JP6931125B2 - 標的遺伝子発現の数学的モデル化を使用する、jak−stat1/2細胞シグナル伝達経路活性の評価 - Google Patents
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Description
対象の試料中で測定される、JAK−STAT1/2細胞シグナル伝達経路の3つ又はこれを超える、例えば、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、又はこれを超える標的遺伝子の発現レベルを受信するステップと、
対象の試料中の3つ又はこれを超えるJAK−STAT1/2標的遺伝子の転写を制御する、JAK−STAT1/2転写因子(TF)エレメントの活性レベルを決定するステップであって、決定するステップは、3つ又はこれを超えるJAK−STAT1/2標的遺伝子の発現レベルを、JAK−STAT1/2 TFエレメントの活性レベルと関連付ける較正された数学的経路モデルを査定することに基づく、決定するステップと、
対象におけるJAK−STAT1/2細胞シグナル伝達経路の活性を、対象の試料中のJAK−STAT1/2 TFエレメントの決定された活性レベルに基づき推測するステップと
を有し、
3つ又はこれを超えるJAK−STAT1/2標的遺伝子が、BID、GNAZ、IRF1、IRF7、IRF8、IRF9、LGALS1、NCF4、NFAM1、OAS1、PDCD1、RAB36、RBX1、RFPL3、SAMM50、SMARCB1、SSTR3、ST13、STAT1、TRMT1、UFD1L、USP18、及びZNRF3からなる群から、好ましくは、IRF1、IRF7、IRF8、IRF9、OAS1、PDCD1、ST13、STAT1、及びUSP18からなる群から選択される、
コンピュータにより実施される方法により解決される。
JAK−STAT1/2細胞シグナル伝達経路が対象において異常に作動しているのかどうかを、対象におけるJAK−STAT1/2細胞シグナル伝達経路の推測された活性に基づき決定するステップ
をさらに有する方法(本明細書で記載される)に関する。
JAK−STAT1/2細胞シグナル伝達経路の異常な作動を是正する薬物を、対象に処方することを推奨するステップ
をさらに有し、
推奨するステップは、JAK−STAT1/2細胞シグナル伝達経路が、対象において異常に作動すると、JAK−STAT1/2細胞シグナル伝達経路の推測された活性に基づき決定される場合に実施される、方法(本明細書で記載される)にも関する。
対象の試料中の3つ又はこれを超えるJAK−STAT1/2標的遺伝子の発現レベルを決定するための1つ又は複数の構成要素
を含み、
3つ又はこれを超えるJAK−STAT1/2標的遺伝子は、BID、GNAZ、IRF1、IRF7、IRF8、IRF9、LGALS1、NCF4、NFAM1、OAS1、PDCD1、RAB36、RBX1、RFPL3、SAMM50、SMARCB1、SSTR3、ST13、STAT1、TRMT1、UFD1L、USP18、及びZNRF3からなる群から、好ましくは、IRF1、IRF7、IRF8、IRF9、OAS1、PDCD1、ST13、STAT1、及びUSP18からなる群から選択される。
3つ又はこれを超えるJAK−STAT1/2標的遺伝子を対象とするポリメラーゼ連鎖反応プライマーと、
3つ又はこれを超えるJAK−STAT1/2標的遺伝子を対象とするプローブと
を含み、
3つ又はこれを超えるJAK−STAT1/2標的遺伝子は、BID、GNAZ、IRF1、IRF7、IRF8、IRF9、LGALS1、NCF4、NFAM1、OAS1、PDCD1、RAB36、RBX1、RFPL3、SAMM50、SMARCB1、SSTR3、ST13、STAT1、TRMT1、UFD1L、USP18、及びZNRF3からなる群から、好ましくは、IRF1、IRF7、IRF8、IRF9、OAS1、PDCD1、ST13、STAT1、及びUSP18からなる群から選択される。
本明細書で記載される、本発明のキットと、
