JP7065609B6 - 複数の細胞シグナル伝達経路活性を用いる治療応答の医学的予後及び予測 - Google Patents
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Description
対象における2つ以上の細胞シグナル伝達経路のそれぞれの活性を、対象の試料において測定されたそれぞれの細胞シグナル伝達経路の3個以上の、たとえば、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、又は12個以上の、標的遺伝子の発現レベルに基づいて推測するステップと、
リスク・スコアを、推測された活性を組み合わせたものに基づいて決定するステップと、
を含み、
臨床事象は、疾患再発、疾患進行、疾患発症、及び疾患が原因の死亡のうちの1つであり、疾患は癌、好ましくは乳癌であり、
細胞シグナル伝達経路は、ホスファチジルイノシチド3-キナーゼ(PI3K)経路と、Wnt経路、エストロゲン受容体(ER)経路、及びヘッジホッグ(HH)経路のうちの1つ以上の経路とを含む。
3つ以上のPI3K標的遺伝子が、ATP8A1、BCL2L11、BNIP3、BTG1、C10orf10、CAT、CBLB、CCND1、CCND2、CDKN1B、DDB1、DYRK2、ERBB3、EREG、ESR1、EXT1、FASLG、FGFR2、GADD45A、IGF1R、IGFBP1、IGFBP3、INSR、LGMN、MXI1、PPM1D、SEMA3C、SEPP1、SESN1、SLC5A3、SMAD4、SOD2、TLE4、及びTNFSF10から成る群から選択され、
かつ/又は
3つ以上のWnt標的遺伝子が、ADRA2C、ASCL2、AXIN2、BMP7、CCND1、CD44、COL18A1、DEFA6、DKK1、EPHB2、EPHB3、FAT1、FZD7、GLUL、HNF1A、CXCL8(以前にはIL8として知られていた)、CEMIP(以前にはKIAA1199として知られていた)、KLF6、LECT2、LEF1、LGR5、MYC、NKD1、OAT、PPARG、REGIB、RNF43、SLC1A2、SOX9、SP5、TBX3、TCF7L2、TDGF1、及びZNRF3から成る群から選択され、
かつ/又は
3つ以上のER標的遺伝子が、AP1B1、ATP5J、COL18A1、COX7A2L、CTSD、DSCAM、EBAG9、ESR1、HSPB1、KRT19、NDUFV3、NRIP1、PGR、PISD、PRDM15、PTMA、RARA、SOD1、TFF1、TRIM25、XBP1、GREB1、IGFBP4、MYC、SGK3、WISP2、ERBB2、CA12、CDH26、及びCELSR2から成る群から選択され、
かつ/又は
3つ以上のHH標的遺伝子が、GLI1、PTCH1、PTCH2、HHIP、SPP1、TSC22D1、CCND2、H19、IGFBP6、TOM1、JUP、FOXA2、MYCN、NKX2-2、NKX2-8、RAB34、MIF、GLI3、FST、BCL2、CTSL1、TCEA2、MYLK、FYN、PITRM1、CFLAR、IL1R2、S100A7、S100A9、CCND1、JAG2、FOXM1、FOXF1、及びFOXL1から成る群から選択されることである。
3つ以上のPI3K標的遺伝子が、AGRP、BCL2L11、BCL6、BNIP3、BTG1、CAT、CAV1、CCND1、CCND2、CCNG2、CDKN1A、CDKN1B、ESR1、FASLG、FBXO32、GADD45A、INSR、MXI1、NOS3、PCK1、POMC、PPARGC1A、PRDX3、RBL2、SOD2、TNFSF10から成る群から選択され、好ましくはFBXO32、BCL2L11、SOD2、TNFSF10、BCL6、BTG1、CCNG2、CDKN1B、BNIP3、GADD45A、INSR、及びMXI1から成る群から選択され、
かつ/又は
3つ以上のWnt標的遺伝子が、CEMIP、AXIN2、CD44、RNF43、MYC、TBX3、TDGF1、SOX9、ASCL2、CXCL8、SP5、ZNRF3、EPHB2、LGR5、EPHB3、KLF6、CCND1、DEFA6、及びFZD7から成る群から選択され、好ましくはAXIN2、CD44、LGR5、CEMIP、MYC、CXCL8、SOX9、EPHB3、RNF43、TDGF1、ZNRF3、及びDEFA6から成る群から選択され、
かつ/又は
3つ以上のER標的遺伝子が、CDH26、SGK3、PGR、GREB1、CA12、XBP1、CELSR2、WISP2、DSCAM、ERBB2、CTSD、TFF1、PDZK1、IGFBP4、ESR1、SOD1、AP1B1、及びNRIP1から成る群から選択され、好ましくはTFF1、GREB1、PGR、SGK3、PDZK1、IGFBP4、NRIP1、CA12、XBP1、ERBB2、ESR1、及びCELSR2から成る群から選択され、
かつ/又は
3つ以上のHH標的遺伝子が、GLI1、PTCH1、PTCH2、IGFBP6、SPP1、CCND2、FST、FOXL1、CFLAR、TSC22D1、RAB34、S100A9、S100A7、MYCN、FOXM1、GLI3、TCEA2、FYN、及びCTSL1から成る群から選択され、好ましくはGLI1、PTCH1、PTCH2、CCND2、IGFBP6、MYCN、FST、RAB34、GLI3、CFLAR、S100A7、及びS100A9から成る群から選択されることである。
3つ以上のPI3K標的遺伝子が、FBXO32、BCL2L11、SOD2、TNFSF10、BCL6、BTG1、CCNG2、CDKN1B、BNIP3、GADD45A、INSR、及びMXI1であり、かつ/又は
3つ以上のWnt標的遺伝子が、AXIN2、CD44、LGR5、CEMIP、MYC、CXCL8、SOX9、EPHB3、RNF43、TDGF1、ZNRF3、及びDEFA6であり、かつ/又は
3つ以上のER標的遺伝子が、TFF1、GREB1、PGR、SGK3、PDZK1、IGFBP4、NRIP1、CA12、XBP1、ERBB2、ESR1、及びCELSR2であり、かつ/又は、
3つ以上のHH標的遺伝子が、GLI1、PTCH1、PTCH2、CCND2、IGFBP6、MYCN、FST、RAB34、GLI3、CFLAR、S100A7、及びS100A9であることである。
対象を、対象が臨床事象を規定期間内に経験することの別々に示されたリスクと関連付けられた複数のリスク群のうちの少なくとも1つに割り当てるステップ、
及び/又は
対象に推奨される治療を、対象が臨床事象を規定期間内に経験することの示されたリスクに基づいて決定するステップをさらに含む。
対象の試料における、それぞれの細胞シグナル伝達経路の3つ以上の標的遺伝子の発現レベルを決定するための1つ又は複数の構成要素を含み、
細胞シグナル伝達経路は、TGF-β経路と、PI3K経路、Wnt経路、ER経路、及びHH経路のうちの1つ以上とを含む。
