JP6807430B2 - 標的遺伝子発現の確率モデルを使用した細胞シグナル経路の活性の評価 - Google Patents
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Description
抽出された医療対象者の組織の試料において測定される1つ又は複数の細胞シグナル経路の1つ又は複数の標的遺伝子の1つ又は複数の発現レベル(特に、mRNA及び/又はタンパク質レベル)に少なくとも基づき、医療対象者の組織における1つ又は複数の細胞シグナル経路の活性を推量するステップを含む方法によって解決され、前記推量するステップは、
抽出された医療対象者の組織の試料において測定される1つ又は複数の細胞シグナル経路の1つ又は複数の標的遺伝子の1つ又は複数の発現レベルを少なくとも含む入力の組に対する1つ又は複数の細胞シグナル経路を表す、確率モデル、好ましくはベイジアンネットワークの少なくとも一部を評価することによって、医療対象者の組織における1つ又は複数の細胞シグナル経路の活性を推量するステップ、
医療対象者の組織における、少なくとも1つの転写因子(TF)要素のレベルを推定するステップであり、前記少なくとも1つのTF要素は、前記1つ又は複数の細胞シグナル経路の1つ又は複数の標的遺伝子の転写を制御し、当該推定するステップは、前記少なくとも1つのTF要素、及び、抽出された医療対象者の組織の試料において測定される1つ又は複数の細胞シグナル経路の1つ又は複数の標的遺伝子の1つ又は複数の発現レベルを関連づける条件付き確率に少なくとも部分的に基づくステップ、並びに、
組織試料における転写因子の前記推定されたレベルに基づき、1つ又は複数の細胞シグナル経路の活性を推量するステップ、さらに、
医療対象者の組織において推量された1つ又は複数の細胞シグナル経路の活性に基づき、1つ又は複数の細胞シグナル経路が医療対象者の組織において異常に機能しているかどうかを決定するステップ、
を含み、前記推量するステップは、1つ又は複数の細胞シグナル経路の確率モデルを使用してデジタル処理装置によって行われる。
KIAA1199、AXIN2、RNF43、TBX3、TDGF1、SOX9、ASCL2、IL8、SP5、ZNRF3、KLF6、CCND1、DEFA6、及びFZD7を含むか又は該標的遺伝子から成る群から選択される抽出された医療対象者の組織の試料において測定されるWnt経路の1つ又は複数の、好ましくは少なくとも3つの標的遺伝子の発現レベルに少なくとも基づいて医療対象者の組織におけるWnt経路の活性を推量するステップを含む方法である。
CDH26、SGK3、PGR、GREB1、CA12、XBP1、CELSR2、WISP2、DSCAM、ERBB2、CTSD、TFF1、及びNRIP1を含むか又は該標的遺伝子から成る群から選択される抽出された医療対象者の組織の試料において測定されるER経路の1つ又は複数の、好ましくは少なくとも3つの標的遺伝子の発現レベルに少なくとも基づいて医療対象者の組織におけるER経路の活性を推量するステップを(も)含む方法である。
GLI1、PTCH1、PTCH2、IGFBP6、SPP1、CCND2、FST、FOXL1、CFLAR、TSC22D1、RAB34、S100A9、S100A7、MYCN、FOXM1、GLI3、TCEA2、FYN、及びCTSL1を含むか又は該標的遺伝子から成る群から選択される抽出された医療対象者の組織の試料において測定されるヘッジホッグ経路の1つ又は複数の、好ましくは少なくとも3つの標的遺伝子の発現レベルに少なくとも基づいて医療対象者の組織におけるヘッジホッグ経路の活性を推量するステップを(も)含む方法も好ましい。
KLK2、PMEPA1、TMPRSS2、NKX3_1、ABCC4、KLK3、FKBP5、ELL2、UGT2B15、DHCR24、PPAP2A、NDRG1、LRIG1、CREB3L4、LCP1、GUCY1A3、AR、及びEAF2を含むか又は該標的遺伝子から成る群から選択される抽出された医療対象者の組織の試料において測定されるAR経路の1つ又は複数の、好ましくは少なくとも3つの標的遺伝子の発現レベルに少なくとも基づいて医療対象者の組織におけるAR経路の活性を推量するステップを(も)含む方法も好ましい。
