CN105764517A - 用持续药物递送植入物治疗眼部病状的方法 - Google Patents
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Abstract
眼内植入物可包含皮质类固醇和与所述皮质类固醇相联合的生物可降解聚合物以便在一段时间内促进所述皮质类固醇释放到眼睛中。在一些实施方案中，可通过以约每六个月一次至约一年一次的频率向人的眼睛施用眼内植入物来治疗诸如糖尿病性黄斑水肿的眼部病状，所述眼内植入物包含皮质类固醇和与所述皮质类固醇相联合的生物可降解聚合物。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求在2013年11月15日提交的美国临时专利申请号61/904,887的权益，此申请的全部内容以引用的方式并入本文。
背景
领域
本申请的公开内容总体上涉及药物递送植入物，并且更确切地说，涉及用于使用药物递送植入物来治疗眼部病状的方法。
相关技术描述
黄斑水肿(“ME”)为可导致黄斑肿胀的眼部病状。水肿由视网膜血管的渗出液导致。血液由脆弱的血管壁渗漏到黄斑富含视锥细胞的小块区域中，视锥细胞为白昼视觉所依赖的辨别颜色的神经末梢。于是在中央视觉区的中间或仅在其侧边就会出现模糊。视觉丧失可在几个月的时间内发展。视网膜血管闭塞、眼睛炎症和年龄相关性黄斑变性均与黄斑水肿有关。黄斑也可受白内障摘除后的肿胀所影响。ME的症状包括中央视觉模糊、视觉扭曲、粉红色视觉和光敏感。ME的病因可包括视网膜静脉闭塞、黄斑变性、糖尿病性黄斑渗漏、眼睛炎症、特发性中心性浆液性脉络膜视网膜病变、前部或后部葡萄膜炎、睫状体扁平部炎(parsplanitis)、色素性视网膜炎、放射性视网膜病、后部玻璃体脱离、视网膜前膜形成、特发性视网膜近中心凹(juxtafoveal)毛细血管扩张症、Nd：YAG晶状体囊切开术或虹膜切开术。一些患有ME的患者可能有局部使用肾上腺素或前列腺素类似物治疗青光眼的历史。
黄斑水肿涉及毛细血管内皮水平上的内部血视网膜屏障的损坏，从而产生异常的视网膜血管渗透性以及向邻近视网膜组织的渗漏。由于流体累积而使黄斑变厚，从而导致严重的视敏度障碍。
黄斑水肿可发生于在许多年时间内引起累积性损伤的疾病中，诸如糖尿病性视网膜病，或者黄斑水肿为诸如视网膜中央静脉阻塞或视网膜分支静脉阻塞的较急性的病变的结果。
糖尿病性视网膜病为1型和2型糖尿病的频繁的微血管并发症，并且代表世界范围内失明的主要原因。糖尿病相关的中心视觉丧失可由微血管阻塞(黄斑局部缺血)或由于内部血视网膜屏障(BRB)的损坏的微血管渗漏而引起，从而导致黄斑增厚或肿胀(黄斑水肿)。糖尿病性黄斑水肿(DME)影响全世界大约2100万人。
已经出现若干提供改善视敏度的治疗选项，包括玻璃体内抗血管内皮生长因子(抗VEGF)药剂和激光光凝术。然而，这些治疗选项具有一些缺点并且并非对所有患者有效地起作用。
概述
本公开关注并且涉及用于治疗眼部病状(诸如黄斑水肿，包括糖尿病性黄斑水肿(“DME”))的植入物和方法。在一些实施方案中，植入物可含有皮质类固醇。在一些实施方案中，皮质类固醇为地塞米松。
眼部病状可包括影响或涉及眼睛或眼睛的部分或区域中的一处的疾病、病痛或病状。概括地讲，眼睛包括眼球和构成眼球的组织与流体、眼周肌肉(诸如斜肌和直肌)以及眼球内或邻近眼球的视神经部分。眼前部病状为影响或涉及眼前部(即眼睛前面)区域或部位的疾病、病痛或病状，所述区域或部位诸如眼周肌肉、眼睑或位于晶状体囊后壁或睫状肌之前的眼球组织或流体。因此，眼前部病状主要影响或涉及结膜、角膜、结膜、前房、虹膜、后房(视网膜之后但在晶状体囊后壁之前)、晶状体或晶状体囊以及使眼前部区域或部位血管化或受神经支配的血管和神经。眼后部病状为主要影响或涉及眼后部区域或部位的疾病、病痛或病状，所述区域或部位诸如脉络膜或巩膜(在穿过晶状体囊后壁的平面后部的位置处)、玻璃体、玻璃体腔、视网膜、视神经(即视神经盘)以及使眼后部区域或部位血管化或受神经支配的血管和神经。
