JP5235274B2 - 疾患危険度の判定方法及び判定装置 - Google Patents
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Description
Yamada Y, Izawa H, Ichihara S, Takatsu F, Ishihara H, Hirayama H, Sone T, Tanaka M, Yokota M. Prediction of the risk of myocardial infarction from polymorphisms in candidate genes.N.Engl.J.Med. 2002; 347(24): 1916-23 Rauramaa R, et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000 Dec, vol.20, no.12, p.2657-2662 Chapman CM, et al., Arteriosclerosis. 2001 Nov, vol.159, no.1, p.209-217 McQuillan BM, et al., Circulation. 1999 May 11, vol.99, no.18, p.2383-2388 Terry JG, et al., Stroke. 1996 Oct. vol.27, no.10, p.1755-1759 Castellano M, et al, Circulation. 1995 Jun 1, vol.91, no.11, p.2721-2724)
疾患の指標、及び遺伝子型を有する遺伝子多型を対応させて要素とした集合を用いて、前記遺伝子多型セットに関して、前記疾患の指標との関連性、及び該関連性の統計的有意性を計算する第2ステップと、
計算された前記関連性が、負の関連性であり且つ有意である場合に、前記遺伝子多型セットを構成する遺伝子多型を疾患危険度判定用遺伝子多型として採用する第3ステップとを含む疾患危険度判定用遺伝子多型の決定方法。
さらに上記工程に加えて、
更に、
(b')疾患判定指標と正の関連性を有する遺伝子多型又は正の関連性を有する遺伝子多型セットと照合する工程、及び
(c)(b')の結果から、検出した遺伝子多型のセットについて、負の関連性と正の関連性とを対比してその偏度を算出する工程
を有する疾患危険度の判定方法。
被験試料の遺伝子型を有する遺伝子多型を取得するインタフェース部と、
取得された前記被験試料の遺伝子多型の中の所定数の遺伝子多型から構成される第2の遺伝子多型セットと、前記参照テーブルにおける前記第1の遺伝子多型セットとを照合する処理部とを備え、
前記処理部が、照合の結果一致する前記第1の遺伝子多型セットがある場合に、該第1の遺伝子多型セットの正の関連性又は負の関連性に応じて、前記被験試料に関する偏度を計算することを特徴とする疾患危険度判定装置。
被験試料の遺伝子型を有する遺伝子多型の入力を受け付ける機能、
遺伝子型を有する1以上の遺伝子多型から構成される第1の遺伝子多型セット、及び、該遺伝子多型セットと疾患指標との正の関連性又は負の関連性を対応させた参照テーブルを記録部に記録する機能、
前記被験試料の遺伝子多型の中の所定数の遺伝子多型から構成される第2の遺伝子多型セットと、前記参照テーブルにおける前記第1の遺伝子多型セットとを照合する機能、及び、
照合の結果一致する前記第1の遺伝子多型セットがある場合に、該第1の遺伝子多型セットの正の関連性又は負の関連性に応じて、前記被験試料に関する偏度を計算する機能とを実現させるための疾患危険度判定プログラム。
被験試料の遺伝子型を有する遺伝子多型の入力を受け付ける機能、
遺伝子型を有する1以上の遺伝子多型から構成される第1の遺伝子多型セット、及び、該遺伝子多型セットと疾患指標との正の関連性又は負の関連性を対応させた参照テーブルを記録部に記録する機能、
前記被験試料の遺伝子多型の中の所定数の遺伝子多型から構成される第2の遺伝子多型セットと、前記参照テーブルにおける前記第1の遺伝子多型セットとを照合する機能、及び、
照合の結果一致する前記第1の遺伝子多型セットがある場合に、該第1の遺伝子多型セットの正の関連性又は負の関連性に応じて、前記被験試料に関する偏度を計算する機能とを実現させるための疾患危険度判定プログラム
を記録したコンピュータ読取可能な記録媒体。
