JP2010526555A - 加齢関連黄斑変性と関係するポリヌクレオチド及び患者のリスクを評価する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、AMD及びAMDに対する罹病率の改良された診断を可能にする方法及び組成物に向けられている。これらの組成物及び方法は、遺伝マーカーの予想外の発見に向けられており、補体経路と関連する遺伝子の多型を引き起こす。これらのマーカー及び多型は、AMD又はAMDに対する罹病率の診断、薬物標的としての利用、治療剤の同定、及び効力及び患者の治療に対する応答の測定に有用である。
a)少なくとも一つのrs2230199のリスク対立遺伝子の存否を検出し;b)補体因子Hと関連する少なくとも一つのリスク対立遺伝子又は防護的対立遺伝子の存否を検出し;c)HTRA1におけるLOC387715において関連する少なくとも一つのリスク対立遺伝子又は防護的対立遺伝子の存否を検出し;そしてd)補体因子Bと関連する少なくとも一つのリスク対立遺伝子又は防護的対立遺伝子の存否を検出することを含み、患者が、集団のうちの、AMDを発症する約1%未満のリスクを有する約20%の1人であるならば、その患者はリスクがなく、AMDを発症する約50%より大きいリスクを有する集団の約1%の一人であるならば、リスクがある。特定の具体例において、特定の対立遺伝子の存否は、ハイブリダイゼーションアッセイによって検出される。特定の具体例において、特定の対立遺伝子の存否は、マイクロアレイを利用して測定される。
特定の具体例において、多型部位は、グアニン対立遺伝子がAMD又はAMDに対する罹病性をを示すrs2230199(SEQ ID NO:1)である。
特定の具体例において、シトシン対立遺伝子は、アミノ酸の102位にグリシンを含むC3ポリペプチドを検出することにより検出される。
特定の具体例において、多型部位は、シチジン対立遺伝子がAMD又はAMDに対する罹病性を示すrs1061170(SEQ ID NO:2);チミン対立遺伝子がAMD又はAMDに対する罹病性を示すrs10490924(SEQ ID NO:3);シチジン対立遺伝子がAMDに対する防護効果を与えるrs9332739(SEQ ID NO:4);チミン対立遺伝子がAMDに対する防護効果を与えるrs641153(SEQ ID NO:5);シチジン対立遺伝子がAMD又はAMDに対する罹病性を示すrs1410996(SEQ ID NO:6);及びシチジン対立遺伝子がAMD又はAMDに対する罹病性を示すrs2230203(SEQ ID NO:7)よりなる群から選択される。特定の具体例において、特定の対立遺伝子の存否は、ハイブリダイゼーションアッセイにより検出される。特定の具体例において、特定の対立遺伝子の存否は、マイクロアレイを利用して決定される。特定の具体例において、特定の対立遺伝子の存否は、抗体を利用して決定される。特定の具体例において、行動的リスクは、患者が、肥満、喫煙、ビタミン及び食事サプリメントの摂取、アルコール又は薬物の使用、乏しい食事及び体を動かさない生活様式よりなる群から選択される行動又は習性を示すかどうかを測定することにより評価される。特定の具体例において、上昇したBMIは、肥満の決定に用いられる。
他の補体経路のメンバーのうちで、C3及びC5は、評価のための候補遺伝子として選択された。タグSNPを、C3及びC5を横切って選択したが、C3には、SNPrs2230199が含まれ、これは、400症例のAMD及び200の対照のゲノムワイドな関係に関してNIHdbGAPデータベースにおいて利用可能な単一マーカー試験でp=2.8×10-5を有することが報告されたものである。ゲノタイピングを、以前に記載されたように、Illumina GoldenGateアッセイ及びSequnom iPLEXシステムを利用する実験の一部として行なった。60代以上の無関係の白人2,172人よりなる研究用集団を、眼の実験及び基底部写真に基づいて診断した(乾燥及び新血管新生(湿潤) の進行したAMDの両方で1,238症例及び934の対照例)。これは、以前にMaller等によって、同じフェノタイピング基準を利用して、詳細に記載され、集団の下部構造による症例対称関係の統計の膨張を示さないように、以前に確立された同じ試料セットである。
