ES2547075T3 - SNP asociados a enfermedad tromboembólica - Google Patents

SNP asociados a enfermedad tromboembólica Download PDF

Info

Publication number
ES2547075T3
ES2547075T3 ES11170235.3T ES11170235T ES2547075T3 ES 2547075 T3 ES2547075 T3 ES 2547075T3 ES 11170235 T ES11170235 T ES 11170235T ES 2547075 T3 ES2547075 T3 ES 2547075T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
risk
factor
thromboembolic
blood group
abo blood
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES11170235.3T
Other languages
English (en)
Inventor
Eduardo Salas
José Manuel Soria
Miroslava Ogorelkova
Roberto Elosua
Joan S. Vila
Sergio Castillo
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gendiag exe SL
Original Assignee
Gendiag exe SL
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46320920&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2547075(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Gendiag exe SL filed Critical Gendiag exe SL
Application granted granted Critical
Publication of ES2547075T3 publication Critical patent/ES2547075T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6813—Hybridisation assays
    • C12Q1/6827—Hybridisation assays for detection of mutation or polymorphism
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6813—Hybridisation assays
    • C12Q1/6834—Enzymatic or biochemical coupling of nucleic acids to a solid phase
    • C12Q1/6837—Enzymatic or biochemical coupling of nucleic acids to a solid phase using probe arrays or probe chips
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/112—Disease subtyping, staging or classification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/118—Prognosis of disease development
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/156—Polymorphic or mutational markers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Un procedimiento para la valoración del riesgo de eventos tromboembólicos en un sujeto o para el diagnóstico de estar desarrollando o padeciendo una enfermedad o evento tromboembólico en un sujeto, que comprende las etapas de determinar en una muestra aislada de dicho sujeto la presencia de Arg67Stop (rs2232698) de serpina A10 (inhibidor de proteína Z), Ala384Ser (Cambridge II) de serpina C1 (antitrombina), C46T (rs1801020) de factor XII, Val34Leu (rs5985) de factor XIII, G20210A (rs1799963) de factor II (protrombina), Arg506Gln (rs6025) de factor V Leiden, Arg306Thr de factor V Cambridge, Arg306Gly de factor V Hong Kong, rs8176719 de grupo sanguíneo ABO, rs7853989 de grupo sanguíneo ABO, rs8176743 de grupo sanguíneo ABO y rs8176750 de grupo sanguíneo ABO, que es indicativa del riesgo de tener un evento tromboembólico o de estar desarrollando o pareciendo una enfermedad o evento tromboembólico, respectivamente.

