JP6721665B2 - 目的遺伝子発現の線形結合を用いた細胞信号伝達経路活性の評価 - Google Patents
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Description
− 医療対象(患者)の組織及び/又は細胞における細胞信号伝達経路(cellular signaling pathway)の活性を、少なくとも前記医療対象の組織及び/又は細胞の抽出されたサンプルにおいて測定された前記細胞信号伝達経路の1以上の目的遺伝子(target gene)の発現レベルに(特には、mRNA及び/又はタンパク質(活性)レベルに)基づいて推定するステップであって、
前記医療対象の組織及び/又は細胞の前記抽出されたサンプルにおける転写因子(TF)要素のレベルを決定するステップであって、前記TF要素は前記細胞信号伝達経路の前記1以上の目的遺伝子の転写を制御し、前記決定は前記細胞信号伝達経路の前記1以上の目的遺伝子の発現レベルを前記TF要素のレベルに関連させる数学的モデルを評価することに少なくとも部分的に基づくものであり、前記モデルが前記1以上の目的遺伝子の発現レベルの1以上の線形結合に少なくとも部分的に基づくものであるステップと、
前記医療対象の組織及び/又は細胞における前記細胞信号伝達経路の活性を、前記医療対象の組織及び/又は細胞の前記抽出されたサンプルにおける前記TF要素の前記決定されたレベルに基づいて推定するステップと、
を有するステップと、
− 前記細胞信号伝達経路が前記医療対象の組織及び/又は細胞において異常に働いているかを、前記医療対象の組織及び/又は細胞における前記細胞信号伝達経路の前記推定された活性に基づいて決定するステップと、
を有し、
前記推定するステップは、デジタル処理装置により前記細胞信号伝達経路のモデルを使用して実行される。
前記医療対象に対する前記細胞信号伝達経路の異常な働きを補正する薬剤の処方を推奨するステップ、
を更に有する方法(本明細書に記載される)に関するものであり、
前記推奨は、前記細胞信号伝達経路が該細胞信号伝達経路の前記推定された活性に基づいて前記医療対象の組織及び/又は細胞において異常に働いていると判定された場合にのみ実行される。
医療対象の組織及び/又は細胞におけるWnt経路の活性を、該医療対象の組織及び/又は細胞の抽出されたサンプルにおいて測定されたWnt経路の一群の目的遺伝子のうちの2つ、3つ又はそれ以上の目的遺伝子の発現レベルに少なくとも基づいて推定するステップ、
医療対象の組織及び/又は細胞におけるER経路の活性を、該医療対象の組織及び/又は細胞の抽出されたサンプルにおいて測定されたER経路の一群の目的遺伝子のうちの2つ、3つ又はそれ以上の目的遺伝子の発現レベルに少なくとも基づいて推定するステップ、
医療対象の組織及び/又は細胞におけるHH経路の活性を、該医療対象の組織及び/又は細胞の抽出されたサンプルにおいて測定されたHH経路の一群の目的遺伝子のうちの2つ、3つ又はそれ以上の目的遺伝子の発現レベルに少なくとも基づいて推定するステップ、及び/又は
医療対象の組織及び/又は細胞におけるAR経路の活性を、該医療対象の組織及び/又は細胞の抽出されたサンプルにおいて測定されたAR経路の一群の目的遺伝子のうちの2つ、3つ又はそれ以上の目的遺伝子の発現レベルに少なくとも基づいて推定するステップ、
を有する方法(本明細書に記載される)にも関するものである。
前記ER経路の前記一群の目的遺伝子は、CDH26、SGK3、PGR、GREB1、CAl2、XBP1、CELSR2、WISP2、DSCAM、ERBB2、CTSD、TFF1及びNRIP1を有する(又は、からなる)群から選択される少なくとも9つの、好ましくは全ての目的遺伝子を含み、
前記HH経路の前記一群の目的遺伝子は、GLI1、PTCH1、PTCH2、IGFBP6、SPP1、CCND2、FST、FOXL1、CFLAR、TSC22D1、RAB34、S100A9、S100A7、MYCN、FOXM1、GLI3、TCEA2、FYN及びCTSL1を有する(又は、からなる)群から選択される少なくとも9つの、好ましくは全ての目的遺伝子を含み、及び/又は
前記AR経路の前記一群の目的遺伝子は、KLK2、PMEPA1、TMPRSS2、NKX3_1、ABCC4、KLK3、FKBP5、ELL2、UGT2B15、DHCR24、PPAP2A、NDRG1、LRIG1、CREB3L4、LCP1、GUCY1A3、AR及びEAF2を有する(又は、からなる)群から選択される少なくとも9つの、好ましくは全ての目的遺伝子を含む。
