TWI361686B - Methods and compositions for treating amyloid-related diseases - Google Patents

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TWI361686B
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Xianqi Kong
David Migneault
Isabelle Valade
Xinfu Wu
Francine Gervais
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Bellus Health International Ltd
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1361686 (1) 玖、發明說明 相關申請案 本申請案主張下列專利申請案之優先權：於2 0 0 4年 6月18日提出之美國專利申請案第1 0/___，___號（由代 理人備審案件第NBI-162A號確認），於2004年6月]8 曰提出之美國專利申請案第1 號（由代理人備審 案件第NBI-162B號確認），於2003年10月17日提出 之美國臨時專利申請案第60/5 12，(M7號，及於2003年6 月23日提出之美國臨時專利申請案第60/480,906號，全 部的標題均爲：Methods and Compositions for Treating Amyloid-Related Diseases 。 本申請案亦關於下列專利申請案：於2 003年1 0月 17日提出之美國臨時專利申請案第 60/512,017號·，於 2 003年 6月 23曰提出之美國臨時專利申請案第 60/4 80,918號，及於20 04年6月18曰提出之美國專利申 請案第丨號（由代理人備審案件第NBI·149號確 認），全部的標題均爲：Methods for Treating Protein
Aggregation Disorders。 本申請案亦與下列專利申請案相關：於2 0 0 3年1 0月 17日提出之美國臨時專利申請案第60/5丨2，1 16號’於 2〇〇3年6月23日提出之美國臨時專利申請案第 60/480,984號’及於2004年6月18日提出之美國專利申 請案第10/一 —____號（由代理人備審案件第ΝΒΙ·]52號確 認），全部的標題均爲：Pharmaceutical Formulations of (2) (2)1361686
Amyloid-Inhibiting Compounds 〇 本申請案亦與下列專利申請案相關：於2 002年1 2月 24日提出之美國臨時專利申請案第6 0/4 36;379號，於 200 3年 6月23日提出之美國臨時專利申請案第 60/482,214 號，標題爲：Combination Therapy for the Treatment of Alzheimer's Disease > 於 2003 年 12 月 24 日 提出之美國專利申請案第10/746,138號，於2004年6月 18日提出之國際專利申請案第PCT/CA2003 /002 0 1 1號， 及美國專利申請案第1 0/___，___號（由第NBI-I54CP號確 認），標題爲：entitled Therapeutic Formulations for the Treatment of Beta-Amyloid Related Diseases。 本申請案與下列專利申請案相關：於2 0 0 3年1 0月 17日提出之美國臨時專利申請案第60/51 2，135號，於 2003年 6月23 .