一面において、この発明は、遺伝子断片、特に、SEQ ID NO:1〜7として与えたSNPを含む遺伝子断片のアレイ及び、SEQ ID NO:1〜7のSNPにおいて対立遺伝子を検出するためのプローブを含む。ポリヌクレオチドのアレイは、単一試料中の多数のポリヌクレオチド配列をアッセイすることのできる高スループット技術を提供する。この技術は、例えば、AMDを発症するリスクポテンシャルを、この発明のSNPとプローブを用いて、評価するための診断用ツールとして利用することができる。ポリヌクレオチドアレイ(例えば、DNA又はRNAアレイ)は、基材上に、規定されたx及びy座標に、予め決めた配置で配置した通常異なる配列のポリヌクレオチドの領域を含む。これらの領域(ときに、「フィーチャー」と呼ばれる)は、基材上の各位置(「アドレス」)に置かれる。これらのアレイは、試料にさらされた場合に、観察される結合パターンを示す。この結合パターンは、該アレイに応答指令信号を送ることにより検出することができる。例えば、試料中のすべてのポリヌクレオチド標的(例えば、DNA)を、適当な標識(例えば、蛍光化合物)で標識して、アレイ上の蛍光パターンを、試料への曝露後に、正確に観察することができる。異なる配列のポリヌクレオチドは、正確に、予め決めた配置に従って付着すると仮定すれば、観察された結合パターンは、試料中の一種以上のポリヌクレオチド成分の存在及び/又は濃度を示すであろう。
他の面において、この発明は、患者のデータを編集して処理し、AMD発症についてのリスクプロファイルを与えるシステムを提供する。コンピューター補助された医療データ交換システムが好ましい。このシステムは、医療提供者が利用できるデータの管理を容易にすることによって、高品質の医療を患者に与えるようにデザインされている。医療提供者には、典型的には、内科医、外科医、看護士、臨床医、様々な専門家、その他が含まれる。しかしながら、本件明細書では、一般的には臨床医が参照されるが、医療提供者には、事務職員、保険会社、教師と生徒なども含まれうるということに注意すべきである。このシステムは、臨床医がデータをデータ処理システムと交換することを可能にするインターフェースを提供する。このデータ処理システムは、統合された知識ベース及びデータベースにリンクされている。
AMDと関連する遺伝的変異体の発見:幾つかの実験室は、今や、AMDと関連する遺伝的変異体を同定している。これらの幾つかは、補体経路にある(CFH、BF/C2)。それらの遺伝子及び変異体の機能は完全には理解されていないが、染色体10上の幾つかの密接にリンクした遺伝子を含む領域(LOC387715、HTRA1)への結合もある。我々のデータベースを利用して、CFHにおいて以前に認められていない一般的な非コード変異体が同定され、それは、この遺伝子座のAMDに対する影響を実質的に増大させ、3つの遺伝子において4つの他の公知の一般的対立遺伝子の関係を強力に複製し、BF/C2遺伝子座の第一の確認も複製した(p値は、約10−12〜10−70)。
コンテキスト:5つの遺伝子中の6つの単一ヌクレオチド多型は、加齢関連黄斑変性(AMD)と関係するが、それらのAMDに対する独立した効果は、環境因子を制御しながら評価されたことはない。ここに示したのは、遺伝的及び環境的変量の結合効果の評価及び潜在的なスクリーニングのための予測モデルを設計して評価することである。
表現型データ
加齢関連眼病の研究(AREDS)は、抗酸化剤及びミネラルサプリメントの、AMD及び白内障のリスクに対する効果を評価するための無作為の臨床試験、及びAMDの長期的研究を含んだ。眼の検査及び中心基底写真の写真等級付けを読むAREDSに基づいて、この研究における白色人種の参加者を、最も一致しない表現型を表す次の2つの主なグループに分けた:ドルーゼンを有さず又は非拡張性の小さいドルーゼンを有するAMDなし(n=222人)又は視覚の喪失を伴う進行したAMD(n=509)。非白色人種は、その集団における進行したAMDの分布が白色人種と比べて相当に異なっているので、除かれた。非中心及び中心萎縮、新血管新生疾患並びに視覚の喪失を含む最初のAREDS分類中の、進行した形態のAMDの、グループ3及び4を、次いで、非中心若しくは中心地図状萎縮(n=136)又は新血管新生疾患(n=373)の2つのサブタイプに再分類した(これらの2つの(進行した乾燥及び湿潤性)表現型の間で結果が異なるかどうかを決定するために、視覚的明瞭度とは無関係に、臨床的加齢関連黄斑症等級付けシステムを用いて再分類した)。他の比較を、片側の進行したAMDと両側の進行したAMDの間で、AREDSシステムに従って行なった。教育、喫煙歴、及び体重インデックスを含む人口統計及びリスク因子データを質問事項並びに身長及び体重測定値からのベースライン参照で得た。抗酸化剤状態を、臨床試験で抗酸化剤(抗酸化剤単独又は抗酸化剤と亜鉛)を摂るか又は摂らない(プラシーボ又は亜鉛単独)かで規定した。この調査プロトコールは、施設内倫理委員会により認可され、すべての参加者は、インフォームドコンセント声明書に署名した。
