JP2021531043A - アルツハイマー病に対する低分子rna予測因子 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2018年7月25日に出願された米国仮出願第62/703,172号の利益及びそれに対する優先権を主張するものであり、その内容物は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
表1A〜1Bは、アルツハイマー病(AD)コホート(表1A)と、健常対照及び他の様々な非アルツハイマー神経障害対照(表1B)を含む対照コホートと、を含む、脳組織試料コホートを特徴付ける。
本開示は、アルツハイマー病(AD)活性を評価するための方法及びキットを提供し、動物及び細胞モデルにおけるのと同様に、ADに対する治療またはADに対する候補治療を受ける患者におけるものを含む。具体的には、本開示は、疾患活性のバイナリ予測因子であり、かつ根底にある疾患プロセス、疾患グレード、進行、及び療法または候補療法への応答を検出及び/または評価するのに有用である、バイオマーカー(sRNA予測因子)を提供する。バイオマーカーは、ADまたはAD症状の治療に有用である候補療法を特定し、同様に、患者を選択または層別化し、疾患進行または治療をモニタリングするための、創薬及び臨床試験の状況においてさらに有用である。
アルツハイマー病に対するバイナリ低分子RNA予測因子を特定するために、低分子RNA配列データを、GEO及びdbGaPデータベースからダウンロードし、ディスカバリーセットとして使用した(表1A〜1B:脳試料、表3A〜3B CSF試料、及び表6A〜6B SER試料)。すべての試料は、材料に関係なく、死後検証されたアルツハイマー病または非アルツハイマー病の試料(健常対照、またはパーキンソン病、認知症を伴うパーキンソン病、ハンチントン病などの他の非アルツハイマー病関連の神経疾患)に由来した。
(1)AD対非AD
(A)脳組織(表2)
(B)CSF(表4)
(C)血清(表7)
(2)アルツハイマー病モニタリング
(A)CSF(表5)
(B)血清(表8)
特定のsRNA分子の存在または不在に基づいてIBD試料を分類する疾患分類器を構築するために、sRNAパネルを、クローン病、潰瘍性大腸炎、及び憩室症などの、目的の異なる疾患状態を表す様々なトレーニングセットにおける配列データから決定した。
すべての試料は、それらのそれぞれの施設内審査委員会(IRB)の承認に従って収集され、無制限の使用について患者の同意を有する。データを、電子診療記録及びカルテ審査から収集した。臨床データは、年齢、性別、人種、民族、体重、ボディマス指数、喫煙歴、アルコール使用歴、疾患の家族歴などの情報を含む。疾患関連データは、診断、炎症性腸疾患(IBD)診断時の年齢、現在及び以前の薬物療法、併存症、大腸全摘及び回腸嚢肛門管吻合術(IPAA)時の年齢、同様に、パウチ年齢、イレオストミーの閉鎖からの、またはパウチ手術からの時間(これらの処置を受けている患者から該当する場合)などの情報を含む。
クラスあたりの評価指標を、疾患クラスを特定するために最も重要であるマーカーを特定するために、各クラスに対して決定した。sRNAパネルを、目的の異なる疾患状態を表す様々なトレーニングセットにおける配列データから決定した。疾患クラスの低分子RNA予測因子を含有する特異的バイオマーカーパネルを、以下のように特定した:
・対照(健常個人/「正常な」個人):表9、
・クローン病:表10、
・潰瘍性大腸炎:表11、及び
・憩室症:表12。
疾患分類器を、sRNAパネルの陽性または陰性マーカー、同様に、対照、クローン病、潰瘍性大腸炎、及び憩室症について上で特定されたパネルにおけるsRNAの存在または不在に基づいてトレーニングした。クラスメトリックがすべて組み合わされた際の計算モデルの精度を評価するために、試験を、各クラスの参照試料に対するモデルの特定予測力を評価するために実行した。モデルは98%の正解率を有することが見いだされた。図2は、真の参照同一性に対する疾患クラスの正確な予測の割合を示すヒートマップを示す。これらの結果は、以下のマトリックスにも示される。
1.Santa−Maria I,Alaniz ME,Renwick N,Cela C et al.Dysregulation of microRNA−219 promotes neurodegeneration through post−transcriptional regulation of tau.J Clin Invest 2015 Feb;125(2):681−6.PMID:25574843
