TWI363309B - Genetic analysis systems, methods and on-line portal - Google Patents

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TWI363309B TW096145856A TW96145856A TWI363309B TW I363309 B TWI363309 B TW I363309B TW 096145856 A TW096145856 A TW 096145856A TW 96145856 A TW96145856 A TW 96145856A TW I363309 B TWI363309 B TW I363309B
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Description

1363309 九、發明說明： 【先前技術】 人類基因組之定序及人類基因組之其他近期發展已揭露 任何兩人之間的基因組組成具有超過99 9%之相似性。個 體之間DNA之相對少的變異數目引起表型性狀之差異，且 與許多人類疾病、對各種疾病之易感性及對疾病治療之反 應有關。個體之間DNA之變異存在於編碼及非編碼區域兩 者中，且包括在基因組DNA序列中之特定基因座處的鹼基 變化，以及DNA之插入及缺失。出現在基因組中之單一鹼 基位置處的變化係稱為單核苷酸多態現象，或” SNp”。 雖然SNP在人類基因組中相對罕見，但其造成個體之間 的大多數DNA序列變異，人類基因組中大約每Lao個鹼 基對出現一次（參看 Internati〇nal HapMap Project， www.hapmap.org)。當可得到更多人類遺傳資訊時，吾人 開始瞭解SNP之複雜性。隨後，基因組中SNp之出現率變 得與各種疾病及病狀之存在及/或對各種疾病及病狀之易 感性相關❶ 隨著此等相關性及人類遺傳學的其他進展的產生，醫學 及個人健康通常向患者將尤其考慮其基因組資訊來作適當 醫學及其他選擇之定製方法發展。因此，需要向個體及其 S蔓理者k供特異於該個體之個人基因組之資訊，從而提供 個人化醫學決定及其他決定。 【發明内容】 本發明提供一種評估個體基因型相關性之方法，其包 127264.doc 1363309 含· a)獲得該個體之遺傳樣品’ b)產生該個體之基因組概 況’ c)藉由比較該個體之基因組概況與人類基因型與表型 之相關性之當前資料庫來判定該個體之基因型與表型之相 關性’ d)向該個體或該個體之健康護理管理者報告步驟c) 之該等結果，e)當另外人類基因型相關性變得已知時，用 該另外人類基因型相關性更新人類基因型相關性之該資料 庫’ f)藉由比較步驟c)之該個體之基因組概況或其一部分 與該另外人類基因型相關性來更新該個體之基因型相關性 且判疋該個體之另外基因型相關性，及g)向該個體或該個 體之該健康護理管理者報告步驟f)之該等結果。 本發明進一步提供一種評估個體基因型相關性之商業方 法，其包含：a)獲得該個體之遺傳樣品；b)產生該個體之 基因組概況；c)藉由比較該個體之基因組概況與人類基因 型相關性之當前資料庫來判定該個體之基因型相關性；d) 以保密方式向該個體提供該個體之基因型相關性之該判定 之結果；e)當另外人類基因型相關性變得已知時，用該另 外人類基因型相關性更新人類基因型相關性之該資料庫； f)藉由比較該個體之基因組概況或其一部分與該另外人類 基因型相關性來更新該個體之基因型相關性且判定該個體 之另外基因型相關性；及g)向該個體或該個體之健康護理 管理者提供該個體之基因型相關性之該更新的結果。 本發明之另一態樣係一種產生個體之表型概況之方法， 其包含：a)提供一包含規則之規則集，每一規則指示至少 一種基因型與至少一種表型之間的相關性，b)提供一包含 127264.doc 1363309 複數個個體令之每一者之基因組概況的資料集，其中每一 基因組概況包含複數個基因型；C)用至少一條新規則定期 更新該規則集，其中該至少一條新規則指示先前在該規則 集中並不彼此相關之基因型與表型之間的相關性；d)將每 一新規則應用於該等個體中之至少一者之該基因組概況， 藉此使該個體之至少一種基因型與至少一種表型相關且 視情況e)產生一包含該個體之該表型概況之報告。 本發月亦提#種系統，其包含a) 一包含規則之規則 集’母-規則指示至少一種基因型與至少一種表型之間的 相關性；b)用至少-條新規則定期更新該規則集之代碼， 其中該至少一條新規則指示先前在該規則集中並不彼此相 關之基因型與表型之間的相關性；c)一包含複數個個體之 基因組概況之資料庫；d)將該規則集應用於個體之該等基 因組概況以判定該等個體之表型概況的代碼；及e)產生每 一個體之報告之代碼。 本發明之另一態樣係以保密或非保密方式經由網路傳送 上文所述之方法及系統。 以引用的方式併入 本說明書中提及之所有公開案及專 方式併入本文中，該引用的程度就如同已特=引用的 各個公開案或專利申請案以引用的方式併入二別地將 【實施方式】 —般。 本發明提供用於基於個體或個體組之 產生表型概況，及用於基於該等 子土因組概況來 基因組概況來容易地 127264.doc 1363309 產生原始及更新表型概況的方法及系統。基因組概況係藉 由自獲自個體之生物樣品判定基因型來產生。獲自個體之 生物樣品可為自其可得到遺傳樣品之任何樣品。樣品可來 自口腔拭子、唾液、血液、頭髮或任何其他類型之組織樣 品。接著可自生物樣品判定基因型。基因型可為任何遺傳 變異體或生物標記，例如單核苷酸多態現象（SNps)、單型 (hapl〇types)或基因組之序列。基因型可為個體之整個基因 組序列。基因型可由產生成千或上百萬資料點之高產量分 析得到，例如用於大多數或所有已知SNp之微陣列分析。 在其他實施例中，基因型亦可藉由高產量定序來判定。 基因^开v成個體之基因組概況。將基因組概況用數位方 法儲存且在任何時刻容易存取以產生表型概況。藉由應用 使基因型與表型相關或關聯之規則來產生表型概況。規則 τ基於明基因型與表型之間的相關性的科學研究來產 生。相關性可由一或多位專家之委員會驗證或確認。藉由 將規則應用至個體之基因組概況，可判定個體之基因型與 表型之間的關聯。個體之表型概況將具有此判定。該判定 可為個體之基因型與給定表型之間的正關聯，以致該個體 具有給定表型或將產生該表型。或者，可判定為個體並不 具有或不會產生給定表型。在其他實施例中，判定可為個 體具有或將產生表型之危險因數、估計或可能性。 判疋可基於許多規則產生，例如複數條規則可應用於基 因組概況以判定個體之基因型與特定表型之關聯。判定亦 可併有特異於個體之因素，諸如種族、性別、生活方式 127264.doc 1363309 (例如飲食與鍛煉習慣）、年齡、環境（例如居住場所）、家 族病史、個人病史及其他已知表型。特定因素之併入可藉 由改良現有規則以包含此等因素來達成。或者，獨立規則 可猎由此等因素產生且在已應用現有規則後應用於個體之 表型判定。 表型可包括任何可量測性狀或特徵，諸如對特定疾病之 易感性或對藥劑治療之反應。可包括之其他表型為身體及 S陡狀諸如身尚、體重、毛色、眼睛顏色'曬黑敏感 、 性、體型、記憶力、智力、樂觀程度及-般因素。表型亦 可包括與其他個體或生物體之遺傳比較。舉例而言，個體 可對其基因組概況與名人之基因組概況之間的相似性感興 趣。其亦可將其基因組概況與諸如細菌、植物或其他動物 之其他生物體相比較。 同時，所判定之個體之相關表型的集合包含個體之表型 概況。表型概況可藉由線上入口存取。或者’當表型概況 φ &特疋時間存在時，其可以紙張形式提供’隨後更新亦以 紙張形式提供。表型概況亦可由線上入口提供。該線上入 口可視情況為保密線上入口。可向用戶提供表型概況之存 取’該用戶為預訂產生表型與基因型之間的相關性之規 則、判定個體之基因組概況、將該等規則應用於基因組概 況及產生個體之表型概況之服務的個體。亦可向非用戶提 供存取，其中其可受限存取其表型概況及/或報告，或可 η產生之初始報告或表型概況，但更新報告將僅在購 買預定後產生諸如6蒦理者、醫師及遺傳顧問之健康護理 127264.doc 1363309 官理者及提供者亦可存取表型概況。 在本發明之另一態樣中，可產生用戶及非用 〈暴因組 概況且用數位方法儲存之，但表型概況及報告之存取可僅 限於用戶。在另一變體中，用戶及非用戶兩者均可存取其 基因型及表型概況，但對於非用彳而言具有受限存取，或 具有所產生之受限報告，而用戶具有全部存取且可具有所 產生之全部報告。在另一實施例中，用戶及非用戶兩者起 初均可具有全部存取，或全部初始報告但僅用戶可基於 其儲存之基因組概況而存取更新報告。 在本發明之另一態樣中，將有關多個遺傳標記與一或多 種疾病或病狀之關聯之資訊組合且對其進行分析以產生遺 傳複合指數（GCI)計分。此計分併有已知危險因數，以及 其他資訊及假定，諸如對偶基因頻率及疾病流行率。⑽ 可用於定性地估計疾病或病狀與遺傳標記集之組合效庫的 關聯。GCI計分可用於向未在遺傳學方面訓練之人員提供 基於當前科學研究將其何種疾病之個體危險與相關群體比 較而得之可靠（即穩固）、可理魅 )J理解及/或直觀意義。GCI計分 可用於產生GCI P1US計分。GrT P1丄丄、六 T刀GCI 分可含有所有gCI假 疋，包括病狀之危險（諸如爲入. 哥叩危險）、年齡限定流行率及/
或年齡限定發病率。梓^ Jra «OL
手接者個體之壽命危險可計算為GCI
Plus計分，其與個體之GCT呌八a muci#分除以平均GCI計分成比例。 平均GCI計分可自一組類似 ^ 貝似祖先背景之個體判定，例如一 組同加索人、亞洲人、東印择义斗、 P又人或另一組具有共同祖先背 景之個體。各組可包括至少 王夕 3、10 ' 15、20、25、30、 127264.doc 1363309 35、40、45、50、55或60個個體。在一些實施例中，平均 值可自至少75、80、95或100個個體判定。GCI Plus計分 可藉由判定個體之GCI計分、將GCI計分除以平均相對危 險且乘以病狀或表型之壽命危險來判定。舉例而言，使用 來自圖22及/或圖25之資料及圖24中之資訊來計算諸如圖 19中之GCI Plus計分。 本發明包含使用如本文中所述之GCI計分，且一般技術
者將容易地瞭解GCI Plus計分或其變體替代如本文中所述 之GCI計分之用途。
實施例中，對於每一所關注之疾病或病狀產生GCI 计刀。可收集此等GCI計分以形成個體之危險概況。α(：Ι 。十刀可用數位方法儲存，以致其在任何時刻容易存取從而 產生危險概況。危險概況可藉由廣泛疾病種類分類，諸如 癌症、心臟病、代謝障礙、精神病症、骨病或老年發作 症。廣泛疾病種類可進一步分為亞類。舉例而[對於諸
如癌症之廣泛種類而言，可列出癌症之亞類，諸如按類型 (肉瘤、癌瘤或白血病等）或按組織特異性（背部、乳 巢、精巢、前列腺、骨、淋巴結、姨腺、 腦、肺、腎等）。 町 :另-實施例中’產生個體之⑽計分，此向其提供關 、體罹患至少-種疾病或病狀或對至少一種疾庙、 ^ Θ ^ / 種疾病或病狀 感性之危險的容易理解之資訊。 -C rr, , 牡賞施例中，對·於 11、病或病狀產生多個GCI計分 、 由線上入口存Η丨 t刀在另-實施例中，藉
存取至少一個⑽計分。或者，至少一個GCI 127264.doc 二刀可以紙張形式提供，隨後更新亦以紙張形式提供。在 實知例中，向用戶提供至少—個⑽計分之存取該用 2為預訂服務之個體。在—替代實施财，向㈣戶存提 ’、存取，纟中其可受限存取其GCI計分中之至少一者，或 ^可具有詩其所產生之⑽計分中之至少—者的初始報 。，但更新報告將僅在購買預定後產生。在另一實施例 中，諸如護理者、醫師及遺傳顧問之健康護理管理者及提 供者亦可存取個體GCI計分中之至少一者。 亦可自b存在基礎預定模式。基礎預定可提供表型概況， 其中用戶可選擇將所有現有規則應用於其基因組概況，或 將現有規則之子集應用於其基因組概況。舉例而言，其可 選擇僅將規則應用於可起作用之疾病表型。基礎預定可在 預疋種類中具有不同級別。舉例而言，不同級別可視用戶 需要與其基因組概況有相關之表型數目或可存取其表型概 況之人數而定。基礎預定之另一級別可將諸如已知表型 (諸如年齡、性別或病史）之特異於個體之因素併入其表型 概况中。基礎預疋之又一級別可允許個體產生疾病或病狀 之至少一個GCI計分。若由於用於產生至少一個計分 之分析發生變化而使得至少一個GCI計分存在任何變化， 則此級別之變體可進一步允許個體說明待產生之疾病或病 狀之至少一個GCI計分的自動更新。在一些實施例中，可 藉由電子郵件、聲音訊息、電文、郵遞或傳真告知個體自 動更新。 用戶亦可產生具有其表型概況以及關於表型之資訊（諸 127264.doc -13· 1363309 如關於表型之遺傳及醫學資訊）的報告。舉例而言，群體 中表型之流行率、用於相關性之遺傳變異體、引起表型之 刀子機制、用於表型之療法、用於表型之治療選擇及預防 性作用可包括在報告中。在其他實施例中，報告亦可包括 以下資訊：諸如個體之基因型與諸如名人或其他著名人士 之其他個體之基因型之間的相似性。關於相似性之資訊可 為（但不限於）同源性百分比、相同變異體之數目及可能類 似之表型。此等報告可進一步含有至少一個GCI計分。 若線上存取報告，則報告亦可提供通向具有關於表型之 八他^訊之其他站點的鏈路，通向具有相同表型或一或多 種類似表型之人員之線上支援群及留言板的鏈路，通向線 上遺傳顧問或醫師之鏈路，或通向電話或親自安排預約遺 傳顧問或醫師之鏈路。若報告為紙張形式，則資訊可為上 述鏈路之網站地點，或遺傳顧問或醫師之電話號碼及地 址。用戶亦可選擇在其表型概況中包括何種表型及在其報 告中包括何種資訊。表型概況及報告亦可由個體之健康護 理管理者或提供者存取，諸如護理者、醫師、精神病學 家、心理學家、治療學家或遺傳顧問。用戶可能夠選擇是 否由該個體之健康護理管理者或提供者存取表型概況及報 告或其部分。 本發明亦可包括優質級別之預定。優質級別之預定在產 生初始表型概況及報告後用數位方法維護其基因組概況， 且向用戶提供產生具有自最新研究更新之相關性之表型概 況及報告的機會n實施例中，用戶具有產生具有自 127264.doc -14- 1363309 最新研究更新之相關性之危險概況及報告的機會。當研究 揭露基因型與表型、疾病或病狀之間的新相關性時:將基 於此等新相關性產生新規則且其可應用於已儲存且在維古蔓 中之基因組概況。新規則可使先前不與任何表型相關之基 因型相關’使基因型與新表型相關，，文良現有相關性，或 提供基於基因型與疾病或病狀之間的新發現關聯來調節 GCI計分的基準。可經由電子郵件或其他電子方式告知用 戶新相關性，且若表型為受關注的’則其可選擇用新相關 性更新其表型概況。用戶可選擇預定，彡中其為每次更 新、夕次更新或歷時指定時段（例如3個月、6個月或丨年）之 無限次更新支付費用。另一預定級別可為每當基於新相關 性產生新規則時用戶使其表型概況或危險概況自動更新， 以替代個體選擇時間更新其表型概況或危險概況。 在預定之另一態樣中，用戶可指引非用戶去使用產生表 型與基因型之間的相關性之規則、判定個體之基因組概 況、將該等規則應用於基因組概況及產生個體之表型概況 的服務。藉由用戶之指引可給予用戶預定服務或升級其現 有預定之折扣價格。經指引之個體可具有受限時間之自由 存取或具有折扣預定價格。 可產生人類及非人類個體之表型概況及報告以及危險概 況及報告。舉例而言’個體可包括其他哺乳動物，諸如 牛、馬、綿羊、犬或貓。如本文所使用之用戶為藉由購買 一或多種服務或為其支付費用而預訂服務之人類個體。服 務可包括（但不限於）以下服務中之一或多者：判定其或另 127264.doc -15- 1363309 一個體（諸如用戶之孩子或寵物）之基因組概況，獲得表型 概況，更新表型概況，及獲得基於其基因組及表型概況之 報告。 在本發明之另一態樣中，，•區域調配II機制可自個體集中 在一起以產生個體之表型概況。在較佳實施例中，個體可
具有基於遺傳資訊產生之初始表型概況。舉例而言，產生 包括不θ表型之危險因冑以及所建議之治療或預防措施的 初始表型概況。舉例而言，該概況可包括關於特定病狀之 可用藥療法之資訊及/或關於飲食變化或鍛煉療法之建 礒。個體可選擇拜訪醫師或遺傳顧問或經由網路入口或電 話聯繫醫師或遺傳顧問以討論其表型概況。個體可決定採 用特定行動方案，例如採用特定藥療法、改變其飲食等。
接著個體可隨後提父生物樣品以評估其身體狀況之變化 及危險因數之可能變化。個體可藉由直接將生物樣品提交 給產生基因組概況及表型概況之設施（或相關聯設施，諸 如藉由產生遺傳概況及表型概況之組織與吾人簽訂合同之 設施）來判定變化。或者，個體可使用"區域調配,,機制其 中個體可將其唾液、血液或其他生物樣品提交至其家中之 债測裝置藉由第二方對其進行分析，且傳送資料以併入 另表f概況令。舉例而言，個體可接收基於其報告㈣ 患心肌梗塞（MI)之增加壽命危險之遺傳資料的初始表型報 告。該報告亦可具㈣於降鍾“之肋措施之建議， 諸如膽固醇降低藥及改變飲食。個體可選擇聯繫遺傳顧問 或醫甲X4响該報告及預防措施以及決定改變其飲食。採 127264.doc 16 1363309 用新飲食之一段時期後，個體可拜訪其私人醫師以量測其 膽固醇含$。可將新貧訊(膽固醇含量)傳送(例如經由網際 網路)至具有基因組資訊之組織’且使用新資訊產生個體 之新表型㈣’以A心肌梗塞及/或其他病狀之新危險因 數。 個體亦可使用"區域調配，，機制或直接機制來判定其個體 對特定藥療法之反應。舉例而言’個體可量測其對藥劑之 反應，且可使用資訊來判定更有效之治療。可量測之資訊 包括（但不限於）代謝物含量、葡萄糖含量、離子含量（例 如’鈣、鈉、鉀、鐵)、維生素、血細胞計數、體重指數 (BMI)、蛋白質含量、轉錄物含量、心跳速率等，其可藉 由容易得到之方法測定且可作為演算法中之因數以與初始 基因組概況組合以判定改良之總危險估計計分。 術語"生物樣品"係指可自個體分離之任何生物樣品，包 括自其可分離遺傳物質之樣品。如本文所使用，"遺傳樣 品"係指自個體獲得或源自個體之DNA及/或RNA。 如本文所使用，術語"基因組"意欲意謂人類細胞核中所 見之染色體DNA之全部補體。術語"基因組DNA”係指天然 存在於人類細胞核中之一或多種染色體DNA分子，或染色 體DN A分子之一部分。 術語"基因組概況’’係指關於個體基因之資訊集，諸如特 定SNP或突變之存在或不存在。基因組概況包括個體之基 因型。基因組概況亦可大體上為個體之完整基因組序列。 在一些實施例中，基因組概況可為至少6〇%、8〇%或95% 127264.doc 17 χ3633〇9 的個體之完整基因組序列。基因組概況可為大約1 〇〇%的 個體之完整基因組序列。提及基因組概況，"其一部分，，係 指整個基因組之基因組概況之子集的基因組概況。 術浯"基因型"係指個體之DNA之特定基因組成。基因型 可包括個體之遺傳變異體及標記。遺傳標記及變異體可包 括核苷酸重複、核苷酸插入、核苷酸缺失、染色體易位' 木色體重複、或複本數（copy number)變異。複本數變異可 包括微衛星重複'核苷酸重複、著絲粒重複或端粒重複。 基因型亦可為SNPs、單型（hapl〇types)或雙型（dipi〇types)。 個單型可指一個基因座或一個對偶基因。單型亦為單一 染色分體（chromatid)上統計上相關聯之單核苷酸多態現象 (SNPs)集。一個雙型為一組單型。 術語單核苷酸多態現象或"SNP”係指染色體上之特定基 因座，其展現相對於存在於人類群體内之該基因座上之含 氮鹼基的一致性之變異性，諸如至少百分之一（1%卜舉例 而s，當一個體可能在給定基因之特定核苷酸位置處具有 腺苷（A)時，另一者可能在此位置處具有胞嘧啶（c)、鳥嘌 呤（G)或胸腺嘧啶（T)，以致在該特定位置處存在SNp。 如本文所使用，術語"SNP基因組概況"係指給定個體之 DNA在整個個體之整個基因組DNA序列中在位點處的 鹼基含量。"SNP概況"可指整個基因組概況，或可指其一 部分’諸如可與特定基因或基因集相關聯之更局部化之 SNP概況。 術語"表型，，用於描述個體之數量性狀或特徵。表型包括 127264.doc 1363309 (但不限於)醫學及非醫學病狀。醫學病狀包括疾病及病 症。表型亦可包括身體性狀，諸如毛色；生理性狀，諸如 肺活量；心理性狀’諸如記憶保持力；情緒性狀，諸如控 制憤怒之能力；種族，諸如種族背景；家譜，諸如個體之 出生地；及年齡，諸如預期年齡或不同表型之起始年齡。 表型亦可為單基㈣，其中認為—個基因可與表型相關； 或多基因的，其中多於一個基因與表型相關。