(ii)図38〜43のいずれかに記載する負の遺伝子多型セットの群から選択される少なくとも一の遺伝子多型セットを構成する遺伝子を特異的に増幅し得るプライマー対あるいは当該遺伝子に特異的にハイブリダイズし得る核酸プローブ、
を含む、動脈硬化性疾患抵抗性遺伝子多型分析用キット。
(用語)
「遺伝子多型」とは、同一集団内において、一つの遺伝子座に2種類以上の対立遺伝子(アレル)が存在する遺伝子の多様性を意味する。具体的には、ある集団において一定の頻度以上で存在する遺伝子の変異を示す。ここでいう遺伝子の変異は、RNAとして転写される領域に限定されるものではなく、プロモーター、エンハンサー等の制御領域などを含むヒトゲノム上で特定しうるすべてのDNAにおける変異を含むものである。ヒトゲノムDNAの99.9%は各個人間で共通しており、残る0.1%がこのような多様性の原因となり、特定の疾患に対する感受性、薬物や環境因子に対する反応性の個人差として関与し得る。遺伝子多型があっても表現型に差が出るとは限らない。なお、SNP(一塩基多型)も遺伝子多型の一種であるが、本発明が対象とする遺伝子多型はこれに限られない。
本発明に係る疾患危険度判定用遺伝子多型の決定方法は、被験者がどの程度疾患にかかり易いか、若しくはどの程度疾患が進行し易いか(疾患危険度)の判定に使用される、疾患危険度判定用遺伝子多型の決定方法を提供する。以下においては、動脈硬化性疾患を例に説明するが、本発明はこれに限定されず、遺伝子との関連性を有する疾患に適用することができる。その場合、疾患に応じた判定指標(例えば、動脈硬化性疾患であれば頚動脈内膜中膜複合体肥厚度、腎症であれば尿中のアルブミン排泄率、心筋梗塞であれば心電図上の陳旧性(abnormal Q)心筋梗塞波形の有無又は心筋梗塞の既往の有無)を用いて、後述する相関性を評価すればよい(例えば、日本糖尿病学会編 糖尿病治療ガイド 2004−2005、文光堂参照)。
本発明に係る動脈硬化性疾患危険度判定用遺伝子多型の決定方法に関して、図74に示したフローチャートに従って説明する。尚、ここでの処理は、CPU、メモリ、記録装置(例えばハードディスク)、操作装置(例えば、キーボード、マウス)、表示装置(例えば、CRTディスプレイ)などを備えたコンピュータを用いて行うこととして説明する。即ち、処理対象データは、操作部などから入力されて記録部に記録されており、CPUが、メモリをワーク領域として使用して各処理を実行し、処理の途中結果、最終結果は、必要に応じて記録部の所定領域に記録される。
心筋梗塞に関しても、疾患の指標として、心電図上の陳旧性(abnormal Q)心筋梗塞波形の有無又は心筋梗塞の既往の有無を使用して、上記と同様の処理を行うことによって、危険度の判定に有効な遺伝子多型、及び遺伝子多型のセットを決定することができる。
a)脂質関連遺伝子多型群
b)血圧関連遺伝子多型群
c)代謝関連遺伝子多型群
d)インスリン抵抗性関連遺伝子多型群
e)接着因子関連する遺伝子多型群
f)酸化ストレス関連遺伝子多型群
g)炎症反応関連遺伝子多型群
h)凝固線溶系関連遺伝子多型群
i)肥満関連遺伝子多型群
j)細胞増殖又は血管増殖関連遺伝子多型群。
a)脂質関連遺伝子多型群に属する遺伝子多型としては、ABCA1、HUMPONA、PPAR gamma、hepatic lipase(C-480T)、Apo E(Cys112Arg)、PON1(Gly192Arg)、microsomal triglyceride transfer protein(G-493T)、CETP(Arg451Glu)、lipoprotein lipase(Ser447STOP)、PPARgamma(Leu162Val)、ABCC6(C3421T)、apolipoproteinE(E3 inexon 4(Arg 158Cys)、adiponectin(T94G)、Adiponectin(G276T)、Scavenger receptor BI=CLA-1(G4A(Gly2SEr))、LDL receptor related protein(C766T)、adiponectin(Arg112Cys)、Scavenger receptor BI=CLA-1(G403A(Val135Ile))などが挙げられる。