それぞれの細胞シグナル伝達経路の3つ以上の標的遺伝子を対象とするポリメラーゼ連鎖反応プライマーと、
それぞれの細胞シグナル伝達経路の3つ以上の標的遺伝子を対象とするプローブとを含み、
細胞シグナル伝達経路がPI3K経路と、Wnt経路、ER経路、及びHH経路のうちの1つ以上とを含む。
3つ以上のPI3K標的遺伝子が、ATP8A1、BCL2L11、BNIP3、BTG1、C10orf10、CAT、CBLB、CCND1、CCND2、CDKN1B、DDB1、DYRK2、ERBB3、EREG、ESR1、EXT1、FASLG、FGFR2、GADD45A、IGF1R、IGFBP1、IGFBP3、INSR、LGMN、MXI1、PPM1D、SEMA3C、SEPP1、SESN1、SLC5A3、SMAD4、SOD2、TLE4、及びTNFSF10から成る群から選択され、
かつ/又は
3つ以上のWnt標的遺伝子が、ADRA2C、ASCL2、AXIN2、BMP7、CCND1、CD44、COL18A1、DEFA6、DKK1、EPHB2、EPHB3、FAT1、FZD7、GLUL、HNF1A、CXCL8、CEMIP、KLF6、LECT2、LEF1、LGR5、MYC、NKD1、OAT、PPARG、REG1B、RNF43、SLC1A2、SOX9、SP5、TBX3、TCF7L2、TDGF1、及びZNRF3から成る群から選択され、
かつ/又は
3つ以上のER標的遺伝子が、AP1B1、ATP5J、COL18A1、COX7A2L、CTSD、DSCAM、EBAG9、ESR1、HSPB1、KRT19、NDUFV3、NRIP1、PGR、PISD、PRDM15、PTMA、RARA、SOD1、TFF1、TRIM25、XBP1、GREB1、IGFBP4、MYC、SGK3、WISP2、ERBB2、CA12、CDH26、及びCELSR2から成る群から選択され、
かつ/又は
3つ以上のHH標的遺伝子が、GLI1、PTCH1、PTCH2、HHIP、SPP1、TSC22D1、CCND2、H19、IGFBP6、TOM1、JUP、FOXA2、MYCN、NKX2-2、NKX2-8、RAB34、MIF、GLI3、FST、BCL2、CTSL1、TCEA2、MYLK、FYN、PITRM1、CFLAR、IL1R2、S100A7、S100A9、CCND1、JAG2、FOXM1、FOXF1、及びFOXL1から成る群から選択されることである。
さらに好ましいのは、
3つ以上のPI3K標的遺伝子が、AGRP、BCL2L11、BCL6、BNIP3、BTG1、CAT、CAV1、CCND1、CCND2、CCNG2、CDKN1A、CDKN1B、ESR1、FASLG、FBXO32、GADD45A、INSR、MXI1、NOS3、PCK1、POMC、PPARGC1A、PRDX3、RBL2、SOD2、TNFSF10から成る群から選択され、好ましくはFBXO32、BCL2L11、SOD2、TNFSF10、BCL6、BTG1、CCNG2、CDKN1B、BNIP3、GADD45A、INSR、及びMXI1から成る群から選択され、
かつ/又は
3つ以上のWnt標的遺伝子が、CEMIP、AXIN2、CD44、RNF43、MYC、TBX3、TDGF1、SOX9、ASCL2、CXCL8、SP5、ZNRF3、EPHB2、LGR5、EPHB3、KLF6、CCND1、DEFA6、及びFZD7から成る群から選択され、好ましくはAXIN2、CD44、LGR5、CEMIP、MYC、CXCL8、SOX9、EPHB3、RNF43、TDGF1、ZNRF3、及びDEFA6から成る群から選択され、
かつ/又は
3つ以上のER標的遺伝子が、CDH26、SGK3、PGR、GREB1、CA12、XBP1、CELSR2、WISP2、DSCAM、ERBB2、CTSD、TFF1、PDZK1、IGFBP4、ESR1、SOD1、AP1B1、及びNRIP1から成る群から選択され、好ましくはTFF1、GREB1、PGR、SGK3、PDZK1、IGFBP4、NRIP1、CA12、XBP1、ERBB2、ESR1、及びCELSR2から成る群から選択され、
かつ/又は
3つ以上のHH標的遺伝子が、GLI1、PTCH1、PTCH2、IGFBP6、SPP1、CCND2、FST、FOXL1、CFLAR、TSC22D1、RAB34、S100A9、S100A7、MYCN、FOXM1、GLI3、TCEA2、FYN、及びCTSL1、から成る群から選択され、好ましくはGLI1、PTCH1、PTCH2、CCND2、IGFBP6、MYCN、FST、RAB34、GLI3、CFLAR、S100A7、及びS100A9から成る群から選択されることである。
3つ以上のPI3K標的遺伝子が、FBXO32、BCL2L11、SOD2、TNFSF10、BCL6、BTG1、CCNG2、CDKN1B、BNIP3、GADD45A、INSR、及びMXI1であり、かつ/又は
3つ以上のWnt標的遺伝子が、AXIN2、CD44、LGR5、CEMIP、MYC、CXCL8、SOX9、EPHB3、RNF43、TDGF1、ZNRF3、及びDEFA6であり、かつ/又は
3つ以上のER標的遺伝子が、TFF1、GREB1、PGR、SGK3、PDZK1、IGFBP4、NRIP1、CA12、XBP1、ERBB2、ESR1、及びCELSR2であり、かつ/又は
3つ以上のHH標的遺伝子が、GLI1、PTCH1、PTCH2、CCND2、IGFBP6、MYCN、FST、RAB34、GLI3、CFLAR、S100A7、及びS100A9であることである。
本明細書に記載の本発明のキットと、
本明細書に記載の本発明の装置、本明細書に記載の本発明の非一時的記憶媒体、又は本明細書に記載の本発明のコンピュータ・プログラムとを含む。
対象の試料において2つ以上の細胞シグナル伝達経路それぞれの、3個以上の、たとえば3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、又は12個以上の、標的遺伝子の発現レベルを決定するための1つ又は複数の構成要素を含み、
1つ又は複数の構成要素は、好ましくは、(例えばDNAアレイ・チップ、オリゴヌクレオチド・アレイ・チップ、タンパク質アレイ・チップ等の)マイクロアレイ・チップ、抗体、複数のプローブ、たとえば標識されたプローブ、RNAリバーサ転写酵素配列決定構成要素の組、及び/又は、RNA又はcDNAを含むDNAの増幅プライマーから成る群から選択され、
細胞シグナル伝達経路は、PI3Kシグナル伝達経路と、Wntシグナル伝達経路、ERシグナル伝達経路、及びHHシグナル伝達経路のうちの1つ以上の経路とを含み、
任意で、当該キットは、本明細書に記載の本発明の装置、本明細書に記載の本発明の非一時的記憶媒体、又は本明細書に記載の本発明のコンピュータ・プログラムを含む。