"規則"用於定義基因型與表型之間的相關性。規則可藉 由數值定義相關性，例如藉由百分比、危險因數或信賴言; 分。規則可併有複數個基因型與表型之相關性。·，規則集" 包含多於-條規則。”新規則”可為指示基因型與表型之間 的相關性之規則，對於該相關性當前並*存在規則。新規 則可使不相關之基因型與表型相關。新規則亦可使已與表 型相關之基因型與先前尚未與其相關之表型相關。"新規 則"亦可為藉由包括另一規則之其他因素改良之現有規 則。現有規則可由於個體之已知特徵(諸如種族、家譜、 地理、性別、年齡、家族史或其他先前判定之表型二寻 以改良。 使用”基因型相關性”在本文中係指個體之基因型之間的 統計相關性（諸如特定突變之存在），及傾向於諸如特定疾 病、病狀、身體狀態及/或精神狀態之表型的可能性。在 特定基因㈣在下觀察料^表型之頻率決定基因型相關 性或特定表型之可能性的程度。舉例而言，如本文中所詳 述，產生脂蛋白元E4同工力異型物之SNp與傾向於早期發作 127264.doc -19- 1363309 阿茲海默氏病（Alzheimer’s disease)相關。基因型相關性亦 可指不傾向於某一表型之相關性，或負相關性。基因型相 關性亦可表示個體具有表型或傾向於具有表型之估計。基 因型相關性可由數值表示，諸如百分比、相對危險因數、 效應估計或信賴計分》 術語"表型概況"係指複數個與個體之基因型相關之表型 的集合。表型概況可包括藉由將一或多條規則應用於基因 組概況所產生之資訊’或關於應用於基因組概況之基因型 相關性之資訊。表型概況可藉由應用使複數個基因型與表 型相關之規則來產生。可能性或估計可以數值表示，諸如 百分比、數值危險因數或數值信賴區間。可能性亦可以 高、中或低表示。表型概況亦可指示表型之存在或不存在 或產生表型之危險。舉例而言，表型概況可指示藍色眼睛 之存在，或產生糖尿病之高危險。表型概況亦可指示預測 之預後、治療之有效性或對醫學病狀治療之反應。 合。GCI計分係基於個體之基因型與一 之間的關聯之分析。危險概況可顯示 術浯危險概況係指多於一種疾病或病狀之Gci計分之集 一或多種疾病或病狀
危險概況可顯示關於當調節個體年齡或
127264.doc •20· 1363309 如本文所使用，術語"線上入口 "係指可容易地由個體經 由使用電腦及網際網路網站 '電話或允許類似資訊存取之 其他方式存取之資訊來源。該線上入口可為保密網站。該 網站可提供通向其他保密及非保密網站之鏈路，例如通向 具有個體表型概況之保密網站’或通向諸如用於個體此享 特定表型之留言板之非保密網站的鏈路。
除非另有指示，否則本發明之實施可採用分子生物學、 細胞生物學、生物化學及免疫學之習知技術及描述，其在 熟習此項技術者之範圍内。該等習知技術包括核酸分離、 聚合物陣列合成、雜交、連接作用及使用標誌偵測雜交。 合適技術之特定說明在本文中例示及引用。然而，亦可使 用其他等效習知程序。其他習知技術及描述可見於標準實 驗手冊及課本中，諸如Genome Analysis: A Laboratory Manual Series (第 I-IV 卷），PCR Primer: A Laboratory Manual ’ Molecular Cloning: A Laboratory Manual(所有均 來自 Cold Spring Harbor Laboratory Press) ; Stryer, L. (1995) Biochemistry (第 4版）Freeman, New York; Gait， "Oligonucleotide Synthesis: A Practical Approach" 1984, IRL Press, London, Nelson and Cox (2000) ； Lehninger, Principles of Biochemistry第 3版，W.H. Freeman Pub·，New York，N.Y·;及 Berg 等人（2002) Biochemistry，第 5 版， W.H. Freeman Pub.，New York，N_Y.，所有文獻均以全文引 用的方式併入本文中以用於所有目的。 本發明之方法包括分析個體之基因組概況以向個體提供 127264.doc 21 1363309 關於表型之分子資訊。如本文中所詳述，該個體提供遺傳 樣品’自該樣品產生個人基因組概況。藉由相對於已建立 及確認之人類基因型相關性之資料庫比較個體之基因組概 況’來針對基因型相關性查詢該概況之資料。已建立及確 認之基因型相關性之資料庫可來自同行評論文獻且進一步 由該領域中之一或多位專家（諸如遺傳學家、流行病學家 或統計學家）來判斷，並對其進行驗證。在較佳實施例 中’基於驗證之基因型相關性而產生規則且將其應用於個 體之基因組概況以產生表型概況。向個體或個體之健康護 理管理者提供個體之基因組概況、表型概況之分析結果以 及解釋及輔助資訊’以准許個體之健康護理的個人化選 擇。 本發明之方法如圖1中所詳述，其中首先產生個體之基 因組概況。個體之基因組概況將含有關於基於遺傳變異或 標記之個體基因之資訊。遺傳變異為組成基因組概況的基 因型。該等遺傳變異或標記包括（但不限於）單核苷酸多態 現象、單核苷酸及/或多核苷酸重複、單核苷酸及/或多核 苷酸缺失、微衛星重複（具有典型5-1，〇〇〇個重複單元之少 數核苷酸重複）、二核苷酸重複、三核苷酸重複、序列重 排（包括易位及複製）、複本數變異（在特定基因座損失及增 加）及其類似物。其他遺傳變異包括染色體複製及易位以 及著絲粒及端粒重複。 基因型亦可包括單型及雙型。在一些實施例中，基因組 概況可具有至少 100,000、300,000、5〇〇,〇〇〇或 1，〇〇〇,〇〇〇種 127264.doc •22· 1363309 基因型。在一些實施例中，基因組概況可大體上為個體之 完整基因組序列。在其他實施例中，基因組概況為至少 60%、80%或95%的個體之完整基因組序列。基因組概況 可為大約1 00%的個體之完整基因組序列。含有靶之遺傳 樣品包括（但不限於）未擴增基因組DNA或RNA樣品或擴增 DNA(或cDNA)。該等靶可為基因組DNA之含有尤其關注 之遺傳標記的特定區域。
在圖1之步驟1 02中，將個體之遺傳樣品自個體之生物樣 品分離。該等生物樣品包括（但不限於）血液、頭髮、皮 膚、唾液、精液、尿液、糞便物質、汗液、口腔及各種身 體組織。在一些實施例中，組織樣品可直接由個體收集， 例如口腔樣品可藉由個體使用拭子相抵於其面頰内側來獲 知·。諸如唾液、精液、尿液、糞便物質或汗液之其他樣品 亦可由個體自身供應。其他生物樣品可由諸如抽血者、護 士或醫師之健康護理專家來採集。舉例而言，血液樣品可 由護士自個體體内抽出。組織活組織檢查可由健康護理專 家執行，且健康護理專家亦可使用套組以有效獲得樣品。 可移除小柱狀皮膚或可使用針移除組織或流體之小樣品。 在些實施财，向個體提供具有用於個體之生物樣品 之樣印收集谷器的套組。該套組亦可提供個體直接收集其 自身樣-之說明’諸如提供多少頭髮、尿液、汗液或唾 T套、.且亦可含有個體需要由健康護理專家採集之組織樣 的說月套組可包括可由第三方採集之樣品的部位，例 可向接著自個體收集樣品之健康護理設施提供套組。套 127264.doc •23· 1363309 組亦可提供用於送至樣品處理設施之樣品之回收包裝，其 中在步驟104中將遺傳物質自生物樣品分離。 根據若干熟知生物化學及分子生物學方法中之任一者可 將DNA或RNA之遺傳樣品自生物樣品分離，參看例如， Sambrook，等人，Molecular Cloning: A Laboratory Manual (Cold Spring Harbor Laboratory, New York) (1989)。亦存在用於自生物樣品分離DNA或RNA之若干種 市售套組及試劑，諸如可得自DNA Genotek、Gentra Systems、Qiagen、Ambion及其他供應商之彼等者。口腔 樣品套組容易市售，諸如來自Epicentre Biotechnologies之 MasterAmp™ 口 腔拭子（MasterAmp™ Buccal Swab)DNA提 取套組，同樣者為用於自血液樣品提取DNA之套組，諸如 來自Sigma Aldrich之Extract-N-AmpTM。來自其他組織之 DNA可藉由用蛋白酶來消化組織及加熱、離心樣品，且使 用苯酚-氣仿萃取不需要之物質，在水相中留下DNA來獲 得。DNA可接著進一步藉由乙醇沈澱分離。 在一較佳實施例中，自唾液分離基因組DNA。舉例而 言，使用可得自DNA Genotek之DNA自身收集套組技術， 個體收集唾液試樣以用於臨床處理。樣品可方便地於室溫 下儲存及運輸。樣品傳遞至進行處理之適當實驗室後，藉 由將樣品加熱變性且於50°C下通常使用由收集套組供應商 供應之試劑進行蛋白酶消化歷時至少一個小時來分離 DNA。接著將樣品離心，且用乙醇使上清液沈澱。將DNA 離心塊懸浮於適合於隨後分析之緩衝劑中。 127264.doc • 24· 在另一實施例中，可使用RNA作為遺傳樣品。詳言之， 經表現之遺傳變異可自mRNA鑑別。術語"信息RNA"或 "mRNA"包括（但不限於）前mRNA轉錄物、轉錄物處理中間 物、準備轉譯之成熟mRNA及基因之轉錄物或源自mRNA 轉錄物之核酸。轉錄物處理可包括拼接、編輯及降解。如 本文所使用，源自mRNA轉錄物之核酸係指以下核酸：對 於其合成而言，mRNA轉錄物或其子序列最終用作模板。 因此，自mRNA逆轉錄之cDNA、自cDNA擴增之DNA、自 擴增DNA轉錄之RNA等均源自mRNA轉錄物。可使用此項 技術中已知之方法將RNA自若干身體組織中之任一者分 離，諸如使用可得自PreAnalytiX之PAXgeneTM血液RNA系 統（PAXgene™ Blood RNA System)將RNA自未分級全血分 離。通常mRNA將用於逆轉錄cDNA，其接著將用於基因變 異分析或經擴增用於基因變異分析。 基因組概況分析之前，通常將自由RNA逆轉錄之DNA抑 或cDNA擴增遺傳樣品。可藉由許多方法擴增DNA，其中 許多方法採用PCR。參看例如，PCR Technology: Principles and Applications for DNA Amplification (H. A. Erlich編，Freeman Press，NY，N.Y·，1992) ; PCR Protocols: A Guide to Methods and Applications (Innis 等人編， Academic Press，San Diego, Calif.，1990) ; Mattila等人， Nucleic Acids Res. 19，4967 (1991) ; Eckert 等人，PCR Methods and Applications 1，17 (1991) ; PCR (McPherson等 人編，IRL Press, Oxford);及美國專利第4,683,202號、第 127264.doc -25 - 1363309 4,683，195 號、第 4,800，159 號、第 4,965，188 號及第 5,333,675號，且其中每一者均以全文引用的方式併入本文 中以用於所有目的。
其他合適之擴增方法包括連接酶鏈反應（LCR)(例如， Wu及 Wallace，Genomics 4，560 (1989)，Landegren等人， Science 241，1077 (1988)及 Barringer 等人 Gene 89:117 (1990))、轉錄擴增（尺事乂，iVai/· t/M 私：7/73-7/77 及 WO88/10315)、自持序列複製 {Guatelli等人，Proc· Nat. Acad. Sci. USA, 87:1874-1878 ⑴及W090/06995)、靶聚核苷酸序列之選擇性擴增（美 國專利第6,410,276號）、一致序列引子聚合酶鏈反應（CP-PCR)(美國專利第4,437,975號）、隨意引子聚合酶鏈反應 (八？-?〇11)(美國專利第5,413,909號、第5,861，245號）、基於 核酸之序列擴增（NABSA)、滾環擴增（RCA)、多重置換擴 增（]^10八)（美國專利第6,124，120號及第6,3 23,009號）及環對 環擴増（C2CM[Dahl 等人 Proc. Natl. Acad. Sci 101:4548-W3 乃。（參看美國專利第5,4〇9,818號、第5,554,5 17 號及第6,063,603號，其中每一者均以引用的方式併入本文 中）。可使用之其他擴增方法係描述於美國專利第 5,242,794 號、第 5,494,810 號、第 5,409,818 號、第 4,988,617號、第6,063,603號及第5,554,517號及美國第 09/8 54,317號中’其中每一者均以引用的方式併入本文 中〇 使用若干方法中之任一者執行步驟丨〇6中基因組概況之 127264.doc -26- 1363309 產生。若干方法在用於鑑別遺傳變異之技術中已知，且包 括（但不限於）藉由若干方法中之任一者進行的DNA定序、 基於PCR之方法、片段長度多態現象檢定（限制性片段長度 多態現象（RFLP)、裂解片段長度多態現象（CFLP))、使用 對偶基因特異性寡核苷酸作為模板之雜交方法（例如， TaqMan PCR方法、侵入者方法、DNA晶片方法）、使用引 子擴展反應之方法、質譜法（MALDI-TOF/MS方法）及其類 似方法* 在一實施例中，高密度DNA陣列用於SNP鑑別及概況產 生。該等陣列可購自Affymetrix及Illumina(參看Affymetrix GeneChip® 500K Assay Manual，Affymetrix，Santa Clara， CA(以引用的方式併入）；Sentrix® humanHap650Y基因型 分析微珠晶片，Illumina，San Diego，CA)。
舉例而言，可藉由使用Affymetrix Genome Wide Human SNP Array 6.0對多於900,000個SNP進行基因型分析來產生 SNP概況。或者，可藉由使用 Affymetrix GeneChip Human Mapping 500K陣列組判定經由整個基因組採樣分析之多於 5 00,000個SNP。在此等檢定中，經由單一引子擴增反應， 使用限制酶消化、連接接器之人類基因組DNA來擴增人類 基因組之子集。如圖2中所示，接著可測定所連接DNA之 濃度。接著使擴增DNA斷裂且判定樣品之品質，隨後繼以 步驟106。若樣品符合PCR及斷裂標準，則使樣品變性， 對其進行標誌，且接著使其與由小DNA探針組成之微陣列 在經塗佈石英表面上之特定位置處雜交。監測與擴增DNA 127264.doc -27- 1363309 序列有關之與各探針雜交之標誌量，藉此產生序列資訊及 所得SNP基因型分析。 根據製造商之指導進行Affymetrix GeneChip 500K Assay 之使用。簡言之，首先用NspI抑或Styl限制性核酸内切酶 消化經分離之基因組DNA。接著用分別黏接為NspI抑或 Styl限制DNA之NspI或Styl接器寡核苷酸連接經消化之 DNA。含有接器之DNA在連接後接著藉由PCR擴增以產生 介於約200與1100鹼基對之間的擴增DNA片段（如凝膠電泳 所證實）。將符合擴增標準之PCR產物純化及量化以用於斷 裂。用DNase I使PCR產物斷裂以用於最優DNA晶片雜交。 斷裂後，如凝膠電泳所證實，DNA片段應小於250鹼基 對，且平均約1 80鹼基對。接著使用末端脫氧核苷酸轉移 酶，用生物素化合物標誌符合斷裂標準之樣品。接著使經 標誌之片段變性且接著使其雜交至GeneChip 250K陣列 中。雜交後，將陣列染色，隨後以由以下步驟組成之三步 驟方法掃描：抗生蛋白鏈菌素藻紅素（SAPE)染色，接著為 用生物素標記之抗抗生蛋白鏈菌素抗體（山羊）之抗體擴增 步驟，且最後為用抗生蛋白鏈菌素藻紅素（S APE)染色。標 誌後，用陣列保存緩衝劑覆蓋陣列且接著用諸如 Affymetrix GeneChip Scanner 3000之掃描器對其進行掃 描。 如圖3中所示，掃描後，根據製造商之指南執行 Affymetrix GeneChip Human Mapping 500K Array Set之資 料分析。簡言之，使用基因晶片操作軟體（GeneChip 127264.doc -28- 1363309
Operating Software，GCOS)來獲得原始資料。資料亦可使 用 Affymetrix GeneChip Command Console™獲得。獲得原 始資料後用基因晶片基因型分析軟體（GeneChip Genotyping Analysis Software，GTYPE)分析。出於本發明 之目的，排除GTYPE判讀率小於80%之樣品。接著用 BRLMM及/或SNiPer演算法分析檢查樣品。排除BRLMM判 讀率小於95%或SNiPer判讀率小於98%之樣品。最後，執 行關聯分析，且排除SNiPer品質指數小於0.45及/或哈溫 (Hardy-Weinberg)p值小於 0.00001 之樣品。 替代DNA微陣列分析或除DNA微陣列分析外，可藉由 DNA定序來偵測諸如SNP及突變之遺傳變異》DNA定序亦 可用於定序個體之實質部分或整個基因組序列。傳統上， 常見DNA定序係基於聚丙烯醢胺凝膠分級以拆分鏈終止片 段群（Sanger 等人，Proc. Natl. Acad, Sci，USA 74:5463-5467 "977乃。已進行且繼續開發替代方法以增加DNA定 序之速度及簡易性。舉例而言，高產量及單一分子定序平 臺可市售或正由 454 Life Sciences(Branford，CTKMargwhes 等人，Nature (2005) 437:376-380 (2005)) ； Solexa(Hayward, CA) ; Helicos BioSciences Coiporation(Cambridge，MA)(美國申請 案第 11/167046號，2005 年 6 月 23 曰申請）及 Li-Cor Biosciences (Lincoln，NE)(美國申請案第1 1/1 1803 1號，2005年4月29曰申 請）開發。 在步驟106中產生個體之基因組概況後，在步驟108中用 數位方法儲存該概況，該概況可以保密方式用數位方法儲 127264.doc -29- >uy ^以電腦可讀格式糾基因組概況以作為 储存且可作為f料庫 果之^ 稍後可再次存敗。咨 況可"入庫·•，且 資料集包含複數個資料點，其中每一資 料點係關於一個體。每一次 一次 貝枓點可具有複數個資料元素。 貝二7L素㈣於㈣個體之基因組概況之獨特識別符。 ’條形碼。另-資料元素為基因型資訊，諸如個體之 基因組之SNP或核苦酸序列。對庫於其…如個體之 對應於基因型資訊之資料元 素亦可包括在資料點中。舉例而言，若基因型資訊包括由 ^列分析㈣之SNP，則其他資料元素可包括微陣列 SNP鏗別號、SNp rs編號及多晶型核普酸。其他資料元素 可為基因型貝訊之染色體位置、資料之品質度量、原始 料檔案、資料之影像及提取強度計分。 諸如身體資料、醫學資料、種族、家譜、地理、性別、 年齡、家族史、已知表型、人口統計資料、曝光資料、生 方式資料、行為資料及其他已知表型之個體之特定因素 亦可作為資料元素併入。舉例而言，因素可包括（但不限 於）個體之以下因素：出生地、父母及/或祖父母、親戚家 譜、居住場所、祖先居住場所、環境條件、已知健康狀 況、已知藥劑相互作用、家族健康狀況、生活方式狀況、 飲食、鍛煉習慣、婚姻狀況及身體量測，諸如體重、身 鬲、膽固醇含量、心跳速率、血壓、葡萄糖含量及此項技 術中已知之其他量測。上文對於個體之親戚或祖先（諸如-乂母及祖父母）所提及之因素亦可作為資料元素併入且用 於針對表型或病狀判定個體之危險。 127264.doc 1363309 特定因素可自調查表或自個體之健康護理管理者獲得。 接著可存取且按需要利用來自"入庫"概況之資訊。舉例而 言，在個體之基因型相關性之初始評估中，將針對基因型 相關性分析個體之整個資訊（通常為跨越或取自整個基因 組之SNP或其他基因組序列）。在隨後之分析中，可按需要 或適當時自儲存或入庫之基因組概況存取整個資訊抑或其 一部分。 基因組概況與基因型相關性之資料庫之比較。 在步驟110中，自科學文獻獲得基因型相關性。藉由分 析已測試一或多種所關注之表型性狀之存在或不存在及基 因型概況的個體群來判定遺傳變異之基因型相關性。接著 審查概況中每一遺傳變異或多態現象之對偶基因以判定特 定對偶基因之存在或不存在是否與所關注之性狀相關聯。 可藉由標準統計方法執行相關性且指出遺傳變異與表型特 徵之間的統計上顯著之相關性。舉例而言，可判定多態現 象A處之對偶基因A1之存在與心臟病相關。再舉例而言， 可能發現多態現象A處之對偶基因A1與多態現象B處之對 偶基因m之組合存在與癌症危險之增加相關。分析結果可 公，於同行評論文獻中，由其他科研小組確認，及/或由 專豕（諸如遺傳學豕、統計學家、流行病學家及醫師）委員 會分析，且亦可驗證。 圖4、圖5及圖6中為基因型與表型之間的相關性之實 例’待應用於基因組概況之規則可基於該等相關性。舉例 而言’在圖4A及圖4B中’每一列對應於表型/基因座/種 127264.doc 31 1363309 族，其中圖4C至圖41含有關於此等列中之每一者之相關性 之進一步資訊。舉例而言，在圖4A中，如圖4M短表型名 稱索引中所示，BC之"短表型名稱"為乳癌之縮寫。在基因 座之屬名列BC_4中，基因LSP1與乳癌相關。如圖4C中所 示’以此相關性鑑別之公開或功能性SNP為rs3817198，其 中公開危險對偶基因為C’非危險對偶基因為τ。經由諸如 圖4E至圖4G中之基本公開案之公開案鑑別公開snp及對偶 基因。在圖4E中之LSP1之實例中，基本公開案為Easton等 人，Nature 447:713-720 (2007)。圖 22及圖 25進一步列出 相關性。圖22及圖25中之相關性可用於計算個體對於病狀 或表型之危險，例如用於計算GCI或GCI P1US計分。GCI* GCI P1US計分亦可併有諸如病狀之流行率之資訊例如在 圖23中。