本発明は、被験者が保有する遺伝子多型に基づいて、当該被験者について疾患のかかりやすさや進行しやすさ(疾患危険度)を判定するために使用される、疾患危険度判定用アレイを提供する。本発明に係るアレイは、かかる遺伝子多型を検出するためのプローブを高密度に整列させて、シリコンウェハーやガラススライド等の支持体上に固定化したものである。ここでプローブとしては、特定の遺伝子多型を特異的に認識して捕捉するものであればよい。具体的には、遺伝子多型に対応する塩基配列又はその相補配列の全部又は一部からなる塩基配列を有するプローブを挙げることができる。
本発明の動脈硬化性疾患危険度判定用アレイは、動脈硬化性疾患のかかりやすさ(発症しやすさ)や進行しやすさを判定するために使用することができる。好適には、糖尿病またはその傾向がある被験者に対して、動脈硬化性疾患の危険度を判定するために使用することができる。本発明の動脈硬化性疾患危険度判定用アレイは、動脈硬化性疾患の判定指標となる“頚動脈内膜中膜複合体肥厚度(IMT)”との間に有意な負(抵抗性)の関連性を有する「負(抵抗性)の遺伝子多型セット」を構成する遺伝子多型に対する検出用プローブを有する、という特徴を有する。遺伝子多型セットがIMTに対して「負の関連性」があるか否かは、上記(1)の方法で求められたオッズ比(Odds)から判断することができる。すなわち、Oddsの値が負(マイナス)である場合を「負の関連性」があるとし、逆にOddsの値が正(プラス)である場合は「正の関連性」があると判定することができる。なお、この正または負の関連性に有意性があるか否かは、Kai値で評価することができる。
本発明の心筋梗塞危険度判定用アレイは、心筋梗塞のかかりやすさ(発症しやすさ)や進行しやすさを判定するために使用することができる。好適には、糖尿病患者または境界型糖尿病患者に対して、心筋梗塞の危険度を判定するために使用することができる。本発明の心筋梗塞危険度判定用アレイは、心筋梗塞の判定指標との間に有意な負(抵抗性)の関連性を有する「負(抵抗性)の遺伝子多型セット」を構成する遺伝子多型に対する検出用プローブを有する、という特徴を有する。なお、ここで心筋梗塞の判定指標としては、当業界で慣用されているものであれば特に制限されないが、好ましくは心電図上で観察される陳旧性心筋梗塞波長(abnormal Q)の有無または被験者に関する心筋梗塞の既往歴を利用することができる。
(A) 図1〜9のいずれか一つの図に記載する負(抵抗性)の遺伝子多型セットの群から選択される少なくとも一の遺伝子多型セットを構成する遺伝子多型に対する検出用プローブを有するか、または図38〜43のいずれか一つの図に記載する負(抵抗性)の遺伝子多型セットの群から選択される少なくとも一の遺伝子多型セットを構成する遺伝子多型に対する検出用プローブを有する、動脈硬化性疾患危険度判定用アレイ。
本発明に係る疾患危険度の判定装置、判定方法及び判定プログラムは、被験者がどの程度疾患にかかり易いか、若しくはどの程度疾患が進行し易いか(疾患危険度)の判定を行うことができる。以下においては、動脈硬化性疾患を例に説明するが、本発明はこれに限定されず、遺伝子との関連性を有する疾患に適用することができる。その場合、疾患に応じて、その疾患の判定指標(例えば、動脈硬化性疾患であれば頚動脈内膜中膜複合体肥厚度、腎症であれば尿中のアルブミン排泄率、心筋梗塞であれば心電図上の陳旧性(abnormal Q)心筋梗塞波形の有無及び心筋梗塞の既往の有無)を用いて、後述する関連性を評価すればよい。
図75は、本発明に係る動脈硬化性疾患危険度の判定装置(以下、判定装置と記す)を含むシステム全体を示すブロック図である。図75に示したように、病院1に設置された採血手段11及びコンピュータ12、分析機関2に設置された遺伝子多型解析用アレイ21及びコンピュータ22、サービス提供機関3に設置された判定装置31とを備えている。ここで、コンピュータ11、21、及び判定装置31は、インターネットなどの通信回線4に接続されている。
以下、動脈硬化性疾患危険度判定方法についてより詳細に説明する。
本発明の動脈硬化性疾患危険度判定方法は、動脈硬化性疾患のかかりやすさや進行しやすさを判定するために使用することができる。好適には、糖尿病患者またはその傾向のある患者(糖尿病境界型)に対して動脈硬化性疾患の危険度(かかりやすさ、進行のしやすさなど)を判定するために使用することができる。
IMT = 0.06 x Age + 0.3 ( 3 < Age < 80 yr )。
本発明の心筋梗塞危険度判定方法は、心筋梗塞のかかりやすさや進行しやすさを判定するために使用することができる。好適には、糖尿病患者またはその傾向のある患者(境界型糖尿病)に対して心筋梗塞の危険度(かかりやすさ、進行のしやすさなど)を判定するために使用することができる。
