腫之臨床體征。患者亦經受螢光素血管造影術、眼底攝影術及光學相干斷層掃描。對糖尿病患者測試HbA1 c 且對更年期前婦女進行尿妊娠測試。出於此實驗之目的，將持續性黃斑水腫定義為在視網膜中央凹增厚，視覺敏銳度等於或差於20/40及中央凹周毛細管網中漏出之血管造影證據。
在簽署知情同意單且確定合格之後，將患者隨機分配為以350μg DEX PS DDS或700μg DEX PS DDS來處理的組或觀察組。
將DEX PS DDS（350μg或700μg地塞米松）外科植入兩活性處理組中患者的所研究之眼中。插入係經由下顳葉平坦部中之切口執行，除非在外科中調查人顯示出禁忌。閉合之後，埋藏縫合結且結膜下及局部抗生素預防使用。若傳送系統在插入之前經污染或破壞，其係以新的無菌系統來代替。
視覺敏銳度 此項研究中患者之視覺敏銳度係根據開發用於早期處理糖尿病視網膜病變研究(ETDRS)及適用於年齡相關性眼睛疾病研究協議(AREDS)及此研究之標準程序來量測。視覺敏銳度測試需要在4米且對於具有十分低視力之受驗者需要1米之距離進行。ETDRS圖表1及2係分別用於測試右眼及左眼，且圖表R用於屈光。
對比敏感性 對比敏感性，眼睛辨識對比及尺寸之細微度的能力，為可受視網膜疾病之存在影響之視覺功能的敏感量測。作為視覺功能之額外量測的對比敏感性測試係藉由持有執照之檢驗員使用標準化、預印圖表及標準化光適應及中間視力照明來執行。使用正弦波對比敏感性視力測試來量測的結果係量測作為對比之最低含量，在其含量上患者可識別所呈現圖案尺寸。
螢光素血管造影術 在隨機化之前進行螢光素血管造影術以提供涉及中央凹周毛細管網泄出之血管造影術證據及在選擇跟蹤觀察下評定黃斑水腫之解剖改善。中央閱讀實驗室FPRC（眼底攝影閱讀中心(Fundus Photograph Reading Center, Madison, WI)係用於執行所有閱讀。對閱讀者掩蔽患者之處理分配。
眼底攝影術 藉由持有執照之攝影師在各部使用標準技術執行眼底攝影術以評估黃斑厚度、黃斑水腫之解剖量測。由被掩蔽之閱讀者於中央閱讀實驗室(FPRC)評定照片。
光學相干斷層掃描 光學相干斷層掃描(OCT)為提供視網膜高解析率圖像(10μm)之基於雷射的無創性診斷系統。為黃斑水腫之一解剖指示的黃斑厚度係藉由中央閱讀實驗室(FPRC)自基線及選擇跟蹤觀察下獲得之圖像來評定。對閱讀者掩蔽患者之處理分配。
檢查進度 包括兩種處理組及觀察組之患者係根據下列排程來評定：藉由ETDRS之BCVA（基線、第7天、第30天、第60天、第90天、第180天或提前終止）；對比敏感性（基線、第30天、第60天、第90天或提前終止）；眼內壓（基線、第1天、第7天、第30天、第60天、第90天、第180天或提前終止）；具有眼底接觸透鏡之裂隙燈活組織顯微鏡檢查（基線、第1天、第7天、第30天、第60天、第90天或提前終止）用於黃斑水腫之臨床體征；裂隙燈評定（基線、第1天、第7天、第30天、第60天、第90天、第180天或提前終止）用於前房細胞、前房閃爍、前玻璃體細胞及白內障；間接檢眼鏡檢查（基線、第1天、第7天、第30天、第60天、第90天、第180天或提前終止）用於玻璃體渾濁/視網膜模糊、玻璃體/視網膜出血、視網膜脫落/撕裂。僅在第30天、第60天、第90天、第180天或提前終止時觀察DEX PS DDS（與鞏膜凹陷）；螢光素血管造影術（基線、第30天、第90天或提前終止）；眼底攝影術（基線、第0天[若認為必要僅DEX PS DDS處理組]、第1天[若認為必要僅觀察組]、第30天、第60天、第90天或提前終止）；光學相干斷層掃描(OCT)用於供測試之臨床部位之黃斑厚度定量（基線、第30天、第90天或提前終止）；重要體徵：血壓（基線、第1天、第7天、第30天、第60天、第90天）；HbA1 c －基線、第30天、第60天、第90天或提前終止（若為糖尿病）。
功效 主要功效參數為在跟蹤觀察第90天BCVA（藉由ETDRS）改善。將BCVA改善率定義為自基線具有2行或更大改善之受驗者之比例。