或者，可自儲存基因組概況產生相關性。舉例而言，具 有儲存基因組概況之個體亦可具有同樣儲存之已知表型資 訊。儲存基因組概況及已知表型之分析可產生基因型相關 胜舉例而5，250個具有儲存基因組概況之個體亦具有 其先前診斷患有糖尿病之料執行其基因組概況之 ^析且將其與無糖尿病個體之對照組相比較。接著判定先 前診斷患有糖尿病之個體具有較 八虿較之對照組具有特定遺傳變 異體之較南速率，且可在姊驻々.杳7由 遺傳變異體與糖尿病之間 產生基因型相關性。 在步驟112中，基於遺傳變 性產生規則。舉例而言，可…疋表型之確認相關 了基於表1十所列之基因型及相 127264.doc -32- 1363309 關表型產生規則。基於相關性之規則可併有其他因素，諸 如性別（例如圖4)或種族（圖4及圖5)以產生效應估計，諸如 圖4及圖5中之彼等者。由規則產生之其他量測可為估計相 對危險增加’諸如在圖6中。效應估計及估計相對危險增 加可來自公開文獻，或自公開文獻計算。或者，規則可基 於自儲存基因組概況及先前已知表型產生之相關性。在一 些實施例中，規則係基於圖22及圖25中之相關性。 在一較佳實施例中，遺傳變異體將為SNP。當SNP存在 於單一位點處時，在一個位點處帶有特定SNp對偶基因之 個體常常可預測在其他位點處帶有特定SNp對偶基因。 SNP與使個體傾向於疾病或病狀之對偶基因之相關性經由 連鎖不平衡發生，其中兩個或兩個以上基因座處之對偶基 因之非隨機關聯在群體中比將預期經由再組合隨機形成更 頻繁或更不頻繁地發生。 諸如核苷酸重複或插入之其他遺傳標記或變異體亦可與 已展示與特定表型相關聯之遺傳標記呈連鎖不平衡。舉例 而言’核苷酸插入與表型相關且SNp與核苷酸插入呈連鎖 不平衡。基於SNP與表型之間的相關性產生規則。亦可產 生基於核繼入與表型之間的相關性之規則。任一種規 則或兩種規則可應用於基因組概況，因為一個sNp之存在 可產生特定危險因數，另一去 力者可產生另一危險因數，且當 組合時可增加危險。 由連鎖不平衡’疾病傾向性對偶基因與仍p之特定對 偶基因或SNP之特疋對偶基因組合共分離。⑽對偶基因 127264.doc 33. 1363309 沿染色體之特定組合稱為單型，且其以組合形式存在之 DNA區域可稱為單型區段。當單型區段可由一個SNP組成 時，單型區段通常表示2個或2個以上展現個體之間的低單 型多樣性及具有通常低之再組合頻率的SNP之連續系列。 單型之鑑別可藉由鑑別位於單型區段中之一或多個SNP來 進行。因此，SNP概況通常可用於鑑別單型區段，而不一 定需要鑑別給定單型區段中之所有SNP。 SNP單型模式與疾病、病狀或身體狀態之間的基因型相 關性逐漸變得已知。對於給定疾病而言，將已知患有該疾 病之一組人之單型模式與無該疾病之一組人進行比較。藉 由分析許多個體，可判定群體中多態現象之頻率，且接著 此等頻率或基因型可與諸如疾病或病狀之特定表型相關。 已知SNP-疾病相關性之實例包括年齡相關之黃斑變性中補 體因子Η中之多態現象乂，3似.355-359, 卩㈨5乃及與肥胖相關聯之INSIG2基因附近之變異體 事人，/Scz'ewd 3/2..279-253 。其他已知 SNP相關性包括包含CDKN2 A及B之9p2 1區域之多態現 象，諸如與心肌梗塞相關之rsl0757274、rs2383206、 rsl3333040、rs2383207 及 Γ3ΐ0116277(^ί/>&α6?ο"卜事乂， Science 316:1491 -1493 (2007) ; McPherson 等人，Science 316:1488-1491 (2007))。
SNP可為功能性或非功能性的。舉例而言，.功能性SNP 對細胞功能具有效應，藉此產生表型，而非功能性SNP在 功能方面無效應，但可與功能性SNP呈連鎖不平衡。SNP 127264.doc • 34- 亦可為同義或非同義的。同義SNP為不同形式產生相同多 狀序列之SNP ’且為非功能性SNP。若SNP產生不同多 肽’則SNP為非同義的且可為或可不為功能性的。用於鑑 別為2個或2個以上單型之雙型中之單型的SNp或其他遺傳 標記亦可用於使與雙型相關聯之表型相關。關於個體之單 型、雙型及SNP概況之資訊可處於個體之基因組概況中。 在較佳實施例中，對於基於與相關於表型之另一遺傳標 3己呈連鎖不平衡之遺傳標記產生的規則而言，該遺傳標記 可具有大於0.5之r2或Di計分，其為此項技術中常用於判定 連鎖不平衡之計分。在較佳實施例中，該計分大於〇6、 〇·7、0·8、0·90、0.95或0.99。因此，在本發明中，用於使 表型與個體之基因組概況相關之遺傳標記可與相關於表型 之功能性或公開SNP相同或不同。舉例而言，使用bc_4 , 測试SNP及公開SNP為相同的，同樣，測試危險及非危險 對偶基因與公開危險及非危險對偶基因相同（圖4A及圖 C) °然而，對於BC_5、CASP8及其與乳癌之相關性而言， 測試SNP與其功能性或公開SNP不同，同樣，測試危險及 非危險對偶基因與公開危險及非危險對偶基因不同。相對 於基因組之正股來定位測試及公開對偶基因，且自此等行 可推斷為純合危險或非危險基因型，其可產生待應用於諸 如用戶之個體之基因組概況的規則。在一些實施例中，測 試SNP可能尚未鑑別，但使用公開SNP資訊，可基於諸如 TaqMan之另一檢定鑑別對偶基因差異或SNP。舉例而言， 圖25A中之AMD—5，公開SNP為rsl061170，但測試SNP尚 127264.doc •35- 1363309 未鑑別。測試SNP可藉由用公開SNP之LD分析來鑑別。或 者，可不使用測試SNP，而作為替代將使用TaqMan或其他 同等檢定來評估具有測試SNP之個體之基因組。 測試SNP可為"直接"或"標籤"SNP(圖4E至圖4G、圖5)。 直接SNP為與公開或功能性SNP相同之測試SNP，諸如對 於BC_4而言。直接SNP亦可用於FGFR2與乳癌之相關性， 其使用歐洲人及亞洲人體内之SNP rs 1073640，其中次要 對偶基因為A且其他對偶基因為G(五αίίοη # Λ，iVaii/re «7.·7 0<?7-705Μ⑽7乃。用於FGFR2與乳癌之相關性之另 一公開或功能性SNP為rsl219648，亦在歐洲人及亞洲人體 内（Banter 事人 > Nat. Genet. 39:870-874 (2007))- # ^ SNP 用於測試SNP不同於功能性或公開SNP處，如BC-5中。標 籤SNP亦可用於其他遺傳變異體，諸如用於 CAMTAl(rs4908449)、9p21(rsl0757274、rs2383206、rsl3333040、 rs2383207、rsl0116277)、COLlAl(rsl800012)、FVL(rs6025)、 HLA-DQAl(rs4988889、rs2588331)、eNOS(rsl799983)、 MTHFR(ral801133)&APC(rs2893 33 80)iSNP。 SNP之資料庫公開可得自（例如）國際HapMap計劃 (International HapMap Project，參看 www.hapmap.org， The International HapMap Consortium, Nature 426:789-796 (2003) » 反 The International HapMap Consortium, Nature 437.DP9-7320 ⑽5))、人類基因突變資料庫（Human Gene
Mutation Database，HGMD)、公開資料庫（參看 www.hgmd.org) 及單核苦酸多態現象資料庫（Single Nucleotide Polymorphism 127264.doc -36- 1363309 atabase dbSNP)(參看WWWncbinlmnihg〇v/SNp/)。此等 資料庫提供SNP單型，或能夠判定SNp單型模式。因此， 此等SNP資料庫能夠檢驗廣泛範圍之疾病及病狀之遺傳危 險因數，諸如癌症、發态 赞火性疾病、心血管疾病、神經退化 j疾病及傳染性疾病^該等疾病或病狀可起作用，其中當 月J存在/〇療及療法。治療可包括預防性治療以及改善症狀 及病狀之治療，包括生活方式變化。 亦可檢驗諸如身體付灿 牙菔注狀、生理性狀、心理性狀、情緒性 狀、種族、家譜及年齡夕, 7之許夕其他表型。身體性狀可包括 身高、毛色、眼睛顏芦、身挪 巴身體或诸如精力、耐久力及敏捷 性之性狀。心理性妝可& 任狀了包括智力、記憶力表現或學習表 現。種族及家譜可包括斗、 匕括祖先或種杈之鑑別，或個體祖先之 來源地《年齡可為個體直 遛具實年齡之判疋，或個體之遺傳學 使其相對於普通群體之主於 ^ 〈平齡。舉例而言，個體之真實年齡 歲…、而“遺傳學可判定其記憶能力或身體健康狀況 可為平均28歲。另_年齡性狀可為個體之計劃壽命。
其他表型亦可包括北M 枯非醫學病狀，諸如”有趣"表型。此等 表型可包括與熟知個艚 — 體之比較，堵如外國顯要人物、政治 豕、名人、發明家、運叙昼 九 運動貝、音樂家、藝術家、商人及聲 名狼籍之個體，諸如H如 .l _ 罪犯。其他”有趣”表型可包括與其他 生物體之比較，諸如細菡、 ® 昆蟲、植物或非人類動物。舉 例而言，個體可對睁龃苴 啾解其基因組概況與其寵物狗或與前總 統之基因組概況比較之悟π i ^ 仪又It况如何感興趣。 在步驟114中，將規則應 只J愿用於儲存基因組概況以產生步 127264.doc 37 1363309 驟U6之表型概況。舉例而言，圖4、圖5或圖6令之資訊可 形成應用於個體之基因組概況之規則或測試之基準。規則 可包含關於測試SNP及對偶基因之資訊，及圖4之效應估 。十其中用於效應估計之早位（UNITS)為效應估計之單 位，諸如OR，或優勢率（95%信賴區間）或平均值。在較佳 實施例中，效應估計可為基因型危險（圖4C至圖4G)，諸如 純合子危險（homoz或RR)、危險雜合子（heter〇z或RN)及非 危險純合子（homoz* NN)。在其他實施例中，效應估計可 為攜帶者危險，其為RR或RN vs NN。在再其他實施例 中，效應估計可基於對偶基因、對偶基因危險，諸如R vs N。亦可存在兩個基因座（圖4J)或三個基因座（圖4K)之基因 型效應估計（例如針對兩個基因座效應估計之9種可能基因 型組合而言為RRRR、RRNN等）。公開HapMap中之測試 SNP頻率亦在圖4H及圖41中指出。 在其他實施例中，來自圖21、圖22、圖23及/或圖25之 鲁 資訊了用於產生應用於個體之基因組概況之資訊》舉例而 吕，資訊可用於產生個體之GCI4GCI plus計分（例如圖 19)。該等計分可用於產生關於個體之表型概況中之一或 多種病狀之遺傳危險的資訊，諸如估計壽命危險（例如圖 15)。該等方法允許計算圖22或圖25中所列之一或多種表 型或病狀之估計壽命危險或相對危險。單一病狀之危險可 係基於一或多個SNP。舉例而言，表型或病狀之估計危險 可係基於至少2 ' 3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個 SNP，其中用於估計危險之SNP可為公開SNP、測試SNP或 127264.doc •38· 1363309 兩者（例如圖25)。
病狀之估計危險可係基於圖22或圖25中所列之SNP。在 一些實施例t，病狀之危險可係基於至少一個SNP❶舉例 而言’個體患阿茲海默氏病（Alzheimers，AD)、結腸直腸 癌（CRC)、骨關節炎（0A)或剝脫青光眼（XFG)之危險之評 估可係基於1個SNP(例如，AD為rs4420638、CRC為 rs6983267、OA 為 rs491 1 178 且 XFG 為 rs2165241)。對於諸 如肥胖（BMIOB)、格雷氏病（Graves，Disease，GD)或血色 沉著病（HEM)之其他病狀而言，個體之估計危險可係基於 至少1個或2個SNP(例如，BMIOB為rs9939609及/或 rs9291171 ; GD 為 DRB1 *0301 DQA1 *0501 及 / 或 rs3 087243 ; HEM 為 rsi800562 及 / 或 rsl29128)。對於諸如 (但不限於）心肌梗塞（MI)、多發性硬化症（MS)或牛皮癬 (PS)之病狀而言，1、2或3個SNP可用於評估個體患該病狀 之危險（例如，MI 為 rsl866389、rsl333049及 / 或 rs6922269 ; MS 為 rs6897932、rsl2722489 及 / 或 DRB1*1501 ; PS 為 rs6859018、rsll209026 及 / 或 HLAC*0602)。對於估計個體 患過動腿症候群（RLS)或乳糜瀉（CelD)之危險而言，為1、
2、3、或 4個 SNP(例如，RLS 為 rs6904723、rs2300478、 rsl026732及 / 或 rs9296249 ; CelD 為 rs6840978、rsll571315、 rs2187668及/或 DQA1*0301 DQB1*0302)。對於前列腺癌 (PC)或狼瘡（SLE)而言，1、2、3、4或5個SNP可用於估計 個體患PC或SLE之危險（例如，PC為rs4242384、 rs6983267、rsl6901979、rsl7765344及 /或 rs4430796 ; SLE 127264.doc -39- 1363309
為 rsl2531711、rsl0954213、rs2004640、DRB1*0301 及/或 DRB1* 1501)。對於估計個體患黃斑變性（AMD)或類風濕性 關節炎（RA)之壽命危險而言，可使用1、2、3、4、5或6個 SNP(例如，AMD 為 rsl0737680、rsl0490924、rs541862、 rs2230199、rsl061170及/或 rs9332739 ; RA為 rs6679677、 rsll203367、rs6457617、DRB*0101、DRB1*0401 及 /或 DRB1 *0404)。對於估計個體患乳癌（BC)之壽命危險而 言，可使用1、2、3、4、5、6或7個SNP(例如， rs3803662 、 rs2981582 、 rs4700485 、 rs3817198 、 rsl7468277、rs6721996及 / 或 rs3803662)。對於估計個體患 克羅恩氏病（Crohn's disease，CD)或2型糖尿病（T2D)之壽 命危險而言，可使用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或 11 個 SNP(例如，CD 為 rs2066845 、rs5743293 、 rsl0883365 、 rsl7234657 、 rsl0210302 、 rs9858542 、
rsll805303、rsl0001 13、rsl7221417、rs2542151 及 / 或 rsl0761659 ； T2D為 rsl3266634、rs4506565、rsl0012946、 rs7756992 、 rsl0811661 、 rsl2288738 、 rs8050136 、 rsllll875、rs4402960、rs5215及 /或 rsl801282)。在一些實 施例中，用作判定危險之基準之SNP可與上文所提及或圖 22或圖25中所列之SNP呈連鎖不平衡。 個體之表型概況可包含許多表型。藉由本發明之方法評 估患者患疾病或其他病狀諸如可能之藥物反應（包括代謝 作用、功效及/或安全性）之危險特別可以預測或診斷分析 對於多種無關疾病及病狀之易感性，無論在有症狀、症狀 127264.doc • 40- 1363309 命危險或相對危險 前或無症狀之個體’包括-或多種疾病/病狀傾向性對偶 土之攜帶者。因此，此等方法提供個體對疾病或病狀之 易感性之—般評估1無需測試特定疾病或病狀之任何預 想概念。舉例而言，本發明之方法可以基於個體之基因植 概況來評估個體對表！、圖4、圖5或圖6中所列之若干病狀 2之任-者的㈣性。此外，料方法可崎估個體對於 —或多種表型或病狀（諸如圖2 2或圖2 5中所示者）之估計壽
該評估較佳提供此等病狀之2種或2種以上，更佳此等病 狀之3、4、5、10、2〇、50、1〇〇或甚至更多種的資訊。在 較佳實施例中，表型概況係由至少2G條規則應用於個體之 基因組概況而產生。在其他實施例中，至少5〇條規則應用 於個體之基因組概況。表型之單—規則可應用於單基因表 型。多於一條規則亦可應用於單一表型，諸如多基因表型 或單基因表型’其中單-基因中之多個遺傳變異體影響具 有該表型之可能性。 在個體患者之基因組概況之初始筛選後，當其他核苷酸 變異體諸如SNPs變得已知時，經由與該等其他核苦酸變異 體比較來進行（或得到）個體之基因型相關性的更新。舉例 而言，可由瀏覽新基因型相關性之科學文獻之一或多位一 般熟習遺傳學領域技術者定期如每日、每週或每月執行步 驟110。接著可進一步由一或多位此領域專家之委員會確 認該新基因型相關性。亦可接著基於新確認之相關性用新 規則定期更新步驟112。 127264.doc •41 · 1363309 新規則可包含無現有規則之基因型或表型。舉例而言， 發現不與任何表型相關之基因型與新表型或現有表型相 關。新規則亦可用於先前無基因型與之相關之表型之間的 相關性。亦可對具有現有規則之基因型與表型判定新規 則。舉例而言，存在基於基因型A與表型A之間的相關性 之規則。新研究揭露基因型B與表型A相關，且產生基於 此相關性之新規則。另一實例為發現表型丑與基因型八相 ^ 關聯’且因此可產生新規則。 亦可對基於已知相關性但並非公開科學文獻中最初鑑別 之相關性的發現產生規則。舉例而言，可報告基因型c與 表型C相關。另一公開案報告基因型D與表型D相關。表型 C及表型D為相關症狀，例如表型c可為呼吸急促，且表型 D為小肺活量。可發現基因型c與表型〇或基因型d與表型 C之間的相關性且經由用具有基因型c及基因型D以及表型 C及表型D之個體之現有儲存基因組概況的統計學方法或 φ .藉由其他研究來對其進行確認。接著可基於新發現及確認 之相關性產生新規則。在另一實施例中，可研究許多具有 特疋或相關表型之個體之儲存基因組概況以判定個體共有 之基因型，且可判定相關性。可基於此相關性產生新規 則〇 亦可產生規則以改良現有規則。舉例而言，基因型與表 型之間的相關性可藉由已知個體特徵來部分判定，該特徵 諸如種族、家譜、地理、性別、年齡、家族史或該個體之 任何其他已知表型。可產生基於此等已知個體特徵之規則 127264.doc •42· 1363309 且將其併入現有規則中以提供改良規則。選擇待應用之改 良規則將視個體之特定個體因素而定。舉例而言，規則可 係基於當個體具有基因型E時個體具有表型£之可能性為 3 5%。然而，若個體具有特定種族’則可能性為5%。可基 於此結果產生新規則且將其應用於具有彼特定種族之個 體。或者，可應用判定為35%之現有規則，且接著應用用 於彼表型之基於種族之另一規則。基於已知個體特徵之規 則可自科學文獻判定或基於儲存基因組概況之研究判定。 當開發新規則，或可定期（諸如一年至少一次）應用新規則 時，可添加新規則且在步驟114中將其應用於基因組概 況。 個體患疾病之危險之資訊亦可擴展為允許較精細解析 SNP基因組概況之技術進步。如上文所指出，初始sNp基 因組概況可容易地使用用於掃描5〇〇,〇〇〇個snp之微陣列技 術來產生。假定單型區段之性質，此數目慮及個體之基因 組中所有SNP之代表性概況。儘管如此，估計通常在人類 基因組中存在大約1千萬個SNp(國際Hap]VIap計劃； www.hapmap.org)。因為技術進步允許更精細細節程度之 SNP之實際、成本有效解析，諸如1，〇〇〇,〇〇〇、〇〇〇、 2,000,000、3,000,000或更多個8>^之微陣列，或整個基因 組定序’所以可產生更詳細之SNP基因組概況。同樣，更 精細SNP基因組概況之成本有效分析及SNp_疾病相關性之 主資料庫之更新將藉由電腦分析方法之進步而能夠實現。 在步驟116中產生表型概況後，用戶或其健康護理管理 127264.doc •43- 1363309 者可經由線上入口或網站存取其基因組或表型概況，如在 步驟118中。亦可向用戶或其健康護理管理者提供含有表 型概況及與表型及基因組概況有關之其他資訊之報告，如 在步驟120及步驟122中。該等報告可印刷、儲存於用戶電 腦中或線上察看。