(A)(b)被験試料について検出された遺伝子多型を、疾患判定指標と負の関連性を有する遺伝子多型又は負の関連性を有する遺伝子多型セットと照合する工程、
を有する疾患危険度の判定方法。
(b')疾患判定指標と正の関連性を有する遺伝子多型又は正の関連性を有する遺伝子多型セットと照合する工程、及び
(c)(b')の結果から、検出した遺伝子多型のセットについて、負の関連性と正の関連性とを対比してその偏度を算出する工程
を有する(A)に記載する疾患危険度の判定方法。
(D)対象の疾患が動脈硬化性疾患であって、疾患判定指標と負の関連性を有する遺伝子多型セットとして、図1〜9のいずれかに記載される負の遺伝子多型セットの群から選択される少なくとも1つのセット、または図38〜43のいずれかに記載される負の遺伝子多型セットの群から選択される少なくとも1つのセットを用いる、(A)乃至(D)のいずれかに記載する疾患危険度の判定方法。
(E)対象の疾患が、動脈硬化性疾患であって、
(1)疾患判定指標と負の関連性を有する遺伝子多型セットが、図1〜9のいずれかに記載される負の遺伝子多型セットの群から選択される少なくとも1つのセットであり、且つ疾患判定指標と正の関連性を有する遺伝子多型又は正の関連性を有する遺伝子多型セットが、図19〜27のいずれかに記載される正の遺伝子多型セットの群から選択される少なくとも1つの遺伝子多型セットであるか、または
(2)疾患判定指標と負の関連性を有する遺伝子多型セットが、図38〜43のいずれかに記載される負の遺伝子多型セットの群から選択される少なくとも1つのセットであり、且つ疾患判定指標と正の関連性を有する遺伝子多型または正の関連性を有する遺伝子多型セットが、図48〜51のいずれかに記載される正の遺伝子多型セットの群から選択される少なくとも1つの遺伝子多型セットである、(B)乃至(D)のいずれかに記載する動脈硬化性疾患危険度の判定方法。
検出工程(a)が、本発明の動脈硬化性疾患危険度判定用アレイ上で、被験試料から調製したプローブと、アレイ上の遺伝子多型検出用プローブとをハイブリダイズさせて遺伝子多型を検出する工程である(F)または(G)に記載する疾患危険度の判定方法。
検出工程(a)が、本発明の心筋梗塞危険度判定用アレイ上で、被験試料から調製したプローブと、アレイ上の遺伝子多型検出用プローブとをハイブリダイズさせて遺伝子多型を検出する工程である(F)に記載する疾患危険度の判定方法。
本発明には、被験対象から検出された遺伝子多型が該当する分類から、各被験者の特性に応じた有効な薬剤を選定する方法も含まれる。当該方法は被験対象から検出された遺伝子多型に基づき、該遺伝子多型の分類から適用可能と考えられる薬剤を選定することによって行われる。遺伝子多型の分類は、上記a)〜j)の分類を用いることができる。
a)脂質関連遺伝子多型群に属する遺伝子多型に対する有効薬剤としては、スタチンが挙げられる。
b)血圧関連遺伝子多型群に属する遺伝子多型に対する有効薬剤としては、ACE阻害薬及びアンギオテンシンII受容体阻害薬が挙げられる。
d)インスリン抵抗性関連遺伝子多型群に属する遺伝子多型に対する有効薬剤としては、インスリン感受性改善剤が挙げられる。
f)酸化ストレス関連遺伝子多型群に属する遺伝子多型に対する有効薬剤としては、抗酸化剤が挙げられる。
g)炎症反応関連遺伝子多型群に属する遺伝子多型に対する有効薬剤としては、免疫抑制剤及びスタチンが挙げられる。
h)凝固線溶系関連遺伝子多型群に属する遺伝子多型に対する有効薬剤としては、抗血小板剤が挙げられる。
本発明は、別の角度から、被験者が保有する疾患抵抗性因子を顕在化する方法、並びに被験者が保有する疾患危険度を顕在化する方法を提供するものでもある。
(i)被験試料において検出された遺伝子多型を、疾患判定指標と負の関連性を有する遺伝子多型または遺伝子多型セットと照合する工程、
(ii)(i)の結果に基づき、被験試料における疾患抵抗性因子を顕在化させる工程
を有するものである。これらの工程を含む限りにおいて、他の付加的ないかなる工程を有していても本発明に含まれる。
(i') 被験試料について検出された遺伝子多型を、疾患判定指標と負の関連性を有する遺伝子多型または遺伝子多型セット、並びに疾患判定指標と正の関連性を有する遺伝子多型または遺伝子多型セットと照合する工程、及び
(ii’)(i’)の結果に基づき、被験試料における疾患抵抗性因子または感受性因子を顕在化させる工程を有するものである。