日提出之美國臨時專利申請案第 60/482,058 號，二者之標題爲：Synthetic Process for Preparing Compounds for Treating Amyloidosis ，及於 2004年6月18日提出之美國專-利申請案第號 (由代理人備審案件第 NBI-156號確認），標題爲 Improved Pharmaceutical Drug Candidates and Method for Preparation Thereof。 本申請案與下列專利申請案相關：於2 0 0 3年1 0月 1 7日提出之美國臨時專利申請案序號第60/5 1 2,01 8號， 於2 003年6月23日提出之美國臨時專利申請案序號第 60/4 80,928號，及於2004年6月]8日提出之美國專利申 (3) (3)1361686 請案第1〇/„_，___號（由代理人備審案件第NBI-163號確 認），全部標題均爲 Methods and Compositions for
Treating Amyloid-and Epileptogenesis-Associated Diseases o 本申請案亦關於美國專利申請案第08/463,548號， 現爲美國專利案第 5,972,328號之 Method for Treating Amyloidosis。 這些專利申請案和專.利案之每一件的全部內容均列爲 此處之參考資料，包括但不限於該專利說明書、申請專利 範圍和摘要，以及其任何圖解、表格或圖形。 【發明所屬之技術領域】 本發明是有關用於治療或預防與澱粉樣蛋白相關之疾 病的方法、化合物、藥學組成物、和套組。 【先前技術】 澱粉樣變性病係指一種以存在著澱粉樣蛋白細纖維爲 其特徵之病理學狀況。澱粉樣蛋白爲一群多樣但特殊之蛋 白質沈著物（胞內或胞外）的總稱，其可在多種不同疾病 中見到。雖然其發生情況分岐，但以特殊染料（如：剛果 紅）染色時，所有澱粉樣蛋白沈著物均有共通之形態性質 ’且染色後，在偏光下具有獨特之紅-綠雙折射外表。其 亦共有共通之超顯微結構特性及共通之X-光繞射和紅外 射光譜。 -7- (4) (4)1361686 澱粉樣蛋白-相關疾病可侷限在—種器官或分佈在數 種器官中。第一種情況稱爲"局部澱粉樣變性病"，而第二 種情況稱爲”系統性澱粉樣變性病"。 一些殿粉樣蛋白疾病可爲原發的，但大部分疾病顯示 出爲先前疾病之倂發症。例如：原發性澱粉樣變性病（ AL殺粉樣蛋白）可在無其它病理學狀況時出現，或可在 血漿細胞惡病質或多發性骨髓瘤之後出現。 續發性澱粉樣變性病通常與慢性感染（例如：肺結核 )或慢性發炎（例如：類風濕性關節炎）相關聯。續發性 澱粉樣變性病之家族型亦見於其它類型之家族型澱粉樣變 性.病’例如：家族型地中海熱（F M F )中。此家族型澱粉 樣變性病係經遺傳獲得’且見於特殊族群中。在原發性和 續發性澱粉樣變性病二者中，可在數種器官中發現沈著物 ’因此其被認爲是系統性殿粉樣蛋白疾病。 "局部澱粉樣變性病”爲那些傾向涉及單—器官系統者 。不同之澱粉樣蛋白亦由存在於沈著物中之蛋白質的類型 來決定其特性。例如：神經退化症（如：羊搔癢、牛海綿 狀腦炎、庫賈氏症，等）之特徵爲中樞神經系統出現及堆 積著一具蛋白酶抗性之普里昂（prion)蛋白質型態（稱 爲AScr或PrP-27 )。類似地，阿茲海默氏症（另—種神 經退化症）之特徵爲神經斑及神經纖維糾結。在此情況中 ’在實質組織及血管中發現之澱粉樣蛋白斑塊係由細纖維 狀A/3澱粉樣蛋白質沈著而成。其它疾病，如：成年型糖 尿病（第Π型糖尿病）之特徵爲澱粉樣蛋白細纖維局部 -8 - (5) (5)1361686 堆積在胰臟中。 一旦形成這些澱粉樣蛋白，則無廣爲人接受之已知可 在原位明顯溶解澱粉樣蛋白沈著物的療法或處理來預防澱 粉樣蛋白進一步沈著，或預防澱粉樣蛋白開始沈著。 