前記ER経路の前記一群の目的遺伝子が、AP1B1、ATP5J、COL18A1、COX7A2L、EBAG9、ESR1、HSPB1、IGFBP4、KRT19、MYC、NDUFV3、PISD、PRDM15、PTMA、RARA、SOD1及びTRIM25を有する(又は、からなる)群から選択される少なくとも1つの目的遺伝子を更に含み、
前記HH経路の前記一群の目的遺伝子が、BCL2、FOXA2、FOXF1、H19、HHIP、IL1R2、JAG2、JUP、MIF、MYLK、NKX2.2、NKX2.8、PITRM1及びTOM1を有する(又は、からなる)群から選択される少なくとも1つの目的遺伝子を更に含み、及び/又は
前記AR経路の前記一群の目的遺伝子が、APP、NTS、PLAU、CDKN1A、DRG1、FGF8、IGF1、PRKACB、PTPN1、SGK1及びTACC2を有する(又は、からなる)群から選択される少なくとも1つの目的遺伝子を更に含む、
方法が特に好ましい。
− 予測された(推定された)活性に基づく診断、
− 予測された(推定された)活性に基づく予後診断、
− 予測された(推定された)活性に基づく薬剤処方、
− 予測された(推定された)活性に基づく薬効の予測、
− 予測された(推定された)活性に基づく有害効果(副作用)の予測、
− 薬効の監視、
− 薬剤の開発、
− アッセイ(分析方法)の開発、
− 経路の研究、
− 癌進行度分類、
− 予測された(推定された)活性に基づく対象の臨床試験への加入、
− 実行されるべき後の試験の選択、及び/又は
− コンパニオン診断テストの選択、
に有利に使用することができる。
本明細書に開示されるように、細胞信号伝達経路の1以上の目的遺伝子の発現レベルと転写因子(TF)要素のレベルとの間の関係を組み込んだ数学的モデル(例えば、図3に示された例示的な“2層”モデル)であって、上記TF要素が当該細胞信号伝達経路の1以上の目的遺伝子の転写を制御し、当該モデルが上記1以上の目的遺伝子の発現レベルの1以上の線形結合に少なくとも部分的に基づくものであるモデルを構築することにより、斯様なモデルを細胞信号伝達経路の活性を理解及び解釈し易い態様で決定するために使用することができる。
− “連続データ”、即ち、MAS5.0及びfRMA等の良く知られたアルゴリズムを用いたマイクロアレイの前処理の後に得られる発現レベル;
− “zスコア”、即ち、全サンプルにわたる平均が0となり、標準偏差が1となるようにスケーリングされた連続的発現レベル;
− “離散”、即ち、特定の閾値より高い各発現は1に設定され、該閾値より低いものは0に設定される(例えば、プローブセットに対する閾値は、複数の陽性臨床サンプル及び同数の陰性臨床サンプルの組における値の中央値として選択することができる);
− “ファジー”、即ち、連続発現レベルは、1/(1 + exp((thr − expr)/se))なるフォーマットのシグモイド関数を用いて0と1との間の値に変換され、ここで、exprは連続発現レベルであり、thrは上述した閾値であり、seは0と1との間の差に影響を与える軟化パラメータである。
転写因子(TF)は、固有のDNA配列に結合することにより目的遺伝子からの転写を調節することができるタンパク質複合体(即ち、固有の構造に一緒に結合されたタンパク質の組み合わせ)又はタンパク質であり、これによりDNAからmRNAへの遺伝子情報の転写を制御する。この転写複合体の作用により直接生成されたmRNAは、ここでは、“直接目的遺伝子”と称する。経路活性の結果、それ以上の二次遺伝子転写も生じ得る(“間接目的遺伝子”と称する)。以下においては、経路活性とmRNAレベルとの間の直接的リンクとしての、直接目的遺伝子を有する又は直接目的遺伝子からなる(擬)線形モデルが好ましいが、直接目的遺伝子と間接目的遺伝子との間の違いは必ずしも明らかとは限らない。ここでは、利用可能な文献データに基づいた採点関数を用いて直接目的遺伝子を選択する方法が提示される。それにも拘わらず、間接目的遺伝子の突発的選択は、限られた情報及び生物学的変化及び不確定さにより除外することはできない。
1.経路転写因子の自身の結合部位に対する直接結合が示されるChIP実験。例:クロマチン免疫沈降(ChIP)技術を用いることにより、次いで、活性Wnt経路を持つ又は持たない結腸細胞系のDNAにおける推定機能TCF4転写因子結合部位が、純粋にヌクレオチド配列に基づいて認識された結合部位の部分集合として識別された。推定機能性は、転写因子がDNA結合部位に結合することが見付かったというChIPで導出された証拠として識別された。