次要功效參數為：．自基線之跟蹤觀察第30天及第60天之BCVA改善；．自基線之跟蹤觀察第30天、第60天及第90天BCVA在LogMAR（解析率最小角之對數）中之平均變化；．基於自基線之跟蹤觀察第30天、第60天及第90天執行之對比敏銳度評價之量測的平均變化；．基於在跟蹤觀察第30天及第90天所執行之螢光素血管造影術評價之量測的平均變化；．基於在跟蹤觀察第30天、第60天及第90天所執行之眼底攝影術評價之量測的平均變化；．基於在跟蹤觀察第30天及第90天OCT評價之1－mm直徑中央子域中的視網膜厚度之平均變化；．基於在跟蹤觀察第1天、第7天、第30天、第60天及第90天執行之裂隙燈活組織顯微鏡檢查之持續性黃斑水腫(PME)評價的臨床體征之量測的平均變化；．自基線之跟蹤觀察第7天、第30天、第60天及第90天BCVA之平均變化。
結果 總計315位患有持續性黃斑水腫(PME)之患者登記進入臨床研究。將一百零五(105)位患者分配至三個研究組之各組，意即DEX PS DDS 350μg、DEX PS DDS 700μg或僅觀察。5位被分配至350μg處理組之患者及4位被分配至700μg處理組之患者在開始DEX PS DDS處理之前由於資格狀態因隨機化或個人原因發生變化而退出，因此其不被包括於意向治療人群中。在總意向治療(ITT)研究人群(n＝306)中，51.3%患者為男性且48.7%為女性，9位患者年齡小於40歲(2.9%)，119位患者在40至65歲範圍內(38.9%)且178位患者年齡超過65歲(58.2%)。平均年齡為66歲(SD＝11.9)，與在老年人中眼病變具有較大流行率係一致的。大多數患者為高加索人(77.8%)，剩餘患者來自下列人種群：黑人(7.5%)、西班牙人(11.1%)、亞洲人(2.6%)及本地美國人(1.0%)。
改善之視覺敏銳度
如表1中所示，使用350 μg及700 μg DEX PS DDS兩者導致在第30天、第90天及第180天BCVA中兩行或兩行以上之視覺敏銳度改善。表1中所示之所有視覺敏銳度改善百分數在各時間(90天及180天)及各類型植入物(350 μg及700 μg)大於觀察組患者中所見之視覺敏銳度改善百分數。
因此，證明使用根據本文所列之方法之植入物可使患者之視覺敏銳度得到改善且患者之改善之視覺敏銳度在植入物釋放所有地塞米松之後可保持很長一段時間。
改善之視覺對比敏銳度
對比敏銳度之變化為一項視覺功能評定，其在基線及第30天、第60天及第90天使用正弦波對比敏銳度視覺測試來量測。如表2顯示，與觀察組相比較，在第60天(p<0.001)及第90天(p＝0.006), DEX PS DDS處理之兩組之患者在1.5 cpd處（貼片A）LOCF平均對比敏銳度值更高。改善首先在第30天(p＝0.028)出現於彼等350μg處理組中，但在第60天350μg及700μg處理之兩組患者經歷顯著視覺功能之改善（分別為p<0.001及p＝0.011）。此改善維持至第90天（分別為p＝0.004及p＝0.010）。與觀察組相比較，在第60天（分別為p<0.001及p＝0.030）及繼續經第90天觀察到經處理之兩組（分別為p＝0.021及p＝0.007），350μg及700μg DEX PS DDS經處理之兩組在3.0 cpd處（貼片B）LOCF平均對比敏銳度值上有類似處理功效（資料中未顯示）。
因此，證明使用根據本文所列之方法之植入物允許患者之視覺對比敏銳度得到改善且患者之改善之視覺對比敏銳度在植入物釋放所有地塞米松之後可保持很長一段時間。
改善（減小）之視網膜厚度(OCT) 視網膜厚度之變化為一項黃斑水腫之解剖量測，其係藉由光學相干斷層掃描(OCT)在第30天及第90天評定。具有基線及至少一項跟蹤評價之患者係包括於此項分析中。如表3所示，與觀察組相比較，兩個處理組LOCF平均視網膜厚度得分在30天改善（350μg及700μg DEX PS DDS之p<0.001）。兩處理組之此改善持續至90天，與觀察組相比較，700μg處理組(p<0.001)及350μg處理組(p＝0.016)之視網膜厚度顯著較大地減小。
因此，證明使用根據本文所列之方法之植入物允許患者之異常視網膜厚度得到改善且患者之改善（減小）之視網膜厚度在植入物釋放所有地塞米松之後可保持很長一段時間。
改善（減小）之視網膜血管漏出 對視網膜維管結構之漏出的絕對改善為一項黃斑水腫之解剖量測，其係藉由螢光素血管照影術在基線、第30天及第90天評定。具有基線及至少一項跟蹤評價之患者係包括於該分析中。如表4顯示，與觀察組相比較，兩個處理組中患者在第30天LOCF螢光素漏出得分改善。在90天，兩個DEX PS DDS處理組之螢光素漏出比觀察組顯著改善（700μg；p<0.001且350μg；p＝0.001）。