1つ又は複数の細胞シグナル経路の異常な機能を矯正する薬物を医療対象者に対して処方することを勧めるステップを含み、
該勧めるステップは、前記1つ又は複数の細胞シグナル経路が、医療対象者の組織において異常に機能していると前記1つ又は複数の細胞シグナル経路の推量された活性に基づき決定される場合のみに行われる。
抽出された医療対象者の組織の試料において測定されるWnt経路の標的遺伝子の組のうち2つ、3つ、若しくはそれ以上の標的遺伝子の発現レベルに少なくとも基づき医療対象者の組織におけるWnt経路の活性を推量するステップ、
及び/又は、
抽出された医療対象者の組織の試料において測定されるER経路の標的遺伝子の組のうち2つ、3つ、若しくはそれ以上の標的遺伝子の発現レベルに少なくとも基づき医療対象者の組織におけるER経路の活性を推量するステップ、
及び/又は、
抽出された医療対象者の組織の試料において測定されるヘッジホッグ経路の標的遺伝子の組のうち2つ、3つ、若しくはそれ以上の標的遺伝子の発現レベルに少なくとも基づき医療対象者の組織におけるヘッジホッグ経路の活性を推量するステップ、
及び/又は、
抽出された医療対象者の組織の試料において測定されるAR経路の標的遺伝子の組のうち2つ、3つ、若しくはそれ以上の標的遺伝子の発現レベルに少なくとも基づき医療対象者の組織におけるAR経路の活性を推量するステップ、
を含む。
前記Wnt経路の標的遺伝子の組は、KIAA1199、AXIN2、RNF43、TBX3、TDGF1、SOX9、ASCL2、IL8、SP5、ZNRF3、KLF6、CCND1、DEFA6、及びFZD7を含むか若しくは該標的遺伝子から成る群から選択される少なくとも9つ、好ましくは全ての標的遺伝子を含み、
並びに/又は、
前記ER経路の標的遺伝子の組は、CDH26、SGK3、PGR、GREB1、CA12、XBP1、CELSR2、WISP2、DSCAM、ERBB2、CTSD、TFF1、及びNRIP1を含むか若しくは該標的遺伝子から成る群から選択される少なくとも9つ、好ましくは全ての標的遺伝子を含み、
並びに/又は、
前記ヘッジホッグ経路の標的遺伝子の組は、GLI1、PTCH1、PTCH2、IGFBP6、SPP1、CCND2、FST、FOXL1、CFLAR、TSC22D1、RAB34、S100A9、S100A7、MYCN、FOXM1、GLI3、TCEA2、FYN、及びCTSL1を含むか若しくは該標的遺伝子から成る群から選択される少なくとも9つ、好ましくは全ての標的遺伝子を含み、
並びに/又は、
前記AR経路の標的遺伝子の組は、KLK2、PMEPA1、TMPRSS2、NKX3_1、ABCC4、KLK3、FKBP5、ELL2、UGT2B15、DHCR24、PPAP2A、NDRG1、LRIG1、CREB3L4、LCP1、GUCY1A3、AR、及びEAF2を含むか若しくは該標的遺伝子から成る群から選択される少なくとも9つ、好ましくは全ての標的遺伝子を含む。
前記AR経路の標的遺伝子の組が、APP、NTS、PLAU、CDKN1A、DRG1、FGF8、IGF1、PRKACB、PTPN1、SGK1、及びTACC2を含むか若しくは該標的遺伝子から成る群から選択される少なくとも1つの標的遺伝子をさらに含む方法が特に好ましい。
−予測される(推量される)活性に基づく診断、
−予測される(推量される)活性に基づく予後、
−予測される(推量される)活性に基づく薬物処方、
−予測される(推量される)活性に基づく薬効の予測、
−予測される(推量される)活性に基づく副作用の予測、
−薬効のモニタリング、
−医薬品開発、
−アッセイ開発、
−経路の研究、
−癌進行度分類、
−予測される(推量される)活性に基づく臨床治験における対象の登録、
−行われることになる後の試験の選択、及び/又は、
−コンパニオン診断試験の選択、
に関しても有利に使用することができる。
本明細書で開示するように、確率モデル(例:図6に示す例示的なベイジアンモデル)を構築し、且つ多くの異なる標的遺伝子の発現と細胞シグナル経路の活性レベルとの間の条件付き確率の関係を取り入れることによって、かかるモデルは高い確度でもって、細胞シグナル経路の活性の決定に用いることができる。また、確率モデルは、条件付き確率を調整し且つ/又は新しいノードをモデルに追加して追加的な情報源を表すようにすることで、即座に更新されて、後の臨床研究で得られる追加的な知識を取り入れることができる。このようにして、確率モデルは、最新の医学知識を取り入れるよう適切に更新することができる。
