TWI363759B - Muscarinic acetylcholine receptor antagonists - Google Patents

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TWI363759B
TWI363759B TW094113034A TW94113034A TWI363759B TW I363759 B TWI363759 B TW I363759B TW 094113034 A TW094113034 A TW 094113034A TW 94113034 A TW94113034 A TW 94113034A TW I363759 B TWI363759 B TW I363759B
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Michael R Palovich
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Description

九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎的奎寧環類化合物、醫藥組成物 其製備方法及其在治療蕈毒驗乙醢膽驗受體居間影變的啤 吸道疾病之用途。 【先前技術】 在末梢及中樞神經系統中從膽驗能神經元釋出的乙酿 膽鹼經由與主要兩種乙醯膽鹼受體之菸鹼及蕈毒鹼乙醯膽 鹼受體作用而影響許多不同的生物歷程，蕈毒鹼乙醯膽鹼 受體(mAChRs)屬於G-蛋白質偶合的受體總科其有七個跨 膜Q，mAChRs有稱為M1-M5之五種副型且各是獨特基因 之產物，這五個副型各顯示獨特的藥理性質，蕈毒鹼乙醯 膽鹼受體廣泛分布在脊椎動物器官並在此居間影響許多重 要的功能，蕈毒鹼受體同時可居間影響抑制性及激發性作 用，例如在見於氣道、膀胱及胃腸道之平滑肌中， mAChRs居間影響收縮回應，回顧文獻請參考Cauifieid (1993 Pharmac. Ther. 58:319-79) ° 在肺中，mAChRs是位在氣管及支氣管内之平滑肌、 黏磨下層的腺體及副交感神經神經結，蕈毒鹼受體密度在 副交感神經神經結中最大且隨後從黏磨下層的腺體至^管 及隨後的支氣管平滑肌下降密度，蕈毒較體在肺泡中幾 乎不存在，回顧niAChR在肺中的表達及功能，請參見巧^过 and Jacoby (1998 Am J Respir Crit Care Med 158(5, pt 3) S 154-60)。 二種副型之niAChRs經鑑定在肺中有重要性，mk Μ2及WmAChRs，IV^mAChRs位在氣道平滑肌，居間影 響肌肉收縮，刺激Ms mAChRs經由結合刺激性g蛋白 Gq/U (Gs)而活化磷脂酶c，導致釋出磷脂醯肌醇_4,5-雙磷 酸醋，造成收縮蛋白之磷酸化，M3mAChRs也見於肺黏磨 下層的腺體，刺激此部份2M3mAChRs導致黏液分泌。 Μ: mAChRs構成約50-80%在氣道平滑肌上的膽驗能 •受體數，雖然確實的功能仍然未知，其經由抑制CAMP產 ，而抑制氣道平滑肌之兒茶酚胺放鬆，神經元M2mAChRs 疋位在神經結厚的副交感神經，在正常的生理情形下，神 ρ 經元M2 mAChRs提供從副交感神經釋放乙醯膽鹼之密切 控制，抑制性M2 mAChRs也曾經在部份物種肺中的交感 神經上證實，這些受體抑制釋放去曱腎上·腺素，因此減少 交感神經輸入至肺。 M! mAChRs在肺副交感神經神經結中發現，其在此的 φ 功能是促進神經穿透，這些受體也位在末梢肺薄壁組織， 但是其在薄壁組織之功能未知。 蕈毒鹼乙醯膽鹼受體功能障礙經在多種不同的病理生 理狀態中發現，尤其是在氣喘及慢性阻塞性肺病(c〇PD)， 發炎情形導致供應肺平滑肌副交感神經損失抑制性蕈毒驗 乙醯膽驗自發受體功能，造成迷走神經刺激後增加乙酿膽 ,驗釋放(Fryer et al· 1999 Zz/e 64 (6-7) 449-55)，此 mAChRs功能障礙導致經由M3 mAChRs增加刺激居間影 響之氣道過度反應，據此，鐘定有價值的mAChR拮抗劑 ρM ChR居贿翻赫狀態巾作為醫療 用0 ㈣是—個不確切的名詞，其包括多種持續性的健. p，包括慢性支氣管炎、慢性細支氣管炎及肺氣腫， ^疋世界上社率及發病率之—触要職，抽煙是發 〇PDJ^_主要風險因子，單在美國幾乎有5千萬人口抽 ’且估°十每天有3000人染上此嗜好，結果可預期在 2020 ，，預期COTD是前五個世界觀貞擔之_，吸入抗膽驗 能醫療是目前視為C0PD第一線醫療之，，黃金標準，，。 古雖然有許多證據支持使用抗膽驗能醫療用於治療氣道 问反應性疾病，相當少的抗膽鹼能化合物可在臨床上使用 於肺適應症，更確定地說，在美國，Br〇mide (Atr〇Vent@;及combivent©，結合舒喘寧)是目前唯一的吸 入性抗膽鹼能劑上市用於治療氣道高反應性疾病，雖然這 些化合物是有價值的抗-蠅蕈鹼劑，其作用短暫，且因此必 須每天用藥四次以便提供C0P病人之舒解，在歐洲及亞 洲，最近核准長效性抗膽鹼能Ti〇tropium Bromide (Spmva®)，但是此產品目前在美國無法獲得，因此，仍然 需求可以造成阻滯mAChRs之新穎化合物，其具有長效性 且了母天用藥一次用於治療氣道尚反應性疾病例如氣喘及 COPD。 因為mAChRs是廣泛分布在體内，附近及/或局部地施 加抗-膽驗能劑至呼吸道之能力特別有利，因為其可降低使 用藥劑之劑量，而且，設計局部活性的藥劑其具有長期作 1363759 用性之能力，且特別是停留在受體或肺，將可避免見於使 用全身性抗膽鹼能劑之不要的副作用。 【發明内容】 本發明提供治療蕈毒鹼乙醯膽鹼受體(mAChR)居間影 響的病症之治療方法，其中乙赢膽驗結合至mAChR且該 方法包括用藥有效量之式⑴或其藥學上可接受的鹽。 本發明也關於在對其有需要之哺乳動物中抑制乙酿膽 • 鹼結合至其受體之方法，其包括將有效量之式(I)化合物用 藥至上述哺乳動物。 本發明也提供新穎的式(I)化合物及含式(1)化合物與醫 •藥載劑或稀釋劑之醫藥組成物。 可在本發明中使用的式(I)化合物是由下列結構代表：
其中： R1是選自包括不存在、氫、C1-15烷基、鹵基取代之ci-15 烷基、C1-15烷基環烷基、環烷基、C2-15烯基、羥基取代 之C1-15烷基、CM5烷基芳基、C1-15烷基雜芳基、 (CR7R7)qNRaRa、（CR7R7)qNC(0)Ra、 (CR7R7)qC(0)NRaRa、（CR7R7)qC(0)Ra、 (CR7R7)q0C(0)Ra、（CR7R7)qNRaC(0)NRaRa、 (CR7R7)qORc 及(CR7R7)qNS(0)2Ra R1是選自包括
及R3疋獨立地選自包括芳基 p CM燒基雜芳基、雜環基及〇 基、雜心 視需要經取代； 疋土雜裱基，其全部 雜括^^基、C1.15垸氧基、紘叫: : 基雜芳基、雜環基及C1-15 烷基雜裱基，其全部可視需要經取代； RC是選自包# A、ci-15烧基、㈣炫氧基、雜環基及 C1-15烧基雜環基，其全部可視需要經取代； R4及R5是獨立地選自包括氫、鹵基、CM烷基、芳基、 C1-4烷基芳基、氰基、硝基、（CR7R7)p〇Rb、 (CR7R7)pNRbRb，或R4及R5 —起可形成一個5至6員儀 和或不飽和的環；且其中烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基， 雜炫基、雜環基、雜環烷基可視需要經取代; R6是選自包括氫、C1_4烷基； q是0或1至15之整數； 丄363759 i n是1至14之整數； m是1至15之整數; 1是1至4之整數； t是〇或1至5之整數； P是〇或1至4之整數； z及w是獨立地選自包括氫、C1_4烷基; V疋選自包括CH2、0、S及NRb;
“是〇或CH2;
Rb是選自包括氫、C1_4烷基、芳基&CM境及 幻是選自包括氫、C1.4絲、㈣取代之Cl ^^, 基取代之Cl_4錄； W基及經 是生理上可接受的陰離子，例如氯離子 J2. ^ 夭雕子、蛾離 子、虱虱根、硫酸根、硝酸根、磷酸根、醋酸 二— 酸根、富馬《、擰檬酸根、酒石酸根、草c 根、扁桃酸根、甲磺酸根及對曱笨磺酸根。、〜拍酸 發明之詳細説明 本發明係關於新穎的二-芳基8•氮+二環[321]辛烧化 。物、醫藥組成物、其製備方法及其帛於;纟療mAchR居 間影響的疾病之用途。 之—錄佳具財施财，触合物是具有
⑧ (I) 1363759 其中：
Ri是選自包括ci-io烷基、鹵基取代之C1_10烷基、cl_1〇 烷基芳基、ci-io烷基環烷基、環烷基、羥基取代之α_1〇 烷基、C2-10 烯基、（CR7R7)qORe、（CR7R7)qC(〇)Ra& (CR7R7)qNS(0)2Ra； 或R1是選自包括：
R2及R3是獨立地選自包括：
F、G、H、K及L是獨立地選自包括氫、鹵基、ci-4烧基、 齒基取代之C1-4烷基、羥基取代之C1-4烷基及C1-4烷氧 • 基；
Ra是選自包括氫、CM〇烷基、ci-io烷氧基、芳基及雜 芳基，其全部可視需要經取代；
Rc是選自包括氫、C1-5烷基、C1-5烷氧基，其全部可視 需要經取代； R4及R5是獨立地選自包括氫、齒基、ci-4烷基、芳基、 C1-4烷基芳基、氰基、硝基、（CR7R7)pORb、 (CR7R7)pNRbRb，或R4及R5 —起可形成一個5至6員飽 和或不飽和的環； 1363759 q是〇或1至5之整數; η是1至4之整數； m是1至5之整數； 1是1或2; t是〇、1或2; ρ是〇、1或2; V是Ο或CH2; R6是選自包括氫、ci-4烷基； Μ是〇或CH2;
Rb是選自包括氫、Cl_4烧基及芳基ci_4烧其； R7是選自包括氫及C1-4烷基； 土， 陰離子，例如氣離子、溴離子、-離 子、虱謹、硫酸根、猶根、伽根、醋酸根二蠢、= 酸根、富馬酸根、檸檬酸根、酒石酸根、草酸根、：：醋 根、扁桃酸根、甲销根及對f科酸根。·…$酸 本二=環基之全部基團可以視需要根據 係指及雜環基之基團” 及芸除仏二，*烯基辰，例如芳基、芳烷基 及方烯綠，請’基31”及，，環，，可在本文中交替使用。 λ例η用I::除非特別定義，”視需要經取代”係指此 I 〇 ； S(O),C,10^ 八m疋、，2,例如曱硫基、甲亞磺醯基或曱磺醯 1363759 基；胺基、單及二-取代之胺基，例如在NRiqRii基； NHC(〇)R9; C(0)NR1()R11; (X〇)OH; S(O)2NR10Ru; NHS(0)2R9，cv10烧基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基 或第三丁基；齒基取代之Cl-1〇烷基，例WCF3;視需要經 取代之芳基，例如苯基，或視需要經取代之芳烧基，例如 爷基或苯乙基，視需要經取代之雜環基、視需要經取代之 雜環基燒基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之雜 芳基炫基’其中這些芳基、雜芳基或雜環基部份可視需要 經函基，·經基；經基取代之垸基；c110烧氧基； SWm’Cwo絲；絲、單及二_取代之烧基胺基例如 NIWRu基；（^貌基或㈣取代之c㈣烧基例如❿。 在本文中使用的下列名詞係指： •”鹵基全部i素，也就是氯、氟、漠及举。 ·’’％絲”或”絲，，_含〗至_ =，=，另外限制，包括但不限於甲基、乙:j =基Ξ丙基、正丁基'第二丁基、異丁基、第三丁基、 nt”在本文中使㈣係指環狀基，較 ·’”埽 丙基、環絲、環己基等。 原子之/鍵及支使二 =出現時係指含μ個破.. 乙·、“二:=卜 2-丁烯基等。 土 1_丙烯基、1-丁烯基、 ·’’芳基笨基及萘基。 選自N、0或s之雜原或多個環含一或多個 喃Αϋίί ,、，如但不限於吡洛、吡唑呋 %、基吩、㈣、異料、4倾、、天 四唑、噻唑噻-喊— 、比疋、嘧啶、噚唑、 •”雜、二唾、味唾、啊、或苯並咪唾。 或在任何組合，例如，，雜環基烷基，，)-飽 dUP伤不餘和4_1〇員環系 選自N、〇或S之雜盾工次夕個裱含一或多個 啶丄气咐# t 不限於鱗咬、六氫吼 、嗎褐咐、四氫吼嗔、硫嗎福咐或味唾咬， 而且，硫可以視需要氧化至石風或亞砜。 時作^絲” f雜芳絲，，或，，雜環基燒基，’在本文中使用 雜^上“義之Cl iG絲連接至也在本文定義之芳基、 雜方基或雜環基，除非另外說明。 、·亞嶒醯基’’-對應硫化物之氧化物砂)，名詞，，硫基，， 係指硫化物，且名詞，，磺醯基”係指完全氧化的s(〇)2基。 •其中兩個艮基(或兩個γ基)可一起形成5或6員飽 和或不飽和的環，，在本文令使用時係指形成芳族環系統例 如萘，或是苯基連接至6員部份飽和或不飽和環例如C6 環烯基也就是己烯或C5環烯基例如環戊烯。 代表性式(I)化合物包括： W2·^3·敦苯基）甲基]氧基}乙基)斗[經基(二苯基)曱 基 氮+二環(azoniabicyclo)[2.2.2]辛烷溴化物 4_[經基(二苯基)f基]·Η2·[(苯基甲基)氧基]乙基氮+二 1363759 環[2.2.2]辛烷溴化物 1-(2-{[(4-漠苯基)曱基]氧基}乙基[經基(二苯基)曱 基]-1-氮+二環[2.2.2]辛烷溴化物 1-(2-{[(4-氯苯基)曱基]氧基}乙基)_4_[羥基(二苯基)曱 基Η-氮+二環Ρ.2.2]辛烷溴化物 ‘[雙(4_氟苯基)(經基）甲基]+(24(笨基f基)氧基]乙 基}-1-氮+二環[2.2.2]辛烷溴化物 • Μ經基[雙(3_甲基苯基)]甲基}_H2_[(苯基甲基)氧基]乙 基}-1-氮+二環[2.2.2]辛烷溴化物 1 (2_{[(4_亂本基)甲基]氧基}乙基)·4•[經基(二苯基)曱 基]-1-氮+二環[2.2.2]辛烷溴化物 [經基(二苯基)甲基]-1-{2_[(苯基羰基)氧基]乙基)]氮+二 環[2.2.2]辛烷溴化物 HHO氟苯基)氧基]丙基卜4_[經基(二苯基)曱基]_卜氮+二 環[2·2·2]辛烷溴化物 鲁搜基[雙(4-甲基苯基)]曱基卜叩乂(苯基曱基)氧基]乙 基}-1-氮+二環[2.2.2]辛烷溴化物 [經基(一苯基）曱基]_1_{3-[(甲基績醯基)胺基]丙基卜丨_氮+ 二環[2.2.2]辛烷溴化物 [雙(3遗苯基)(經基)曱基]小{2_[(苯基甲基)氧基]乙 基卜1-氮+二環[2.2.2]辛烷溴化物 HHO氯苯基)氧基]丙基卜4_[經基(二苯基)甲基]·^氮十二 環[2,2.2]辛烷溴化物 4_[經基(二_2_°塞嗯基)甲基Η-[3·(苯基氧基)丙基-1·氮+二環 © 1363759 [2.2.2] 辛烧演化物 4-[經基(二苯基)甲基]-μρ乂苯基氧基)丙基W氮+二環 [2.2.2] 辛院漠·化物 氰基苯基）甲基]氧基丨乙基)_4_[羥基(二苯基）甲 基]-1-氮+二環[2.2.2]辛烷漠化物 臭苯基)氧基]丙基卜4-[經基(二苯基)曱基]]_氮+二 %·[2,2.2]辛炫溴化物 ♦ 4·[雙(4_氟苯基)(經基)甲基叫3·(苯基氧基)丙基·氮+二 環[2.2.2]辛烧溴化物 K{H(4-氟苯基)氧基]丙基}_4·[經基(二苯基)甲基]小氮+二 環[2.2.2]辛烧溴化物 Η經基(二苯基）曱基Η-{2-[(1·甲基小苯基乙基)氧基]乙 基}小氮+二環[2.2.2]辛烷溴化物 4-[經基(二苯基）甲基]-1-{2-[(2-萘基曱基)氧基]乙基氮+ 一環[2 ·2.2]辛烧漠化物 • 4-[經基(二_3_嗔嗯基)曱基Η-[3-(苯基氧基)丙基]-1-氮+二 環[2.2.2]辛烧溴化物 4·[經基(二苯基)甲基]·ι_[2-(苯基氧基)乙基]小氮+二環 [2.2.2]辛烧溴化物 Μ經基[雙(3-甲基苯基)]曱基}-1-[3-(苯基氧基)丙基氮+ 一環[2.2.2]辛烧漠化物 Μ經基[雙(4-甲基苯基)]甲基}小[3-(苯基氧基)丙基]小氮+ 一環[2.2.2]辛烧漠化物 4_[經基(二苯基）曱基]-1-(3-{[4_(曱基氧基)苯基]氧基}丙 丄剛759 基)-1-氮二環[2.2.2]辛烧演化物 4-[經基(二苯基)甲基]·1_[3_(2·萘基氧基)丙基]小氮+二環 [2.2.2]辛炫溴化物 4-[經基(二苯基)曱基]]_[2_({[3-(甲基氧基)苯基]曱基}氧基) 乙基]-1-氮+二環[2.2.2]辛烷溴化物 4-[髮基(二苯基）甲基]-1_(2-萘基甲基)小氮+二環[2 2 2]辛 烷溴化物 • [雙(3-氟苯基)(經基)曱苯基氧基)丙基]小氮+二 %»[2·2·2]辛烧漠化物 《[經基(二_2_嗔嗯基）曱基(苯基氧基)乙基]小氮+二 環[2.2.2]辛烷溴化物 4·(經基{雙[3-(甲基氧基)苯]}甲基)小{2_[(苯基甲基)氧基] 乙基}-1-氮+二環[2.2.2]辛烷溴化物 4-[經基(二苯基）曱基]-1-{H(4-硝基苯基)氧基]丙基}小氮+ 二環[2.2.2]辛烷溴化物 鲁 {3-[(2·氟本基)氧基]丙基}_4_[經基(二苯基)甲基]-1 -氮+.