2.結合配列を含むDNAの断片に対する転写因子のインビボ結合を示す電気泳動移動度シフト(EMSA)解析(アッセイ)。ChIPに基づく証拠と比較して、EMSAに基づく証拠は、インビボ状態に翻訳することができないので、余り強くない。
3.経路の刺激及びマイクロアレイ上のmRNAプロファイルを測定すること又はRNA配列を使用し、経路誘導可能な細胞系を使用し、シクロヘキシミド(タンパク質への翻訳を抑制する)の存在の下で誘導後も幾つかの時点で測定されるmRNAプロファイルを測定することであり、かくして、誘導されたmRNAは直接目的遺伝子であると推測される。
4.3と類似するが、mRNAの量を測定するために定量PCRを使用する。
5.生物情報学を用いたゲノムにおける転写因子結合部位の識別。Wnt経路に関する例:既知のTCF4βカテニン転写因子DNA結合配列を用いて、人ゲノム配列に対してソフトウェアプログラムが実行され、遺伝子プロモータ領域及び他のゲノム領域の両方において潜在的結合部位が識別された。
6.3と類似するが、シクロヘキシミドの不存在下のみである。
7.4に類似するが、シクロヘキシミドの不存在下のみである。
8.適切な否定的制御条件がない場合であるが、経路が活性であることが分かっている特定の組織又は細胞サンプルのmRNA発現のプロファイリング。
1.遺伝子プロモータ/エンハンサ領域が、エストロゲン反応エレメント(ERE)モチーフを含む:
a.EREモチーフは、例えば固有のEREモチーフがレポータ遺伝子に連結される一過性形質導入アッセイによりエストロゲンに応答することが証明されるべきであり、
b.EREモチーフの存在が、例えば遺伝子プロモータ/エンハンサ領域の強化されたモチーフ分析により確認されるべきである。
2.例えば、ChIP/CHIP実験又はクロマチン免疫沈降アッセイにより示されて、ERは当該遺伝子のプロモータ/エンハンサ領域に生体内で(区別的に)結合する:
a.ERは、ER経路が活性である場合に、遺伝子のプロモータ/エンハンサ領域に結合することが分かる、
b.ER経路が活性でない場合、遺伝子の遺伝子プロモータ/エンハンサ領域に(好ましくは)結合しない(又は弱く結合する)。
3.ER経路が活性である場合に遺伝子が区別的に転写されることであり、これは
a.リアルタイムPCR又はマイクロアレイ実験を介しての当該遺伝子のmRNAの倍富化(fold enrichment)、又は
b.免疫沈降アッセイを介しての、RNA Pol IIが遺伝子のプロモータ領域に結合することの実証、
により示される。
本明細書で説明された手順に従い文献証拠に基づいて構築されたWnt遺伝子のリスト(表1)は、上述した手順に従わない目的遺伝子の他のリストと比較される。該代替リストは、分子生物学及びWnt経路の分野における専門知識で知られている有名な研究所による3つの公共情報源で公開された、種々の実験方法からの種々のデータによりWnt目的遺伝子であると示されている遺伝子の寄せ集めである。該代替リストは、Hatzis他(Hatzis P, 2008)の表S3、de Sousa e Melo (de Sousa E Melo F, 2011)の文章及び表S1A、並びにWnt信号伝達の分野でのパイオニアであるRoel Nusseにより収集及び維持された目的遺伝子のリスト(Nusse, 2012)の組み合わせである。これら3つの情報源の組み合わせは、124の遺伝子のリスト(=広範囲リスト、表10参照)となった。ここでは、この代替リストから導出されるアルゴリズムにより臨床サンプルにおいてWnt活性を予測する能力が、既存の遺伝子のリスト(=証拠精選リスト、表1)に基づいて構築されるモデルと比較して同様に又は一層良好に機能するかの問題を議論する。