二種類の機械学習技術の実行を、Wnt経路を例として互いに比較する。最近隣セントロイド法を用いたWnt活性の予測を、本発明によれば最適の方法、たとえばベイジアンネットワークを用いたものと比較する。
転写因子(TF)は、特定のDNA配列に結合することで標的遺伝子からの転写を調節することができるタンパク質の複合体(すなわち、特定の構造において、合わせて結合されているタンパク質の組み合わせ)または1つのタンパク質であり、それによりDNAからmRNAへの遺伝子情報の転写を制御する。転写複合体のこの作用により直接生成されたmRNAを、本明細書では「直接の標的遺伝子」と呼ぶ。経路の活性化は、より二次的な遺伝子転写をもたらしてもよく、これを「間接の標的遺伝子」と呼ぶ。以下、経路の活性とmRNAレベルとの間の直接リンクとして、直接の標的遺伝子を含むか又は該直接の標的遺伝子からなる(例示的な確率モデルとしての)ベイジアンネットワークモデルが望ましいが、直接の標的遺伝子及び間接の標的遺伝子の区別が、必ずしも明白であるとは限らない。ここで、利用可能な文献データに基づくスコアリング機能を用いて、直接の標的遺伝子を選択する方法を提示する。とはいえ、限られた情報及び生物学的な変種及び不確実性のせいで、間接の標的遺伝子を誤って選択してしまうことは排除できない。
1.経路−転写因子をゲノム上のその結合部位へ直接結合させるChIP実験が実証される。例:クロマチン免疫沈降(ChIP)技術を用いることによって、活性Wnt経路有り無し両方の結腸細胞株のDNAにおける、後に推定される機能的TCF4転写因子結合部位を、純粋にヌクレオチド配列に基づいて認識された結合部位の部分集合として、識別した。推定される機能性を、転写因子がDNA結合部位に結合することが判明したChIP由来の証拠として、識別した。
2.結合配列を含有するDNA断片に転写因子をin vitroで結合することを示す、ゲルシフトアッセイ(EMSA)。EMSAに基づく証拠はin vivo状況に翻訳することができないので、ChIPに基づく証拠と比べて強くない。
3.経路の刺激及びマイクロアレイ上のmRNAプロファイルの測定又はRNA配列決定の使用、経路−誘導性細胞株の使用、並びに誘導後に数回測定されるmRNAプロファイルの測定であって、タンパク質への翻訳を妨げるシクロヘキシミドがある状態で測定され、それにより誘導されたmRNAが直接の標的遺伝子と仮定される。
4.3と同様であるが、定量的PCRを用いてmRNAの量を測定する。
5.生物情報学アプローチを用いた、ゲノムにおける転写因子結合部位の識別。Wnt経路の例:既知のTCF4−β−カテニン転写因子DNA結合配列を用いて、ソフトウェアプログラムをヒトゲノム配列に対して実行し、遺伝子プロモータ領域及び他のゲノム領域の両方において、潜在的な結合部位を識別した。
6.3と同様であるが、シクロヘキシミドは存在しない。
7.4と同様であるが、シクロヘキシミドは存在しない。
8.経路が活性であることが知られている特定の組織又は細胞試料のmRNA発現プロファイリング。しかしながら、適切なネガティブコントロール条件は存在しない。
1.遺伝子プロモータ/エンハンサー領域が、エストロゲン応答要素(ERE)モチーフを含有する。
a.EREモチーフは、例えば、特定のEREモチーフがレポーター遺伝子にリンクされている一過性導入アッセイを用いて、エストロゲンに応答することを証明されなければならない。
b.EREモチーフの存在は、例えば遺伝子プロモータ/エンハンサー領域の強化モチーフ分析によって確認されなければならない。
2.例えばChIP/CHIP実験又はクロマチン免疫沈降アッセイによって実証されることによって、ERは(差次的に)、問題となっている遺伝子のプロモータ/エンハンサー領域にin vivoで結合する。
a.ER経路が活性であるときに、ERは遺伝子のプロモータ/エンハンサー領域に結合すると証明される。