本明細書で記載される、本発明の装置、本明細書で記載される、本発明の非一時的記憶媒体、又は本明細書で記載される、本発明のコンピュータプログラムと
を含む。
対象におけるJAK−STAT1/2細胞シグナル伝達経路の推測された活性に基づく診断;
対象におけるJAK−STAT1/2細胞シグナル伝達経路の推測された活性に基づく予後診断;
対象におけるJAK−STAT1/2細胞シグナル伝達経路の推測された活性に基づく薬物処方;
対象におけるJAK−STAT1/2細胞シグナル伝達経路の推測された活性に基づく薬物有効性の予測;
対象におけるJAK−STAT1/2細胞シグナル伝達経路の推測された活性に基づく有害作用の予測;
薬物有効性のモニタリング;
薬物の開発;
アッセイの開発;
経路の探索;
がんの病期分類;
対象における、JAK−STAT1/2細胞シグナル伝達経路の推測された活性に基づく臨床試験における対象の登録;
実施される後続の試験の選択;及び
コンパニオン診断試験の選択
のうちの少なくとも1つにおいてもまた、有利に使用されうる。
数学的モデルの構築
国際特許出願公開第WO2013/011479A2号(「標的遺伝子発現の確率モデル化を使用する、細胞シグナル伝達経路活性の評価」)において、詳細に記載されている通り、確率モデル、例えば、ベイジアンネットワークモデルを構築し、本明細書では、JAK−STAT1/2細胞シグナル伝達経路である細胞シグナル伝達経路の3つ又はこれを超える標的遺伝子の発現レベルと、本明細書では、細胞シグナル伝達経路の3つ又はこれを超える標的遺伝子の転写を制御するTFエレメントであるJAK−STAT1/2 TFエレメントである転写因子(TF)エレメントの活性レベルとの間に、条件付き確率関係を組み込むことにより、このようなモデルを使用して、細胞シグナル伝達経路の活性を、高精度で決定することができる。さらに、確率モデルは、条件付き確率を補正し、かつ/又はさらなる情報源を表すように、新たなノードを、モデルへと付加することにより、その後の臨床研究により得られる、さらなる知見を組み込むように、たやすく更新することができる。このようにして、確率モデルは、最新の医学的知見を具体化するために、適宜更新されうる。
「連続データ」、すなわち、MAS5.0及びfRMAなど、よく知られているアルゴリズムを使用して、マイクロアレイの前処理の後で得られる発現レベル、
「zスコア」、すなわち、全ての試料にわたる平均が0であり、標準偏差が1であるようにスケーリングされた、連続発現レベル、
「離散」、すなわち、ある特定の閾値を上回る、あらゆる発現を1とし、これを下回る値を0とする(例えば、プローブセットについての閾値は、多数の陽性臨床試料、及び同じ数の陰性臨床試料のセット内のその値の(重み付け)中央値として選び出される)、
「ファジー」、すなわち、以下のフォーマット:1/(1+exp((thr−expr)/se))のシグモイド関数を使用して、連続発現レベルが、0〜1の間の値へと転換されるが、式中、exprは、連続発現レベルであり、thrは、前述の閾値であり、seは、0〜1の間の差違に影響を及ぼすソフトニングパラメータである、連続発現レベル
である。
標的遺伝子の選択
転写因子(TF)とは、特異的DNA配列への結合により、標的遺伝子からの転写を調節し、これにより、DNAから、mRNAへの遺伝情報の転写を制御することことが可能な、タンパク質複合体(すなわち、特異的構造内で一体に結合したタンパク質の組合せ)又はタンパク質である。本明細書では、TF複合体のこの作用により直接的に産生されるmRNAを、「直接的標的遺伝子」(転写因子の)と称する。細胞内シグナル伝達経路の活性化はまた、「間接的標的遺伝子」と称する、より副次的な遺伝子転写も結果としてもたらす。以下では、細胞シグナル伝達経路活性と、mRNAレベルとの直接的連関としての、直接的標的遺伝子を含むか、又はこれからなる、(疑似)線形モデル、又はベイジアンネットワークモデル(例示的な数学的モデルとしての)が好ましいが、直接的標的遺伝子と、間接的標的遺伝子との区別は、常に明白であるわけではない。本明細書では、利用可能な学術文献データに基づくスコアリング関数を使用して、直接的標的遺伝子を選択する方法が提示される。しかしながら、限定的な情報のほか、生物学的ばらつき、及び不確実性に起因して、間接的標的遺伝子の、意想外の選択を除外することはできない。標的遺伝子を選択するために、「www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed」においてアクセス可能であり、本明細書ではさらに、「Pubmed」とも称する、米国国立保健研究所のMEDLINEデータベースを援用して、標的遺伝子のリストを作成した。さらに、それらの発現の証拠となる性質に基づき、標的遺伝子の、1つのさらなるリストを選択した。