各生成澱粉樣蛋白之蛋白質具有經歷結構變化，並組 織成β-薄片，形成不可溶之細纖維（其可沈著在胞外或 胞內）的能力。各生成澱粉樣蛋白之蛋白質所具有之胺基 酸序列雖然並不相同，但具有形成細纖維及結合至其它成 分，如：蛋白多醣、澱粉樣蛋白Ρ和補體成分的相同性質 。'再者，各生成澱粉樣蛋白之蛋白質具有之胺基酸序列雖 然並不相同，但顯示出類似性質，如：具有結合至蛋白多 醣之聚葡萄糖胺（GAG )部分之能力的區域（稱爲GAG 結合部位），以及其它促成yS -薄片形成的區域。蛋白多 醣爲幾乎分佈在身體各處之具不同大小和結構的巨分子。 其可在胞內隔室中，在細胞表面上找到，且爲胞外基質的 一部分。所有蛋白多醣之基本構造係包含一核心蛋白質及 至少一種，但通常多於一種之連接核心蛋白質的多醣鏈（ GAGs )。現已發現多種不同的GAGs，包括硫酸軟骨素、 硫酸軟骨素B '硫酸角質素、肝素和透明質素。 在特殊情況中，澱粉樣蛋白細纖維一旦沈著後便對周 圍細胞產生毒性。例如：組成老年斑塊型式之Αβ細纖維 已顯示出與阿玆海默氏症患者中之死神經元細胞 '失養神 經突、星形細胞增多症和小神經膠質增生相關。當於玻管 中測試時，寡聚體型（可溶性）以及細纖維狀Α沒肽顯示 (6) (6)1361686 出可引起小神經膠質（腦巨細胞）活化’此可解釋小神經 膠質增生之情況出現，及在阿玆海默氏症患者之腦中發現 的腦部發炎。寡聚體型（可溶性）以及細纖維狀肽二 者亦可在玻管中誘使神經元細胞死亡。見’如.Μ Ρ Lambert, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 644 8- 53 ( 1998) ° 在第Π型糖尿病患者中所見到之另一類型澱粉樣變 性病中，生成澱粉樣蛋白之蛋白質IAPP (當組成寡聚體 或細纖維型式時）顯示出可在玻管中誘導出胰島細胞 毒性。因此，出現在第II型糖尿病患者胰臟中出現IAPP 細纖維會造成石-胰島細胞（蘭格漢氏細胞）損失和器官 功能不良，而導致胰島素血症。 另一型澱粉樣變性病與/3 2小球蛋白有關，並可在長 期血液透析之患者中找到。經歷長期血液透析之患者會在 腕道和數種關節中之富含膠原的組織中發展出；5 2小球蛋 白細纖維。此將引起劇烈疼痛、關節僵硬和水腫。 澱粉樣變性病亦爲阿茲海默氏症的特徵。阿兹海默氏 症爲腦部毁損使進行性記憶喪失，而導致痴呆、身體失能 ’並在相當長的時間後死亡的疾病。在已開發國家之老年 人口中’阿兹海默氏症患者的數目已達到流行的比例。 受苦於阿兹海默氏症之人們在成年期發展出進行性痴 呆」並伴隨著三種腦部的主要變化：在腦部許多部分中之 神經元擴散損失；稱爲神經纖維糾結之胞內蛋白質沈著物 堆積；及稱爲澱粉樣蛋白或老年斑之胞外蛋白質沈著物堆 -10- (7) (7)1361686 積，其周圍包圍著畸形的神經末端（失養神經炎）和活化 之小神經膠質（小神經膠質增生及星形細胞增生）。這些 澱粉樣蛋白斑塊的主要組成物爲一種由3 9-43個胺基酸組 成之蛋白質的澱粉樣蛋白-万肽（A々），其係由0 ·激粉 樣蛋白先驅蛋白質（APP)分裂產生。Ayg沈著物在阿兹 海默氏症中之關聯性已有很多硏究在進行分析，見，如： Selkoe， Trends in Cell Biology 8， 447-453 ( 1998) 。 k β 係從內胞漿網狀組織（”ER”），高爾基氏裝置，或核內 體-分解微粒通路中之澱粉樣蛋白先驅蛋白質（”APP,，）的 代謝過程中，自然產生，且最常以40 ( ”A石1-40,')或42 ("A /3 1-42”）胺基酸肽之型式分泌出（Selk〇h Annu. Rev. Cell Biol. 10，373-403 ( 1994) ) 。