b.ER経路が活性でない場合、(好ましくは)遺伝子の遺伝子プロモータ/エンハンサー領域に結合しない(又は弱く結合する)。
3.ER経路が活性であるとき、遺伝子は差次的に転写され、例えば、以下a.b.によって実証される。
a.リアルタイムPCR又はマイクロアレイ実験を介した、問題となっている遺伝子のmRNAのfold enrichment、または
b.RNA Pol IIが、免疫沈澱アッセイを介して遺伝子のプロモータ領域に結合することの実証。
本明細書において記載される手順に従い文献証拠に基づき構築されたWnt標的遺伝子のリスト(表1)が、上述の手順に従わない別の標的遺伝子のリストと比較される。もう1つの別のリストは、分子生物学及びWnt経路の領域における専門家には既知の名高い研究室によって3つの公然の情報源において発表されたWnt標的遺伝子になることになる、いろいろな実験的アプローチからの種々のデータによって示された遺伝子の寄せ集めである。もう1つの別のリストは、Hatzis等(Hatzis P、2008)からの表S3、de Sousa e Melo(de Sousa E Melo F、2011)からのテキスト及び表S1A、並びに、Wntシグナルの分野におけるパイオニアであるRoel Nusseによって集められ且つ主張された標的遺伝子のリスト(Nusse、2012)に記載の遺伝子の組み合わせである。これら3つの情報源の組み合わせは、124個の遺伝子のリストを生じた(=広範な文献によるリスト、表10を参照)。ここでは、このもう1つの別のリストから得られるアルゴリズムによる臨床試料におけるWnt活性を予測することの実行が、既存の遺伝子のリスト(=証拠により精選されたリスト、表1)に基づき構築されたモデルと比較して同様に又はより優れて実行することかどうかという問題が論議されている。
ベイジアンネットワーク使用して、テスト試料における経路の活性を推量することができる前に、ネットワーク要素間の確率の関係を描くパラメータを決定しなければならない。さらに、入力する測定値が分散した状態である場合に、離散化の仕方を描く閾値を設定しなければならない。
以下において、どのようにして例えばベイジアンネットワークモデルを使用して、細胞シグナル経路の活性を診断するかが例証的に例示されている。
Wntやヘッジホッグといった初期発生経路は、癌幹細胞と称される、より幹細胞様の表現型に帰属する癌細胞により引き起こされた転移において役割を果たすと考えられている。確かに、Wnt経路等の初期発生経路が癌転移における役割を果たすことについて、十分な証拠が入手可能であり、転移性癌細胞が別の臓器又は組織におけるシーディング位置において分裂し始めることを可能にする。転移は、悪い予後と関連するので、癌細胞におけるWnt及びヘッジホッグ経路等の初期発生経路の活性が、悪い予後に対する前兆となることが予想される。このことは、本明細書に記載のベイジアンネットワークモデルを用いて活性ER経路を有するが活性Wht又はヘッジホッグ経路を有しないと識別されたGSE12276データセットからの乳癌患者が、図37のカプランマイヤープロットに例示された活性のヘッジホッグ又はWnt経路のいずれか又はその両方を有すると識別された患者よりも良好な予後を有したといった事実によって、支持される。
療法計画、薬効の予測、薬効の予測のモニタリング及び関連する活動について、いかに確率モデル、特にベイジアンネットワークモデルを用いるかを以下に例示する。
療法応答モニタリングと同様、経路モデルを医薬品開発に用いて、種々の推定される化合物の有効性を評価することができる。例えば、癌細胞株における或る経路の起こりうる効果について多くの化合物をスクリーニングするとき、それぞれの経路モデルを用いて、化合物の適用後に経路の活性が上昇するか下降するかを決定することができる。しばしば、このチェックは、経路の活性の1つ又は幾つかの推定マーカのみを用いてなされるが、このことは、治療効果の有効でないモニタリングの可能性を上げる。さらに、動物又は患者対象についての追跡研究において、経路モデルを同様に用いて候補薬物の有効性を評価し、且つ経路の活性に最大限に影響を与えるための最適な量を決定することができる。