1998年から集め始めたDNA試料が、AREDS Genetic Repositoryから得られた。次ぎの6つの、AMDと関連する共通のSNPは、1)第1染色体lq31上のCFH遺伝子のエキソン9中の補体因子H(CFH)Y402H(rs1061170)、変化1277T>Cは、CFHタンパク質のコドン402のチロシンのヒスチジンでの置換を生じ、2)CFHrs1410996は、独立に、CFHのイントロン14中のSNP変異体と関係し、3)LOC387715 A69S(第10染色体のLOC387715/HTRA1領域中のrs10490924)、LOC387715のエキソン1中の非類義語コーディングSNP変異体は、コドン69のアラニンのアミノ酸セリンによる置換を生じ、4)補体因子2又はC2 E318D(rs9332739)、C2のエキソン7中の非類義語コーディングSNP変異体は、コドン318のグルタミン酸のアスパラギン酸への変化を生じ、5)補体因子B又はCFB R32Q(rs641153)、CFBのエキソン2中の非類義語コーディングSNP変異体は、コドン32のアミノ酸グルタミンのアルギニンへの変化を生じ、そして6)補体因子3又はC3 R102H(rs2230199)、C3のエキソン3中の非類義語コーディングSNP変異体は、コドン102のアミノ酸グリシンのアルギニンへの変化を生じることが評価された。第10染色体上の遺伝子変異体LOC387715A69Sについて、それは、それに隣接する遺伝子HTRA1が実際に10q26におけるAMD罹病性遺伝子でありうるのかどうか論争の的であったが、これらの2つの遺伝子中の関連SNPは、密接に完全に相関していると報告された。従って、他のSNPは将来有望な候補の変異体であるが、この研究で用いられたrs10490924は、この領域に存在する原因変異体のサロゲートであると考えることができる。ゲノタイピングは、プライマーマス伸長及びSequenom社 (San Diego, CA) のMassEXTEND(商品名)法によって、MALDI−TOF MS分析を利用して行われた。
進行したAMD並びに乾燥、湿潤性の別個のサブタイプ及び両側の進行したAMDを有する個人を、AMDを有しない白色人種の対照群と、遺伝子型及びリスク因子データに関して比較した。多変量の無条件ロジスティック回帰分析を行なって、AMDとすべての遺伝子型及び様々なリスクファクターとの間の関係を、年齢(70歳以上、70歳未満)、性別及び教育(高校以下、高校より高学歴)、紙巻き煙草の喫煙(非喫煙、過去に喫煙、現在喫煙中)、及び体重(kg)を身長(m)の二乗で割ることにより計算されるBMI(<25、25−29.9、及び≧30)を制御しながら評価した。このAREDSの無作為臨床試験における割当ても又、多変量モデルに加えられた(抗酸化剤を含むサプリメントを摂るか又は抗酸化剤を含まない研究用サプリメントを摂る)。遺伝子型の各々と喫煙及びBMIのそれぞれとの間の乗法的相互作用についての試験を、遺伝子型及び個々のリスク因子による乗積項(cross product terms)を利用して計算した。類似の分析を行なって、遺伝子−遺伝子相互作用を、各遺伝子の組合せについて評価した。オッズ比及び95%信頼区間を、各リスク因子について、3つの遺伝子型グループ内で計算した。各遺伝子変異体(0、1、2)についてのリスク対立遺伝子の数についてのトレンドの試験を計算した。様々なリスクスコアカットポイントについての敏感度及び特異度を評価して、個々のリスク例えば敏感度及び特異度の少なくとも80%の予測のためのこのモデルの最適利用を評価した。AMDのリスクスコアの、すべての遺伝学的、人口統計的及び行動的因子に基づく計算方法を表5に説明した。受信者動作特性(ROC)曲線の下方の面積が、年齢グループ50−69歳と70歳以上のグループについて別々に得られた。ROC曲線に基づく年齢調節された一致した又は「C」統計を、遺伝子と環境因子の種々の組合せについて計算して、無作為抽出した患者のそのモデルにおけるリスク因子の群に基づくリスクスコアが、同じ10年齢グループ内の無作為抽出した対照からの対応するリスクスコアよりも一層高い可能性を評価した。このリスク予測モデルの再現性を試験するために、452人の患者と317人の対照よりなる別個の複製試料を、AMD研究データベースから、視覚的写真に基づく同じ等級付けシステムを利用して得て、C統計値を、元の試料から得られたリスクスコアを利用して計算した。ROC曲線を、この複製試料について得た。