a冷爲引起阿兹 海默氏症之主要原因的理論可由下述幾項得到支持：阿兹 海默氏症之老年斑塊中有胞外AyS沈著物存在，庇有突變 種阿茲海默氏症相關基因之細胞中的A (例如：殿粉胃 蛋白先驅蛋白質、準老化蛋白（presenilin) I、準老化蛋 白Π)產量增加；及胞外可溶性（寡聚體型）或細纖維a 召對培養中之細胞的毒性。見，如：Gervais, Eur. Biopharm. Revi ew，40-42 ( Autumn 2 0 0 1 ) ； May, DDT 6, 45 9-62 ( 200】）。雖然阿兹海默氏症已有系統性療法，但 此時仍無法治療或治癒此疾病。 阿茲海默氏症之特徵爲神經斑' 腦血管液和神經纖維 糾結瀰散。一般相信斑塊和血管澱粉樣蛋白係由不可溶之 A石澱粉樣蛋白質沈著（爲瀰散或纖維狀）而形成。吾人 -11 - (8) (8)1361686 亦相信可溶性寡聚體型A /5和細纖維型A石二者爲神經毒 性且爲發炎性的。 另一類型之澱粉樣變性病爲大腦澱粉樣血管病（CAA )。CAA爲澱粉樣蛋白-沒細纖維在軟腦膜和冠狀動脈、 小動脈和靜脈壁中之特殊沈著。其通常與阿茲海默氏症、 唐氏症和正常老化，以及多種與中風或痴呆之家族情況相 關聯（見 Frangione et al·，Amyloid : J. Protein Folding Disord. 8，Suppl. 1,36-42 ( 2001 ) ) ° 目前可用之治療澱粉樣蛋白疾病的療法幾乎全爲 症狀性的，僅提供暫時性或部分的臨床益處。雖然某些藥 劑曾被描述爲可使部分症狀減輕，但目前並無可用來預防 或治療，如：阿茲海默氏症的全面藥物療法。 【發明內容】_ 本發明關於某些化合物在治療澱粉樣蛋白-相關疾病 上的用途。尤其是，本發明關於治療或預防個體內澱粉樣 蛋白-相關疾病之方法，其包含給予該個體一治療上有效 量之本發明化合物。本發明亦關於此處所描述之本發明各 新穎化合物。在本發明之化合物中，當投服根據下式之化 合物時，可減輕或抑制澱粉樣蛋白細纖維形成、器官功能 不良（如：神經退化症），或細胞毒性。 在一種實施態樣中’本發明至少有部分係關於式1之 化合物： -12 - (I) (9) R1 R2 ,N.
、lT 其中
Rl爲經取代或未經取代之環烷基、 — 爷環孩基、方基、 h基'雙環或三環形的環、雙環或二 ® ^ im -ffr, ~孩开》之稠合環基 $經取代或未經取代的C2-Cl(>烷基團； 其二2係選自如下群體：氫、院基、疏院基、稀基'炔 基環烷基、芳基、芳烷基、噻唑基、二 W _ 碁 二呼基、咪哗基、 本並_唑基，和苯並咪唑基； Y 爲 s〇3'x+，os〇m 或 ss〇3-x+; x爲氫、陽離子基團，或酯-形成 ^ ΛΚ ^ , 團（也就是，如 在先驅藥物中者，其在本文它處中有所描述）；且 各L’和内系獨立地爲經取代或未 基團或不存在， 71 或其藥學上可接受的鹽，其先決條件爲當r,爲焼基 時，L1不存在。 在另—種實施態樣中，本發明至少有部分係關於式I 之化合物： R2 〇
I II
—Y (Π) r1—L/N—(C)r 其中： 環形
Rl爲經取代或未經取代之環形、雙瓌形、 或苯並雜環基團，或經取代^經取代的C2.Ci。院基 '13- (10) 1361686 R2爲氫 '烷基 '巯烷基、烯基、炔基、環烷基 '芳 基、芳烷基' 噻唑基、三唑基' 咪唑基 '苯並噻唑基、苯 並咪唑基，或連接至R1以形成一雜環； y 爲 s〇3-x+， 〇δ〇3-χ+，或 sso3—x+; 爲氫、陽離子基團，或酯-形成部分； m爲〇或1; n爲】、2、3或4 ;
胃I $代或未經取代之Cl-c3烷基或不存在， 或其藥擧、 上可接受的鹽，其先決條件爲當R1爲烷基 時’ L不存在。 在另一糖窗& 貫施態樣中，本發明至少有部分係關於式 III之化合物：
-A-R11 (III)