マイクロアレイ又はRNA配列決定から生じるmRNA入力データに対して上述のベイジアンネットワークを適用する代わりに、例えばqPCRを使用する統合的プラットフォームに対して同じ測定を行って標的遺伝子のmRNAレベルを決定するために献身的なアッセイを開発することが、臨床的適用において有益であり得る。従って、開示される標的遺伝子のRNA/DNA配列を使用して、そのようなプラットフォームに対してどのプライマー及びプローブを選択するかを決定することができる。
以下において、どのようにしてベイジアンネットワークモデルを、(臨床的な)経路の研究、すなわち、どの経路が特定の疾患に関与するかを見つけることに関心がある研究において利用することができるが例示され、これは、さらなる詳しい研究に対して進めて、例えばシグナルタンパク質における変異を(モデルを用いて測定された)経路の活性化における変化に結びつけることができる。これは、特定の癌の始まり、増殖、並びに、進化及び転移(病態生理学)を調査することに関連している。
候補の薬物が、例えば、腫瘍の増殖を駆り立てる特定の経路の活性を遮断するために開発され、さらに、この薬物が、臨床試験に入る場合、従って、そのような試験に登録する被験者の適切な選択が、薬物の潜在的な有効性を提供するためには必要である。そのような場合、その腫瘍において活性化されたそれぞれの経路を有さない患者は、そもそも経路が活性化されていない場合に薬物が効果的ではないということは明らかなため、試験から排除されるべきである。従って、経路の活性を予測することができる経路モデルを選択ツールとして使用して、活性化されたそれぞれの経路を有すると予測される患者のみを選択することができる。
異なる経路モデルを使用して腫瘍が解析され、さらに、モデルが特定の経路の調節解除を予測する場合、従って、これは、行われることになる後のテストの選択を導くことができる。例えば、近接ライゲーションアッセイ(PLA)を実施して、それぞれの転写複合体の存在を確かめてもよい(Soderberg O、2006)。そのようなPLAは、TF複合体における2つの鍵となるタンパク質、例えば、Wnt経路のTF複合体におけるベータカテニンとTCF4が実際に共に結合した場合に、肯定的な結果を与えるように設計することができる。
先の実施例と同様に、腫瘍が解析され、さらに、経路モデルが特定の経路の調節解除を予測し、さらに任意選択で、多くのさらなるテストが調節解除の原因を調査するために行われた場合、従って、腫瘍学者は、多くの候補の薬物を選択して患者を治療してもよい。しかし、そのような薬物を用いた治療は、例えば臨床ガイドラインを満たすか、若しくは、治療費の払い戻しを保証するために、第一に実行されることになるコンパニオン診断テストを必要とし得るか、又は、規制(FDA)のため、薬物の投与に先立ちコンパニオン診断テストを行うことが必要とされる。そのようなコンパニオン診断テストの例は、薬物ハーセプチン(トラスツズマブ)を用いた乳癌患者の治療に対するHer2テストである。従って、経路モデルの成果を使用して、候補の薬物、及び、行われることになるそれぞれのコンパニオン診断テストを選択することができる。
(本明細書において開示される(Wnt経路に対して例証的に示された)1つ又は複数の細胞シグナル経路を評価するために構成された臨床判断支援(CDS)システムを概略的に示す)図20を参考にして、臨床判断支援(CDS)システム10が、適切に構成されたコンピュータ12として実施される。コンピュータ12は、ハードドライブ若しくは他の磁気記憶媒体、光ディスク若しくは他の光学記憶媒体、ランダムアクセスメモリ(RAM)、リードオンリーメモリ(ROM)、フラッシュメモリ、若しくは他の電子記憶媒体、又は、ネットワークサーバー等、非一過性の記憶媒体(図示せず)上に記憶された適したソフトウェア、ファームウェア、又は他の支持を実行することによって、CDSシステム10として作動するように構成されてもよい。例示的なCDSシステム10が例示的なコンピュータ12によって具体化されるけれども、より一般的には、CDSシステムは、本明細書において定められる臨床判断支援方法を行うように構成されたデジタル処理装置又はデジタルプロセッサを含む器具によって具体化されてもよい。