患者及び対照の平均年齢(±SD)は、それぞれ、69.1(±5.2)及び66.8(±4.2)であった。女性は、58%の患者と54%の対照を含んだ。表6は、対照間の遺伝子型と共変量との間の関係を示している。何れの遺伝的変量と人口統計的、行動的又は処置的変量との間にも統計的に有意の関係はなかった。年齢とC3変異体との間の関係に対しては、1つ、2つのリスク対立遺伝子又はGC若しくはGG遺伝子型を有する一層若い個人は、幾らか高目の割合であったが、有意の傾向はなかった。
ここに記載されたのは、独立した6つの遺伝的変異体のAMDとの関係であり、これらのすべての変異体について、人口統計的及び行動的因子に加えて調整している。患者と対照との識別は、元の試料と複製試料の両方で、全リスクスコアについて顕著である。本発明の進行したAMDについてのリスク因子の複合体の予測力は、0.86のC統計値スコア及び0.81の複製C統計値を示し、C統計値は、白人男性では0.79、白人女性では0.83であって、幾つかの複製試料では更に幾分か低いCHDに関するFraminghamリスク機能に匹敵するか又は一層優れている。明らかに、遺伝的因子は、遺伝子変異体の、片側及び両側の病気を含む進行したAMDの様々な群、並びに地図状萎縮(乾燥型)及び新血管新生(湿潤型)進行性AMDに対する大きくて首尾一貫した効果の評価により示したように、この病気において主要な役割を演じている。他方で、修正可能な因子も又、影響力を有している。紙巻きタバコの喫煙は、すべての遺伝子型についてリスクを増大させた。例えば、進行したAMDのリスクは、同じホモ接合型のC3リスク遺伝子型を有する個人において非リスク遺伝子型の非喫煙者と比べて、非喫煙者では3倍以上であったが喫煙者では殆ど10倍であった。一層高いBMIも又、すべての遺伝子型について、リスクプロファイルに寄与した。
Claims (25)
- AMD又はAMDに対する罹病率、AMDに対する防護的表現型、又はAMDに対する中立的遺伝子型を診断する方法であって、該方法は、補体経路の遺伝子と関連する多型部位における特定の対立遺伝子の存否の検出を含み、この対立遺伝子は、AMD又はAMDに対する罹病率を示す当該方法。
- 多型部位が、補体因子3と関連する単一ヌクレオチド多型である、請求項1に記載の方法。
- 多型部位が、rs2230199(SEQ ID NO:1)であり、グアニン対立遺伝子がAMD又はAMDに対する罹病率を示す、請求項1に記載の方法。
- シトシン対立遺伝子が、102位のアミノ酸にグリシンを含むC3ポリペプチドを検出することにより検出される、請求項3に記載の方法。
- 多型部位が、シチジン対立遺伝子がAMD又はAMDに対する罹病率を示すrs1061170(SEQ ID NO:2);チミン対立遺伝子がAMD又はAMDに対する罹病率を示すrs10490924(SEQ ID NO:3);シチジン対立遺伝子がAMDに対する防護的効果を与えるrs9332739(SEQ ID NO:4);チミン対立遺伝子がAMDに対する防護的効果を与えるrs641153(SEQ ID NO:5);シチジン対立遺伝子がAMD又はAMDに対する罹病率を示すrs1410996(SEQ ID NO:6);そしてシチジン対立遺伝子がAMD又はAMDに対する罹病率を示すrs2230203(SEQ ID NO:7)よりなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 特定の対立遺伝子の存否が、ハイブリダイゼーションアッセイにより検出される、請求項1に記載の方法。
- 特定の対立遺伝子の存否が、マイクロアレイを利用して測定される、請求項1に記載の方法。
- 特定の対立遺伝子の存否が、抗体を利用して測定される、請求項1に記載の方法。
- AMD発症のリスクがあり又は該発症から防護されている患者を同定する方法であって、該方法は、