- 環[2.2.2]辛烷溴化物 4 [I里基(一本基）曱基]-l-{3-[(3-石肖基苯基)氧基]丙基}小氮+ 二環[2.2.2]辛烷溴化物 4-[經基(二苯基）曱基]-^({3-[(三氟甲基)氧基]苯基}曱 基)小氮+二環[2.2.2]辛烷溴化物 4 [經基(一本基）曱基]_ι_[(5_石肖基_2_〇夫喃基）曱基]小氮+二 環[2.2.2]辛烷溴化物 4-[趣基(二苯基）甲基]_ι_[2-(ΐΗ-ρ引哚-3-基)乙基]小氮+二環 、Ί 1363759 [2.2.2] 辛烷溴化物 HH4-聯苯基氧基)丙基Η-[經基(二苯基)曱基]-1-氮+二環 [2.2.2] 辛烷溴化物 4_[經基(二苯基)甲基]-1-{Η(2-甲基苯基)氧基]丙基}-1·氮+ 二環Ρ.2.2]辛烷溴化物 4-[經基(二苯基)曱基]-1-(苯基甲基)小氮+二環[2.2.2]辛烷 溴化物 • 4_[經基(二苯基)曱基]-1-(2-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}乙 基H·氮+二環[2.2.2]辛烷溴化物 4-[經基(二苯基)曱基]小{3-[(苯基曱基)氧基]丙基}-l-氮+二 環[2.2.2]辛烷溴化物 4-[經基(二苯基）甲基]苯基氧基)丁基w氮+二環 [2.2.2] 辛烧溴化物 1-(1，3-二哼烷-2-基曱基)-4-[經基(二苯基)曱基]小氮+二環 [2.2.2] 辛烧漠化物 • 4_[經基(二苯基)甲基]小{3·[(2·經基苯基)氧基]丙基}-1·氮+ 二環[2.2.2]辛烷溴化物 1-己基-4-[經基(二苯基)曱基]_1_氮+二環[2.2.2]辛烷溴化物 4-[經基(二-2-€嗯基)甲基]-1-[2-(苯基氧基)乙基]-1-氮+二 環[2.2.2]辛烧溴化物 4·[經基(二苯基)甲基]_Η3_(μ_[(苯基曱基)氧基]苯基}氧基) 丙基]-1-氮+二環[2.2.2]辛烧漠化物 1-[(3·漠苯基)甲基]_4_[經基(二苯基)曱基]氣+二環[2 2 2] 辛烷溴化物 1363759 Η經基(二-2-萘基)甲基]-i-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基M氮 +二環[2.2.2]辛烷溴化物 4_[經基(二苯基)甲基]-1-[2-(甲基氧基)乙基]小氮+二環 [2.2.2] 辛烷溴化物 4·(經基{雙[4-(甲基氧基)苯基]}甲基)_1_{2·[(苯基甲基)氧 基]乙基}-1-氮+二環[2.2.2]辛烷溴化物 1-{3-[(4-氰基笨基)氧基]丙基}-4-[經基(二苯基)甲基]氮+ • 二環[2.2.2]辛烷溴化物 1-[2-(1-苯並吱η南-2-基)-2-酮基乙基]-4-[經基(二苯基）曱 基]-1-氮+二環[2·2.2]辛烷溴化物 1-[2-({[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]曱基}氧基)乙基]_4·[經基 (二苯基）甲基]-1-氮+二環[2.2.2]辛烷溴化物 [經基(二苯基)甲基]-1-{〇(曱基氧基)苯基]甲基卜^氮+二 環[2.2.2]辛烷溴化物 [經基(二苯基）甲基]-1-({4-[(三氟甲基)氧基]苯基}曱 鲁基)-1-氮+二環[2.2.2]辛烧漠化物 4-[經基(二苯基)曱基]小壬基-氮+二環[2.2.2]辛烷溴化物 4·[經基(二2-萘基)甲基]小[3-(苯基氧基)丙基H-氮+二環 [2.2.2] 辛院溴化物 H(4-氟苯基)f基]_4_[經基(二苯基)曱基]-1-氮+二環[2.2.2] 辛燒漠化物 1-[(4-漠苯基)f 基]-4-[經基(二苯基)甲基] 辛燒漠化物 4-[羥基(二苯基）曱基]-1·{[3-(三氟曱基)苯基]曱基卜^氮十二 1363759 味[2.2.2]辛烧漠化物 H(2-氟苯基)曱基]-4-[經基(二苯基)曱基]]•氮+二環[2 辛烷溴化物 · ·』 4_[搜基(二苯基)曱基](三氟曱基)笨基]甲基卜i•氮+二 環[2.2.2]辛燒溴化物 H5-己烯-1-基H-[經基(二苯基)曱基]小氮+二環[2 2 2]辛 烷溴化物 ♦ H3·環己基丙基)冰[經基(二苯基)曱基]_w二環[2 2 2] 辛烷溴化物 4_[經基(一笨基)甲基]-1-[2_(四氫_2!^-〇比喃_2_基氧基)乙 基]-1-氮+二環[2.2.2]辛烷溴化物 H2_(l，3-二酮基-1，3_二氫_2沁異十朵_2_基）乙基]_4·[經基 (二笨基）曱基]·1-氮+二環[2.2.2]辛烷溴化物 心[經基(二苯基）甲基]-1-(2-苯基乙基)_1_氮+二環[2 2.2]辛 烷溴化物 鲁1-乙基-4-[經基(二苯基)甲基w•氮+二環[222]辛烷演化物 [經基(二苯基)甲基]-1-[(4_甲基苯基)甲基]氮+二環 [2.2.2]辛烧溴化物 1-丁基-4-[羥基(二苯基）甲基]_丨_氮+二環[2 2 2]辛烷溴化物 4-[經基(二苯基）曱基]-1-[2-(3_曱基-1H-吼唑小基）乙基]_ι_ 氮二環[2.2.2]辛烧漠化物 4_(經基{雙[4_(曱基氧基)苯基；1}曱基(苯基氧基)丙 基]-1-氮+二環[2.2.2]辛烷溴化物 1-[3_(3·聯苯氧基)丙基]·4-[經基(二苯基)甲基]小氮+二環 1363759 [2.2.2] 辛院》臭化物 4-[經基(二苯基）甲基]小甲基·2_酮基·2·(苯基胺基） 乙基]-1-氮+二環[2.2.2]辛烷溴化物 4_[經基(二苯基）甲基]_1·丙基_1_氮+二環[2.2.2]辛烷溴化物 漠苯基)氧基]丙基}_4_[經基(二苯基)曱基]+氮+二 環[2.2.2]辛烧溴化物 Η(3-氟苯基)甲基]-4-[經基(二苯基）甲基]小氮+二環[2 2 2] • 辛烷溴化物 1-[(3,4-二氯苯基)曱基]斗[經基(二苯基）曱基]小氮+二環 [2.2.2] 辛烷溴化物 1-[(2·狀-3-曱基苯基)甲基]-4-[羥基(二笨基)曱基]_丨_氮+二 環[2.2.2]辛烷溴化物 4:[經基(二苯基）曱基Η-{4_[(苯基甲基)氧基]丁基}-1-氮+二 環[2.2.2]辛烧漠化物 U[(4-氰基苯基）曱基]-4-[經基(二苯基)曱基以丙基小氮+ •二環U.2.2]辛烷溴化物 4~(羥基{雙[3_(甲基氧基)笨基]丨曱基(苯基氧基)丙 基H-氮+二環[2.2.2]辛烷溴化物 二乙胺基)苯基]氧基}丙基)_4_[經基(二苯基）曱 基]·1-氮+二環[2.2.2]辛烷溴化物 4 [說基(一苯基)曱基]-M2-丙烯-1-基)-1_氮+二環[2 2.2]辛 埃*溴化物 1 {[4-(1,1-一曱基乙基)苯基]曱基卜4·[經基(二苯基)曱 基]-1·氮+二環[2.2.2]辛烷溴化物 >1 1363759 4-[經基(一本基)曱基]-1-(3-苯基丙基)小氮+二環[2.2.2]辛 烷溴化物 1-[(2,6-二1苯基）曱基]-4-[經基(二苯基)曱基]a•氮+二環 [2.2.2] 辛烷溴化物 4-[沒基(二苯基）甲基]小[2_({[2-(苯基氧基)_3_π比咬基]羰基) 胺基）乙基]-1-氣+二環[2.2.2]辛烷溴化物 土
4-[羥基(二-2-噻嗯基）曱基]-1-(2-苯基乙基)小氮+二環[2 2 2] 辛烧溴化物 K3-溴丙基>4-[經基(二苯基)曱基]_1_氮+二環[2 2 2]辛垸 溴化物 4-[羥基(二苯基）曱基羥基乙基)小氮+二環[2 2 2]辛 烧溴化物 1_[(3-氰基苯基）曱基]-4-[經基(二苯基)甲基]-1-氮+二環 [2.2.2] 辛烷溴化物 1-[2-({[(2,4_二氯苯基)胺基]幾基}胺基)乙基]-4-[經基(二笨 基）甲基]-1-氮+二環[2.2.2]辛烷溴化物 4-[羥基(二苯基）曱基]小(4_戊烯-1-基)小氮+二環[2.2.2]辛 烷溴化物 1-{2-[(2,4-二填苯基)氧基]乙基}斗[經基(二苯基)甲基 氮+二環[2.2.2]辛院溴化物 H(2,4_二氟苯基)曱基H-[經基(二苯基)曱基]-1-氮+二環 [2.2.2] 辛烷溴化物 4_[經基(二苯基）曱基]-1-[3_(曱基氧基)丙基]-1-氮+二環 1；2.2.2]辛烷溴化物 1363759 4-[經基(二笨基)甲基]_i-[3_({2_[(苯基曱基)氧基]苯基}氧基) 丙基]-1-氮+二環[2.2.2]辛烷溴化物 [K2·胺基乙基)-1-氮+二環[2.2.2]辛_4_基](二苯基)曱醇鹽 三氟醋酸鹽 4-[經基(二-2-喧嗯基）曱基]^分苯基丙基)小氮+二環[2 2 2] 辛烷溴化物 4-[經基(二苯基）曱基H-甲基小氮+二環[2.2.2]辛烷溴化物 • 4-[經基(二苯基)甲基]-1-(四氫-211-吡喃-2-基曱基)-1·氮+二 環[2.2.2]辛烷溴化物 1-[(2,3-二氟苯基)甲基][經基(二苯基)曱基]小氮+二環 [2.2.2]辛烧演化物 1-氮一％_[2.2.2]辛-4-基(二苯基）曱醇 1-[2-(4_聯苯基)-;2-酮基乙基]_4_[經基(二苯基）甲基]一氮+ 二環[2.2.2]辛烷溴化物 4·»基(二苯基）甲基]-1-[2-嗣基·2_(4_戊基苯基)乙基;|小氮 • +二環[2.2.2]辛烷溴化物 Η2-{[(2,4-二氣苯基)幾基]胺基}乙基)-4-[經基(二苯基)甲 基H-氮+二環[2.2.2]辛烷溴化物 4-[經基(二苯基)曱基]-1-(3-{[2-(甲基氧基)苯基]氧基}丙 基H-氮+二環[2.2.2]辛烷溴化物 4-[經基(二苯基）曱基]苯基曱基)氧基]羰基}_4-六 氫吡啶基)曱基]-1-氮+二環[2.2.2]辛烷溴化物 基(二苯基）甲基]-1_[2_(2•萘基)_2·酮基乙基]小氮+二 環[2.2.2]辛烷溴化物 1363759 [經基(二苯基)甲基H-[(4-確基苯基)甲基]]氮+二環 [2.2.2] 辛烷溴化物 —& 1-丁基-4-[羥基(二-3-噻嗯基）甲基]_〗·氮+二環[2 2 2]辛烷溴 化物 ' 4-[經基(二苯基）甲基酮基-2-苯基乙基氮+二環 [2.2.2] 辛烧漠化物 Η(3,4-二氟苯基)曱基]冬[經基(二苯基)甲基]」_氮+二環 _ [2.2.2]辛炫漠化物 ^ Η環丙基甲基M-[經基(二苯基）甲基]小氮+二環[2 2 2]辛 烷溴化物 ^ 可用在本發明之較佳化合物包括： 1 (2-{[(3_氟本基)甲基]氧基}乙基)·4·[經基(二苯基）甲 基Η-氮+二環[2.2.2]辛烷溴化物 4 [經基(二苯基）曱基]小{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}小氮+二 % [2 ·2.2]辛烧溴化物 • 1-(2气[(4_溴苯基)甲基]氧基}乙基)·4-[羥基(二苯基)曱 基]+氮+二環[2.2.2]辛烷溴化物 氣苯基)甲基]氧基}乙基)斗[經基(二苯基)甲 基]小氮+二環[2.2.2]辛烷溴化物 雙(4_氟苯基)(經基)曱基Η-{2·[(苯基甲基)氧基]乙 基氮+二環[2.2.2]辛烷溴化物 Μ殘基[雙(3_甲基苯基)]曱基卜i]2-[(苯基曱基)氧基]乙 基卜1-氮+二環[2.2.2]辛烷溴化物 U(2][(4-氟苯基)曱基]氧基}乙基Η_[經基(二苯基)曱 基]小氮+二環[2.2.2]辛烷溴化物 Μ經基(二苯基）甲基]-I]2·[(苯基幾基)氧基]乙基Η•氮+二 環[2.2.2]辛烷溴化物 Μ3·[(3-氟苯基)氧基]丙基卜4-[經基(二苯基)曱基]-ΐ_氮+二 環[2·2·2]辛烷溴化物 Μ經基[雙(4·甲基苯基)]曱基}小{2_[(苯基f基)氧基]乙 基H-氮+二環[2.2.2]辛烷溴化物 4_[經基(二苯基)甲基]-1-{Η(甲基磺酿基)胺基]丙基H-氮+ 二環[2.2.2]辛烷溴化物 [雙(3-氟苯基)(羥基)曱基][(苯基甲基)氧基]乙 基卜1·氮+二環[2.2.2]辛烷溴化物 WH(3-氯苯基)氧基]丙基}_4_[經基(二苯基)甲基]·二 環[2,2.2]辛烷溴化物 [經基(二·2-噻嗯基）曱基](苯基氧基)丙基小氮+二環 [2.2.2] 辛烷漠化物 < 4-[經基(二苯基)曱基卜叩·(苯基氧基)丙基]小氮+二環 [2.2.2] 辛烧 >臭化物 Μ2·{[(4·氰基苯基)曱基]氧基}乙基)冰[經基(二苯基）甲 基]-1-氮+二環[2.2.2]辛烷溴化物 1-{3-[(4·演苯基)氧基]丙基}·4_[經基(二苯基)甲基]小氮+二 環[2.2.2]辛烷溴化物 4-[雙(4-氟苯基)(經基)甲基苯基氧基)丙基]小氮+二 環[2.2.2]辛烷溴化物 1-{Η(4_氟苯基)氧基]丙基}_4_[經基(二苯基)甲基]小氮+二 1363759 環[2.2.2]辛烷溴化物 4_[經基(二苯基）甲基]-1-{2-[(1-曱基+苯基乙基)氧基]乙 基M-氮+二環[2.2.2]辛烷溴化物 [經基(二苯基）甲基]-H2_[(2·萘基甲基)氧基]乙基卜 二環[2.2.2]辛烷溴化物 4·[經基(二-3-嗔嗯基）曱基]-1-[3-(苯基氧基)丙基]-卜氮十二 環P.2.2]辛烷溴化物 • [經基(二苯基）曱基]-1-[2·(苯基氧基)乙基H-氮+二環 [2.2.2] 辛烧溴化物 Μ經基[雙(3-甲基苯基)]曱基}-1-[3-(苯基氧基)丙基]-i_氮+ 二環[2.2.2]辛烷溴化物 4-{羥基[雙(4-甲基苯基)]曱基}-1-[3-(苯基氧基)丙基]-1·氮+ 二環[2.2.2]辛烷溴化物 4-[經基(二苯基)曱基]小(3-{[4-(曱基氧基)苯基]氧基}丙 基Μ-氮+二環[2.2.2]辛烧溴化物 • [經基(二苯基）曱基Η-[3-(2-萘基氧基)丙基]-1-H+二環 [2.2.2] 辛烧漠·化物 4-[經基(二苯基）曱基]-1-[2-({[3-(曱基氧基)苯基]曱基}氧基) 乙基Η-氮+二環[2.2·2]辛烷溴化物 4-[羥基(二苯基）甲基]-Ι-p-萘基甲基)-1-氮+二環[2.2.2]辛 燒演化物 4-[雙(3-氟苯基)(經基）曱基]-1-[3-(苯基氧基)丙基]-1-氮+二 環[2.2.2]辛烷溴化物 4-[羥基(二_2_嗔嗯基）甲基]·1-[2-(苯基氧基)乙基]-1-氮+二
丄363759 環[2.2.2]辛烷溴化物 Μ經基{雙^_(甲基氧基)苯]}甲基Η·{2_[(苯基曱基)氧基] 乙基}-1-氣一環[2.2.2]辛烧溴化物 Η經基(二苯基)曱基]小{3_[(4·硝基苯基)氧基]丙基}小氮+ 二環[2.2.2]辛烷溴化物 1-{3-[(2-氟苯基)氧基]丙基卜4-[羥基(二苯基)曱基]_卜氮+二 環[2.2.2]辛烷溴化物 • 可用在本發明之更佳化合物包括： 1-(2-{[(3-氟苯基)曱基]氧基}乙基)[經基(二苯基）曱 基]-1」氮一環[2.2.2]辛烧溴化物 4-[羥基(二苯基）曱基[(苯基曱基)氧基]乙基}1_氮+二 環[2.2.2]辛烷溴化物 1-(2-{[(4-溴苯基）甲基]氧基丨乙基)_4_[羥基(二苯基)曱 基]-1-氮二環[2.2.2]辛烧溴化物 H2-{[(4·氣苯基)曱基]氧基}乙基)_4·[經基(二苯基)曱 _ 基]小氮二環[2.2.2]辛烧溴化物 4-[雙(4-氟苯基)(經基)曱基]+{2七苯基甲基)氧基]乙 基}小氮+二環[2.2.2]辛烷溴化物 4-{羥基[雙(3-甲基苯基)]曱基[(笨基曱基)氧基]乙 基}_1_氮+二環[2,2.2]辛烷溴化物 Η2·{[(4·氟苯基）甲基]氧基}乙基)_4_[羥基(二苯基）曱 基二環[2.2.2]辛烷溴化物 4-[經基(二苯基）曱基]-I]2·[(苯基幾基)氧基]乙基卜^氮十二 環[2.2.2]辛烧溴化物
===轉(二苯研基]-丨-氮+二 4-他基[+雙(4_曱基笨基)]甲基}小{2·[(苯基曱基)氧基]乙 土 Μ-氮二環[2.2.2]辛院演化物 4_·[1!基(二苯基)甲基]·Η3-[(Μ續醯基)胺基]丙基}-1-氮+ 一環[2.2.2]辛烷溴化物
4_[雙(3-氟笨基)(經基)甲基]_Η2_[(苯基甲基)氧基]乙 基}-1_氮+二環[2.2.2]辛烷溴化物 h{3-[(3-氣苯基)氧基;]丙基卜‘[羥基(二苯基)甲基卜卜氮+二 環[2.2.2]辛烷溴化物 Η經基(二-2-嗔嗯基）甲基H_[3_(苯基氧基)丙基小 氮+二環 [2.2.2]辛烧漠化物 4-[經基(二苯基）曱基;μ·[3·(笨基氧基)丙基]小氮+二環 [2.2.2]辛烷溴化物
1_(2_{[(4·氰基苯基)曱基]氧基}乙基)_4.基(二苯基)曱 基]-1-氮+二環[2.2.2]辛烷溴化物 ^{3-1:(4-溴苯基)氧基]丙基卜4_[羥基(二苯基)曱基^丨氮+二 環[2.2.2]辛燒溴化物 4_[雙(4_氟苯基)(經基)甲基]小[3_(苯基氧基)丙基]_丨氮+二 每[2.2.2]辛烧'肩化物 1·{Μ(4·氟苯基)氧基]丙基}_4·[經基(二苯基)曱基]小氮+二 環[2.2.2]辛烷溴化物 4_[羥基(二苯基）曱基]曱基-1-苯基乙基)氧基]乙 基}-1-氮+二環[2.2.2]辛烷溴化物 >8 1363759 4_[經基(二苯基）甲基]-1·{2·[(2_萘基甲基)氧基]乙基[μ氮+ 一環[2.2.2]辛燒漠化物 4-[經基(二-3-嗟嗯基）曱基]小[3_(苯基氧基)丙基]小氮+二 環[2.2_2]辛烷溴化物 4-[經基(二苯基）曱基]-Η2-(苯基氧基)乙基]·^氮十二環 [2.2.2]辛炫漠化物 4-{羥基[雙(3_甲基苯基)]罕基(苯基氧基)丙基氮+ 鲁一環[2.2.2]辛院演化物 可用在本發明之最佳化合物包括： 1-(2-{[(3-氟苯基)甲基]氧基}乙基)_4_[經基(二苯基)甲 ' 基Η·氮+二環[2.2.2]辛烷溴化物 ， 4_[輕基(二苯基）甲基Η·{2_[(苯基甲基)氧基]乙基卜ι_氮+二 環[2.2.2]辛烷溴化物 H2_{[(4->臭苯基)甲基]氧基}乙基)_4_[經基(二笨基)甲 基]-1-氮+二環[2.2.2]辛烷溴化物 鲁1 (2 {[(4·氣本基)曱基]氧基}乙基)-4-[經基(二苯基)甲 基H-氮+二環[2.2.2]辛烷溴化物 [雙(4-氟苯基X經基)甲基H_m(苯基甲基)氧基]乙 基}-1-氮+二環[2.2.2]辛烷溴化物 Μ經基[雙(3-甲基苯基)]甲基}小(2_[(笨基曱基)氧基]乙 基Η-氮+二環[2.2.2]辛烷溴化物 Η2·{[(4-氟苯基基]氧基}乙基)_4•[羥基(二苯基）甲 基]-1-氮+二環[2.2.2]辛烷溴化物 4-[經基(二苯基)甲基]·[(笨基幾基)氧基]乙基}小氮+二 ⑧ >1 1363759 環[2.2.2]辛烷溴化物 製備方法 式(I)化合物可經由施行合成方法製備，其中部份在下 列圖示中說明，在此圖示中提供的合成可以施行用於製造 具有不同Rl、R2及R3基之式⑴化合物，其反應、使用經 適當保護之取代基，得到與本文陳述的反應之相容性，在 •這些情形中’隨後的去除保護可以得到具有一般揭示的本 質之化合物，雖然顯示的圖示只用式⑴化合物，此僅是用 於說明之目的。 如圖示1所示，所要的式(1)化合物可在4個合成步驟 中從商業化供應的4-六氫吡啶羧酸乙酯前驅物1製備，根 據熟知於此項技藝之標準院基化反應例如在丙同中的碳酸 鉀使化合物1_與1-溴-2-氯乙烷反應，隨後在非質子溶劑例 如四氫呋喃中使中間物與二異丙基氨化鋰反應而得到奎寧 φ環中間物之’在非質子溶劑例如四氫呋喃中使化合物2_與 有機金屬試劑例如格林亞試劑或有機鋰衍生物反應，導致 形成式(I)(R1=不存在)之三級醇在有機溶劑例如氯仿或 乙腈中使化合物與合適的烷基函化物進行N_烷基化而得 到式(I)(R1=不存在)之化合物4。 1363759 圖示 0> r
