KR20160085847A - 지연된 약물전달 임플란트에 의한 눈 질환의 치료방법 - Google Patents

Abstract

안내 임플란트는 코르티코스테로이드 및, 코르티코스테로이드와 관련된 생분해성(biodegradable) 폴리머를 포함하고, 상기 코르티코스테로이드가 일정시간 동안 눈에 방출되는 것을 용이하게 할 수 있다. 일부 구현예에서, 당뇨병성 황반 부종과 같은 눈 질환들은 코르티코스테로이드 및, 상기 코르티코스테로이드와 관련된 생분해성 폴리머를 포함하는 안내 임플란트를 인간의 눈에, 약 6개월에 1회 내지 약 1년에 1회의 빈도로 투여함으로써 치료될 수 있다.

Description

지연된 약물전달 임플란트에 의한 눈 질환의 치료방법{METHODS OF TREATMENT OF OCULAR CONDITIONS WITH A SUSTAINED DRUG DELIVERY IMPLANT}

관련 출원에 대한 교차-참조

본 출원은 2013년 11월 15일 출원된 미국 가특허출원 제61/904,887호에 우선권을 청구하며, 이의 전문은 여기에 참고로 통합된다.

분야

본 발명은 일반적으로, 약물전달 임플란트, 및 보다 구체적으로는, 약물전달 임플란트를 사용하여 눈 질환들을 치료하는 방법에 관한 것이다.

황반부종("ME")은 망막 황반이 부어 오를 수 있는 눈 질환이다. 망막 혈관에서 유액이 누출함으로써 부종이 야기된다. 약한 혈관벽 밖에서, 추상체가 풍부하며, 색상을 감지하는 신경말단이며, 및 낮시간 시력이 의존하는 황반의 매우 작은 영역으로 혈액이 누출된다. 그후, 중심시야의 가운데 또는 측부에서 흐려짐이 발생한다. 몇개월에 걸쳐 시력 손실이 진행할 수 있다. 망막혈관 폐색, 결막염, 및 연령-관련 황반변성은 모두 황반부종과 관련되어 있다. 황반은 또한, 백내장 적출술후 부어오름에 의해 영향을 받을 수도 있다. ME 증상은 흐려진 중심시력, 난시, 분홍빛 시력(vision tinted pink) 및 광 과민성을 포함한다. ME의 원인들은 망막 정맥 폐색, 황반 변성, 당뇨병성 황반 누출, 결막염, 특발성 중심 장액 맥락망막병증, 전방 또는 후방 포도막염, 평면부염, 망막색소변성증, 방사선 망막병증, 후방 유리체 박리, 황반전막 형성(epiretinal membrane formation), 특발성 중심와부근 망막 모세혈관 연장증(idiopathic juxtafoveal retinal telangiectasia), Nd:YAG 낭절개술 또는 홍채절개술을 포함한다. 일부 ME 환자들은 녹내장을 위한 국부 에피네프린 또는 프로스타글란딘 유사체들의 사용 이력을 가질 수 있다.

황반 부종은 모세혈관 내피의 수준에서 내혈액 망막장벽의 분해로 인해, 비정상적인 망막혈관 투과성 및 인접한 망막조직으로의 누출이 일어나는 것을 포함한다. 유액 축적으로 인해 황반이 두꺼워져서 시력을 상당히 방해한다.

황반 부종은 수년에 걸쳐 누적된 손상으로 인한 질병들, 예컨대 당뇨병성 망막증, 또는 보다 급성 이벤트의 결과, 예컨대 중심성 망막 정맥 폐색 또는 분지 망막 정맥 폐색으로 발생할 수 있다.

당뇨병성 망막증은 제1형 및 제2형 당뇨병의 빈번한 미세혈관 합병증이며, 세계적으로 실명의 주된 원인을 대표한다. 당뇨병-관련 중심 시력 손실은 미세혈관 폐색(황반 허혈) 또는 내혈액-망막 장벽(BRB)의 분해로 인한 미세혈관 누출로부터 일어날 수 있어서, 황반이 두꺼워지거나 부풀게 된다(황반 부종). 당뇨병성 황반 부종(DME)는 전세계적으로 약 2100만명의 인간들이 걸려있다.

유리체내 항-혈관 내피성장인자(항-VEGF) 작용제 및 레이저 광응고화를 포함한, 시력을 개선하기 위해 제공하는, 여러 치료 옵션들이 나타나고 있다. 그러나, 이들 치료 옵션들은 몇가지 단점들을 가지고 있으며, 모든 환자들에서 효과적으로 작용하지 않는다.

요약

본 발명은 당뇨병성 황반 부종("DME")을 포함하는, 황반 부종과 같은 눈 질환을 치료하기 위한 임플란트 및 치료방법과 관련되어 있으며, 및 이것에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 임플란트는 코르티코스테로이드를 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, 코르티코스테로이드는 덱사메타손이다.