本明細書で例示的に説明される(擬)線形モデルを試験サンプルにおいて経路活性を推定するために使用することができる前に、ノードの間の相関の符号及び大きさを示す重み及びノードが“存在しない”又は“存在する”かの何れかを判定するための閾値を決定する必要がある。重み及び閾値を事前に記入するために専門知識を用いることができるが、典型的には、好ましくはグラウンドトルースが分かっている訓練サンプルの代表的組を使用してモデルが訓練される。例えば、既知の存在転写因子複合体(=活性経路)又は不存在転写因子複合体(=受動経路)を持つサンプルにおけるプローブセットの発現データである。しかしながら、何の活性化状態がモデル化されるべき経路のものであるかが分かっている多数の異なる種類の癌から訓練サンプルを得ることは現実的でない。結果として、利用可能な訓練セットは、限られた数のサンプル、典型的には1つのタイプの癌のみからのサンプルからなる。ここでは、試験サンプルを活性又は受動経路を持つとして分類するために必要なパラメータを決定する方法が説明される。
以下は、細胞信号伝達経路の活性を診断するために例えば(擬)線形モデルをどの様に使用するかを例示的に説明する。経路活性に関して例示的に選択された読み出しである転写因子複合体を表すノード、及び該転写因子複合体ノードに入る表1に記載された“全プローブセット”が本明細書に記載されるように訓練されることからなるWntの例示的(擬)線形モデルが、訓練された(擬)線形モデルが如何に良好に動作するかを推測するために、種々の以前に訓練に使用されなかったデータセットにおいてWnt経路活性スコア及びその状態(活性又は受動)を予測するために使用された。一群の髄芽腫癌サンプル(GSE10327、図7参照)に関して計算された予測経路活性スコア及び関連する活性判定が、臨床サンプルに関して既知の臨床知識と相関された。該例示的な訓練された(擬)線形モデルは、全てのWnt陽性髄芽腫サンプルが僅かに活性なWnt経路を有すると予測することができる。全てのWnt陽性サンプルは全ての他の陰性サンプルと比較して相対的に低いWntスコアを有し、このことは、髄芽腫サンプルにおいては、結腸組織サンプルで定義された閾値が、恐らくは遺伝子発現の組織固有の違いにより、結腸サンプルにおけるよりも低くなければならないことの暗示であり得る。
Wnt及びHH等の初期発生経路は、癌幹細胞と呼ばれる一層幹細胞的表現型に戻された癌細胞に起因する転移に役割を果たすと考えられる。確かなことに、Wnt経路等の初期発生経路が癌転移に役割を果たし、転移性癌細胞が他の臓器又は組織における播種位置で分割を開始することを可能にする十分な証拠がある。転移は悪い予後に関連するので、癌細胞におけるWnt及びHH経路等の初期発生経路の活性は、悪い予後に関して予測性があると期待される。このことは、本明細書で説明された(擬)線形モデルを使用して活性ER経路は有するが、活性Wnt又はHH経路は有さないと識別されたGSE12276データセットからの乳癌患者が、図16のカプラン・マイヤーのグラフにより示されるように、活性HH若しくはWnt経路又は両方の何れかを持つと識別された患者よりも良好な予後を有するという事実によりサポートされる。
以下は、細胞信号伝達経路の(擬)線形モデルを治療計画、薬効の予測、薬効の監視及び関連する行動にどの様に使用するかを例示的に解説する。
治療応答の監視と同様に、経路モデルを薬剤開発において種々の想定される化合物の有効性を評価するために使用することができる。例えば、癌細胞株における特定の経路に対する可能性のある効果に関して多数の化合物を選別する場合、各経路モデルを、当該化合物の適用の後に当該経路の活性が上がる又は下がるか否かを判定するために使用することができる。しばしば、このチェックは、当該治療効果の役立たない監視の機会を増加させる当該経路の活性の想定されるマーカのうちの1つのみ又は少しだけを使用して実行される。更に、動物又は患者に対する追跡調査において、該経路モデルは候補薬剤の有効性を評価すると共に、経路活性に最大に影響を与える最適投与量を決定するために同様に使用することができる。
マイクロアレイ又はRNA配列解析に由来するmRNA入力データに上述した(擬)線形モデルを適用する代わりに、臨床的用途において、例えば目的遺伝子のmRNAレベルを決定するためにqPCRを用いて集積化されたプラットフォーム上でサンプル測定を実行するための専用のアッセイを開発することが有益であり得る。この場合、開示された目的遺伝子のRNA/DNA配列を、斯様なプラットフォーム上で何のプライマ及びプローブを選択すべきかを決定するために使用することができる。
以下は、(擬)線形モデルを如何にして(臨床的)経路研究に、即ち何の経路が特定の疾病に関係するかを見付けることに関心のある研究に採用することができるかを示し、斯かる研究は例えば信号伝達タンパク質における突然変位を経路活性の変化(該モデルにより測定される)にリンクさせるための一層詳細な研究のために追跡調査され得る。このことは、特定の癌のイニシエーション(起始)、増殖、進化及び転移を調査することに関係する(病態生理学)。