a.b HO--R3 H〇--R3 Φ 二 φ R1 χ 3 4 試劑及情形：a) H2·氯乙垸，K2C〇3，丙_ ;的⑽， THF; C) R2M 隨後 R3M，THF; d) R1X，CAN，CHCl3。 合成實例 e現在將參訂财職明本發明，其僅是作為說明而 不是構成本發明範圍之限制，全部溫度是以。c表示，薄層 層析法(U.c.)是在矽膠上且管柱層析法是在矽膠上進行 速管柱層析法使用Merck 9385除非另外說明）。 鲁 下列是LC-MS冬實驗情形。 LC-MS之實驗情形： 液體層析： 系統： Shitnadzu LC系統配備SCL-1〇a控制器及 雙UV偵測器 自動取樣器： Leap CTC配備Valeo六埠注射器 管柱： Aquasil/Aquasil (C18 40x1 毫米） 注射體積(微 2.0 升）： 1363759
溶劑A : H20, 0.02% TFA 溶劑B : MeCN，0.018% TFA 梯度： 線性 A管道 UV214耐米 B管道 ELS 步驟 時間 (分鐘） 期間 « (分鐘） 流速(微 升/分鐘） 溶劑A 溶劑B 0 0.00 0.00 300.00 95.00 5.00 1 0.00 0.01 300.00 95.00 5.00 2 0.01 3.20 300.00 10.00 90.00 3 3.21 1,00 300.00 10.00 90.00 4 4.21 0.10 300.00 95.00 5.00 5 4.31 0.40 300.00 95.00 5.00 質譜儀：PE Sciex Single Quadrupole LC/MS API-150 極性：正 擷取模式：剖面 在下列情形下使用Gilson HPLC系統進行製備性 HPLC ： •管柱：75 x33毫米内徑，S-5微米，12奈米 •流速：30毫升/分鐘 •注射體積：0.800毫升 •室溫 ^63759 •溶劑A :水 •溶劑B :乙腈 本文中使用的溶劑是具有最高可獲得的純度且全部反 應是在無水情形下在大氣壓立下進行，除非另外說明。 【實施方式】 意避製備1-氮雜二環[2.2.2]辛-4-基(二苯基)曱醇 • 乙基)-4-六氤吡啶羧醅△酷 在哌啶酸乙酯(20毫升，130毫莫耳)於丙酮(18〇毫升) 之溶液中加入1-溴-2-氯乙烷(21.6毫升，260毫莫耳)及無 水K2C〇3(27.12克，196毫莫耳），將反應混合物攪拌24 小時後在真空濃縮，在所得得殘留物中加入H2〇 (75毫升）， 並用Ε^Ο萃取，將合併的有機層經由MgS〇4乾燥，過濾 並在真空濃縮，將粗殘留物在矽膠上經由快速層析法(5〇% 段2〇/5〇%己燒)純化，得到標題化合物（1〇 99克，38.6%), % EI-MS m/z 220 (M+H+)，Rt (1.20 分鐘）。 L·氮雜二環[2.2.21去恍-4-羧酸乙酷 將1-(2-氯乙基)-4-六氫吡啶羧酸乙酯(20.42克，92.9 毫莫耳)於THF (600毫升)之溶液在Ar下冷卻至-50°C，將 LDA(2.0M於庚烷/THF/乙苯，70毫升，140毫莫耳)緩慢 添加至在-50°C之溶液歷時25分鐘，使反應溫熱至室溫經 16小時，將反應用K2C03 (飽和的水溶液)(500毫升)淬火並 用Et2〇(3x500毫升)萃取，將合併的有機層經由MgS04乾 燥，過濾並在真空濃縮，將所得的橙色油與DC；M共同蒸 發三次而去除過多的乙苯，得到標題化合物(16.29克， 95.7%)，EI-MSm/z 184 (M+H+)，Rt (1.08 分鐘）。 辛斗臬（二事其、田疲 將苯基鐘(1.5-1.7M於70環己炫/30乙驗，20.0毫升， 32毫莫耳)在Ar下冷卻至-30°C，將在THF(20毫升）中的 ^氮雜二環[2.2.2]辛烷-4-羧酸乙酯（1.51克，8 23毫莫耳） 緩忮添加至在-3(TC之反應混合物歷時25分鐘，使反應溫 熱至室溫經16小時，將反應用吆〇淬火後在真空蒸乾， 力J入H2〇及EtOAc，造成產生白色固體，將此固體過濾後 得到標題化合物(0.79克），將水層再用Et〇Ac萃取，將合 併的有機層經由MgS〇4乾燥，過濾、並在真空濃縮，在粗產 物中加入EtOAc及己烷並過濾後得到額外的標題化合物 (0.67 克），總產量（1.46 克，6〇 7%)，EI MS _ 2蚪（m+h+)， Rt (1·37 分鐘）。 製備4-»基(二苯基)甲基]小(2_苯基乙基)小氮+ 一環[2.2.2]辛院溴化物 在1_氮雜二環[2.2.2]辛-4-基(二苯基）甲醇(0.0775克， 0.264毫莫耳)於CHsCN/DCM/MeOH (2毫升/2毫升/1毫升) 之溶液中加入(2-漠乙基)苯(〇38毫升，2J8毫莫耳)，將反 應在至溫擾拌4天後在真空濃縮而得到白色固體，將此殘 留物溶解在DMSO並經由製備級肌c純化後得到標題化 合物(0.0612 克，48.6%)，EI_MSm/Z 398 (M+)，Rt (2.06 分 鐘）〇 舰L製備4·[縣(二苯基)甲基Η-Ρ-(苯基氧基)乙 Ϊ363759 基]-1-氮+二環[2.2.2]辛烷溴化物 沒有HPLC純化用於_形成之一船步趣 在1-氮雜二環[2.2.2]辛-4-基(二苯基）曱醇(〇 〇55〇克， 0.187毫莫耳)於2 CH3CN/3 CHC13 (2.5毫升)之溶液中加入 2->臭乙基苯基醚(0.060克，0.29毫莫耳），將反應在6〇°c攪 拌16小時，使反應冷卻至室溫後用醋酸乙酯及己烷稀釋， 造成固體從溶液中形成，將此固體過濾，並用己烷清洗後 •得到標題化合物(0.063 克，67.6%)，EI-MSm/Z414(M+)， Rt(1.94 分鐘）。 f例4 :製備1-(環丙基甲基)·4·[經基(二苯基)甲基]小氣+ 二環[2.2.2]辛院濱化物 有HPLC純化用於鹽形彘之一般步驟 在1-鼠雜一壤[2.2.2]辛基(二苯基)曱醇(〇.〇552克， 0.188毫莫耳)於2 CH3CN/3 CHCI3 (2.5毫升)之溶液中加入 (演甲基)環丙烷(0.025毫升，0.257毫莫耳），將溶液在6〇 •它加熱16小時，冷卻至室溫並在真空將溶劑蒸發，將粗產 物溶解在2.5毫升DMSO並經由製備級HPLC純化(無TFA) 後得到標題化合物(0.031 克，39.9%)，EI-MS m/z 348
Rt(1.69 分鐘）。 ’ 豈Ml上製備4-[羥基(二苯基）甲基]-1-(2-酮基_2_笨基乙 基)-1-氮+二環[2.2.2]辛烷溴化物 根據實例4說明之一般步驟，使1_氮雜二環[2 2 2]辛_4_ 基(二苯基）甲醇(0.0567克，0.193毫莫耳)及2-溴苯基乙 酮(0.0487 克，0.245 毫莫耳)於 2CH3CN/3CHCl3a5 1363759 中反應，得到所要的產物(0.0410克，43.0%)，EI-MS m/z 412 (M+)，Rt(1.90 分鐘）。 製備4-[羥基(二苯基)曱基]-l-[3-(苯基氧基)丙 基]小氮+二環[2.2.2]辛烧溴化物 根據實例3說明之一般步驟，使1_氮雜二環[2.2.2]辛-4-基(二苯基)曱醇(0.045克，0.153毫莫耳)及3-漠丙基苯基醚 (0.035 毫升，0.222 毫莫耳)於 2 CH3CN/3 CHC13 (3.0 毫升） # 中反應，得到所要的產物(〇.〇662克，86.0%)，EI-MS m/z 428 (M+)，Rt(1.97 分鐘）。 製備4-[羥基(二苯基)曱基]-1·[4·(苯基氧基)丁 基]-1-氮+二環[2.2.2]辛烷溴化物 根據實例4說明之一般步驟，使1-氮雜二環[2.2.2]辛-4-基(二苯基）甲醇(0.0604克，0.206毫莫耳)及4-漠丁基苯基 醚(0.106克，0.463 毫莫耳)於2€113〇^73(：11(：13(5.0毫升） 中反應，得到所要的產物(0.0649克，64.9%)，EI-MS m/z 442 φ (M+)，Rt(2.13 分鐘）。 實例8 :製備4-[羥基(二苯基）甲基]·1-[2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基）乙基]小氮+二環[2.2.2]辛烷溴化物 根據實例4說明之一般步驟，使1-氮雜二環[2.2.2]辛冰 基(二苯基)甲醇(0.0696克，0.237毫莫耳)及2-[(2_溴乙基） 氧基]四氫-2Η-吡喃(0.080毫升，0.529毫莫耳)於2 CH3CN/3 CHC13 (5.0毫升）中反應，得到所要的產物(0.0348克， 31.6%)，EI-MS m/z 422 (M+)，Rt (1.85 分鐘）。 皇全泛二製備4-[羥基(二苯基)甲基]_1-{4-[(苯基甲基)氧基] 1363759 丁基}-l-氮+二環[2.2.2]辛烷溴化物 根據實例4說明之一般步驟，使1-氮雜二環[2.2.2]辛-4-基(二苯基）甲醇(0.0646克，0.220毫莫耳)及4-溴丁基苯基 甲基謎(0.090 毫升，0.472 毫莫耳)於 2 CH3CN/3 CHC13 (5.0 毫升）中反應，得到所要的產物(0.0531克，48.3%)，EI-MS m/z 456 (M+)，Rt (2.09 分鐘）。 實:aiQ:製備4-[羥基(二苯基)甲基Η-{3·[(苯基曱基)氧基] • 丙基}-1-氮+二環[2.2.2]辛烷溴化物 根據實例4說明之一般步驟，使1_氮雜二環[2.2.2]辛-4-基(二苯基）甲醇(0.0677克，0.231毫莫耳)及3-溴丙基苯基 甲基醚(0.070 毫升，0.396 毫莫耳)於 2CH3CN/3CHC13(4.0 毫升）中反應，得到所要的產物(0.0663克，55.2%)，EI-MS m/z 442 (M+)，Rt (2.23 分鐘）。 复例11 ·製備1-{2_[(2,4-一漠苯基)氧基]乙基卜4-[經基(二 苯基)曱基]-1·氮+二環[2.2.2]辛烷溴化物 • 根據實例4說明之一般步驟，使1-氮雜二環[2.2.2]辛-4· 基(二苯基）甲醇(0.0557克，0.190毫莫耳)及2·溴乙基2,4-二溴苯基醚(0.110克，0.306毫莫耳)於2 CH3CN/3 CHC13 (4.0毫升）中反應，得到所要的產物(〇 〇525克，43.8%)， EI-MS m/z 572 (Μ+), Rt (2.26 分鐘）。 复製備1-P-漠丙基M-[經基(二苯基)曱基]心氮+二 環[2.2.2]辛烷溴化物 .根據實例3說明之一般步驟，使丨_氮雜二環[2.2.2]辛_4_ 基(二苯基）甲醇(0.0979克，0.334毫莫耳)及ι，3-二溴丙烷 1363759 (0.35 毫升，3.448 毫莫耳)於 2 CH3CN/3 CHC13 (15.0 毫升） 中反應，得到所要的產物(0.0712克，43.1%)，EI-MS m/z415 (M+)，Rt(1.79 分鐘）。 製備4_[羥基(二苯基）甲基Η-(四氫·2Η_Π比务2_ 基曱基)-1-氮+二環[2.2.2]辛烧漠化物 根據實例4說明之一般步驟，使1_氮雜二環[2 2.2]辛-4-基(二苯基）曱醇(0.0677克，0.231毫莫耳)及3-(溴曱基)四 # 氫_2Η_σ比喃(0.050 毫升，0.390 毫莫耳)於 2 CH3CN/3 CHC13 (4.0毫升）中反應，得到所要的產物(〇 〇5〇8克，5〇 8〇/〇)， EI-MS m/z 442 (M+)，Rt (1.84 分鐘）。 复Mill製備1-(1，3-二啐烷基甲基χ[經基(二苯基）甲 基]-1-氮+二環[2.2.2]辛院漠化物 根據實例4說明之一般步驟，使丨_氮雜二環[2 2 2]辛_4_ 基(二苯基）曱醇(0.0574克，0.196毫莫耳)及2-(溴甲基)-1,3-一σ号烧(0.040 毫升，0.386 毫莫耳)於 2 CH3CN/3 CHC13 (4.0 鲁宅升）中反應，知到所要的產物(0.0112克，12.4%), EI-MS m/z380 (M+)，Rt(1.64 分鐘）。 f例I5 :製備1-乙基_4_[經基(二苯基)甲基]心·氮+二環 [2.2.2]辛烧漠化物 根據實例3說明之一般步驟，使丨_氮雜二環[2 2 2]辛_4_ 基(二苯基）曱醇(0.0581克，（U98毫莫耳)及溴乙烷(0 〇3〇 毫升，0.402毫莫耳)於2 CH3CN/3 CHC13 (4.0毫升）中反應， 得到所要的產物(0.0434 克，54.9%)，EI-MSm/z 322 (M+)，
Rt(1.56 分鐘）。 1363759 製備4-[羥基(二苯基)曱基]-1-壬基小氮+二環 [2.2.2]辛烷溴化物 根據實例4說明之一般步驟，使1_氮雜二環[2 2 2]辛_4_ 基(一本基）曱醇(0.0561克，0.191毫莫耳)及1-演壬燒(0 055 毫升，0.288毫莫耳)於2 CH3CN/3 CHC13 (4.0毫升）中反應， 得到所要的產物(0.0435 克，45.8%)，EI-MSm/z420(M+)，
Rt (2.34 分鐘）。 擊實例17 ·製備4-[羧基(二苯基)曱基]-1-(4_戊烯-1-基)小氮+ 二環[2.2.2]辛烷溴化物 根據實例3說明之一般步驟，使氮雜二環[2.2.2]辛-4-基(二苯基）曱醇(0.0608克，0.207毫莫耳)及5-漠-1-戊烯 (0.045 毫升，.0.380 毫莫耳)於 2 CH3CN/3 CHC13 (4.0 毫升） 中反應，得到所要的產物(0.0806克，88.6%)，EI-MS m/z 362 (M+)，Rt(1.88 分鐘）。 复^丄製備4-[羥基(二苯基）曱基羥基乙基)_丨_氮+ φ 二環[2·2.2]辛烷溴化物 根據實例3說明之一般步驟，使1_氮雜二環ρ.2·2]辛-4-基(二苯基）甲醇(0.0638克，0.217毫莫耳)及2-演乙醇(0.035 毫升，0.梢毫莫耳)於2 CH3CN/3 CHC13 (4.0毫升）中反應， 得到所要的產物(0.0541 克，60.1%)，EI-MSm/z 338 (M+)， Rt(1.42 分鐘）。 复侧Lil製備H5-己烯-1·基)冰[經基(二苯基)曱基]小氮+ 二環[2.2.2]辛烷溴化物 根據實例3說明之一般步驟，使！_氮雜二環[2.2.2]辛-4-