눈 질환은 눈 또는 눈의 부분 또는 영역들 중 하나에 영향을 미치거나 관여하는 질병, 병 또는 질환을 포함할 수 있다. 폭넓게 말하면, 눈은 눈 및 눈을 구성하는 조직 및 유액, 눈 주위 근육(예컨대, 사근 및 직근) 및 안내에 있거나 안와 인접한 시신경 부분을 포함한다. 전방 눈 질환은 전방(즉, 눈의 앞쪽) 눈 영역 또는 부위, 예컨대 렌즈 캡슐 또는 모양체 근육의 후벽에 대하여 전방에 위치한, 눈 주위 근육, 눈꺼풀이나 눈 조직 또는 유액에 영향을 미치거나, 이를 포함하는 질병, 병, 또는 질환이다. 따라서, 전방 눈 질환은 일차적으로, 결막, 각막, 결막, 전방 챔버, 홍채, 후방 챔버(망막 뒤에, 하지만 렌즈 캡슐의 후벽 앞), 렌즈 또는 렌즈 캡슐 및 혈관 및, 전방 눈 영역 또는 부위를 혈관발달시키거나 자극(innervate)하는 신경에 영향을 미치거나 수반한다. 후방 눈 질환은 (렌즈 캡슐의 후벽을 통한 면에 대하여 후방인 위치의) 맥락막 또는 공막, 유리체, 유리체 챔버, 망막, 시신경 (즉, 광학 디스크) 및, 후방 눈 영역 또는 부위를 혈관발달시키거나 자극하는, 혈관 및 신경에 일차적으로 영향을 미치거나 이를 수반하는 질병, 병 또는 질환이다.

후방 눈 질환은 예를 들면, 황반 변성(예컨대, 비-삼출성 연령관련 황반 변성 및 삼출성 연령관련 황반 변성); 맥락막 신혈관 형성; 급성 황반 시신경망막병증; 황반 부종(예컨대, 낭포 황반 부종 및 당뇨병성 황반 부종); 베체트 병, 망막질병, 당뇨병성 망막증(증식성 당뇨 망막증 포함); 망막 동맥 폐색 질병; 중심 망막 정맥 폐색; 포도막염 망막 질병; 망막 박리; 후방 눈 부위 또는 위치에 영향을 미치는 눈 트라우마; 눈 레이저 치료에 의해 유발되거나 영향을 받는 후방 눈 질환; 광 역학 치료법에 의해 유발되거나 영향을 받는 후방 눈 질환; 광응고; 방사선 망막병증; 망막 전막 장애; 분지형 망막 정맥 폐색; 전방 허혈성 시신경 병증; 비-망막병증 당뇨병성 망막 장애, 색소성 망막염과 녹내장과 같은 질병, 병 또는 질환을 포함할 수 있다.

전방 눈 질환은 예를 들면, 무수정체; 가수정체증; 난시; 안검 경련; 백내장; 결막 질환; 결막염; 각막 질환; 각막궤양; 눈 건조 증후군; 눈꺼풀 질환; 눈물기관 질환; 누선 폐색; 근시; 노안; 동공 장애; 굴절 장애 및 사시증과 같은 질병, 병 또는 질환을 포함할 수 있다. 녹내장 치료의 임상적인 목적이 눈의 전방 챔버내 수액의 고혈압을 감소(즉, 안압 감소)시키는 것이 될 수 있기 때문에, 녹내장도 또한 전방 눈 질환이라고 할 수 있다.

덱사메타손과 같은 강력한 코르티코스테로이드는 부종, 섬유소 침착, 모세혈관 누출 및 식세포 이동을 억제하여, 염증 반응의 모든 주요 특징인, 염증을 억제한다. 코르티코스테로이드는 프로스타글란딘의 방출을 막으며, 이들 중 일부는 낭포 황반부종의 매개자인 것으로 확인되었다.

유리체 구멍으로 코르티코스테로이드와 같은 약물을 직접 전달함으로써, 혈액 눈 장벽이 피해질 수 있으며, 안내 치료적 수준이 최소한의 전신 독성 위험으로 달성될 수 있다. 이러한 투여경로는 전형적으로, 지연된 방출을 제공할 수 있는 제형을 사용하여 약물이 전달될 수 있지 않는한, 짧은 반감기를 얻게 된다.

결과적으로, 유리체와 같은 눈 영역에 치료제를 전달하기 위한 생분해성 임플란트는 당뇨병성 황반부종과 같은 눈의 질병에 걸린 환자들에게 상당한 의료적 잇점을 제공할 수 있다.

한 구현예에 따르면, 당뇨병성 황반 부종을 치료하기 위한 방법은 약 6개월에 1회 내지 약 9개월에 1회의 빈도로 그를 필요로 하는 인간의 유리체에 생체분해성(bioerodible) 임플란트를 주입하는 것을 포함한다. 상기 생체분해성 임플란트는 생분해성 폴리머 매트릭스 내에 균질하게 분산된 활성제를 포함할 수 있는 연속적 이중압출성형된 막대(double extruded rod)를 포함할 수 있다. 생분해성 폴리머 매트릭스는 친수성 말단기를 갖는 폴리(D,L-락티드-코-글리콜라이드)(PLGA) 및 소수성 말단기를 갖는 폴리(D,L-락티드-코-글리콜라이드)(PLGA)의 혼합물을 포함할 수 있다. 생체분해성 임플란트는 눈 영역에 이식하기 위한 크기로 될 수 있다. 일부 구현예에서, 활성제는 코르티코스테로이드이다. 이 방법은 DME를 치료하는데 치료적으로 효과적일 수 있다. 일부 구현예에서, 활성제는 덱사메타손이다. 일부 구현예에서, 황반부종은 당뇨병성 황반부종이다. 일부 구현예에서, 덱사메타손은 생체분해성 임플란트의 총 중량 기준부 60중량%의 양으로 생체분해성 임플란트 내에 존재한다. 일부 구현예에서, 소수성 말단기를 갖는 PLGA는 생체분해성 임플란트의 총 중량 기준부 10중량%의 양으로 생체분해성 임플란트 내에 존재한다. 일부 구현예에서, 친수성 말단기를 갖는 PLGA는 생체분해성 임플란트의 총 중량 기준부 30중량%의 양으로 생체분해성 임플란트 내에 존재한다. 한 구현예에 따르면, 인간은 인공수정체 렌즈를 가진다. 다른 구현예에 따르면, 인간은 유수정체 렌즈(phakic lens)를 가진다.