因此，證明使用根據本文所列之方法之植入物允許減小患者之視網膜血管漏出且此改善在植入物釋放所有地塞米松之後可保持很長一段時間。
改善（減小）之視網膜厚度（眼底攝影術） 視網膜厚度之絕對改善亦係藉由眼底攝影術在基線、第30天及第90天評定。具有基線及至少一項跟蹤評價之患者係包括於該分析中。如表5顯示，在第30天，兩DEX PS DDS處理組之視網膜厚度得分顯著改善高於觀察組（700μg；p<0.001及350μg；p＝0.031）。在第90天，700μg處理組在LOCF視網膜厚度得分之改善上持續顯示統計學意義(p<0.001)。
因此，證明使用根據本文所列之方法之植入物允許改善患者之異常視網膜厚度且患者之改善（減小）之視網膜厚度在植入物釋放所有地塞米松之後可保持很長一段時間。
眼內壓 在第1天、第7天、第30天、第60天、第90天及第180天記錄眼內壓(IOP)。在研究過程中，記錄17位接受350μg處理之患者22個IOP升高25 mm Hg之事件及15位接受700μg處理之患者22個IOP升高25 mm Hg之事件。在觀察組中未觀察到IOP25 mm Hg之升高事件。700μg處理組(n＝7)及觀察組之間IOP25 mm Hg之差異僅在第180觀察天為顯著的(p＝0.014)。在任何時間間隔未觀察到350μg處理組與觀察組相比之統計學差異。
在第180天，IOP升高之7位患者中，在基線觀察時一位患者之兩眼中之一眼有青光眼之眼病史。第二位患者未接受藥物且升高之IOP同日消退。
如表6顯示，IOP自基線升高10 mm Hg出現於所有三組之少數眼中。在任何時間350μg組與觀察組之間均不存在統計學差異。當將700μg處理組與觀察組比較時，統計學差異僅在第60天觀察到(p＝0.044)。
在本發明之前，咸信玻璃體內投予類固醇將引起比本研究中觀察之更顯著之眼內壓升高。參見例如Wingate R.等人，Intravitreal triamcinolone and elevated intraocular pressure, Aust & New Zea. J of Ophthalmology 27(6)：431－2, 1999年12月；Gillies M.等人，Safety of an intravitreal injection of triamcinolone , Arch Ophthalmol第122卷，336－340 2004年3月，及Jonas J.等人，Intraocular pressure after intravitreal injection of triamcinolone acetonide, Br. J. Ophthalmol 2003；87：24－27。
白內障發展 在任何時間點處理組之間白內障發展無顯著差異。在所有三個研究組中60%以上患者在基線存在白內障。如表7顯示，無白內障之顯著新病例。
在本發明之前，咸信玻璃體內投予類固醇將引起比本研究中所觀察到的更顯著之白內障之增加。參見例如Gillies M.等人，Safety of an intravitreal injection of triamcinolone , Arch Ophthalmol第122卷，336－3402004年3月。
植入物之溶解及定位 DEX PS DDS之溶解及定位係藉由裂隙燈檢查在研究期之所有觀察中監測。DDS之溶解係基於無、痕量百分數、<25%、<50%、100%或>100%百分數之標度來定量。在350μg及700μg處理組之溶解速率之間未觀察到差異。在觀察第180天，350μg組中68.1%之患者及700μg組中65.3%之患者無可見殘餘DEX PS DDS之存在。其餘患者在觀察第180天大多數僅具有25%殘餘DEX PS DDS量之痕量。在研究期之任何時間兩處理組之間DEX PS DDS之定位無顯著差異。
發現DEX PS DDS在放置時為穩定的。未記錄350μg或700μg處理組DEX PS DDS之顯著遷移。對所有DEX PS DDS定位之絕對分析顯示使用費雪精准測試(Fisher's Exact test)在任何時間間隔無顯著差異。