3つ以上のPI3K標的遺伝子が、ATP8A1、BCL2L11、BNIP3、BTG1、C1Oorf1O、CAT、CB1B、CCND1、CCND2、CDKN1B、DDB1、DYRK2、ERBB3、EREG、ESR1、EXT1、FASLG、FGFR2、GADD45A、IGF1R、IGFBP1、IGFBP3、INSR、LGMN、MXI1、PPM1D、SEMA3C、SEPP1、SESN1、SLC5A3、SMAD4、SOD2、TLE4、及びTNFSF10から成る群から選択され、
かつ/又は
3つ以上のWnt標的遺伝子が、ADRA2C、ASCL2、AXIN2、BMP7、CCND1、CD44、COL18A1、DEFA6、DKK1、EPHB2、EPHB3、FAT1、FZD7、GLUL、HNF1A、CXCL8、CEMIP、KLF6、LECT2、LEF1、LGR5、MYC、NKD1、OAT、PPARG、REG1B、RNF43、SLC1A2、SOX9、SP5、TBX3、TCF7L2、TDGF1、及びZNRF3から成る群から選択され、
かつ/又は
3つ以上のER標的遺伝子が、AP1B1、ATP5J、COL18A1、COX7A2L、CTSD、DSCAM、EBAG9、ESR1、HSPB1、KRT19、NDUFV3、NRIP1、PGR、PISD、PRDM15、PTMA、RARA、SOD1、TFF1、TRIM25、XBP1、GREB1、IGFBP4、MYC、SGK3、WISP2、ERBB2、CA12、CDH26、及びCELSR2から成る群から選択され、
かつ/又は
3つ以上のHH標的遺伝子が、GLI1、PTCH1、PTCH2、HHIP、SPP1、TSC22D1、CCND2、H19、IGFBP6、TOM1、JUP、FOXA2、MYCN、NKX2-2、NKX2-8、RAB34、MIF、GLI3、FST、BCL2、CTSL1、TCEA2、MYLK、FYN、PITRM1、CFLAR、IL1R2、S100A7、S100A9、CCND1、JAG2、FOXM1、FOXF1、及びFOXL1から成る群から選択されることである。
3つ以上のPI3K標的遺伝子が、AGRP、BCL2L11、BCL6、BNIP3、BTG1、CAT、CAV1、CCND1、CCND2、CCNG2、CDKN1A、CDKN1B、ESR1、FASLG、FBXO32、GADD45A、INSR、MXI1、NOS3、PCK1、POMC、PPARGC1A、PRDX3、RBL2、SOD2、TNFSF10、から成る群から選択され、好ましくは、FBXO32、BCL2L11、SOD2、TNFSF10、BCL6、BTG1、CCNG2、CDKN1B、BNIP3、GADD45A、INSR、及びMXI1から成る群から選択され、
かつ/又は
3つ以上のWnt標的遺伝子が、CEMIP、AXIN2、CD44、RNF43、MYC、TBX3、TDGF1、SOX9、ASCL2、CXCL8、SP5、ZNRF3、EPHB2、LGR5、EPHB3、KLF6、CCND1、DEFA6、及びFZD7から成る群から選択され、好ましくは、AXIN2、CD44、LGR5、CEMIP、MYC、CXCL8、SOX9、EPHB3、RNF43、TDGF1、ZNRF3、及びDEFA6から成る群から選択され、
かつ/又は
3つ以上のER標的遺伝子が、CDH26、SGK3、PGR、GREB1、CA12、XBP1、CELSR2、WISP2、DSCAM、ERBB2、CTSD、TFF1、PDZK1、IGFBP4、ESR1、SOD1、AP1B1、及びNRIP1、から成る群から選択され、好ましくは、TFF1、GREB1、PGR、SGK3、PDZK1、IGFBP4、NRIP1、CA12、XBP1、ERBB2、ESR1、及びCELSR2から成る群から選択され、
かつ/又は
3つ以上のHH標的遺伝子が、GLI1、PTCH1、PTCH2、IGFBP6、SPP1、CCND2、FST、FOXL1、CFLAR、TSC22D1、RAB34、S100A9、S100A7、MYCN、FOXM1、GLI3、TCEA2、FYN、及びCTSL1、から成る群から選択され、好ましくは、GLI1、PTCH1、PTCH2、CCND2、IGFBP6、MYCN、FST、RAB34、GLI3、CFLAR、S100A7、及びS100A9から成る群から選択されることである。
3つ以上のPI3K標的遺伝子は、FBXO32、BCL2L11、SOD2、TNFSF10、BCL6、BTG1、CCNG2、CDKN1B、BNIP3、GADD45A、INSR、及びMXI1であり、かつ/又は
3つ以上のWnt標的遺伝子は、AXIN2、CD44、LGR5、CEMIP、MYC、CXCL8、SOX9、EPHB3、RNF43、TDGF1、ZNRF3、及びDEFA6であり、かつ/又は
3つ以上のER標的遺伝子は、TFF1、GREB1、PGR、SGK3、PDZK1、IGFBP4、NRIP1、CA12、XBP1、ERBB2、ESR1、及びCELSR2あり、かつ/又は
3つ以上のHH標的遺伝子は、GLI1、PTCH1、PTCH2、CCND2、IGFBP6、MYCN、FST、RAB34、GLI3、CFLAR、S100A7、及びS100A9であることである。
2つ以上の細胞シグナル伝達経路の推測活性を組み合わせたものに基づく、たとえば化学療法及び/又はホルモン治療の薬効の予測に、及び/又は
2つ以上の細胞シグナル伝達経路の推測活性を組み合わせたものに基づく薬効の監視に、及び/又は
2つ以上の細胞シグナル伝達経路の推測活性を組み合わせたものに基づいて、監視の頻度、又はより具体的には、療法応答監視の頻度を決定することに、及び/又は
2つ以上の細胞シグナル伝達経路の推測活性を組み合わせたものに基づく薬物開発に、及び/又は
2つ以上の細胞シグナル伝達経路の推測活性を組み合わせたものに基づくアッセイ開発に、及び/又は
2つ以上の細胞シグナル伝達経路の推測活性を組み合わせたものに基づく癌進行度分類に、関連して有利に使用することもでき、
それぞれの場合で、細胞シグナル伝達経路には、PI3K経路と、Wnt経路、ER経路、及びHH経路のうちの1つ以上とが含まれる。
公開されている国際特許出願WO2013/011479A2(「Assessment of cellular signaling pathway activity using probabilistic modeling of target gene expression」)に詳細に記載されているように、確率モデル、たとえばベイジアン・モデルを構築すると共に、いくつかの異なる標的遺伝子の発現レベルと細胞シグナル伝達経路の活性との間の条件付き確率関係を組み込むことによって、このようなモデルを使用して、細胞シグナル伝達経路の活性を高い精度で決定することができる。さらに、確率モデルは、容易に更新して、より最近の臨床研究によって得られた付加的な知識を組み込むことが、条件付き確率を調整することによって、及び/又は新しいノードをモデルに追加して付加的な情報源を表すことによって可能である。このようにして、確率モデルは、最近の医学的知識を具現化するのに適切なように更新することができる。