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4.Hoss AG,Labadorf A,Beach TG,Latourelle JC et al.microRNA Profiles in Parkinson’s Disease Prefrontal Cortex.Front Aging Neurosci 2016;8:36.PMID:26973511
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Claims (90)
- 対象におけるアルツハイマー病を評価するための方法であって、
アルツハイマー病の1つ以上の症状を呈する対象からの生体試料を提供すること、または前記試料から抽出されたRNAを提供すること、
前記試料中の1つ以上の陽性sRNA予測因子の存在または不在を決定することを含み、前記1つ以上の陽性sRNA予測因子の前記存在が、アルツハイマー病活性を示す、前記方法。 - 前記sRNA予測因子が、表2A、表4A、及び/または表7A(配列番号1〜403)からの1つ以上のsRNA予測因子を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記陽性sRNA予測因子が、表2A(配列番号1〜46)からの1つ以上のsRNA予測因子を含む、請求項2に記載の方法。
- 前記陽性sRNA予測因子が、表4A(配列番号47〜254)からの1つ以上のsRNA予測因子を含む、請求項2に記載の方法。
- 前記陽性sRNA予測因子が、表7A(配列番号255〜403)からの1つ以上の予測因子を含む、請求項2に記載の方法。
- 前記陽性sRNA予測因子が、表5(配列番号58、189、78、172、193、97、122、215、248、164、120、93、126、253、112、144、213、244、123、222、150、240、52、220、221、169、165、及び212)からの1つ以上の予測因子を含む、請求項2に記載の方法。
- 前記陽性sRNA予測因子が、表8(配列番号257、270、272、273、279、286、288、314、319、325、332、341、374、391、及び393)からの1つ以上の予測因子を含む、請求項2に記載の方法。
- 少なくとも10のsRNA予測因子の存在または不在が決定される、請求項1に記載の方法。
- 表2A、表4A、及び/または表7Aからの少なくとも2つのsRNAの存在または不在が決定される(配列番号1〜403)、請求項8に記載の方法。
- 表2A、表4A、及び/または表7Aからの少なくとも5つのsRNAの存在または不在が決定される、請求項9に記載の方法。
- 表2A、表4A、及び/または表7Aからの少なくとも10のsRNAの存在または不在が決定される、請求項9に記載の方法。
- 少なくとも1つの陰性sRNA予測因子の存在または不在が決定される、請求項1に記載の方法。
- 前記試料が生体液である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
- 前記生体液が、血液、血清、血漿、尿、唾液、または脳脊髄液から選択される、請求項13に記載の方法。
- 前記試料が、固体組織であり、任意選択で脳組織である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
- 前記sRNAの前記存在または不在が、定量的または定性的PCRアッセイによって決定される、請求項1〜15のいずれか1項に記載の方法。
- sRNAの前記存在または不在が、蛍光色素または蛍光標識プローブを使用して決定される、請求項16に記載の方法。
- sRNAの前記存在または不在が、蛍光標識プローブを使用して決定され、前記プローブが、さらにクエンチャ部分を含む、請求項17に記載の方法。
- sRNAが、ステムループRTプライマーを使用して増幅される、請求項1〜18のいずれか1項に記載の方法。
- sRNAの前記存在または不在が、ハイブリダイゼーションアッセイを使用して決定される、請求項1〜15のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ハイブリダイゼーションアッセイが、sRNA特異的プローブを含むハイブリダイゼーションアレイを用いる、請求項20に記載の方法。