樣品線上報告在圖7中展示。用戶可選擇顯示單一表型 或多於一種表型。用戶亦可具有不同察看選項，例如圖？ 中所示之"快速察看”選項。表型可為醫學病狀且快速報告 中之不同治療及症狀可連接至含有關於治療之其他資訊之 其他網頁。舉例而言，ϋ由點擊藥劑，其將通向含有關於 劑量、成本、副作用及有效性之資訊之網站。其亦可比較 藥劑與其他治療。網站亦可含有通向藥劑製造商之網站之 鏈路。另-鏈路可向用戶提供產生藥物基因組概況之選 擇，其將包括基於其基因組概況之資訊，諸如其可能對藥 劑起反應。亦彳提供通向藥劑替代者之鍵路，諸如預防性 行為，諸如健身及重量減輕，且亦可提供通向飲食補充、 飲食計劃及通向鄰近健身倶樂部、醫療所、健康提供者、 曰常型水療及其類似物之鏈路。亦可提供教育及資訊視 訊、可用治療之概述、可能之治療物及一般推薦。 線上報告亦可提供通向親自安排預約醫師或遺傳諮詢或 接觸線上遺傳顧問或醫師之鏈路’向用戶提供請求更多關 於其表型概況之資訊的機會。在線上報告中亦可提供通向 線上遺傳諮詢及醫師詢問之鏈路。 表型之綜合察 報告亦可以其他格式察看，諸如對於單一 127264.doc • 44· 1363309 看，其中提供每—種類之更多細節。舉例而言，可能存在 關於用戶產生表型之可能性之更詳細統計，關於典型症狀 或表型之更多資訊’諸如醫學病狀之樣本症狀或諸如身 咼之身體非醫學病狀之範圍；或關於基因及遺傳變異體之 更多資訊，諸如群體發病率，例如在世界範圍内，或在不 同國家中，或在不同年齡範圍或性別中。舉例而言，圖15 展不許多病狀之估計壽命危險之概述。個體可察看關於特 定病狀之更多資訊，諸如前列腺癌（圖16)或克羅恩氏病（圖 17) ° 在另一實施例中，報告可為"有趣"表型，諸如個體之基 因組概況與諸如Albert Einstein之著名個體之基因組概況 的相似性。報告可顯示個體之基因組概況與Einstein之基 因組概況之間的相似性且可進一步顯示Einstein之預測IQ 及個體之預測IQ。其他資訊可包括一般群體之基因組概況 及其IQ與個體及Einstein之基因組概況及其相比之情況 如何。 在另一實施例中’報告可顯示已與用戶之基因組概況相 關之所有表型。在其他實施例中，報告可僅顯示與個體之 基因組概況正相關之表型。在其他格式中，個體可選擇顯 示表型之特定亞群，諸如僅醫學表型，或僅可起作用之醫 學表型。舉例而言’可起作用之表型及其相關基因型可包 括克羅恩氏病（與IL23R及CARD 15相關）、1型糖尿病（與 HLA-DR/DQ相關）、狼瘡（與HLa-DRB1相關）、牛皮癬 (HLA-C)、多發性硬化症（Hla-DQA1)、格雷氏病（HLA- 127264.doc -45- 1363309 DRBl)、類風濕性關節炎（HLA DRB1)、2型糖尿病 (TCF7L2)、乳癌（BRCA2) '結腸癌（Apc)、間歇性記憶 (KIBRA)及骨質疏鬆症（c〇L1A1)。個體亦可選擇在其報告 中顯示表型之亞類，諸如對於醫學病狀僅為發炎性疾病’ 或對於非醫學病狀僅為身體性狀。在一些實施例中，個體 可選擇顯示所有病狀，藉由加亮彼等病狀（例如，圖15A、 圖15D)、加亮僅具有高危險之病狀（圖15B)或僅具有低危 險之病狀（圖15C)對個體計算估計危險。 由個體提交及傳達至個體之資訊可為保密及機密的，且 該等資訊之存取可由個體控制。源自複雜基因組概況之資 訊可以管理機構批准、可理解、醫學相關及/或高影響力 資料形式提供給個體。資訊亦可為受一般關注，而非醫學 相關的。資訊可藉由.若干方式保密地傳達至個體，包括 (但不限於）入口介面及/或郵件。更佳地，藉由入口介面將 資訊保密地（若個體如此選擇）提供給個體，個體能夠保密 且機岔地存取資訊。該介面較佳由線上網際網路網站存取 提供，或替代方式為允許私人、保密及容易可用存取之電 話或其他方式。藉由經由網路傳送資料來向個體或其健康 護理管理者提供基因組概況、表型概況及報告。 因此，圖8為展示經由其可產生表型概況及報告之代表 性實例邏輯裝置之簡圖。圖8展示一電腦系統（或數位裝 置）800,其用於接收及儲存基因組概況、分析基因型相關 性、基於基因型相關性之分析產生規則、將規則應用於基 因組概況及產生表型概況及報告β該電腦系統8〇〇可視為 127264.doc -46- 1363309 可讀取來自媒體811及/或網路埠805之指令之邏輯設備， 其可視情況連接至具有固定媒體812之伺服器809。圖8中
所示之系統包括CPU 801、磁碟機803、諸如鍵盤815及/或 滑鼠8 16之可選輸入裝置及可選監視器8〇7。可經由所指通 信媒體達成至本地或遠程之伺服器8〇9的資料通信。該通 乜媒體可包括傳送及/或接收資料之任何構件。舉例而 5，通仏媒體可為網路連接、無線連接或網際網路連接。 該連接可經甴全球資訊網提供通信。設想關於本發明之資 料可經由該等網路或連接傳送以由對方8 2 2接收及/或審 查。接收對方822可為（但不限於）個體、用戶、健康護理提 供者或健康濩理管理纟。在一實施例巾，電腦可讀取媒體 包括適合於傳送生物樣品或基因型相關性之分析結果之媒 體。該媒體可包括關於個體受檢者之表型概況之結果，其 中使用本文t所述之方法得到該結果。 個人入口將較佳用作接收及評價基因組資料之個體之主
要"面A 口將旄夠使個體跟蹤其樣品自收集至測試及結 果之進展。經由人口存取，向個體介紹基於其基因組概況 之患常見遺傳病症之相對危險。用戶可選擇經由入口將何 種規則應用於其基因組概況。 1在實施例中’—或多個網頁將具有表型清單及每一表 I旁之方框’用戶可在财框巾進行選擇則㈣表型包括 在其表型概況中。熹刑, 表孓了與關於表型之資訊連接，以幫助 =產其需要包括在其表型概況令之表型的有見識 選擇。網頁亦可且古轵嬙 J -、有根據疾病組而編組之表型，例如可起 I27264.doc -47- 、病或不了起作用之疾病。舉例而言，用戶可僅選 :起作用之表型，諸如HLA_DQA1及乳廣濕。用戶亦可 選摆顯不表型之症狀前或症狀後治療。舉例而言，個體可 ，可起作用之表型用症狀前治療（在增加之篩選外），對 而言為無麩f飲食之症狀前治療。另—實例可為 錄2氏病，斯達；丁（statin)、锻煉、維生素及腦力勞動 症狀則冶療。血栓症為另一實例，用避免口服避孕藥及 \免長時間靜坐之症狀前治療1經批准症狀後治療之表 型之一實例為與CFH相關之濕型AMD，其中個體可獲 對其病狀之雷射治療。 表型亦可根據疾病或病狀類型或種類而編組，例如神經 學、心血管、内分泌、免疫學等。表型亦可分為醫學及非 醫學表型。網頁上之表型之其他分組可分為身體性狀、生 理性狀、心理性狀或情緒性狀。網頁可進一步提供藉由選 擇一個方框來選擇一組表型之部分。舉例而言，選擇所有 表型、僅醫學相關表型、僅非醫學相關表型、僅可起作用 之表型、僅不可起作用之表型…疾病組或"有趣"表 型有趣表型可包括與名人或其他著名個體之比較，或 與其他動物或甚至其他生物體之比較。可用於比較之基因 組概況之清單亦可在網頁上提供給用戶選擇以與用戶之美 因組概況比較。 土 線上入π亦可提供搜尋引擎，以幫助用戶導覽人口，搜 尋特定表型’或搜尋由其表型概況或報告揭露之特定術語 或資訊。通向存#合作者服務及產品提供之鍵路亦可由入 127264.doc -48- 1363309 口提供。亦可提供用於具有f見或類似表型之個體通向支 援群、留言板及聊天室的其他鏈路。線上入口亦可提供通 向具有關於用戶表型概況中之表型之更多資訊的其他站點 之鍵路。線上入口亦可提供允許用戶與朋友、家庭或健康 護理管理者共享其表型概況及報告之服務。用戶可選擇在 表型概況中顯示其想要與其朋友、家庭或健康護理管理者 共享之表型。 表型概況及報告向個體提供個人化基因型相關性。向個 體提供之基因型相關性可用於確定個人健康護理及生活方 式之選擇。若發現遺傳變異體與可得到治療之疾病之間有 強相關性，則遺傳變異體之制可幫助決定開始疾病之治 療及/或個體之監測。在存在統計顯著相關性但並非視作 強相關性之情況下，個體可與個人醫師一起審查資訊且決 疋適當有益之行動方案。鑒於特定基因型相關性可有益於 個體之可能行動方案包括施以治療性治療、監測治療之可 φ 能需要或治療之效應或在飲食、鍛煉及其他個人習慣/活 動方面進行生活方式變化。舉例而言，諸如乳糜瀉之可起 作用之表型可具有無麵質飲食之症狀前治療。同樣，基因 型相關性資訊可經由藥物基因組學應用於預測個體將對用 特定藥劑或藥劑療法治療所具有之可能反應，諸如特定藥 劑治療之可能功效或安全性。 用戶可選擇向其健康護理管理者（諸如醫師或遺傳顧問） 提供基因組及表型概況。基因組及表型概況可由健康護理 皆理者直接存取，由用戶印刷出給予健康護理管理者之複 127264.doc -49- 1363309 本，或經由線上入口（諸如經由線上報告上之鏈路）將其直 接發送至健康護理管理者。 此恰當資訊之傳遞將准許患者與其醫師協力行動β詳言 之’患者與其醫師之間的討論可經由個體之入口及通向醫 學資訊之鏈路’以及將患者之基因組資訊存入其病歷中之 能力而實現。醫學資訊可包括預防及健康資訊。藉由本發 明向個體患者提供之資訊將能夠使患者對其健康護理作出 有見識之選擇。以此方式，患者將能夠作出可幫助其避免 ® 及/或延緩罹患其個體基因組概況（遺傳而得之DNA)更可能 產生之疾病的選擇。另外，患者將能夠採用就個人而言= 合其特定醫學需要之治療方案。個體亦將具有存取其會產 生病患及需要此資訊幫助其醫師形成治療性策略之基因型 資料之能力。 基因型相關性資訊亦可結合遺傳諮言旬，用於冑議配偶考 慮再現，及對母親、父親及/或孩子之潛在遺傳關注。遺 φ 傳顧問可向具有顯不患特定病狀或疾病之增加危險之表型 概況的用戶提供資訊及支援。其可解釋關於病症之資訊， 分析遺傳模式及再發生之危險，以及與用戶一起審查可用 選擇。遺傳顧問亦可提供指引用戶去求助社區或國家支援 服務之支援性建議。可一起包括遺傳諮詢與特定預定計 劃。在-些實施例中’遺傳諮詢可在需要之24小時内安排 且：在諸如晚上、星期六、星期日及/或假日之時間期間 獲付。 個體之入口亦將有助於傳遞初始篩選外之其他資訊。將 127264.doc -50- 1363309
^個體關於其個人遺傳概況之新科學發現，諸如關於其 當前或潛在病狀之新治療或預防策略之資訊。該等新發現 亦可傳遞至其健康護理管理者。在較佳實施例中，藉由電 子郵件告知用戶或其健康護理提供者關於用戶之㈣概況 中之表型的新基因型相關性及新研究。在其他實施例中， 將"有趣”表型之電子郵件發送至用戶，例如電子郵件可主 知其，其基因組概況與Abraham⑽心之基因組概況抓 一致且經由線上入口可獲得其他資訊。 本發明亦提供—種用於產生新規則、改良規則、組合規 則1新規則定期更新規則集、保密地維護基因組概況之 資枓庫、將該等規則應用於基因組概況以判定表型概況， 及用於產生報告之電腦代碼系統。電腦代喝用於告知用戶 新相關性或修訂相關性、新規則或修訂規則及新報告或修 訂報告’例如新預防及健康資訊、關於開發中之新療法之 資訊或新可用治療。 商業方法 本發明提供-種評估個體之基因型相關性的商業方法， 其:基於相對於已建立之醫學相關遺傳變異體之源自臨床 的貢料庫比較患者之基因組概況來評估。本發明進一步提 供-種使用個體之儲存基因組概況評估並非最初已知之新 相關性以產生個體之更新表型概況，而不要求個體提交另 -生物樣品之商業方法。說明該商業方法之流程圖在圖9 中0 病狀及身體 當個體最初需要及購買許多常見人類疾病 127264.doc 51 1363309 狀態之基因型相關性之個人化基因組概況時，主題商業方 法之收益來源部分在步驟101中產生。需要及購買可經由 許多來源進行，包括（但不限於）線上網路入口、線上健康 服務及個體之個人醫師或個人醫學關注之類似來源。在一 替代實施例中，可免費提供基因組概況，且在之後步驟 (諸如步驟103)處產生收益來源。 用戶或顧客要求購買表型概況。為回應需要及購買，在 步驟103中向顧客提供用於進行遺傳樣品分離之生物樣品 的收集套組。t需要係經由線上、電話或收集套組不能容 易地在身體上用於顧客之其他來源提出時，藉由提供當曰 或隔夜傳遞之諸如專遞服務之快遞提供收集套組。該收集 套組中包括-用於樣品之容器’以及用於將該樣品快遞至 產生基因組概況之實驗室的包裝材料。該套組亦可包括用 於將樣品發送至樣品處理設施或實驗室之說明，及用於獲 取其基因組概況及表型概況之說明，其可經由線上入口進 行。 如上文所詳述，基因組DNA可自許多類型之生物樣品中 之任一者獲得。較佳地，使用市售收集套組（諸如可得自 DNA Genotek之收集套組）將基因組DNa自唾液分離。唾液 及該套組之使用允許非擴散性樣品收集，因為顧客方便地 在收集套組之容器中提供唾液樣品且接著密封該容器。另 外’唾液樣品可於室溫下儲存及運輸。 將生物樣品存放於收集或試樣容器中後，在步驟中 顧客將該樣品傳遞至進行處理之實驗室。通常，顧客可藉 127264.doc -52- 1363309 由諸如當曰或隔夜專遞服務之快遞使用收集套組中提供之 包裝材料將樣品傳遞/發送至實驗室。 處理樣品及產生基因組概況之實驗室可遵守適當政府機 構之準則及要求。舉例而言，在美國，處理實驗室可由諸 如艮品與樂物管理局（Food and Drug Administration， FDA)或醫療保險與醫療補助服務中心（Centers f〇r
Medicare and Medicaid Services，CMS)之一或多個聯邦機 構及/或一或多個國家機構調控。在美國，臨床實驗室可 根據1988年臨床實驗室改進修正案（c丨inical Laboratory Improvement Amendments ’ CLIA)認可或批准。 在步驟107中’實驗室處理先前所述之樣品以分離dNA 或RNA之遺傳樣品。接著在步驟1〇9中執行經分離之遺傳 樣品之分析及基因組概況之產生。較佳地，產生基因組 SNP概況。如上文所述，若干種方法可用於產生SNp概 況。較佳地，諸如購自Affymetrix或Illumina之平臺之高密 度陣列用於SNP鑑別及概況產生。舉例而言，SNP概況可 使用如上文更詳細描述之Affymetrix GeneChip檢定來產 生。隨著技術之發展，可存在可產生高密度SNp概況之其 他技術供應商。在另一實施例中，用戶之基因組概況將為 該用戶之基因组序列。 產生個體之基因組概況後，較佳為將基因型資料譯成代 碼，在步騾ill中輸入，且在步驟113中存放於保密資料庫 或保管庫中，將資訊儲存於其中以作曰後參考。基因組概 況及相Μ資訊可為機㈣，將此私有資訊及&因組概況之 127264.doc •53· 1363309 存取限制為由個體及/或其個人醫師管理。亦可由用戶允 許諸如個體之家庭及遺傳顧問之其他人存取。 該貧料庫或保管庫可位於處理實驗室之站點上。或者， 資料庫可位於獨立位置。在此情況下，由處理實驗室產生 之基因組概況資料可在步驟U1中輸入含有資料庫之獨立 設施中。 產生個體之基因組概況後，接著在步驟115中相對於已 建立之醫學相關遺傳變異體之源自臨床的資料庫比較個體 之遺傳變異。或者’基因型相關性可不為醫學相關的，但 仍將其併入基因型相關性之資料庫中，例如諸如眼睛顏色 之身體性狀，或諸如與名人之基因組概況相似性之"有趣" 表型。 醫學相關SNP可已經由科學文獻及相關來源建立。亦可 建立非SNP遺傳變異體以與表型相關。通常，藉由比較已 知患有錢t一組人之單型模式與無該疾病之—組人來建 立SNP與給定疾病之相關性。藉由分析許多個體，可判定 群體中多態現象之頻率，且接著此等基因型頻率可與諸如 疾病或病狀之特定表型相關聯。或者，表型可為非醫學病 狀。 相關S N P及非S N P遺傳變異體亦可經由分析個體之儲存 基因組概況判定，而非藉由可得到之公開文獻判定。具有 儲存基因組概況之個體可揭示先前已判定之表型。個體之 基因型及所揭*表型之分析可與無表型之彼等分析比較， 以判定接著可應用於其他基因組概況之相關性。已判定其 127264.doc •54- 1363309 基因組概況之個體可填寫關於先前已判定之表型之調查 表。調查表可含有關於醫學及非醫學病狀（諸如先前診斷 之疾病、醫學病狀之家族史、生活方式、身體性狀、心理 性狀、年齡、社父生活、環境及其類似項目）之問題。 在一實施例中，若個體填寫調查表，則其可免費判定其 基因組概況。在一些實施例中，調查表將定期由個體填寫 以免費存取其表型概況及報告。在其他實施例中，填寫調 查表之個體可有資格預定升級，以致其具有比其先前預定 級別多之存取，或其可以降低之成本購買或更新預定。 首先在步驟121中由研究/臨床諮詢委員會針對科學準確 性及重要性批准存放於醫學相關遺傳變異體之資料庫中之 所有資訊’若在步驟119中批准，則結合以適當政府機構 之審查及監督。舉例而3 ’在美國，FDA可經由批准用於 確s忍遺傳變異體（通常為SNP、轉錄物含量或突變）相關資 料之演算法來提供監督。在步驟123中，對其他遺傳變異 體-疾病或病狀相關性監控科學文獻及其他相關來源，且 在確認其準確性及重要性以及政府機構審查及批准後，在 步驟125中將此等其他基因型相關性添加至主資料庫中。 經批准、確認之醫學相關遺傳變異體之資料庫結合以全 基因組個體概況將有利地允許執行對大量疾病或病狀之遺 傳危險評估。彙編個體之基因組概況後，可經由比較個體 之核苷酸（遺傳）變異體或標記與已與特定表型（諸如疾病、 病狀或身體狀態）相關之人類核苷酸變異體之資料庫來判 定個體基因型相關性。經由比較個體之基因組概況與基因 127264.doc -55- 1363309
型相關性之主資料庫，可主釦棚 B 個體μ發現其對於遺傳危 於^ 或陰性，以及達至何種程度。個體將接收關 ^廣泛範圍之經科學確認之疾病狀態（例如阿兹海默氏 、心血管疾病、血液凝固)之相對危險及/或傾向性資 料。舉例而言’可包括表丨中之基因型相關性。另外，資 料庫中之SNP疾病相關性可包括(但不限於
❹關性。亦可包括圖5及圖6中之其他相關性。因此^ 題商業方法在無多種疾病及病狀可能引起何種後果之任何 預心打算下^供患該等疾病及病狀之危險分析。 在其他實施例中，結合全基因組個體概況之基因型相關 性為非醫學相關表型，諸如"有趣"表型或身體性狀，諸如 毛色。在較佳實施例中，如上文所述將規則或規則集應用 於個體之基因組概況或SNP概況。將規則應用於基因組概 況產生個體之表型概況。 因此’隨著新相關性之發現及確認，用其他基因型相關 性擴展人類基因型相關性之主資料庫。按需要或適當時可 藉由自儲存於資料庫中之個體之基因組概況存取恰當資訊 來進行更新。舉例而言，變得已知之新基因型相關性可係 基於特定基因變異體。接著可藉由檢索及比較僅個體之整 個基因組概況之基因部分來進行個體是否可對新基因型相 關性敏感之判定。 較佳地分析及解釋基因組查詢之結果以便以可理解之格 式呈現給個體。在步驟117中，接著如上文所詳述藉由郵 件或經由線上入口介面以保密、機密形式向患者提供初始 i27264.doc •56· 1363309 篩選之結果。 報告可含有表型概況以及關於表型概況中之表型之基因 組資訊’例如關於所涉及之基因之基礎遺傳學或不同群體 中遺傳變異體之統計學。可包括在報告中之基於表型概況 之其他資訊為預防策略、健康資訊、療法、症狀瞭解'早 期债測方案、介入方案及表型之改進鑑別及子分類。個體 之基因組概況(之初始篩選後，進行或可進行受控之適度更 新。 隨著新基因型相關性之出現且經確認及批准，進行個體 之基因組概況之更新或使該概括與更新一起可用於主資料 庫。基於新基因型相關性之新規則可應用於初始基因組概 況以提供更新表型概況。在步驟127中可藉由比較個體之 基因組概況與新基因型相關性之相關部分來產生更新基因 型相關性概況。舉例而言’若發現新基因型相關性係基於 特定基因之變異，則可針對新基因型相關性分析個體之基 因組概況之彼基因部分。在該種狀況下，可應用一或多條 新規則以產生更新表型概況，而非具有已應用之規則之整 個規則集。在步驟129中以保密方式提供個體之更新基因 型相關性之結果。 初始及更新表型概況可為向用戶或顧客提供之服務。可 提供不同級別之基因組概況分析之預定及其組合。同樣， 預定級別可變化以向個體提供其希望隨其基因型相關性接 收之服務量之選擇。因此，所提供之服務級別將隨個體購 買之服務預定之級別而變化。 127264.doc -57· 1363309 用戶之入門級別預定可包括基因組概況及初始表型概 況。此可為基礎預定級別。在該基礎預定級別中可為不同 級別之服務。舉例而言’特定預統別可提供對於遺傳諮 詢、具有治療或預防特定疾病之特定專業知識之醫師及其 他服務選擇之指引。遺傳諮詢可線上或用電話獲得。在另 一實施例中，該預定之價格可視個體對其表型概況選擇之 表型數目而定。另一選擇可為用戶是否選擇訪問線上遺傳 諮詢。 在另一情況下，預定可提供初始全基因組之基因型相關 I·生將個體之基因組概況維護於資料庫中；若個體如此選 擇，則該資料庫可為保密的。此初始分析後，可在個體要 求及額外付款後產生後續分析及額外結果》此可為優質級 別之預定。 在本商業方法之一個實施例中，執行個體危險之更新且 相應資訊基於預訂（subscription)提供於個體。更新可提供 於賭貝優級預訂之用戶（subscribers)。基因型相關性分析 之預訂可根據個體之偏好提供新基因型相關性之特定種類 或子集之更新。舉例而言，個體可能僅希望獲悉具有已知 治療或預防方案之基因型相關性。為幫助個體決定是否執 行另一分析，可向個體提供已變得可用之其他基因型相關 性之資訊。該資訊可方便地用郵件或電子郵件發送至用 戶。 在優級預訂中’可能存在其他級別之服務，諸如基礎預 訂中所提及者。在優級中可提供其他預訂模式。舉例而 127264.doc -58- 1363309 言’最高級別可向用戶提供無限之更新及報告。當判定新 相關性及規則時，可更新用戶之概況。在此級別下，用戶 亦可允許存取無限數目之個體，諸如家庭成員及健康護理 官理者°用戶亦可無限的訪問線上遺傳顧問及醫師。