「連続データ」にすること、すなわち、MAS5.0及びfRMAなどのよく知られているアルゴリズムを使用してマイクロアレイの処理後に得られる発現レベルとすること、
「zスコア」にすること、すなわち、全試料の平均が0になり標準偏差が1になるように基準化された連続発現レベルとすること、
「離散的」にすること、すなわち、ある特定の閾値を超えるすべての発現が1に、それ未満が0に設定される(たとえば、プローブセットの閾値は、いくつかの陽性の臨床試料と同じ数の陰性の臨床試料の組におけるその値の中央値に選ぶことができる)ものとすること、
「ファジー」にすること、すなわち、連続発現レベルが0と1の間の値に、次式
1/(1+exp((thr-expr)/se))
のシグモイド関数を使用して変換されるものとすることができ、ここで、exprは連続発現レベルであり、thrは前述の閾値であり、seは0と1の間の差に影響を及ぼす軟化パラメータである。
ここで、σ及びμは訓練試料の標準偏差及び平均値である。少数の試料しか活性及び/又は不活性訓練試料において入手できない場合には、擬似数を計算分散に、2つの群の分散の平均に基づいて加えることができる。
(i)標的遺伝子の選択
転写因子(TF)は、タンパク質複合体(すなわち、特定の構造で結合したタンパク質の複合化したもの)又はタンパク質であり、特定のDNA配列に結合することによって標的遺伝子からの転写を調節し、それによってDNAからmRNAへの遺伝情報の転写を制御することができる。この転写複合体の作用により直接産生されたmRNAは、本明細書では(転写因子の)「直接標的遺伝子」と呼ばれる。細胞シグナル伝達経路活性化によりまた、「間接標的遺伝子」と呼ばれる、さらなる第2の遺伝子転写が生じ得る。以下では、細胞シグナル伝達経路活性とmRNAレベルの間の直接連結として直接標的遺伝子を含む、又は直接標的遺伝子から成るベイジアン・ネットワーク・モデルが(例示的数学モデルとして)選ばれているが、直接標的遺伝子と間接標的遺伝子の差異がいつも明らかであるとは限らない。本明細書では、スコアリング関数を使用して、利用可能な科学文献データに基づき直接標的遺伝子を選択する方法が提示される。それにもかかわらず、限られた情報並びに生物学的バリエーション及び不確実なことがらにより、間接標的遺伝子の偶発的な選択を除外することはできない。標的遺伝子を選択するために、現在利用可能な科学文献の2つのリポジトリが、標的遺伝子の2つのリストを生成するために使用された。
1.細胞シグナル伝達経路-TFからゲノム上のその結合部位までの直接結合が示される、ChIP実験。例として、クロマチン免疫沈降(ChIP)技術を引き続き使用することによって、PI3K経路の活性誘導がある細胞株とない細胞株のDNAの推定機能FOXO TF結合部位が、純粋にヌクレオチド配列に基づいて認識された結合部位のサブセットとして同定された。推定機能が、TFがDNA結合部位に結合することが見出されたというChIP由来の証拠として同定された。
2.結合配列を含むDNAの断片へのTFの結合を生体外で示す電気泳動移動度シフト(EMSA)アッセイ。ChIPによる証拠と比較して、EMSAによる証拠は、それを生体外状況に変換することができないので、あまり強力ではない。
3.細胞シグナル伝達経路を刺激すること、及びマイクロアレイ上でmRNAプロファイルを測定すること、或いはRNA配列決定を使用すること、細胞シグナル伝達経路誘導性細胞株を使用すること、及び誘導後のいくつかの時点で測定されたmRNAプロファイルを、タンパク質への翻訳を阻害するシクロヘキシミドの存在下で測定すること。したがって誘導されたmRNAは直接標的遺伝子であると考えられる。
4.3と同様であるが、mRNAの量を測定するために定量PCRを使用すること。
5.バイオ・インフォマティクス手法を使用してゲノム内のTF結合部位を同定すること。FOXO TF要素の例として、保存されたFOXO結合モチーフ5’-TTGTTTAC-3’を使用して、ヒトゲノム配列に対しソフトウェア・プログラムが実行され、潜在的な結合部位が、遺伝子プロモータ領域でも他の遺伝子領域でも同定された。
6.3と同様であるが、ただシクロヘキシミドがない状態で。
7.4と同様であるが、ただシクロヘキシミドがない状態で。
8.細胞シグナル伝達経路が活性であることが分かっている特定の組織又は細胞試料のmRNA発現プロファイリングであるが、適切なネガティブ・コントロール条件がない状態で。
1.遺伝子プロモータ/エンハンサ領域がFOXO結合モチーフを含む。
a.FOXO結合モチーフは、PI3K経路の活性に反応することが、たとえば、特定のFOXOモチーフがレポーター遺伝子に連結される一過性トランスフェクション・アッセイによって証明されなければならない。
b.FOXOモチーフの存在が、たとえば、遺伝子プロモータ/エンハンサ領域の豊富なモチーフ解析によって確認されなければならない。
2.FOXOは、問題となっている遺伝子のプロモータ/エンハンサ領域に生体外で(差次的に)結合し、これはたとえば、ChIP/CHIP実験又は別のクロマチン免疫沈降技法によって実証される。
a.FOXOは、PI3K経路が活性ではないとき、遺伝子のプロモータ/エンハンサ領域に結合することが証明され、また
b.PI3K経路が活性であるとき、(好ましくは)遺伝子のプロモータ/エンハンサ領域に結合しない(又は弱く結合する)。
3.遺伝子は、PI3K経路の活性が変化するとき差次的に転写され、これはたとえば、
a.リアルタイムPCR若しくはマイクロアレイ実験による、問題となっている遺伝子のmRNAの折りたたみ強化、又は
b.免疫沈降アッセイによる、RNA Pol IIが遺伝子のプロモータ領域に結合することの実証、
によって実証される。
数学経路モデルを使用して対象の細胞シグナル伝達経路の、ここではPI3K経路の、活性を推測することができるようにするには、モデルが適切に訓練されなければならない。
Wnt標的遺伝子の選択については以前に、WO2013/011479A2及びWO2014/102668A2に記載されている。Wnt経路の「標的遺伝子の証拠精選リスト」(表5参照)は、Wnt経路の「標的遺伝子のショートリスト」(表6参照)及びWnt標的遺伝子の「12標的遺伝子ショートリスト」(表7参照)を生成するために、上記のこの実施例でPI3K標的遺伝子について説明されているように使用された。
WO2013/011479A2及びWO2014/102668A2と比較して、本明細書では、新しい文献証拠が追加されたので、ER標的遺伝子の順位がわずかに変えられていることに留意されたい。ER標的遺伝子は、WO2014/102668A2の実施例3に記載されたのと同じようにして選択され順位付けされた。遺伝子は、文献証拠スコアと各遺伝子の個々の機能とを組み合わせてモデル内の活性経路と不活性経路とを区別することによって、順位付けされた。この順位付けは、エストロゲンを枯渇させ、引き続き枯渇させたままにされた、又は1nMエストロゲンに24時間曝露された(GSE35428)MCF7細胞株試料の訓練セットを用いてモデルを訓練したときに、また、モデルをその訓練セットと、MCF7細胞がエストロゲンを枯渇させ、引き続き枯渇させたままにされた、又は10nM若しくは25nMエストロゲン(それぞれ、GSE11352及びGSE8597)に曝露された別の2つの訓練セットとを用いて試験したときに遺伝子ごとに得られた、重み付けされた偽正比率と偽負比率の一次結合に基づいた。