(6-1) 動脈硬化性疾患抵抗性または動脈硬化性疾患感受性を示す遺伝子マーカー
本発明は、動脈硬化性疾患抵抗性を示す遺伝子マーカーを提供する。当該遺伝子マーカーは、被験試料について、動脈硬化性疾患抵抗性の遺伝子多型の検出および選択に好適に用いることができる。かかる遺伝子マーカーは、負(抵抗性)の遺伝子多型または遺伝子多型セットの中から選択される少なくとも一つの遺伝子多型を含んでなるものである。具体的には、図1〜9のいずれかに記載の負の遺伝子多型セット群から選択される少なくとも一の遺伝子多型セットを構成する遺伝子多型、または図38〜43のいずれかに記載の負の遺伝子多型セット群から選択される少なくとも一の遺伝子多型セットを構成する遺伝子多型を含む。
本発明は、また心筋梗塞抵抗性を示す遺伝子マーカーを提供する。当該遺伝子マーカーは、被験試料について、心筋梗塞抵抗性の遺伝子多型の検出や選択に好適に用いることができる。かかる遺伝子マーカーは、負(抵抗性)の遺伝子多型または遺伝子多型セットの中から選択される少なくとも一つの遺伝子多型を含んでなるものである。具体的には、図56〜58のいずれかの図に記載の負の遺伝子多型セット群から選択される少なくとも一の遺伝子多型セットを構成する遺伝子多型を含む。
(A)図1〜9のいずれかに記載する負の遺伝子多型セットの群から選択される少なくとも一の遺伝子多型セットを構成する遺伝子多型、または図38〜43のいずれかに記載する負の遺伝子多型セットの群から選択される少なくとも一の遺伝子多型セットを構成する遺伝子多型を含む動脈硬化性疾患抵抗性の遺伝子マーカー。
(B)(1) 図1〜9のいずれかに記載する負の遺伝子多型セットの群から選択される少なくとも一の遺伝子多型セットを構成する遺伝子多型を含む動脈硬化性疾患抵抗性の遺伝子マーカー、及び図19〜27のいずれかに記載する正の遺伝子多型セットの群から選択される少なくとも一の遺伝子多型セットを構成する遺伝子多型を含むか、または
(2)図38〜43のいずれかに記載する負の遺伝子多型セットの群から選択される少なくとも一の遺伝子多型セットを構成する遺伝子多型を含む動脈硬化性疾患抵抗性の遺伝子マーカー、及び図48〜51のいずれかに記載する正の遺伝子多型セットの群から選択される少なくとも一の遺伝子多型セットを構成する遺伝子多型を含む、動脈硬化性疾患感受性の遺伝子マーカー。
(C)図56〜58のいずれかに記載する負の遺伝子多型セットの群から選択される少なくとも一の遺伝子多型セットを構成する遺伝子多型を含む心筋梗塞抵抗性の遺伝子マーカー。
(D)図56〜58のいずれかに記載する負の遺伝子多型セットの群から選択される少なくとも一の遺伝子多型セットを構成する遺伝子多型を含む心筋梗塞抵抗性の遺伝子マーカー、及び図63〜69のいずれかに記載する正の遺伝子多型セットの群から選択される少なくとも一の遺伝子多型セットを構成する遺伝子多型を含む、心筋梗塞感受性の遺伝子マーカー。
本発明の遺伝子多型分析用キットは、負の遺伝子多型又は負の遺伝子多型セット群から選択される少なくとも一の遺伝子多型セットを構成する遺伝子を特異的に増幅し得るプライマー対、あるいは当該遺伝子に特異的にハイブリダイズし得る核酸プローブを含むことを特徴とする。当該分析用キットは、疾患抵抗性遺伝子多型を検出する分析用キットとして好適に用いることができる。さらに、本発明の遺伝子多型分析用キットは、正の遺伝子多型、又は正の遺伝子多型セット群から選択される少なくとも一の遺伝子多型セットを構成する遺伝子を特異的に増幅し得るプライマー対、あるいは当該遺伝子に特異的にハイブリダイズし得る核酸プローブを含むことができる。かかる分析用キットは、疾患抵抗性遺伝子多型及び疾患感受性遺伝子多型を検出する分析用キットとして、好適に用いることができる。
本発明の遺伝子多型分析用キットは、上記のようなプライマー対あるいは核酸プローブを含んでなるものであれば、本発明の目的を損なわない範囲で、他の核酸又は試薬等を適宜含んでいてもよい。なお、負の遺伝子多型セットや正の遺伝子多型セットを検出するためには、これらのセットを構成する少なくとも2個の遺伝子多型を検出するためのプライマーまたはプローブを有することが必要である。一つの遺伝子多型について遺伝子多型検出用プライマーを含み、他の遺伝子多型について遺伝子多型検出用プローブを含むようなものであっても、前記遺伝子多型を分析できる限り、本発明の遺伝子多型分析用キットに含まれる。