例えば、デジタル処理装置は、(例えば、携帯情報端末、又は、CDSアプリケーションを動かすスマートフォン等)ハンドヘルドの装置、ノートブックコンピュータ、デスクトップコンピュータ、タブレットコンピュータ若しくは装置、又は、遠隔ネットワークサーバー等であってもよい。コンピュータ12又は他のデジタル処理装置は、典型的に、ディスプレイ装置14を含むか、又は、該装置と動作可能に接続され、ディスプレイ装置14を介して、臨床判断支援の勧告を含む情報が、医療職員に表示される。コンピュータ12又は他のデジタル処理装置は、典型的に、例示的なキーボード16、又は、マウス、トラックボール、トラックパッド、(おそらくディスプレイ装置14と統合される)タッチスクリーン、若しくは、他のポインターに基づくユーザ入力装置等の1つ若しくは複数のユーザ入力装置も含むか、又は、該装置と動作可能に接続され、ユーザ入力装置を介して、医療職員は、CDSシステム10、又は、CDSシステム10による使用のためのデータ等を制御するためにオペレーションコマンド等の情報を入力することができる。
ベイジアンモデルを使用したマイクロアレイ/RNA配列決定ベースの調査に基づき特定の経路の活性を最も表すとわかった標的遺伝子のセットは、組織又は細胞の試料に対して行われることになる多重定量的PCRアッセイに移すことができる。そのようなFDASにより承認されたテストを、経路の活性に対して開発するために、臨床試験において臨床的に検証して規制の許可を得る必要がある標準化されたテストキットの開発が必要とされる。
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Claims (16)
- 医療対象者の組織における1つ又は複数の細胞シグナル経路の活性を、抽出された前記医療対象者の組織の試料において測定される前記1つ又は複数の細胞シグナル経路の1つ又は複数の標的遺伝子の1つ又は複数の発現レベルを少なくとも含む入力の組に対する1つ又は複数の細胞シグナル経路を表すとして構築され且つ訓練された、確率モデル、好ましくはベイジアンネットワークに少なくとも基づき、推量する方法であって、前記方法は、
前記医療対象者の組織における、前記1つ又は複数の細胞シグナル経路の1つ又は複数の標的遺伝子の転写を制御する少なくとも1つの転写因子(TF)要素のレベルを推定するステップであり、前記少なくとも1つのTF要素、及び、前記抽出された医療対象者の組織の試料において測定される1つ又は複数の細胞シグナル経路の1つ又は複数の標的遺伝子の1つ又は複数の発現レベルを関連づける前記確率モデル、好ましくはベイジアンネットワークの条件付き確率に基づき、前記少なくとも1つのTF要素のレベルを推定するステップ、及び
前記組織の試料における前記TF要素の前記推定されたレベルに基づき、前記1つ又は複数の細胞シグナル経路の活性を推量するステップ、
を含み、
前記ステップは全て、デジタル処理装置によって行われる、方法。 - 前記推定するステップは、
前記確率モデルのTFノードによって表される前記医療対象者の組織における少なくとも1つの転写因子(TF)要素のレベルを推定するステップを含み、前記TF要素は、前記1つ又は複数の細胞シグナル経路の1つ又は複数の標的遺伝子の転写を制御し、当該推定するステップは、前記TFノード、及び、前記抽出された医療対象者の組織の試料において測定される1つ又は複数の細胞シグナル経路の1つ又は複数の標的遺伝子を表す前記確率モデルにおけるノードを関連づける、前記確率モデルの条件付き確率に少なくとも部分的に基づき、
前記推量するステップは、前記1つ又は複数のシグナル経路に関する情報を表すノードを含むベイジアンネットワーク、及び、ベイジアンネットワークの接続されたノード間の条件付き確率の関係を使用することによって好ましくは行われる、請求項1に記載の方法。 - 前記1つ又は複数の細胞シグナル経路は、Wnt経路、ER経路、AR経路、及び/又は、ヘッジホッグ経路を含む、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記推量するステップは、