為了推斷兩個劑量地塞米松後區藥物傳送系統(DEX PS DDS)對觀察組在持續性黃斑水腫(PME)處理中之安全性及功效，在2相、預期、隨機化、多通道、劑量－範圍、受控臨床試驗中進行測試。總計315位，15歲患有與糖尿病視網膜病變、葡萄膜炎、視網膜分支靜脈阻塞(BRVO)、視網膜中央靜脈阻塞(CRVO)、Irvine－Gass症候群相關聯之PME且存在至少90天無論先前干預之患者登記進入此項180天之研究。將患者以1：1：1之比率隨機分為三個研究組：700μg DEX PS DDS、350μg DEX PS DDS或觀察。意向治療(ITT)人群係由根據患者性別、年齡、種族、基線病因學及初始發作之持續時間及持續性黃斑水腫之持續時間而平均分配到三個研究組中的306位患者組成。
實例7以各種活性劑延長處理眼病症 可遵循實例1及2中之程序以各種活性劑來調配植入物。該等植入物可提供眼病症之延長治療處理，意即自植入物釋放所有活性劑之後之一段時期之治療效果及此期間無更長治療劑量活性劑存在於植入物放置之眼部。因此，可製備含有非類固醇之消炎劑諸如酮咯酸(ketoralac)（作為酮咯酸氨丁三醇眼溶液以Acular商標購自Allergan, Irvine, California）之植入物。因此，例如，可將酮咯酸擠壓治療處理植入物植入至患有眼病症之患者之眼部（意即至玻璃體內）用於所要延長之治療功效。眼病症可為炎性病症，諸如葡萄膜炎或患者可罹患一或多種下列疾病：黃斑退化（包括非滲出性年齡相關性黃斑退化及滲出性年齡相關性黃斑退化）；脈絡膜新血管形成；急性黃斑視神經視網膜病變；黃斑水腫（包括黃斑囊樣水腫及糖尿病黃斑水腫）；白塞氏病(Behcet's disease)、糖尿病視網膜病變（包括增生性糖尿病視網膜病變）；視網膜動脈栓塞病；視網膜中央靜脈阻塞；葡萄膜炎視網膜病變；視網膜脫落；視網膜病變；前膜病症；視網膜分支靜脈阻塞；前部缺血性視神經病變；非視網膜病變性糖尿病視網膜功能障礙、色素性視網膜炎及青光眼。可使用諸如套針植入之程序將植入物插入玻璃體內。植入物可釋放治療量之活性劑以提供且保持延長時期之治療功效因而治療眼病症之症狀。
亦可製備含有類固醇諸如抗血管生成類固醇（諸如anecortave）的該提供延長治療處理之眼病症的植入物作為活性劑。
VEGF（血管內皮細胞生長因子）（亦稱為VEGF－A）為可刺激血管內皮細胞生長、存活及增殖之生長因子。據信VEGF在新血管之發展（血管生成）及未成熟血管之存活（血管維持）中起重要作用。VEGF之腫瘤表現可導致血管網之發展及維持，其促進腫瘤之生長及轉移。因此，增加之VEGF表現與許多腫瘤類型中之差的預後有關。VEGF之抑制可為單獨使用之抗癌治療劑或補充當前治療方式（例如放射、化學療法、靶向生物治療）來使用。
據信VEGF係藉由結合及活化兩個結構相關膜受體酪胺酸激酶VEGF受體－1（VEGFR－1或flt－1）及VEGFR－2（flk－1或KDR）發揮其功效，其係藉由血管壁內之內皮細胞來表現。VEGF亦可與結構上獨特受體神經菌毛素－1相互影響。VEGF結合至該等受體開始訊號層疊導致對基因表現及細胞存活、增殖及移動之功效。VEGF為結構上相關蛋白質之家族之一成員（參見下文表A）。該等蛋白質結合至VEGFR（VEGF受體）之家族，因此刺激各種生物過程。胎盤生長因子(PIGF)及VEGF－B最初結合至VEGFR－1。PIGF調節血管生成且亦可在炎性反應中之起作用。VEGF－C及VEGF－D最初結合至VEGFR－3且刺激淋巴管生成而非血管生成。
治療眼病症之延長之治療功效植入物系統可含有作為活性劑之化合物用以抑制VEGF形成或抑制VEGF結合至其VERFR。活性劑可為例如ranibizumab(rhuFab V2)(Genentech, South San Francisco, California)且可使用實例1之方法或實例2之方法但以ranibizumab作為活性劑代替地塞米松來製造植入物。Ranibizumab為可特定用於患有黃斑退化（包括年齡相關性黃斑退化之濕潤形式）之患者的抗VEGF（血管內皮生長因子）產物。植入物亦可負載約100－300μg之ranibizumab。