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
imagen6
E11170235
11-09-2015
en pacientes embarazadas en que se investiga la EP.
Valoración clínica:
5 Como con la sospecha de TVP, la valoración clínica es útil para catalogar la probabilidad de EP.
Análisis de dímero D:
Como se discute anteriormente cuando se considera el diagnóstico de TVP, un resultado de dímero D normal, solo o 10 en combinación con otra prueba negativa, puede usarse para excluir la EP.
Pacientes con combinaciones de pruebas no invasivas de EP no diagnósticas
Los pacientes con resultados de ensayo no diagnósticos en la presentación de EP tienen una prevalencia de EP de 15 aproximadamente un 20 %, por lo tanto se requieren investigaciones adicionales para excluir la EP.
Diagnóstico de EP en el embarazo
Las pacientes embarazadas con sospecha de EP pueden tratarse de forma similar a las pacientes no embarazadas, 20 con las siguientes modificaciones:
 El ultrasonido venoso de las piernas debería efectuarse en primer lugar seguido de gammagrafía pulmonar de ventilación y perfusión si no hay TVP.  La cantidad de radioisótopos usada para la gammagrafía de perfusión debería reducirse y alargarse la
25 duración de la gammagrafía.  Si se efectúa una angiografía pulmonar, se prefiere el enfoque braquial con examen abdominal.  El uso de la APTC en el embarazo se desaconseja, principalmente debido a la exposición a radiación de la
madre.
30 C) Riesgo de recurrencia después de un primer episodio de tromboembolia venosa sintomática
La tromboembolia venosa está asociada a diversos factores de riesgo, algunos de los cuales son transitorios tales como cirugía reciente y embarazo, y otros de los cuales son persistentes tales como cáncer (la Tabla 1 muestra los factores de riesgo para tromboembolia venosa). Cuando la tromboembolia venosa está asociada a un factor de
35 riesgo adquirido, transitorio o persistente, se le denomina provocada. Cuando no hay un factor de riesgo clínico evidente, se le denomina no provocada o idiopática.
Tabla 1. Factores de riesgo para tromboembolia venosa
Factores de riesgo transitorios principales
Factores de riesgo adquiridos o persistentes potenciales
Hospitalización
Enfermedades vasculares del colágeno
Inmovilización con escayola
Insuficiencia cardiaca
Cirugía
Malignidad
Traumatismo
Medicaciones
Factores de riesgo transitorios menores
Trastornos mieloproliferativos
Anticonceptivos orales o terapia hormonal
Síndrome nefrótico
Embarazo
Presencia de factores de riesgo principales 1 a 3 meses antes de la tromboembolia venosa
Viaje prolongado (≥ 2 horas)
40 Se ha reconocido recientemente que la presencia o ausencia de un factor de riesgo transitorio o reversible en el momento de la tromboembolia venosa afecta en gran medida al riesgo de recurrencia después de dejar la terapia anticoagulante. Los pacientes con tromboembolia venosa provocada por un factor de riesgo transitorio tienen un bajo riesgo de recurrencia en comparación con los pacientes con tromboembolia venosa provocada por un factor de
45 riesgo persistente o tromboembolia venosa no provocada (Alfonso Iorio. Arch. Intern. Med. 2010; 170: 1710-1716). Por esta razón, los pacientes con tromboembolia venosa provocada por un factor de riesgo transitorio se tratan habitualmente con agentes anticoagulantes durante 3 meses (Alfonso Iorio. Arch. Intern. Med. 2010; 170: 17101716), mientras que los pacientes con tromboembolia venosa que no estaba asociada a un factor de riesgo transitorio se tratan a menudo a largo plazo (Alfonso Iorio. Arch. Intern. Med. 2010; 170: 1710-1716). El riesgo
50 acumulado de recurrencia a los 1, 5 y 10 años es de 15, 41 y 53 %, respectivamente, en pacientes con una tromboembolia venosa idiopática, en comparación con 7, 16 y 23 % en pacientes con un evento provocado (Galioto
imagen7
5
15
25
35
45
55
65
E11170235
11-09-2015
ausencia de un nucleótido variante en al menos dos sitios de SNP asociados a trombosis, estando seleccionados dichos sitios de SNP del grupo consistente en G1691A de factor V Leiden, G20210A de protrombina (factor II), C677T de MTHRF, A1298C de MTHFR, G4377T de factor XIII y C536T de inhibidores plasmáticos de factor tisular (TFPI). Pueden encontrarse divulgaciones adicionales de grupos de marcadores asociados a eventos o enfermedades trombóticos en los documentos US2007/054275A1, WO2008020090A1, US2005/026168A1 y EP1398388A2.
Sin embargo, ninguno de los intentos probados hasta ahora ha probado una eficacia satisfactoria y el entusiasmo inicial por la adopción de una prueba tendrá que atemperarse por la evidencia formal de un beneficio clínico derivado de la prueba.
Por consiguiente, existe la necesidad de marcadores novedosos, incluyendo nuevos marcadores genéticos y combinaciones específicas de los mismos que predigan exitosa y ventajosamente quién tiene un alto riesgo de desarrollar una enfermedad tromboembólica y/o complicaciones de enfermedad tromboembólica tales como, pero sin limitación, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, síndromes coronarios agudos (infarto de miocardio agudo, angina inestable), apoplejía, ataque isquémico transitorio o apoplejía de un modo en que puedan ponerse en marcha medidas preventivas para mantener ese riesgo lo más bajo posible.
Existe también la necesidad de marcadores novedosos, incluyendo nuevos marcadores genéticos y combinaciones específicas de los mismos que ayuden exitosa y ventajosamente al diagnóstico de una enfermedad tromboembólica y/o complicaciones de enfermedad tromboembólica tales como, pero sin limitación, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, síndromes coronarios agudos (infarto de miocardio agudo, angina inestable), apoplejía, ataque isquémico transitorio o apoplejía de un modo en que puedan ponerse en marcha medidas preventivas para mantener ese riesgo lo más bajo posible.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La invención se define en las reivindicaciones adjuntas. En un primer aspecto, la invención proporciona un procedimiento que es adecuado para resolver las limitaciones de los procedimientos usados hoy en día para estimar el riesgo de tromboembolia y/o de diagnosticar los eventos tromboembólicos para un sujeto particular.