眼后部病状可包括以下疾病、病痛或病状，诸如，例如黄斑变性(诸如非渗出性年龄相关性黄斑变性和渗出性年龄相关性黄斑变性)；脉络膜新血管形成；急性黄斑性视神经视网膜病；黄斑水肿(诸如黄斑囊样水肿和糖尿病性黄斑水肿)；白塞氏病(Behcet′sdisease)、视网膜病症、糖尿病性视网膜病(包括增生性糖尿病性视网膜病)；视网膜动脉阻塞性疾病；视网膜中央静脉阻塞；眼色素层炎视网膜病；视网膜脱离；影响眼后部位或位置的眼外伤；起因于眼部激光治疗或受眼部激光治疗影响的眼后部病状；起因于光动力学疗法、光凝术或受光动力学疗法、光凝术影响的眼后部病状；辐射视网膜病；视网膜前膜病症；视网膜分支静脉阻塞；缺血性前部视神经病变；非视网膜病糖尿病性视网膜功能紊乱、色素性视网膜炎以及青光眼。
眼前部病状可包括以下疾病、病痛或病状，诸如，例如无晶状体；假晶状体；散光；睑痉挛；白内障；结膜疾病；结膜炎；角膜疾病；角膜溃疡；干眼综合征；眼睑疾病；泪器疾病；泪管阻塞；近视；老花眼；瞳孔病症；折射病症以及斜视。青光眼还可被视为眼前部病状，这是因为青光眼治疗的临床目标可为降低眼前房的房水的高压(即降低眼内压)。
有效的皮质类固醇(诸如地塞米松)通过抑制水肿、纤维素沉积、毛细血管渗漏以及吞噬细胞迁移这些炎症反应的所有关键特征来抑制炎症。皮质类固醇防止前列腺素的释放，所述前列腺素中的一些被确认为黄斑囊样水肿的介质。
通过将药物(诸如皮质类固醇)直接递送进入玻璃体腔，可规避血眼屏障并且可以最小的全身毒性风险来实现眼内的治疗水平。这种施用途径通常导致短的半衰期，除非药物可使用能够提供持续释放的制剂来递送。
因此，用于将治疗剂递送至眼部区域(诸如玻璃体)的生物可降解植入物可向患有眼睛医学病状(诸如糖尿病性黄斑水肿)的患者提供显著的医学益处。
根据实施方案，用于治疗糖尿病性黄斑水肿的方法包括以每约六个月一次至每约九个月一次的频率将生物可侵蚀植入物注射到有需要的人的玻璃体内。生物可侵蚀植入物可包括连续的双重挤出杆，所述连续的双重挤出杆可包含均匀分散在生物可降解聚合物基质中的活性剂。生物可降解聚合物基质可包括具有亲水端基的聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)和具有疏水端基的聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)的混合物。生物可侵蚀植入物可被制为适于植入在眼部区域中的大小。在一些实施方案中，活性剂为皮质类固醇。方法可治疗有效地来治疗DME。在一些实施方案中，活性剂为地塞米松。在一些实施方案中，黄斑水肿为糖尿病性黄斑水肿。在一些实施方案中，基于生物可侵蚀植入物的总重量，地塞米松以60重量％的量存在于生物可侵蚀植入物中。在一些实施方案中，基于生物可侵蚀植入物的总重量，具有疏水端基的PLGA以10重量％的量存在于生物可侵蚀植入物中。在一些实施方案中，基于生物可侵蚀植入物的总重量，具有亲水端基的PLGA以30重量％的量存在于生物可侵蚀植入物中。根据实施方案，人具有人工晶状体透镜。根据另一个实施方案，人具有晶状体透镜。
附图简述
现将参考概述如下的附图来描述这些和其它特征。提供这些附图和相关描述来说明一个或多个实施方案而非限制本发明的范围。