1.関心のある細胞シグナル伝達経路のTFの、ゲノム上のその結合部位への、直接的結合を示すChIP実験。例:例えば、JAK−STAT1/2を伴う刺激による、JAK−STAT1/2細胞シグナル伝達経路の能動的誘導を伴うクロマチン免疫沈降(ChIP)技術、及びこの能動的誘導を伴わないChIP技術を使用することにより、細胞系のDNA内の、推定機能性JAK−STAT1/2 TF結合部位を、ヌクレオチド配列に純粋に基づいて認識される結合部位のサブセットとしてその後同定した。推定機能性は、TFが、DNA結合部位に結合することを見出す、ChIP由来の証拠として同定した。
2.in vitroにおける、TFの、結合配列を含有するDNAの断片への結合を示す、電気泳動移動度シフトアッセイ(EMSA)。ChIPベースの証拠と比較して、EMSAベースの証拠は、in vivo状況へと置きかえることができないので、それほど強力ではない。
3.細胞シグナル伝達経路の刺激、及びマイクロアレイ、RNAシーケンシング、定量的PCR、又は他の技法を使用する、mRNAの発現の測定であり、JAK−STAT1/2細胞シグナル伝達経路誘導型細胞系を使用し、少なくとも1つであるが、好ましくは、誘導(タンパク質への翻訳を阻害するので、誘導されたmRNAを、直接的標的遺伝子であると仮定する、シクロヘキシミドの存在下における)の後の、いくつかの時点において測定される、mRNAプロファイルを測定する。
4.3と同様であるが、代替的に、さらに下流における、ウェスタンブロットなど、タンパク質の存在度の測定を伴いながら、mRNAの発現を測定する。
5.バイオインフォマティクス法を使用する、ゲノム内のTF結合部位の同定。JAK−STAT1/2TFエレメントについての例:ISRE結合性モチーフである「AGTTTCNNTTCNC/T」及びGAS結合性モチーフである「TTC/ANNNG/TAA」を使用して、遺伝子プロモーター領域内の、潜在的結合部位を同定した。
6.シクロヘキシミドの非存在下であることを除き、3と同様である。
7.シクロヘキシミドの非存在下であることを除き、4と同様である。
数学的モデルのトレーニング及び使用
数学的モデルを使用して、対象における、本明細書では、JAK−STAT1/2細胞シグナル伝達経路である、細胞シグナル伝達経路の活性を推測しうる前に、モデルを、適切にトレーニングしなければならない。
本発明を例示するためのさらなる情報
(1)遺伝子発現のレベルの測定
本明細書で記載される方法を使用して、JAK−STAT1/2細胞シグナル伝達経路の活性を推測するのに、本明細書で記載される標的遺伝子の固有のセットから導出されるデータを、さらに活用する。
JAK−STAT1/2細胞シグナル伝達の活性を、対象から単離された試料から推測するための工程を例示的に図解するフローチャートを、図3に示す。第1に、試料からmRNAを単離する(11)。第2に、当技術分野で知られている、遺伝子発現を測定するための方法を使用して、本明細書で記載される、少なくとも3つ又はこれを超えるJAK−STAT1/2標的遺伝子の固有のセットのmRNA発現レベルを測定する(12)。次に、3つ又はこれを超えるJAK−STAT1/2標的遺伝子の発現レベルを、JAK−STAT1/2 TFエレメントの活性レベルと関連付ける、較正された数学的経路モデル(14)を使用して、JAK−STAT1/2転写因子(TF)エレメントの活性レベル(13)を決定する。最後に、対象の試料中の、JAK−STAT1/2 TFエレメントの、決定された活性レベルに基づき、対象におけるJAK−STAT1/2細胞シグナル伝達経路の活性を推測する(15)。例えば、JAK−STAT1/2細胞シグナル伝達経路を、活性が、ある特定の閾値を上回れば、活性であると決定し、活性が、ある特定の閾値を下回れば、不活性であると類別することができる。