이러한 특징들 및 다른 특징들은 하기 요약된 도면들을 참조로 설명될 것이다. 이러한 도면들 및 관련 설명은 하나 또는 그 이상의 구현예들을 설명하기 위해 제공되며, 본 발명의 범주를 제한하지 않는다.
도 1은 본원에 개시된 실시예 구현방법들에 따른 실시예 구현 생체분해성 임플란트를 받은 환자 그룹에서 15개 또는 그 이상의 문자들의 BCVA 개선을 갖는 DME 환자들의 비율을 비교하는 막대 그래프를 설명하고 있다.
도 2는 본원에 개시된 실시예 구현방법들에 따른 실시예 구현 생체분해성 임플란트를 받은 환자 그룹에서 20개 또는 그 이상의 문자들의 BCVA 개선을 갖는 DME 환자들의 비율을 비교하는 막대 그래프를 설명하고 있다.
도 3은 본원에 개시된 실시예 구현방법들에 따른 실시예 구현 생체분해성 임플란트를 받은 다른 DME 환자 그룹들 사이에서 BCVA의 평균 변화를 비교하는 선 그래프를 설명하고 있다.
도 4는 본원에 개시된 실시예 구현방법들에 따른 실시예 구현 생체분해성 임플란트를 받은 DME 환자 그룹에서 CSRT의 기준선으로부터 보통의 평균감소(mean average decrease)를 비교하는 막대 그래프를 설명하고 있다.
도 5는 본원에 개시된 실시예 구현방법들에 따른 실시예 구현 생체분해성 임플란트를 받은 환자 그룹에서 15개 또는 그 이상의 문자들의 BCVA 개선을 갖는 DME 환자들의 비율을 비교하는 막대 그래프를 설명하고 있다.
도 6은 실시예에 따른 연구동안 발생하는 일반적인 부작용들을 기록한 표를 나타낸다.
도 7은 실시예에 따른 연구동안 정확한 IOP로 수행된 눈 수술들을 기록한 표를 나타낸다.

정의들

본원에 사용된 하기 용어들은 하기 의미들을 가진다:

"활성제" 및 "약물"은 서로 바꾸어 사용되며, 눈 질환을 치료하기 위해 사용된 임의의 물질을 의미한다.

"생체분해성 폴리머"는 생체내에서 분해하는 폴리머를 의미하며, 본 발명에 따른 활성제 방출 동역학을 달성하기 위해, 시간경과에 따른 폴리머의 부식이 요구된다. 따라서, 폴리머 팽윤을 통해 약물을 방출하기 위해 작용하는 메틸셀룰로스와 같은 하이드로겔은 용어 "생체분해성(또는 생분해성) 폴리머"에서 명확하게 제외된다. 용어들 "생체분해성" 및 "생분해성"은 동의어이며, 본원에서 서로 바꿔서 사용된다.

"손상(injury)" 또는 "피해(damage)"는 서로 바꿀 수 있으며, 예를 들면 염증과 같은 염증-매개 질환으로부터 얻은 세포성 및 형태적 징후 증상을 의미한다.

"눈 질환"은 망막 질병과 같이, 눈 또는 하나의 눈 또는 눈의 일부 또는 영역에 영향을 미치거나 관련된 질병, 병 또는 질환을 의미한다. 눈은 눈, 및 눈을 구성하는 조직과 유액, 눈주위 근육(예컨대, 사근 및 직근) 및 안내에 또는 눈에 인접한 시신경의 일부를 포함한다. :"눈 질환"은 "눈의 질병"과 동의어이다.

"복수"는 둘 또는 그 이상을 의미한다.

"후방 눈 질환"은 (렌즈 캡슐의 후벽을 통한 평면에 대하여 후방 위치의) 맥락막 또는 공막, 유리체, 유리체 챔버, 망막, 시신경(즉, 시신경 유두), 및 후방 눈 영역 또는 부위를 혈관발달시키거나 신경을 분포시키는 혈관 및 신경과 같은, 후방 눈 영역 또는 부위에 영향을 미치거나 포함하는 질병, 병 또는 질환을 의미한다.

"스테로이드성 항-염증제" 및 "글루코코르티코이드"는 본원에서 서로 바꾸어 사용되며, 치료적으로 효과적인 수준으로 투여될때 염증을 감소시키는 스테로이드제, 화합물 또는 약물을 포함하여 의미한다.

임플란트와 관련된, "눈 영역 또는 부위에서(또는 부위에) 삽입(또는 이식)하기에 적당한"은 과도한 조직손상을 일으키지 않으면서, 및 임플란트가 이식 또는 삽입되는 환자의 기존 시력을 지나치게 물리적으로 방해하지 않으면서 삽입 또는 이식될 수 있도록 하는 크기(치수)를 갖는 임플란트를 의미한다.

"치료적 수준" 또는 "치료적 양"은 눈 질환의 증상을 감소 또는 방해하도록 눈 질환을 안전하게 치료하기에 적당한 눈 영역으로 국소전달되는 활성제의 양 또는 농도를 의미한다.