HH標的遺伝子の選択については、以前にWO2013/011479A2及びWO2014/102668A2に記載されている。HH経路の「標的遺伝子の証拠精選リスト」は、HH経路の「標的遺伝子のショートリスト」及びHH標的遺伝子の「12標的遺伝子ショートリスト」を生成するために、上記のこの実施例でPI3K標的遺伝子について説明されているように使用された。
一般に、対象が臨床事象を特定の期間内に経験するリスクを示す、また対象における2つ以上の細胞シグナル伝達経路の推測活性を合わせたものに基づく、リスク・スコアを決定するための多くの異なる式を考案することができる。すなわち、
MPS=F(Pi)+X、ここでi=1...N (3)
ここで、MPSはリスク・スコアを表し(「MPS」という用語は、本明細書では、リスク・スコアが2つ以上の細胞シグナル伝達経路の推測活性の影響を受けることを表すための「複数経路スコア」の略語として用いられる)、Piは細胞シグナル伝達経路iの活性を表し、Nは、リスク・スコアを計算するために使用される細胞シグナル伝達経路の総数を表し、Xは、式に入る可能性がある、あり得る別の要素及び/又はパラメータのためのスペースホルダである。このような式は、より具体的には、所与の変数に関するある次数の多項式にも、その変数の一次結合にもなり得る。このような多項式における重み付け係数及び冪は専門知識に基づいて設定することができるが、一般には、既知のグランド・トルースを用いて設定された訓練データ、たとえばサバイバル・データを使用して式(3)の重み付け係数及び冪の推定値を得る。推測活性は、式(3)を使用して集約され、続いてMPSを生成する。次に、スコアリング関数の重み付け係数及び冪は、高いMPSが、患者が臨床事象を経験する高い確率と相関するように、また逆も同様に、最適化される。サバイバル・データとのスコアリング関数の相関性の最適化は、多数の解析技法を使用して、たとえば、コックス比例ハザード検定(本明細書で以前に用いた)、対数順位検定、傾斜下降又は手動適応などの標準的な最適化技法と併せたカプラン-マイヤー推定量、などを使用して行うことができる。
MPS=w1・P1+w2・P2+...+wN・PN+X (4)
ここで、w1,...,wNは重み付け係数を表す。
MPS=wp・Pp+ww・Pw+we・Pe+wh・Ph+X (5)
ここで、Pp、Pw、Pe、及びPhは、それぞれPI3K経路、Wnt経路、ER経路及びHH経路の推測活性を示し(たとえば、0と1の間の範囲で)、wpは正の一定重み付け係数であり、ww及びwhは非負の一定重み付け係数であり、weは非正の一定重み付け係数である。この式によると、対象が臨床事象を特定の期間内に経験する示されたリスクは、合計値の増加と共に単調に増加する。
MPSpw=0.80(±0.41)・Pp+1.30(±0.85)・Pw (6)
MPSpe=0.80(±0.41)・PP+(-1.02(±0.52))・Pe (7)
MPSph=0.80(±0.41)・Pp+0.83(±0.54)・Ph (8)
MPSpwe=0.80(±0.41)・Pp+1.30(±0.85)・Pw+(-1.02(±0.52))・Pe (9)
MPSpwh=0.80(±0.41)・Pp+1.30(±0.85)・Pw+0.83(±0.54)・Ph (10)
MPSpeh=0.80(±0.41)・Pp+(-1.02(±0.52))・Pe+0.83(±0.54)・Ph (11)
MPSpweh=0.80(±0.41)・Pp+1.30(±0.85)・Pw+(-1.02(±0.52))・Pe+0.83(±0.54)・Ph (12)
ここで、係数の標準誤りが括弧間に列記されている。
MPSprobesets=Σwij・Eij (13)
ここで、Σは全j個の経路のうちの全i個のプローブセットの合計であり、ここで経路は例示的にPI3K、Wnt、ER及びHHであり、wijはプローブセットに関連した重みであり、これは、「単層」線形モデルついては経路に関連した重みとプローブセット又は経路との積に等しく、「2層」線形モデルについては標的遺伝子とプローブセットとの積に等しい。本明細書では、重みwijは例示的に、j番目の経路のi番目のプローブセットの、訓練データ・セットから推定されたコックスの係数に等しく選択され、Eijはj番目の経路のi番目のプローブセットである。当業者であれば、この式を(RT-q)PCR、配列決定、mRNA fish法、並びに、本明細書で例示的に使用されたアフィメトリクスHG-U133Plus2.0に由来するプローブセットの代わりに標的遺伝子の発現レベルを検出する他の適切な方法など、他の測定プラットフォームに適合させることができよう。
MPSewh=-Pe+max(Pw,Ph) (14)
MPSpw=0.70(±0.17)・Pp+0.38(±0.26)・Pw (16)
MPSpe=0.70(±0.17)・Pp+(-0.87(±0.18))・Pe (17)
MPSph=0.70(±0.17)・Pp+0.90(±0.20)・Ph (18)
MPSpwe=0.70(±0.17)・Pp+0.38(±0.26)・Pw+(-0.87(±0.18))Pe (19)
MPSpwh=0.70(±0.17)・Pp+0.38(±0.26)・Pw+0.90(±0.20)・Ph (20)
MPSpeh=0.70(±0.17)・Pp+(-0.87(±0.18))・Pe+0.90(±0.20)・Ph (21)
MPSpweh=0.70(±0.17)・Pp+0.38(±0.26)・Pw+(-0.87(±0.18))・Pe+0.90(±0.20)・Ph (22)
MPSpw0.65(±0.09)・Pp+0.12(±0.09)・Pw (24)
MPSpe=0.65(±0.09)・Pp+(-0.85(±0.06))・Pe (25)
MPSph=0.65(±0.09)・Pp+0.68(±0.16)・Ph (26)
MPSpwe=0.65(±0.09)・Pp+0.12(±0.09)・Pw+(-0.85(±0.06))・Pe (27)
MPSpwh=0.65(±0.09)・Pp+0.12(±0.09)・Pw+0.68(±0.16)・Ph (28)
MPSpwh=0.65(±0.09)・Pp+(-0.85(±0.06))・Pe+0.68(±0.16)・Ph (29)
MPSpweh=0.65(±0.09)・Pp+0.12(±0.09)・Pw+(-0.85(±0.06))・Pe+0.68(±0.16)・Ph (30)