本明細書で想定される通り、本明細書で記載される、3つ又はこれを超えるJAK−STAT1/2標的遺伝子の固有のセットの発現レベルは、本明細書でさらに記載される、較正された数学的経路モデルを使用して、JAK−STAT1/2 TFエレメントの活性レベルを決定するのに使用される。較正された数学的経路モデルは、3つ又はこれを超えるJAK−STAT1/2標的遺伝子の発現レベルを、JAK−STAT1/2 TFエレメントの活性レベルへと関連付ける。
TFエレメントの活性レベルを決定するための工程を例示的に図解するフローチャートを、図5に示す。対象から抽出された試料に由来する発現レベルのデータ(被験データ)(163)を、較正された数学的経路モデル(145)へと入力する。数学的経路モデルは、確率モデル、例えば、ベイジアンネットワークモデル、線形モデル、又は疑似線形モデルである。
対象におけるJAK−STAT1/2細胞シグナル伝達経路の活性を、離散可観測量として推測するための工程を、図6を例示的に図解するためのフローチャートに示す。まず、被験試料を抽出し、被験試料ID(161)を与える。次に、mRNAの発現レベルについての被験データを収集し、正規化する(162)。被験データは、図5で、トレーニング試料について論じたのと同じ方法を使用して、マイクロアレイプローブセットの強度(101)、リアルタイムPCRのCq値(102)、RNAseqの生リード(103)、又は代替的測定モダリティー(104)を使用して収集することができる。次いで、発現レベルの生データを、各方法に応じて、それぞれ、アルゴリズム、例えば、fRMA又はMAS5.0を使用する正規化(111)、基準遺伝子の平均Cqに照らした正規化(112)、リードの、RPKM/FPKMへの正規化(113)、及び基準遺伝子/タンパク質に照らした正規化(114)を使用する正規化により正規化することができる。この正規化手順は、各方法に応じて、それぞれ、正規化されたプローブセットの強度(121)、正規化されたCq値(122)、正規化されたRPKM/FPKM(123)、又は正規化された測定値(124)をもたらす。
対象におけるJAK−STAT1/2細胞シグナル伝達経路の活性を、連続可観測量として推測するための工程を、図7を例示的に図解するためのフローチャートに示す。まず、被験試料を抽出し、被験試料ID(161)を与える。次に、mRNAの発現レベルについての被験データを収集し、正規化する(162)。被験データは、図5で、トレーニング試料について論じたのと同じ方法を使用して、マイクロアレイプローブセットの強度(101)、リアルタイムPCRのCq値(102)、RNAseqの生リード(103)、又は代替的測定モダリティー(104)を使用して収集することができる。次いで、発現レベルの生データを、各方法に応じて、それぞれ、アルゴリズム、例えば、fRMA(111)、基準遺伝子の平均Cqに照らした正規化(112)、リードの、RPKM/FPKMへの正規化(113)、又は基準遺伝子/タンパク質に照らした正規化(114)を使用する正規化により正規化することができる。この正規化手順は、各方法に応じて、それぞれ、正規化されたプローブセットの強度(121)、正規化されたCq値(122)、正規化されたRPKM/FPKM(123)、又は正規化された測定値(124)をもたらす。