图1示出比较具有大于或等于15个字母的BCVA改进的DME患者在根据本文所公开的示例性实施方案方法接受示例性实施方案生物可侵蚀植入物的患者组中的比例的条形图。
图2示出比较具有大于或等于20个字母的BCVA改进的DME患者在根据本文所公开的示例性实施方案方法接受示例性实施方案生物可侵蚀植入物的患者组中的比例的条形图。
图3示出比较根据本文所公开的示例性实施方案方法接受示例性实施方案生物可侵蚀植入物的不同DME患者组之间BCVA平均变化的线图。
图4示出比较在根据本文所公开的示例性实施方案方法接受示例性实施方案生物可侵蚀植入物的DME患者组中CSRT距离基线的平均值平均减少的条形图。
图5示出比较具有大于或等于15个字母的BCVA改进的DME患者在根据本文所公开的示例性实施方案方法接受示例性实施方案生物可侵蚀植入物的患者组中的比例的条形图。
图6示出列出在根据实施例的研究过程中发生的常见不良事件的表。
图7示出列出在根据实施例的研究过程中进行的来校正IOP的眼部手术的表。
详述
定义
如本文所用的以下术语具有以下含义：
“活性剂”和“药物”可互换使用，并且是指用于治疗眼部病状的任何物质。
“生物可侵蚀聚合物”意指在体内降解的聚合物，并且其中需要聚合物随时间溶蚀以便实现根据本发明的活性剂释放动力学。因此，通过聚合物溶胀来释放药物的水凝胶(诸如甲基纤维素)被特别地排除在术语“生物可侵蚀(或生物可降解)聚合物”之外。词语“生物可侵蚀”和“生物可降解”为同义词且在本文可互换使用。
“损伤”或“损害”可互换使用，并且是指由诸如，例如炎症的炎性介导的病状引起的细胞和形态的表现和症状。
“眼部病状”意指影响或涉及眼睛或眼睛的部分或区域中的一处的疾病、病痛或病状，诸如视网膜病。眼睛包括眼球和构成眼球的组织与流体、眼周肌肉(诸如斜肌和直肌)以及眼球内或邻近眼球的视神经部分。“眼部病状”与“眼睛医学病状”为同义词。
“多个”意指两个或更多个。
“眼后部病状”意指影响或涉及眼后部区域或部位的疾病、病痛或病状，所述区域或部位诸如脉络膜或巩膜(在穿过晶状体囊后壁的平面后部的位置处)、玻璃体、玻璃体腔、视网膜、视神经(即视神经盘)以及使眼后部区域或部位血管化或受神经支配的血管和神经。
“类固醇抗炎剂”和“糖皮质激素”在本文中可互换使用，并且意在包括当以治疗有效水平施用时可减轻炎症的类固醇药剂、化合物或药物。
“适于插入(或植入)在(或至)眼部区域或部位”在涉及植入物时，意指植入物的大小(尺寸)使其可被插入或植入，而不会引起过分的组织损害并且不会对被植入或插入植入物的患者的现有视觉造成不适当的物理干扰。
“治疗水平”或“治疗量”意指被局部递送至眼部区域的活性剂的量或浓度，所述量或浓度适于安全地治疗眼部病状以便减轻或预防眼部病状的症状。
根据一些实施方案，用于治疗眼睛医学病状的生物可侵蚀植入物包含分散在生物可降解聚合物基质中的活性剂。示例性生物可侵蚀植入物和制备此类植入物的方法在美国专利号8,034,370、美国专利号8,242,099、美国专利号7,767,223以及美国专利号8,257,7300中描述，并且前述所有专利的全部内容以引用的方式并入本文。
活性剂可选自由以下组成的组：ace抑制剂、内源性细胞因子、影响基底膜的药剂、影响内皮细胞生长的药剂、肾上腺素能激动剂或阻断剂、胆碱能激动剂或阻断剂、醛糖还原酶抑制剂、止痛剂、麻醉剂、抗过敏剂、抗炎剂、类固醇(诸如类固醇抗炎剂)、抗高血压剂、升压剂、抗细菌剂、抗病毒剂、抗真菌剂、抗原虫剂、抗感染剂、抗肿瘤剂、抗代谢剂以及抗血管形成剂。因此，活性剂可为可的松、地塞米松、氟轻松、氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼松龙、泼尼松、曲安西龙及其任何衍生物。