1363759 基(一苯基）甲醇(0.0637克，〇.2Π毫莫耳)及卜漠小己烯 (0.050 毫升，0.373 毫莫耳)於 2 CH3CN/3 CHCl3 (5 〇 毫升） 中反應，得到所要的產物(0.0664克，67.1 %)，EI-MS m/z 376 (M+)，Rt(1.90 分鐘）。 製備4-[羥基(二苯基)曱基]_ι·甲基·二環 [2.2.2]辛烧溴化物 根據實例3說明之一般步驟，使1_氮雜二環[2.2.2]辛_4_ •基(二苯基)曱醇(Ο.06%克，0.217毫莫耳)及溴甲烷(2.0M 於第二丁基曱基醚，0.250毫升，0.500毫莫耳)於2 CH3CN/3 CHC13 (4.0毫升)t反應，得到所要的產物(0.0739克， 88.0%)，EI-MS m/z 308 (M+)，Rt (1.58 分鐘）。 製備4_[羥基(二苯基）甲基]-1-[2-(甲基氧基)乙 基]-1_氮+二環[2.2.2]辛烷溴化物 根據實例4說明之一般步驟，使1-氮雜二環[2.2.2]辛-4-基(二苯基)甲醇(0.0597克，0.203毫莫耳)及2-演乙基曱基 籲醚(〇.〇3〇毫升，0.319毫莫耳)於2(：1130^/3(：11(：13(4.0毫升） 中反應，得到所要的產物(0.0372克，42.8%)，EI-MS m/z 352 (M+)，Rt(1.69 分鐘）。 复丄製備H2-(l，3-二酮基-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基） 乙基]_4_[經基(二苯基)甲基]小氣+二環[2.2.2]辛烷溴化物 根據實例3說明之一般步驟，使1-氮雜二環[2.2.2]辛-4-基(二苯基）曱醇(0.0916克，0.312毫莫耳)及2-(2-溴乙 基)-1Η-異吲哚-1，3(2H)-二酮(0.130克，0.512毫莫耳)於2 CH3CN/3 CHC13 (4.0毫升）中反應，得到所要的產物(〇.〇88i 1363759 克，51.8%)，EI-MSm/z467 (M+)，Rt(i.9i 分鐘）。 f例23 .製備i-[3-(l，3-二酮基-1,3-二氫_2H-異吲哚_2·基） 丙基]-4-[羥基(二苯基）甲基-氮+二環[2 2 2]辛烷溴化物 根據實例3說明之一般步驟，使氮雜二環[2 2 2]辛_4_ 基(二苯基）曱醇(0.0861克，〇·293毫莫耳)及2-(3-漠乙 基)-1Η-異吲哚-l，3(2H)-二酮(0.118克，〇 44〇毫莫耳)於2 CH3CN/3 CHCI3 (5.0毫升）中反應，得到所要的產物(〇 1319 •克，82 4%)，EI-MSm/z48l(M+)，Rt(l.9〇 分鐘）。 宜製備4-[經基(二苯基)曱基]_H3^基丙基)小氮+ 二環[2.2.2]辛院漠化物 根據實例3說明之一般步驟，使ι_氮雜二環[2 2.2]辛_4_ 基(一笨基）曱醇(0.0625克，0.213毫莫耳)及(3-溴丙基)苯 (0.050 毫升，0.329 毫莫耳)於 2 CH3CN/3 CHCU (5.0 毫升） 中反應，得到所要的產物(0.0722克，72.2%)，EI-MS m/z 412 (M+)，Rt(2.01 分鐘）。 φ 實例25 :製備4-[羧基(二苯基)甲基]-ΐ·(2_{[2-(曱基氧基) 乙基]氧基}乙基)小氮+二環[2.2.2]辛烷溴化物 根據實例3說明之一般步驟，使1-氮雜二環[2.2.2]辛·4· 基(二苯基）甲醇(0.0665克，0.227毫莫耳)及(甲 基氧基）乙基]氧基}乙烧(0.055毫升，0.405毫莫耳)於2 CH3CN/3 CHC13(4.0毫升）中反應，得到所要的產物(〇 〇843 克，78.8%)，ΕΙ-Μ8ιη/Ζ396(Μ+)，Rt(1.64 分鐘）。 實例26 :製備1 -[4_(乙基氧基)·4-酮基丁基]斗[經基(二苯 基）甲基M-氮+二環[2.2.2]辛烷溴化物 1363759 根據實例4說明之一般步驟，使1-氮雜二環[2.2.2]辛-4-基(二苯基）甲醇(0.0679克，0.231毫莫耳)及4·溴丁酸乙酯 (0.055 毫升，0.524 毫莫耳)於 2 CH3CN/3 CHC13 (4.0 毫升） 中反應，得到所要的產物(0.0637克，57.9%)，EI-MS m/z 408 (M+)，Rt(1.80 分鐘）。 實例27 :製備1-氮雜二環[2.2.2]辛-4-基(二-2-嗔嗯基)甲醇 將2-噻嗯基鋰(1.0M於THF，9.10毫升，9.10毫莫耳) • 在Ar下冷卻至-30°C，將在THF(8毫升）中的丨·氮雜二環 [2.2.2]辛烷-4-羧酸乙醋(0.4196克，2.289毫莫耳)缓慢添加 至反應混合物歷時20分鐘，使反應溫熱至室溫經16小時， 將反應用水淬火後蒸乾，加入H2〇及DCM,造成產生淡 棕色固體，將此固體過濾後得到標題化合物(0.4161克， 59.5%)，EI-MSm/z306(M+H+)，Rt(1.35 分鐘）。 製備4-[經基(二-2-噻嗯基)曱基]小[2_(苯基氧基） 乙基]-1-氮+二環[2.2.2]辛烧漠化物 Φ 根據實例4說明之一般步驟，使1-氮雜二環[2.2.2]辛-4- 基(二-2-噻嗯基）曱醇(0.0693克，0.227毫莫耳)及2-漠乙基 苯基1^(0.056 宅升，0.279 毫莫耳)於1]\46〇11/1(1!11(313(3.0 毫升）中反應，得到所要的產物(0.0822克，74.7%)，EI-MS m/z 426 (M+), Rt (2.00 分鐘）。 复製備‘[經基(二-2_嘍嗯基)曱基]·1·[3-(笨基氧基） 丙基]-1-氮二環[2.2.2]辛烧演化物 根據實例4說明之一般步驟，使丨—氮雜二環[2 2 2]辛_4_ 基(一塞嗯基）曱醇(〇.〇5<78克，0.189毫莫耳)及 >漠丙基 1363759
苯基醚(0.033 毫升，0.209 毫莫耳)於 l MeOH/l CHC13 (4.0 宅升）中反應，得到所要的產物(⑼448克，454%)，EI_MS m/z 440 (M+)，Rt (1.94 分鐘）。 實例30 :製備4-[羥基(二·2_噻嗯基)甲基]-ΐ_(2·苯基乙 基)-1-氮一環[2.2.2]辛烧溴化物 根據實例4說明之一般步驟，使1-氮雜二環[2.2.2]辛-4-基(二-2-噻嗯基）曱醇(0 〇658克，〇215毫莫耳)及(2_溴乙基) •苯(0.050 毫升，0.366 毫莫耳)於 1 MeOH/1 CHCl3(4.〇 毫升) 中反應，•到所要的產物(0 〇51克，48 9%)，EI-MS m/z410 (M+), Rt(1.83 分鐘）。 豊迦ILL製備4_[經基(二-2-鳴嗯基)曱基]小(3-苯基丙 基)小氮+二環[2.2.2]辛烷溴化物 根據實例4說明之一般步驟，使1_氮雜二環[2.2 2]辛冰 基(二-2-噻嗯基）曱醇(〇,0688克，0.225毫莫耳)及(2_漠丙基） 苯(0.070 毫升，0.460 毫莫耳)於 1 MeOH/1 CHC13 (4.0 毫升） # 中反應，得到所要的產物(0.0685克，62.3%)，EI-MS m/z 424 (M+)，Rt(1.97 分鐘）。 复例ILL製備1-丁基_4_[經基(二_3_噻嗯基)甲基]-1-氮+二 環[2.2.2]辛烷溴化物 將正丁基鋰(2·5Μ於己烷，5.0毫升，12.5毫莫耳)在 Ar下冷卻至_78°C，將3-溴噻吩(1.15毫升，12.3毫莫耳） 溶解在乙醚(4.0毫升)並緩慢添加至反應混合物，將反應攪 拌30分鐘，然後加入在THF/Et20 (4毫升/4毫升）中的1-氮雜二環[2.2.2]辛烷-4-羧酸乙酯(0.7640克，4.16毫莫耳）， 1363759
使反應從-78°C溫熱至室溫經16*時然後緩慢用水泮火， 將反應濃縮並將所得的棕色固體溶解在水及DCM中，將 有機層分離，經由MgS〇4乾燥，過渡並在減壓下浪縮後得 到棕色固體，將此固體溶解在DMS〇並經由製備級HpLc 純化，得到標題化合物(0.1736克，94%)，EI_MSm/z362 (M+)，Rt(1.73 分鐘）。 豈例33 .製備1-氮雜二環[2.2 2]辛-4-基(二-3-嗔嗯基)甲醇 鲁 將第三丁基鋰(1.7M於戊烷，5.8毫升，9.86毫莫耳） 在Ar下冷卻至-78°C，將3-漠噻吩(0.46毫升，4.90毫莫耳） 溶解在THF (4.0耄升)並緩慢添加至反應混合物歷時6分 鐘，將反應攪拌30分鐘，然後加入在THF (4毫升）中的 氮雜一壞[2.2.2]辛烧-4-竣酸乙醋(0.3132克，1.71毫莫耳） 使反應從-78 C Jaa*熱至至溫經16小時，經14小時後，將反 應緩慢用水淬火，加入EtOAc，造成產生灰色固體，將固 體過據後得到標題化合物(0.3375克，64.6%), EI-MSm/z φ 306 (M+H+)，Rt (1.27 分鐘）。 製備4-[羥基(二-3-噻嗯基)甲基]小[2-(苯基氧基） 乙基]-1-乳二壞[2.2.2]辛燒漠化物 根據實例4說明之一般步驟，使1-氮雜二環[2.2.2]辛-4-基(二-3-噻嗯基）曱醇(0.0787克，0.258毫莫耳)及2-溴乙基 苯基醚(0.0839 克，0.417 毫莫耳)於 2 MeOH/3 CHCl3/2 CH3CN (5.0毫升）中反應，得到所要的產物(0.0709克， 54.5%)，EI-MS m/z 426 (M+)，Rt (1.85 分鐘）。 童JiM_L製備4_[羥基(二噻嗯基)甲基]-H3-(苯基氧基） 44- 1363759 丙基]-1-氮+二環[2.2.2]辛烷溴化物 根據實例4說明之一般步驟，使1-氮雜二環[2 2.2]辛-4-基(二-3-噻嗯基）甲醇(0.0808克，0.264毫莫耳)及3_漠丙基 苯基趟(0.070毫升，0.444宅莫耳)於2 MeOH/3 CHCl3/2 CH3CN(5.0毫升）中反應，得到所要的產物(〇 〇613克， 44.7%)，EI-MS m/z 440 (M+)，Rt (2.05 分鐘）。 豈魁製備1-丁基-4-[經基(二苯基）曱基]-^氮+二環 • [2·2.2]辛烷溴化物 根據實例3說明之一般步驟，使1·氮雜二環[2.2.2]辛冰 基(二苯基）曱醇(0.0496克，0.169毫莫耳)及演丁烧(0.030 毫升，0.279毫莫耳)於2 CH3CN /3 CHC13 (4.0毫升）中反應， 得到所要的產物(0.0509 克，70.7%)，EI-MSm/z 350 (M+)， Rt(1.83 分鐘）。 製備1-己基-4-[經基(二苯基）曱基]小氮+二環 [2.2.2] 辛烷溴化物 • 根據實例3說明之一般步驟，使1-氮雜二環[2.2.2]辛-4-基(二苯基）曱醇(0.0498克，0.170毫莫耳)及1-演己烧(0.040 毫升，0.285毫莫耳)於2 CH3CN /3 CHC13 (4.0毫升）中反應， 得到所要的產物(0.0562 克，73.0%)，EI-MS m/z 378 (M+)， Rt (2.09 分鐘）。 製備4_[羥基(二苯基）甲基]_1_丙基4•氮+二環 [2.2.2] 辛烷溴化物 根據實例3說明之一般步驟，使1_氮雜二環[2.2.2]辛-4-基(二苯基）曱醇(0.0518克，0.176毫莫耳)及1-溴丙烧(0.030 1363759 亳升，0.330毫莫耳)於2 CHfN /3 CHC13 (4.0毫升）中反應， 得到所要的產物(0.0548 克，75.1%)，EI-MSm/z 336 (M+)， Rt(1.97 分鐘）。 製備4-[經基(二笨基)曱基]小(3-{[2-(甲基氧基） 笨基]氧基}丙基)小氮+二環[2.2.2]辛烷溴化物
根據實例3說明之一般步驟，使1-氮雜二環[2.2.2]辛-4-基(二苯基)甲醇(〇.〇467克，0.159毫莫耳)及1-[(3-漠丙基） # 氧基]·2_(甲基氧基)苯(0.〇541克，0.221毫莫耳)於2 CH3CN /3 CHCI3 (4.0毫升）中反應，得到所要的產物(〇 〇625克， 73.5%)，EI-MS m/z 458 (M+)，Rt (1.96 分鐘）。 t例40 :製備4-[經基(二苯基)甲基]-ΐ_{3·[2-(經基苯基) 氧基]丙基}-1-氣二環[2.2.2]辛烧演化物 根據實例3說明之一般步驟，使1-氮雜二環[2 2.2]辛-4-基(二苯基）甲醇(0.0505克，o.m毫莫耳)及2_[(3_溴丙基） 氧基]酚(0.0547 克，0.236 毫莫耳)於 2 CH3CN/3 CHC13 (4.0 鲁宅升）中反應，得到所要的產物(0.0675克，75.0%)，EI-MS m/z 444 (M+)，Rt (1.91 分鐘）。 iSlLL製備4-[經基(二苯基)甲基]-1-[3_(2·萘基氧基)丙 基]-1_氮+二環[2.2.2]辛烷溴化物 根據實例3說明之一般步驟，使1·氮雜二環[2.2.2]辛-4-基(二苯基）曱醇(0.0472克，0.160毫莫耳)及3_溴丙基2_萘 基驗(0.0618 克，0.233 宅莫耳)於 2 CH3CN /3 CHCI3 (4.0 毫 升）中反應，得到所要的產物(0.0567克，63.7%)，EI-MS m/z 478 (M+)，Rt(2.22 分鐘）。 1363759 皇製備1-{H(3-氯苯基)氧基]丙基M_[經 甲基]-1-氮+二環[2.2.2]辛烷溴化物 土 " 根據貫例3說明之一般步驟，使ι_氮雜二環丨 基(二笨基)甲_篇克，0.163毫莫耳)及3^基]= 笨基趟(0.0552 克，0.221 毫莫耳)於 2 CH3CN/3 CHC13 (4.0 毫升）中反應，得到所要的產物(0.0655克，74 4%)，EI_Ms m/z 462 (M+)，Rt (2.17 分鐘）。 鲁复魁公丄製備l_{3-[(4-溴苯基)氧基]丙基}_4•[羥基(二苯基） 甲基]-1-氮+二環[2.2.2]辛院演化物 根據實例3說明之一般步驟，使1_氮雜二環[2.2.2]辛冰 基(二苯基）甲醇(0.0486克，0.165毫莫耳)及4_溴苯基3_溴 丙基醚(0.0630 克，0.214 毫莫耳)於 2 CH3CN/3 CHC13 (；4.0 毫升）中反應，得到所要的產物(0.0731克，75.4%)，EI-MS m/z 506 (M+)，Rt (2.18 分鐘）。 製備4_[經基(二苯基)曱基H_{3_[(4^基苯基） # 氧基]丙基}-1-氮+二環[2么2]辛烷溴化物 根據實例3說明之一般步驟，使1-氮雜二環[2 2 2]辛斗 基(二苯基）甲醇(0.0468克，0.159毫莫耳)及3·溴丙基4_确 基本基趟(0.0550克，0.211毫莫耳)於2CH3CN/3CHC13 (4.0毫升）中反應，得到所要的產物(0059〇克，67.0%)， EI-MS m/z 473 (M+)，Rt (2.06 分鐘）。 宜企141_L製備4-[經基(二苯基)甲基H-[3-({2_[(苯基曱基） 氧基]苯基}氧基)丙基]-1-氣+二環[2.2.2]辛烷溴化物 根據實例3說明之一般步驟，使μ氮雜二環[2.2.2]辛-4- 1363759 基(二苯基）甲醇(Ο.，2克，〇.ι68毫莫耳)及漠丙基） 氧基]_2·[(苯基曱基)氧基]苯(〇.〇克，0.220毫莫耳)^2 CH/N /3 CHCb (4.〇毫升）中反應，得到所要的產物(〇 〇735 克，71.4%), EI-MS m/z 533 (M+), Rt (2.25 分鐘）。 宜製備l-{3-[(2-漠苯基)氧基]丙基}-4-[羥基(二苯基） 甲基]·1·氮+二環[2:2.2]辛烷溴化物 根據實例3說明之一般步驟，使1_氮雜二環[2 2 2]辛斗 •基(二苯基）甲醇(0.0472克，0.161毫莫耳)及2_溴苯基3·溴 丙基醚(0.0648 克，0.220 毫莫耳)於 2 CH3CN/3 CHC13 (4.0 毫升）中反應，得到所要的產物(0.0703克，74.8%)，EI-MS m/z 507 (M+)，Rt (2.18 分鐘）。 實-例il·.:製備4-[羥基(二苯基)曱基]·ι_[3_((4_[(笨基曱基） 氧基]本基}氧基)丙基]-1-氮+二環[2.2.2]辛院漠化物 根據實例3說明之一般步驟，使1·氮雜二環[2 2.2]辛-4-基(二苯基）曱醇(0.〇479克，0163毫莫耳)及^[(3.漠丙基） ❿氧基]冰[(苯基曱基)氧基]苯(0.0730克，0.227毫莫耳)於2 CH3CN/3 CHCI3 (4.0毫升）中反應，得到所要的產物(〇 os% 克，83.3%)，EI-MSm/z534 (M+)，Rt(2.31 分鐘）。 宜魁Ml製備4-[經基(二苯基)曱基]_ι·[3·(曱基氧基)丙基] -1-氮+二環[2.2.2]辛烷溴化物 根據實例3說明之一般步驟，使1_氮雜二環[2.2.2]辛-4-基(二苯基）甲醇(0.0632克，0.215毫莫耳)及3-溴丙基曱基 醚(0.0461 克，0.301 毫莫耳)於 2CH3CN/3CHC13(4.0 毫升） 中反應，得到所要的產物(0.0826克，86.0%)，EI-MS m/z 366 1363759 (M+)，Rt(1.55 分鐘）。 製備4-[經基(二苯基)曱基]-1-(2-丙烯小基 二環[2.2.2]辛烷溴化物 根據實例3說明之一般步驟，使1-氮雜二環[2 2.2]辛-4-基(二苯基）曱醇(0.0577克，0.197毫莫耳)及3·溴-1·丙烯 (0.025 毫升，0.289 毫莫耳)於 2 CH3CN /3 CHC13 (4.0 毫升) 中反應，得到所要的產物(0.0646克，79.8%)，EI-MS m/z 334 • (M+)，R_t(1.54 分鐘）。 宜製備4-[羥基(二苯基)甲基]-1-(3-{[4-(曱基氧基） 苯基]氧基}丙基)小氮+二環[2.2.2]辛烷溴化物 根據實例3說明之一般步驟，使i_氮雜二環[2 2 2]辛·4_ 基(二苯基）曱醇(0.(M83克，〇·ΐ64毫莫耳)及ι_[(3_漠丙基） 氧基]-4-(曱基氧基)苯(0.052克，0.21毫莫耳)於2 CH3CN /3 CHCI3 (4.0毫升）中反應，得到所要的產物(〇 〇687克， 77.5%)，EI-MS m/z 458 (M+)，Rt (2.03 分鐘）。 •宜Mill製備[1-(2_胺基乙基)小氮+二環[2.2.2]辛·4·基](二 苯基）曱醇鹽三氟醋酸鹽 在1-[2-(1，3-二酮基-1，3-二氫-2Η-異令朵基）乙 基Η-[經基(二苯基）甲基Ηϋ環Μ2]辛烷^化物 (0.078克，0.142毫莫耳)於EtOH (4.0毫升)之溶液中加入 胼(0.25毫升，7.96毫莫耳），將此溶液在室溫攪拌16小時 後過濾、，將過慮液漢縮後溶解在2.5亳升DMS0並經由製 備級HPLC (用TFA)純化後得到標題化合物(〇 〇2〇〇克， 31.2%)，EI-MS m/z 338 (M+)，Rt (1.28 分鐘）。 ’ 1363759 fMllL製備4-[雙(4-氟苯基)(經基)甲基]_ι_[3·(苯基氧基） 丙基]-1-氮+二環[2.2.2]辛烷溴化物