標的遺伝子発現レベルを、対象から抽出された試料から導出するための工程を、例示的に図解するフローチャートを、図8に示す。例示的な実施形態では、試料を、検査室で受領し、登録する。試料は、例えば、ホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)試料(181)又は新鮮凍結(FF)試料(180)を含みうる。FF試料は、直接溶解させることができる(183)。FFPE試料については、プロテイナーゼK添加時における、加熱インキュベーションステップにより、パラフィンを除去することができる(182)。次いで、細胞を溶解させ(183)、これにより、細胞膜及び核膜を破壊し、これにより、核酸(NA)を、さらなる加工のために利用可能とする。核酸を、例えば、ビーズ又はフィルターでありうる固相へと結合させる(184)。次いで、核酸を、洗浄緩衝液で洗浄して、溶解の後で存在する、全ての細胞破砕物を除去する(185)。次いで、清浄な核酸を、溶離緩衝液により、固相から引き離す(186)。DNAを、DNアーゼ処理により除去して、RNAだけが、試料中に存在することを確保する(187)。次いで、核酸試料を、RT−qPCR試料ミックス中で、直接使用することができる(188)。RT−qPCR試料ミックスは、RNA試料、cDNAを、RNA試料から調製するRT酵素、及びcDNAを増幅するPCR酵素、酵素の機能を確認する緩衝液を含有し、潜在的に、一定の濃縮物容量を設定するための分子グレードの水を含有しうる。次いで、試料ミックスを、乾燥RT−qPCRアッセイを含有する、マルチウェルプレート(すなわち、96ウェル又は384ウェルプレート)へと添加することができる(189)。次いで、指定されたプロトコールに従い、PCRマシン内で、RT−qPCRを作動させることができる(190)。例 PCRプロトコールは、i)50℃で、30分間;ii)95℃で、5分間;iii)95℃で、15秒間;iv)60℃で、45秒間;v)ステップiii及びivを反復する50サイクルを含む。次いで、生データに対して、二次導関数法を使用することにより、Cq値を決定する(191)。解析のために、Cq値をエクスポートする(192)。
本明細書で想定される通り、本発明の方法及び装置を活用して、対象、例えば、疾患若しくは障害を有することが疑われるか、又はこれを有する対象における、JAK−STAT1/2細胞シグナル伝達経路活性について評価することができ、ここで、JAK−STAT1/2シグナル伝達経路の状態は、疾患の存在又は進行の、全体的又は部分的な証拠となる。ある実施形態では、本明細書では、対象を処置する方法であって、処置する方法は、本明細書で記載される方法を使用して、対象から抽出された試料から導出される、JAK−STAT1/2細胞シグナル伝達経路の活性状態に関する情報を受信するステップと、JAK−STAT1/2細胞シグナル伝達経路の活性に関する情報が、活性のJAK−STAT1/2シグナル伝達経路を示す場合、対象へと、JAK−STAT1/2阻害剤を投与するステップとを含む、処置する方法が提示される。特定の実施形態では、JAK−STAT1/2細胞シグナル伝達経路活性の指数は、JAK−STAT1/2細胞シグナル伝達経路が活性であるオッズについての、10:1、5:1、4:1、2:1、1:1、1:2、1:4、1:5、1:10のカットオフ値に設定される。
本出願において使用される配列表
配列表:
配列番号 遺伝子:
配列番号1 BID
配列番号2 GNAZ
配列番号3 IRF1
配列番号4 IRF7
配列番号5 IRF8
配列番号6 IRF9
配列番号7 LGALS1
配列番号8 NCF4
配列番号9 NFAM1
配列番号10 OAS1
配列番号11 PDCD1
配列番号12 RAB36
配列番号13 RBX1
配列番号14 RFPL3
配列番号15 SAMM50
配列番号16 SMARCB1
配列番号17 SSTR3
配列番号18 ST13
配列番号19 STAT1
配列番号20 TRMT1
配列番号21 UFD1L
配列番号22 USP18
配列番号23 ZNRF3
Claims (14)
- デジタル処理デバイスにより実施される、対象におけるJAK−STAT1/2細胞シグナル伝達経路の活性を推測するための、コンピュータにより実施される方法であって、前記コンピュータにより実施される方法は、前記推測することが、
前記対象の試料中で測定される、前記JAK−STAT1/2細胞シグナル伝達経路の3つ又はこれを超える標的遺伝子の発現レベルを受信するステップと、