일부 구현예에 따르면, 눈의 질병을 치료하기 위한 생체분해성 임플란트는 생분해성 폴리머 매트릭스 내에 분산된 활성제를 포함한다. 예시적인 생체분해성 임플란트 및 상기 임플란트들의 제조 방법은 미국특허 제8,034,370호, 미국특허 제8,242,099호, 미국특허 제7,767,223호 및 미국특허 제8,257,7300호에 설명되어 있으며, 상기 특허들의 전문은 본원에 참조로 통합된다.

활성제는 ace-억제제, 내인성 사이토킨, 기저막에 영향을 미치는 제제, 내피세포의 성장에 영향을 미치는 제제, 아드레날린성 작용제 또는 차단제, 콜린성 작용제 또는 차단제, 알도스 환원효소 억제제, 진통제, 마취제, 항알레르기제, 항염증제, 스테로이드(예컨대, 스테로이드성 항염증제), 항고혈압제, 혈압증진제(pressors), 항균제, 항바이러스제, 항진균제, 항원충제, 항감염제, 항종양제, 항대사물질, 및 항혈관형성제로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다. 따라서, 활성제는 코르티손, 덱사메타손, 플루오시놀론, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손, 트리암시놀론 및 이들의 임의의 유도체일 수 있다.

생체분해성 임플란트는 눈 영역에서 이식을 위한 크기를 가진다. 눈 영역은 전방 챔버, 후방 챔버, 유리체 공동, 맥락막, 맥락막상강 공간, 결막, 결막하 공간, 공막외공간, 각막내공간(intracorneal space), 각막외공간(epicorneal space), 공막, 부분 플라나(pars plana), 수술에 의해 유도된 무혈관 영역, 망막황반(macula) 및 망막 중 하나 또는 그 이상일 수 있다.

눈의 질병을 치료하기 위한 생체분해성 임플란트의 제조 방법은 생분해성 폴리머의 복수의 압출단계들을 포함할 수 있다. 이 방법은 또한, 압출전에 생분해성 폴리머를 밀링하는 단계를 포함할 수 있다. 생분해성 폴리머는 폴리(락트-코-글리콜)산 (PLGA) 코폴리머일 수 있다. 폴리머내 글리콜산 모노머들에 대한 락트산의 비율은 약 50/50 중량%일 수 있다. 또한, PLGA 코폴리머는 생분해성 임플란트의 약 20 내지 약 90 중량%일 수 있다. 선택적으로, PLGA 코폴리머는 생체분해성 임플란트의 약 40 중량%일 수 있다.

본 발명은 눈의 질병을 치료하기 위한 생분해성 눈 임플란트 및 치료방법을 제공한다. 보통, 임플란트는 모놀리식으로 형성되며, 즉 활성제 입자들이 생분해성 폴리머 매트릭스 전체에 걸쳐 분포되어 있다. 게다가, 임플란트는 여러 시간동안 눈의 눈 영역에 활성제를 방출하도록 형성된다. 활성제는 대략 12개월, 10개월, 9개월, 8개월, 6개월, 7개월, 8개월, 3개월, 1개월, 또는 1개월 미만을 포함하는 시간동안 방출될 수 있으며, 여기에 제한되지는 않는다.

눈의 질병을 치료하기 위한 생분해성 임플란트

본 발명의 임플란트는 생분해성 폴리머내에 분산된 활성제를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-염증제는 스테로이드성 항-염증제, 예컨대 덱사메타손과 같은 코르티코스테로이드이다. 일부 구현예에서, 덱사메타손은 임플란트 내에 존재하는 유일한 활성제이다.

덱사메타손과 같은 스테로이드성 항-염증제는 임플란트의 약 10중량% 내지 약 90중량%를 구성할 수 있다. 한 변형예에서, 상기 제제는 임플란트의 약 40중량% 내지 약 80중량%이다. 바람직한 변형예에서, 상기 제제는 임플란트의 약 60중량%를 포함한다.

생분해성 폴리머 매트릭스

한 변형예에서, 활성제는 임플란트의 생분해성 폴리머 매트릭스 내에 균일하게 분산될 수 있다. 사용되는 생분해성 폴리머 매트릭스의 선택은 원하는 방출 동역학, 환자 내성, 치료되는 질병의 성질 등에 의해 다양할 것이다. 고려되는 폴리머 특징들은 이식부위에서의 생체적합성 및 생분해성, 주된 활성제와의 호환성, 및 처리 온도를 포함하며, 여기에 제한되지는 않는다. 생분해성 폴리머 매트릭스는 보통, 임플란트의 적어도 약 10중량%, 적어도 약 20중량%, 적어도 약 30중량%, 적어도 약 40중량%, 적어도 약 50중량%, 적어도 약 60중량%, 적어도 약 70중량%, 적어도 약 80중량%, 또는 적어도 약 90중량%를 포함한다. 한 변형예에서, 생분해성 폴리머 매트릭스는 임플란트의 약 40중량%를 포함한다.

사용될 수 있는 생분해성 폴리머 매트릭스는 분해될때 생리학적으로 허용되는 분해 생성물을 생성하는, 유기 에스테르 또는 에테르와 같은 모노머로 제조된 폴리머들을 포함하며, 여기에 제한되지 않는다. 무수물, 아미드, 오르토에스테르, 등은 그들 단독으로, 또는 다른 모노머들과 조합하여 사용될 수 있다. 폴리머는 일반적으로 축합 폴리머이다. 폴리머는 가교되거나 가교되지 않을 수 있다. 가교된다면, 이들은 많아야 약간 가교되며, 5% 미만 가교되며, 보통 1% 미만 가교된다.