El procedimiento proporcionado según la presente invención resuelve las limitaciones comprendiendo las etapas de determinar en una muestra aislada de dicho sujeto la presencia de las siguientes variantes genéticas Arg67Stop (rs2232698) de serpina A10 (inhibidor de proteína Z), Ala384Ser (Cambridge II) de serpina C1 (antitrombina), C46T (rs1801020) de factor XII, Val34Leu (rs5985) de factor XIII, G20210A (rs1799963) de factor II (protrombina), Arg506Gln (rs6025) de factor V Leiden, Arg306Thr de factor V Cambridge, Arg306Gly de factor V Hong Kong, rs8176719 de grupo sanguíneo ABO, rs7853989 de grupo sanguíneo ABO, rs8176743 de grupo sanguíneo ABO y rs8176750 de grupo sanguíneo ABO indicativas del riesgo de padecer un evento tromboembólico (infarto de miocardio agudo mortal o no mortal, o apoplejía o ataque isquémico transitorio o arteriopatía periférica o trombosis venosa profunda o embolia pulmonar), que es mejor que la valoración de riesgo realizada por los procedimientos en uso hoy en día.
En un aspecto, la invención se refiere a procedimientos para el establecimiento de la probabilidad de un individuo de presentar un evento tromboembólico basado en la presencia de los polimorfismos mencionados anteriormente en combinación con uno o más factores de riesgo convencionales, en los que se da el riesgo.
En otro aspecto, la invención se refiere a procedimientos para el establecimiento de la probabilidad de un individuo de presentar un evento tromboembólico basado en la presencia de los polimorfismos mencionados anteriormente en combinación con uno o más factores de riesgo convencionales, características sociodemográficas y clínicas, en los que se da el riesgo.
En otro aspecto, la invención se refiere a procedimientos para ayudar al diagnóstico de un evento tromboembólico basado en la presencia de las variantes genéticas mencionadas anteriormente en combinación con uno o más factores de riesgo convencionales, características sociodemográficas y clínicas, en los que se da la probabilidad de diagnóstico.
En otro aspecto, la invención se refiere a procedimientos para el establecimiento de la necesidad de medidas preventivas para prevenir el desarrollo de un evento tromboembólico basado en la presencia de uno o más de los polimorfismos mencionados anteriormente en combinación con uno o más factores de riesgo convencionales, características sociodemográficas y clínicas, en los que se da el riesgo
“Evento tromboembólico” en el contexto de esta solicitud debería entenderse como la alteración de la hemostasia que conduce al desarrollo de un coágulo sanguíneo (trombo) dentro de un vaso sanguíneo (arteria o vena). El trombo puede incluso obstruir el vaso sanguíneo completamente y/o desprenderse y obstruir otro vaso sanguíneo.
“Evento tromboembólico” incluye, entre otras, las siguientes afecciones: trombosis arterial, infarto de miocardio
5
15
25
35
45
55
65
E11170235
11-09-2015
mortal y no mortal, apoplejía, ataques isquémicos transitorios, trombosis venosa cerebral, arteriopatía periférica, trombosis venosa profunda y embolia pulmonar.
“Evento tromboembólico” en el contexto de esta solicitud se usa intercambiablemente con “tromboembolia”.
“Evento tromboembólico” en el contexto de esta solicitud se usa intercambiablemente con “trombosis”.
“Evento tromboembólico” en el contexto de esta solicitud se usa intercambiablemente con “complicación tromboembólica”.
“Trombofilia” en el contexto de esta solicitud debería entenderse como los trastornos de la hemostasia que predisponen a la trombosis. Se incluyen las deficiencias hereditarias de los anticoagulantes naturales antitrombina, proteína C y proteína S y mutaciones comunes en los genes que codifican factores de coagulación y trombofilias adquiridas tales como anticuerpos antifosfolípidos.
Los términos “enfermedad” y “trastorno” se interpretarán en el contexto de esta solicitud intercambiablemente.
“Mutación” en el contexto de esta solicitud debería entenderse como el cambio de la estructura de un gen resultante en una forma variante que puede transmitirse a generaciones posteriores, causado por la alteración de unidades básicas individuales en el ADN, o la deleción, inserción o transposición de secciones mayores de genes o cromosomas.
“Variantes genéticas” en el contexto de esta solicitud hace referencia a diferencias genéticas tanto en como entre poblaciones. Puede haber múltiples variantes de cualquier gen dado en la población humana (alelos) conduciendo a polimorfismo.
Los términos “polimorfismo” y “polimorfismo de nucleótido simple” (SNP) se usan en la presente memoria intercambiablemente y se refieren a una variación de la secuencia nucleotídica que tiene lugar cuando un solo nucleótido en el genoma u otra secuencia compartida difiere entre miembros de la especie o entre cromosomas apareados en un individuo. Un SNP puede designarse también como una mutación con una baja frecuencia alélica mayor de aproximadamente 1 % en una población definida. Los polimorfismos de nucleótido simple según la presente solicitud pueden entrar dentro de las secuencias de codificación de genes, regiones no codificantes o las regiones intrónicas entre genes.
El término “muestra”, como se usa en la presente memoria” hace referencia a cualquier muestra de una fuente biológica e incluye, sin limitación, cultivos celulares o extractos de los mismos, material biopsiado obtenido de un mamífero o extractos del mismo, y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas u otros fluidos corporales o extractos de los mismos.
“Factores de riesgo convencionales” en el contexto de esta solicitud deberían entenderse como aquellos descritos en las Tablas 1 y 2.
“Características sociodemográficas y clínicas” en el contexto de esta solicitud deberían entenderse como edad, género, diabetes sacarina, tabaquismo, historial familiar de eventos tromboembólicos, embarazo e índice de masa corporal.
En un aspecto adicional, la invención se refiere a un programa informático o soporte informático que contiene medios para llevar a cabo cualquiera de los procedimientos de la invención.