A爲氮戥氧； R ]爲氮、臨 躍、形成陽離子、酯·形成基團、 -(CH2) x.q , 耍當A爲氮時，A和R11在一起可爲天然 或非天然胺基酸 暇之殘質，或其鹽或酯； Q爲氫、膝：ηι 嘴唑基、三唑基、咪唑基 '苯並噻唑基或苯 並咪唑基； X爲0 π爲〇 3或4 ; 3、 4、 5、 6' 7、 8、 9 或 10; -14 - (11) 1361686 R3 ' R3a、R4、R4a、R5、R5a、R6、R6a、R7 和 R7a 各 自獨立地爲氫、烷基 '锍烷基、烯基、炔基 '環烷基、芳 基、烷羰基、芳羰基'烷氧羰基、氰基、鹵素、胺基、四 唑基，或者，在相鄰環原子上之二個R基團與環原子一起 形成雙鍵，其先決條件爲R3、R3a、R4、R4a、R5 ' R5a ' R6、R6a、R7和R7a其中之一係式Ilia之一部分：
其中： m 爲 Ο、1、2、3 或 4 ; RA、RB、RC、RD和RE係獨立地選自如下群體：氫、 鹵素、羥基、烷基、烷氧基、鹵化之烷基、毓烷基、烯基 、炔基、環烷基、芳基 '氰基、噻唑基、三唑基、咪唑基 、四唑基、苯並噻唑基和苯並咪唑基；
及其藥學上可接受的鹽類和酯類，其先決條件爲該化 合物不是3- (4-苯基-1,2,3,6-四氫-卜吡啶基）-1-丙磺酸 而在另一種實施態樣中，本發明至少有部分係關於式 IV之化合物：
其中 -15- (IV) (12) 1361686 A爲氮或氧； RH爲氫、鹽-形成陽離子、酯·形成基團、 -(CH2) X-Q，或當A爲氮時，A和R11在一起可爲天然 或非天然胺基酸之殘質’或其鹽或酯； Q爲氫、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯並噻唑基或苯 並咪唑基； X 爲 0、1、2、3 或 4;
η 爲 0、1、2'3、4、5、6、7、8、9或10; R4、R4a ' R5、R5a ' R6 ' R6a、R7 和 R7a 各自獨立地爲 氫、烷基、锍烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基 '烷羰基 、芳羰基、烷氧羰基、氰基 '鹵素、胺基、四唑基’R4 和R5與其連接之環原子一起形成一雙鍵，或R6和R7與 其連接之環原子一起形成一雙鍵； m 爲 0' 1、2、3 或 4; R8、R9、R1Q、R11和R12係獨立地選自如下群體：氫
、鹵素、羥基 '烷基、烷氧基、鹵化之烷基、锍烷基 '烯 基、炔基、環烷基 '芳基、氰基、噻唑基、三唑基、咪唑 基、四唑基、苯並噻唑基和苯並咪唑基， 及其藥學上可接受的鹽類和酯類。 在另一種實施態樣中，本發明包括式V之化合物： R15 Ο R14-(aa)m—N—(CH2)n—S A R11 ° (V) 其中： A爲氮或氧； -16 - (13) 1361686
Rn爲氫、鹽-形成陽離子、酯-形成基團、 -(CH2) X-Q’或當A爲氮時，A和11^在一起可爲天然 或非天然胺基酸之殘質，或其鹽或酯； Q爲氫、噻唑基 '三唑基、咪唑基、苯並噻唑基或苯 並咪唑基； X 爲 0、1、2'3 或 4; η 爲 0、1'2'3、4、5'6、7、8'9或10; aa爲一天然或非天然胺基酸之殘質； m 爲 0、1、2 或 3 ; R14爲氫或保護基； R15爲氫、烷基或芳基， 及其藥學上可接受的鹽類和先驅藥物。 在另一種實施態樣中，本發明包括式VI之化合物： R22 〇 R23 519 ,γ2—C—-Ν——(CH2)n R20 -S-A-R11