특히, 히드록시지방족 카르복시산의 폴리머, 호모폴리머 또는 코폴리머, 및 다당류가 바람직하다. 본 발명의 폴리에스테르 중에는, D-락트산, L-락트산, 라세믹 락트산, 글리콜산, 카프로락톤 및 이들의 조합들의 호모폴리머 또는 코폴리머가 포함된다. 글리콜산과 락트산의 코폴리머는 특히 바람직하며, 생분해 비율은 락트산에 대한 글리콜산의 비율에 의해 조절된다. 폴리(락트-코-글리콜)산(PLGA) 코폴리머내 각 모노머의 퍼센트는 0-100%, 약 15-85%, 약 25-75%, 또는 약 35-65%일 수 있다. 바람직한 변형예에서, 50/50 PLGA 코폴리머가 사용된다. 보다 바람직하게는, 50/50 PLGA의 랜덤 코폴리머가 사용된다.

친수성 및 소수성 말단 PLGA의 혼합물을 포함하는 생분해성 폴리머 매트릭스도 또한 사용될 수 있으며, 폴리머 매트릭스 분해율을 조절하는데 유용하다. 소수성 말단(또한, 캡화 또는 말단-캡화라고도 함) PLGA는 폴리머 말단에 본래 소수성인 에스테르 결합을 가진다. 전형적인 소수성 말단기들은 알킬 에스테르 및 방향족 에스테르를 포함하며, 여기에 제한되지 않는다. 친수성 말단(또한, 비캡화라고도 함) PLGA는 폴리머 말단에 본래 친수성인 말단기를 가진다. 가수분해를 개선하기 위해 혼입될 수 있는 적당한 친수성 말단기들의 예들은 카르복실, 히드록실, 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하지만, 여기에 국한되지 않는다. 특정 말단기는 전형적으로, 중합 과정에 사용된 개시제로부터 얻어질 것이다. 예를 들면, 개시제가 물 또는 카르복시산이라면, 얻어지는 말단기는 카르복실 및 히드록실일 것이다. 이와 유사하게, 개시제가 단일작용기 알콜이라면, 얻어지는 말단기는 에스테르 또는 히드록실일 것이다.

임플란트는 모두 친수성인 말단 PLGA 또는 모두 소수성인 말단 PLGA로부터 형성될 수 있다. 그러나, 일반적으로 본 발명의 생분해성 폴리머 매트릭스내 친수성 말단 PLGA 대 소수성 말단 PLGA의 비는 중량기준 약 10:1 내지 약 1:10이다. 예를 들면, 상기 비는 중량기준 3:1, 2:1 또는 1:1일 수 있다. 바람직한 변형예에서, 3:1 w/w의 친수성 말단 PLGA 대 소수성 말단 PLGA의 임플란트 비가 사용된다.

첨가제들

다양한 목적을 위해 제형에 다른 제제들이 사용될 수 있다. 예를 들면, 완충제 및 방부제가 사용될 수 있다. 사용가능한 방부제들은 소듐 비설파이트, 소듐 비설페이트, 소듐 티오설페이트, 벤즈알코늄 클로라이드, 클로로부탄올, 티메로살, 페닐머큐릭 아세테이트, 페닐머큐릭 니트레이트, 메틸파라벤, 폴리비닐 알콜 및 페닐에틸 알콜을 포함하지만, 여기에 제한되지 않는다. 사용가능한 완충제의 예들은 바람직한 투여경로에 대하여 FDA 인증받은, 탄산나트륨, 붕산나트륨, 인산나트륨, 아세트산나트륨, 중탄산나트륨 등을 포함하지만, 여기에 제한되지 않는다. 염화나트륨 및 염화칼륨과 같은 전해질들도 또한 제형에 포함될 수 있다.

생분해성 눈 임플란트는 또한, 활성제의 방출을 촉진 또는 지연시키는 추가의 친수성 또는 소수성 화합물을 포함할 수 있다. 게다가, 본 발명자들은 친수성 말단 PLGA가 물을 보다 쉽게 흡수할 수 있는 그의 능력으로 인해, 소수성 말단 PLGA보다 높은 분해율을 가지기 때문에, 임플란트 폴리머 매트릭스내 친수성 말단 PLGA의 양을 증가시키면, 용해속도가 더 빨라질 것이라고 믿는다. 도 9는 이식으로부터 활성제의 상당한 방출까지의 시간(지체 시간)이 눈 임플란트내 친수성 말단 PLGA의 양을 감소시킴으로써 증가함을 보여준다. 도 9에서, 0% 친수성 말단 PLGA(40% w/w 소수성 말단)를 갖는 임플란트에 대한 지체 시간은 약 21일인 것으로 나타났다. 대조적으로, 10% w/w 및 20% w/w 친수성 말단 PLGA를 갖는 임플란트에 의해, 지체시간의 상당한 감소가 보여졌다.

적용예들

본 발명의 임플란트 및 방법들에 의해 치료될 수 있는 눈 질병들의 예들은 포도막염, 황반부종, 당뇨병성 황반부종, 황반 변성, 망막 박리, 눈 종양, 진균 또는 바이러스 감염, 다초점 맥락막염, 당뇨병성 망막증, 증식성 유리체망막병증(PVR), 교감 안염, 보그 고야나기-하라다(VKH) 증후군, 히스토플라스마, 포도막 확산, 혈관 폐색을 포함하지만, 여기에 제한되지는 않는다. 한 변형예에서, 임플란트는 포도막염, 황반부종, 혈관 폐색 질환, 증식성 유리체망막병증(PVR), 및 기타 다양한 망막병증과 같은 질병의 치료에 특히 유용하다.