Es también parte de la presente divulgación un kit que comprende reactivos para detectar las variantes genéticas Arg67Stop (rs2232698) de serpina A10 (inhibidor de proteína Z), Ala384Ser (Cambridge II) de serpina C1 (antitrombina), C46T (rs1801020) de factor XII, Val34Leu (rs5985) de factor XIII, G20210A (rs1799963) de factor II (protrombina), Arg506Gln (rs6025) de factor V Leiden, Arg306Thr de factor V Cambridge, Arg306Gly de factor V Hong Kong, rs8176719 de grupo sanguíneo ABO, rs7853989 de grupo sanguíneo ABO, rs8176743 de grupo sanguíneo ABO y rs8176750 de grupo sanguíneo ABO.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Los autores de la presente invención han resuelto los problemas identificados anteriormente en los procedimientos en uso actualmente para el cálculo del riesgo en un sujeto de desarrollar un evento tromboembólico, como se ha definido este término anteriormente.
Los autores de la presente invención han identificado una serie de variantes genéticas que están asociadas al riesgo de presentar un evento tromboembólico. Estas variantes genéticas muestran valor predictivo y de diagnóstico.
Procedimiento para resolver las limitaciones de los procedimientos para la predicción del riesgo de
E11170235
11-09-2015
desarrollar un evento tromboembólico o para el diagnóstico de un evento tromboembólico.
La presente solicitud resuelve la limitación anteriormente descrita de los procedimientos usados hoy en día para calcular el riesgo de evento tromboembólico y/o para diagnosticar un evento tromboembólico. Se usa una 5 combinación particular (como se describe anteriormente) de marcadores genéticos, seleccionados y evaluados por los inventores después de un análisis complejo y genuino de miles de posibles marcadores. De las diferentes posibilidades para construir un índice de riesgo genético (IRG), los inventores han seleccionado una particular debido a que proporcionaba los mejores resultados posibles. Para calcular la puntuación de riesgo genético, se considera el número acumulado de alelos de riesgo de aquellos SNP enumerados en la tabla 3 que están presentes
10 en cada individuo. Para cada una de las variantes estudiadas, cada individuo puede tener 0, 1 o 2 alelos de riesgo. Al haber calculado el sumatorio de alelos de riesgo acumulados en el diferente conjunto de variantes seleccionadas (n= 12), se dio para cada individuo un índice que podía ir de 0 a 24. Los inventores han generado nuevos algoritmos para la estimación del riesgo tromboembólico.
15 Tabla 3
Gen
SNP (nombre provisional) ID de referencia de la variante rs Alelo informativo Otro alelo
FXII
46C>T FXII, 46C>T 1801020 T C
Grupo sanguíneo ABO (alelo A1)
261delG Grupo sanguíneo ABO 8176719 G delG
526C>G
Grupo sanguíneo ABO 7853989 C G
703G>A
Grupo sanguíneo ABO 8176743 G A
1059delC
Grupo sanguíneo ABO 8176750 C delC
SERPINA A10
728C>T Serpina A10, Arg67Stop 2232698 T C
SERPINA C1
Serpina C1, Ala384Ser (Cambridge II) Serpina C1, Ala384Ser (Cambridge II) --T G
Factor de coagulación FV
FV Leiden (1746G>A) FV, R506Q (F5 Leiden) 6025 A G
FV Cambridge (1146G>C)
FV, R306T (F5 Cambridge) --C G
FV Hong Kong (1145A>G)
FV, R306G (F5 Hong Kong) --G A
Factor de coagulación XIII (polipéptido A1)
V34L (226G>T) FXIII, Val34Leu, rs 5985 G T
Factor de coagulación II
G20210A Protrombina, G20210A 1799963 A G
Se da en la Tabla 3 la lista de polimorfismos que se usan en este procedimiento de la presente invención.
20 Cuando se usan modelos predictivos, como por ejemplo para tomar decisiones de tratamiento, los riesgos predictivos pueden clasificarse usando umbrales de corte de riesgo.
Los especialistas en la materia reconocerán fácilmente que el análisis de los nucleótidos presentes según el procedimiento de la invención en el ácido nucleico de un individuo puede realizarse mediante cualquier
25 procedimiento o técnica capaz de determinar los nucleótidos presentes en un sitio polimórfico. Como resulta obvio en la materia, los nucleótidos presentes en los marcadores polimórficos pueden determinarse a partir de cualquier hebra de ácido nucleico o de ambas hebras.
Una vez se ha obtenido una muestra biológica de un sujeto (p.ej. un fluido corporal tal como orina, saliva, plasma,
30 suero o una muestra de tejido tal como muestra de tejido bucal o células bucales), se emprende típicamente la detección de una variación de secuencia o SNP de variante alélica. Puede emplearse prácticamente cualquier procedimiento conocido por el especialista en la materia. Quizás el procedimiento más directo es determinar realmente la secuencia del ADN genómico o ADNc y comparar estas secuencias con los SNP de alelos conocidos del gen. Este puede ser un proceso bastante caro y laborioso. No obstante, esta tecnología es bastante común y
35 bien conocida.
Puede usarse en los procedimientos de la invención cualquiera de una variedad de procedimientos que existen para detectar variaciones de secuencia. El procedimiento particular usado no es importante en la estimación del riesgo cardiovascular o la selección del tratamiento.
40 Existen otros procedimientos comercialmente disponibles posibles para la identificación de SNP de alto rendimiento sin usar tecnologías de secuenciación directa, por ejemplo la tecnología Veracode de Illumina, la química de genotipado de SNP Taqman® y química de genotipado de SNP KASPar.
45 Es una variación del procedimiento de determinación de secuencia directo el procedimiento Gene Chip(™)
imagen8
imagen9
5
15
25
35
45
55
65
E11170235
11-09-2015
cualquier ADN o ARN.
Procedimientos para la separación de ácido nucleico
Puede ser deseable separar los productos de ácido nucleico de otros materiales, tales como molde y cebador en exceso. En una realización, se separan los productos de amplificación mediante electroforesis en gel de agarosa, agarosa-acrilamida o poliacrilamida usando procedimientos estándares (Sambrook et al., 1989, véase a continuación). Los productos de amplificación separados pueden cortarse y eluirse del gel para manipulación adicional. Usando geles de agarosa de bajo punto de fusión, la banda separada puede retirarse mediante calentamiento del gel, seguido de extracción del ácido nucleico. La separación de los ácidos nucleicos puede efectuarse también mediante técnica cromatográficas conocidas en la materia. Hay muchas clases de cromatografía que pueden usarse en la práctica de la presente invención, incluyendo cromatografía de adsorción, reparto, intercambio iónico, hidroxiapatito, tamiz molecular, fase inversa, columna, papel, capa fina y gases, así como HPLC. En ciertas realizaciones, se visualizan los productos de amplificación. Un procedimiento de visualización típico implica la tinción de un gel con bromuro de etidio y la visualización de bandas bajo luz UV. Como alternativa, si los productos de amplificación se marcan integralmente con nucleótidos marcados radiométrica o fluorométricamente, los productos de amplificación separados pueden exponerse a película de rayos X o visualizarse con luz que exhiba los espectros excitatorios apropiados.