優級之下一級別之預訂可能提供較受限態樣’例如有限 -人之更新。用戶可在預訂期内具有有限次之基因組概況的 更新’例如一年4次。在另一預訂級別中，用戶可將其儲 存基因組概況一週更新一次，一月更新一次，或一年更新 一次°在另一個實施例中，用戶可能僅可選擇更新其基因 組概況之有限數目之表型。 個人入口亦將方便地允許個體維持危險或相關性更新及 μ訊更新之預訂，或者要求更新之危險估計及資訊。如上 文所述，可提供不同預訂級別以允許個體選擇各種級別之 基因型相關性結果及更新，且可由用戶經由其個人入口選 擇不同預訂級別。
此等預定選擇中之任一者將有助於主題商業方法之收益 來源。主題商業方法之收益來源亦將藉由增加新顧客及用 戶來增加’其令將新基因組概況添加至資料庫中。 表1:具有與表型相關之遺傳變異體之代表性基因。
127264.doc •59· 1363309 基因 表型 ABCB1 帕金森氏病(Parkinson's disease) ABCC8 2型糖展病 ABCC8 2型糖尿病 ABO 心肌梗塞 ACADM 中鏈醯基-CoA脫氫酶缺乏 ACDC 2型糖尿病 ACE 2型糖尿病 ACE 高血壓 ACE 阿茲海默氏病 ACE 心肌梗塞 ACE 心血管 ACE 左心室肥厚 ACE 冠狀動脈疾病 ACE 冠狀動脈硬化 ACE 糖床病性視網膜病 ACE 全身性紅斑狼瘡 ACE 動脈血壓 ACE 勃起功能障礙 ACE 狼瘡 ACE 多囊腎病 ACE 中風 ACPI 1型糖尿病 ACSM1 (LIP)c 膽固醇含量 ADAM33 哮喘 ADD1 高血壓 ADD1 動脈血壓 ADH1B 酒精濫用 ADH1C 酒精濫用 ADIPOQ 2型糖尿病 ADIPOQ 肥胖 ADORA2A 恐慌症 ADRB1 高血壓 ADRB1 心臟衰竭 ADRB2 哮喘 ADRB2 高血壓 ADRB2 肥胖 ADRB2 動脈血壓 ADRB2 2型糖尿病 ADRB3 肥胖 ADRB3 2型糖尿病 ADRB3 高血壓 AGT 高血壓 127264.doc •60- 1363309 基因 表型 AGT 2型糖尿病 AGT 原發性高血壓 AGT 心肌梗塞 AGTR1 高血壓 AGTR2 高血壓 AHR 乳癌 ALAD 鉛中毒 ALDH2 酒精中毒 ALDH2 酒精濫用 ALDH2 結腸直腸癌 ALDRL2 2型糖尿病 ALOX5 哮喘 ALOX5AP 哮喘 APBB1 阿茲海默氏病 APC 結腸直腸癌 APEX1 肺癌 APOA1 冠狀動脈硬化 APOA1 HDL膽固醇 APOA1 冠狀動脈疾病 APOA1 2型糖尿病 APOA4 2型糖尿病 APOA5 甘油三酸酯 APOA5 冠狀動脈硬化 APOB 高膽固醇血症 APOB 肥胖 APOB 心血管 APOB 冠狀動脈疾病 APOB 尬心病 APOB 2型糖尿病 APOC1 阿茲海默氏病 APOC3 甘油三酸酯 APOC3 2型糖尿病 APOE 阿茲海默氏病 APOE 2型糖尿病 APOE 多發性硬化症 APOE 冠狀動脈硬化 APOE 帕金森氏病 APOE 冠心病 APOE 心肌梗塞 APOE 中風 APOE 阿茲海默氏病 APOE 冠狀動脈疾病 127264.doc • 61 - 1363309 基因 表型 APP 阿茲海默氏病 AR 前列腺癌 AR 乳癌 ATM 乳癌 ATP7B 威爾森病(Wilson disease) ATXN80S 脊髓小腦性共濟失調 BACE1 阿茲海默氏病 BCHE 阿茲海默氏病 BDKRB2 高血壓 BDNF 阿茲海默氏病 BDNF 雙極性病症 BDNF 帕金森氏病 BDNF 精神分裂症 BDNF 記憶 BGLAP 骨密度 BRAF 曱狀腺癌 BRCA1 乳癌 BRCA1 乳癌；卵巢癌 BRCA1 卵巢癌 BRCA2 乳癌 BRCA2 乳癌；卵巢癌 BRCA2 卵巢癌 BRIP1 乳癌 C4A 全身性紅斑狼瘡 CALCR 骨密度 CAMTA1 間歇性記憶 CAPN10 2型糖尿病 CAFNIO 2型糖尿病 CAPN3 肌肉萎縮症 CARD15 克羅恩氏病 CARD15 克羅恩氏病；潰瘍性結腸炎 CARD15 發炎性腸病 CART 肥胖 CASR 骨密度 CCKAR 精神分裂症 CCL2 全身性紅斑狼瘡 CCL5 HIV CCL5 哮喘 CCND1 結腸直腸癌 CCR2 HTV CCR2 HIV感染 CCR2 C型肝炎 CCR2 心肌梗塞 127264.doc • 62- 1363309 基因 表型 CCR3 哮喘 CCR5 HIV CCR5 HIV感染 CCR5 c型肝炎 CCR5 哮喘 CCR5 多發性硬化症 CD 14 異位性皮膚炎(atopy) CD14 哮喘 CD14 克羅恩氏病 CD14 克羅恩氏病；潰瘍性結腸炎 CD14 牙周炎 CD 14 總IgE CDH1 前列腺癌 CDH1 結腸直腸癌 CDKN2A 黑素瘤 CDSN 牛皮癬 CEBPA 骨髓白血病 CETP 冠狀動脈硬化 CETP 冠心病 CETP 高膽固醇血症 CFH 黃斑變性 CFTR 囊腫性纖維化 CFTR 胰腺炎 CFTR 囊腫性纖維化 CHAT 阿茲海默氏病 CHEK2 乳癌 CHKNA7 精神分裂症 CMA1 異位性皮膚炎(atopic dermatitis) CNR1 精神分裂症 COL1A1 骨密度 COL1A1 骨質疏鬆症 COL1A2 骨密度 COL2A1 骨關節炎 COMT 精神分裂症 COMT 乳癌 COMT 帕金森氏病 COMT 雙極性病症 COMT 強迫症 COMT 酒精中毒 CR1 全身性紅斑狼瘡 CRP C-反應性蛋白質 CST3 阿茲海默氏病 127264.doc -63- 1363309
基因 表型 CTLA4 1型糖尿病 CTLA4 格雷氏病 CTLA4 多發性硬化症 CTLA4 類風濕性關節炎 CTLA4 全身性紅斑狼瘡 CTLA4 紅斑狼瘡 CTLA4 乳廢濱 CTSD 阿茲海默氏病 CX3CR1 HTV CXCL12 HIY CXCL12 HIV感染 CYBA 冠狀動脈硬化 CYBA 高血壓 CYP11B2 高血壓 CYP11B2 左心室肥厚 CYP17A1 乳癌 CYP17A1 前列腺癌 CYP17A1 子宮内膜異位 CYP17A1 子宮内膜癌 CYP19A1 乳癌 CYP19A1 前列腺癌 CYP19A1 子宮内膜異位 CYP1A1 肺癌 CYP1A1 乳癌 CYP1A1 結腸直腸癌 CYP1A1 前列腺癌 CYP1A1 食道癌 CYP1A1 子宮内膜異位 CYP1A1 細胞遺傳學研究 CYP1A2 精神分裂症 CYP1A2 結腸直腸癌 CYP1B1 乳癌 CYP1B1 青光眼 CYP1B1 前列腺癌 CYP21A2 21-羥化酶缺乏 CYP21A2 先天性腎上腺增生症 CYP21A2 先天性腎上腺增生症 CYP2A6 吸煙行為 CYP2A6 於驗 CYP2A6 肺癌 CYP2C19 幽門螺桿菌(H. pylori)感染 CYP2C19 苯妥英(phenytoin) CYP2C19 胃病 127264.doc -64- 1363309 基因 表型 CYP2C8 惡性癌原蟲(Plasmodium falciparum)瘧疾 CYP2C9 抗凝劑併發症 CYP2C9 殺鼠靈(warfarin)敏感性 CYP2C9 對殺鼠靈療法起反應 CYP2C9 結腸直腸癌 CYP2C9 苯妥英 CYP2C9 醋項香豆素(acenocoumarol)反應 CYP2C9 凝固障礙 CYP2C9 高血壓 CYP2D6 結腸直腸癌 CYP2D6 帕金森氏病 CYP2D6 CYP2D6弱代謝者表型 CYP2E1 肺癌 CYP2E1 結腸直腸癌 CYP3A4 前列腺癌 CYP3A5 前列腺癌 CYP3A5 食道癌 CYP46A1 阿茲海默氏病 DBH 精神分裂症 DHCR7 史-李-歐氏症候群(Smith-Lemli-Opitz syndrome) DISCI 精神分裂症 DLST 阿茲海默氏病 DMD 肌肉萎縮症 DRD2 酒精中毒 DRD2 精神分裂症 DRD2 吸煙行為 DRD2 帕金森氏病 DRD2 遲發性運動障礙 DRD3 精神分裂症 DRD3 遲發性運動障礙 DRD3 雙極性病症 DRD4 注意力不足過動症 DRD4 精神分裂症 DRD4 喜好新奇 DBD4 ADHD DRD4 人格特質 DRD4 海洛因(heroin)濫用 DKD4 酒精濫用 DRD4 酒精中毒 DRD4 人格障礙 DTNBP1 精神分裂症 EDN1 高血壓 127264.doc -65- 1363309 基因 表型 EGFR 肺癌 ELAC2 前列腺癌 ENPP1 2型糖尿病 EPHB2 前列腺癌 EPHX1 肺癌 EPHX1 結腸直腸癌 EPHX1 細胞遺傳學研究 EPHX1 慢性阻塞性肺病/COPD ERBB2 乳癌 ERCC1 肺癌 ERCC1 結腸直腸癌 ERCC2 肺癌 ERCC2 細胞遺傳學研究 ERCC2 膀胱癌 ERCC2 結腸直腸癌 ESR1 骨密度 ESR1 骨礦質密度 ESR1 乳癌 ESR1 子宮内膜異位 ESR1 骨質疏鬆症 ESR2 骨密度 ESR2 乳癌 雌激素受體 骨礦質密度 F2 冠心病 F2 中風 F2 靜脈血栓栓塞 F2 驚闕前期 F2 企栓症 F5 靜脈血栓栓塞 F5 驚闕前期 F5 心肌梗塞 F5 中風 F5 缺血性中風 F7 冠狀動脈硬化 F7 心肌梗塞 F8 血友病 F9 血友病 FABP2 2型糖尿病 FAS 阿茲海默氏病 FASLG 多發性硬化症 FCGR2A 全身性紅斑狼瘡 FCGR2A 紅斑狼瘡 127264.doc ·66· 1363309 基因 表型 FCGR2A 牙周炎 FCGR2A 類風濕性關節炎 FCGR2B 紅斑狼瘡 FCGR2B 全身性紅斑狼瘡 FCGR3A 全身性紅斑狼瘡 FCGR3A 紅斑狼瘡 FCGR3A 牙周炎 FCGR3A 關節炎 FCGR3A 類風濕性關節炎 FCGR3B 牙周炎 FCGR3B 牙周病 FCGR3B 紅斑狼瘡 FGB 血纖維蛋白原 FGB 心肌梗塞 FGB 冠心病 FLT3 骨髓白血病 FLT3 白血病 FMR1 脆性X症候群(Fragile X syndrome) FRAXA 脆性X症候群 FUT2 幽門螺桿菌感染 FVL 凝血因子V突變(Factor V Leiden) G6PD G6PD缺乏 G6PD 高膽紅素血症 GABRA5 雙極性病症 GBA 戈謝病(Gaucher disease) GBA 帕金森氏病 GCGR (FAAH, ML4R, UCP2) 體質/肥胖 GCK 2型糖尿病 GCLM (FI 2, TLR4) 動脈粥樣硬化，心肌梗塞 GDNF 精神分裂症 GHRL 肥胖 GJB1 夏-馬-圖三氏病(Charcot-Marie-Tooth disease) GJB2 耳聾 GJB2 非症候群型感覺神經性聽力損失 GJB2 感覺神經性聽力損失 GJB2 聽力損失/耳聾 GJB6 非症候群型感覺神經性聽力損失 GJB6 聽力損失/耳聾 GNAS 高血壓 GNB3 高血壓 GPX1 肺癌 GRIN1 精神分裂症 127264.doc -67- 1363309
基因 表型 GRJN2B 精神分裂症 GSK3B 雙極性病症 GSTM1 肺癌 GSTM1 結腸直腸癌 GSTM1 乳癌 GSTM1 前列腺癌 GSTM1 細胞遺傳學研究 GSTM1 膀胱癌 GSTM1 食道癌 GSTM1 頭頸癌 GSTM1 白血病 GSTM1 帕金森氏病 GSTM1 胃癌 GSTP1 肺癌 GSTP1 結腸直腸癌 GSTP1 乳癌 GSTP1 細胞遺傳學研究 GSTP1 前列腺癌 GSTT1 肺癌 GSTT1 結腸直腸癌 GSTT1 乳癌 GSTT1 前列腺癌 GSTT1 膀胱癌 GSTT1 細胞遺傳學研究 GSTT1 哮喘 GSTT1 苯中毒 GSTT1 食道癌 GSTT1 頭頸癌 GYS1 2型糖尿病 HBB 地中海貧血症 HBB β-地中海貧血症 HD 亨丁 頓氏病(Huntington's disease) HFE 血·色沉著病 HFE 離子含量 HFE 結腸直腸癌 HK2 2型糖尿病 HLA 類風濕性關節炎 HLA 1型糖尿病 HLA 貝西氏病(Behcet's Disease) HLA 乳糜满 HLA 牛皮癖 HLA 格雷氏病 127264.doc -68- 1363309 基因 表型 HLA 多發性硬化症 HLA 精神分裂症 HLA 哮喘 HLA 糖展病 HLA-A 狼瘡 HLA-A 白血病 HLA-A HTV HLA-A 1型糖尿病 HLA-A 移植物抗宿主疾病 HLA-A 多發性硬化症 HLA-B 白血病 HLA-B 貝西氏病 HLA-B 乳糜腐 HLA-B 1型糖尿病 HLA-B 移植物抗宿主疾病 HLA-B 肉狀瘤病 HLA-C 牛皮癖 RLA-DPA1 麻療 HLA-DPB1 1型糖尿病 HLA-DPB1 哮喘 HLA-DQA1 1型糖尿病 HLA-DQA1 乳糜瀉 HLA-DQA1 子宮頸癌 HLA-DQA1 哮喘 HLA-DQA1 多發性硬化症 HLA-DQA1 2型糖尿病；1型糖尿病 HLA-DQA1 紅斑狼瘡 HLA-DQA1 反覆流產 HLA-DQA1 牛皮癬 HLA-DQB1 1型糖尿病 HLA-DQB1 乳糜瀉 HLA-DQB1 多發性硬化症 HLA-DQB1 子宮頸癌 HLA-DQB1 紅斑狼瘡 HLA-DQB1 反覆流產 HLA-DQB1 關節炎 HLA-DQB1 哮喘 HLA-DQB1 HIV HLA-DQB1 淋巴瘤 HLA-DQB1 肺結核 HLA-DQB1 類風濕性關節炎 HLA-DQB1 2型糖尿病 HLA-DQB1 移植物抗宿主疾病 127264.doc ·69· 1363309
基因 表型 HLA-DQB1 發作性睡病 HLA-DQB1 類風濕性關節炎 HLA-DQB1 硬化性膽管炎 HLA-DQB1 2型糖尿病；1型糖尿病 HLA-DQB1 格雷氏病 HLA-DQB1 C型肝炎 HLA-DQB1 慢性C型肝炎 HLA-DQB1 瘧疾 HLA-DQB1 惡性遽原蟲遽疾 HLA-DQB1 黑素瘤 HLA-DQB1 牛皮癖 HLA-DQB1 休格連氏症候群(SjogrenS syndrome) HLA-DQB1 全身性紅斑狼瘡 HLA-DRB1 1型糖尿病 HLA-DRB1 多發性硬化症 HLA-DRB1 全身性紅斑狼瘡 HLA-DRBI 類風濕性關節炎 HLA-DRB1 子宮頸癌 HLA-DRBI 關節炎 HLA-DRBI 乳糜瀉 HLA-DRBI 紅斑狼瘡 HLA-DRBI 肉狀瘤病 HLA-DRBI HIV HLA-DRBI 肺結核 HLA-DRBI 格雷氏病 HLA-DRBI 淋巴瘤 HLA-DRBI 牛皮癬 HLA-DBB1 哮喘 HLA-DRBI 克羅恩氏病 HLA-DRBI 移植物抗宿主疾病 HLA-DRBI 慢性C型肝炎 HLA-DRBI 發作性睡病 HLA-DRBI 系統性硬化症 HLA-DRBI 休格連氏症候群 HLA-DRBI 1型糖尿病 HLA-DRBI 類風濕性關節炎 HLA-DRBI 硬化性膽管炎 HLA-DRBI 2型糖尿病；1型糖尿病 HLA-DRBI 幽門螺桿菌感染 HLA-DRBI C型肝炎 HLA-DRBI 青少年關節炎 HLA-DRBI 白血病 127264.doc ·70· 1363309 基因 表型 HLA-DRB1 瘧疾 HLA-DRB1 黑素瘤 HLA-DRB1 反覆流產 HLA-DRB3 牛皮癬 HLA-G 反覆流產 HMOX1 冠狀動脈硬化 HNF4A 2型糖尿病 HNF4A 2型糖尿病 HSD11B2 高血壓 HSD17B1 乳癌 HTR1A 重度抑鬱症 HTR1B 酒精依賴 HTR1B 酒精中毒 HTR2A 記憶 HTR2A 精神分裂症 HTR2A 雙極性病症 HTR2A 抑鬱症 HTR2A 重度抑鬱症 HTR2A 自殺 HTR2A 阿茲海默氏病 HTR2A 神經性厭食症 HTR2A 高血壓 HTR2A 強迫症 HTR2C 精神分裂症 HTR6 阿茲海默氏病 HTR6 精神分裂症 HTRA1 濕型年齡相關之黃斑變性 IAPP 2型糖尿病 IDE 阿茲海默氏病 IFNG 肺結核 IFNG 1型糖尿病 IFNG 移植物抗宿主疾病 IFNG B型肝炎 IFNG 多發性硬化症 IFNG 哮喘 IFNG 乳癌 IFNG 腎移植 IFNG 腎移植併發症 IFNG 長壽 IFNG 反覆流產 IGFBP3 乳癌 IGFBP3 前列腺癌 127264.doc •71 · 1363309 基因 表型 IL10 全身性紅斑狼瘡 IL10 哮喘 ELIO 移植物抗宿主疾病 IL10 HIV IL10 腎移植 IL10 腎移植併發症 IL10 B型肝炎 IL10 青少年關節炎 IL10 長壽 EAO 多發性硬化症 IL10 反覆流產 IL10 類風濕性關節炎 IL10 肺結核 IL12B 1型糖尿病 IL12B 哮喘 IL13 哮喘 IL13 異位性皮膚炎 IL13 慢性阻塞性肺病/COPD IL13 格雷氏病 ILIA 牙周炎 ILIA 阿茲海默氏病 IL1B 牙周炎 IL1B 阿茲海默氏病 IL1B 胃癌 IL1R1 1型糖尿病 IL1RN 胃癌 IL2 哮喘；濕療；過敏性病 IL4 哮喘 IL4 異位性皮膚炎 IL4 HIV EL4R 哮喘 IL4R 異位性皮膚炎 1L4R 總血清IgE IL6 骨礦化 IL6 腎移植 IL6 腎移植併發症 IL6 長壽 EL6 多發性硬化症 EL6 骨密度 IL6 骨礦質密度 IL6 結腸直腸癌 IL6 青少年關節炎 IL6 類風濕性關節炎 127264.doc ·72· 1363309 基因 表型 IL9 哮喘 INHA 卵巢早衰 INS 1型糖尿病 INS 2型糖尿病 INS 1型糖尿病 INS 肥胖 INS 前列腺癌 INSIG2 肥胖 INSR 2型糖尿病 INSR 高血壓 INSR 多囊卵巢症候群 IPF1 2型糖尿病 IRS1 2型糖尿病 IRS1 2型糖尿病 IRS2 2型糖展病 ITGB3 心肌梗塞 ITGB3 冠狀動脈硬化 ITGB3 冠心病 ITGB3 心肌梗塞 KCNE1 EKG異常 KCNE2 EKG異常 KCNH2 EKG異常 KCNH2 長QT症候群 KCNJ11 2型糖尿病 KCNJ11 2型糖尿病 KCNN3 精神分裂症 KCNQ1 EKG異常 KCNQ1 長QT症候群 KIBRA 間歇性記憶 KLK1 高血壓 KLK3 前列腺癌 KRAS 結腸直腸癌 LDLR 高膽固醇血症 LDLR 高血壓 LEP 肥胖 LEPR 肥胖 LIG4 乳癌 UPC 冠狀動脈硬化 LPL 冠狀動脈疾病 LPL 高脂質血症 LPL 甘油三酸酯 LRP1 阿茲海默氏病 127264.doc -73· 1363309 基因 表型 LRP5 骨密度 LRRK2 帕金森氏病 LRRK2 帕金森氏病 LTA 1型糖尿病 LTA 哮喘 LTA 全身性紅斑狼瘡 LTA 敗血症 LTC4S 哮喘 MAOA 酒精中毒 MAOA 精神分裂症 MAOA 雙極性病症 MAOA 吸煙行為 MAOA 人格障礙 MAOB 帕金森氏病 MAOB 吸煙行為 MAPT 帕金森氏病 MAPT 阿茲海默氏病 MAPT 癡呆 MAPT 額顳葉癡呆 MAPT 進行性核上麻痹 MC1R 黑素瘤 MC3R 肥胖 MC4R 肥胖 MECP2 瑞特氏症候群(Rett syndrome) MEFV 家族性地中海熱 MEFV 澱粉樣變性 MICA 1型糖尿病 MICA 貝西氏病 MICA 乳靡腐 MICA 類風濕性關節炎 MICA 全身性紅斑狼瘡 MLH1 結腸直腸癌 MME 阿茲海默氏病 MMPl 肺癌 MMP1 卵巢癌 MMPl 牙周炎 MMP3 心肌梗塞 MMP3 卵巢癌 MMP3 類風濕性關節炎 MPO 肺癌 MPO 阿茲海默氏病 MPO 乳癌 127264.doc -74- 1363309 基因 表型 MPZ 夏-馬-圖三氏病 MS4A2 哮喘 MS4A2 異位性皮膚炎 MSH2 結腸直腸癌 MSH6 結腸直腸癌 MSR1 前列腺癌 MTHFR 結腸直腸癌 MTHFR 2型糖尿病 MTHFR 神經管缺陷 MTHFR 高半胱胺酸 MTHFR 靜脈血栓栓塞 MTHFR 冠狀動脈硬化 MTHFR 阿茲海默氏病 MTHFR 食道癌 MTHFR 驚闕前期 MTHFR 反覆流產 MTHFR 中風 MTHFR 深靜脈血栓 MT-ND1 2型糖尿病 MTR 結腸直腸癌 MT-RNR1 非症候群型感覺神經性聽力損失 MTRR 神經管缺陷 MTRR 高半胱胺酸 MT-TL1 2型糖尿病 MUTYH 結腸直腸癌 MYBPC3 心肌症 MYH7 肌症 MYOC 原發性開角型青光眼 MYOC 青光眼 NAT1 結腸直腸癌 NAT1 乳癌 NAT1 膀胱癌 NAT2 結腸直腸癌 NAT2 膀胱癌 NAT2 乳癌 NAT2 肺癌 NBN 乳癌 NCOA3 乳癌 NCSTN 阿茲海默氏病 NEUROD1 1型糖尿病 NF1 多發性神經纖維瘤1 NOS1 哮喘 127264.doc •75- 1363309 基因 表型 NOS2A 多發性硬化症 NOS3 高血壓 NOS3 冠心病 NOS3 冠狀動脈硬化 NOS3 冠狀動脈疾病 NOS3 心肌梗塞 NOS3 急性冠狀動脈症候群 NOS3 動脈血壓 NOS3 驚闕前期 NOS3 氧化氮 NOS3 阿茲海默氏病 NOS3 哮喘 NOS3 2型糖尿病 NOS3 心血管疾病 NOS3 貝西氏病 NOS3 勃起功能障礙 NOS3 慢性腎衰竭 NOS3 鉛中毒 NOS3 左心室肥厚 NOS3 反覆流產 NOS3 糖尿病性視網膜病 NOS3 中風 NOTCH4 精神分裂症 ΝΡΥ 酒精濫用 NQOl 肺癌 NQOl 結腸直腸癌 NQOl 苯中毒 NQOl 膀脱癌 NQOl 帕金森氏病 NR3C2 高血壓 NR4A2 帕金森氏病 NRG1 精神分裂症 NTF3 精神分裂症 OGGI 肺癌 OGGI 結腸直腸癌 OLR1 阿茲海默氏病 OPA1 青光眼 OPRM1 酒精濫用 OPRM1 物質依賴 OPTN 原發性開角型青光眼 P450 藥劑代謝 PADI4 類風濕性關節炎 127264.doc -76· 1363309 基因 表型 PAH 苯飼展症/PKU PAI1 姑心病 ΡΑΠ 哮喘 PALB2 乳癌 PARK2 帕金森氏病 PARK7 帕金森氏病 PDCD1 紅斑狼瘡 PINK1 帕金森氏病 PKA 記憶 PKC 記憶 PLA2G4A 精神分裂症 PNOC 精神分裂症 POMC 肥胖 PON1 冠狀動脈硬化 PON1 帕金森氏病 PON1 2型糖尿病 PON1 動脈粥樣硬化 PON1 冠狀動脈疾病 PON1 冠心病 PON1 阿茲海默氏病 PON1 長哥 PON2 冠狀動脈硬化 PON2 早產分娩 PPARG 2型糖尿病 PPARG 肥胖 PPARG 2型糖尿病 PPARG 結腸直腸癌 PPARG 高血壓 PPARGC1A 2型糖尿病 PRKCZ 2型糖尿病 PRL 全身性紅斑狼瘡 PRNP 阿茲海默氏病 PRNP 唐傑二氏症(Creutzfeldt-Jakob disease) PRNP 唐傑二氏症(Jakob-Creutzfeidt disease) PRODH 精神分裂症 PRSS1 胰腺炎 PSEN1 阿茲海默氏病 PSEN2 阿茲海默氏病 PSMB8 1型糖尿病 PSMB9 1型糖尿病 PTCH 非黑素瘤皮膚癌 PTGIS 高血壓 127264.doc -77- 1363309