이식 방법

생분해성 임플란트는 공막내에 절개를 한 후, 겸자, 투관침, 또는 다른 종류의 어플리케이터를 포함한, 다양한 방법들에 의해 눈에 삽입될 수 있다. 일부 예에서, 투관침 또는 어플리케이터가 절개부 형성없이 사용될 수 있다. 한 변형예에서, 눈에 하나 또는 그 이상의 생분해성 임플란트를 삽입하기 위해, 휴대용 어플리케이터가 사용된다. 휴대용 어플리케이터는 전형적으로 18-30GA 스테인레스 스틸 바늘, 레버, 작동자 및 플런저를 포함한다.

이식방법은 일반적으로, 첫번째로 눈 영역내 표적 영역에 바늘로 접속하는 단계를 포함한다. 표적 영역, 예를 들면, 유리체강내에 일단 접속되면, 휴대용 장치위의 레버를 눌러, 작동자가 플런저를 앞으로 구동시킨다. 플런저가 앞으로 움직임에 따라, 그것이 임플란트를 표적 영역으로 밀어낸다.

한 구현예에 따르면, 베벨(bevel)을 갖는 바늘을 갖춘 어플리케이터의 장축이 허리에 대하여 평행으로 유지될 수 있으며, 공막은 공막 선반 패스(shelved scleral path)를 만들 위쪽(공막으로부터 떨어져)에서 바늘의 베벨과 사각으로 결합될 수 있다. 그후, 바늘의 끝을 약 1mm에 대하여 공막내에서 전진시킬 수 있으며(허리에 대하여 평행), 중앙쪽으로 또는 눈쪽으로 다시 향하게 하여, 그후 공막 침투가 완료되고, 환자의 눈의 유리체 강에 들어갈때까지 전진시킨다. 그후, 환자의 유리체 내에 생분해성 임플란트를 전달하기 위해 어플리케이터가 작동될 수 있다.

DME의 치료방법

한 구현예에서, 눈 질환, 예를 들면 당뇨병성 황반부종을 치료하는 방법은 6개월마다 1회 내지 1년에 1회의 빈도로, 덱사메타손과 같은 유효성분, 및 생분해성 폴리머 매트릭스를 포함하는 생체분해성 임플란트를 필요로 하는 환자의 눈에 투여하는 단계를 포함한다. 생체분해성 임플란트는 본원에 개시된 종류의 임플란트일 수 있다.

일부 구현예에 따르면, 환자의 눈에 임플란트를 투여하는 것은 필요로 하는 환자의 눈에 임플란트를 주입하는 것을 포함할 수 있다. 일부 구현예에 따르면, 눈 질환을 치료하는 방법은 눈의 유리체, 전방 챔버, 결막하 공간, 또는 임의의 다른 적당한 영역에 생체분해성 임플란트를 주입하는 단계를 포함할 수 있다.

이 방법들은 허혈성 망막병증, 신생 혈관 망막병증, 또는 허혈성 망막병증 및 신생혈관 망막병증 모두와 관련된 것들을 포함하는, 특정 눈 질환들을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 본원에 개시된 방법들에 의해 치료될 수 있는, 허혈성 망막병증과 관련된 일부 질환들은 당뇨병성 황반부종, 중심정맥 폐색, 및 분지형 정맥 폐색을 포함할 수 있다. 본원에 개시된 방법들에 의해 치료될 수 있는 신생혈관 망막병증과 관련된 일부 질환들은 증식 당뇨병성 망막병증, 삼출성 연령-관련 황반변성, 병적 근시, 맥락막 신생혈관, 히스토플라스마증에 대하여 이차, 결절 맥락막 신생혈관, 및 망막 혈관종성 증식을 포함할 수 있다. 이 방법은 연령-관련 황반변성, 당뇨병성 황반부종, 생리학적 근지 분지형 망막 정맥 폐색 및 중심 망막 정맥 폐색을 치료하기 위해 사용될 수 있다.

본원에서 사용된 "치료"하는 것은 의술로 다루는 것을 의미한다. 이것은, 예를 들면, DME의 발병을 막을 뿐만 아니라, 그의 심각도를 경감시키기 위해, 본 발명의 생체분해성 임플란트를 투여하는 것을 포함한다.

한 구현예에서, 생체분해성 임플란트는 DME를 치료하기 위해 이를 필요로 하는 환자의 눈에 매 6개월마다 1회 투여된다. 다른 구현예에서, 임플란트는 4개월, 5개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 또는 12개월(또는 1년)에 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 생체분해성 임플란트는 4개월 내지 12개월에 1회, 5개월 내지 10개월에 1회, 6개월 내지 9개월에 1회 또는 8개월 내지 12개월에 1회, DME를 치료하기 위해 이를 필요로 하는 환자의 눈에 투여된다. 일부 구현예에서, 생체분해성 임플란트는 환자의 남은 수명동안 상기 설명된 빈도들 중 하나 이상으로 투여된다. 다른 구현예에서, 생체분해성 임플란트는 환자의 수명동안, 또는 눈 질환(예컨대, DME)가 적당하게 치료될때까지, 2년, 3년, 4년, 5년, 10년, 15년의 시간동안 상기 설명된 빈도들 중 하나 이상으로 투여된다. 상기 설명된 투여 처방의 상기 방법들은 DME를 치료하기 위해 이를 필요로 하는 환자에게 치료적으로 효과적일 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 설명된 방법들은 DME를 갖는 환자의 시력을 증가시킬 수 있다.