図11(本明細書に開示されているように、対象が臨床事象を特定の期間内に経験するリスクを示すリスク・スコアを決定するように構成された臨床判断支援(CDS)システムを図示する)を参照すると、臨床判断支援(CDS)システム10が、適切に構成されたコンピュータ12として実現される。コンピュータ12は、ハード・ドライブ若しくは他の磁気記憶媒体、光ディスク若しくは他の光記憶媒体、ランダム・アクセス・メモリ(RAM)、読み出し専用メモリ(ROM)、フラッシュ・メモリ、又は他の電子記憶媒体、ネットワーク・サーバなどの非一時的記憶媒体(図示せず)に記憶されている適切なソフトウェア、ファームウェア、又は他の命令を実行することによってCDSシステム10として動作するように構成することができる。説明的なCDSシステム10は、説明的なコンピュータ12によって具現化されているが、より一般的にCDSシステムは、本明細書で論述されている臨床判断支援方法を実施するように構成されたデジタル・プロセッサを備える、デジタル処理デバイス又は装置によって具現化することができる。たとえば、デジタル処理デバイスは、手持ち型デバイス(たとえば、CDSアプリケーションを実行する携帯情報端末又はスマートフォン)、ノート型コンピュータ、デスクトップ・コンピュータ、タブレット・コンピュータ若しくはデバイス、リモート・ネットワーク・サーバなどであり得る。コンピュータ12又は他のデジタル処理デバイスは通常、表示装置14を含むか、又はそれに動作可能に接続され、この表示装置を介して臨床判断支援推奨を含む情報が医療関係者に表示される。コンピュータ12又は他のデジタル処理デバイスはまた通常、説明的なキーボード16、若しくはマウス、トラックボール、トラックパッド、タッチ・センサ式画面(場合により表示装置14と一体化)、又は他のポインタ・ベースのユーザ入力デバイスなどの、1つ又は複数のユーザ入力デバイスを含むか、又はそれに動作可能に接続され、このユーザ入力デバイスを介して医療関係者が、CDSシステム10を制御するための操作コマンド、CDSシステム10で使用するためのデータなどの情報を入力することができる。
(1)遺伝子発現のレベルの測定
本発明に記載の標的遺伝子の固有の組から導出されたデータが、本明細書に記載の方法を用いて細胞シグナル伝達経路の活性を推測するために、さらに利用される。
本発明は、特定の臨床事象を経験する対象のリスク・スコアを計算するためにPI3K、Wnt、ER、及びHHの経路の機能状態又は活性を評価する、本明細書に開示された新規で改善された方法及び装置を提供する。
本明細書で企図されているように、臨床事象が起こるリスクに対応するリスク・スコアは、以下でさらに説明するように、臨床事象と関連する細胞シグナル伝達経路の活性を含む較正済み複数経路スコア(MPS)モデルを使用して決定することができる。
対象から取り出された試料から標的遺伝子発現レベルを導出するためのプロセスを例示的に示す流れ図が、図15に示されている。例示的な実施形態では、試料は検査所で受け取られ登録される。試料は、たとえば、ホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)試料(181)又は新鮮凍結(FF)試料(180)を含み得る。FF試料は、すぐ溶解することができる(183)。FFPE試料では、パラフィンは、プロテイナーゼKを追加するときに加熱インキュベーション・ステップによって除去することができる(182)。次に細胞を溶解し(183)、それにより細胞及び核膜を破壊し、それにより、さらなる処理に利用可能な核酸(NA)が得られるようになる。核酸は、たとえばビーズ又はフィルタであり得る固相に結合される(184)。核酸は次に、洗浄バッファで洗浄されて、溶解後に存在する細胞デブリがすべて除去される(185)。清浄な核酸が次に固相から、溶出バッファを用いて引き離される(186)。DNAがDNAse処理によって取り除かれて、RNAだけが試料中に存在することが確実になる(187)。核酸試料は次に、RT-qPCR試料混合物中ですぐに使用することができる(188)。RT-qPCR試料混合物は、RNA試料、cDNAをRNA試料から調製するためのRT酵素、及びcDNAを増幅するためのPCR酵素、酵素の機能を確保するための緩衝液を含有し、また場合により、固定量の濃度を設定するために分子グレード水を含有し得る。試料混合物は次に、乾燥RT-qPCRアッセイを含むマルチウェル・プレート(すなわち、96ウェル又は384ウェル・プレート)に加えることができる(189)。RT-qPCRを次に、PCR機内で指定プロトコルに従って実行することができる(190)。例示的なPCRプロトコルは、i)50℃で30分、ii)95℃で5分、iii)95℃で15秒、iv)60℃で45秒、v)ステップiii及びivの50サイクル繰り返し、を含む。Cq値が次に、生データによって、第2の誘導法を用いて決定される(191)。Cq値が解析のためにエクスポートされる(192)。
本明細書で企図されているように、本発明の方法及び装置は、対象、たとえば疾患若しくは障害があることが疑われる対象、又は疾患若しくは障害がある対象において、PI3K、Wnt、ER、及び/又はHH細胞シグナル伝達経路活性を評価するために利用することができ、シグナル伝達経路のうちの1つの状態は、疾患の存在又は進行の、全体的又は部分的な証拠となるものである。一実施形態では、対象を治療する方法が本明細書で提供され、この方法は、対象から本明細書に記載の方法を用いて分離された試料から導出されたPI3K、Wnt、ER、及び/又はHH細胞シグナル伝達経路の活性状態に関する情報を受け取ること、並びに、細胞シグナル伝達経路の活性に関する情報が、活性のPI3K、Wnt、ER、及び/又はHHシグナル伝達経路を示す場合に、対象にPI3K、Wnt、ER、及び/又はHHの阻害剤を投与することを含む。
それぞれの細胞シグナル伝達経路の活性を最善に示すことが、たとえば、ベイジアン・モデル又は(擬似)線形モデルを使用するマイクロアレイ/RNA配列決定ベースの調査に基づいて分かっている標的遺伝子の組は、たとえば、対象の試料に対して実施されるべき定量的多重PCRアッセイ又は専用マイクロアレイ・バイオ・チップに翻訳することができる。本明細書に記載の遺伝子配列から選択されたものを使用して、たとえばRT-PCRのためのプライマー・プローブ・セット、又はマイクロアレイ開発のためのオリゴヌクレオチドを選択することができる。経路活性及びリスク・スコア決定のためのこのようなFDA承認検査を開発するには、標準化検査キットの開発が必要とされ、このキットは、規制上の承認を得るために臨床試験で臨床的に検証される必要がある。
Seq.No. Gene:
Seq. 1 ADRA2C
Seq. 2 AGRP
Seq. 3 AP1B1
Seq. 4 ASCL2
Seq. 5 ATG14
Seq. 6 ATP5J
Seq. 7 ATP8A1