例えば腫瘍の成長を促進する特定の経路の活性を阻止するための薬剤候補が開発され、この薬剤が臨床試験へと進む場合、該薬剤の潜在的有効性を証明するために斯かる試験に参加する被験者の適切な選択が必須である。このような場合において、自身の腫瘍において活性化された対応する経路を有さない患者は当該試験から除外されるべきである。というのは、当該経路が活性化されていないなら、そもそも、該薬剤が有効であり得ないことは明らかであるからである。従って、本明細書で説明した(擬)線形モデル等の経路活性を予測することができる経路モデルを、対応する経路が活性化されていると予測される患者のみを選択するために選択ツールとして使用することができる。
腫瘍が異なる経路モデルを用いて分析され、これらモデルが特定の経路の脱調節を予測する場合、このことは、実行されるべき後続の試験の選択をガイドし得る。例えば、対応する転写複合体の存在を確認するために近接ライゲーションアッセイ(PLA)を実行することができる(Soderberg O, 2006)。このようなPLAは、TF複合体における2つのキータンパク質(例えば、Wnt経路のTF複合体におけるβカテニン及びTCF4)が確かに結合した場合に肯定結果を生じるように設計することができる。
前例と同様に、腫瘍が分析され、経路モデルが特定の経路の脱調節を予測する一方、オプションとして脱調節の原因を調べるために複数の追加の試験が実行された場合、癌専門医は患者を治療するために複数の候補薬剤を選択することができる。しかしながら、このような薬剤による治療は、例えば臨床指針に従うため、治療費用の返還を保証するため、又は規制により当該薬剤を投与する前にコンパニオン診断テストを実行することが要求されるために、先ずコンパニオン診断テストが実行されることを必要とし得る。このようなコンパニオン診断テストの一例は、薬剤ハーセプチン(トラスツズマブ)による乳癌患者の治療のためのHer2検査である。従って、当該経路モデルを、候補薬剤及び実行されるべき対応するコンパニオン診断テストを選択するために使用することができる。
図4(本明細書に開示された1以上の細胞信号伝達経路(例示的に、Wnt経路に関して示されている)を評価するように構成された臨床意思決定支援(CDS)システムを概念的に示す)を参照すると、臨床意思決定支援(CDS)システム10が適切に構成されたコンピュータ12として実施化されている。コンピュータ12は、ハードドライブ若しくは他の磁気記憶媒体、光ディスク若しくは他の光記憶媒体、ランダムアクセスメモリ(RAM)、読出専用メモリ(ROM)、フラッシュメモリ、又は他の電子記憶媒体若しくはネットワークサーバ等に記憶された適切なソフトウェア、ファームウエア又は他の命令を実行することによりCDSシステム10として動作するよう構成することができる。例示的CDSシステム10は例示的なコンピュータ12により具現化されているが、もっと一般的には、該CDSシステムは本明細書に記載される臨床意思決定支援方法を実行するように構成されたデジタルプロセッサを有するデジタル処理デバイス又は装置により具現化することができる。例えば、該デジタル処理デバイスは、携帯装置(例えば、CDSアプリケーションを実行するパーソナル・デジタル・アシスタント又はスマートフォン等)、ノートブックコンピュータ、デスクトップコンピュータ、タブレットコンピュータ若しくはデバイス、又は遠隔ネットワークサーバ等であり得る。また、コンピュータ12又は他のデジタル処理デバイスは、典型的に、臨床意思決定支援推奨例を含む情報が医療関係者に対して表示される表示装置14を含み、又は斯かる表示装置に動作的に接続される。コンピュータ12又は他のデジタル処理デバイスは、典型的に、医療関係者が当該CDSシステム10を制御するための操作コマンド又は該CDSシステム10により使用するためのデータ等の情報を入力することができる例示的キーボード16又はマウス、トラックボール、タッチスクリーン(恐らくは、表示装置14に統合される)若しくは他のポインタ型ユーザ入力装置等の1以上のユーザ入力装置を含み又は斯かる入力装置に動作的に接続される。
当該(擬)線形モデルを使用したマイクロアレイ/RNA配列解析ベースの調査に基づいて特定の経路活性を最も良く示すことが分かった一群の目的遺伝子は、組織又は細胞サンプルに対して実行されるべき多重定量PCRアッセイに変換することができる。経路活性に関する斯様なFDA認証試験を開発するためには、標準化された検査キットの開発が必要であり、斯かるキットは規制認可を取得するために臨床試験で臨床的に認証されねばならない。