(A)(1)図1〜9のいずれかに記載する負の遺伝子多型セットの群から選択される少なくとも一の遺伝子多型セットを構成する遺伝子を特異的に増幅し得るプライマー対あるいは当該遺伝子に特異的にハイブリダイズし得る核酸プローブ、または
(2)図38〜43のいずれかに記載する負の遺伝子多型セットの群から選択される少なくとも一の遺伝子多型セットを構成する遺伝子を特異的に増幅し得るプライマー対あるいは当該遺伝子に特異的にハイブリダイズし得る核酸プローブ、
を含む、動脈硬化性疾患抵抗性遺伝子多型分析用キット。
(2)図38〜43のいずれかに記載する負の遺伝子多型セットの群から選択される少なくとも一の遺伝子多型セットを構成する遺伝子を特異的に増幅し得るプライマー対あるいは当該遺伝子に特異的にハイブリダイズし得る核酸プローブ、ならびに図48〜51のいずれかに記載する正の遺伝子多型セットの群から選択される少なくとも一の遺伝子多型セットを構成する遺伝子を特異的に増幅し得るプライマー対あるいは当該遺伝子に特異的にハイブリダイズし得る核酸プローブ
を含む、動脈硬化性疾患抵抗性遺伝子多型または感受性遺伝子多型分析用キット。
1.動脈硬化性疾患に正または負の関連性のある遺伝子多型の決定
<解析手順>
糖尿病疾患例において、頸動脈内膜中膜複合体肥厚度(IMT)の肥厚が同年代の健常群に比べ、0.2mm以上肥厚しているものをCase(発症例)、それ以外をControl(未発症例)とした。これらのCase群(発症例群)及びControl群(未発症例群)について、下記に説明する操作で遺伝子多型を検出した。
パーキンエルマー社DNAシンセサイザー392型を用いて、ホスホアミダイト法にて、ヒトACE遺伝子の配列と相同な配列を有するプライマー1(CTGGAGACCA CTCCCATCCT TTCT ) およびヒトACE遺伝子の配列と相補的な配列を有する配列(プライマー2:GATGTGGCCATCACATTCGT CAGAT)を合成した。プライマー2は5’側にビオチンを連結している。合成はマニュアルに従い、各種オリゴヌクレオチドの脱保護はアンモニア水で55℃、一夜実施した。オリゴヌクレオチドの精製はパーキンエルマー社OPCカラムにて実施した。
パーキンエルマー社DNAシンセサイザー392型を用いて、ホスホアミダイト法にて、ヒトACE遺伝子の配列と相補的な配列を有する、5’末端にリンカーアームを有するオリゴヌクレオチド(Iプローブ:TTACAGGCGT GATACAGTCA C)およびヒトACE遺伝子の配列と相補的な配列を有する5’末端にリンカーアームを有するオリゴヌクレオチド(Dプローブ:GCCTATACAG TCACTTTTAT GTG)を合成した。
上記(2)で合成したプローブオリゴヌクレオチドについて、そのリンカーアームを介して、マイクロタイタープレート内面へ結合した。オリゴヌクレオチドを50mM硼酸緩衝液(pH10)、100mM MgCl2の溶液に0.05pmol/μlになるように希釈し、マイクロタイタープレート(MicroFLUOR B;ダイナテック社)に各100μlずつ分注し、15時間程度室温に放置することで、リンカーオリゴヌクレオチドをマイクロタイタープレート内面に結合させた。その後、0.1pmol dNTP、0.5%PVP、5×SSCに置換して、非特異反応を抑えるためのブロッキングを室温で2時間程度行った。最後に1×SSCで洗浄して乾燥させた。
ヒト白血球より抽出したDNA溶液をサンプルとして使用して、下記試薬を添加して、下記条件によりヒトACE遺伝子断片を増幅した。
プライマー2 10pmol
×10緩衝液 2.5μl
2mM dNTP 2.5μl
Tth DNAポリメラーゼ 1U
抽出DNA溶液 100ng。
94℃・2分
94℃・1分、65℃・2分、75℃・1.5分(35サイクル)。
(4)の増幅反応液を10倍に希釈し、0.3N NaOH中で増幅反応液中の増幅されたDNAを変性させ、各サンプルごとに増幅反応液20μlを200mMクエン酸−リン酸緩衝液(pH6.0)、2%SDS、750mM NaCl、0.1%NaN3の溶液100μlに加えて、上記(3)の捕捉プローブが結合したマイクロタイタープレートに投入した。蒸発を防ぐため流動パラフィンを重層し、55℃で30分間振盪させた。これによって、増幅されたヒトACE遺伝子断片が、固定化されたプローブによって特異的にマイクロタイタープレートに捕捉される。