a)少なくとも一つのrs2230199のリスク対立遺伝子の存否を検出し;
b)補体因子Hと関連する少なくとも一つのリスク対立遺伝子又は防護的対立遺伝子の存否を検出し;
c)HTRA1におけるLOC387715において関連する少なくとも一つのリスク対立遺伝子又は防護的対立遺伝子の存否を検出し;そして
d)補体因子Bと関連する少なくとも一つのリスク対立遺伝子又は防護的対立遺伝子の存否を検出する
ことを含み、患者が、集団のうちの、AMDを発症する約1%未満のリスクを有する約20%の1人であるならば、その患者はリスクがなく、AMDを発症する約50%より大きいリスクを有する集団の約1%の一人であるならば、リスクがある、当該方法。 - 特定の対立遺伝子の存否が、ハイブリダイゼーションアッセイによって検出される、請求項9に記載の方法。
- 特定の対立遺伝子の存否が、マイクロアレイを利用して測定される、請求項9に記載の方法。
- 多型部位及びSEQ ID NO:1〜7として表される一つ以上の配列の6以上の隣接ヌクレオチドを含む精製されたポリヌクレオチドであって、変異対立遺伝子が多型部位に存在する当該ポリヌクレオチド。
- 請求項12に記載のポリヌクレオチドに相補的である少なくとも一つのポリヌクレオチドプローブを含む診断用アレイ。
- 診断用システムであって:請求項13に記載の診断用アレイ、アレイリーダー、イメージプロセッサー、データレコード及び情報レコードを有するデータベース、プロセッサー、及び情報出力装置を含み、患者のデータを編集して処理して、患者の進行するAMDの統計的可能性に関する情報を出力する当該診断用システム。
- 患者の試料を診断用アレイに高ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下で接触させ;患者の情報をシステムに入力し;そして該システムから患者の進行するAMDの統計的可能性に関する情報を得ることを含む、請求項14に記載の診断用システムの利用方法。
- SEQ ID NO:1〜7を含む個々の精製されたポリヌクレオチド組成物の試料を、基材に、その基材上の複数の特定のアドレスに配置することを含む、請求項13に記載の診断用アレイの作成方法。
- 患者におけるAMD又はAMDに対する罹病率を診断する方法であって、該方法は、遺伝的リスクを行動的リスクと合わせることを含み、補体経路の遺伝子と関連する多型部位における特定の対立遺伝子の存否を検出することにより遺伝的リスクを測定し、該対立遺伝子がAMD又はAMDに対する罹病性を示すことを特徴とする当該方法。
- 多型部位がrs2230199(SEQ ID NO:1)であり、グアニン対立遺伝子がAMD又はAMDに対する罹病性を示す請求項17に記載の方法。
- シトシン対立遺伝子が、アミノ酸の102位にグリシンを含むC3ポリペプチドを検出することにより検出される、請求項18に記載の方法。
- 多型部位が、シチジン対立遺伝子がAMD又はAMDに対する罹病性を示すrs1061170(SEQ ID NO:2);チミン対立遺伝子がAMD又はAMDに対する罹病性を示すrs10490924(SEQ ID NO:3);シチジン対立遺伝子がAMDに対する防護効果を与えるrs9332739(SEQ ID NO:4);チミン対立遺伝子がAMDに対する防護効果を与えるrs641153(SEQ ID NO:5);シチジン対立遺伝子がAMD又はAMDに対する罹病性を示すrs1410996(SEQ ID NO:6);及びシチジン対立遺伝子がAMD又はAMDに対する罹病性を示すrs2230203(SEQ ID NO:7)よりなる群から選択される、請求項17に記載の方法。
- 特定の対立遺伝子の存否が、ハイブリダイゼーションアッセイにより検出される、請求項20に記載の方法。
- 特定の対立遺伝子の存否が、マイクロアレイを利用して測定される、請求項20に記載の方法。
- 特定の対立遺伝子の存否が、抗体を利用して測定される、請求項20に記載の方法。
- 患者が、肥満、喫煙、ビタミン及び食事サプリメントの摂取、アルコール又は薬物の使用、乏しい食事及び体を動かさない生活様式よりなる群から選択される行動又は習性を示すかどうかを測定することにより行動的リスクが評価される、請求項17に記載の方法。
- 肥満の測定に上昇したBMIを利用する、請求項24に記載の方法。
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