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Claims (21)
- 医療対象の組織及び/又は細胞における細胞信号伝達経路の活性を、少なくとも前記医療対象の組織及び/又は細胞の抽出されたサンプルにおいて測定された前記細胞信号伝達経路の1以上の目的遺伝子の発現レベルに基づいて推定するステップであり、当該推定するステップは、
前記医療対象の組織及び/又は細胞の抽出されたサンプルにおける転写因子(TF)要素のレベルを決定するステップであり、前記TF要素は前記細胞信号伝達経路の1以上の目的遺伝子の転写を制御し、前記決定は前記細胞信号伝達経路の1以上の目的遺伝子の発現レベルを前記TF要素のレベルに関連させる数学的モデルを評価することに少なくとも部分的に基づくものであり、前記モデルが前記1以上の目的遺伝子の発現レベルの1以上の線形結合に少なくとも部分的に基づくものである、ステップと、
前記医療対象の組織及び/又は細胞における細胞信号伝達経路の活性を、前記医療対象の組織及び/又は細胞の抽出されたサンプルにおける前記TF要素の決定されたレベルに基づいて推定するステップと、
を含むステップ、
を含む方法であって、
前記推定するステップが、デジタル処理装置により前記細胞信号伝達経路のモデルを使用して実行される、方法。 - 前記1以上の目的遺伝子の各々に関して前記医療対象の組織及び/又は細胞の抽出されたサンプルにおいて測定された1以上の発現レベルが供給され、前記1以上の線形結合が前記1以上の目的遺伝子の各々に関して供給された前記1以上の発現レベルのうちの全ての発現レベルの線形結合を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記1以上の目的遺伝子の各々に関して前記医療対象の組織及び/又は細胞の抽出されたサンプルにおいて測定された1以上の発現レベルが供給され、前記1以上の線形結合が、前記1以上の目的遺伝子の各々に関して、加重された項を含む線形結合を含み、各加重された項が、対応する目的遺伝子に関して供給された前記1以上の発現レベルのうちの1つのみの発現レベルに基づくものである、請求項1に記載の方法。
- 前記1以上の目的遺伝子の各々に関して前記医療対象の組織及び/又は細胞の抽出されたサンプルにおいて測定された1以上の発現レベルが供給され、前記1以上の線形結合が、前記1以上の目的遺伝子の各々に関して、対応する目的遺伝子に関して供給された前記1以上の発現レベルの全ての発現レベルの第1線形結合を含み、前記モデルは前記1以上の目的遺伝子の各々に関して加重された項を含む他の線形結合に更に少なくとも部分的に基づくものであり、各加重された項が、対応する目的遺伝子に関する前記第1線形結合に基づくものである、請求項1に記載の方法。
- 前記細胞信号伝達経路が、Wnt経路、ER経路、AR経路又はHH経路を含む、請求項1乃至4の何れか一項に記載の方法。
- 前記推定するステップが、前記医療対象の組織及び/又は細胞におけるWnt経路の活性を、前記医療対象の組織及び/又は細胞の抽出されたサンプルにおいて測定されたWnt経路の、KIAA1199、AXIN2、RNF43、TBX3、TDGF1、SOX9、ASCL2、IL8、SP5、ZNRF3、KLF6、CCND1、DEFA6及びFZD7を含む群から選択される1以上の目的遺伝子の発現レベルに少なくとも基づいて推定するステップを含む、請求項5に記載の方法。
- 前記推定するステップが、前記医療対象の組織及び/又は細胞におけるER経路の活性を、前記医療対象の組織及び/又は細胞の抽出されたサンプルにおいて測定されたER経路の、CDH26、SGK3、PGR、GREB1、CA12、XBP1、CELSR2、WISP2、DSCAM、ERBB2、CTSD、TFF1及びNRIP1を含む群から選択される1以上の目的遺伝子の発現レベルに少なくとも基づいて推定するステップを含む、請求項5に記載の方法。
- 前記推定するステップが、前記医療対象の組織及び/又は細胞におけるHH経路の活性を、前記医療対象の組織及び/又は細胞の抽出されたサンプルにおいて測定されたHH経路の、GLI1、PTCH1、PTCH2、IGFBP6、SPP1、CCND2、FST、FOXL1、CFLAR、TSC22D1、RAB34、S100A9、S100A7、MYCN、FOXM1、GLI3、TCEA2、FYN及びCTSL1を含む群から選択される1以上の目的遺伝子の発現レベルに少なくとも基づいて推定するステップを含む、請求項5に記載の方法。