哌加他尼(pegaptanib)為可選擇性結合至且中和VEGF之適配子且可藉由抑制異常血管生長及藉由穩定或逆轉眼後血管漏出來用於處理例如年齡相關性黃斑退化及糖尿病黃斑水腫而導致改善之視力。延長之治療處理植入物可以作為活性劑之哌加他尼鈉(Macugen；Pfizer Inc, New York or Eyetech Pharmaceuticals, New York)藉由根據實例1或2方法負載約1 mg至3 mg Macugen而製得。
哌加他尼鈉延長釋放植入物系統可植入至患有眼病症之患者眼區或眼部（意即至玻璃體內）用於所要延長之治療功效。
用於治療眼病症諸如眼腫瘤之延長處理之生物可蝕性眼內植入物亦可如該實例中所列使用購自Regeneron, Tarrytown, New York約1 mg之 VEGF Trap化合物來製造。
治療眼病症之延長之治療處理植入物可含有β－腎上腺素受體拮抗劑（意即"β阻斷劑）諸如左布諾洛爾(levobunolol)、倍他洛爾(betaxolol)、卡替洛爾(carteolol)、噻嗎洛爾半水合物及噻嗎洛爾(timolol)。順丁烯二酸噻嗎洛爾通常係用於治療開角青光眼。因此，含有順丁烯二酸噻嗎洛爾（以Timoptic、Timopol或Loptomit商標購自多個不同供應商）作為活性劑之延長之治療處理生物可侵蝕性植入物可使用實例1之方法或實例2之方法但以順丁烯二酸噻嗎洛爾代替地塞米松來製造。因此，約50μg之順丁烯二酸噻嗎洛爾可負載至各個根據實例1或方法製備之三種植入物中。
噻嗎洛爾延長之釋放植入物系統可植入至患有眼病症之患者眼區或眼部（意即至玻璃體內）用於所要延長之治療功效。眼病症可為炎性病症，諸如葡萄膜炎或患者可罹患一或多種下列疾病：黃斑退化（包括非滲出性年齡相關性黃斑退化及滲出性年齡相關性黃斑退化）；脈絡膜新血管形成；急性黃斑視神經視網膜病變；黃斑水腫（包括黃斑囊樣水腫及糖尿病黃斑水腫）；白塞氏病(Behcet's disease)、糖尿病視網膜病變（包括增生性糖尿病視網膜病變）；視網膜動脈栓塞病；視網膜中央靜脈阻塞；葡萄膜炎視網膜疾病；視網膜脫落；視網膜病變；前膜病症；視網膜分支靜脈阻塞；前部缺血性視神經病變；非視網膜病變性糖尿病視網膜功能障礙、色素性視網膜炎及青光眼。
可用於治療眼病症之延長治療處理植入物系統可含有前列醯胺。前列醯胺為在包括COX2之路徑中自大麻素(anandamide)生物合成之天然存在的物質。比馬前列胺(Lumigan)為化學上與前列醯胺F相關之合成前列醯胺類似物。Lumigan已由FDA批准用於降低對其它降低IOP藥物耐受或反應不足之患有開角青光眼或眼高壓的患者中升高之眼內壓(IOP)。據信Lumigan係藉由增加房水流出而降低眼內壓。
因此，含有Lumigan(Allergan, Irvine, California)作為活性劑之延長治療處理生物可侵蝕性植入物可使用實例1之方法或實例2之方法但以Lumigan代替地塞米松來製造。因此，約100μg之Lumigan可負載於各個根據實例1或2方法所製備之三種植入物中。
Lumigan延長之治療功效植入物可植入至患有眼病症之患者眼區或眼部（意即至玻璃體內）用於所要治療功效。眼病症可為炎性病症諸如葡萄膜炎或患者可罹患一或多種下列疾病：黃斑退化（包括非滲出性年齡相關性黃斑退化及滲出性年齡相關性黃斑退化）；脈絡膜新血管形成；急性黃斑視神經視網膜病變；黃斑水腫（包括黃斑囊樣水腫及糖尿病黃斑水腫）；白塞氏病、糖尿病視網膜病變（包括增生性糖尿病視網膜病變）；視網膜動脈栓塞病；視網膜中央靜脈阻塞；葡萄膜炎視網膜疾病；視網膜脫落；視網膜病變；前膜病症；視網膜分支靜脈阻塞；前部缺血性視神經病變；非視網膜病變性糖尿病視網膜功能障礙、色素性視網膜炎及青光眼。
延長治療處理植入物可用於治療眼病症，其中植入物含有作為活性劑之α－2腎上腺素受體激動劑，諸如可樂定、阿泊可樂定、或溴莫尼定。因此，含有溴莫尼定（Allergan, Irvine, California，以Alphagan或Alphagan P）作為活性劑之延長之釋放生物可侵蝕性植入物系統可使用實例1之方法或實例2之方法但以Alphagan代替地塞米松來製造。因此，約50μg之阿法根(Alphagan)可負載於根據實例1或2方法製備之植入物中。