基因 表型 PTGS2 結腸直腸癌 PTH 骨密度 PTPN11 努南症候群(Noonan syndrome) PTPN22 類風濕性關節炎 PTPRC 多發性硬化症 PVT1 終末期腎病 RAD51 乳癌 RAGE 糖尿病性視網膜病 RBI 視網膜胚細胞瘤 RELN 精神分裂症 REN 高血壓 RET 曱狀腺癌 RET 希爾施普龍氏病(Hirschsprung^ disease) RFC1 神經管缺陷 RGS4 精神分裂症 RHO 色素性視網膜炎 RNASEL 前列腺癌 RYR1 惡性發熱 SAA1 澱粉樣變性 SCG2 高血壓 SCG3 肥胖 SCGB1A1 哮喘 SCN5A 布魯加達症候群(Brugada syndrome) SCN5A EKG異常 SCN5A 長QT症候群 SCNN1B 高血壓 SCNN1G 高血壓 SERPINA1 COPD SERPINA3 阿茲海默氏病 SERPINA3 COPD SERPINA3 帕金森氏病 SERPINE1 心肌梗塞 SERPINE1 2型糖尿病 SERPINE1 冠狀動脈硬化 SERPINE1 肥胖 SERPINE1 驚闕前期 SERPINE1 中風 SERPINE1 高血壓 SERPINE1 反覆流產 SERPINE1 靜脈企栓栓塞 SLC11A1 肺結核 SLC22A4 克羅恩氏病；潰瘍性結腸炎 SLC22A5 克羅恩氏病；潰瘍性結腸炎 127264.doc -78- 1363309
基因 表型 SLC2A1 2型糖尿病 SLC2A2 2型糖尿病 SLC2A4 2型糖尿病 SLC3A1 胱胺酸尿 SLC6A3 注意力不足過動症 SLC6A3 帕金森氏病 SLC6A3 吸煙行為 SLC6A3 酒精中毒 SLC6A3 精神分裂症 SLC6A4 抑營症 SLC6A4 重度抑營症 SLC6A4 精神分裂症 SLC6A4 自殺 SLC6A4 酒精中毒 SLC6A4 雙極性病症 SLC6A4 人格特質 SLC6A4 注意力不足過動症 SLG6A4 阿茲海默氏病 SLC6A4 人格障礙 SLC6A4 恐慌症 SLC6A4 酒精濫用 SLC6A4 情感障礙 SLC6A4 焦慮症 SLC6A4 吸煙行為 SLC6A4 重度抑鬱症；雙極性病症 SLC6A4 海洛因濫用 SLC6A4 大腸急躁症 SLC6A4 偏頭痛 SLC6A4 強迫症 SLC6A4 自殺行為 SLC7A9 胱胺酸尿 SNAP25 ADHD SNCA 帕金森氏病 S0D1 ALS/肌肉萎縮性側索硬化 SOD2 乳癌 SOD2 肺癌 S0D2 前列腺癌 SPINK 1 胰腺炎 SPP1 多發性硬化症 SRD5A2 前列腺癌 STAT6 哮喘 STAT6 總IgE 127264.doc •79- 1363309 基因 表型 SULT1A1 乳癌 SULT1A1 結腸直腸癌 TAPI 1型糖尿病 TAPI 紅斑狼瘡 TAP2 1型糖尿病 TAP2 1型糖尿病 TBX21 哮喘 TBXA2R 哮喘 TCF1 2型糖尿病 TCF1 2型糖尿病 TF 阿茲海默氏病 TGFB1 乳癌 TGFB1 腎移植 TGFB1 腎移植併發症 TH 精神分裂症 THBD 心肌梗塞 TLR4 哮喘 TLR4 克羅恩氏病；潰瘍性結腸炎 TLR4 敗血症 TNF 哮喘 TNFA 腦血管疾病 TNF 1型糖尿病 TNF 類風濕性關節炎 TNF 全身性紅斑狼瘡 TNF 腎移植 TNF 牛皮癖 TNF 敗血症 TNF 2型糖尿病 TNF 阿茲海默氏病 TNF 克羅恩氏病 TNF 1型糖展病 TNF B型肝炎 TNF 腎移植併發症 TNF 多發性硬化症 TNF 精神分裂症 TNF 乳靡腐 TNF 肥胖 TNF 反覆流產 TNFRSF11B 骨密度 TNFRSF1A 類風濕性關節炎 TNFRSF1B 類風濕性關節炎 TNFRSF1B 全身性紅斑狼瘡 127264.doc • 80 - 1363309 基因 表型 TNFRSF1B 曰曰々々火 關即炎 TNNT2 心肌症 TP53 肺癌 TP53 乳癌 TP53 結腸直腸癌 TP53 前列腺癌 TP53 子宮頸癌 TP53 卵巢癌 TP53 吸煙 TP53 食道癌 TP73 肺癌 TPH1 自殺 TPH1 重度抑鬱症 TPH1 自殺行為 TPH1 精神分裂症 TPMT 硫代嘌呤甲基轉移酶活性 TPMT 白血病 TPMT 發炎性腸病 TPMT 硫代嘌呤S-曱基轉移酶表型 TSC1 結節性硬化症 TSC2 結節性硬化症 TSHR 格雷氏病 TYMS 結腸直腸癌 TYMS 胃癌 TYMS 食道癌 UCHL1 帕金森氏病 UCP1 肥胖 UCP2 肥胖 UCP3 肥胖 UGT1A1 高膽紅素血症 UGT1A1 吉爾波特症候群(Gilbert syndrome) UGT1A6 結腸直腸癌 UGT1A7 結腸直腸癌 UTS2 2型糖尿病 VDR 骨密度 VDR 前列腺癌 VDR 骨礦質密度 VDR 1型糖尿病 VDR 骨質疏鬆症 VDR 骨量 VDR 乳癌 VDR 鉛中毒 127264.doc -81- 基因 表型 VDR 肺結核 VDR 2型糖尿病 VEGF 乳癌 vit D rec 特發性矮小 VKORC1 對殺鼠靈療法起反應 WNK4 高血壓 ΧΡΑ 肺癌 XPC 肺癌 XPC 細胞遺傳學研究 XRCC1 肺癌 XRCC1 細胞遺傳學研究 XRCC1 乳癌 XRCC1 膀胱癌 XRCC2 乳癌 XRCC3 乳癌 XRCC3 細胞遺傳學研究 XRCC3 肺癌 XRCC3 膀脱癌 ZDHHC8 精神分裂症 1363309 遺傳複合指數（GCI) 許多病狀或疾病之病因係歸因於遺傳及環境因素。基因 型分析技術之最新進展已提供鑑別疾病與整個基因組中之 遺傳標記之間的關聯的機會。實際上，許多最新研究已發 現該等關聯，其中特定對偶基因或基因型與患疾病之增加 危險相關。此等研究中之一些涉及收集一組測試病例及一 組對照組，以及進行兩個群體之間的遺傳標記之對偶基因 分布之比較。在此等研究中之一些中，特定遺傳標記與疾 病之間的關聯為與其他遺傳標記分離之度量，其作為背景 處理且未在統計分析中說明。 遺傳標記及變異體可包括SNP、核苷酸重複、核苷酸插 入、核苷酸缺失、染色體易位、染色體複製或複本數變 127264.doc -82- 、、數變異可包括微衛星重複、核苷酸重複、著絲粒 重複或端粒重複。 在本發明之—能# 士 〜、樣中’將有關多個遺傳標記與一或多種
疾1或狀况之關聯之資訊組合且對其進行分析以產生GCI 。十刀：CI汁分可用於向未在遺傳學方面訓練之人員提供 基於田則科學研究將其何種疾病之個體危險與相關群體比 較而得之可靠（即穩固）、可理解及/或直觀意義。在一實施 例中用於產生不同基因座之組合效應之穩固⑽計分的 法係基於對所研究之每―基因座所報告之個體危險。舉 例而D，鏗別所關注之疾病或病狀且接著查詢包括（但不 限於）資料庫、專利公開案及科學文獻之資訊來源中關於 T疾病或病狀與—或多個遺傳基因座之關聯的資訊Μ吏用 質‘準驗證及評估此等資訊來源。在一些實施例中，評 估過程包括多個步驟。在其他實施例中，針對多個品質標 準砰估資訊來源。使用源自資訊來源之資訊來鑑別所關注 φ 之每—疾病或病狀之一或多個遺傳基因座的優勢率或相對 危險。 在—替代實施例中，至少一個遺傳基因座之優勢率（〇R) 或相對危險（RR)不可獲自可用資訊來源。接著使用同一 基因座之多個對偶基因之所報告〇R、（2)來自諸如HapM邛 資料集之資料集之對偶基因頻率，及/或（3)來自可用資源 (例如 ’ CDC、National Center for Health Statistics等）之疾 病/病狀流行率來計算RR以得出所關注之所有對偶基因之 RR。在一實施例中，分開地或獨立地估計同一基因座之 l27264,d〇c •83· 1363309 多個對偶基因之〇R。在一較佳實施例中，將同一基因座 之多個對偶基因之OR組合以說明不同對偶基因之0R之間 的依賴性。在一些實施例中，使用已建立之疾病模型（包 括（但不限於）諸如相乘、相加、哈佛改良（Harvard_ modified)、顯性效應）來產生表示根據所選模型之個體之 危險的中間計分。
在另一實施例中，使用分析所關注之疾病或病狀之多個 模型及使自此等不同模型獲得之結果相關的方法；藉此將 可藉由選擇特定疾病模型而引入之可能誤差減至最小。此 方法將自關於相對危險之計算之資訊來源獲得的流行率、 對偶基因頻率及0R之估計之合理誤差的影響減至最小。 由於流行率估計對RR作用之”線性"或單調性質，故不正確 估計流行率對最後等級計分幾乎不存在仙；其限制條件 為將同一模型一致地應用於產生報告之所有個體。 处艰現/仃局 隹乃一貫施例 ， - -/u ^ ^ ΊΎ
為其他"基因座"之方法。在相關實施例令，該資料可自資 訊來源獲得，諸如醫學或科學文獻或資料庫(例如，吸煙 與肺癌之關聯，或來自保險業健康危險評估）。在一實施 例中’對一或多種複雜疾 度玍'计分。複雜疾病可受 多個基因、環境因素及其相互作 々曰立作用影響。當研究複雜疾病 時需要分析大量可能相互作用。名 ^在一實施例中，使用一程 序來校正多重比較，諾‘如油a 渚如邦弗朗尼校正（B〇nferrc>ni correction)。在一替代實施例中，告 J Ύ 田測忒之間無依賴性戋 展現特殊類型之依賴性時，你田— 使用Slmes測試控制總顯著性 127264.doc •84· 1363309 程度（亦稱為”族系誤差率"）(Sarkar S.(1998))。有序MTP2 隨機變數之一些可能性不等式：simes推測之證據（Ann Stat 26:494-504)。Simes測試拒絕如下之總體虛無假設： 若尺’其中任何灸可為〗，…，，則所有尺測試特定性 虛無假設為真。（Simes RJ (1986) An improved Bonferroni procedure for multiple tests of significance. Biometrika 73:751-754·) »
可用於多基因及多環境因數分析情況下之其他實施例控 制假發現率，亦即被假拒絕之所拒絕虛無假設之預期比 例。如在微陣列研究中’當虛無假設之一部分可假定為假 時’此方法尤其適用。Devlin等人（2003，Analysis of multilocus models of association. Genet Epidemiol 25:36-47)提出在多基因座關聯研究中測試大量可能基因x基因相 互作用時控制假發現率之Benjamini及Hochberg(1995, Controlling the false discovery rate: a practical and powerful approach to multiple testing. J R Stat Soc Ser B 57:289-300)逐步增加程序的變體。Benjamin i及Ho chberg程 序與Simes測試有關；設置A:*=wa:cA:，使得尺，其 拒絕對應於ρ⑺，…之所有沪虛無假設。事實上，當所有 虛無假設為真時，則Benjamini及Hochberg程序還原為 Simes測試（Benjamini Y，Yekutieli D (2001) The control of the false discovery rate in multiple testing under dependency. Ann Stat 29:1 165-1 188) ° 在一些實施例中，與個體群體比較，基於其中間計分將 127264.doc -85 - 1363309 個體分級以產生最後等級計分，其可表示為在群體中之等 級，諸如第99百分位或第99、第98、第97、第96、第95、 第94、第93、第92、第91 '第90、第89、第88、第87、第 86、第85、第84、第83、第82、第81、第80、第79、第 78、第77、第76、第75、第74、第73、第72、第71、第
70、第69、第65、第60、第55、第5〇、第45、第4〇、第 40、第35、第30、第25、第20、第15、第1〇、第5或第〇百 分位。在另一實施例中，等級計分可顯示為範圍，諸如第 100至第95百分位、第95至第85百分位、第85至第6〇百分 位，或第100與第0百分位之間的任何子範圍。在又一實施 例中，以品質將個體分級，諸如最高第75四分位數，或最 低第25四分位數。在另一實施例中，與群體之平均或中值 計分比較來將個體分級。
在一實施例中，與個體比較之群體包括來自各種地理及 種族背景之大量人員，諸如全球群體。在其他實施例中， 與個體比較之群體侷限於特定地理、家譜、種族、性別、 年齡（胎兒、嬰兒、兒童、青少年、少年、成年、老年個 體）、疾病狀態（諸如有症狀、無症狀、攜帶者、早期發 作、晚期發作）。纟一些f施例巾，與㈣比較之群體係 得自公開及/或私人資訊來源中所報告之資訊。 在-實施例中，冑用顯示使個體之⑽計分或⑽Hu 計分可視化。在一些實施例中，使用螢幕(諸如電腦監視 器或電視螢幕)使該顯示可視化，諸如具有相關資訊之個 人入口 在另一實施例中 該顯示為靜態顯示，諸如印刷 127264.doc -86 - 丄剛309 頁面。在一實施例中，該顯示可包括（但不限於）以下各項 中之一或多者：bin數（諸如 i_5、6-10、u_15、ι62〇、2ι_ 25、26-30、31-35、36-40、41-45、46-50、51_55、56· 6〇、61-65、66-70、71·75、76-80、81·85、86·9〇、91_ 95、96-100)、顏色或灰度級梯度、溫度計量規、餅分 圖、直方圖或條形圖。舉例而言，圖18及圖19為對於Μ 之不同顯示且圖20為對於克羅恩氏病之顯示。在另一實施
例中，溫度汁用於顯示GCI計分及疾病/病狀流行率。在另 一實施例中，溫度計顯示隨所報告GCI計分而變之位準， 例如圖15至圖17’帛色對應於危險。溫度計可顯示隨⑽ 計分增加之色度變化（諸如自較低GCI計分之藍色逐漸地變 ，高⑽計分之紅色卜在一相關實施例中，溫度計顯示 隨所報告GCI計分及危險等級增加時之色度變化兩者而變 的位準。
在替代實施例中，藉由使用聽覺反饋將個體之 分傳遞至個體。在一實施例中’聽覺反饋為危險等級高或 低：言語說明。在另一實施例中’聽覺反饋為諸如數字、 百分位 '範圍、四分位數或與群體之平 之比較的特定⑽計分之講述。在—實施例中，人員^ 或經由諸如電話(陸上通信線、移動電話或衛星電話)之電 信裝置或經由個人人口傳遞聽覺反饋。在另—實施例中， 藉由諸如電腦之自動系統傳遞聽覺反饋。在__實施例中， 聽覺反饋作為互動式聲音響應(IVR)系統之部分傳遞，該 系統為允許電腦偵測聲音及使用普通電話之按鈕音之技 127264.doc -87- 1363309 術。在另一實施例中，個體可經由IVR系統與中心伺服器 互動。IVR系統可作出預先記錄或動態產生之音訊之反應 以與個體互動且向其提供其危險等級之聽覺反饋。在一實 例中，個體可呼叫由IVR系統回答之號碼。視情況進入鑑 別碼、保密碼或經歷聲音識別協定後，IVR系統要求主體 自諸如按钮音或聲音菜單之菜單中選擇選項。此等選項中 之一者可向個體提供其危險等級。
在另一實施例中，使用顯示使個體之GCI計分可視化且 諸如經由個人入口使用聽覺反饋進行傳遞。此組合可包括 GCI計分之視覺顯示及聽覺反饋，其論述GCI計分與個體 之總體健康之關聯性且可建議可能預防措施。 使用多步驟過程產生GCI計分 在一實例中 於待研究之每一病狀而言，計算來自每一遺傳標記之優勢 率的相對危險。對於每一流行率值产〇〇1、〇〇2、…、
〇.5，基於流行率及HapMap對偶基因頻率計算HapMap CEU群體之GCI計分。若在變化流行率下⑽計分不變， 則所考慮之唯-假定為存在相乘模型。否則，判定該模型 對流行率敏感。對於不判讀值之任何組合，獲得相對危險 及在~，群體中之計分分布。對於每-新個體而言， 將個體之計分與HapMap分布比較且所得計分為個體在此 群體中之等級。所報告計分之解析度由於在過程期間所作 之假定可較低。群體將劃分成分位數(36㈣，且所報土 bin將為個體之等級所在iMn。 之解析度的考慮，bin之數目對= 諸如每一疾病之計分 對於不同疾病可不同。在不 127264.doc -88- 1363309 同HapMap個體之計分之間相等情況下，將使用平均等 級0
在一實施例中，較高GCI計分解釋為罹患或診斷患有病 狀或疾病之危險增加之指示。在另一實施例中，使用數學 模型得出GCI計分。在一些實施例中，GCI計分係基於解 決關於群體及/或疾病或病狀之基礎資訊之不完全性質的 數學模型。在一些實施例中，該數學模型包括作為計算 GCI汁分之基準之部分的特定至少一個假定，其中該假定 包括（但不限於）：假定給定優勢率值；假定已知病狀之流 行率；假定已知群體中之基因型頻率；及假^顧客來自與 用於研究之群體及HapMap相同之家譜背景；假定合併危 險為個體遺傳標記之不同危險因數之乘積。在一些實施例 中，GCI亦可包括假定基因型之多基因型頻率為sNp或個 體遺傳標記中之每一者之對偶基因的頻率之乘積(例如， 不同SNP或遺傳標記在群體中無依賴性）。
相乘模型 在實施例中，根據假定歸因於遺傳標記集之危險為歸 :體遺傳標記之危險之乘積來計算⑽計分。此意謂 二同遺傳標記對於疾病之危險之貢獻獨立於其他遺傳 ::因形式上，存在具有危險對偶基因一及非危險對 能I::值=?記。在一，吾人指示三種可 (，…、： 個體之基因型資訊可由裁體 猎由λ,4曰不位置/中之雜合基因型與 127264.doc •89- 1363309 同一位置處之純合，危^對偶基因相比的相對危險。 之，五人中差0 ^ ° 義Ϊ 丨)。類似地，吾人將m·基因型之相 對危險指示為十雜I。在相乘模型下，吾人假定具有 基因型（☆”.·,以)之個體之危險為GC/fc，必)=知。相乘模 /=1 尘先則已在文獻中用於模擬病例對照研究，或用於可視化 目的。 估計相對危險。 在另-實施例中，已知不同遺傳標記之相對危險且相乘 模型可用於危險評估。然而，在包括關聯研究之—些實施 2中’研究設計免除相對危險之報告。在一些病例對照研 九中’不能直接自資料而不經進—步假定來直接計算相對危 險。為替代報告相對危險，通f報告基因型之優勢率（⑽）， ^為帶有具给定危險基因型㈣抑或…之疾病之優勢盘不帶 有具給定危險基因型之疾病之優勢的比較。形式上： OR] = .1 ~ p(D\nin^ ^(^Ι^νίΐ) "ϊ -户(z)|«,.a；.|J， 纖。 =勢率得到相對危險可需要其他假定。諸如假定已知 或估计整個群體中之對偶基因頻率^ c=f ( ,Y!h ^ Φ Jnint、b=fniH 反 :::=可自諸如包括12。個染色體之 料 == 計)’及/或已知疾病之流行率―。 自刖述二個方程式可得出： ’ I27264.doc 1363309 ρ = α·p(d|«,«,)+ b · P{D\nir) + c* 尸(¾ )， _ p(DW>\)卜 ΦΜ) 0Ri-7^ x-p[DW\)， nn2 ΦΗ)卜 ΦΜ) 1 p(p\nin\) 1-P(£)|^.|)。 藉由相對危險之定義，除以p/YZ)|«,w J項後，第一個方 程式可重寫為· 1 o + bX^ + 尸 W”,”,) P , 且因此，後兩個方程式可重寫為： a + ib-p^+cX,, (i) OR2 = PL (q~p)+^ 應注意當0!=1(非危險對偶基因頻率為1}時，方程式系統 1 相當於 Zhang J 及 YU κ·中之 Zhang 及 Yu 式（What's the relative risk? A method of correcting the odds ratio in cohort studies of common outcomes. JAMA, 280:1690-1, 1998) ’該案以全文引用的方式併入本文中。與zhang& Yu 式對比’本發明之一些實施例考慮群體中之對偶基因頻 率’其可影響相對危險。此外，一些實施例考慮相對危險 之相互依賴性。與獨立地計算相對危險中之每一者相反。 方程式系統1可重寫為兩個二次方程式，至多有四個可 月&解。梯度下降演算法可用於解此等方程式，其中起始點 127264.doc -91 - 1363309 設置為優勢率，例如4< 及名=挪。 舉例而言： f\{\^)=〇R){a + {b-p)X^ \a-p)+b^ +c/l^), /2(^^)=0^(0 + 6^+^-/7)^)-/¾ -((α-ρ)+ό/^ +^/¾) 0 得到此等方程式之解相當於得到函數 之最小值。 因此，