前記対象の前記試料中の3つ又はこれを超えるJAK−STAT1/2標的遺伝子の転写を制御する、JAK−STAT1/2転写因子(TF)エレメントの活性レベルを決定するステップであって、前記決定するステップは、前記3つ又はこれを超えるJAK−STAT1/2標的遺伝子の前記発現レベルを、前記JAK−STAT1/2 TFエレメントの前記活性レベルと関連付ける、較正された数学的経路モデルを査定することに基づく、前記決定するステップと、
前記対象における前記JAK−STAT1/2細胞シグナル伝達経路の前記活性を、前記対象の前記試料中の前記JAK−STAT1/2 TFエレメントの決定された活性レベルに基づき推測するステップと
を有し、
前記3つ又はこれを超えるJAK−STAT1/2標的遺伝子が、BID、GNAZ、IRF1、IRF7、IRF8、IRF9、LGALS1、NCF4、NFAM1、OAS1、PDCD1、RAB36、RBX1、RFPL3、SAMM50、SMARCB1、SSTR3、ST13、STAT1、TRMT1、UFD1L、USP18、及びZNRF3からなる群から、好ましくは、IRF1、IRF7、IRF8、IRF9、OAS1、PDCD1、ST13、STAT1、及びUSP18からなる群から選択され、
一方が、I型IFN活性に対して較正され、他方が、II型IFN活性に対して較正される、2つの較正された数学的経路モデルを使用することにより、前記JAK−STAT1/2細胞シグナル伝達経路の前記活性が、I型IFN活性又はII型IFN活性であると推測される、
コンピュータにより実施される方法。 - 前記3つ又はこれを超えるJAK−STAT1/2標的遺伝子が、IRF1、IRF7、IRF8、IRF9、OAS1、PDCD1、ST13、STAT1、及びUSP18からなる群から選択される、6つ又はこれを超えるJAK−STAT1/2標的遺伝子を含む、請求項1に記載のコンピュータにより実施される方法。
- 前記JAK−STAT1/2細胞シグナル伝達経路が前記対象において異常に作動しているのかどうかを、前記対象における前記JAK−STAT1/2細胞シグナル伝達経路の推測された活性に基づき決定するステップ
をさらに有する、請求項1又は2に記載のコンピュータにより実施される方法。 - 前記JAK−STAT1/2細胞シグナル伝達経路の前記異常な作動を是正する薬物を、前記対象に処方することを推奨するステップをさらに有し、
前記推奨するステップは、前記JAK−STAT1/2細胞シグナル伝達経路が、前記対象において異常に作動すると、前記JAK−STAT1/2細胞シグナル伝達経路の推測された前記活性に基づき決定される場合に実施される、請求項3に記載のコンピュータにより実施される方法。 - 前記JAK−STAT1/2細胞シグナル伝達経路の前記異常な作動が、前記JAK−STAT1/2細胞シグナル伝達経路が前記対象において腫瘍プロモーターとして作動する作動である、請求項3又は4に記載のコンピュータにより実施される方法。
- 前記JAK−STAT1/2細胞シグナル伝達経路の推測された活性に基づき、腫瘍抗原免疫療法に対する前記対象の応答を予測するステップをさらに有する、請求項1から5のいずれか一項に記載のコンピュータにより実施される方法。
- 以下の活性:
前記対象における前記JAK−STAT1/2細胞シグナル伝達経路の推測された前記活性に基づく薬物処方;
前記対象における前記JAK−STAT1/2細胞シグナル伝達経路の推測された前記活性に基づく薬物有効性の予測;
前記対象における前記JAK−STAT1/2細胞シグナル伝達経路の推測された前記活性に基づく有害作用の予測;
薬物有効性のモニタリング;
薬物の開発;
アッセイの開発;
経路の探索;
がんの病期分類;
前記対象における前記JAK−STAT1/2細胞シグナル伝達経路の推測された前記活性に基づく臨床試験における前記対象の登録;
実施される後続の試験の選択;及び
コンパニオン診断試験の選択