溴莫尼定延長之治療處理植入物可植入至患有眼病症之患者眼區或眼部（意即至玻璃體內）用於所要治療功效。眼病症可為炎性病症諸如眼葡萄膜炎或患者可罹患一或多種下列疾病：黃斑退化（包括非滲出性年齡相關性黃斑退化及滲出性年齡相關性黃斑退化）；脈絡膜新血管形成；急性黃斑視神經視網膜病變；黃斑水腫（包括黃斑囊樣水腫及糖尿病黃斑水腫）；白塞氏病(Behcet's disease)、糖尿病視網膜病變（包括增生性糖尿病視網膜病變）；視網膜動脈栓塞病；視網膜中央靜脈阻塞；葡萄膜炎視網膜疾病；視網膜脫落；視網膜病變；前膜病症；視網膜分支靜脈阻塞；前部缺血性視神經病變；非視網膜病變性糖尿病視網膜功能障礙、色素性視網膜炎及青光眼。
用於治療眼病症之延長治療功效植入物可含有類視色素，諸如菸酸乙酯、諸如他紮羅汀。因此，含有他紮羅汀(Allergan, Irvine, California)作為活性劑之延長之釋放生物可侵蝕性植入物系統可使用實例1之方法或實例2之方法但以他紮羅汀代替地塞米松來製造。因此，約100μg至300μg之他紮羅汀可負載於各個根據實例1或2方法所製備之三種植入物中。
他紮羅汀延長治療處理植入物可植入至患有眼病症之患者之眼區或眼部（意即至玻璃體內）用於所要治療功效。通常，酪胺酸激酶抑制劑為生長因子訊號之小分子抑制劑。蛋白質酪胺酸激酶(PTK)包含大量及不同種類之具有酶活性之蛋白質。PTK在控制細胞生長及分化中起重要作用。例如，受體酪胺酸激酶介導之訊號轉導係藉由與特定生長因子（配位子）的細胞外相互作用來起始，繼之受體二聚合、瞬時刺激固有蛋白質酪胺酸激酶活性且磷酸化。因此創造結合位點用於細胞內訊號轉導分子且導致錯合物之形成，其具有便於適當細胞反應（例如細胞分裂、代謝動態平衡及對細胞外微環境之反應）之細胞質訊號分子之光譜。
對於受體酪胺酸激酶而言，亦已顯示酪胺酸磷酸化位點用作訊號分子之SH2（src同源）域之高親和結合位點。已識別若干與受體酪胺酸激酶(RTK)相關聯之細胞內底物蛋白。其可劃分為兩個主要組：(1)具有催化域之底物；及(2)無該域但用作配接子且與催化活性分子相關聯之底物。受體或蛋白質與其底物之SH2域之間相互作用之特異性係藉由立即環繞磷酸化酪胺酸殘基之胺基酸殘基來測定。SH2域與環繞磷酸酪胺酸殘基之胺基酸序列之間對特殊受體結合親和力之差異與其底物磷酸化作用曲線中所觀察之差異一致。該等觀察表明各受體酪胺酸激酶之功能不僅係藉由其表現類型及配位子有效性，而且係藉由受特殊受體活化之下游訊號之陣列的轉導路徑來判定。因此，磷酸化作用提供重要調節步驟及分化因子受體，該步驟判定包含特定生長因子受體之訊號路徑之選擇性。
PTK中之異常表現或突變已顯示導致不可控之細胞增殖（例如惡性腫瘤生長）或關鍵發展過程之缺失。因此，生物醫學共同體已花費重要財力以發現PTK家族成員之特定生物作用、其在分化過程中之功能、其在腫瘤形成及其它疾病中之牽連、經配位子刺激活化之其訊號轉導路徑之生物化學機制及新穎藥物之進展。
酪胺酸激酶可為受體型（具有細胞外、跨膜及細胞內域）或非受體型（全部細胞內）。RTK包含具有不同生物活性之跨膜受體之大家族。RTK之固有功能係經由配位子結合來活化，其導致受體及多細胞底物之磷酸化作用且隨後於多種細胞反應中。
目前已識別至少十九(19)種不同RTK亞族。據信一種RTK亞族（指定為HER亞族）包含EGFR、HER2、HER3及HER4。受體Her亞族之配位子包括上皮生長因子(EGF)、TGF－α、雙調蛋白、HB－EGF、β細胞素及神經調節素(heregulin)。
RTK之第二家族（指定為胰島素亞族）包含INS－R、IGF－1R及IR－R。第三家族"PDGF"亞族包括PDGFα及β受體、CSFIR、c－kit及FLK－II。據信RTK之另一亞族（識別為FLK家族）包含激酶插入域受體胎兒肝激酶－1(KDR/FLK－1)、胎兒肝激酶4(FLK－4)及fms樣酪胺酸激酶1(flt－1)。據信該等受體最初各為造血生長因子之受體。RTK之兩種其它亞族已被指定為FGF受體家族（FGFR1、FGFR2、FGFR3及FGFR4）及Met亞族（c－met及Ron）。
由於PDGF及FLK亞族之間之類似性，所以常常一起考慮兩種亞族。已知之RTK亞族係識別於Plowman等人，1994, DN&P 7(6)：334－339中，其以引用方式倂入本文中。