d入 _ 2f丨(λ”λ2). b · (λ2 一 OR2)+ 2f2(XpX2)(2bX丨 + ολ2 + a - OR丨b - p + ORp) ’ dg , = 2f2(λ”Xj.c.h -0^)+2(^42)(2(^2 +1^ +a-OR2c-p + OR2p)。 在此實例中，吾人由設置x〇 = aRi = 開始。吾人將 經由該演算法將值[epsil〇n]=10-iG設置為容差常數。在迭 代i中’吾人定義：
y=min^ 0_001，
X i-l
Yi-1 [epsilon]+10 άλ dg άλ, (Xi-pYi-l) 。接 著吾人設置：
Xi=Xi_ 广 γ|υ， Yi 。 重複此等迭代直到容差’其中在供應代碼中容 127264.doc •92- 差設置為1〇·7。 、p、0及1及0及2之 在此實例中，此等方程式給出 不同值之正確解。圖10 相對危險估計之穩固。
;在一些實施例中，量測不同參數（流行率、對偶基因頻 率及優勢率誤差）對相對危險之估計之作用。為量測對偶 頻率及",L行率估計對相對危險值之作用自不同優勢 率及不同對偶基因頻率之一組值計算（根據H WE)相對危 險且對於0至1範圍内之流行率值繪製此等計算之結果。 圖10。另外’對於騎率之固定值而言，可繪製隨危險· 對偶基因頻率而變之所得相對危險。圖u。在所有情況 下，當产0時，λι=队且―队，且當产i，Μ〆。此 可直接自方程式計算4外，在—些實施財，當危險對 偶基因頻率較高時，λι更接近線性函數，且λ2更接近具有 f極限情況下，當c =〗時， {〇Rj - \)p〇R,
有界二次導數之凹函數。 ^2 = 〇R2+p(J_OR2) —ORr 〇及2镎 - P^+p〇R'。右 〇尺1=〇1^2，後 者同樣接近線性函數。當危險-對偶基因頻率較低時，w 。在極限情況下，當時， 1-/7 + 〆^，4 + »此指示對於高危險對偶基因 頻率而言，流行率之錯誤估計不會顯著影響所得相對危 險。此外，對於低危險-對偶基因頻率而言，若用广卬之 ^行率值取代正確流行則所得相對危險將至多相差 去倍。此在圖η之部分⑷及⑷中說明。應注意對於高危 127264.doc •93· 險-對偶基因頻率而言’兩個圖相當類a ’且當對於低對 偶基因頻率而言，相對危險值之差異存在較高偏-偏差小於2倍。 計算GCI計分 在實施例中，H自使用纟示相關群體之參考集來計算 遺傳複合指冑。此參考集可為HapMap中之群體中之一 者，或另一基因型資料集。 在匕實施例中，如下計算GCI。對於灸個危險基因座中之 母一者，使用方程式系統i自優勢率計算相對危險。接 者’計算參考集中每-個體之相乘計分。具有相乘計分5 之個體之GCI為具有計分〆&之參考資料集中所有個體之 为率。舉例而言，若參考集中5〇%之個體具有小於$之相乘 計分，則個體之最终GC]^t分將為〇 5。 其他模型 在一實施例中，使用相乘模型。在替代實施例中，其他 模型可用於判定GCI計分之目的。其他合適之模型包括（但 不限於）： 相加模型。在相加模型^ ’具有基因型（gi，，^)之個體 之危險假定為GC/fo，.··,&)=。 /=1 廣義相加模型。在廣義相加模型下，假定存在函數乃吏 得具有基因型（g丨，…，gA)之個體之危險為GC/(gl，…必)=左尤。 Μ 哈佛改良計分（Het)。此計分係源自G.a Colditz等人，以 致將該計分應用於遺傳標記（哈佛（Harvard)報導於cancer prevention 第 4 卷上：Harvard cancer risk index. Ca«cer 127264.doc -94· 1363309
Causes and Controls, 11:477-488, 2000 , A r, ^ ^ 3I /、以全文引用的 方式併入本文中）。Het計分大體上為廣義相加計分，儘管 函數/對優勢率值起作用而非相對危險。此可適用於相： 危險難以估計之情況。為定義函數，，中間函數尽定義為： Ο 1<χ<1.09 5 1.09 <χ <1.49 g(x) = < 101.49 <x <2.99 252.99 < x < 6.99 50 6.99 < x v ο 接著’計算心香“㈣之量，其中4為參考群體中 SNP ,·中雜合個體之頻率。接著函數，定義為伽=响如， 且哈佛改良計分（Het)簡單地定義為 /=1 ' 哈佛改良計分（γοιη)。此計分類似於Het計分，不同處在 於值het由值= ㈣代替，其中為具有純合危險_ 對偶基因之個體之頻率。 最大值-優勢率。在此模型中，假定遺傳標記中之一者 (具有最大優勢率者）給出整組之組合危險之下界。形式 上’具有基因型（gi，...，g*)之個體之計分為 ，…，gJ = maxf=10¾。 計分之間的比較 在一實例中’對於10個與T2D相關聯之SNP，基於 HapMap CEU群體中之多個模型計算GCI計分。相關SNp為 rs7754840 、 rs4506565 、 rs7756992 、 rsi〇811661 、 rsl2804210、rs8050136、rsini875、rs44〇2960、 127264.doc •95· 1363309 rs5215、rsl801282。對於此等SNP中之每一者而十，二你 口 一種 可能基因型之優勢率在文獻中有報導。CEU群體由三十組 母親-父親-孩子三位體組成。使用來自此群體之六十位父 母以避免依賴性。排除在1 〇個SNP中之一者中具有不判兮 之一位個體，從而產生一組59位個體。接著使用若干種不 同模型計算每一個體之GCI等級。 不同模型產生高度相關之結
觀察到對於此資料集而言 果。圖12及圖U。計算每對模型之間的史皮爾曼相關性 (Spearman correlation)(表2)，其展示相乘及相加模型具有 0.97之相關係數，且因此使用相加抑或相乘模型gci=分 將為穩固的。類似地，哈佛改良計分與相乘模型之間的相 關性為0.83，且哈佛計分與相加模型之間的相關係數為 0.7。然而，使用最大值優勢率作為遺傳計分產生由—個 請界定之二叉計分。總體而言’此等結果指示計分分級 提供將模型依賴性減至最小之穩固構架。
表2 :關 曼相關性 於模型對之間的CEU資 料之計分分布之史皮爾
白 量測T2D之流行率之變化對所得分布 0.001至0.512變化（圖14)。對於T2d之 之作用。流行率值 情況’觀察到不同 127264.doc •96· 丄 流行率值產生相同順序之個體（史皮爾曼相關性> 099)， 因此可假定流行率之人為固定值為0 01。 將模型擴展至任意數目之變異逋 在另-實施例中，模型可擴展至出現任意數目之可能變 異體之ife先别之考慮處理存在三種可能變異體（””、 Μ之情形。料，當已知多SNP關聯時，可在群體中 發現任意數目之變異體。舉例而t，當兩個遺傳標記之間
的相互作用與病狀相關聯時，存在九種可能變異體。此產 生八個不同優勢率值。 為使初始式一般化，可假定存在 —____、姐 α〇’…，ak ’其中頻率為八，,丨，…，八’所量測優勢率為 [^^，··.，（^’且未知相對危險值為^ 山❶此外可 假定所有相對危險及優勢率係相對於“計，且因此 Λ ΦΚ) Ρ(ρ|α,) 1-φ|α) 且，量測。基於：
p=tfipM /*0 判定
Σ^Λί "P 〇R： = λ; ^-〇 Σ^Λί _λ；ρ i=0 此外，若設置c = ^A ’則此產生以下方程式： 又 C * 〇Ri C-p + ORfP , 且由此， 127264.doc •97· 1363309 °=Σμ=Σ /=0 /s〇
COR^ C- p + ORiP 或 ! _ f QR^ in〇C-p + 〇Rtp 〇 後者為具有-個變數(c)之方程式。此方程式可產 多不同解(基本上多達糾個不同解”諸如梯度下降之標準 最優化工具可用於得到（::0=2:/山之最接近解。 不
本發明使用穩固計分構架來量化危險 模型可產生不同計分時，結果通常相關 之量化通常不依賴於所用模型。 估計相對危險病例對照研究 因數。當不同遺傳 。因此，危險因數
在病例對照研究中自多個對偶基因之優勢率估計相對危 險之方法亦在本發明中提供。與先前方法對比，該方法考 慮對偶基因頻率、疾病之流行率及不同對偶基因之相對危 險之間的依賴性。量測模擬病例對照研究之方法之效能， 且認為其極為精確。 方法 ㈣試特；tSNP與疾病D之關聯之情況下，RAN表示此 特定SNP之危險及非危險對偶基因。假定個人對於危險對 偶基因為純合’對於非危險對偶基因分別為雜合或純合， (ID) P(RN|D)及P(nn|D)表示受疾病影響之可能性， 心、fRN及fNN用於表示群體中三種基因型之頻率。使用此 等定義，相對危險定義為· 127264.doc -98- 1363309 _ ♦㈣ 诎 p(d|aw), _ΦΗ m p(d\nn) o 在病例對照研究中，可估計值P(RR|D)、P(RR卜D)，亦 即，病例及對照組中RR之頻率，以及可估計P(RN|D)、 P(RN|~D)、P(NN|D)及P(NN|〜D)，亦即病例及對照組中RN 及NN之頻率。為估計相對危險，可使用貝葉斯定律（Bayes law)得到： p{rr\d)/nn 油 _ ρ—Ί， p(p\RN、fm w - · | 丽)/朋。 因此，若已知基因型之頻率，則吾人可使用彼等來計算 相對危險。群體中基因型之頻率不能自病例對照研究自身 計算，因為其係視群體中疾病之流行率而定。詳言之，若 疾病之流行率為p(D)，則： fKR = P(M\D)p(D)+P(RR\-D)(l-p(D)) » fRN=P(RN\D)p(D)+P(RN\〜D)(l-p(D))， fNN=P(NN\D)p(D)+P(NN\~D)(l-p(D))。 127264.doc -99- 1363309 當p(D)足夠小時，基因型之頻率可近似於對照組群體中 基因型之頻率，但當流行率較高時，此並非精確估計。然 而，若給定參考資料集（例如，HapMap [引用])，則吾人可 基於該參考資料集估計基因型頻率。 大多數當前研究並不使用參考資料集來估計相對危險， 且僅報告優勢率。優勢率可寫為：
〇R P{RR\D)P{NN\~ D) 灿—尸(顺|£>)尸⑽卜D) 〇R P(RN\D)P(NN\-D) 狀—尸(層|£>)尸(狀|〜£>) 優勢率通常係有利的，因為通常不需要具有群體中對偶 基因頻率之估計；為計算優勢率，通常需要病例及對照組 中之基因型頻率。 在一些情形下，基因型資料自身並不可用，但諸如優勢 率之概要資料為可用的。此為基於先前病例-對照研究之 結果執行薈萃分析之情況。在該種狀況下，論證如何自優 勢率得到相對危險。使用以下方程式持有之事實：p(D) = QP^RR). fJ^RN).f^P^NN)。 若此方程式除以P(D|NN)，則吾人得到： p{D) p(D\NN)
IrR^RR fm^RN + Aw 此允許優勢率以下列方式書寫： P{D) P(D\RR)(\- P(D\NN)) 1 p(D\NN) ^ ~ P(D\NN)(\-P(D\RR))~ ^ p(D) p(D\NN) P(D)
OR 127264.doc -100- '认-’狀乂职 + ΛαΛ?α/ + - p(D) ΛΑλ + ΛλΛατ +/w - ρρμ取。 藉由類似計算，棋$，丨丨ν π 丨异侍到以下方程式系統結果： 0&RR = —【肽入肽 +fR>ARN _P(D) fRRV +ίΚΝλΚΝ +fm -ρ(Ό)λ^ ORrn =入咖—^RR.^RR + ^RN^rm +^- p(D) fRlARR +‘入肪 + - ρφ)λβΝ。 方程式1 若群體中基因型之優勢率、頻率及疾病之流行率已知， 則可藉由解此方程式組而得到相對危險。 應注意此等為兩個二次方程式，J^此其具有最多四個 解然而，如下文所示，通常存在此方程式之一個可能 解。 應注意當fNN = l時，方程式系統丨相當於zhangAYu式； 然而，此處考慮群體中之對偶基因頻率。此外，吾人之方 法考慮兩個相對危險彼此依賴之事實，而先前方法建議褐 立地計算相對危險中之每一者。 多對偶基因基因座之相對危險。若考慮多標記或其他多 對偶基因變異體，則計算稍顯複雜。aG，al，，W表示可能之 k+Ι個對偶基因，其中a〇為非危險對偶基因。假定趴丨個可 能對偶基因之群體中之對偶基因頻率為A。對於 對偶基因i而言’相對危險及優勢率定義為： 127264.doc -101 - 1363309 户(4¾) ng-^k)(l-^k)) Λ l-P(D\a〇) ,p(斗。)(1 -尸吨))_ 1 _ 1-P(%)。 以下方程式適用於疾病之流行率： ρ(Ζ)) = Σ/^Κ) /=0 〇 因此’藉由將方程式兩側除以p(D|a())，吾人得到
P(D) _ P(D\aQ)~1 Σμ 從而產生 ORi = Σα-ρΡ) /^0_ k Σ/Λ 藉由設置C = ZM，結果為A =C--迅-。因此， /=0 · 〆/))0/?, + C - p(£>) 藉由定義c，其為： 1 = V/A-y . fi〇Rj <=〇 'C Up{D)ORt+C-p{D) 0 此為具有一個變數c之多項式方程式◊一旦確定c，則 確疋相對危險。多項式具有k+Ι之次數’且因此吾人預期 具有至夕k+Ι個解。然而，因為方程式之右側作為匚之函數 嚴格遞減，所以通常可僅存在此方程式之-個K吏用對 刀檢索谷易何·到此解，因為該解限於c = i與c = &⑽之
/=〇 J 相對危險估計之箱JJJ 丄 <穩固篁測不同參數中之每一者（流行 127264.doc 1363309 率、對偶基因頻率及優勢率誤差）對相對危險之估計之作 用。為量測對偶基因頻率及流行率估計對相對危險值之作 用’自不同優勢率、不同對偶基因頻率之一組值計算(根 據HWE)相對危險，且對於…範圍内之流行率值繪製此 等計算之結果。 另外，對於流行率之固定值而言，繪製隨危險對偶基 因頻率而變之所得相對危險。明顯地，在所有情況下當 P(D) 0 時，xrr-〇Rrr 且 xrn=〇Rrn ,且當 時， 、R=XRN=〇。此可直接自方程式丨計算。另外，當危險對偶 基因頻率較高時’ XRR接近線性情況’且接近具有有界 二次導數之凹函數。當危險對偶基因頻率較低肖，及 λΚΝ接近函數1/15(0)之情況。此意謂對於高危險·對偶基因 頻率而言，流行率之錯誤估計不會過多影響所得相對危 險。 以下實例說明及闡明本發明。本發明之範疇並不受此等 實例限制。
實例I SNP概況之產生及分析 向個體提供套組中之樣品試管，諸如可得自dna Genotek之套組，個體將唾液樣品（約4毫升，將自該樣品 提取基因組DNA)存放於其中。將該唾液樣品發送至用於 處理及分析之CLIA認證實驗室。通常藉由用方便地以收集 套組提供給個體之運輸容器隔夜郵寄而將樣品發送至機構。 在一較佳實施例中’自唾液分離基因組dnA。舉例而 127264.doc •103· 1363309 言’使用可得自DNA Genotek之DNA自身收集套組技術， 個體收集約4 ml唾液試樣以用於臨床處理。樣品傳遞至進 行處理之適當實驗室後，藉由將樣品加熱變性且於5〇<>c下 通常使用由故集套組供應商供應之試劑進行蛋白酶消化歷 時至少一個小時來分離DNA。接著將樣品離心，且用乙醇 使上;^液沈殺。將DN A離心塊懸浮於適合於隨後分析之緩 衝劑中。
根據熟知程序及/或由收集套組之製造商提供之程序將 個體之基因組DNA自唾液樣品分離。通常，首先將樣品加 熱變性且進行蛋白酶消化。接著，將樣品離心，且保留上 清液。接著用乙醇使上清液沈澱以產生含有約5·16叫基因 組DNA之離心塊。將DNA離心塊懸浮於1〇 mM THs pH 7.6、i mM EDTA(TE)t。藉由使用由陣列製造商提供之 儀器及說明書，使基因組DNA與市售高密度SNp陣列（諸如 可得自Affymetdx或Ulumina之陣列）雜交來產生SNp概況。 將個體之SNP概況存放於保密資料庫或保管庫中。 藉由與已建立之醫學相關SNP(其在基因組中之存在與特 疋疾病或病狀相關）之源自臨床之資料庫比較針對賦予 危險之SNP來查詢患者之資料結構。該資料庫含有特定 SNP及SNP單型與特定疾病或病狀之統計相關性之資訊。 舉例而言’如實例m中所示，脂蛋白元£基因之多態現象 產生蛋白質之不同同功異型物，其接著與發生阿兹海默氏 病之統計學可能性相關。作為另—實例，具#稱為凝血因 子V突變之企液凝固蛋白因子v之變異體的個體具有増加 127264.doc •104- 1363309 之凝結傾向。SNP已與疾病或病狀表型相關聯之許多基因 在表1中展示。資料庫中之資訊係由研究/臨床諮詢委員會 針對其科學準確性及重要性而批准，且可在政府機構監督 下審查。隨著更多SNP-疾病相關性自科學界出現，不斷更 新該資料庫。 分析個體之SNP概況之結果由線上入口或郵件保密地提 供給患者。向患者提供解釋及支援性資訊，諸如實例…中 對於凝血因子V突變所示之資訊。諸如經由線上入口保密 存取個體之S N P概況資訊將有助於與患者之 許個體選擇個人化醫藥。 准
實例II 基因型相關性之更新 為回應初始判定個體之基因型相關性之要求產生基因 組概況，產生基因型相關性’且如實例！中所述向個體提 供結果。初始判定個體之基因型相關性後 因型相關性變得已知時，判定或可判定更新相關二基 具有優質㈣職且將其基_概況㈣於㈣資料庫 中。對儲存基因型概況執行更新相關性。 +例而D ’諸如上文實例j中所述之初始基因型相關性 可判疋特疋個體並不具有Ap〇E4且因此不傾向於早期發作 阿兹海默氏病，且此個體並不具有凝血因子V突變。此初 始判定後，新相關性可變得6知且經確認，给定基因 (假設基因XYZ)之多態現象與特定病狀m設病狀321)相 關將此新基因型相關性添加至人類基因型㈣性m 127264.doc 1363309 料庫中。接著藉由首先自儲存於保密資料庫中之特定個體 之基因組概況檢索相關基因XYZ資料來向特定個體提供更 新。將特定個體之相關基因XYZ資料與基因XYZ之更新主 資料庫資訊比較。自此比較判定特定個體對病狀321之易 感性或遺傳傾向性。將此判定之結果添加至特定個體之基因 型相關性中。向特定個體提供是否特定個體易感染或遺傳上 傾向於病狀321之更新結果，以及解釋及支援性資訊。
實例III
ApoE4基因座與阿茲海默氏病之相關性
已展示阿茲海默氏病（AD)之危險與脂蛋白元E(APOE)基 因之多態現象有關，該多態現象產生APOE之三種同功異 型物，稱為ApoE2、ApoE3及ApoE4。該等同功異型物因 APOE蛋白質中殘基112及158處之一或兩個胺基酸而彼此 不同。ApoE2 含有 112/1 58 cys/cys ; ApoE3 含有 112/1 58 cys/arg ;且 ApoE4含有 112/15 8 arg/arg。如表 3 中所示，較 早年齡時發作阿茲海默氏病之危險隨ΑΡΟΕ ε4基因複本數 增加而增加。同樣，如表3中所示，AD之相對危險隨 ΑΡΟΕ ε4基因複本數增加而增加。 表3 : AD危險對偶基因之流行率（Corder等人，Science·· 261:921-3, 1993) ΑΡΟΕ ε4複本 流行率 阿茲海默氏病危險 發作年齡 0 73% 20% 84 1 24% 47% 75 2 3% 91% 68 127264.doc -106- 1363309 表4 :具有ApoE4之AD之相對危險（Farrer等人，X4MA. 278:1349-56, 1997) APOE基因型 優勢率 ε2ε2 0.6 ε2ε3 0.6 ε3ε3 1.0 ε2ε4 ΙΖ6 ε3ε4 Ύϊ " ε4ε4 ΊΑ9
實例IV