LiMi雜.一3衣『2.2.21辛-4-基[譬(4-氟笨基)1甲醇 將4-氟苯基溴化鎂（1.0 μ於THF，4·4毫升，4.4毫莫 耳)之溶液在Ar下冷卻至〇。〇，將在THF(4毫升）中的i· 氮雜二環[2.2.2]辛烷-4-羧酸乙醋(0.1973克，1.08毫莫耳） 緩f又添加至在0 C之反應混合物歷時20分鐘，使反應溫熱 # 至室溫後在60°c加熱16小時，將反應在冰浴上冷卻用 飽和的NH4C1淬火並在真空濃縮，在所得的殘留物中加入 H2〇並用EtOAc萃取，將合併的有機層用MgS04乾燥， 過濾，並在真空濃縮後得到所要的產物(0.3152克，88.9%)， EI-MS m/z 330 (M+H+)，Rt (1.65 分鐘）。 雙(4·氟策某W海其、ψ基·!-ΐ-Γ3-(茉某氫某、雨其1丄气+-環[2.2.21辛烷溴彳卜，物 根據實例3說明之一般步驟，使1-氮雜二環[2.2.2]辛-4- • 基[雙(4·氟苯基)]甲醇(0.0538克，0.163毫莫耳)及3_溴丙基 笨基醚(0.0386毫升，0.245毫莫耳)於2CH3CN/3 CHC13 (4.0毫升）中反應，得到所要的產物(0.058克，65.2%)，EI-MS m/z 464 (M+)，Rt (2.16 分鐘）。 置I51_L製備4-[雙(4-氟苯基)(羥基)曱基H-{2_[(苯基甲 基)氧基]乙基}-1-氮+二環[2.2.2]辛烧溴化物 根據實例3說明之一般步驟，使1-氮雜二環[2.2.2]辛-4-基[雙(4-氟苯基)]甲醇(0.0489克，0.148毫莫耳)及2-漠乙基 笨基甲基醚(0.0352毫升，0.222毫莫耳)於2 CH3CN/3 叫759 eiIcl3 (4.0毫升）中反應，得到所要的產物(0.0534克， 66.1%)，Ei_MSm/z 464 (M+)，Rt (1.99 分鐘）。 製備4-(羥基{雙[3-(甲基氧基)苯基]曱 基}小[3-(苯基氧基)丙基]小氮+二環[2.2.2]辛烷溴化物 環Γ2.2.21辛-4-Μί靜『3-(甲某氣基)Μ甚1甲酿 將3-(曱基氧基)苯基溴化鎂(1.0 Μ於THF，3.3毫升， 3.3毫莫耳)之溶液在Ar下冷卻至〇t，將在THF (4毫升） 鲁中的丨-氮雜二環[2.2.2]辛烷-4-羧酸乙酯(0.1608克，0.877 毫莫耳)緩慢添加至在0。<：之反應混合物歷時20分鐘，使反 應溫熱至室溫後在60°C加熱16小時，將反應在冰浴上冷 卻，用飽和的NH4C1淬火並在真空濃縮，在所得的殘留物 中加入H20並用EtOAc萃取，將合併的有機層用MgS04 乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到所要的產物(0.2881克， 92.9%)，EI-MSm/z 354 (M+H+)，Rt (1.46 分鐘）。 4-(羥基{等「3〆甲篡氧基)苯基1甲基芏葚葶其、石 φ 基1-1-氮+二瑗[2.2,21辛烷溴化物 根據實例3說明之一般步驟，使1-氮雜二環[2.2.2]辛斗 基{雙[3-(曱基氧基)苯基]曱醇(0.0506克，0.143毫莫耳)及 3-溴丙基苯基醚(0.0338毫升，0.214毫莫耳)於2 CH3CN/3 CHC13 (4.0毫升）中反應，得到所要的產物(0.027克，33.2%)， EI-MS m/z 488 (M+)，Rt (2.02 分鐘）。 實例51’·製備4-(羥基{雙[3-(曱基氧基)苯基]曱 基}-1-{2-[(苯基曱基)氧基]乙基卜1_氮+二環[2 2幻辛烷演 1363759 根據實例3說明之一般步驟，使1-氮雜二環[2.2.2]辛-4-基{雙[3_(甲基氧基)苯基]甲醇(0.〇538克，0.152毫莫耳)及 2-漠乙基苯基甲基驗(0.0361毫升，0.228毫莫耳)於2 Ci^CN /3 CHC13 (4.0毫升）中反應，得到所要的產物(〇 0292 克，33.8%)，EI-MS m/z 488 (M+)，Rt (2.03 分鐘）。 宜_例56 製備4-(羥基{雙[4-(曱基氧基)苯基]甲 基}-1-[3_(苯基氧基)丙基]-1-氮+二環[2.2.2]辛烧溴化物 φ 氮雜二瑗Γ2.2.21辛-4-某ί_Γ4-(甲某氫幻菜某]甲醢 將4-(甲基氧基)苯基溴化鎂(〇.5 Μ於THF, 6.5毫升， 3.25毫莫耳)之溶液在Ar下冷卻至0。(：，將在THF (4毫升） 中的1-氮雜二環[2.2.2]辛烷_4·羧酸乙酯(〇.1587克，0.866 毫莫耳)緩慢添加至在〇°C之反應混合物歷時20分鐘，使反 應溫熱至室溫後在6CTC加熱16小時，將反應在冰洛上冷 卻，用飽和的NHUCl淬火並在真空濃縮，在所得的殘留物 中加入AO並用EtOAc萃取，將合併的有機層用MgS〇4 • 乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到所要的產物(0.273克， 89.0%)，EI-MSm/z 354 (M+H+)，Rt (1.74 分鐘）。 甲某M.基）笨基1曱基望Μφ ΜΛ系 環『2.2.21辛烷溴化物 根據實例3說明之一般步驟，使1 ·氮雜二環[2 2.2]辛·4_ 基{雙[4-(甲基氧基)苯基]甲醇(0.0525克，〇 148毫莫耳)及 填丙基笨基醚(0.0351毫升，0.222毫莫耳)於2 CH3CN/3 CHC13 (4.0毫升）中反應，得到所要的產物(〇 〇5丨5克， 61，〇%)，EI-MS m/z 488 (M+)，Rt (2.04 分鐘）。 夕> 1363759 f例57 :製備4-(羥基{雙[4-(曱基氧基)苯基]甲 基[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮+二環[2.2.2]辛燒漠 化物 根據實例3說明之一般步驟，使1·氮雜二環[2 2 2]辛_4· 基{雙[4·(甲基氧基)苯基]甲醇(0.〇498克，〇·Ηΐ毫莫耳)及 2-溴乙基苯基曱基醚(0.0334毫升，0.211毫莫耳)於2 CH3CN/3 CHC13(4.0毫升）中反應，得到所要的產物(〇 〇374 # 克，46.7%)，EI-MSm/z488 (M+)，Rt(1.94 分鐘）。 製備4-[雙(3-氟苯基)(經基)曱基Η_[3-(笨基氧基） 丙基]-1_氮+二環[2.2.2]辛烷溴化物 L·氮雜二環『2.2.21辛-4-某[勢(3-翁基、甲酿 將3-氟苯基溴化鎂（1.〇 μ於THF，3.3毫升，3.3毫莫 耳)之溶液在Ar下冷卻至〇。〇，將在THF(4毫升）中的^ 氮雜二環[2.2.2]辛烷-4-羧酸乙醋(0.1756克，0.958毫莫耳） 緩慢添加至在0°C之反應混合物歷時20分鐘，使反應溫熱 % 至室溫後在60°C加熱16小時，將反應在冰浴上冷卻，用 飽和的NlLja淬火並在真空濃縮，在所得的殘留物中加入 H2〇並用EtOAc萃取，將合併的有機層用MgS04乾燥， 過濾，並在真空濃縮後得到所要的產物(0.242克，76.7%)， EI-MS m/z 330 (M+H+)，Rt (1.45 分鐘）。 izi雙(3-氟甲基茉基氳基）丙某 環Γ2.2.21辛院漠化物 根據實例3說明之一般步驟，使i_氮雜二環[2.2.2]辛冰 基[雙(3-氟苯基）曱醇(0.0515克，0.156毫莫耳)及3-溴丙基 1363759 苯基謎(0.0370毫升，0.234毫莫耳)於2 CH3CN/3 CHC13 (4.0毫升）中反應，得到所要的產物(0.0381克，44.8%)， EI-MS m/z 464 (M+)，Rt (2.01 分鐘）。 f例59 :製備4-[雙(3-氟苯基)(羥基）甲基]-i-{2-[(苯基曱 基)氧基]乙基}小氮+二環[2.2.2]辛烷溴化物 根據實例3說明之一般步驟，使1-氮雜二環[2.2.2]辛-4-基[雙(3·氟苯基）甲醇(0.0507克，0.154毫莫耳)及2-溴乙基 • 苯基曱基醚(0.0356毫升，0.230毫莫耳)於2 CH3CN/3 CHC13 (4.0毫升）中反應，得到所要的產物(〇.0362克， 43.2%)，EI-MSm/z 464 (M+)，Rt (2.02 分鐘）。 童製備4-{羥基[雙(3-甲基苯基)]曱基苯基氧 基)丙基]-1-氮+二環[2.2.2]辛烷溴化物 氮雜二璟「2.2.21奈-4-基ΓΦ(3-甲基茉某、甲酿 將3-曱基苯基溴化鎂（1.0Μ於THF, 3.3毫升，3.3毫 莫耳)之溶液在Ar下冷卻至0°C，將在THF(4毫升）中的 φ 氮雜二環[2.2.2]辛烷-4-羧酸乙酯(0.1484克，0.810毫莫耳) 緩慢添加至在0°C之反應混合物歷時20分鐘，使反應溫熱 至室溫後在60°C加熱16小時，將反應在冰浴上冷卻，用 飽和的NH4C1淬火並在真空濃縮，在所得的殘留物中加入 HzO並用EtOAc萃取，將合併的有機層用MgS04乾燥， 過濾，並在真空濃縮後得到所要的產物(0.1806克，69.4%)， EI-MS m/z 322 (M+H+)，Rt (1.54 分鐘）。 4-{羥基『譬(3-甲篡苴某)1甲某}小『3-(茉某氳某、兩某1-U急+ 二環[2.2.21辛院漠化物 5^ 1363759 根據實例3說明之一般步驟，使丨-氮雜二環[2 2 2]辛_4· 基[雙(3·曱基笨基)曱醇(0.0487克，〇.ι51毫莫耳)及3·溴丙 基苯基醚(0.0358毫升，0.227毫莫耳)於2 ch3CN/3 CHC13 (4·0毫升）中反應，得到所要的產物(0.0284克，34.9%)， EI-MS m/z 456 (M+)，Rt (2.14 分鐘）。 置例61 製備4-{經基[雙(3-甲基笨基)]甲基}-1·{2-[(苯基 甲基)氧基]乙基}-1-氮+二環[2.2.2]辛烷溴化物 根據實例4說明之一般步驟，使1_氮雜二環[2 2.2]辛_4_ 基[雙(3-甲基笨基）曱醇(〇.(H96克，Ο.ΙΜ毫莫耳)及2-漠乙 基苯基甲基驗(0.0364毫升，0.230毫莫耳)於2 CH3CN /3 CHC13(4,0毫升）中反應，得到所要的產物(〇 〇〇91克， 11.0%)，EI-MS m/z 456 (M+)，Rt (2.20 分鐘）。 宜例62:製備4-{羥基[雙(4-曱基苯基)]甲基}-1-[3-(苯基氧 基)丙基H-氮+二環[2.2.2]辛烷溴化物 氮雜二環『2.2.21辛-4-某ΓΨ(4-甲基Μ甚）甲酿 將4-甲基苯基溴化鎂（1.0Μ於THF，3.3毫升，3.3毫 莫耳)之溶液在Ar下冷卻至〇°C，將在THF(4毫升）中的 1·氮雜二環[2.2.2]辛烷-4-羧酸乙酯(0.1509克，0.823毫莫耳) 缓慢添加至在0°C之反應混合物歷時20分鐘，使反應溫熱 至室溫後在60°C加熱16小時，將反應在冰浴上冷卻，用 飽和的NH4C1淬火並在真空濃縮，在所得的殘留物中加入 Ηβ並用EtOAc萃取，將合併的有機層用MgS04乾燥， 過濾，並在真空濃縮後得到所要的產物(0.2291克，86.6%)， EI-MS m/z 322 (M+H+)，Rt (1.57 分鐘）。 1363759 UM基[雙(4-甲基苯基)1甲基}二1-『3-(苯基氳基、丙叛ui_^ S環丨2.2,21辛烷溴化物 根據實例3說明之一般步驟，使1-氮雜二環[2 2 2]辛-4_ 基[雙(4_甲基笨基)曱醇(0.〇618克，0.192毫莫耳)及3-漠丙 基苯基δ|(0.0454 毫升，0.288 毫莫耳)於 2 CH3CN/3 CHC13 (4.0毫升）中反應，得到所要的產物(0.0427克，41.5〇/〇)， EI-MS m/z 456 (M+)，Rt (1·99 分鐘）。 • 製備4-{羥基[雙(4-甲基苯基)]曱基丨+ (24(苯基 甲基)氧基]乙基}-1_氮+二環[2.2.2]辛烷溴化物 根據實例3說明之一般步驟，使1-氮雜二環[2.2.2]辛-4-基[雙(4-甲基笨基）曱醇(0.0525克，0.163毫莫耳)及2-漠乙 基苯基曱基醚(0.0387毫升，0.245毫莫耳)於2 CH3CN/3 CHC13 (4.0毫升）中反應，得到所要的產物(0.0456克， 53.1%)，EI-MS m/z 456 (M+)，Rt (2.09 分鐘）。 製備4-[經基(二_2·萘基)甲基]-i-[3_(苯基氧基)丙 Φ 基]-1-氮+二環[2.2.2]辛烷溴化物 I-氪雜二環『2.2.21辛-4-基(二-2-基甲酿 將(2-萘基)漠化鎂(〇.5M於THF, 6·5毫升，3.25毫莫 耳)之溶液在Ar下冷卻至0°C，將在THF(4毫升）中的1_ 氮雜二環[2.2.2]辛烷-4-羧酸乙酯(0.1597克，0.871毫莫耳） 缓慢添加至在0°C之反應混合物歷時20分鐘，使反應溫熱 至室溫後在60°C加熱16小時，將反應在冰浴上冷卻，用 飽和的NH4C1淬火並在真空濃縮，在所得的殘留物中加入 Ηβ並用EtOAc萃取，將合併的有機層用MgS04乾燥， 1363759 過渡，並在真空浪縮後得到所要的產物(〇265克，77 3%)， EI-MS m/z 394 (M+H+)，Rt (1 9〇 分鐘）。 Ϊ1.2.21辛烷溴化物 根據實例3說明之一般步驟，使丨_氮雜二環[2 2 2]辛_4· 基(二-2-萘基)曱醇(0.0547克，0.139毫莫耳)及3_溴丙基苯 基醚(0.0329 毫升，0.209 毫莫耳)於 2 CH3CN/3 CHC13 (4.0
# 笔升）中反應，得到所要的產物(0.0268克，31.7%)，EI-MS m/z 528 (M+)，Rt (2.88 分鐘）。 例65 :製備4-[經基(二-2-萘基)甲基]-l-{2-[(苯基甲基） 氧基]乙基}-1-氮+二環[2.2.2]辛烧溴化物 根據實例3說明之一般步驟，使丨_氮雜二環[2 2 2]辛·4_ 基(二-2-萘基)甲醇(0.0637克，0.162毫莫耳)及2-溴乙基苯 基曱基剛0.0384毫升，0.243毫莫耳)於2 CH3CN /3 CHC13 (4.0毫升）中反應，得到所要的產物(〇 〇246克，25.0%)， φ EI-MS m/z 528 (M+)，Rt (2.36 分鐘）。 f例66 :製備1-{3-[(2-氟笨基)氧基]丙基[經基(二苯基） 曱基H-氮+二環[2.2.2]辛烷溴化物 3-溴丙基2-氣芨某赫 在2-氟齡(0.040毫升，0.448毫莫耳)於乙腈(4.毫升)之 溶液中加入1，3-二溴丙烷(0.450毫升，4.43毫莫耳)及 Cs2C〇3 (0.232克，0.713毫莫耳），將反應混合物攪拌24 小時後在真空濃縮，在所得的殘留物中加入H2〇(4毫升） 並用DCM(8毫升)萃取，將有機層經由相分離器乾燥並在 5? 1363759 真工?辰縮，將殘留物溶解在DMSO並經由製備級HPLC (無 TFA)純化後得到標題化合物(0.0274克，26 2%)，m_MSRt (2.24 分鐘）。 紙卷_暴)氧基1丙基}-4-『經某f二裳其、ψ基ι_ι_氣+二 環f2.2.21辛烷溴化物 根據貫例3 s兑明之一般步驟，使1_氮雜二環[2 2 2]辛_4_ 基(一笨基)曱醇(0.0282克，0.0960毫莫耳)及3-演丙基2· #氟笨基趟(0.0274毫升，〇·118毫莫耳)於2 CH3CN/3 CHC13 (4.0宅升）中反應，得到所要的產物(〇 〇345克，68 3〇;)， EI-MS m/z 446 (M+)，Rt (1.96 分鐘）。 製備1-{3-[(3-氟苯基)氧基]丙基卜4_[羥基(二苯基） 甲基]-1-氮+二環[2.2.2]辛烷溴化物 3-溴丙基3-氟笼某_ 在3-氟酴(0.040毫升，0.448毫莫耳)於乙腈(4毫升)之 溶液中加入1，3-二溴丙烷(0.450毫升，4.43毫莫耳)及 φ Cs2C〇3(0.246克，0.756毫莫耳），將反應混合物攪拌24 小時後在真空濃縮，在所得的殘留物中加入H2〇 (4毫升） 並用DCM(8亳升)萃取，將有機層經由相分離器乾燥並在 真空濃縮，將殘留物溶解在DMSO並經由製備級HPLC (無 TFA)純化後得到標題化合物(0 0137克，13.2%)，EI-MSRt (2.28 分鐘）。 Η3-『(3-氟X農、氧其1丙基疾(二茉基）甲基1-1-翁+二 環f2.2.21辛烷溴4h Ml 根據實例3說明之一般步驟，使1-氮雜二環[2.2.2]辛-4- 1363759 ，(二苯基)甲醇(0.0137克，0.0467毫莫耳)及3漠丙基3_ 氟苯基醚(0.0137毫升，0.0588毫莫耳)於2 Ch3CN/3 cHC1 (4.0毫升）中反應，得到所要的產物(0.0130克，53.10/〇)， EI-MS m/ζ 44ό (M+)，Rt (2.03 分鐘)。 ， 製備1·{Η(4-氟笨基)氧基]丙基M值基(二苯基） 甲基Η-氮+二環[2.2.2]辛烷漠化物 土 漠丙基2-氟装某_ • 在4_氟酚(0.0567毫升，0.506毫莫耳)於乙腈(4毫升） 之溶液中加入1，3-二溴丙烷(0.520毫升，512毫莫耳)及 CszCO3 (0.252克，0.774毫莫耳），將反應混合物攪拌24 小時後在真空濃縮，在所得的殘留物中加入Η2〇(4毫升） 並用DCM(8毫升)萃取，將有機層經由相分離器乾燥並在 真空濃縮，將殘留物溶解在DMSO並經由製備級HPLC (無 TFA)純化後得到標題化合物(0.0173克，14.7%)，EI-MSRt (2.25 分鐘）。 ’
環[2.2.21辛烧漠化物 根據貫例3說明之一般步驟，使1-氮雜二環[2 2.2]辛-4-基(二苯基）曱醇(0.0182克，0.0621毫莫耳)及3_溴丙基4_ 氟苯基醚(0.0173毫升，0.0742毫莫耳)於2 CH3CN/3 CHC13 (4.0毫升）中反應，得到所要的產物(〇·0143克，43 7%)， EI-MSm/z446(M+)，Rt(1.96 分鐘）。 复M5i_L製備1-[3-(3-聯苯氧基)丙基H-[經基(二苯基）曱 基]-1-氮二環[2.2.2]辛院漠化物