Como alternativa, puede determinarse la presencia de posiciones polimórficas según los procedimientos de la invención mediante la hibridación o falta de hibridación con una sonda de ácido nucleico adecuada específica de un ácido nucleico polimórfico pero no con el ácido nucleico no mutado. Se entiende por “hibridar” un par que forma una molécula bicatenaria entre secuencias polinucleotídicas complementarias, o porciones de las mismas, en diversas condiciones de rigor. Por ejemplo, la concentración de sal rigurosa será normalmente menor de NaCl aproximadamente 750 mM y citrato trisódico 75 mM, preferiblemente menor de NaCl aproximadamente 500 mM NaCl y citrato trisódico 50 mM, y más preferiblemente menor de NaCl aproximadamente 250 mM y citrato trisódico 25 mM. Puede obtenerse una hibridación de bajo rigor en ausencia de disolvente orgánico, p.ej. formamida, mientras que puede obtenerse una hibridación de alto rigor en presencia de al menos aproximadamente un 35 % de formamida, y más preferiblemente al menos aproximadamente un 50 % de formamida. Las condiciones de temperatura rigurosas incluirán normalmente temperaturas de al menos aproximadamente 30 ºC, más preferiblemente de al menos aproximadamente 37 ºC, y lo más preferiblemente de al menos aproximadamente 42 ºC. Variar parámetros adicionales, tales como el tiempo de hibridación, la concentración de detergente, p.ej. dodecilsulfato de sodio (SDS) y la inclusión o exclusión de ADN portador, son bien conocidos por los especialistas en la materia. Se logran diversos niveles de rigor combinando estas diversas condiciones según sea necesario. En una realización preferida, la hibridación tendrá lugar a 30 ºC en NaCl 750 mM, citrato trisódico 75 mM y 1 % de SDS. En una realización más preferida, la hibridación tendrá lugar a 37 ºC en NaCl 500 mM, citrato trisódico 50 mM, 1 % de SDS, 35 % de formamida y ADN de esperma de salmón desnaturalizado (ADNmc) 100 µg/ml. En la realización más preferida, tendrá lugar la hibridación a 42 ºC en NaCl 250 mM, citrato trisódico 25 mM, 1 % de SDS, 50 % de formamida y ADNmc 200 µg/ml. Resultarán evidentes para los especialistas en la materia variaciones útiles de estas condiciones.
Para la mayoría de aplicaciones, las etapas de lavado que siguen a la hibridación variarán también en rigor. Las condiciones de rigor de lavado pueden definirse por la concentración salina y la temperatura. Como anteriormente, el rigor puede aumentarse reduciendo la concentración salina o aumentando la temperatura. Por ejemplo, la concentración salina rigurosa para las etapas de lavado será preferiblemente NaCl menor de aproximadamente 30 mM y citrato de sodio 3 mM, y lo más preferiblemente NaCl menor de aproximadamente 15 mM y citrato de sodio 1,5 mM. Las condiciones de temperatura rigurosas para las etapas de lavado incluirán normalmente una temperatura de al menos aproximadamente 25 ºC, más preferiblemente de al menos aproximadamente 42 ºC y aún más preferiblemente de al menos aproximadamente 68 ºC. En una realización preferida, las etapas de lavado tendrán lugar a 25 ºC en NaCl 30 mM, citrato trisódico 3 mM y 0,1 % de SDS. En una realización más preferida, las etapas de lavado tendrán lugar a 42 ºC en NaCl 15 mM, citrato de sodio 1,5 mM y 0,1 % de SDS. En una realización más preferida, las etapas de lavado tendrán lugar a 68 ºC en NaCl 15 mM, citrato trisódico 1,5 mM y 0,1 % de SDS. Resultarán fácilmente evidentes para los especialistas en la materia variaciones adicionales de estas condiciones. Las técnicas de hibridación son bien conocidas por los especialistas en la materia y se describen, por ejemplo, en Benton y Davis (Science 196: 180, 1977); Grunstein y Hogness (Proc. Natl. Acad. Sci., USA 72: 3961, 1975); Ausubel et al. (“Current Protocols in Molecular Biology”, Wiley Interscience, Nueva York, 2001); Berger y Kimmel (“Guide to Molecular Cloning Techniques”, 1987, Academic Press, Nueva York) y Sambrook et al., “Molecular Cloning: A Laboratory Manual”, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Nueva York, 1989.
Las moléculas de ácido nucleico útiles para hibridación en los procedimientos de la invención incluyen cualquier molécula de ácido nucleico que exhiba una identidad sustancial para poder hibridar específicamente con los ácidos nucleicos diana. Los polinucleótidos que tienen “identidad sustancial” con una secuencia endógena son típicamente capaces de hibridar con al menos una hebra de una molécula de ácido nucleico bicatenaria. Se entiende por “sustancialmente idéntico” un polipéptido o molécula de ácido nucleico que exhiba al menos un 50 % de identidad con una secuencia aminoacídica o secuencia de ácido nucleico de referencia. Preferiblemente, dicha secuencia es al menos un 60 %, más preferiblemente un 80 u 85 % y más preferiblemente un 90, 95 o incluso un 99 % idéntica a
imagen10
Tabla 4
SEQ ID NO:
Nombre de la variante Secuencia que comprende el polimorfismo Alelo Número de acceso a dbSNP Crom. Posición en la crom. Hebra
FXII, 46 C>T
GGACGGA T GCCATGA Riesgo rs1801020 5 176836532 +
GGACGGA C GCCATGA
Sin riesgo
ABO, 261delG
CTCGTGGT G ACCCCT Riesgo rs8176719 9 136132908 -
CTCGTGGT_ACCCCTT
Sin riesgo
ABO, 526C>G
GGAGGTG C GCGCCT Riesgo rs7853989 9 136131592 + +
GGAGGTG G GCGCCT
Sin riesgo
ABO, 703G>A
TGCACCCC G GCTTCTAC Riesgo rs8176743 9 136131415 +
TGCACCCC A GCTTCTAC
Sin riesgo
ABO, 1059delC
TCCGGAA C CCGTGAGC Riesgo rs8176750 9 136131059 +
TCCGGAA_CCGTGAGCG
Sin riesgo
SERPINA 10, 728 C>T
CCTGCTG T GAAAGATCT Riesgo rs2232698 14 94756669 +
CCTGCTG C GAAAGATCT
Sin riesgo
SERPINA C1, Ala384Ser (Cambridge II)