生物可侵蚀植入物被制为适于植入在眼部区域中的大小。眼部区域可为下列区域中的任何一个或多个：前房、后房、玻璃体腔、脉络膜、脉络膜上腔、结膜、结膜下腔、巩膜外隙、角膜内腔、角膜外隙、巩膜、睫状体扁平部、手术诱发的无血管区域、黄斑以及视网膜。
制备用于治疗眼睛医学病状的生物可侵蚀植入物的方法可包括多次挤出生物可降解聚合物。这种方法还可包括在挤出前研磨生物可降解聚合物的步骤。生物可降解聚合物可以为聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)共聚物。聚合物中乳酸单体与乙醇酸单体的比率可以为约50/50重量百分比。另外，PLGA共聚物可以为生物可侵蚀植入物的约20重量％至约90重量％。另外，PLGA共聚物可以为生物可侵蚀植入物的约40重量％。
本发明提供用于治疗眼睛医学病状的生物可降解眼部植入物和方法。通常，植入物被形成为单块的，即活性剂的颗粒分布在整个生物可降解聚合物基质中。此外，植入物被形成用于在各时间段内将活性剂释放到眼睛的眼部区域中。活性剂可在以下时间段内释放，所述时间段包括但不限于大约12个月、10个月、9个月、8个月、6个月、7个月、8个月、3个月、1个月或小于1个月。
用于治疗眼睛医学病状的生物可降解植入物
本发明的植入物包含分散在生物可降解聚合物中的活性剂。在一些实施方案中，抗炎剂为类固醇抗炎剂，诸如皮质类固醇(诸如地塞米松)。在一些实施方案中，地塞米松为植入物中仅有的活性剂。
类固醇抗炎剂(诸如地塞米松)可构成植入物的约10重量％至约90重量％。在一个变型中，药剂为植入物的约40重量％至约80重量％。在优选的变型中，药剂占植入物的约60重量％。
生物可降解聚合物基质
在一个变型中，活性剂可均匀地分散在植入物的生物可降解聚合物基质中。待采用的生物可降解聚合物基质的选择可随所需的释放动力学、患者耐受性、待治疗疾病性质等而变化。所考虑的聚合物特性包括但不限于：植入部位处的生物相容性和生物降解性、与所关注的活性剂的相容性以及加工温度。生物可降解聚合物基质通常占植入物的至少约10重量％、至少约20重量％、至少约30重量％、至少约40重量％、至少约50重量％、至少约60重量％、至少约70重量％、至少约80重量％或至少约90重量％。在一个变型中，生物可降解聚合物基质占植入物的约40重量％。
可采用的生物可降解聚合物基质包括但不限于由诸如有机酯或有机醚的单体制成的聚合物，这种聚合物在降解时产生生理学上可接受的降解产物。也可以使用酸酐、酰胺、原酸酯等本身或与其它单体组合使用。聚合物通常为缩聚物。聚合物可以为交联或非交联的。如果交联，则它们通常至多为轻度交联的，并且交联小于5％，通常交联小于1％。
特别关注羟基脂肪族羧酸的聚合物(均聚物或共聚物)以及多糖。所关注的聚酯包括D-乳酸、L-乳酸、外消旋乳酸、乙醇酸、己内酯及其组合的均聚物或共聚物。乙醇酸和乳酸的共聚物为特别关注的，其中生物降解的速率通过乙醇酸与乳酸的比率来控制。聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)共聚物中的每种单体的百分比可以为0％-100％、约15％-85％、约25％-75％或约35％-65％。在优选的变型中，使用50/50PLGA共聚物。更优选地，使用50/50PLGA的无规共聚物。