- 前記sRNAの前記存在または不在が、核酸配列決定によって決定され、かつsRNAが、個々のsRNA配列からの3’配列決定アダプタをトリミングすることを含むプロセスによって前記試料中で特定される、請求項1〜15のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が、ADを有すると診断されていない、請求項1〜22のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象がBraakステージI/IIを有する、請求項1〜22のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象がBraakステージIII/IVを有する、請求項1〜22のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象がBraakステージV/VIを有する、請求項1〜22のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法が繰り返される、請求項22〜26のいずれか1項に記載の方法。
- 対象が、少なくとも年に約1回、または少なくとも6か月に約1回、または少なくとも月に1回、または週に1回の頻度で評価される、請求項27に記載の方法。
- 前記対象が、ADまたはAD症状に対する療法または候補療法を受けている、請求項1〜28のいずれか1項に記載の方法。
- 対象におけるアルツハイマー病を評価するための方法であって、
アルツハイマー病への進行と相関する1つ以上の変異を有する対象からの生体試料を提供すること、または前記試料から抽出されたRNAを提供すること、
アルツハイマー病の活性及び/または進行の指標として、1つ以上の陽性sRNA予測因子の存在、不在、またはレベルを決定することを含む、前記方法。 - 少なくとも1つのsRNA予測因子が、表2A、表4A、または表7A(配列番号1〜403)からのものである、請求項30に記載の方法。
- 前記sRNA予測因子の前記存在または不在が、sRNA特異的プライマー及び/またはプローブでの定量的または定性的PCR、ハイブリダイゼーションアッセイsRNA特異的プローブ、あるいは3’配列決定アダプタの計算的トリミングでの核酸配列決定から選択されたプロセスを使用して決定される、請求項31に記載の方法。
- 前記sRNA予測因子の前記存在または不在が、リアルタイムPCRを使用して決定される、請求項32に記載の方法。
- sRNAの前記存在または不在が、蛍光色素または蛍光標識sRNA特異的プローブを使用して決定される、請求項30〜33のいずれか1項に記載の方法。
- sRNAの前記存在または不在が、蛍光標識sRNA特異的プローブを使用して決定され、前記プローブが、さらにクエンチャ部分を含む、請求項34に記載の方法。
- sRNAが、ステムループRTプライマーを使用して増幅される、請求項30〜35のいずれか1項に記載の方法。
- sRNAの前記存在または不在が、sRNA特異的プローブでのハイブリダイゼーションアッセイを使用して決定される、請求項36に記載の方法。
- 前記ハイブリダイゼーションアッセイが、sRNA特異的プローブを含むハイブリダイゼーションアレイを用いる、請求項37に記載の方法。
- sRNAの前記存在または不在が、核酸配列決定によって決定され、かつsRNAが、3’配列決定アダプタをトリミングすることを含むプロセスによって前記試料中で特定される、請求項30〜32のいずれか1項に記載の方法。
- 前記陽性sRNA予測因子が、表2A(配列番号1〜46)からの1つ以上のsRNA予測因子を含む、請求項30〜39のいずれか1項に記載の方法。
- 前記陽性sRNA予測因子が、表4A(配列番号47〜245)からの1つ以上のsRNA予測因子を含む、請求項30〜39のいずれか1項に記載の方法。
- 前記陽性sRNA予測因子が、表7A(配列番号255〜403)からの1つ以上のsRNA予測因子を含む、請求項30〜39のいずれか1項に記載の方法。
- 前記陽性sRNA予測因子が、表5(配列番号58、189、78、172、193、97、122、215、248、164、120、93、126、253、112、144、213、244、123、222、150、240、52、220、221、169、165、及び212)からの1つ以上の予測因子を含む、請求項30〜39のいずれか1項に記載の方法。
- 前記陽性sRNA予測因子が、表8(配列番号257、270、272、273、279、286、288、314、319、325、332、341、374、391、及び393)からの1つ以上の予測因子を含む、請求項30〜39のいずれか1項に記載の方法。