Seq. 8 AXIN2
Seq. 9 BCL2
Seq. 10 BCL2L11
Seq. 11 BCL6
Seq. 12 BIRC5
Seq. 13 BMP7
Seq. 14 BNIP3
Seq. 15 BTG1
Seq. 16 C10orf10
Seq. 17 CA12
Seq. 18 CAT
Seq. 19 CAV1
Seq. 20 CBLB
Seq. 21 CCND1
Seq. 22 CCND2
Seq. 23 CCNG2
Seq. 24 CD44
Seq. 25 CDH26
Seq. 26 CDKN1A
Seq. 27 CDKN1B
Seq. 28 CELSR2
Seq. 29 CFLAR
Seq. 30 COL18A1
Seq. 31 COX7A2L
Seq. 32 CTSD
Seq. 33 CTSL
Seq. 34 DDB1
Seq. 35 DEFA6
Seq. 36 DKK1
Seq. 37 DSCAM
Seq. 38 DYRK2
Seq. 39 EBAG9
Seq. 40 EPHB2
Seq. 41 EPHB3
Seq. 42 ERBB2
Seq. 43 ERBB3
Seq. 44 EREG
Seq. 45 ESR1
Seq. 46 EXT1
Seq. 47 FASLG
Seq. 48 FAT1
Seq. 49 FBXO32
Seq. 50 FGFR2
Seq. 51 FOXA2
Seq. 52 FOXF1
Seq. 53 FOXL1
Seq. 54 FOXM1
Seq. 55 FST
Seq. 56 FYN
Seq. 57 FZD7
Seq. 58 GADD45A
Seq. 59 GLI1
Seq. 60 GLI3
Seq. 61 GLUL
Seq. 62 GREB1
Seq. 63 H19
Seq. 64 HHIP
Seq. 65 HNF1A
Seq. 66 HSPB1
Seq. 67 IGF1R
Seq. 68 IGFBP1
Seq. 69 IGFBP3
Seq. 70 IGFBP4
Seq. 71 IGFBP6
Seq. 72 IL1R2
Seq. 73 CXCL8(previously known as IL8)
Seq. 74 INSR
Seq. 75 JAG2
Seq. 76 JUP
Seq. 77 CEMIP(previously known as KIAA1199)
Seq. 78 KLF2
Seq. 79 KLF4
Seq. 80 KLF6
Seq. 81 KRT19
Seq. 82 LECT2
Seq. 83 LEF1
Seq. 84 LGMN
Seq. 85 LGR5
Seq. 86 MIF
Seq. 87 MXI1
Seq. 88 MYC
Seq. 89 MYCN
Seq. 90 MYLK
Seq. 91 MYOD1
Seq. 92 NDUFV3
Seq. 93 NKD1
Seq. 94 NKX2-2
Seq. 95 NKX2-8
Seq. 96 NOS3
Seq. 97 NRIP1
Seq. 98 OAT
Seq. 99 PCK1
Seq. 100 PDK4
Seq. 101 PGR
Seq. 102 PISD
Seq. 103 PITRM1
Seq. 104 POMC
Seq. 105 PPARG
Seq. 106 PPARGC1A
Seq. 107 PPM1D
Seq. 108 PRDM15
Seq. 109 PRDX3
Seq. 110 PTCH1
Seq. 111 PTCH2
Seq. 112 PTMA
Seq. 113 RAB34
Seq. 114 RAG1
Seq. 115 RAG2
Seq. 116 RARA
Seq. 117 RBL2
Seq. 118 REG1B
Seq. 119 RNF43
Seq. 120 S100A7
Seq. 121 S100A9
Seq. 122 SEMA3C
Seq. 123 SEPP1
Seq. 124 SESN1
Seq. 125 SGK3
Seq. 126 SIRT1
Seq. 127 SLC1A2
Seq. 128 SLC5A3
Seq. 129 SMAD4
Seq. 130 SOD1
Seq. 131 SOD2
Seq. 132 SOX9
Seq. 133 SP5
Seq. 134 SPP1
Seq. 135 STK11
Seq. 136 TBX3
Seq. 137 TCEA2
Seq. 138 TCF7L2
Seq. 139 TDGF1
Seq. 140 TFF1
Seq. 141 TLE4
Seq. 142 TNFSF10
Seq. 143 TOM1
Seq. 144 TRIM25
Seq. 145 TSC22D1
Seq. 146 TXNIP
Seq. 147 WISP2
Seq. 148 XBP1
Seq. 149 ZNRF3
Seq. 150 SERPINE1
Seq. 151 PDZK1
Claims (13)
- 対象が疾患に関連した臨床事象を規定期間内に経験するリスクを示すリスク・スコアを決定するための、デジタル処理デバイスによって実行される方法であって、
前記デジタル処理デバイスが、前記対象における2つ以上の細胞シグナル伝達経路のそれぞれの活性を、前記対象の試料において測定されたそれぞれの細胞シグナル伝達経路の3つ以上の標的遺伝子の発現レベルを、前記対象の試料における前記それぞれの細胞シグナル伝達経路のそれぞれの転写因子(TF)要素の活性レベルに関係付ける較正済み数学経路モデルを評価することに基づいて推測するステップであり、前記TF要素は、前記それぞれの細胞シグナル伝達経路の3つ以上の標的遺伝子の転写を制御する、ステップと、
前記デジタル処理デバイスが、前記推測された活性を組み合わせたものに基づいて、前記リスク・スコアを決定するステップと、
を含み、
前記臨床事象は、疾患再発、疾患進行、及び疾患が原因の死亡のうちの1つであり、前記疾患は乳癌であり、
前記細胞シグナル伝達経路がPI3K経路と、Wnt経路、ER経路、及びHH経路のうちの1つ以上の経路とを含み、
前記PI3K経路、前記Wnt経路、前記ER経路、及び前記HH経路は、前記それぞれのTF要素の転写活性に最終的につながる細胞シグナル伝達経路として定義され、
PI3K TF要素はFOXOファミリーメンバーを含み、Wnt TF要素はβカテニン/TCF4を含み、ER TF要素はERα二量体を含み、HH TF要素はGLIファミリーメンバーを含む、方法。 - 前記細胞シグナル伝達経路が、前記Wnt経路及び/又は前記ER経路及び/又は前記HH経路を含み、前記リスク・スコアが、前記示されたリスクが前記Wnt経路の推測された活性の増加、及び/又は前記HH経路の推測された活性の増加と共に単調増加し、かつ/又は、前記ER経路の推測された活性の増加と共に単調減少するように規定される、請求項1に記載の方法。