KIAA1199、AXIN2、RNF43、TBX3、TDGF1、SOX9、ASCL2、IL8、SP5、ZNRF3、KLF6、CCND1、DEFA6、及びFZD7を含む群から選択される前記抽出された医療対象者の組織の試料において測定されるWnt経路の1つ又は複数の、好ましくは少なくとも3つの標的遺伝子の発現レベルに少なくとも基づいて前記医療対象者の組織におけるWnt経路の活性を推量するステップを含む、請求項3に記載の方法。 - 前記推量するステップは、
CDH26、SGK3、PGR、GREB1、CA12、XBP1、CELSR2、WISP2、DSCAM、ERBB2、CTSD、TFF1、及びNRIP1を含む群から選択される前記抽出された医療対象者の組織の試料において測定されるER経路の1つ又は複数の、好ましくは少なくとも3つの標的遺伝子の発現レベルに少なくとも基づいて前記医療対象者の組織におけるER経路の活性を推量するステップを(も)含む、請求項3又は4に記載の方法。 - 前記推量するステップは、
GLI1、PTCH1、PTCH2、IGFBP6、SPP1、CCND2、FST、FOXL1、CFLAR、TSC22D1、RAB34、S100A9、S100A7、MYCN、FOXM1、GLI3、TCEA2、FYN、及びCTSL1を含む群から選択される前記抽出された医療対象者の組織の試料において測定されるヘッジホッグ経路の1つ又は複数の、好ましくは少なくとも3つの標的遺伝子の発現レベルに少なくとも基づいて前記医療対象者の組織におけるヘッジホッグ経路の活性を推量するステップを(も)含む、請求項3乃至5のいずれか一項に記載の方法。 - 前記推量するステップは、
KLK2、PMEPA1、TMPRSS2、NKX3−1、ABCC4、KLK3、FKBP5、ELL2、UGT2B15、DHCR24、PPAP2A、NDRG1、LRIG1、CREB3L4、LCP1、GUCY1A3、AR、及びEAF2を含む群から選択される前記抽出された医療対象者の組織の試料において測定されるAR経路の1つ又は複数の、好ましくは少なくとも3つの標的遺伝子の発現レベルに少なくとも基づいて前記医療対象者の組織におけるAR経路の活性を推量するステップを(も)含む、請求項3乃至6のいずれか一項に記載の方法。 - 前記推量するステップがさらに、NKD1、OAT、FAT1、LEF1、GLUL、REG1B、TCF7L2、COL18A1、BMP7、SLC1A2、ADRA2C、PPARG、DKK1、HNF1A、及びLECT2を含む群から選択される前記抽出された医療対象者の組織の試料において測定されるWnt経路の少なくとも1つの標的遺伝子の発現レベルに基づく、請求項4に記載の方法。
- 前記推量するステップがさらに、AP1B1、ATP5J、COL18A1、COX7A2L、EBAG9、ESR1、HSPB1、IGFBP4、KRT19、MYC、NDUFV3、PISD、PRDM15、PTMA、RARA、SOD1、及びTRIM25を含む群から選択される前記抽出された医療対象者の組織の試料において測定されるER経路の少なくとも1つの標的遺伝子の発現レベルに基づく、請求項5に記載の方法。
- 前記推量するステップがさらに、BCL2、FOXA2、FOXF1、H19、HHIP、IL1R2、JAG2、JUP、MIF、MYLK、NKX2−2、NKX2−8、PITRM1、及びTOM1を含む群から選択される前記抽出された医療対象者の組織の試料において測定されるヘッジホッグ経路の少なくとも1つの標的遺伝子の発現レベルに基づく、請求項6に記載の方法。
- 前記推量するステップがさらに、APP、NTS、PLAU、CDKN1A、DRG1、FGF8、IGF1、PRKACB、PTPN1、SGK1、及びTACC2を含む群から選択される前記抽出された医療対象者の組織の試料において測定されるAR経路の少なくとも1つの標的遺伝子の発現レベルに基づく、請求項7に記載の方法。
- 抽出された前記医療対象者の組織の試料において測定されるWnt経路の標的遺伝子の組のうち2つ、3つ、若しくはそれ以上の標的遺伝子の発現レベルに少なくとも基づき医療対象者の組織におけるWnt経路の活性を推量するステップ、及び/又は、
抽出された前記医療対象者の組織の試料において測定されるER経路の標的遺伝子の組のうち2つ、3つ、若しくはそれ以上の標的遺伝子の発現レベルに少なくとも基づき医療対象者の組織におけるER経路の活性を推量するステップ、及び/又は、