还可采用包含亲水和疏水末端PLGA的混合物的生物可降解聚合物基质，并且所述基质可用于调节聚合物基质降解速率。疏水末端(也称为封端的或末端封端的)PLGA在聚合物末端处具有疏水性质的酯键。典型的疏水端基包括但不限于烷基酯和芳香酯。亲水末端(也称为未封端的)PLGA在聚合物末端处具有亲水性质的端基。可被并入以增强水解的适合的亲水端基的实例包括但不限于羧基、羟基和聚乙二醇。具体的端基将通常由聚合过程中采用的引发剂产生。例如，如果引发剂为水或羧酸，那么得到的端基将为羧基和羟基。类似地，如果引发剂为单官能醇，那么得到的端基将为酯或羟基。
植入物可以完全由亲水末端PLGA形成或完全由疏水末端PLGA形成。然而，通常，在本发明的生物可降解聚合物基质中，亲水末端PLGA与疏水末端PLGA的重量比在约10∶1至约1∶10范围内。例如，重量比可以为3∶1、2∶1或1∶1。在优选的变型中，使用亲水末端PLGA与疏水末端PLGA比率为3∶1w/w的植入物。
另外的试剂
可为各种目的在制剂中采用其它试剂。例如，可采用缓冲剂和防腐剂。可使用的防腐剂包括但不限于：亚硫酸氢钠、硫酸氢钠、硫代硫酸钠、苯扎氯铵、氯丁醇、硫柳汞、乙酸苯汞、硝酸苯汞、对羟基苯甲酸甲酯、聚乙烯醇以及苯乙醇。可采用的缓冲剂的实例包括但不限于：通过FDA认证用于所需施用途径的碳酸钠、硼酸钠、磷酸钠、乙酸钠、碳酸氢钠等。制剂还可以包含电解质，诸如氯化钠和氯化钾。
生物可降解眼部植入物还可包含加速或延缓活性剂释放的另外的亲水或疏水化合物。此外，发明人认为，由于亲水末端PLGA能够更容易吸收水分，所以它具有比疏水末端PLGA更快的降解速率，从而增加植入物聚合物基质中亲水末端PLGA的量将导致更快的溶出速率。图9示出，从植入到活性剂明显释放的时间(延滞时间)随着眼部植入物中亲水末端PLGA的量降低而增加。在图9中，具有0％亲水末端PLGA(40％w/w疏水末端)的植入物的延滞时间显示为约21天。与之相比，可见到具有10％w/w和20％w/w亲水末端PLGA的植入物的延滞时间显著下降。
应用
可通过本发明的植入物和方法治疗的眼睛医学病状的实例包括但不限于：葡萄膜炎、黄斑水肿、糖尿病性黄斑水肿、黄斑变性、视网膜脱离、眼瘤、真菌或病毒感染、多病灶脉络膜炎、糖尿病性视网膜病、增生性玻璃体视网膜病变(PVR)、交感性眼炎、伏-小柳-原田(VogtKoyanagi-Harada)(VKH)综合征、组织胞浆菌病、葡萄膜扩散以及血管闭塞。在一个变型中，植入物对于治疗以下医学病状特别有用：例如葡萄膜炎、黄斑水肿、血管闭塞病状、增殖性玻璃体视网膜病变(PVR)以及各种其它视网膜病变。
植入方法
可通过各种方法将生物可降解植入物插入眼内，包括在巩膜上制成切口后通过镊子、套针或其它类型的施加器放置。在一些情况下，可在不切口的情况下使用套针或施加器。在一个变型中，使用手持式施加器将一个或多个生物可降解植入物插入眼内。手持式施加器通常包括18-30GA不锈钢针、杠杆、驱动器和活塞。
植入方法通常首先涉及使针到达眼部区域内的目标区域。一旦到达目标区域例如玻璃体腔内，即压下手持式装置上的杠杆以便使驱动器驱动活塞向前。当活塞向前移动时，其将植入物推入目标区域中。
根据实施方案，可将具有含斜面的针的施加器的长轴保持与缘平行，并且可以斜角与针的斜面向上(远离巩膜)接合巩膜从而产生逐渐倾斜的巩膜路径。然后可将针的尖端在巩膜内推进约1mm(平行于缘)，随后朝向中心或眼睛重定向并且推进直到巩膜渗透完成且进入患者眼睛的玻璃体腔。之后，可激活施加器以便在患者玻璃体内递送生物可降解植入物。
治疗DME的方法
在实施方案中，治疗眼部病状(例如，糖尿病性黄斑水肿)的方法包括以每六个月一次与一年一次之间的频率将生物可侵蚀植入物施用到有需要的患者眼睛，所述生物可侵蚀植入物包含诸如地塞米松的活性成分和生物可降解聚合物基质。生物可侵蚀植入物可以具有本文公开的类型。