上記(4)にて増幅し、(5)にて検出された結果からACE遺伝子多型を検討する。IsignalはIプローブと反応した増幅核酸断片の検出シグナル、DsignalはDプローブと反応した核酸断片の検出シグナルとし、各プローブで得られたシグナルの比の対数をとることにより塩基多型が同定できる。すなわち、シグナルの比の対数が0.0以上のものはI型(挿入)のホモ遺伝子型、−1.0以下はD型(欠失)のホモ遺伝子型、−1.0〜0.0の間がI型とD型のヘテロ遺伝子型と同定できる。
2−1.Odds比とKai値の測定
各SNPのgenotypeそれぞれについて、Odds比とKai値を求めた。
「genotype」は、既に説明したルールに従って1〜3の番号で示す。例えば、I/Dで表されるACE遺伝子の場合、
1:DD(Dのホモ接合体)
2:I/D(ヘテロ)
3:II(Iのホモ接合体)
とした。なお、I/D+DD(Dアリールを有するもの)は「12」と、II+I/D(Iアリールを有するもの)は「23」と示す。
「Kai値」は、SNPのgenotypeがCaseあるいはControlに偏る統計学的な有意性を意味する。Kai値が3.8以上ならばP<0.05となる。
Kai 6.635 → p<0.01
Kai 10.827→ p<0.001。
上記で求めた各SNPのgenotypeに関するOdds比とKai値をもとに、Odds比>2.0、Kai値>3.8以上を選択条件にして、疾患感受性SNP(Case群のうちOdds比>2.0のもの)、疾患抵抗性SNP(Control群のOdds比>2.0のもの)を抽出した。
まず論文から動脈硬化性疾患に関するキーワード検索等によって200個のSNPを選択し、さらに99個まで絞り込んだ。次いで、この99個の中から任意に2〜3つのSNPを選択し、この2つのSNPの各遺伝子型(1、2、3)毎のすべての組み合わせについて、Case群及びControl群の各々についてOdds比及びKai値を求めた(2つのSNPで4x4=16通り、99x98x16/2通り)。この特定のSNPの組合せをSSNP(Synergetic SNP)と称することにする。
(1)上記で得られたSSNPを、Kai値の高い順にならべる(たとえば10個のSSNPをソートした場合、上から1番目、2番目、3番目・・・とする)。
(2)Case群,及びControl群の各群について、説明可能なSSNP(説明SSNP)を求める。
1番目のSSNPで、症例番号5、10、15、20及び28の5名が説明可能とする、
2番目のSSNPで、症例番号5、6及び30の3名が説明可能とする、
5番目のSSNPで、症例番号5、10、及び15の3名が説明可能とする。
2−4で求めた「説明SSNP」の群に含まれるSNPの多型の頻度(%)を計算し、頻度が少ないものを棄却した。
2番目SSNP〔ACE−II と eNOS(略称:N1)のCアリール〕
3番目SSNP〔ACE−Iアリール とeNOS(略称:N1)のCアリール〕 とすると、ACE−IIが3.5%、ACE−Iアリールが0.5%となる。そこでACE−IIのみ採用し、ACE−Iアリールは棄却する(II多型か、Iアリールどちらか、頻度の高い方がより重要と考える)。
2−3で求めたSSNP群から、2−5で棄却されたSNPの多型を含むSSNPを抽出し、これらのSSNPを棄却した。残りのSSNP群で再度2−4と2−5の操作を行い、説明SSNPを抽出した。
心筋梗塞の病歴のない糖尿病患者(被験者)を対象として、上述の如く、動脈硬化性疾患の感受性遺伝子多型(「説明SSNP」)、動脈硬化性疾患の抵抗性遺伝子多型(「説明SSNP」)を抽出した。そして各被験者が有する感受性遺伝子多型(「説明SSNP」)、及び動脈硬化性疾患の抵抗性遺伝子多型(「説明SSNP」)の個数を、各々図19及び図1を参照してもとめ、感受性遺伝子多型の数が抵抗性遺伝子多型の数より多い場合を「動脈硬化性疾患高危険度例」、抵抗性遺伝子多型の数が感受性遺伝子多型の数が多い場合を「動脈硬化性疾患低危険度例」とする。
解析結果を図77及び表3に示す。
Claims (5)
- 記録部と処理部とインタフェース部とを備える装置において前記処理部が行う方法であって、当該方法が、
(a)前記処理部が、被験試料について予め検出された複数の遺伝子多型を前記インタフェース部から取得して、前記記録部に記録する工程、
(b)前記処理部が、前記被験試料について予め検出され、前記記録部に予め記録しておいた複数の前記遺伝子多型から選択される遺伝子多型セットを、前記記録部に参照テーブルとして予め記録しておいた、疾患判定指標と負の関連性を有する遺伝子多型セットと照合し、第1の照合結果を前記記録部に記録する工程、