- 前記推定するステップが、前記医療対象の組織及び/又は細胞におけるAR経路の活性を、前記医療対象の組織及び/又は細胞の抽出されたサンプルにおいて測定されたAR経路の、KLK2、PMEPA1、TMPRSS2、NKX3_1、ABCC4、KLK3、FKBP5、ELL2、UGT2B15、DHCR24、PPAP2A、NDRG1、LRIG1、CREB3L4、LCP1、GUCY1A3、AR及びEAF2を含む群から選択される1以上の目的遺伝子の発現レベルに少なくとも基づいて推定するステップを含む、請求項5に記載の方法。
- 前記推定するステップが、前記医療対象の組織及び/又は細胞の抽出されたサンプルにおいて測定されたWnt経路の、NKD1、OAT、FAT1、LEF1、GLUL、REG1B、TCF7L2、COL18A1、BMP7、SLC1A2、ADRA2C、PPARG、DKK1、HNF1A及びLECT2を含む群から選択される少なくとも1つの目的遺伝子の発現レベルに更に基づくものである、請求項6に記載の方法。
- 前記推定するステップが、前記医療対象の組織及び/又は細胞の抽出されたサンプルにおいて測定されたER経路の、AP1B1、ATP5J、COL18A1、COX7A2L、EBAG9、ESR1、HSPB1、IGFBP4、KRT19、MYC、NDUFV3、PISD、PRDM15、PTMA、RARA、SOD1及びTRIM25を含む群から選択される少なくとも1つの目的遺伝子の発現レベルに更に基づくものである、請求項7に記載の方法。
- 前記推定するステップが、前記医療対象の組織及び/又は細胞の抽出されたサンプルにおいて測定されたHH経路の、BCL2、FOXA2、FOXF1、H19、HHIP、IL1R2、JAG2、JUP、MIF、MYLK、NKX2.2、NKX2.8、PITRM1及びTOM1を含む群から選択される少なくとも1つの目的遺伝子の発現レベルに更に基づくものである、請求項8に記載の方法。
- 前記推定するステップが、前記医療対象の組織及び/又は細胞の抽出されたサンプルにおいて測定されたAR経路の、APP、NTS、PLAU、CDKN1A、DRG1、FGF8、IGF1、PRKACB、PTPN1、SGK1及びTACC2を含む群から選択される少なくとも1つの目的遺伝子の発現レベルに更に基づくものである、請求項9に記載の方法。
- 当該方法が、
前記医療対象の組織及び/又は細胞における細胞信号伝達経路の前記推定された活性に基づく薬剤処方、
前記医療対象の組織及び/又は細胞における細胞信号伝達経路の前記推定された活性に基づく薬効の予測、
前記医療対象の組織及び/又は細胞における細胞信号伝達経路の前記推定された活性に基づく有害効果の予測、
薬効の監視、
薬剤の開発、
アッセイの開発、
経路の研究、
癌進行度分類、
前記医療対象の組織及び/又は細胞における細胞信号伝達経路の前記推定された活性に基づく該医療対象の臨床試験への加入、
前記医療対象の組織及び/又は細胞における細胞信号伝達経路の前記推定された活性に基づく実行されるべき後の試験の選択、及び
前記医療対象の組織及び/又は細胞における細胞信号伝達経路の前記推定された活性に基づくコンパニオン診断テストの選択、
のうちの少なくとも1つに使用される、請求項1乃至13の何れか一項に記載の方法。 - 医療対象の組織及び/又は細胞におけるWnt経路の活性を、該医療対象の組織及び/又は細胞の抽出されたサンプルにおいて測定されたWnt経路の一群の目的遺伝子のうちの2つ、3つ又はそれ以上の目的遺伝子の発現レベルに少なくとも基づいて推定するステップ、
医療対象の組織及び/又は細胞におけるER経路の活性を、該医療対象の組織及び/又は細胞の抽出されたサンプルにおいて測定されたER経路の一群の目的遺伝子のうちの2つ、3つ又はそれ以上の目的遺伝子の発現レベルに少なくとも基づいて推定するステップ、
医療対象の組織及び/又は細胞におけるHH経路の活性を、該医療対象の組織及び/又は細胞の抽出されたサンプルにおいて測定されたHH経路の一群の目的遺伝子のうちの2つ、3つ又はそれ以上の目的遺伝子の発現レベルに少なくとも基づいて推定するステップ、及び/又は