1363759 3-聯笨基3-洁丙基謎 在3-聯苯醇(0.0574克，0.337毫莫耳)於乙腈(4毫升） 之溶液中加入1，3-二溴丙烷(0.340毫升，3.35毫莫耳)及 CsWO3 (0.172克，0.529毫莫耳)，將反應混合物攪拌24 小時後在真空濃縮，在所得的殘留物中加入Η20(4毫升） 並用DCM(8亳升)萃取，將有機層經由相分離器乾燥並在 真空濃縮，將殘留物溶解在DMSO並經由製備級HPLC (無 # TFA)純化後得到標題化合物(0.0568克，57.8%)，EI-MS Rt (2.59 分鐘）。 Ιζίβ-(3-聯本氣基)丙基1-4-『經基(二装某）甲某氣+二環 [2.2.21辛烧漠化物 根據實例3說明之一般步驟，使1 -氮雜二環[2.2.2]辛_4_ 基(聯苯基)甲醇(0.0433克，0.148毫莫耳)及3-聯苯基3-漠 丙基鱗(0.0568毫升，0.196毫莫耳)於2 CH3CN/3 CHC13 (4.0毫升）中反應，得到所要的產物(0.0610克，70.6%)， φ EI-MS m/z 504 (M+)，Rt (2.37 分鐘）。 3lM2fi_L製備卜[3-(4-聯苯氧基)丙基]_4_[羥基(二苯基)甲 基]-1_氮+二環ρ.2.2]辛烷溴化物 4-聯茉某3-溴丙基醚 在4-聯苯醇(0.0514克，0.302毫莫耳)於乙腈(4毫升） 之溶液中加入1,3-二溴丙烷(0.310毫升，3.05毫莫耳)及 CsfO3 (0.154克，0.472宅莫耳），將反應混合物搜拌24 小時後在真空濃縮，在所得的殘留物中加入H2〇(4毫升） 並用DCM(8毫升)萃取，將有機層經由相分離器乾燥並在 1363759 真空》辰細，將殘留物溶解在dmso並經由製備級hplc (無 TFA)純化後得到標題化合物(〇 〇562克，64 〇%)，m_MSRt (2.62 分鐘）。 ίζ[3-(4-聯苯氧基)丙某1-4-『經某(二策農、甲篡1小氮+二環 [_2.2.21辛烧德化物 根據實例3說明之一般步驟，使1_氮雜二環[2.2.2]辛-4- 基(聯苯基）甲醇(0.0437克，0.144毫莫耳)及4-聯苯基3-溴 • 丙基醚(0.0562毫升，0194毫莫耳)於2 CH3CN/3 CHC13 (4.0毫升）中反應，得到所要的產物(〇〇655克，75 2〇/〇)， EI-MS m/z 504 (M+)，Rt (2.24 分鐘）。 兔M2LL製備4-[經基(二苯基)甲基]小卜…確基苯基） 氧基]丙基}-1-氮+二環[2.2.2]辛烷溴化物 溴丙基3-硇Μ苹其赫 在3-硝基酚(0.0689克，0.495毫莫耳)於乙腈(4毫升） 之溶液中加入1，3-二溴丙烷(0.500毫升，3.05毫莫耳)及 φ Cs2C〇3 (0.244克，〇.748毫莫耳)，將反應混合物攪拌24 小時後在真空濃縮，在所得的殘留物中加入H2〇 (4毫升） 並用DCM(8毫升)萃取，將有機層經由相分離器乾燥並在 真空濃縮，將殘留物溶解在DMSO並經由製備級HPLC (無 TFA)純化後得到標題化合物(〇 〇73〇克，56 6%)，m_MSRt (2.20 分鐘）。 甲基硝某茉基)氣臬1雨其}丄< 一環Ϊ2.2辛炫‘考化物 根據實例3說明之一般步驟，使1-氮雜二環[2.2.2]辛-4- bl 1363759 基(聯苯基）曱醇(0.0608克，0.207亳莫耳)及3-溴丙基3-頌 基本基_(0.0730 克，0.281 毫莫耳)於 2 CH3CN/3 CHC13 (4.0¾升）中反應，付到所要的產物(0.0942克，82.2%) EI-MS m/z 474 (M+)，Rt (2.04 分鐘）。 製備4-[羥基(二苯基)曱基]甲基苯基） 氧基]丙基}-1-氮二環[2.2.2]辛烧漠化物 溴丙某3-甲基茉某_ _ 在2_曱基紛(0.0954克，0.924毫莫耳)於乙腈(4毫升）
之/谷液中加入1,3-一漠丙烧(1.00亳升，9.85毫莫耳)及 Cs2C〇3(0_469克，1.44毫莫耳），將反應混合物攪拌24小 時後在真空濃縮，在所得的殘留物中加入jj2〇(4毫升)並 用DCM(8毫升)萃取，將有機層經由相分離器乾燥並在真 工浪縮，將殘留物》谷解在DMSO並經由製備級HPLC TFA)純化後得到標題化合物(0 0934克，44.1%)，EI-MSRt (2.45 鐘)。 ’ Φ紐里基(二苯棊Lf基1W(2-甲某裳某、备暮]兩篡 &環[2.2.21辛烷溴化物 根據貫例3說明之一般步驟，使1_氮雜二環[2.2.2]辛_4_ 基(聯苯基)曱醇(0.0447克，〇. 152毫莫耳)及3_溴丙基2_甲 基苯基謎(〇.〇934克，0.407毫莫耳)於2 CH3CN/3 CHC13 (4.0毫升）中反應，得到所要的產物(〇 〇586克，76 5%)， EI-MS m/z 442 (M+)’ Rt (2·17 分鐘）。 宜趟21二製備1-(3-{[3-(二乙胺基)笨基]氧基}丙基)_4_[羥 基(二苯基)曱基]-1-氮+二環[2.2.2]辛烷溴化物 1363759 Ηβ-濞丙_基)氣某1 -N，N-二乙某苴脸 在3-(二乙胺基)酚(〇.〇1〇4克，〇 631毫莫耳)於乙精(4 毫升)之溶液中加入1,3-二溴丙烷(0.640毫升，6.30毫莫耳) 及Cs2C〇3(〇.313克，0.961毫莫耳），將反應混合物攪拌24 小時後在真空濃縮，在所得的殘留物中加入H2〇(4毫升） 並用DCM(8毫升)萃取，將有機層經由相分離器乾燥並在 真空濃縮，將殘留物溶解在DMSO並經由製備級HpLC (無 • TFA)純化後得到標題化合物(0.0314克，17.4%), EI_MS二 286 (M+H+) Rt (1.59 分鐘）。 一乙胺基)笨基1氣基）丙某、其（-ψ 基1-1-氮+二頊[2.2,21辛烷溴化物 根據實例3說明之一般步驟，使1_氮雜二環[2.2.2]辛_4_ 基(聯苯基)甲醇(0.〇257克，〇.〇876毫莫耳)及3·[(3溴丙基） 氧基]-Ν，Ν-一乙基本胺(0.0314克，0.110毫莫耳)於2 ch3CN /3 CHCI3 (4.0笔升）中反應，得到所要的產物(0.0320克 _ 63.0%)，EI-MS m/z 500 (M+)，Rt (1.58 分鐘）。 f _企丨74 :製備l-{3-[(4-氰基苯基)氧基]丙基卜4-[經基(二苯 基）甲基]小氮+二環[2.2.2]辛炫漠化物 4-「(3-溴丙基)氣基1-芊月奢 在4-經基爷腈(0.109克，〇.913毫莫耳)於乙腈(4毫升） 之;谷液_加入1’3- —>臭丙烧(0.930毫升，9.16亳莫耳)及 Cs2C〇3 (0.439克，1.35宅莫耳），將反應混合物擾拌24小 時後在真空濃縮，在所得的殘留物中加入H2〇 (4毫升)並 用DCM (8毫升)萃取，將有機層經由相分離器乾燥並在真 1363759 空/農縮，將殘留物溶解在DMSO並經由製備級hplc (無 TFA)純化後得到標題化合物(〇156克，714%)，仙⑽取 (2.10 分鐘）。 氰表苯基)氧基1丙基}-4-『經盖(二茉甚、〒其1_1_氣+ 一環[2.2.2〗辛坑漠化物 根據實例3說明之一般步驟，使1_氮雜二環[2.2.2]辛_4_ 基(聯苯基）甲醇(0.0520克，〇. 177毫莫耳)及4-[(3_溴丙基） •氧基]苄腈(0.156 克，0.652 毫莫耳)於 2 CH3CN /3 CHC13 (4.0 毫升）中反應，得到所要的產物(0.0726克，76.8%)，EI-MS m/z453 (M+)，Rt(1.86 分鐘）。 复例75 製備4-[經基(二苯基）甲基]-1-[2-({[3-(甲基氧基） 苯基]甲基}氧基)乙基·氮+二環[2.2.2]辛烷溴化物 milzLfL基氧基)茗基1甲某}氳甚 將乙二醇(0.084毫升，1.5毫莫耳)添加至於thF (3毫 升)之NaH(38毫克，1.52毫莫耳，95%於油中)(小心：放 #熱）’將間-甲氧基苄基氣(0.21毫升，1.5毫莫耳)添加至反 應，並用額外的THF(1毫升)將殘留的間-甲氧基苄基氯轉 移至反應試管，然後加入(Bu)1NI(55毫克，0.15毫莫耳）， 並將反應在60°C加熱18小時，然後冷卻至室溫經4小時， 加入Ηζ〇(2毫升)及EtOAc(2毫升），經由吸管將液層分離， 將水層用EtOAc(lxl毫升)萃取，並將合併的有機層濃縮， 將粗產物在Bi〇tagel2+M筒(8克矽膠)用30% EtOAc/己烷 在5毫升/分鐘流洗下純化，得到標題化合物(114毫克， 1 2°/〇)，在 CDC13 中經由 iHNMRQOOMHz)鑑定產物。 1363759 ι-ίί(2-?Μ^Μ1ΛΜ1 ΨΜ-^-(ΨΆΜ.μ\^_ 將N-漠代琥珀醯亞胺(272毫克，1,53毫莫耳)於DCM (2.5毫升)之溶液加入於DCM (2.5毫升)之結合樹脂的三苯 基膦(510毫克’ 1.53毫當量，Fluka)，將反應在室溫攪拌 10分鐘’將2-({[3-(甲基氧基)苯基]甲基}氧基)乙醇(114毫 克，0.626毫莫耳)於DCM (1.5毫升)之溶液加入反應中， 並將殘留的醇用額外的DCM(1.5毫升)轉移’將反應瓶用 φ 鋁箔包封並攪拌小時，將反應經由SPE筒(5克矽膠)用 下列10毫升流徙液流洗過濾、：DCM (流徙液i)，30%EtOAc/ 己烧(流徙液2)及50%EtOAc/己烧(流徙液3)，得到標題化 合物（160毫克），在CDC13中經由iHNMRGOOMHz)鑑定 產物。 基(二甲基氧某)芏某1甲某}氣 基）乙基l-1-氮—二琿(7,2·21辛烷溴化物 將I-氮雜一壤[2.2.2]辛-4-基(二苯基）甲醇(30毫克， • 0.102毫莫耳)添加至1·{[(2-溴乙基)氧基]曱基}-3-(甲基氧 基)笨(35毫克，0.143毫莫耳)於2CH3CN/3CHC13(3毫升） 之溶液，將反應在60。(：加熱96小時，將反應濃縮，並將 粗產物用EtOAc(3xl毫升)及MeOH(lxl毫升)清洗，將產 物在高真空乾燥後得到標題化合物(7.7毫克，14%)，LC/MS ESIRT 1.97 分鐘 m+458。 製備1-[2-({[4-(1，1·二曱基乙基)苯基]甲基}氧基） 乙基]-4-[羥基(二笨基）曱基]· 氮+二環[2 2 2]辛烷溴化 物 1363759 二甲某己基）苯某1 φ幻氳某）乙醇 將乙二醇(0.084毫升，1.5亳莫耳)添加至於THF (3毫 升)之NaH(38毫克，1.52亳莫耳，95%於油中），將1_(溴 甲基)-4-(1，1-二曱基乙基)苯(0.28毫升，i.5毫莫耳)添加至 反應，並用額外的THF(1亳升)將殘留的1-(溴甲基)_4-(l，l-二甲基乙基)笨轉移至反應試管，然後加入(BU)4NI (55毫 克，0.15宅莫耳)，並將反應在6〇°c加熱18小時，然後在 • 室溫經4小時，加入H20(2毫升)及EtOAc(2毫升），經由 吸管將液層分離，將水層用EtOAc(lxl毫升)萃取，並將 合併的有機層濃縮，將粗產物在SPE筒(5克矽膠)用下列 10毫升流徙液流洗過濾：10%EtOAc/己烷(流徙液1、2)、 30%EtOAc/己烷(流徙液3、4)及50%EtOAc/己烷(流徙液5、 6)，得到標題化合物(312毫克，51%)，在CDC13中經由咕 NMR (400 MHz)鑑定產物。
基)氣基1甲某Ϊ-1-ΠΊ-二甲某乙基）茉 φ 將1^-溴代琥珀醯亞胺(272毫克，1.53毫莫耳)於DCM (2.5毫升)之溶液加入於DCM (2.5毫升)之結合樹脂的三苯 基膦(510毫克，1.53毫當量，Fluka)，將反應在室溫攪拌 1〇分鐘，將2-({[4-(1，1-二曱基乙基)苯基]甲基}氧基)乙醇 (160毫克，0.768毫莫耳)於DCM (1.5毫升)之溶液加入反 應中，並將殘留的醇用額外的DCM(1.5毫升)轉移，將反 應瓶封蓋，用鋁箔包封並在室溫攪拌20小時，將反應經由 SpE筒(5克矽膠)用下列10亳升流徙液流洗過濾：DCM (流 徙液1)，30%EtOAc/己烷(流徙液2)及50%EtOAc/己烷(流 1363759 徙液3)，得到標題化合物(25毫克，12%)，在CDCl3中經 由1H NMR (4〇〇 MHz)鑑定產物。 甲基乙基)笨基1甲某}氣某、A其1丄fmi 氮+二環[2.2.21辛烷溴化物 將1-氮雜二環[2.2.2]辛-4-基(二苯基)甲醇(30毫克， 0·102毫莫耳)添加至Η[(2-溴乙基)氧基]曱基}冰(1，1_二甲 基乙基)苯(25毫克，0.143毫莫耳)於2:3CH3CN/CHC13(3 ® 毫升)之溶液，將反應在6〇°C加熱96小時，將反應濃縮， 並將粗產物用EtOAc (3x1毫升)清洗，將產物在高真空乾 燥後得到標題化合物(9毫克，16%)，LC/MS ESI RT 2.28 分鐘]V[+ 484。 製備ι-(2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}乙基)·4_[經基 (二笨基）甲基]--1-氮+二環[2.2.2]辛烷溴化物 2-{Γ(4-氣茇甚、甲甚1氣基丨乙醇 將乙二醇(0.084毫升，1.5毫莫耳)添加至於THF (3毫 φ 升)之NaH(38毫克，I.52毫莫耳，95%於油中），將1-(溴 曱基)-4-氟苯(0.19毫升，1.5毫莫耳)添加至反應，並用額 外的THF(1毫升)將殘留的1-(、;臭甲基)-4-氣苯轉移至反應 試管，然後加入(Bu)4NI(55毫克，0.15毫莫耳），並將反應 在60¾加熱18小時，然後在室溫經4小時，加入H20(2 毫升)及EtOAc (2毫升），經由吸管將液層分離，將水層用 EtOAc (1x1毫升)萃取，並將合併的有機層濃縮，將粗產物 在SPE筒(5克矽膠)用下列10毫升流徙液流洗過濾：30% EtOAc/己烷(流徙液1、2)、50%EtOAc/己烷(流徙液3)及 1363759 75%EtOAc/己烷(流徙液4)，得到標題化合物(122毫克，48 %)，在CDC13中經由bNMRGOOMHz)鑑定產物。 ΙτίΓ(2-溴乙某)氳某1甲基氬ψ 將Ν·溴代琥珀醯亞胺(272毫克，1.53毫莫耳)於DCM (2.5毫升)之溶液加入於DCM (2.5毫升)之結合樹脂的三苯 基膦(510毫克，1.53毫當量，Fluka)，將反應在室溫攪拌 10分鐘，將2_{[(4·氟苯基)甲基]氧基}乙醇(122毫克，0.717 鲁耄莫耳)於DCM (1.5毫升)之溶液加入反應中，並將殘留的 醇用額外的DCM(1.5毫升)轉移，將反應瓶封蓋，用鋁箔 包封並在室溫攪拌20小時，將反應經由SPE筒(5克矽膠） 用下列10毫升流徙液流洗過濾：DCM (流徙液1)，30% EtOAc/己炫((流徙液2)及5 0% EtOAc/己烧(流徙液3)，得到 標題化合物(80毫克，48%)，在CDC13中經由iHNMRGOO MHz)繼定產物。 H2iUI4-IL茉某）甲其]氣某！乙某)·4-「羥某(二笑某、甲 • 基iikt/二環「2.2.21辛枚毺仆捣 將1-氮雜一壤[2.2.2]辛-4-基(二苯基）甲醇(30毫克， 〇.102毫莫耳)添加至H[(2-漠乙基)氧基]甲基}-4遗苯(33 毫克，0.143毫莫耳)於2:3 CH3CN/CHC13 (3毫升)之溶液， 將反應在60 C加熱96小時，將反應濃縮，並將粗產物用 EtOAc (3x1毫升)清洗，將產物在高真空乾燥後得到標題化 合物(9 毫克，16%)，LC/MSESIRT1.89 分鐘 M+446。 製備H2-{[(4-氯苯基)甲基]氧基}乙基)-4-[經基 (二苯基）甲基]…氮+二環[2.2.2]辛烷溴化物
1363759 2-川4-氳苯基）甲基1氳盖ϊ Λ醒 將乙一醇(0.084毫升，ΐ·5毫莫耳)添加至kTHF(3亳 升)之NaH(38毫克，1，52毫莫耳，95%於油中），將^(溴 甲基)-4-氯笨(310¾克，1.5毫莫耳)添加至反應，並用額外 的THF(1毫升)將殘留的1-(溴曱基)_4_氣苯轉移至反應試 管，然後加入(Bu)4NI(55毫克，0.15毫莫耳），並將反應在 60°C加熱18小時，然後在室溫經4小時，加入jj2〇(2毫 # 升)及EtOAc(2毫升），經由吸管將液層分離，將水層用
EtOAc (1x1毫升)萃取，並將合併的有機層濃縮，將粗產物 在SPE筒(5克矽膠)用下列1〇毫升流徙液流洗過濾：3〇% EtOAc/己烷(流徙液1、2)、50%EtOAc/己烷(流徙液3)及 75%EtOAc/己烷(流徙液4)，得到標題化合物（129毫克，46 %)，在CDC13中經由iHNMRGOOMHz)鑑定產物。 1-{丨(2-溴乙基)氳某1甲基}-4-氳裳
將N-溴代琥珀醯亞胺(272毫克，1.53毫莫耳)於DCM φ (2·5毫升)之溶液加入於DCM (2.5毫升)之結合樹脂的三苯 基膦(510毫克，1.53毫當量，Fluka)，將反應在室溫攪拌 10分鐘，將2-{[(4-氯苯基）甲基]氧基}乙醇(129毫克，0.691 毫莫耳)於DCM (1.5毫升)之溶液加入反應中，並將殘留的 醇用額外的DCM(1.5毫升)轉移，將反應瓶封蓋，用鋁箔 包封並在室溫攪拌20小時，將反應經由SPE筒(5克矽膠） 用下列10毫升流徙液流洗過濾：DCM(流徙液1)，30% EtOAc/己烷(流徙液2)及50%EtOAc/己烷(流徙液3)，得到 標題化合物(98毫克，57%)，在CDC13中經由^NMRGOO 1363759