根据一些实施方案，将植入物施用到患者眼睛可包括将植入物注射到有需要的患者眼睛中。根据一些实施方案，治疗眼部病状的方法可包括将生物可侵蚀植入物注射到玻璃体、前房、结膜下腔或眼睛的任何其它适合的区域中。
方法可用于治疗某些眼睛病状，包括与局部缺血性视网膜病、新生血管性视网膜病或局部缺血性视网膜病和新生血管性视网膜病两种相关的那些病状。可通过本文公开的方法治疗的与局部缺血性视网膜病相关的一些病状可包括糖尿病性黄斑水肿、中央静脉阻塞和分支静脉阻塞。可通过本文公开的方法治疗的与新生血管性视网膜病相关的一些病状可包括：增生性糖尿病性视网膜病、渗出性年龄相关性黄斑变性、病理性近视、脉络膜新血管形成、继发性组织胞浆菌病、息肉状脉络膜新生血管形成以及视网膜血管瘤样增生，方法可用于治疗年龄相关性黄斑变性、糖尿病性黄斑水肿、病理性近视、视网膜分支静脉阻塞以及视网膜中央静脉阻塞。
如本文所用“治疗”，意指在医学上处理。其包括，例如，施用本发明生物可侵蚀植入物以防止出现DME以及减轻其严重性。
在一个实施方案中，每6个月一次将生物可侵蚀植入物施用到有需要的患者眼睛以便治疗DME。在另一个实施方案中，每4个月、5个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月或每12个月(或年)一次施用植入物。在一些实施方案中，每4个月至12个月、每5个月至10个月、每6个月至9个月或每8个月至12个月一次将生物可侵蚀植入物施用到有需要的患者眼睛以便治疗DME。在一些实施方案中，以上述频率中的一个或多个施用生物可侵蚀植入物持续患者生命期的其余部分。在其它实施方案中，以上述频率中的一个或多个施用生物可侵蚀植入物持续2年、3年、4年、5年、10年、15年的一段时间、持续患者生命期或直到眼部病状(诸如DME)被充分治疗。以上述此类给药方案的此类方法可治疗有效地来治疗有需要的患者的DME。在一些实施方案中，本文所述的方法可提高患有DME的患者的视敏度。
由于植入物为生物可降解的，因此可插入后续的植入物而不需要手术去除现有植入物。通过避免对频繁重复注射的需求所产生的峰玻璃体药物浓度，植入物可潜在地降低不必要的副作用的风险，诸如白内障形成、IOP升高和青光眼，并且其可降低注射相关的并发症的风险，诸如透镜损伤、视网膜脱离和感染性眼内炎。
根据一些实施方案，生物可侵蚀植入物可治疗患有黄斑水肿(诸如与患者晶状体状态无关的糖尿病性黄斑水肿)的患者的眼部病状。例如，在一些实施方案中，可使用本文公开的植入物和方法来实现DME的治疗，无论患者是否具有晶状体透镜或人工晶状体透镜。根据一些实施方案，可在具有人工晶状体透镜的患者中实现DME的治疗。根据一些实施方案，可在具有晶状体透镜但安排或计划进行白内障手术的患者中实现DME的治疗。
根据一些实施方案，生物可侵蚀植入物可治疗对于针对DME的其它现有治疗具有抵抗力的患者的眼部病状。例如，根据一些方法，对于抗VEGF眼内注射具有抵抗力的DME患者可通过本文公开的方法有效治疗。根据一些其它方法，对于激光光凝术具有抵抗力的DME患者可通过本文公开的方法有效治疗。
实施例
提供下列实施例仅出于进一步描述本文公开的实施方案的目的，并不限制本发明的范围。
进行III阶段、多中心、掩蔽、随机、假手术对照试验以评估700μg和350μg地塞米松后段药物递送系统在患有糖尿病性黄斑水肿(“DME”)患者中的安全性和有效性。研究进行超过三年的时间。这些研究的结果在图1-7中示出。