医療対象の組織及び/又は細胞におけるAR経路の活性を、該医療対象の組織及び/又は細胞の抽出されたサンプルにおいて測定されたAR経路の一群の目的遺伝子のうちの2つ、3つ又はそれ以上の目的遺伝子の発現レベルに少なくとも基づいて推定するステップ、
を含む、請求項1乃至14の何れか一項に記載の方法。 - 前記Wnt経路の一群の目的遺伝子が、KIAA1199、AXIN2、RNF43、TBX3、TDGF1、SOX9、ASCL2、IL8、SP5、ZNRF3、KLF6、CCND1、DEFA6及びFZD7を含む群から選択される少なくとも9つの目的遺伝子を含み、
前記ER経路の一群の目的遺伝子が、CDH26、SGK3、PGR、GREB1、CA12、XBP1、CELSR2、WISP2、DSCAM、ERBB2、CTSD、TFF1及びNRIP1を含む群から選択される少なくとも9つの目的遺伝子を含み、
前記HH経路の一群の目的遺伝子が、GLI1、PTCH1、PTCH2、IGFBP6、SPP1、CCND2、FST、FOXL1、CFLAR、TSC22D1、RAB34、S100A9、S100A7、MYCN、FOXM1、GLI3、TCEA2、FYN及びCTSL1を含む群から選択される少なくとも9つの目的遺伝子を含み、及び/又は
前記AR経路の一群の目的遺伝子が、KLK2、PMEPA1、TMPRSS2、NKX3_1、ABCC4、KLK3、FKBP5、ELL2、UGT2B15、DHCR24、PPAP2A、NDRG1、LRIG1、CREB3L4、LCP1、GUCY1A3、AR及びEAF2を含む群から選択される少なくとも9つの目的遺伝子を含む、
請求項15に記載の方法。 - 前記Wnt経路の一群の目的遺伝子が、NKD1、OAT、FAT1、LEF1、GLUL、REG1B、TCF7L2、COL18A1、BMP7、SLC1A2、ADRA2C、PPARG、DKK1、HNF1A及びLECT2を含む群から選択される少なくとも1つの目的遺伝子を更に含み、
前記ER経路の一群の目的遺伝子が、AP1B1、ATP5J、COL18A1、COX7A2L、EBAG9、ESR1、HSPB1、IGFBP4、KRT19、MYC、NDUFV3、PISD、PRDM15、PTMA、RARA、SOD1及びTRIM25を含む群から選択される少なくとも1つの目的遺伝子を更に含み、
前記HH経路の一群の目的遺伝子が、BCL2、FOXA2、FOXF1、H19、HHIP、IL1R2、JAG2、JUP、MIF、MYLK、NKX2.2、NKX2.8、PITRM1及びTOM1を含む群から選択される少なくとも1つの目的遺伝子を更に含み、及び/又は
前記AR経路の一群の目的遺伝子が、APP、NTS、PLAU、CDKN1A、DRG1、FGF8、IGF1、PRKACB、PTPN1、SGK1及びTACC2を含む群から選択される少なくとも1つの目的遺伝子を更に含む、
請求項16に記載の方法。 - 請求項1乃至17の何れか一項に記載の方法を実行するためにデジタル処理装置により実行することが可能な命令を記憶した、非一時的記憶媒体。
- デジタル処理装置に請求項1乃至17の何れか一項に記載の方法を実行させるプログラムコード手段を含む、コンピュータプログラム。
- 前記1以上の目的遺伝子は、少なくとも3つの目的遺伝子である、請求項6乃至9の何れか一項に記載の方法。
- 前記Wnt経路の一群の目的遺伝子が、KIAA1199、AXIN2、RNF43、TBX3、TDGF1、SOX9、ASCL2、IL8、SP5、ZNRF3、KLF6、CCND1、DEFA6及びFZD7を含み、
前記ER経路の一群の目的遺伝子が、CDH26、SGK3、PGR、GREB1、CA12、XBP1、CELSR2、WISP2、DSCAM、ERBB2、CTSD、TFF1及びNRIP1を含み、
前記HH経路の一群の目的遺伝子が、GLI1、PTCH1、PTCH2、IGFBP6、SPP1、CCND2、FST、FOXL1、CFLAR、TSC22D1、RAB34、S100A9、S100A7、MYCN、FOXM1、GLI3、TCEA2、FYN及びCTSL1を含み、及び/又は
前記AR経路の一群の目的遺伝子が、KLK2、PMEPA1、TMPRSS2、NKX3_1、ABCC4、KLK3、FKBP5、ELL2、UGT2B15、DHCR24、PPAP2A、NDRG1、LRIG1、CREB3L4、LCP1、GUCY1A3、AR及びEAF2を含む、
請求項16に記載の方法。
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