- 少なくとも5つのsRNA予測因子の存在または不在が決定される、請求項30〜44のいずれか1項に記載の方法。
- 表2A、表4A、または表7Aからの少なくとも2つのsRNAの存在または不在が決定される、請求項45に記載の方法。
- 表2A、表4A、または表7Aからの少なくとも5つのsRNAの存在または不在が決定される、請求項46に記載の方法。
- 表2A、表4A、または表7Aからの少なくとも10のsRNAの存在または不在が決定される、請求項46に記載の方法。
- 少なくとも1つの陰性sRNA予測因子の存在または不在が決定される、請求項30〜48のいずれか1項に記載の方法。
- 試料が、ADの動物モデルであるか、または剖検試料である対象からのものである、請求項30〜49のいずれか1項に記載の方法。
- 前記試料が脳組織試料である、請求項50に記載の方法。
- 前記試料が生体液である、請求項30〜50のいずれか1項に記載の方法。
- 前記生体液が、血液、血清、血漿、尿、唾液、または脳脊髄液から選択される、請求項52に記載の方法。
- 前記対象がADに対する候補療法を受けている、請求項53に記載の方法。
- アルツハイマー病についての試料を評価するためのキットであって、
表2A、表4A、または表7A(配列番号1〜403)に列挙された複数のsRNAを検出するために構成されたsRNA特異的プローブ及び/またはプライマーを含む、前記キット。 - 表2A、表4A、または表7A 5(配列番号1〜403)に列挙された少なくとも5つのsRNAを検出するために構成されたsRNA特異的プローブ及び/またはプライマーを含む、請求項55に記載のキット。
- 表2A、表4A、または表7A(配列番号1〜403)に列挙された少なくとも10のsRNAを検出するために構成されたsRNA特異的プローブ及び/またはプライマーを含む、請求項55に記載のキット。
- 表2A、表4A、または表7A(配列番号1〜403)に列挙された少なくとも18のsRNAを検出するために構成されたsRNA特異的プローブ及び/またはプライマーを含む、請求項55に記載のキット。
- 表2A、表4A、または表7A(配列番号1〜403)に列挙された少なくとも40のsRNAを検出するために構成されたsRNA特異的プローブ及び/またはプライマーを含む、請求項55に記載のキット。
- 定量的または定性的PCRアッセイに好適なプローブ及び/またはプライマーを含む、請求項55〜59のいずれか1項に記載のキット。
- 蛍光色素または蛍光標識プローブを含む、請求項55〜60のいずれか1項に記載のキット。
- 蛍光標識プローブを含み、前記プローブがさらにクエンチャ部分を含む、請求項61に記載のキット。
- ステムループRTプライマーを含む、請求項55〜62のいずれか1項に記載のキット。
- sRNA特異的ハイブリダイゼーションプローブのアレイを含む、請求項55に記載のキット。
- 1つ以上の疾患状態について対象を評価するための方法であって、
前記対象の生体試料を提供すること、及びsRNAパネルにおいて複数のsRNAの存在または不在を決定すること、
疾患分類器を使用して、1つ以上の疾患状態の間で前記対象の前記状態を分類することを含み、
前記疾患分類器が、トレーニング試料のセット中の前記sRNAパネルにおいて前記sRNAの前記存在及び不在に基づいてトレーニングされ、前記トレーニング試料が、前記1つ以上の疾患状態に対して陽性または陰性として注釈付けされる、前記方法。 - 前記パネルにおける前記sRNAの前記存在または不在が、sRNA配列データからの前記トレーニングセットにおいて決定され、かつsRNA配列が、5’及び3’配列決定アダプタをトリミングすることによって、sRNA配列バリアントを参照配列または遺伝子座に統合することなく前記sRNA配列データにおいて特定される、請求項65に記載の方法。
- 前記試料中のsRNAの前記存在または不在が、定量的RT−PCRアッセイによって決定される、請求項66に記載の方法。
- 前記疾患分類器が、少なくとも3つの疾患状態、または少なくとも5つの疾患状態間で試料を分類する、請求項65に記載の方法。
- 前記疾患分類器が、少なくとも10の疾患状態の間で試料を分類する、請求項68に記載の方法。
- 前記パネルが、約4〜約200のsRNA、または約4〜約100のsRNA、または約4〜約50のsRNAを含有する、請求項65〜69のいずれか1項に記載の方法。