非受體酪胺酸激酶表示無細胞外及跨膜序列之細胞酶之集合。目前已識別24種以上獨立非受體酪胺酸激酶，包含十一(11)種亞族（Src、Frk、Btk、Csk、Abl、Zap70、Fes/Fps、Fak、Jak、Ack及LIMK）。目前非受體酪胺酸激酶之Src亞族包含大量PTK且包括Src、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、Fgr及Yrk。酶之Src亞族已與瘤形成相關聯。非受體酪胺酸激酶之更詳細論述係提供於Bolen, 1993, Oncogen 8：2025－2031中，其以引用方式倂入本文中。
已發現多種無論是RTK或非受體酪胺酸激酶的酪胺酸激酶係包括於細胞訊號路徑中，該路徑導致細胞訊號級聯由此導致包括癌症、牛皮癬及刺激免疫反應之發病病症。
鑒於PTK對細胞增殖、與變態細胞增殖相關之疾病及失調症之控制、調節及修飾之所估計的重要性，已使用以下各種手段來進行多種嘗試以識別受體及非受體酪胺酸激酶"抑制劑"：包括使用突變體配位子（美國專利第4,966,849號）、可溶性受體及抗體（PCT申請案第WO 94/10202號；Kendall & Thomas, 1994, Proc. Nat'l Acad. Sci 90：10705－09；Kim等人，1993, Nature 362：841－844）, RNA配位子（Jellinek等人，Biochemistry 33：10450－56）；Takano等人，1993, Mol. Bio. Cell 4：358A；Kinsella等人，1992, Exp. Cell Res. 199：56－62；Wright等人，1992, J. Cellular Phys. 152：448－57）及酪胺酸激酶抑制劑（PCT申請案第WO 94/03427號；第WO 92/21660號；第WO 91/15495號；第WO 94/14808號；美國專利第5,330,992號；Mariani等人，1994, Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 35：2268）。
治療眼病症之延長治療處理植入物可含有酪胺酸激酶抑制劑(TKI)諸如公開之美國專利申請案2004 00019098中所列之TKI（購自Allergan, Irvine, California）作為活性劑，其可使用實例1之方法或實例2之方法來製造，但使用TKI代替地塞米松。因此，可將約100μg之TKI負載至各個根據實例1或2方法製備之三種植入物中。
TKI延長之治療功效之植入物可植入至患有眼病症之患者眼區或眼部（意即至玻璃體內）用於所要延長之治療功效。
咸信藉由麩胺酸酯過度刺激N－甲基－D－天冬胺酸酯(NMDA)受體係包含於多種疾病中。美金剛胺為可用於減少藉由NMDA受體錯合物介導之神經損害之NMDA拮抗劑。美金剛胺係以Axura商標購自Merz Pharmaceuticals, Greensboro, North Carolina。延長釋放植入物系統可用於治療眼病症。植入物可含有諸如美金剛胺之NMDA拮抗劑。因此，可使用實例1之方法或實例2之方法但使用美金剛胺代替地塞米松來製造含有美金剛胺作為活性劑之延長治療處理生物可侵蝕性植入物。因此，可將約400μg之美金剛胺負載於各個根據實例1或2方法製備之三種植入物中。
美金剛胺延長之釋放植入物系統可植入至患有眼病症之患者眼區或眼部（意即至玻璃體內）用於所要延長之治療功效。
某些雌艸/卓酮具有抗血管生成、抗贅生且係關於有效治療活性。延長治療處理植入物可含有雌艸/卓酮，諸如2－甲氧基雌二醇（以Panzem商標購自Entremed, Inc., of Rockville, Maryland）。因此，可使用實例1之方法或實例2之方法但使用2－甲氧基雌二醇代替地塞米松來製造含有美金剛胺作為活性劑之延長治療處理生物可侵蝕性植入物。2－甲氧基雌二醇可用作小分子拮抗抑發劑以阻斷眼後異常血管形成。因此，可將約400μg之2－甲氧基雌二醇負載於各個根據實例1或2方法製備之三種植入物中。
2－甲氧基雌二醇延長釋放植入系統可植入至患有眼病症之患者之眼區或眼部（意即至玻璃體）用於所要延長治療功效。