임플란트는 생분해성이기 때문에, 이후의 임플란트(들)은 기존의 임플란트를 외과적으로 제거할 필요없이 삽입될 수 있다. 빈번하게 반복주사할 필요로 인해 생기는 피크 유리체 약물농도를 피함으로써, 임플란트가 원치않는 부작용들, 예컨대 백내장 생성, IOP 증가, 및 녹내장의 위험을 잠재적으로 감소시킬 수 있으며, 주사-관련 합병증, 예컨대 렌즈 손상, 망막 박리 및 감염성 내눈염의 위험을 감소시킬 수 있다.

일부 구현예에 따르면, 생체분해성 임플란트는 환자의 렌즈 상태와 무관한 당뇨병성 황반부종과 같은, 황반부종을 갖는 환자의 눈 질환을 치료할 수 있다. 예를 들면, 일부 구현예에서, DME의 치료는 환자가 유수정체 렌즈 또는 인공수정체 렌즈를 갖는지의 여부와 상관없이, 본원에 설명된 임플란트 및 방법들을 사용하여 이루어질 수 있다. 일부 구현예에 따르면, DME의 치료는 인공수정체 렌즈를 갖는 환자에게서 이루어질 수 있다. 일부 구현예에 따르면, DME의 치료는 유수정체 렌즈를 갖고 있지만, 백내장 수술을 하거나 할 예정인 환자들에게서 이루어질 수 있다.

일부 구현예에 따르면, 생체분해성 임플란트는 기존의 다른 DME 치료에 난치성인 환자의 눈 질환을 치료할 수 있다. 예를 들면, 일부 방법들에 따르면, 항-VEGF 안내 주사에 난치성인 DME를 갖는 환자는 본원에 설명된 방법들에 의해 효과적으로 치료될 수 있다. 일부 다른 방법들에 따르면, 레이저 광응고에 난치성인 DME를 갖는 환자는 본원에 설명된 방법들에 의해 효과적으로 치료될 수 있다.

실시예

하기 실시예는 본원에 설명된 구현예들을 추가로 설명하기 위해 제공되며, 본 발명의 범주를 제한하지 않는다.

당뇨병성 황반부종("DME") 환자에서 700μg 및 350μg 덱사메타손 후방 세그먼트 약물전달시스템의 안전성 및 효능을 평가하기 위해, III단계의 다중심, 차폐된, 무작위, 위약-제어 실험이 진행되었다. 이 연구는 3년간 진행되었다. 상기 연구들의 결과들은 도 1~7에 도시되어 있다.

본 연구에 사용된 임플란트는 2등급의 PLGA(50:50 PLGA 에스테르 및 50:50 PLGA 산)으로 구성된, 50:50 폴리(D,L-락티드-코-글리코라이드) PLGA의 폴리머 매트릭스 및 덱사메타손을 포함하였다. 보다 상세한 내용은 표 1을 참조한다. 표 2에 개시된 두 PLGA 조합은 생분해성 폴리머 매트릭스를 위해 선택되었다. 선택된 PLGA의 일반적인 특성들은 표 3에 나타나 있다.

표 1: 샘플 DEX PS DDS의 정성적 조성물

표 2: 샘플 DEX PSDDS의 정량적 조성물 (제조 뱃치 조성)

표 3: PLGA의 일반적인 특성들

본 실험에서, DME를 갖는 환자들은 700μg의 덱사메타손을 갖는 생체분해성 임플란트, 350μg의 덱사메타손을 갖는 생체분해성 임플란트, 또는 0μg의 덱사메타손을 갖는 생체분해성 임플란트(위약)를 이식받았다. 임플란트들은 각 환자의 한 눈의 유리체에 주입되었다. 환자들은 3개월마다 재치료받기 위해 1개월후 6회 방문하여 평가받았다. 재치료(즉, 다른 임플란트 투여)는 6개월마다 이루어졌다. 환자의 중심망막두께가 175μm 이상이거나, 남은 망막 부종의 증거가 있다면, 재치료가 허용되었다. 환자들은 눈마다 3년 연구동안 최대 7개의 임플란트를 허용되었다.

도 1~2에 도시된 바와 같이, 700μg 덱사메타손 임플란트를 받은 환자들 및 350μg 덱사메타손 임플란트를 받은 환자에게서, 위약 임플란트를 받은 환자들에 비해, 최대교정시력(“BCVA”) 점수가 통계적으로 유의미하게 개선되었다. 도 1은 700μg 덱사메타손 임플란트를 받은 환자들의 22.2%가 15개 이상의 문자들의 BCVA 개선을 증명했으며, 350μg 덱사메타손 임플란트를 받은 환자들의 18.4%가 15개 이상의 문자들의 BCVA 개선을 증명했다. 도 2는 700μg 덱사메타손 임플란트를 받은 환자들의 8.5%가 20개 이상의 문자들의 BCVA 개선을 증명했으며, 350μg 덱사메타손 임플란트를 받은 환자들의 11.0%가 20개 이상의 문자들의 BCVA 개선을 증명했다.

도 3은 700μg 및 350μg 덱사메타손-함유 임플란트들을 받은 그룹의 환자들이 위약 임플란트를 받은 환자들보다 3년 연구기간동안 BCVA의 큰 개선을 보여주었음을 설명한다. 도 3에 도시된 바와 같이, 덱사메타손 임플란트를 받은 환자들에게서 BCVA의 급속한 증가가 관찰되었다. 구체적으로는, 350μg 덱사메타손 임플란트를 받은 환자들을 위한 처음 약 3개월동안 기준선으로부터 약 6개의 문자들의 평균 BCVA 증가가 관찰되었으며, 및 700μg 덱사메타손 임플란트를 받은 환자들을 위한 처음 약 3개월동안 기준선으로부터 약 7개의 문자들의 평균 BCVA 증가가 관찰되었다.