用于本研究的植入物包含地塞米松和50∶50聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)的聚合物基质，所述聚合物基质由两种等级的PLGA(50∶50PLGA酯和50∶50PLGA酸)构成。对于细节，参见表1。如表2所呈现的两种PLGA组合被选择用于生物可降解聚合物基质。所选择的PLGA的一般性质呈现于表3中。
表1：样品DEXPSDDS的定性组成
| 组分 | 质量标准 | 功能 |
| 地塞米松 | 欧洲药典 | 活性成分 |
| 50∶50PLGA酯 | Allergan公司 | 生物可降解延长释放聚合物基质 |
| 50∶50PLGA酸 | Allergan公司 | 生物可降解延长释放聚合物基质 |
表2：样品DEXPSDDS的定量组成(生产批量配方)
表3PLGA的一般性质
在试验中，DME患者接受具有700μg地塞米松的生物可侵蚀植入物、具有350μg地塞米松的生物可侵蚀植入物或具有0μg地塞米松的生物可侵蚀植入物(假手术)。将植入物注射到每个患者的一只眼睛的玻璃体中。在一个月6次随访之后每3个月评估患者的再治疗。每6个月允许进行再治疗(即，施用另一个植入物)。如果患者的中央视网膜厚度大于175μm或如果有残余视网膜水肿的任何迹象，那么允许进行再治疗。在三年的研究期间允许患者的每只眼睛最多有7个植入物。
如图1-2所示，与接受假植入物的患者相比，在接受700μg地塞米松植入物的患者和接受350μg地塞米松植入物的患者中实现了最佳矫正视敏度(“BCVA”)分数的统计学上显著的提高。图1示出，接受700μg地塞米松植入物的患者中的22.2％展示大于或等于15个字母的BCVA改进，并且接受350μg地塞米松植入物的患者中的18.4％展示大于或等于15个字母的BCVA改进。图2示出，接受700μg地塞米松植入物的患者中的8.5％展示大于或等于20个字母的BCVA改进，并且接受350μg地塞米松植入物的患者中的11.0％展示大于或等于20个字母的BCVA改进。
图3示出，与接受假植入物的患者相比，接受700μg和350μg含地塞米松植入物的组中的患者在三年的研究期间通常显示更大的BCVA改进。如图3所示，在接受地塞米松植入物的患者中观察到BCVA的快速增加。确切地说，在第一个约3个月的治疗中在接受350μg地塞米松植入物的患者中观察到距离基线约6个字母的平均BCVA增加，并且在第一个约3个月的治疗中在接受700μg地塞米松植入物的患者中观察到距离基线约7个字母的平均BCVA增加。
如图4所示，与接受假植入物的患者相比，接受地塞米松植入物的患者的中央子域视网膜厚度(“CSRT”)距离基线的平均值平均减少更大。图4示出，接受700μg地塞米松植入物的患者展示距离基线111.6μm的CSRT平均值平均减少，并且接受350μg地塞米松植入物的患者展示距离基线107.9μm的CSRT平均值平均减少。
如图5所示，地塞米松植入物产生显著的BCVA改进，与基线处患者的晶状体状态无关。
来自研究的不良事件图在以下图6中示出。如图中所示，研究中经历的最常见的不良事件为白内障和眼内压。然而，尽管出现IOP升高的不良事件，但出乎意料地是，很少有患者(每个研究组每个手术类型约0.3％)在针对IOP管理的研究过程中经历手术。经历手术的患者数目和所进行的手术类型在图7中示出。
如附图中的数据所示，本文公开的植入物和方法在患有糖尿病性黄斑水肿的患者中产生视觉的显著、长期改进。在第3年，与假手术相比，使用350μg和700μg地塞米松植入物，具有大于或等于15个字母增加的患者比例显著更高。在3年中在平均4.1次注射中观察到治疗益处。
以下表4示出在研究的第39个月时的视敏度结果。