- 前記トレーニング試料が、固体組織試料、生体液試料、または培養細胞のうちの1つ以上を含む、請求項65に記載の方法。
- 前記対象前記の生体試料が、血液、血清、血漿、尿、唾液、または脳脊髄液である、請求項65に記載の方法。
- 前記対象の生体試料が固体組織生検である、請求項65に記載の方法。
- 前記トレーニングセットが、各疾患状態について少なくとも10の試料を含む、少なくとも100の試料を有する、請求項65〜73のいずれか1項に記載の方法。
- 前記疾患分類器が、パラメトリック/ノンパラメトリック距離測定法、ロジスティック回帰、サポートベクトルマシン、決定木、ランダムフォレスト、ニューラルネットワーク、プロビット回帰、Fisherの線形判別、単純ベイズ分類器、パーセプトロン、二次分類器、カーネル推定、k近傍法、学習ベクトル量子化、及び主成分分析などの、教師あり、教師なし、半教師ありの機械学習モデルのうちの1つ以上を使用してトレーニングされる、請求項65〜74のいずれか1項に記載の方法。
- 前記疾患状態が中枢神経系の疾患である、請求項65〜75のいずれか1項に記載の方法。
- 少なくとも2つの疾患状態が、認知症の症状を伴う神経変性疾患である、請求項76に記載の方法。
- 少なくとも2つの疾患状態が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、軽度認知障害、進行性核上性麻痺、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、及び血管性認知症から選択される、請求項77に記載の方法。
- 少なくとも2つの疾患状態が、運動制御の喪失の症状を伴う神経変性疾患である、請求項76に記載の方法。
- 少なくとも2つの疾患状態が、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、多発性硬化症、及び脊髄性筋萎縮症である、請求項79に記載の方法。
- 少なくとも2つの疾患状態が、脱髄疾患であり、任意選択で、多発性硬化症、視神経炎、横断性脊髄炎、及び視神経脊髄炎を含む、請求項79または80に記載の方法。
- 少なくとも1つの疾患状態が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、及び脊髄性筋萎縮症から選択され、トレーニング試料が、疾患ステージ、疾患重症度、薬物応答性、または疾患進行の経過について注釈付けされる、請求項65〜81のいずれか1項に記載の方法。
- 前記疾患状態が、異なる組織または細胞起源のがんである、請求項65〜75のいずれか1項に記載の方法。
- 前記疾患状態が、薬物感受性及び薬物抵抗性のがんである、請求項65〜75のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象からの前記生体試料が、腫瘍またはがん細胞の生検である、請求項83または84に記載の方法。
- 前記疾患状態が、炎症性または免疫の疾患であり、任意選択で、全身性エリテマトーデス(SLE)、強皮症、自己免疫性血管炎、糖尿病(1型または2型)、グレーブス病、Addison病、Sjogren症候群、甲状腺炎、関節リウマチ、重症筋無力症、多発性硬化症、線維筋痛症、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、及びセリアック病のうちの1つ以上を含む、請求項65〜75のいずれか1項に記載の方法。
- 前記生体試料が、血液、血清、または血漿である、請求項86に記載の方法。
- 前記疾患状態が、心血管疾患であり、任意選択で、急性事象のリスクに対する層別化を含む、請求項65〜75のいずれか1項に記載の方法。
- 前記心血管疾患が、冠動脈疾患(CAD)、心筋梗塞、脳卒中、うっ血性心不全、高血圧性心疾患、心筋症、心臓不整脈、先天性心疾患、心臓弁膜症、心臓炎、大動脈瘤、末梢動脈疾患、及び静脈血栓症のうちの1つ以上を含む、請求項88に記載の方法。
- 前記パネルにおける少なくとも1つ、または少なくとも2つ、または少なくとも5つ、または少なくとも10のsRNAが、陽性sRNA予測因子であり、前記トレーニングセットにおいて疾患状態に対して陽性として注釈付けされた複数の試料に存在し、前記トレーニングセットにおいて前記疾患状態に対して陰性として注釈付けされたすべての試料に不在であると特徴付けられる、請求項65〜89のいずれか1項に記載の方法。
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