使用實例1及2中所列相同之方法學，可製備額外延長之治療性處理植入物，其中活性劑為例如治療玻璃體內出血之藥劑（諸如購自Ista Pharmaceuticals之Vitrase）、抗生素（諸如環孢黴素(cyclosporine)或加替沙星(gatifloxacin)，前者係以Restasis商標購自Allergan, Irvine, California且後者係以Zymar商標購自Allergan）、氧氟沙星(ofloxacin)、雄激素、依匹斯汀(epinastine)(Elestat, Allergan, Irvine, CA)或在相同延長傳送系統中之兩種或兩種以上活性劑之組合（諸如前列醯胺（意即brimatoprost）域最佳阻斷劑（意即噻嗎洛爾）於單一延長釋放植入物中之組合或α2腎上腺素激動劑（意即溴莫尼定）與β阻斷劑諸如噻嗎洛爾之組合）。使用本發明範疇內之植入物的方法可與眼組織中之光力學治療或雷射程序聯合使用。
上文所列之所有參照案、論文、專利、申請案及公開案係全部以引用方式倂入本文中。
因此，下列申請專利範圍之精神及範疇不應受限於上文所列較佳實施例之描述。
10．．．眼睛
12．．．晶狀體
14．．．玻璃體、玻璃體腔
16．．．視網膜、視網膜內
18．．．視網膜下
20．．．脈絡膜
22．．．脈絡膜上
24．．．平坦部
26．．．鞏膜、鞏膜內
28．．．鞏膜上
30．．．角膜、角膜上
32．．．角膜內
34．．．結膜
36．．．前房
38．．．後房
40．．．腦膜腔
42．．．視神經
44．．．內視神經
圖1係顯示經72小時兩錠劑化植入物（350μg或700μg地塞米松）及兩擠壓形成之植入物（350μg或700μg地塞米松）之地塞米松之玻璃體液濃度(ng/ml)的圖表。
圖2係顯示經72小時兩錠劑化植入物（350μg或700μg地塞米松）及兩擠壓形成之植入物（350μg或700μg地塞米松）釋放至玻璃體液中之地塞米松之累積百分數的圖表。
圖3係顯示經84天兩錠劑化植入物（350μg或700μg地塞米松）及兩擠壓形成之植入物（350μg或700μg地塞米松）之地塞米松之玻璃體液濃度(ng/ml)的圖表。
圖4係顯示經84天兩個錠劑化植入物（350μg或700μg地塞米松）及兩擠壓形成之植入物（350μg或700μg地塞米松）釋放至玻璃體液中之地塞米松之累積百分數的圖表。
圖5圖示說明眼睛之橫截面觀。

Claims (9)

  1. 一種作為植入物的藥物，其係用於藉由以下步驟治療與糖尿病視網膜病變、葡萄膜炎、視網膜血管阻塞或Irvine-Gass症候群相關之持續性黃斑水腫(PME)：(a)將植入物投予至患有與糖尿病視網膜病變、葡萄膜炎、視網膜血管阻塞或Irvine-Gass症候群相關之持續性黃斑水腫(PME)之患者一或兩眼之後房，該植入物由劑量為350 μg或700 μg之地塞米松(dexamethasone)及聚乳酸聚乙醇酸(PLGA)所組成，其中該PLGA由以重量計75%之酸末端PLGA及以重量計25%之酯末端PLGA之混合物組成，且其中該酸及該酯末端PLGA兩者含有50%丙交酯單元及50%乙交酯單元，使得該植入物由以重量計60%之地塞米松、以重量計30%之酸末端PLGA及以重量計10%之酯末端PLGA所組成，且其中該植入物係藉由雙擠壓形成，使得該地塞米松係均勻分散於該PLGA；(b)使大體上所有地塞米松溶解於眼部玻璃體；及(c)在後房已不存在治療量之地塞米松後，獲得至少一症狀嚴重度或惡化之持續降低；其中地塞米松在投藥3小時內自該植入物釋放，且其中該投藥係經由直接注射於眼部玻璃體腔。
  2. 如請求項1之藥物，其中大體上所有治療有效量之地塞米松在投藥後30日內自該植入物釋放。
  3. 如請求項1之藥物，其中大體上所有治療有效量之地塞米松在投藥後45日內自該植入物釋放。
  4. 如請求項1之藥物，其中大體上所有治療有效量之地塞米松在投藥後60日內自該植入物釋放。
  5. 如請求項1之藥物，其中大體上所有治療有效量之地塞米松在投藥後30日內不存在於眼部玻璃體。
  6. 如請求項1之藥物，其中大體上所有治療有效量之地塞米松在投藥後45日內不存在於眼部玻璃體。
  7. 如請求項1之藥物，其中大體上所有治療有效量之地塞米松在投藥後60日內不存在於眼部玻璃體。
  8. 如請求項1之藥物，其中該地塞米松係微米尺寸化之地塞米松，且該PLGA係未微米尺寸化之PLGA。
  9. 如請求項1之藥物，其中該雙擠壓係利用雙螺桿擠壓機進行。
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