(b')前記処理部が、前記被験試料について予め検出され、前記記録部に予め記録しておいた複数の前記遺伝子多型から選択される遺伝子多型セットを、前記記録部に参照テーブルとして予め記録しておいた、前記疾患判定指標と正の関連性を有する遺伝子多型セットと照合し、第2の照合結果を前記記録部に記録する工程、
(c)前記処理部が、前記第1の照合結果および前記第2の照合結果に基づいて、照合した複数の前記遺伝子多型セットについて、負の関連性を有する遺伝子多型セットの数と正の関連性を有する遺伝子多型セットの数との差を求めて、その偏度を算出する工程、及び
(d)前記処理部が、算出した前記偏度から疾患危険度を評価する工程を含み、
対象の疾患が動脈硬化性疾患であり、前記疾患判定指標が頚動脈内膜中膜複合体肥厚度であり、
(1)前記疾患判定指標と負の関連性を有する遺伝子多型セットが、図1〜9のいずれかに記載される負の遺伝子多型セットの群から選択される少なくとも1つの遺伝子多型セットであり、且つ前記疾患判定指標と正の関連性を有する遺伝子多型セットが、図19〜27のいずれかに記載される正の遺伝子多型セットの群から選択される少なくとも1つの遺伝子多型セットであるか、
(2)前記疾患判定指標と負の関連性を有する遺伝子多型セットが、図38〜43のいずれかに記載される負の遺伝子多型セットの群から選択される少なくとも1つの遺伝子多型セットであり、且つ前記疾患判定指標と正の関連性を有する遺伝子多型セットが、図48〜51のいずれかに記載される正の遺伝子多型セットの群から選択される少なくとも1つの遺伝子多型セットである、疾患危険度の判定方法。 - 前記被験試料について予め検出された前記遺伝子多型が、図37に記載する99個の遺伝子多型から選ばれた2以上の遺伝子多型である、請求項1に記載の疾患危険度判定方法。
- 前記被験試料について予め検出された前記遺伝子多型が、遺伝子多型検出用プローブが配列されたアレイ上で、前記被験試料から調製したプローブと、前記アレイ上の前記遺伝子多型検出用プローブとがハイブリダイズされて検出された遺伝子多型である、請求項1または2に記載の疾患危険度判定方法。
- 記録部と、処理部と、インタフェース部とを備え、
前記記録部が、遺伝子型を含む1以上の遺伝子多型から構成される第1の遺伝子多型セット、及び、該第1の遺伝子多型セットと疾患判定指標との間の正の関連性又は負の関連性を対応させた参照テーブルを予め記録し、
前記処理部が、被験試料の遺伝子型を有する複数の遺伝子多型を前記インタフェース部から取得して、前記記録部に記録し、
前記処理部が、前記記録部に記録した、前記被験試料の複数の遺伝子多型の中の所定数の遺伝子多型から第2の遺伝子多型セットを複数構成し、構成した複数の第2の遺伝子多型セットの各々と、前記参照テーブルにおける前記第1の遺伝子多型セットとを照合して、照合結果を前記記録部に記録し、
前記処理部が、照合の結果一致する前記第1の遺伝子多型セットがあると判断する場合に、照合の結果一致した前記複数の第2の遺伝子多型セットについて、正の関連性を有する遺伝子多型セットの数と負の関連性を有する遺伝子多型セットの数との差を求めて、前記被験試料に関する偏度を計算し、
前記処理部が、計算した前記偏度から疾患危険度を評価し、
対象の疾患が動脈硬化性疾患であり、前記疾患判定指標が頚動脈内膜中膜複合体肥厚度であり、
前記記録部が、前記第1の遺伝子多型セットと前記疾患指標との間の前記負の関連性又は正の関連性として、
(1)図1〜9のいずれかに記載される負の遺伝子多型セットの群から選択される少なくとも1つの遺伝子多型セットと、図19〜27のいずれかに記載される正の遺伝子多型セットの群から選択される少なくとも1つの遺伝子多型セットとを、前記参照テーブルに記録するか、
(2)図38〜43のいずれかに記載される負の遺伝子多型セットの群から選択される少なくとも1つの遺伝子多型セットと、図48〜51のいずれかに記載される正の遺伝子多型セットの群から選択される少なくとも1つの遺伝子多型セットとを、前記参照テーブルに記録する、疾患危険度判定装置。 - 前記インタフェース部から取得する、前記被験試料の遺伝子型を有する前記遺伝子多型が、図37に記載する99個の遺伝子多型から選ばれた2以上の遺伝子多型である、請求項4に記載の疾患危険度判定装置。
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