II ° (VI) 其中： 9 或 1 0 ; n 爲 1、2、3、4'5、6 A爲氧或氮； R11爲氫、鹽·形成陽離子、醋-形成基團、 -(CH2) X-Q，或當A爲氮時，A和R11在一起可爲天然 或非天然胺基酸之殘質，或其鹽或酯； Q爲氫、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯並噻唑基，或 苯並咪唑基； -17- (14) 1361686 x 爲 0、1、2、3 或 4; R μ爲氫、烷基或芳基； Υ 1爲氧、硫或氮； Υ2爲碳、氮或氧； R2 Q爲氫、烷基、胺基、毓烷基 '烯基 '炔基、環烷 基、芳基、芳烷基、噻唑基、三唑基、四哩基、咪哩基、 苯並噻唑基，或苯並咪唑基；
若γ2爲氧’則R21爲氫 '烷基、巯烷基、烯基、炔 基、環院基、芳基、芳垸基、噻吨基、三哩基 '四哩基、 咪唑基、苯並噻唑基、苯並咪唑基，或不存在； 爲氫、院基、疏院基、稀基、炔基 '環院基、芳 基、芳烷基' 噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基' 苯並噻 哩基、苯並咪唑基；或者，若γ1爲氮，則r22爲氫、羥 基、院氧基或芳氧基；或者，若γΐ爲氧或硫，則R22不
存在；或者，若Υ >爲氮，則R2 2和R2 1可連接形成一環 形部分； 右γ 2爲氮或氧，則R2 3爲氫 '烷基、胺基 '锍烷基 '錦基、块基、環院基、芳基、芳院基、噻哩基、三哩基 '四唑基、咪唑基、苯並噻唑基，或苯並咪唑基，或不存 在； 或其藥學上可接受的鹽。 在另〜種實施態樣中，本發明包括式VII之化合物
Ο II „ (CH2)m-N-(CH2)n-S 一 A— R11 L ll' R24 0 η -18 - (VII) (15) (15)1361686 其中： η爲2 ' 3或4 ; Α爲氧或氮；
Rn爲氫 '鹽-形成陽離子、酯-形成基團、 -C CH2 ) X-Q，或當A爲氮時，A和R11在一起可爲天然 或非天然胺基酸殘質’或其鹽或酯； Q爲氫' 噻唑基 '三唑基' 咪唑基、苯並噻唑基或苯 並咪唑基； X 爲 0' 1、2、3 或 4; G爲一直接鍵’或氧、氮或硫； Z 爲 0'1、2、3'4 或 5; m爲0或]; R24係選自如下群體：氫、烷基、锍烷基、烯基、炔 基、芳醯基' 院鑛基、胺院羯基、環院基、方基 '芳院基 、噻唑基、三唑基 '咪唑基、苯並噻唑基和苯並咪唑基； 各R25係獨立地選自如下群體：氫、鹵素 '氰基 '羥 基、烷氧基、硫醇、胺基、硝基、烷基 '芳基、碳環基或 雜環基， 及其藥學上可接受的鹽類。 在一種實施態樣中，本文所揭示之化合物可預防或抑 制灑粉樣蛋白質組合成不可溶之細纖維（其在活體中沈著 於不同的器官中），或者’其傾向淸除預先形成之沈著物 或減緩已有沈著物之患者體內的沈著作用。在另一種實施 態樣中，該化合物亦可預防澱粉樣蛋白質（爲其可溶性， -19- (16) (16)1361686 寡聚體型，或其細纖維型）結合或黏附至細胞表面，並造 成細胞受損或毒性。而在另一種實施態樣中，該化合物可 阻斷由澱粉樣蛋白誘出之細胞毒性或巨噬細胞活化。在另 一種實施態樣中，該化合物可阻斷由澱粉樣蛋白誘出之神 經毒性或小神經膠質活化。在另一種實施態樣中，本化合 物可保護細胞免於由澱粉樣蛋白誘出之B -胰島細胞的細 胞毒性。在另一種實施態樣中，本化合物可增進澱粉樣蛋 白質從特殊器官，如：腦部淸除，或者，其可降低澱粉樣 蛋白質之濃度，以預防澱粉樣蛋白細纖維在標的器官中形 成。 本發明之化合物可以治療或預防的方式投服，.以治療 與澱粉樣蛋白細纖維之形成、聚集或沈著相關的疾病。本 發明之化合物可利用任一種下列機制（此表係用來說明而 非限制）的作甩來改善與澱粉樣蛋白相關之疾病的過程： 減緩源粉樣蛋白細纖維形成或沈著之速度；減輕澱粉樣蛋 白沈著的程度；抑制、減少或預防澱粉樣蛋白細纖維形成 ;抑制由澱粉樣蛋白所誘出之神經退化或細胞毒性；抑制 由澱粉樣蛋白誘出之發炎；增進澱粉樣蛋白之淸除；或在 澱粉樣蛋白質組織成細纖維前促進其降解。 本發明之化合物可以治療或預防的方式投服，以治療 與澱粉樣蛋白-yg細纖維之形成、聚集或沈著相關的疾病 。