MHz)鑑定產物。 1二(2-{『(4-氯菜某）甲其1氣基}乙基)·4-「翔基(二苯其）甲 基HA+二環[2.2.21奈忮湟仆.物 將1·氮雜二環[2.2.2]辛斗基(二苯基)曱醇(3〇毫克， 0.102毫莫耳)添加至^{[(ι溴乙基)氧基]甲基}·4_氯苯(36 毫克，0.143毫莫耳)於2:3CH3CN/CHC13(3毫升)之溶液， 將反應在60t加熱96小時，將反應濃縮，並將粗產物用 • Et0Ac(3xl毫升)清洗，將產物在高真空乾燥後得到標題化 合物(17.4 毫克，32%)，LC/MSESIRT2.09 分鐘 M+462。 翅79 製備1 {[(4_演苯基)甲基]氧基}乙基)斗[經基 (二苯基）甲基]-1-氮+二環[2.2.2]辛烷溴化物 2-{_ί(4-溴茉基）甲某1氲紛Λ酿 將乙二醇(0.084毫升，1.5毫莫耳)添加至於THF (3毫 升)之NaH (38毫克，1.52毫莫耳，95%於油中），將1-溴 -4-(溴甲基)苯(370毫克，1.5毫莫耳)添加至反應，並用額 φ 外的THFG毫升)將殘留的1-演-4-(溴曱基)苯轉移至反應 試管，然後加入(Bu)4NI(55毫克，〇·15毫莫耳），並將反應 在60°C加熱18小時，然後在室溫經4小時，加入h20(2 毫升)及EtOAc(2毫升），經由吸管將液層分離，將水層用 EtOAc(lxl毫升)萃取，並將合併的有機層濃縮，將粗產物 在SPE筒(5克矽膠)用下列1〇毫升流徙液流洗過濾：3〇% EtOAc/己烷(流徙液1、2)、50%EtOAc/己烷(流徙液3)及 75%EtOAc/己烷(流徙液4)，得到標題化合物(Π9毫克，40 %)，在CDC13中經由iHNMRQOOMHz)鑑定產物。 1363759 1^4-{『(2-洁己某、氧基1甲基}装 將Ν·漠代破珀酿亞胺(272毫克，1_53毫莫耳)於DCM (2.5毫升)之溶液加入於DCM (2.5毫升)之結合樹脂的三苯 基膦(510毫克，1.53毫當量，Fluka)，將反應在室溫攪拌 1〇分鐘，將2-{[(4·漠苯基）曱基]氧基}乙醇(139毫克，0 601 笔莫耳)於DCM (1.5毫升)之溶液加入反應中，並將殘留的 醇用額外的DCM(1.5毫升)轉移，將反應瓶封蓋，用鋁箔 鲁包封並在室溫攪拌20小時，將反應經由SPE筒(5克矽膠) 用下列10毫升流徙液流洗過濾：DCM (流徙液1)，30% EtOAc/己烧(流徙液2)及50%EtOAc/己烧(流徙液3)，得到 標題化合物(87毫克，49%)，在CDC13中經由咕NMR (400 MHz)鑑定產物。 笨基）甲某1氣某}己篡V4-「韃某f二笑其）甲 基1-1-氮+二璟「2.2 η辛烷溴化物 將1-氮雜二環[2.2.2]辛冰基(二苯基)曱醇(3〇毫克， 馨 〇.1〇2毫莫耳)添加至1-漠-4_{[(2_演乙基)氧基]甲基}苯(42 毫克，0.143毫莫耳)於2:3CH3CN/CHC13(3毫升)之溶液， 將反應在60°C加熱96小時，將反應濃縮，並將粗產物用 EtOAc (3x1毫升)清洗，將產物在高真空乾燥後得到標題化 合物（19.4 毫克，32%)，LC/MSESIRT2.07 分鐘 M+ 506。 實例.8—0.:製備1-(2-{[(4-氰基苯基)曱基]氧基}乙基)-4-[經 基(二苯基)曱基]-1-氮+二環[2.2.2]辛烷溴化物 羥基乙暮、氧基1甲基}芊月奢 將乙二醇(0.084毫升，1.5毫莫耳)添加至於THF (3毫 01 1363759 升)之NaH(38毫克，1.52毫莫耳，％%於油中），將4_(溴 甲基)苄腈(290毫克，1.5毫莫耳)添加至反應，並用額外的 THF (1宅升)將殘留的4-(溴曱基)苄腈轉移至反應試管，然 後加入(Bu)4NI(55毫克，0.15毫莫耳），並將反應在6〇〇c 加熱18小時，然後在室溫經4小時，加入h2〇(2毫升)及 五1:0八(；（2宅升），經由吸管將液層分離，將水層用扮〇八〇 (1x1宅升)萃取，並將合併的有機層滚縮，將粗產物在Spe φ 筒(5克矽膠)用下列丨〇毫升流徙液流洗過濾：10%EtOAe/ 己烧(流徙液1、2)、30%EtOAc/己院(流徙液3、4)、50%
EtOAc/己烧(流徙液5-7)及75%EtOAc/己院(流徙液8)，得 到標題化合物(95毫克，36%)，在CDC13中經由iHNMR (400 MHz)鑑定產物。 4-ί丨(2-溴乙基)氣基1甲基}苄腈 將Ν-溴代琥珀醯亞胺(272毫克，1.53毫莫耳)於DCM (2.5毫升)之溶液加入於DCM (2.5毫升)之結合樹脂的三苯 φ 基膦(510毫克，1.53毫當量，Fluka),將反應在室溫攪拌 10分鐘，將4-{[(2-羥基乙基)氧基]甲基}苄腈(95毫克，0.536 毫莫耳)於DCM (1.5毫升)之溶液加入反應中，並將殘留的 醇用額外的DCM (1.5毫升)轉移，將反應瓶封蓋，用鋁箔 包封並在室溫擾拌20小時，將反應經由SPE筒(5克石夕膠） 用下列10毫升流徙液流洗過濾：DCM(流徙液丨），30%
EtOAc/己烷(流徙液2)及5〇%EtOAc/己烷(流徙液3)，得到 標題化合物(60毫克，47%)，在CDCI3中經由bNMRGOO MHz)鑑定產物。 ® 1363759 Κ2-{Γ(4·氱甚芏幻甲基1氣某！乙基wu丨细二装 基1-1-1(.+二環Γ2.2.21辛烧淳化物 將1·氮雜二環[2.2.2]辛-4-基(二苯基)甲醇(30毫克，〇1〇2 宅莫耳)添加至4-{[(2-漠乙基)氧基]甲基}千腈(34毫克， 0.143毫莫耳)於2:3 C^CN/CHCI3 (3毫升)之溶液，將反應 在60°C加熱96小時，將反應濃縮，並將粗產物用玢〇人(1 (3x1毫升)清洗，將產物在高真空乾燥後得到標題化合物 # (40 毫克，74%)，LC/MS ESI RT 1.82 分鐘 M+ 453。 f例81 ·製備4-[經基(二苯基）甲基]-l-{2-[(2-萘基甲基） 氧基]乙基}·1-氮+二環[2.2.2]辛院演化物 心『(2-暮I甲篡、氧其1 λ酿 將乙二醇(0.084毫升，1.5毫莫耳)添加至於THF (3毫 升)之NaH(38毫克，1.52毫莫耳，95%於油中），將2-(溴 曱基)萘(330毫克，1.5毫莫耳)添加至反應，並用額外的 THF (1宅升)將殘留的2-(漠甲基)萘轉移至反應試管，然後 •加入(Βιι)4ΝΙ(55毫克，0.15毫莫耳），並將反應在6(TC加 熱18小時，然後在室溫經.4小時，加入h20 (2毫升)及 EtOAc(2毫升），經由吸管將液層分離，將水層用EtOAc (1x1毫升)萃取，並將合併的有機層濃縮，將粗產物在SPE 筒(5克矽膠)用下列1〇毫升流徙液流洗過濾：30%EtOAc/ 己烷(流徙液1、2)、50%EtOAc/己烷(流徙液3)及75% EtOAc/己烷(流徙液4)，得到標題化合物(1〇1毫克，33%)， 在CDCI3中經由iHNMRGOOMHz)鑑定產物。 2-{f(2-溴乙某❻刳¥其}草 1363759 將N-溴代琥珀醯亞胺(272毫克，1.53毫莫耳)於DCM(2.5 毫升)之溶液加入於DCM (2.5毫升)之結合樹脂的三苯基膦 (510毫克，1.53毫當量，Fluka)，將反應在室溫擾拌1〇分 鐘，將2-[(2-萘基曱基)氧基]乙醇(101毫克，0.499毫莫耳) 於DCM (1.5毫升)之溶液加入反應中，並將殘留的醇用額 外的DCM (1.5毫升)轉移，將反應瓶封蓋，用鋁箔包封並 在室溫攪拌20小時，將反應經由SPE筒(5克石夕膠)用下列 φ 1〇毫升流徙液流洗過滤：DCM (流徙液1)，30%EtOAc/己 烷(流徙液2)及50%EtOAc/己烷(流徙液3)，得到標題化合 物(57 毫克，43%)，在 CDC13 中經由 ΑΝΜΚ^ΟΟΜΗζ) 鑑定產物。 ΨΛ1-1-{2-[(2-ΜΜ ΨΜ)ΜΜ]λΜ}.κμ + 二環丨2.2.21辛烷溴化物 將1-氮雜二環[2·2.2]辛斗基(二苯基）曱醇(3〇毫克， 0.1〇2毫莫耳)添加至2_{[(2_漠乙基)氧基]曱基}茶(38毫克， • 0.143毫莫耳)於2:3CH3CN/CHC13(3毫升)之溶液，將反應 在60°C加熱96小時，將反應濃縮，並將粗產物用EtOAc (3x1毫升)清洗，將產物在高真空乾燥後得到標題化合物 (48.1 毫克，84%), LC/MS ESI RT 2.04 分鐘 M+ 478。 复魁起丄製備1_(2_{[(3_氟苯基)甲基]氧基}乙基)_4_[經基 (—苯基）甲基]-1-既+二環[2.2.2]辛烧漠化物 hilil-氟笨基）尹某〗氣基}乙醇 將乙二醇(0.1毫升，1.79毫莫耳)添加至於THF (5毫 升)之NaH (46毫克，1.81毫莫耳，95%於油中），將^(溴
1363759 甲基)-3-氟苯(0.22毫升，1.79毫莫耳)添加至反應，並將反 應在60°C加熱5天，加入H20(2毫升)及EtOAc(2毫升）， 經由吸管將液層分離，將水層用EtOAc(3xl毫升)萃取， 並將合併的有機層用飽和的NaCl (1x2毫升)清洗並濃縮， 將粗產物在SPE筒（5克矽膠)用下列10毫升流徙液流洗過 濾：30%EtOAc/己烷(流徙液1、2)、50%EtOAc/己烷(流徙 液3)及75%EtOAc/己烷(流徙液4)，得到標題化合物(76.2 • 毫克，25%)，在CDC13中經由iHNMRQOOMHz)鑑定產 物0 1-川2-溴乙基)氣基〗曱基}-3-氟笨 將N·溴代琥珀醯亞胺(146毫克，0.820毫莫耳)加入於 DCM (4毫升)之結合樹脂的三苯基膦(274毫克，0.822毫當 量，Fluka)及2-{[(3,氟苯基)甲基]氧基}乙醇(70毫克，0.411 毫莫耳），將反應瓶用鐵氟龍内襯蓋密封，用鋁箔包封並在 室溫攪拌17小時，將反應經由SPE筒(5克矽膠)用下列10 φ 毫升流徙液流洗過濾：DCM(流徙液1)，30%EtOAc/己烷 (流徙液2)及50%EtOAc/己烷(流徙液3)，得到標題化合物 (75 毫克，78%)，在 CDC13 中經由 iHNMRGOOMHz)鑑定 產物。 1-(2-(「(3-氟笨基）甲基1氣基！乙基V4·「翔某f二茇篡W 某二瑷『2.2.21辛烷澶化物 將1-氮雜二環[2.2.2]辛-4-基(二苯基)甲醇(94毫克， 0.321毫莫耳)添加至1-{[(2-溴乙基)氧基]甲基}-3-氟苯(75 毫克，0.321毫莫耳)於2:3CH3CN/CHC13(3毫升)之溶液， 1363759 將反應在6(TC加熱3天，將反應在減壓下濃縮，並將粗產 物用EtOAc (3x2毫升)清洗，將產物在高真空乾燥後得到 標題化合物(50毫克，30%)，LC/MSESIRT1.95分鐘M+ 446。 复製備4-[羥基(二苯基)甲基]甲基苯基 乙基)氧基]乙基Η-氮+二環[2.2.2]辛烷溴化物 hf(l-尹某-1-茇基乙篇^氳甚1厂酿 鲁將觸媒量之對曱苯磺酸·Η20或Bio-Rad SCX樹脂(分 析級，5.1毫當量/克，AG50W-X8)添加至甲基苯乙烯(〇.5 亳升，3.85毫莫耳)及乙二醇(0.21毫升，3.85毫莫耳），並 將反應在室溫攪拌5天，將反應混合物直接填入SPE筒（10 克矽膠)並用下列10毫升流徙液流洗過濾：10%Et〇Ac/己 炫•(流徙液1、2)、30%EtOAc/己烧(流徙液3、4)及50% EtOAc/己烷(流徙液5、6)，得到標題化合物(30.5毫克，4 %)，在CDC13中經由^NMR^OOMHz)鑑定產物。 "f 1-『(2-》臭乙某)氣基1-1-甲基乙基Ί笨 將N-溴代琥珀醯亞胺(119毫克，0.666毫莫耳)加入於 DCM (4毫升)之結合樹脂的三苯基膦(222毫克，0.666毫當 量，；Fluka)及2-[(1-曱基-1-苯基乙基)氧基]乙醇(60毫克， 0.333毫莫耳），將反應瓶用鐵氟龍内襯蓋密封，用鋁箔包 封並在室溫攪拌17小時，將反應經由SPE筒(5克矽膠)用 下列10毫升流徙液流洗過濾：DCM (流徙液1 )，3 0 % EtOAc/ 己烷(流徙液2)及50%EtOAc/己烷(流徙液3)，得到標題化 合物(34 毫克，42%)，在 CDC13 中經由 bNMRGOOMHz) 鑑定產物。 甲基-i-笨臬乙甚、翁们广 MIiLlMI;環丨2.2.21辛烷溴化物 將1-氮雜二環[2.2.2]辛4-基(二苯基)甲醇⑷毫克，〇 14 亳莫耳)添加至溴乙基)氧基]-1-甲基乙基}苯(34毫 克，0.14¾莫耳)於2.3CH3CN/CHC13(3毫升)之溶液，將 反應在60°C加熱3天，將反應在減壓下濃縮，並將粗產物 用EtOAc(3xl毫升)清洗，將殘留物溶解在2 5毫升DMS〇 並經由製備級HPLC (無TFA)純化，得到標題化合物(18毫 克，24%)，LC/MSESIRT2.09 分鐘]V[+456。 宜ffilL製備4-[羥基(二苯基)甲基[(苯基甲基)氧基] 乙基}小氮+二環[2.2.2]辛烷溴化物 方法All-氮雜二環[2.2.2]辛冰基(二苯基)甲醇(〇〇2〇克， 0.068毫莫耳)在CHCI3 (1.8亳升）中稀釋並直接分散在含2_ 溴乙基苯基曱基趟(0.022克，0.102毫莫耳)之燒瓶内，加 入CK^CN (1.2毫升)，在燒瓶裝上攪拌棒並封蓋，將反應 攪拌並在60°C加熱24小時，將燒瓶内容物轉移(去除攪拌 棒後)至聚丙烯試管並在氮氣下濃縮，將粗產物收集在聚丙 婦試管，帛EtOAc(5x2毫升)及己烧(5χ2毫升)清洗粗產物 將過多㈣絲，織將產物在真空錢後制標題化合 物(0.008 克，23.8%)。 ° 方法Β :在1·氮雜二環[2·2.2]辛+基(二苯基)甲醇(3 克， 11.2毫莫耳)於CH3CN/3 CHCI3 (200毫升)之溶液中加入2_ 漠乙基苯基甲基趟(2.31毫升，14.6毫莫耳)，將反應在的 X：授拌16 *時，使反應冷
EtOAepoOifP) 並濃縮，在固體中加入 ίϋ卿鉦户μ，=物授掉1小時並過滤，將所得的 -二，eQH(125毫升)並加熱至咐，將溶液熱過 濾，然後冷卻至室溫，將反應濃縮至低體積之Me〇H (〜2〇 毫升)並過濾，然後加入水(75毫升)並將所得的混合物在55 °〇加熱並激烈攪拌40分鐘，冷卻至室溫後，將固體過渡， 用水(20毫升)清洗，並在40°C之真空中乾燥16小時，得 到標題化合物(2.47 克，43.3%)，EI-MS m/z 428 (M+) Rt (1.90 分鐘)，咕 NMR (DMSO-d6) (5 7‘56 (d，4H，J=1.2), 7.28 (m， 11H), 5.95 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.81 (d, 2H, J=4.0), 3.48 (t, 6H，J=7.2)，3.38 (d，2H，J=4.0)，2.01 (t，6H，J=7.2);元素分析 (C29H34N02Br)C，H，N:理論值 68_50, 6.74, 2.75;實驗值 68.28, 6.68, 2.73。 表1之下列實例是根據實例84方法A說明之步驟製 1363759
實例： R1 MS【M+J Rt (分鐘) 85 :... 384 1.64 86 00U . 434 1.97 87 419 1.51 88 468 2.02 89 463 1.77 1363759 90 r^N 414 .1.84 91 468 1.96 92 402 1.68 93 463 1.82 94 452 1.93 95 x ' F 402 1.55 96 ▽f<y~x 452 1.97 97 〇^°< 418 2,00 98 -〇~x 398 1.72 99 402 1.60 1363759 100 V..' 402 1.63 101 c,-〇^ cr 453 1.92 102 416 1.87 103 ^rx 409 1.60 104 440 • 2.07 105 r^N 409 1.55 106 F^_X F 420 1.90 , 107 F F 420 1.78 108 0 U 525 1.67 1363759
將^氮雜二環[2.2.2]辛-4-基(二苯基)曱醇(0.022克， 0.075#亳莫耳)在CHC13〇 8毫升）中稀釋並直接分散至含 1-(1·笨並吱务基)漠乙酮(〇 Ο”克，〇 m毫莫耳)之瓿 内’加^ CHgCNO.2毫升)，將瓶裝入餅棒並封蓋，將 •反應攪拌並在60°C加熱24小時後在減壓下濃縮而得到白 色固體’將殘留物溶解在DMSO並經由製備級HPLC (無 TFA#4化，得到標題化合物(0.022 克，57.4%)，LC/MSESI RT 1.98 分鐘，Μ+452。 表2之下列實例是根據實例112說明之步驟製備。
⑧· 1363759 表2 實例，· R1 MS [M+l Rt(分鐘) 113 437 1.96 114 α-Η : 441 1.92 115 0,^Λ^ CI 525 2.11 116 OTVf0, J 488 2.31 117 482 2.46 118 ' 510 1.95 119 462 2.03 120 0 0^〇-χν 442 1.95 Η ⑧ 1363759
121 429 1.33 122 Ν 、〇 ό 534 1.92 縮寫 Ar 氣氣 DCM 二氯甲说 DMF 二曱基曱醯胺 DMSO 二甲亞颯 EI/ESI 電子霧化游離法 HPLC 高壓液相層析法 LC 液相層析法 LDA 二異丙基氨化裡 MS 質譜法 NMR 核磁共振 Rt 滯留時間 rt 室溫 SPE 固相萃取 TEA 三乙胺 TFA 三氟醋酸 1363759