CGGTACTTG A AGCTGCTT Riesgo NA 1 173873176 -
CGGTACTTGCAGCTGCTT
Sin riesgo
FV, R506Q (FVL Leiden)
ATTCCT T GCCTGTCC Riesgo rs6025 1 169519049 -
ATTCCT C GCCTGTCC
Sin riesgo
FV, R306T
GAAAACCA C GAATCTTAAG Riesgo NA 1 169524537 +
(FV Cambridge)
GAAAACCA G AATCTTAAG Sin riesgo
FV, R306G
AAGAAAACC G GGAATCTTA Riesgo NA 1 169524536 +
(FV Hong Kong)
AAGAAAACC A GGAATCTTA Sin riesgo
FXIII, Val34Leu
GGGCACGA C GCCCTGA Riesgo rs5985 6 6318795 -
GGGCAGCA A GCCCTGA
Sin riesgo
Protrombina, G20210A
TCTCAGC A AGCCTCAAT Riesgo rs1799963 11 46761055 +
TCTCAGC G AGCCTCAAT
Sin riesgo
imagen11
E11170235
11-09-2015
Procedimiento para establecer de modo más apropiado el estado de riesgo
Es otro objeto de la presente invención el desarrollo de un algoritmo para estimar el riesgo de desarrollo y/o padecimiento de un evento tromboembólico. El algoritmo se muestra como la función 1. 5 Función 1
Estimación del riesgo de trombosis
10 La estimación individual del riesgo de trombosis está basada en un modelo de regresión logística. El objetivo de este modelo es calcular la probabilidad que tiene una persona de presentar trombosis venosa según sus características genéticas, sociodemográficas y clínicas. Para calcular esta probabilidad, se usa la siguiente ecuación:
Probabilidad (Y= 1|x1,… ,xn)= 1 / 1 + exp (β0 + β1x1 + … + βnxn + βf⋅gxf⋅xg + … + βh⋅ixh⋅xi) 15 en la que:
 Probabilidad (Y= 1|x1, ..., xn)= probabilidad de presentar una trombosis en un individuo particular con características concretas y mensurables en una serie de variables 1, ...., n. Esta probabilidad podría oscilar
20 entre 0 y 1;  Exp = base exponencial natural; 0= coeficiente que define el riesgo (la probabilidad) de trombosis no relacionada con las variables 1 a n.
Este coeficiente puede tomar un valor de -∞ a +∞ y se calcula como el logaritmo natural de la incidencia de trombosis venosa en la población; 25  β1= coeficiente de regresión que expresa el riesgo (mayor o menor) de presentar trombosis asociada al valor/presencia de la variable predictiva x1. Este coeficiente puede tomar un valor de -∞ a +∞;  x1= valor tomado por la variable predictiva x1 en un individuo. El intervalo de valores posibles depende de la variable;  βn= coeficiente de regresión que expresa el riesgo (mayor o menor) de presentar trombosis asociada al 30 valor/presencia de la variable predictiva xn. Este coeficiente puede tomar un valor de -∞ a +∞;  xn= valor tomado por la variable predictiva xn en un individuo. El intervalo de valores posibles depende de la variable.
Además, el modelo incluye el efecto de la combinación de algunas variables en términos de interacción o
35 modificación del efecto. Es decir, la magnitud el efecto (coeficiente de regresión) de una sola variable (xf) puede ser βf, pero si esta variable está presente en combinación con otra variable (xg), a magnitud del efecto puede variar (aumentar o reducirse) y por lo tanto al considerar la magnitud del efecto de la variable xf tendrá que considerarse no solo βf sino también un segundo coeficiente de regresión βf·g añadiendo βf y βf.g. Por tanto:
40  βf·g= coeficiente de regresión que expresa el riesgo (mayor o menor) de presentar trombosis asociado a la presencia combinada de las variables predictivas xf y xg. Este coeficiente puede tomar un valor de -∞ a +∞;  xf= valor tomado por la variable predictiva xf en un individuo. El intervalo de posibles valores depende de la variable;  xg = valor tomado por la variable predictiva xg en un individuo. El intervalo de posibles valores depende de 45 la variable;  βh.i = coeficiente de regresión que expresa el riesgo (mayor o menor) de presentar trombosis asociada a la presencia combinada de las variables predictivas xh y xi. Este coeficiente puede tomar un valor de -∞ a +∞;  xh= valor tomado por la variable predictiva xh en un individuo. El intervalo de posibles valores depende de la variable; 50  xi= valor tomado por la variable predictiva xi en un individuo. El intervalo de posibles valores depende de la variable.
Si el paciente no presenta ninguna mutación o variante genética de riesgo pero presenta un historial familiar positivo de trombosis venosa, se incluirá esta variable en el modelo. El coeficiente de regresión de esta variable es 1,185, 55 con un intervalo de posibles valores de 0,200 a 2,500.
Las variables incluidas en el modelo y los coeficientes de regresión de cada una de estas variables se muestran en la Tabla 5.
60
E11170235
11-09-2015
Tabla 5
Variable
Exposición de riesgo Coeficiente regresión de Límite inferior del coeficiente de regresión Límite superior del coeficiente de regresión
Clínicas
Edad < 55 y
No 0
55-64
Sí 0,811 0,100 3,000
65-74
Sí 1,409 0,100 3,000
75-84
Sí 1,681 0,100 3,000
>84
Sí 2,534 0,500 6,000
Hombre
Sí 0,336 0,050 1,500
Diabetes
Sí 0,351 0,050 1,500
Fumador
Sí 0,166 0,050 1,500
Índice de masa corporal < 25 kg/m2
No 0 0 0
25-29,9 kg/m2
Sí 0,412 0,050 1,500
≥30 kg/m2
Sí 0,820 0,100 3,000
Uso de anticonceptivos orales
Sí 1,131 0,100 3,000
Embarazo
Sí 1,435 0,100 3,000
Historial familiar de trombosis *
Sí 1,185 0,100 3,000
Genéticos
Heterocigótico de factor V Leiden
AG 0,993 0,100 3,000
Homocigótico de factor V Leiden
AA 2,890 0,500 6,000
Protombina
AG 0,293 0,050 1,500
Serpina 10
TG 1,358 0.100 3,000
Factor XII
TC/TT 1,633 0,100 3,000
Factor XIII
GT/GG 0,198 0,050 1,500
Serpina C
TG 2,277 0,500 6,000
ABO (alelo A1)
(véase la tabla 6) 0,956 0,100 3,000
Interacciones
Factor V Leiden · Protrombina
AG · AG 1,114 0.100 3,000
Factor V Leiden · ABO
AG · (véase la tabla 6) 0,599 0,100 3,000
Factor V Leiden · anticonceptivos orales
AG · Sí 0,028 0,005 1,000
Factor V Leiden · Embarazo
AG · Sí 1,191 0,100 3,000
Protombina · anticonceptivos orales
AG · Sí 0,542 0,100 3,000
Protrombina· Embarazo
AG · Sí 1,673 0,100 3,000
Protrombina · IMC ≥ 30 kg/m2
AG · Sí 0772 0,100 3,000
Anticonceptivos orales · IMC ≥ 30 kg/m2
Sí · Sí 1,218 0,100 3,000
* Se incluye solo en el modelo si el paciente no presente ninguna mutación ni variación genética de riesgo pero presenta un historial familiar positivo de trombosis venosa.
Tabla 6. Definición del alelo A1 El sujeto porta al menos un alelo A1 en el locus ABO y está presente en cualquiera de las siguientes combinaciones:
imagen12
imagen13