凝血因子V突變陽性患者之資訊 以下資訊例示可提供給具有展示存在凝血因子V突變之 基因之基因組SNP概況的個體之資訊。個體可具有基礎預 定’其中資訊可以初始報告形式供應。 何為凝血因子V突變？
凝血因子V突變並非疾病，其為自某人之父母傳下之特 定基因的存在。凝血因子V突變為企液凝固所需要之蛋白 因子V(5)之變異體。缺乏因子V之人很可能嚴重出血，而 具有凝血因子V突變之人之血液具有增加之凝結傾向。 帶有凝血因子V突變基因之人產生血塊（血栓症）之危險 比群體之其他人高五倍。然而，許多具有該基因之人類將 不會罹患血塊。在英國及美國，5%之人口帶有一或多個 凝ώ因子V突變之基因，其遠多於實際上將罹患血栓症之 人數。 你如何獲得凝血因子V突變？ 因子V之基因係自某人之父母傳下。如同所有遺傳特 127264.doc •107· 1363309 政’一個基因遺傳自母親而一個遺傳自父親。因此，有可 能遺傳：兩個正常基因，或一個凝血因子v突變基因及一 個正常基因’或兩個凝血因子v突變基因。具有一個凝血 因子V大變基因將產生產生血栓症之略高危險，但具有兩 個基因則使危險高得多。 何為凝ik因子V突變之症狀？ 無徵象’除非你具有血塊（血栓症）。 何為危險信號？ 最常見問題為腿部血塊。此問題由腿變得腫脹、疼痛及 紅色而指示。在較罕見情況下，可能產生肺部血塊（肺血 检症）’使得呼吸困難。視血塊之大小而定，此可在僅引 起注意至患者經歷嚴重呼吸困難之範圍内變化。在甚至更 罕見情況下，凝塊可能存在於手臂或身體之另一部分。因 為此等凝塊在將血帶入心臟之靜脈中而非動脈（其將血帶 出心臟）中形成，所以凝血因子V突變並不增加冠狀動脈血 栓症之風險。 可作何措施來避免血塊？ 凝血因子V突變僅略增加產生血塊之危險且許多具有此 病狀之人將不會經歷血栓症。吾人可進行許多事情來避免 產生血塊。避免長時間在同一位置站立或就坐。當長距離 旅行時，重要的是有規則地锻煉，血液不可"靜止不動"。 超重或吸煙將大大增加血塊之危險。帶有凝血因子V突變 基因之女性不應服用避孕丸，因為此將顯著增加罹患血栓 症之機會。帶有凝血因子V突變基因之女性亦應在受孕之 127264.doc -108- 1363309 前諮詢其醫生，因為此亦可增加血拴症之危險。 醫生如何發現你是否具有凝血因子ν突變？ 凝血因子V突變之基因可在血液樣品中發現。 腿或手臂中之血塊通常可藉由超音波檢查來偵測。 亦可在將物質注入血液中以使凝塊突出後藉由χ射線偵 測凝塊。肺部血塊較難發現，但通常醫生將使用放射性物 質來測試肺部血流分布，及空氣在肺中之分布。兩種模式 應匹配’失配則指示凝塊之存在。 凝血因子V突變如何治療？ 具有凝血因子V突變之人並不需要治療，除非其血液開 始產生凝塊，在此情況下，醫生將開血液稀釋（抗凝劑）藥 物，諸如殺鼠靈（例如瑪爾維（Marevan))或肝素以防止進一 步凝塊。治療將通常持續三至六個月，但若存在若干凝 塊，則可耗費更長時間。在嚴重情況下，藥劑治療之過程 可無限期地繼續；在極罕見情況下，血塊可需要手術移 除。 如何在懷孕期間治療凝血因子V突變？ 帶有兩個凝血因子V突變基因之女性在懷孕期間將需要 接文用肝素凝結劑藥物之治療。上述情況亦適用於僅帶有 一個凝血因子V突變基因、先前自身具有血塊或具有血塊 家族史之女性。 所有帶有凝it因子V突變基因之女性可需要穿戴特殊長 模以防止在懷孕最後一半期間之凝塊。孩子出生後，可為 其開抗凝劑藥劑肝素。 127264.doc 1363309 預後 產生凝塊之危險隨年齡而增加，但在考察帶有該基因之 超過10G歲之人中發現僅少數曾經罹患血栓症。國家遺傳 顧問協會（National Society f0r Genetic c_sel〇rs，NSGC) 可提供在你區g中之遺傳顧問之清#，以關於建立家族 史之資訊。在www.nsgc.〇rg/c〇nsumer搜尋其線上資料庫。 雖然本發明之較佳實施例已在本文中展示且描述，但熟 習此項技術者將顯而易見，該等實施例僅係舉例提供。在 不脫離本發明之情況下許多變化、變更及取代現將由熟習 此項技術者想到。應瞭解本文中所述之本發明之實施例的 各種替代可用於實施本發明。意欲由下列申請專利範圍來 界疋本發明之範疇且藉此涵蓋此等申請專利範圍及其均等 物之範疇内之方法及結構。 【圖式簡單說明】 圖1為說明本文中之方法態樣的流程圖。 圖2為基因組DNA品質控制量測之實例。 圖3為雜父品質控制量測之實例。 圖4為來自公開文獻之具有測試SNP及效應估計之代表 性基因型相關性的表格β A-I)表示單一基因座之基因型相 關性；J)表示兩個基因座之基因型相關性；κ)表示三個基 因座之基因型相關性；L)為用於Α_κ之種族及國家縮寫之 索引，Μ)為Α-Κ中短表型名稱之縮寫、遺傳率及遺傳率之 參考文獻的索引。 圖5 A-J為具有效應估計之代表性基因型相關性之表格。 127264.doc •110- 1363309 圖6A-F為代表性基因型相㈣及估計相對危險之表格。 圖7為樣品報告。 圖8為用於經由網路分析及傳送基因組及表型概況之系 統的示意圖。 圖9為說明本文中之商業方法態樣的流程圖。 圖丨〇 ·’流行率之估計對相對危險估計之作用。
每一圖表對應於在假定哈迪·溫伯格平衡（Hardy_ Weinberg EquUibrium)下群體中之對偶基因頻率之不同 值。兩條黑線對應於9及6之優勢率，兩條紅線對應於认 4 ’且兩條藍線對應於3及2之優勢率。 圖11 :對偶基因頻率之估計對相對危險估計之作用。每 一圖表對應於群體中流行率之不同值。兩條黑線對應於9 及6之優勢率，兩條紅線對應於6及4 ’且兩條藍線對應於3 及2之優勢率。 分）之成對比較。 correlation)在表 2 圖12 :不同模型之絕對值之成對比較 圖13:基於不同模型之分級值（〇(：1計 不同對之間的史皮爾曼相關性（Spearman 中給出。 圖14:流行率報S對GCI計分之作用。任何兩個流行率 值之間的史皮爾曼相關性為至少0 99。 圖15為來自個人化入口之樣品網頁之圖例。 圖16為來自個人化入口之樣品網頁對於個人患前列腺癌 之危險的圖例。 圖17 :纟自個人化入口之樣品網頁對於個體患克羅恩氏 127264.doc -111 - 1363309 病之危險的圖例。 圖18為基於HapMAP使用2個SNP對於多發性硬化症之 GCI計分的直方圖。 圖19為使用GCI Plus對於患多發性硬化症之個體壽命危 險。 圖20為克羅恩氏病之gci計分之直方圖。 圖21為多基因座相關性之表格。
圖22為SNP及表型相關性之表格。 圖23為表型及流行率之表格。 圖24為圖21、圖22及圖25中縮寫的詞彙表。 圖25為SNP及表型相關性之表格。 【主要元件符號說明】 電腦系統（或數位裴置）
CPU
800 801 803 805 807 809 磁碟機 網路埠 可選監視器 伺服器 811 、 812 媒體 815 鍵盤 816 滑鼠 822 對方 127264.doc •112-

Claims (1)

1363309 _ ~年/〇月％日修正本第096M5856號專利申請案 --一~I中文申請專利範圍替換本(100年10月) 十、申請專利範圍： 1 · 一種評估個體一或多個表型之基因型相關性之方法，其 包含： a) 獲得該個體之遺傳樣品； b) 產生s玄個體之基因組（gen〇mic)概況； c) 比較該基因組概況與人類基因型與表型之相關性之 當前資料庫來判定該個體各一或多個表型之包含危險及 非危險對偶基因之複數個對偶基因之複數個相對危險及 優勢率；及 d) 從步驟c)中該複數個相對危險或優勢率計算計分， 该計分組合基於該複數個相對危險及優勢率之該複數個 對偶基因之效應，且併入該複數個對偶基因之頻率，且 該得分代表該個體對於各一或多個表型之風險之估計。 2·如請求項1之方法，進一步包含： a) 當另一個人類基因型相關性變得已知時，用該另一 個人類基因型相關性更新該人類基因型相關性之資料 庫； ' b) 藉由比較步驟c)之該個體之基因組概況或其一部分 與該另一個人類基因型相關性來更新該個體之基因型相 關性；及 /)判定該個體之另-個基因型相關性；及從該更新之 資料判定該個體之計分。 3·如請求们之方法，其中第三方獲得該遺傳樣品。 4.如請求項1之方法’其中該基因έ且概π夕本*〆w 土 口、及概况之產生係藉由第 127264-1001006.doc 1363309 二方達成。 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 險對偶基因具有 如請求項1之方法，其中該危險及非危 不同之相對危險或優勢率。 如請求項1之方法 分0 進一步包含經由網路傳送報告該計 如明求項1之方法，進一步包含 3丄m線上入口（on-line portal)報告該計分。 如請求们之方法’進一步包含藉由紙張或藉由電子郵 件（e-mail)報告該計分。 如：求们之方法，其中該計分係以保密方式報告。 如二求項1之方法’其中該計分係以非保密方式報告。 二求項1之方法，其中該個體之基因組概況係存放於 保密資料庫或保管庫中。 如请求項1之方法’其中該個體為用戶(subscriber)。 如請求項1之方法，其中該個體並非用戶。 如印求項1之方法，其中該遺傳樣品為DNA。 如吻求項1之方法’其中該遺傳樣品為RNA。 々口 士主 °月，項1之方法，其中該基因組概況為單核苷酸多態 現象（p〇lym〇rphism)基因組概況，且該人類基因型相關 !·生之資料庫為人類單核苷酸多態現象相關性。 如叫求項2之方法’其_該另一個人類基因型相關性為 單核苷酸多型性相關性。 •^0 js -a 哨丄之方法，其中該基因組概況包含截斷 '插 入缺失或重複’該人類基因型相關性之資料庫為人類 127264-1 〇〇1006.doc 1363309 截斷、插入、缺失或重複相關性。 19. 如凊求項2之方法，其中該另一個人類基因型相關性為 截斷、插入、缺失或重複相關性。 20. 如請求項1之方法，其中該基因組概況為該個體之整個 基因組的基因組概況。 21. 如凊求項1之方法，其中該方法包含評估2個或2個以上 基因型相關性。 ® 22.如请求項1之方法，其中該方法包含評估1〇個或10個以 上基因型相關性。 23.如明求項1之方法，其中該人類基因型相關性之資料庫 含有表1中所列之一或多種基因之遺傳變異體及與該等 遺傳變異體相關之表型。 如吻求項1之方法，其中該人類基因型相關性之資料庫 3有圖4、圖5、圖6、圖22或圖25中所列之一或多種基 因之遺傳變異體及與該等遺傳變異體相關之表型。 士 =月求項1之方法，其中該人類基因型相關性之資料庫 3有自該等個體之基因組概況所判定之遺傳變異體及由 該等個體所揭示之先前判定之表型。 2。月求項1之方法，其中該人類基因型相關性之資料庫 含有jl或圖4、圖5、圖6、圖22或圖25中所列之該等基 因之單核苦酸多態現象及與該等單核苦酸多態現象相關 之表型。 .如明求項1之方法’其中該遺傳樣品係、來自—個選自由 血液、頭髮、皮膚、唾液、精液、尿液'糞便物質、汗 127264.1〇〇l〇〇6.d〇c 28. 液、及頰樣品組成之群的生物樣品。 如：求項16之方法，其中該等基因型相關性為單核苷酸 多態現象與疾病及病狀之相關性。 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37. 如》月求項16之方法’其中該等基因型相關性為單核苷酸 多態現象與非醫學病狀之表型之相關性。 月长項1之方法’其中該基因組概況係使用高密度 DNA微陣列（microarray)產生。 月长項1之方法，其中該基因組概況係使用基因組 DNA定序產生。 如凊求項27之方法，其中該遺傳樣品為基因組DNA且該 生物樣品為唾液。 如請求項2之方法，其中該另一個人類基因型相關性使 一個不相關之基因型與一個表型相關。 如請求項2之方法，其中該另一個人類基因型相關性使 一個相關之基因型與一個先前不相關之表型相關。 如μ求項2之方法，其中該另一個人類基因型相關性係 藉由該複數個個體之該等基因組概況之一個基因型與該 複數之一個先前所判定之表型的相關性來產生。 如請求項1之方法，其甲選自種族、家譜 '地理、性 別、年齡、家族史之該個體之特徵，及先前所判定之表 型併入該計分之計算。 如請求項1之方法，其中該基因組概況包含核苷酸重 複、核苷酸插入、核苷酸缺失、染色體易位、染色體重 複或複本數（copy number)變異。 127264-I00I006.doc 38.如請求項η，古、、t ’ 〃中該等複本數變異係微衛星重 X #酸重複、著絲粒（centr〇meric)重複、或端粒 (tel〇meric)重複。 39.如請求項1之方法， 或雙型（dipl〇type)。 如請求項1之太、土
、 万去，其中该基因組概況包含遺傳標記與 個表型相關之單核苷酸多態現象呈連鎖不平衡。 月求項1之方法，其中該計分指示具有一個基因型之 個體具有或將具有該表型之可能性。 <2.如吻求項1之方法，其中該計分為估計之壽命危險。 .如β求項1之方法，其中該等相關性經驗證（curated)。 44.如凊求項丨之方法，其中該表型包含數量性狀。 •如吻求項44之方法，其中該數量性狀包含醫學病狀。 46.如凊求項45之方法，其中該計分指示該醫學病狀之存在
其中該基因組概況包含單型（hapl〇type) 或不存在發生該醫學病狀之危險、該醫學病狀之預 後/α療该醫學病狀之有效性、或對該醫學病狀治療之 反應。 7.如明求項44之方法，其中該數量性狀包含非醫學病狀之 表型。 48·如睛求項44之方法’其中該數量性狀係選自由以下組成 之群：身體性狀、生理性狀、心理性狀 '情緒性狀、種 族、家譜或年齡。 49. 如請求項1之方法，其中該個體為人類。 50. 如請求項1之方法’其中該個體為非人類。 J27264-1001006.doc 1363309 51. 如請求項】夕士 方法’其中該基因組概況包含至少1〇〇,〇〇〇 種基因型。 52. 如請求1 <方法’其争該基因組概況包含至少400,000 種基因型。 5 3.如請求項1夕 、^义方法，其中該基因組概況包含至少9〇〇,〇〇〇 種基因型。 5 4 ·如讀'求jg 1 > 項1之方法’其中該基因組概況包含至少 i’OOMoo種基因型。 55·如。月求項丨之方法其中該基因組概況包含大體上完全 整個基因組序列。 5 6 如言眚js 1 • 卞喝1之方法，其中該個體之身體資料、醫學資 Jid 、 4*/» ’ 徑私、家譜、地理、性別、年齡、家族史、已知表 1L|I | D統计資料、曝光（exposure)資料、生活方式資料 或仃為資料併入該計分之計算。 如#求項2之方法，其中更新至少一年進行一次。 5 8·如叫求項1之方法’其中該至少一或多個表型包含單基 因表型。 59.如°月求項1之方法，其中該至少一或多個表型包含多基 因表型。 6〇.如。月求項1之方法，其中該計分與一或多個下列者一起 報0 ·預防策略、健康（wellness)資訊、療法、症狀瞭 解早期偵測方案、介入方案及該一或多個表型之改進 鑑別及子分類。 61.—種評估個體一或多個表型之基因型相關性之系統，其 127264-1001006.doc 1363309 包含： a) —個包含人類基因型與表型之相關性之資料庫； b) 比較該個體之基因組概況與人類基因型與表型之相 關性之當前資料庫來判定該個體各一或多個表型之包含 危險及非危險對偶基因之複數個對偶基因之複數個相對 危險及優勢率的代碼，·及 c)從該複數個相對危險或優勢率計算計分，該計分組 •合基於該複數個相對危險及優勢率之該複數個對偶基因 之效應，且併入該複數個對偶基因乏頻率，且該得分代 表泫個體對於各一或多個表型之之風險之估計之代碼。 62. 如請求項61之系統，進一步包含：以另一個人類基因型 相關性定期性更新該資料庫之代碼。 63. 如清求項62之系統，進一步包含：藉由比較該個體之基 因、且概況或其一部分與該另一個人類基因型相關性、判 定該個體之另一個基因型與表型之相關性及從該更新之 貝料判定該個體之計分，以更新該個體之基因型與表型 之相關性之代碼。 4.如叫求項61之系統，其進一步包含告知該個體新或修訂 相關性之代碼。 月求項61之系統，其進一步包含告知該個體關於該一 3 表型的新或修5丁預防及健康（wellness)資訊之代 碼。 66，如請求項丨夕士 $之方法，其中該個體之出生地、父母、祖父 母親戚家譜、居住場所、祖先居住場所、環境條件、 127264-100lQ06.doc 已知健康狀況、已知藥物相互作用、家族健康狀況、生 活方式狀況、飲食、運動習慣、婚姻狀況及身體量測併 入該計分之計鼻。 67. 如請求項66之方法，其中該個體之身體量測係選自由以 下組成之群：血壓、心跳速率、葡萄糖含量、代謝物含 量、離子含量、體重、身高、膽固醇含量、維生素含 量、血細胞計數、體重指數（BMI)、蛋白質含量、及轉 錄物含量。 68. 如請求項1之方法.，其中該一或多個表型包含阿茲海默 氏病（Alzheimers，AD)、結腸直腸癌（CRC)、骨關節炎 (0A)、或剝落性青光眼（XFG)之危險，且該複數個對偶 基因包含 AD 為 rs4420638，CRC 為 rs6983267，0A 為 rs4911178，XFG為 rs2165241。 69. 如請求項1之方法，其中該一或多個表型包含肥胖 (BMIOB)，且該複數個基因組包含rs9939609或 rs9291171 。 70. 如請求項1之方法，其中該一或多個表型包含格雷氏病 (Graves Disease，GD)，且該複數個基因組包含 rs3087243、DRB 1*0301 DQA1*0501，或與 DRB1*0301 DQA1*0501呈連鎖不平衡。 71. 如請求項1之方法，其中該一或多個表型包含血色沉著 病（HEM)，且該複數個基因組包含rsl 800562或 rsl29128 。 72. 如請求項1之方法，其中該一或多個表型包含心肌梗塞 127264-1001006.doc 1363309 (MI)，且該複數個基因組包含rsl866389、rsl333049或 rs6922269。 73. 如請求項1之方法，其中該一或多個表型包含多發性硬 化症（MS)，且該複數個基因組包含rs6897932、 rsl2722489或 DRB1*1501。 74. 如請求項1之方法，其中該一或多個表型包含牛皮癖 (PS)，且該複數個基因組包含rs6859018、rsll209026或 HLAC*0602。 75. 如請求項1之方法，其中該一或多個表型包含過動腿 (restless legs)症候群（RLS)，且該複數個基因組包含 rs6904723 、 rs2300478 、 rsl026732或rs9296249 。 76. 如請求項1之方法，其中該一或多個表型包含乳糜瀉 (CelD)，且該複數個基因組包含rs6840978、 rsll571315、rs2187668 或 DQA1*0301 DQB1*0302。
77.如請求項1之方法，其中該一或多個表型包含前列腺癌 (PC)，且該複數個基因組包含rs4242384、rs6983267、 rsl6901979 、 rsl7765344或rs4430796 。 78.如請求項1之方法，其中該一或多個表型包含狼瘡 (SLE)，且該複數個基因組包含rs12531711、 rsl0954213、rs2004640、DRB1*0301 或 DRB1*1501。 79.如請求項1之方法，其中該一或多個表型包含黃斑變性 (AMD)，且該複數個基因組包含rsl0737680、 rsl0490924 、 rs541862 、 rs2230199 、 rsl061170 或 rs9332739 。 127264-1001006.doc -9- 1363309 80.如請求項1之方法，其中該一或多個表型包含類風濕性 關節炎（RA)，且該複數個基因組包含rs6679677、 rsll203367、rs6457617、DRB*0101、DRB1*0401 或 DRB1*0404。 81.如請求項1之方法，其中該一或多個表型包含乳癌（BC) 判定，且該複數個基因組包含rs3803662、rs2981582、 rs4700485 、rs3817198 、 rs3803662 。 82.如請求項1之方法，其中該 病（Crohn's disease，CD)判 rs2066845 、 rs5743293 、 rsl7468277 、 rs6721996 或 一或多個表型包含克羅恩氏 定，且該複數個基因組包含 rsl0883365 、 rsl7234657 、 rsl0210302 、 rs9858542 、 rsll805303 、 rsl000113 、 rsl7221417、rs254215l 或 rsl0761659。 83.如請求項1之方法，其中該一或多個表型包含第2型糖尿 病（T2D)判定，且該複數個基因組包含rsl3266634、
rs4506565 、 rsl0012946 、 rs7756992 、 rsl0811661 、 rsl2288738 、 rs8050136 、 rsllll875 、 rs4402960 、 rs5215 或rsl801282 。 127264-1001006.doc 10-
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