도 4에 도시된 바와 같이, 중앙 서브필드 망막 두께(“CSRT”)에서 기준선으로부터 보통의 평균감소는 위약 임플란트를 받은 환자들에서보다 덱사메타손 임플란트를 받은 환자들에게서 더 컸다. 도 4는 700μg 덱사메타손 임플란트를 받은 환자들이 기준선으로부터 111.6μm의 CSRT 보통의 평균감소를 입증했으며, 350μg 덱사메타손 임플란트를 받은 환자들이 기준선으로부터 107.9μm의 CSRT 보통의 평균감소를 입증했음을 설명한다.

도 5에 도시된 바와 같이, 덱사메타손 임플란트는 기준선에서 환자의 렌즈 상태와 상관없이, 유의미한 BCVA 개선을 이끌었다.

본 연구로부터의 부작용 프로필은 하기 도 6에 도시되어 있다. 도면에 도시된 바와 같이, 본 연구에서 경험한 가장 일반적인 부작용들은 백내장 및 안압이었다. 그러나, 증가된 IOP의 부작용이 일어났음에도 불구하고, 놀랍게도, 매우 적은 환자들(연구 그룹당 수술 타입당 약 0.3%)이 IOP의 관리를 위한 연구동안 수술을 받았다. 수술을 받은 환자들의 수 및 받은 수술들의 종류가 도 7에 설명되어 있다.

도면들의 데이터에서 보여지는 바와 같이, 본원에 개시된 임플란트 및 방법들은 당뇨병성 황반부종을 갖는 환자들의 시력이 유의미하게 장기간 개선되었다. 15개 이상의 문자가 증가된 환자들의 비율은 3년간 위약 임플란트와 비교하여, 350μg 및 700μg 덱사메타손 임플란트에 의해 매우 높아졌다. 3년간 평균 4.1회 주사에 의해 치료 이익이 관찰되었다.

하기 표 4는 연구 중 제39개월 시력 결과를 설명한다.

표 4

하기 표 5는 인공수정체 및 유수정체 서브그룹에 대한 가장 잘 교정된 시력 결과를 설명한다.

표 5

본 발명이 특정의 바람직한 구현예들 및 실시예들의 상황으로 개시되었지만, 본 발명이 구체적으로 개시된 구현예들을 넘어, 다른 대체 구현예들 및/또는 발명의 용도 및 명백한 변형들 및 이들의 균등예들로 연장한다는 것을 당해 분야의 기술자들이라면 이해할 것이다. 게다가, 본 발명의 여러 변형예들이 상세히 도시되고, 설명되었지만, 본 발명의 범주내에 있는 다른 변형예들도 본 명세서에 근거하여 당해 분야의 기술자들에게 쉽게 분명할 것이다. 구현예들의 구체적인 특징들 및 측면들의 다양한 조합들 또는 서브조합들이 이루어질 수 있고, 본 발명의 범주내에 여전히 속한다고 또한 고려된다. 따라서, 개시된 구현예들의 다양한 특징들 및 측면들은 개시된 본 발명의 가변 모드들을 수행하기 위해 서로와 조합되거나, 서로에 대하여 대체될 수 있다. 따라서, 본원에 개시된 본 발명의 범주는 상기 설명된 특정 개시된 구현예들로 제한되지 않아야 하지만, 청구범위에 의해서만 결정되어야 한다.

Claims (7)

1. 당뇨병성 황반부종(DME)을 치료하기 위한 방법으로서,
   약 6개월마다 1회 내지 약 9개월마다 1회의 빈도로 인간의 유리체에 생체분해성 임플란트(bioerodible implant)를 주입하는 단계를 포함하고,
   상기 생체분해성 임플란트는 생분해성 폴리머 매트릭스 내에 균질하게 분산된 덱사메타손을 포함하는, 연속적, 이중압출성형 막대를 포함하며; 상기 생분해성 폴리머 매트릭스는 친수성 말단기를 갖는 폴리(D,L-락티드-코-글리콜라이드)(PLGA) 및 소수성 말단기를 갖는 폴리(D,L-락티드-코-글리콜라이드)(PLGA)의 혼합물을 포함하고; 상기 생체분해성 임플란트는 인간의 유리체 내에 이식하기 위한 크기로 되어 있으며; 그리고 상기 방법은 당뇨병성 황반부종(DME)를 치료하기에 치료적으로 효과적인, 방법.
2. 청구항 1에 있어서, 상기 인간은 당뇨병성 황반부종(DME)에 대한 항-VEGF 치료에 난치성인, 방법.
3. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 덱사메타손은 상기 생체분해성 임플란트의 총 중량을 기준으로 하여, 60 중량%의 양으로 상기 생체분해성 임플란트 내에 존재하는, 방법.
4. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 소수성 말단기를 갖는 상기 PLGA는 상기 생체분해성 임플란트의 총 중량을 기준으로 하여, 10 중량%의 양으로 상기 생체분해성 임플란트 내에 존재하는, 방법.
5. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 친수성 말단기를 갖는 상기 PLGA는 상기 생체분해성 임플란트의 총 중량을 기준으로 하여, 30 중량%의 양으로 상기 생체분해성 임플란트 내에 존재하는, 방법.
6. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간은 인공수정체 렌즈(pseudophakic lens)를 갖는, 방법.
7. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간은 유수정체 렌즈(phakic lens)를 갖는, 방법.
   

Images