THF 四氩呋喃 1363759 生物實例 經由下列試管内及活體内功能測試法，測定本發明化 合物在M3 mAChR之抑制效應： 經由鈣代謝作用分析受體活化之抑制： 根據先前的揭示(Η. M. Sarau et al，1999. Mo/ P/mrmflco/. 56:657·663)經由監測活化的受體鈣代謝作用， 分析mAChRs表達在CHO細胞之刺激，將穩定表達μ3 Φ 之CH0細胞培養在96槽黑壁/乾淨底部的培養盤 内，經18至24小時後，抽吸介質並更換成1〇〇微升負荷 介質(含Earl氏鹽、〇.l% RIA級BSA⑶興，沿L〇uis M〇) 及4微莫耳濃度Fluo-3-乙醯氧基曱酯螢光指示劑染料 (Fluo-3 AM，Molecular Prob.es，Eugene，OR)之 EMEM)並在 37°C培養1小時，然後抽吸含染料之介質，更換新的介質（不 含Fluo-3 AM)並將細胞在37°c孵育1〇分鐘，然後將細胞 清洗3次並在37°C於1〇〇微升測試緩衝液(〇 1%明膠 • (Sigma)、12〇毫莫耳濃度NaCl、4.6毫莫耳濃度KC1、i毫 莫耳濃度KH2P〇4、25毫莫耳濃度NaHC03、1.0毫莫耳濃 度CaCl2、1.1毫莫耳濃度吨⑶、u毫莫耳濃度葡萄糖、 2〇毫莫耳濃度HEPES (pH 7.4))孵育1〇分鐘，加入5〇微升 的化合物(最後在測試中是1χ1〇-π_1χ1〇-5莫耳濃度)並將培 ，皿在37°C孵育10分鐘，然後將培養皿放入螢光強度板 =取器(FLIPR，M〇lecular probes)其中將負荷染料之細胞暴 4至從6瓦氬氣雷射發出的激發光(488毫微米），在速率是 50微升/秒下經由加入在含〇1%BSA之緩衝液中製備的％ .η 1363759 微升乙醯基膽鹼(最後是0.1-10毫微莫耳濃度)將細胞活化， 監測細胞溶質的鈣濃度變化，在566毫微米放射強度下測 量鈣代謝作用之變化，放射強度之變化是直接相關於細胞 溶質的妈含量（Sullivan, E.，E.M. Tucker, and I.L. Dale. 1999. Measurement of [Ca2+] using the Fluorometric Imaging Plate , Reader (FLIPR). Methods Mol Biol 114:125-133)，同時使用 冷卻的CCD攝影機測量從全部96槽之放射螢光，每秒收 φ 集數據點，然後將此數據繪圖並使用GraphPadPRISM軟 體分析。 美沙膽鹼(methacholiue)誘發的支氣管收縮-作用之效應及 期間 在醒著、無拘束之BalbC小鼠(各組n=6)測定對美沙膽 鹼之氣道回應，使用氣壓體積描記法測量增強的脈動 (Penh),其係經證明與美沙膽鹼之支氣管刺激過程中發生 的氣道阻抗變化相關的一種測量(2)，經由鼻内將小鼠 • 預先用在50微升媒劑(1〇%DMSO)中的50微升化合物 (0.003-10微克/小鼠)處理，並在用藥一段時間（15分鐘_96 小時)後放置在體積描記法腔内，進行給定的藥劑之劑量回 應對以測定效應，且全部的測量是在鼻内用藥後15分鐘進 行，作用期間之測定是在鼻内用藥後從15分鐘至96小時 進行測量。 放入腔内後，使小鼠平衡10分鐘後進行基線Penh測 量經5分鐘，然後用美沙膽鹼之氣溶膠(1〇毫克/毫升)刺激 小鼠經2分鐘，開始施加美沙膽鹼氣溶膠後連續7分鐘記 1363759 錄Penh,且之後連績5分鐘，使用GraphPadPRISM軟體 分析各小鼠之數據並繪圖，此實驗可以測量用藥的化合物 之活性期間。 本發明化合物可用於治療多種適應症，包括但不限於 呼吸道疾病例如慢性阻塞性肺病、慢性支氣管炎、氣喘、 慢性呼吸阻塞、肺纖維病變、肺氣腫及過敏性鼻炎。 蕈毒驗受體放射性配體結合測試法 φ 在SPA格式下使用〇.5nM[3H]-N-曱基天仙子驗(NMS) 之放射性配體研究是用於評估蕈毒鹼拮抗劑對Ml、m2、 Μ、Μ4及Ms蕈毒驗乙醯膽驗受體之結合，在96-槽培養 皿中，將SPA珠與函授體的膜在4°C預先培養30分鐘，然 後加入50mMHEPES及測試化合物並在室溫培養(搖動)經 2小時，然後將珠旋轉沈積並使用閃爍計數器計數。 在分離的天竺鼠氣管評估作用之效應及期間 從成年雄性 Hartely 天竺鼠(Charles River, Raleigh，NC; _ 400-600克)取出氣管並放入改良的Krebs-Henseleit溶液中， 溶液之組成是(福）：NaCl 113.0, KC1 4.8, CaCl2 2.5， KHzPO4 1.2, MgS〇4 ! 2, NaHC〇3 Μ 〇 及葡萄糖 1 j 〇，其中 加入95% 〇2:5% C〇2之氣體並保持在3Tt，各氣管清除黏 附的組識並縱向切開，使用前端有棉花之裝置溫和擦刷腔 管表面將上皮去除，切下個別的條狀物，寬度約2個軟骨 環’並經由絲線懸浮在含Krebs-Henseleit溶液之1 〇-毫升 外罩水的器官池内並連接至Grass FT03C力量-置換變換 器，在Apple G4電腦上經由MPlOOWS/Acknowledge數據 1363759 擷取系統(BIOPAC Systems，Goleta，CA，www.bi〇pac.com) 等體積記錄機械回應，經由長度_張力評估最適化決定之 1.5 g休息張力下，使組織每Μ分鐘平衡1小時，平衡後 用10 μΜ卡巴膽鹼使肺組織收縮直到平頂，其作為數據分 析之參考收縮，然後每15分鐘清洗組織丨小時直到基線， 然後將製劑放置至少30分鐘後開始實驗。 ’ 在InM開始，在半·指數增量下累積加入卡巴膽鹼而 ❿得到濃度-回應曲線(Van Rossum，1963, Areh. Int.
Phannacodyn” 143:299)，使各濃度與製劑接觸直到回應平 頂後再加入隨後的卡巴膽鹼濃度，一對的組織暴露至 mAChR拮抗劑化合物或媒劑經3〇分鐘後產生卡巴膽驗累 積/農度-回應曲線，全部數據是以平均值土平均值之標準偏 差（s.e.m.)表示，n是不同動物之數量。 用於超融合(作用之期間)研究時，將組織連續用 Krebs-Henseleit溶液再2毫升/分鐘下超融合用於實驗之期 • 間，刺激劑及拮抗劑之儲備溶液是經由22號針插入超融合 試管而灌輸(0.02毫升/分鐘），使用與麥金塔G4電腦(Apple， Cupertmo, CA www.apple.com)界面之商業化供應的數據擷 取系統(MP1 OOWS/Acknowledge; BIOPAC Systems, Goleta， CA，www.bi〇pac.com)等體積記錄機械回應，在15g之最適 化休息張力下懸浮組織，經60分鐘之平衡時間後，用卡巴 膽鹼(1 μΜ)收縮組織用於實驗之期間，到達持續收縮後， 用藥異丙腎上腺素(10 μΜ)使組織最大放鬆，並將此變化作 為參考，停止異丙腎上腺素暴露並使卡巴膽驗誘發的張力 ^63759 $復’每她織在單-濃度下灌鮮麵受體拮抗劑直到 得到持續的抑制值，然後去除化合物並再度使卡巴膽驗誘 發的張力恢復。 測定拮抗劑各濃度之下列參數，並以平均值±SEM f示’ η是個別的動物，卡巴膽驗誘發的收縮之抑制作用 是以參考喊(異丙腎上腺素)之百分比表示並測量到達一 半此放鬆所需的時間(回應之開始}，測量去除化合物後的 •張力恢復作為到達-半最大張力恢復所需的時間(回應之 抵消），在去除拮抗劑之的及⑽分鐘後，測量剩餘的抑 制作祕並以異丙腎上腺素參考值之百分比表示。 經由取出拮抗劑後在0、60及180分鐘繪圖最大放鬆 數據而得到括抗劑濃度-回應曲線，稱為轉移之恢復是從〇Α_ 分鐘抑制作用曲線IC5〇之比例計算且化合物之濃度在恥 及180分鐘產生類似的張力恢復。 開始及抵消回應之-半時間與對應的濃度緣圖且將數 #據用非線性回歸處理，這些值在1〇5〇(從抑制 線外插並稱為Ot50 (在IC5〇濃度下，到達開始回^的 ^所需的時間)及Rt50 (在IC5〇濃度下，到達恢復回應的 一半所需的時間）。 調盤-用藥 據此，本發明還提供一種醫藥調製物，其含式⑴化合 ，、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或生理功能性衍二 _如鹽類或輯類)及藥學上可接受的載劑或賦形劑，及 視需要選用的一或多種其他醫療成份。 ， 1363759 以下，名詞’’活性成份”係指式(1)化合物、或其藥學上 寸接受的鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物。 式⑴化合物疋經由嘴或鼻經由吸入用藥。 例如經由吸入用於局部輸送至肺之乾粉組成物可存在 於例如明膠之膠囊或筒内或例如層狀結落之發痕藥内供 吸入或吹入使用。粉末混合調製物通常含本發喊合^ 合適的粉末基質(载劑/稀釋劑/賦形劑物質)例如單-雔或 #多糖類(例如乳糖或婦)、有機或無機鹽類(例如氯化^ 填酸舞或氯⑽)、多元賴(例如甘露醇)或其混合物之用 於吸入的粉末混合物，或者是含一或多種其他物質或其混 .合物，此添加劑包含在混合調製物内，用於改良調製物之 - 化學及/或物理安定性或性能，較宜使用乳糖，各膠囊或筒 通常含20微克-10¾克之式(1)化合物，視需要結合其他醫 療活f生成伤，或者疋，本發明化合物可在沒有賦形劑下存 或形成含本化合物、視需要使用的其他醫療活性物質之粒 • 子，例如經由共同沈澱或塗覆。 藥劑分散器之種類較宜選自包括貯器乾粉吸入器 (ΐ:)、多重劑量乾粉吸入器(MDPI)及計量給藥量吸入器 器乾粉吸入器(RDPI)#指含有一個合適用於含多重 (未计篁給藥量)乾粉形式義之形式套件且包括從貯 器計量藥劑給藥量至輸送位置的裝置之吸入器，計量裝置 可以例如包括一個量杯，其可從量杯從貯器裝滿藥劑之第 一個位置移騎量的_給藥量可供病人狀的第二個位 1363759 置。 多重劑量乾粉吸入器(MDPI)係指合適用於分散乾粉 形式藥劑之吸入器，其中該藥劑在多重給藥量包裝内含(曳 帶有）多重、定義劑量（或其組份)之藥劑，在一個較佳的^ 面，該載劑有一個發疱藥包裝形式，但其也可包括例如膠 拿基質的包裝形式或經由任何合適的方法包括印刷、塗敷 及真空閉合將藥劑施加在上面之載劑。 • 調製物可以預先計量(例如在Diskus見GB 2242134嘎
Diskhaler 見 GB 2178965、2129691 及 2169265)或使用時計 量(例如在Turbuhaler見EP 69715)，一個單位劑量裝置之 貫例疋Rotahaler (見GB 2064336)，Diskus吸入裝置含一個 從底層形成的細長條沿著其表面上有許多凹處，並有一個 密封但是可撕開的蓋層封住並定義許多容器，各容器内含 有式(I)化合物較宜結合乳糖之可吸入的調製物，較宜該條 狀物有足夠的彎曲性可彎成捲狀物，蓋層及底層較宜有一 φ個前導端部份其彼此不密封且至少其中一個該前導端部份 是連接至捲曲裝置，底層及蓋層之間的密封也較宜延伸至 其整個覓度，蓋層較宜在縱向下從該底層的前端從底層撕 開。 在一個方面，多重劑量包裝是一個發疱藥包裝，含多. 個發疱藥供盛裝乾粉形式之藥劑，發疱藥通常在規則的方 式下排列以便容易從其釋出藥劑。 在一個方面，多重劑量發疱藥包裝含多個發疱藥，通 常在環狀方式下排列在盤形發疱藥包裝内。在另一個方面， 1363759 ^重劑量發减包裝是長條形，例如包括—個條狀物或膠 ^份發^固樂垂包裝較宜是在兩個可撕開的彼此密封 描:γγ，利 5，_，419、5_^ =艺藥劑包裝，在此方面，裝置通常提供- 劑量人適㈣個撕開裝置供撕開組層而取得各藥劑 郝該打根據制罐其中可制的組層是定 =2”個藥劑容器之長條層，該裝置上並提供 二' 不各容器，更宜將該裝置根據使用調整 ΐ中：組層疋其中有多個袋子之底層，且另-個組層是蓋 二古&子及相鄰部份之蓋層定義—個獨立的容器，該裝 置有2驅絲置供钟蓋層及底層在，開口處分開。 。十里給藥m n (咖)係指—種合適用 膠形式補狀_分㈣，是包含在合適盛; 拋射劑基質的氣轉_調製物之氣，氣溶膠容 器通常提供-料鋼，例如滑動(sli_，胁將氣溶膠 形式之藥綱製_放至紅，财將氣轉容器設計成 經由閥各次啟織輪送預先蚊劑量之_，關可經由 握住容器並擠壓閥或握住闕並擠壓容器而打開。 經由吸入用於局部輸入至肺的喷霧組成物可以例如調 製成水溶液或懸浮液或從加壓包裝輸送之氣溶膠，例如使 用合適的液化拋射劑之計量的劑量吸入器，合適用於吸入 的氣溶膠組成物可以是懸浮液或溶液且通常含式⑴化合物 視需要結合其他醫療活性成份及合適的拋射劑例如氟碳化 1363759 物或含氫的氯氟碳化物或其混合物，特別是氫氟烧類，例 如二氯二氟甲炫、三氯氟甲烧、二氣四氟乙烧，尤其是 l，U，2-四氟乙烧、氟正丙烧或其混合物，也 可以使用二氧化碳或其他合適的氣體作為拋射劑，氣溶谬 組成物可以不含賦形劑或可視需要含熟知於此項技藝之其 他調製賦形劑例如表面活性劑例如油酸或㈣脂及輔助溶 d例如乙醇，加壓的調製物通常是存放在有閥(例如計量間） 之罐(例如鋁罐)並套上有吸嘴之驅動器。 一經由吸人用藥之藥劑需要有控制的粒子大小，吸入到 系’4用於局σ[5輸送至肺的最適化動力學粒子大小通常 疋1 10微米’較宜是2-5微米，吸入到肺泡區域用於達到 輸人至肺的最適化動力學粒子大小是約0.5-3微米， 乂且是1 3微米，動力學大小高於2()微米之粒子通常太大 而無法吸入到達小氣道，調製物之平均動力學粒子大小可 級連衝擊法測量，平均幾何粒子大小可以例如 、，’里由雷射繞射、光學方法測量。 為了達到所需的粒子大小，將生產的 ;;::rr大小，例如控制的結晶法、 是不解幻的f的部份可以經由空氣分類法分離，或者 數而產生所要大小範圍之粒子，粒子ί宜 形劑例如乳糖時，通常賦形劑之粒子大二;= 之吸入的樂劑’如此該，，粗，，載劑是無法吸入，當賦形劑是 η 1363759 乳糖時，其通常以研磨的乳糖存在，其中不超過85%之乳 糖粒子其MMD是60-90微米且不低於15%之MMD是低 於15微米，除載劑以外，在乾粉中摻混的添加物質可以是 可吸入性，也就是動力學低於1〇微米，或不可吸入性，也 就是動力學大於10微米。 可以使用的合適添加物質包括胺基酸，例如亮胺酸； 水溶性或水不溶性、天然或合成的表面活性劑，例如卵磷 • 脂(例如大豆卵磷脂)級固態脂肪酸(例如月桂酸、棕櫊酸級 硬脂酸)及其衍生物(例如鹽類及酯類）；磷脂醯膽鹼；糖酯 類，添加物質也可包括染料、口感遮蔽劑(例如糖)、抗靜 電劑〔潤滑劑（見例如 Published PCT Patent Appl. N0 w〇 87/905213,其揭示#於本文供參考)、化學安定劑、緩衝劑、 防腐劑、吸收促進劑及一般從事此藝者已知的其他物質。 持續釋放的塗覆物質(例如硬脂酸或聚合物例如聚乙 烯吡咯酮、聚乳酸)也可以用在活性物質或含活性物質之粒
參子上（見例如 Patent Nos. US 3,634,582, GB 1,230,087, GB 1381,872,其揭示併於本文供參考）。 鼻内噴霧劑可以用水性或非水性媒劑調製並加入例如 稠化劑、緩衝劑鹽類或酸或鹼供調.整pH、等滲性調節劑或 抗氧化劑。 經由霧化用於吸入之溶液可以用水性媒劑調製，並添 加例如酸或鹼、缓衝劑鹽類、等滲性調節劑或抗微生物劑， 其可以經由過滤或在高壓鋼中加熱而殺菌，或以無菌產品 存在。 較佳的單元給藥調製物是含本文先前提到的有效劑量 或其適當部份之活性成份者。 ·.利及專利申請案， 在整份專利說明及下列申請專利範圍中，除非内容另 外要求，文予’包含(comprise)’及變化例如’包含(comprises)， 及’包含(comprising)’當然是指包括所述的事物或步驟或事 物群，但是不排除任何其他事物或步驟或事物或步驟群。 全部出版品，包括但不限於此專利說明書中提到的專 m*疋專一且獨立地指出而併於本文供參考以完整說明。 上列敘述完全揭示本發明包括其較佳具體實施例，本 中特定揭示的具體實施例之修改及&自县力下列申請專
本發明之 是併於本文供參考，如同各獨立的出版 咸信熟諳此藝者使用上述說 程度，因此其中的實例僅是 質或優點是定義如下。

Claims (1)

  1. 專利申請案第94113034號 ROC Patent Appln. No. 94113034 ci rs I ROC Patent Appln. No. 94113034 1年1月）日修(更餘擧二) 、申請專利範園： 知 _Encl.(II) rs m β (Sulpnitted on Segtember23,2( 11) lSegtemt 舌 基二
    Br 2.21藥=成物，其包含1)2 3顿基（二苯基）甲 二 [(本基甲基）氧基]乙基}-卜氮+二環[2,2,2]辛烷 >、*化物，及b)藥學上可接受之載劑。 根據申％專利範圍^ 2項之醫藥組*物，其另外包含一 或多種其他的醫療成份。 97 1 6. 根據申請專利範圍第4項之化合物，其= 或鼻吸入。 角 7·根據申請專利範圍第4項之化合物，其巾投藥是經由選 2 . 根據申請專利範圍第1項之化合物，其用於治療蕈毒驗 乙醯膽驗受體媒介之疾病，其中乙酿膽驗結合至該受 體0 3 5. 根據申請專利範圍第4項之化合物，其中該疾病係選自 由慢性阻塞性肺病、慢性支氣管炎、氣喘、慢性 塞、肺纖維病變、肺氣腫及過敏性鼻炎組成之。 1363759 * 自由儲器乾粉吸入器、多重劑量乾粉吸入器或計量給藥 吸入器組成的群組之藥物分配器進行。
    98
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