- 前記リスク・スコアが、前記示されたリスクが前記PI3K細胞シグナル伝達経路の推測された活性の増加と共に単調増加するように規定される、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記リスク・スコアが、項wp・Ppと、項ww・Pw、we・Pe、及びwh・Phのうちの1つ以上とを含む合計から成る複数経路スコア(MPS)に基づき、ここで、Pp、Pw、Pe、及びPhが、それぞれ前記PI3K経路、前記Wnt経路、前記ER経路、及び前記HH経路の前記推測された活性を表し、wp、ww、we、及びwhが、前記対象が前記臨床事象を前記規定期間内に経験する前記リスクと、前記PI3K経路、前記Wnt経路、前記ER経路、及び前記HH経路それぞれの前記活性との間の相関関係を表す一定重み付け係数である、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記一定重み付け係数wp、ww、we、及びwhが、前記それぞれの細胞シグナル伝達経路のコックス比例ハザード・モデルを臨床データに適合させることにより得られるコックスの係数の値に基づいてそれぞれ決定されるか、又は決定されている、請求項4に記載の方法。
- 前記3つ以上のPI3K標的遺伝子が、AGRP、BCL2L11、BCL6、BNIP3、BTG1、CAT、CAV1、CCND1、CCND2、CCNG2、CDKN1A、CDKN1B、ESR1、FASLG、FBXO32、GADD45A、INSR、MXI1、NOS3、PCK1、POMC、PPARGC1A、PRDX3、RBL2、SOD2、TNFSF10から成る群から選択されるか、又は、FBXO32、BCL2L11、SOD2、TNFSF10、BCL6、BTG1、CCNG2、CDKN1B、BNIP3、GADD45A、INSR、及びMXI1から成る群から選択され、
かつ/又は
前記3つ以上のWnt標的遺伝子が、CEMIP、AXIN2、CD44、RNF43、MYC、TBX3、TDGF1、SOX9、ASCL2、CXCL8、SP5、ZNRF3、EPHB2、LGR5、EPHB3、KLF6、CCND1、DEFA6、及びFZD7から成る群から選択されるか、又は、AXIN2、CD44、LGR5、CEMIP、MYC、CXCL8、SOX9、EPHB3、RNF43、TDGF1、ZNRF3、及びDEFA6から成る群から選択され、
かつ/又は
前記3つ以上のER標的遺伝子が、CDH26、SGK3、PGR、GREB1、CA12、XBP1、CELSR2、WISP2、DSCAM、ERBB2、CTSD、TFF1、PDZK1、IGFBP4、ESR1、SOD1、AP1B1、及びNRIP1から成る群から選択されるか、又は、TFF1、GREB1、PGR、SGK3、PDZK1、IGFBP4、NRIP1、CA12、XBP1、ERBB2、ESR1、及びCELSR2から成る群から選択され、
かつ/又は
前記3つ以上のHH標的遺伝子が、GLI1、PTCH1、PTCH2、IGFBP6、SPP1、CCND2、FST、FOXL1、CFLAR、TSC22D1、RAB34、S100A9、S100A7、MYCN、FOXM1、GLI3、TCEA2、FYN、及びCTSL1から成る群から選択されるか、又は、GLI1、PTCH1、PTCH2、CCND2、IGFBP6、MYCN、FST、RAB34、GLI3、CFLAR、S100A7、及びS100A9から成る群から選択される、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。 - 前記デジタル処理デバイスが、前記対象を、前記対象が臨床事象を規定期間内に経験することの別々に示されたリスクと関連付けられた複数のリスク群のうちの少なくとも1つに割り当てるステップ、
及び/又は
前記デジタル処理デバイスが、前記対象に推奨される治療を、前記対象が臨床事象を規定期間内に経験することの前記示されたリスクに基づいて決定するステップをさらに含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。 - 対象が乳癌と関連する臨床事象を規定期間内に経験するリスクを示すリスク・スコアを決定するための装置であって、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法を実施するように構成されたデジタル・プロセッサを備える装置。
- 対象が乳癌と関連する臨床事象を規定期間内に経験するリスクを示すリスク・スコアを決定するための非一時的記憶媒体であって、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法を実施するデジタル処理デバイスによって実行可能である命令を記憶する非一時的記憶媒体。
- 対象が乳癌と関連する臨床事象を規定期間内に経験するリスクを示すリスク・スコアを決定するためのコンピュータ・プログラムであって、前記コンピュータ・プログラムがデジタル処理デバイス上で実行されたとき、前記デジタル処理デバイスに請求項1から7のいずれか一項に記載の方法を実施させるプログラム・コード手段を含む、コンピュータ・プログラム。
- 対象が乳癌と関連する臨床事象を規定期間内に経験するリスクを示すリスク・スコアを決定するためのキットであって、
対象の試料における2つ以上の細胞シグナル伝達経路それぞれの、3つ以上の標的遺伝子の発現レベルを測定するためのキットであり、前記それぞれの細胞シグナル伝達経路の前記3つ以上の標的遺伝子を対象とするポリメラーゼ連鎖反応プライマーと、前記それぞれの細胞シグナル伝達経路の前記3つ以上の標的遺伝子を対象とするプローブと、を含み、前記細胞シグナル伝達経路がPI3K経路と、Wnt経路、ER経路、及びHH経路のうちの1つ以上の経路とを含む、キットと、
請求項8に記載の装置、請求項9に記載の非一時的記憶媒体、又は請求項10に記載のコンピュータ・プログラムと、
を含む、キット。 - 対象の試料において2つ以上の細胞シグナル伝達経路それぞれの3つ以上の標的遺伝子の発現レベルを測定するための、及び、対象が乳癌と関連する臨床事象を規定期間内に経験するリスクを示すリスク・スコアを決定するためのキットであって、
前記対象の試料において2つ以上の細胞シグナル伝達経路それぞれの、3つ以上の標的遺伝子の発現レベルを決定するための1つ又は複数の構成要素を含み、
前記1つ又は複数の構成要素が、マイクロアレイ・チップ、抗体、複数のプローブ、たとえば標識されたプローブ、RNA逆転写酵素を用いた配列決定に使用される構成要素の組、及び/又は、RNA又はcDNAを含むDNAの増幅プライマーから成る群から選択され、
前記細胞シグナル伝達経路がPI3K経路と、Wnt経路、ER経路、及びHH経路のうちの1つ以上の経路とを含み、
請求項8に記載の装置、請求項9に記載の非一時的記憶媒体、又は請求項10に記載のコンピュータ・プログラムを含むキット。 - 請求項1から7のいずれか一項に記載の方法を実施する際の、請求項11又は12に記載のキットの使用。
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