Claims (1)

  1. imagen1
ES11170235.3T 2011-06-16 2011-06-16 SNP asociados a enfermedad tromboembólica Active ES2547075T3 (es)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11170235.3A EP2535424B1 (en) 2011-06-16 2011-06-16 SNPs associated with thromboemoblic disease

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2547075T3 true ES2547075T3 (es) 2015-10-01

Family

ID=46320920

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES11170235.3T Active ES2547075T3 (es) 2011-06-16 2011-06-16 SNP asociados a enfermedad tromboembólica
ES12728458.6T Active ES2663943T3 (es) 2011-06-16 2012-06-13 Marcadores de enfermedad tromboembólica

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES12728458.6T Active ES2663943T3 (es) 2011-06-16 2012-06-13 Marcadores de enfermedad tromboembólica

Country Status (16)

Country Link
US (2) US9518297B2 (es)
EP (3) EP2535424B1 (es)
AR (1) AR086734A1 (es)
AU (1) AU2012269112B2 (es)
BR (1) BR112013032352A2 (es)
CA (1) CA2839368C (es)
CL (1) CL2013003605A1 (es)
DK (2) DK2535424T3 (es)
DO (1) DOP2013000296A (es)
ES (2) ES2547075T3 (es)
MX (2) MX349347B (es)
NO (1) NO2721172T3 (es)
PE (1) PE20141069A1 (es)
PT (2) PT2535424E (es)
RU (1) RU2606758C2 (es)
WO (1) WO2012171949A2 (es)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10557170B2 (en) 2011-06-16 2020-02-11 Gendiag.Exe, S.L. Thromboembolic disease markers
ES2547075T3 (es) 2011-06-16 2015-10-01 Gendiag.Exe, S.L. SNP asociados a enfermedad tromboembólica
WO2014165825A2 (en) 2013-04-04 2014-10-09 President And Fellows Of Harvard College Therapeutic uses of genome editing with crispr/cas systems
MX2017012407A (es) 2015-03-27 2018-03-07 Harvard College Celulas t modificadas y métodos para hacer y usar las mismas.
EP3387444B1 (en) * 2015-12-08 2023-07-05 UMC Utrecht Holding B.V. Extracellular vesicle markers for stable angina and unstable angina
WO2018104545A1 (en) * 2016-12-09 2018-06-14 Gene Predictis Sa Method and kit for predicting the risk of deep vein thrombosis and pulmonary embolism
EP3551771B1 (en) 2016-12-09 2022-01-26 Gene Gender S.R.L. Method for predicting the risk of deep vein thrombosis and pulmonary embolism associated with hormonal preparations and hormone levels
WO2018195129A1 (en) 2017-04-17 2018-10-25 University Of Maryland, College Park Embryonic cell cultures and methods of using the same
WO2018215590A1 (en) * 2017-05-24 2018-11-29 Gendiag.Exe, S.L. Cancer-associated venous thromboembolic events
JP2021513372A (ja) * 2018-02-09 2021-05-27 ゲニンコード ユーケー，リミテッド． 妊娠喪失の予測
CN108642163B (zh) * 2018-05-16 2021-10-22 江苏中济万泰生物医药有限公司 一种人类红细胞abo血型基因分型引物组及应用
RU2710213C1 (ru) * 2018-12-17 2019-12-25 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук" (Томский НИМЦ) Способ определения вероятности церебральной и нецеребральной тромбоэмболии артерий большого круга кровообращения
EA038901B1 (ru) * 2019-09-27 2021-11-03 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр гематологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ гематологии" Минздрава России) Способ прогнозирования тромбоэмболических осложнений у женщин при носительстве мутаций гена протромбина [f2(20210)ga]
RU2722986C1 (ru) * 2019-12-24 2020-06-05 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ ТПМ" Минздрава России) Способ прогнозирования дополнительного риска тромбоэмболических осложнений у пациентов старческого возраста с фибрилляцией предсердий
CN114410766A (zh) * 2021-11-24 2022-04-29 广州知力医学诊断技术有限公司 一种血栓与出凝血性疾病检测panel及其应用
EP4194568A1 (en) * 2021-12-10 2023-06-14 Genincode Uk Limited Covid-19-associated venous thromboembolism
CN114214402B (zh) * 2021-12-29 2024-02-09 江苏意诺飞生物科技有限公司 血液高凝或静脉血栓风险基因多态性检测引物组、试剂盒及检测方法和应用