表4
a研究1：OZURDEX*N＝163；假手术，N＝165
b研究2：OZURDEX*、N＝165；假手术，N＝163
c4.4％(16.8来自OZURDEX*并且12.2％来自假手术)的患者在第39个月时具有BCVA结果，
而对于剩余患者，在第36个月或更早时的数据被沿用。
以下表5示出人工晶状体和晶状体子组的最佳矫正视敏度结果。
表5
a人工晶状体：OZURDEX*，N＝82；假手术，N＝99
b晶状体：OZURDEX*.N＝246；假手术，N＝229
c44％(16.8％来自OZURDRX*并且12.2％来自假手术)的患者在第39个月时具有BCVA结果，
而对于剩余患者，在第36个月或更旱时的数据用于分析。
尽管已在某些优选实施方案和实施例的上下文中公开了本发明，但本领域的技术人员应理解，本发明延伸超出特定公开的实施方案成为本发明的其它替代性实施方案和/或用途以及明显修改及其等效物。另外，虽然已示出并且详细描述本发明的变型的数目，但是基于本公开，在本发明的范围内的其它修改将对于本领域的技术人员而言是显而易见的。也预期可产生实施方案的特定特征和方面的各种组合或子组合，并且其仍落在本发明的范围内。因此，应了解，所公开实施方案的各种特征和方面可彼此组合或彼此取代，以便执行本发明公开的不同模式。因此，意图在于，本文公开的本发明的范围不应受限于如上所述的特别公开的实施方案，而仅应由所附权利要求的公平的解释来确定。
Claims (7)
1.一种用于治疗糖尿病性黄斑水肿(DME)的方法，所述方法包括：以每约六个月一次至每约九个月一次的频率将生物可侵蚀植入物注射到人的玻璃体内，所述生物可侵蚀植入物包括连续的双重挤出杆，所述连续的双重挤出杆包含均匀分散在生物可降解聚合物基质内的地塞米松；其中
所述生物可降解聚合物基质包含具有亲水端基的聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)和具有疏水端基的聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)的混合物；并且
其中所述生物可侵蚀植入物被制为适于植入在所述人的玻璃体中的大小；并且其中所述方法治疗有效地来治疗DME。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述人对于用于DME的抗VEGF治疗具有抵抗力。
3.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中基于所述生物可侵蚀植入物的总重量，所述地塞米松以60重量％的量存在于所述生物可侵蚀植入物中。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中基于所述生物可侵蚀植入物的总重量，所述具有疏水端基的PLGA以10重量％的量存在于所述生物可侵蚀植入物中。
5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中基于所述生物可侵蚀植入物的总重量，所述具有亲水端基的PLGA以30重量％的量存在于所述生物可侵蚀植入物中。
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述人具有人工晶状体透镜。
7.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述人具有晶状体透镜。
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