のうちの少なくとも1つにおいて使用される、請求項1から6のいずれか一項に記載のコンピュータにより実施される方法。 - 較正された前記数学的経路モデルが、前記JAK−STAT1/2 TFエレメントの前記活性レベルと、前記3つ若しくはこれを超えるJAK−STAT1/2標的遺伝子の前記発現レベルとを関連付ける条件付き確率に基づく確率モデル、好ましくは、ベイジアンネットワークモデルであるか、又は前記数学的経路モデルが、前記3つ若しくはこれを超えるJAK−STAT1/2標的遺伝子の前記発現レベルの1つ若しくは複数の線形結合に基づく、請求項1から7のいずれか一項に記載のコンピュータにより実施される方法。
- 対象におけるJAK−STAT1/2細胞シグナル伝達経路の活性を推測するための非一時的記憶媒体であって、前記非一時的記憶媒体は、請求項1から8のいずれか一項に記載のコンピュータにより実施される方法を実施するための、デジタル処理デバイスにより実行可能な命令を保存する、非一時的記憶媒体。
- 対象におけるJAK−STAT1/2細胞シグナル伝達経路の活性を推測するためのコンピュータプログラムであって、前記コンピュータプログラムは、前記コンピュータプログラムがデジタル処理デバイス上で実行される場合に、前記デジタル処理デバイスに、請求項1から8のいずれか一項に記載のコンピュータにより実施される方法を実施させるためのプログラムコード手段を含む、コンピュータプログラム。
- 対象の試料中の前記JAK−STAT1/2細胞シグナル伝達経路の3つ又はこれを超える標的遺伝子の発現レベルを測定するためのキットであって、前記キットは、
前記3つ又はこれを超えるJAK−STAT1/2標的遺伝子を対象とするポリメラーゼ連鎖反応用のプライマーと、
前記3つ又はこれを超えるJAK−STAT1/2標的遺伝子を対象とするプローブと、
請求項9に記載の非一時的記憶媒体、又は請求項10に記載のコンピュータプログラムと、を含み、
前記3つ又はこれを超えるJAK−STAT1/2標的遺伝子が、BID、GNAZ、IRF1、IRF7、IRF8、IRF9、LGALS1、NCF4、NFAM1、OAS1、PDCD1、RAB36、RBX1、RFPL3、SAMM50、SMARCB1、SSTR3、ST13、STAT1、TRMT1、UFD1L、USP18、及びZNRF3からなる群から、好ましくは、IRF1、IRF7、IRF8、IRF9、OAS1、PDCD1、ST13、STAT1、及びUSP18からなる群から選択される、
キット。 - 対象におけるJAK−STAT1/2細胞シグナル伝達経路の活性を推測するためのキットであって、前記キットは、
前記対象の試料中の前記JAK−STAT1/2細胞シグナル伝達経路の3つ又はこれを超える標的遺伝子の発現レベルを決定するための1つ又は複数の構成要素と、
請求項9に記載の非一時的記憶媒体、又は請求項10に記載のコンピュータプログラムと
を含み、
前記1つ又は複数の構成要素が、好ましくは、DNAアレイチップ、オリゴヌクレオチドアレイチップ、タンパク質アレイチップ、抗体、複数のプローブ、例えば、標識されたプローブ、RNA逆転写酵素シーケンシング構成要素のセット、及び/又はcDNA、増幅プライマーを含む、RNA若しくはDNAからなる群から選択され、
ここで、前記3つ又はこれを超えるJAK−STAT1/2標的遺伝子が、BID、GNAZ、IRF1、IRF7、IRF8、IRF9、LGALS1、NCF4、NFAM1、OAS1、PDCD1、RAB36、RBX1、RFPL3、SAMM50、SMARCB1、SSTR3、ST13、STAT1、TRMT1、UFD1L、USP18、及びZNRF3からなる群から、好ましくは、IRF1、IRF7、IRF8、IRF、OAS1、PDCD1、ST13、STAT1、及びUSP18からなる群から選択される、
キット。 - 前記3つ又はこれを超えるJAK−STAT1/2標的遺伝子が、IRF1、IRF7、IRF8、IRF9、OAS1、PDCD1、ST13、STAT1、及びUSP18からなる群から選択される、6つ又はこれを超えるJAK−STAT1/2標的遺伝子を含む、請求項11又は12に記載のキット。
- 請求項1から8のいずれか一項に記載のコンピュータにより実施される方法の実施における、請求項11から13のいずれか一項に記載のキットの使用。
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