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1975A (en) 1841-02-12 Manner of constructing corn-shellers
US4883750A (en) 1984-12-13 1989-11-28 Applied Biosystems, Inc. Detection of specific sequences in nucleic acids
US4683202A (en) 1985-03-28 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying nucleic acid sequences
US4683195A (en) 1986-01-30 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences
US4800159A (en) 1986-02-07 1989-01-24 Cetus Corporation Process for amplifying, detecting, and/or cloning nucleic acid sequences
EP0696325B1 (en) 1994-02-14 1998-05-13 Rijksuniversiteit Leiden A method for screening for the presence of a genetic defect associated with thrombosis and/or poor anticoagulant response to activated protein c
US6159693A (en) 1998-03-13 2000-12-12 Promega Corporation Nucleic acid detection
ATE332398T1 (de) * 2000-08-11 2006-07-15 Univ Utah Res Found Einfach markierte oligonukleotidsonden
US20030092019A1 (en) * 2001-01-09 2003-05-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for diagnosing and treating neuropsychiatric disorders such as schizophrenia
DE10237073A1 (de) * 2002-08-09 2004-02-19 Ogham Gmbh Methode zur Bestimmung eines erblichen Thromboserisikos mit DNA-arrays
US20050026168A1 (en) * 2002-12-13 2005-02-03 Genesis Group Inc. Method for the detection of risk factors associated with myocardial infarction
FR2852317B1 (fr) * 2003-03-13 2006-08-04 Biopuces a sondes et leurs methodes d'utilisation
CN1867922A (zh) * 2003-10-15 2006-11-22 株式会社西格恩波斯特 疾病危险度判定用基因多态的确定方法、疾病危险度判定方法及判定用阵列
EP1699939A4 (en) * 2003-11-17 2008-07-02 Tm Bioscience Corp METHOD FOR DETECTING MUTATIONS ASSOCIATED WITH THROMBOSE
AU2005206543A1 (en) * 2004-01-15 2005-08-04 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Method evolved for recognition of thrombophilia (mert)
MX2007008506A (es) * 2005-01-13 2010-05-17 Progenika Biopharma Sa Metodos y productos para genotipificacion in vitro.
WO2008020090A1 (es) * 2006-08-18 2008-02-21 Laboratorios Indas, S.A. Método y kit para diagnosticar el riesgo de desarrollar una enfermedad trombótica venosa
ES2547075T3 (es) 2011-06-16 2015-10-01 Gendiag.Exe, S.L. SNP asociados a enfermedad tromboembólica

Also Published As

Publication number Publication date
NO2721172T3 (es) 2018-06-09
US20160102355A1 (en) 2016-04-14
US10023914B2 (en) 2018-07-17
BR112013032352A2 (pt) 2018-10-30
ES2663943T3 (es) 2018-04-17
DOP2013000296A (es) 2014-03-31
DK2721172T5 (en) 2018-02-26
EP2535424B1 (en) 2015-08-05
US20140221230A1 (en) 2014-08-07
MX2013014622A (es) 2014-03-27
AU2012269112B2 (en) 2015-09-03
RU2606758C2 (ru) 2017-01-10
PT2535424E (pt) 2015-10-29
CA2839368A1 (en) 2012-12-20
AR086734A1 (es) 2014-01-22
MX360663B (es) 2018-11-13
RU2014101169A (ru) 2015-07-27
MX349347B (es) 2017-07-25
CL2013003605A1 (es) 2014-08-08
EP2721172A2 (en) 2014-04-23
AU2012269112A1 (en) 2014-01-30
EP2799556A2 (en) 2014-11-05
DK2535424T3 (en) 2015-09-14
US9518297B2 (en) 2016-12-13
EP2721172B1 (en) 2018-01-10
PT2721172T (pt) 2018-02-21
EP2535424A1 (en) 2012-12-19
CA2839368C (en) 2018-12-04
DK2721172T3 (en) 2018-02-19
PE20141069A1 (es) 2014-09-06
EP2799556A3 (en) 2015-04-08
WO2012171949A2 (en) 2012-12-20
WO2012171949A3 (en) 2013-02-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2547075T3 (es) SNP asociados a enfermedad tromboembólica
ES2627446T3 (es) Marcadores de riesgo para enfermedad cardiovascular
Bishehsari et al. TNF-alpha gene (TNFA) variants increase risk for multi-organ dysfunction syndrome (MODS) in acute pancreatitis
Valdes et al. Val64Ile polymorphism in the CC chemokine receptor 2 is associated with reduced coronary artery calcification
US20200377932A1 (en) Ddx24 mutations and use thereof
Çakmak et al. Evaluation of association between common genetic variants on chromosome 9p21 and coronary artery disease in Turkish population
JP2023021471A (ja) 脳梗塞発症リスク予測方法
JP2024063248A (ja) 脳梗塞発症リスク予測方法
ES2911406T3 (es) Método y kit para predecir el riesgo de trombosis venosa profunda y embolia pulmonar
ES2912156T3 (es) Método para predecir el riesgo de trombosis venosa profunda y embolia pulmonar asociado con preparaciones hormonales y niveles hormonales
Zhang et al. Association between angiogenic growth factor genetic polymorphisms and the risk of osteosarcoma
JP2007215537A (ja) 脳血管障害の遺伝的リスク検出法
RU2440415C1 (ru) Набор синтетических олигонуклеотидов для определения нуклеотидной последовательности кодирующей части гена brca1 и выявления мутаций, ассоциированных с наследственными формами рака молочной железы
RU2330071C1 (ru) Применение днк-диагностики на наличие полиморфизма r353q в гене фактора vii свертывания крови для оценки предрасположенности к развитию привычного невынашивания беременности и способ оценки предрасположенности к этому заболеванию путем анализа сочетания полиморфизмов с677т гена mthfr и r353q гена фактора vii
JP5578536B2 (ja) 高血圧の遺伝的リスク検出法
KR102063486B1 (ko) Rnf213 단일염기다형성과 한국인 모야모야병 발병 위험도의 연관성
KR101757108B1 (ko) 전장유전체연관분석방법을 이용한 단일염기다형성에 의한 심방세동의 예측 또는 진단에 관한 정보 제공 방법
KR101795939B1 (ko) 전장유전체 연관분석 방법을 이용한 심방 역재구도 예측 정보 제공 방법
Yuan et al. Multi-region sequencing reveals genetic correlation between esophageal squamous cell carcinoma and matched cell-free DNA
CN103266181B (zh) 一种用于检测ttr基因突变g307c的试剂盒
Murat et al. Correlation between the development of calcium oxalate stones and polymorphisms in the fibronectin gene in the Uighur population of the Xinjiang region of China
Mahfudzah et al. Suggestive evidence of Slc2a9 polymorphisms association in gouty malay males
Rashid et al. Association of rs8670 Polymorphism in the MSX1 Gene With Non-Syndromic Cleft Lip With or Without Cleft Palate in Malay Population
RU2323440C2 (ru) Способ обнаружения предрасположенности к кардиоваскулярному заболеванию
CN108588217B (zh) 一种LncRNA作为深静脉血栓形成诊断标志物的应用