抽出された前記医療対象者の組織の試料において測定されるヘッジホッグ経路の標的遺伝子の組のうち2つ、3つ、若しくはそれ以上の標的遺伝子の発現レベルに少なくとも基づき医療対象者の組織におけるヘッジホッグ経路の活性を推量するステップ、及び/又は、
抽出された前記医療対象者の組織の試料において測定されるAR経路の標的遺伝子の組のうち2つ、3つ、若しくはそれ以上の標的遺伝子の発現レベルに少なくとも基づき医療対象者の組織におけるAR経路の活性を推量するステップ、
を含む、請求項1乃至11のいずれか一項に記載の方法。 - 前記Wnt経路の標的遺伝子の組は、KIAA1199、AXIN2、RNF43、TBX3、TDGF1、SOX9、ASCL2、IL8、SP5、ZNRF3、KLF6、CCND1、DEFA6、及びFZD7を含む群から選択される少なくとも9つ、好ましくは全ての標的遺伝子を含み、及び/又は、
前記ER経路の標的遺伝子の組は、CDH26、SGK3、PGR、GREB1、CA12、XBP1、CELSR2、WISP2、DSCAM、ERBB2、CTSD、TFF1、及びNRIP1を含む群から選択される少なくとも9つ、好ましくは全ての標的遺伝子を含み、及び/又は、
前記ヘッジホッグ経路の標的遺伝子の組は、GLI1、PTCH1、PTCH2、IGFBP6、SPP1、CCND2、FST、FOXL1、CFLAR、TSC22D1、RAB34、S100A9、S100A7、MYCN、FOXM1、GLI3、TCEA2、FYN、及びCTSL1を含む群から選択される少なくとも9つ、好ましくは全ての標的遺伝子を含み、及び/又は、
前記AR経路の標的遺伝子の組は、KLK2、PMEPA1、TMPRSS2、NKX3−1、ABCC4、KLK3、FKBP5、ELL2、UGT2B15、DHCR24、PPAP2A、NDRG1、LRIG1、CREB3L4、LCP1、GUCY1A3、AR、及びEAF2を含む群から選択される少なくとも9つ、好ましくは全ての標的遺伝子を含む、請求項12に記載の方法。 - 前記Wnt経路の標的遺伝子の組が、NKD1、OAT、FAT1、LEF1、GLUL、REG1B、TCF7L2、COL18A1、BMP7、SLC1A2、ADRA2C、PPARG、DKK1、HNF1A、及びLECT2を含む群から選択される少なくとも1つの標的遺伝子をさらに含み、及び/又は、
前記ER経路の標的遺伝子の組が、AP1B1、ATP5J、COL18A1、COX7A2L、EBAG9、ESR1、HSPB1、IGFBP4、KRT19、MYC、NDUFV3、PISD、PRDM15、PTMA、RARA、SOD1、及びTRIM25を含む群から選択される少なくとも1つの標的遺伝子をさらに含み、及び/又は、
前記ヘッジホッグ経路の標的遺伝子の組が、BCL2、FOXA2、FOXF1、H19、HHIP、IL1R2、JAG2、JUP、MIF、MYLK、NKX2−2、NKX2−8、PITRM1、及びTOM1を含む群から選択される少なくとも1つの標的遺伝子をさらに含み、及び/又は、
前記AR経路の標的遺伝子の組が、APP、NTS、PLAU、CDKN1A、DRG1、FGF8、IGF1、PRKACB、PTPN1、SGK1、及びTACC2を含む群から選択される少なくとも1つの標的遺伝子をさらに含む、請求項13に記載の方法。 - 前記医療対象者の組織における推量された前記1つ又は複数の細胞シグナル経路の活性に基づき、前記1つ又は複数の細胞シグナル経路が前記医療対象者の組織において異常に機能しているかどうかを決定するステップをさらに含む、請求項1乃至14のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1乃至15のいずれか一項に記載の方法を行うように構成されたデジタルプロセッサを含む装置、又は、請求項1乃至15のいずれか一項に記載の方法を行うためにデジタル処理装置により実行可能な命令を記憶する非一過性の記憶媒体、又は、デジタル処理装置に請求項1乃至15のいずれか一項に記載の方法を行わせるプログラムコード手段を含むコンピュータプログラム。
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