本發明之化合物可利用任一種下列機制（此表係用來說 明而非限制）的作用來改善與澱粉樣蛋白-石相關之疾病 的過程：減緩澱粉樣蛋白-0細纖維形成或沈著之速度； -20- (17) (17)1361686 減輕澱粉樣蛋白-jg沈著的程度；抑制 '減少或預防澱粉 樣蛋白-/3細纖維形成；抑制由澱粉樣蛋白-万所誘出之神 經退化或細胞毒性；抑制由澱粉樣蛋白-々誘出之發炎； 增進澱粉樣蛋白-Θ從腦部淸除；或在澱粉樣蛋白質-0組 織成細纖維前利於其降解。 本發明之治療性化合物可在進入腦部後（在滲透通過 血液腦屏障後），或從周圍來有效控制澱粉樣蛋白-/3沈 著。當從周圍作用時，化合物可改變腦部和血漿間之A召 的平衡，以利於A卢從腦部排出。其亦可增加神經元A点 之分解，並改變A 0從腦部排出之速度。增加A万從腦部 排出可使腦部和腦脊髓液（C S F )中之A冷濃度降低，因 而有利於減少A /3沈著。或者，滲入腦部之化合物可經由 直接作用在腦部A 上來控制沈著，如：經由將a石維持 在非-細纖維型式’以有利於其從腦部淸除，或經由減緩 APP之處理進程來作用。這些化合物亦可預防腦中之 與細胞表面交互作用’而藉此預防神經毒性、神經退化或 發炎。其亦可經由活化小神經膠質來減少A万產量。這些 化合物亦可增加經由巨噬細胞或神經元細胞之降解作用。 在一種實施態樣中’本方法係用來治療阿茲海默氏症 (如：偶發的、家族性的或早期的AD)。本方法亦可用 來預防性或治療性地處理其它臨床之澱粉樣蛋白-々沈著 發生的情況’如：在唐氏症個體內，及患有大腦澱粉樣蛋 白血管病（"C A A ”）或遺傳性腦出血之患者體內的情況。 在另一種實施態樣中，本方法係用來治療輕微之認知 -21 - (18) (18)1361686 障礙（” M C I")。輕微之認知障礙（"M C Γ )爲一種其特 徵爲思考技巧有輕微，但可衡量之障礙（"MCI”）的狀況 ’其並不必定與痴呆之出現相關聯。MCI常常，但不一定 在阿兹海默氏症前發生。 另外，APP在肌肉纖維中不正常累積及澱粉樣蛋白· 冷蛋白質在肌肉纖維中不正常累積已被認爲與偶發之包涵 體肌炎（IBM)的病理學有關。（Askanas, et al.; Proc_ Nroc. N atl. Acad. Sci. USA93, 1 3 1 4- 1 3 1 9 ( 1 996 )； A s k an a s . e t a 1.. Current Opinion in Rheumatology 7，486-4 96 ( 1 99 5 ))。因此，本發明之化合物可以預防或治療 的方式來處理其中澱粉樣-/5蛋白質在非·神經學部位不正 常沈著的疾病，如：藉由將化合物遞送至肌肉纖維來治療 IBM。 另外，在患有與年齡相關之斑狀變性（AMD )的個體 內，ΑΘ顯示出與沿著視網膜著色表皮之基底細胞表面累 積的不正常胞外沈著物（稱爲脈胳膜疣）有關。A MD爲 一種引起老年個體中之不可逆的視力損失的原因。吾人相 信ΑΘ沈著物爲造成視網膜著色表皮萎縮之局部發炎、脈 胳膜疣之生物發生及導致 AMD發病的重要成分（ Johnson, et al.，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99 ( 18) ，:Π 8 3 0 - 5 ( 2 0 0 2 ))。 因此，本發明關於式1' Π、I】I、IV、V、VI、VII或 其它本文所描述之化合物於預防或治療澱粉樣蛋白-相關 疾病（尤其是包括：阿兹海默氏症、腦部澱粉樣蛋白血管 -22- (19) (19)1361686 病、輕微之認知障礙、包涵體肌炎、唐氏症、斑狀變性， 以及其它類型之澱粉樣變性病，像：IAPP·相關之澱粉樣 變性病（如··糖尿病）'原發性（AL)澱粉樣變性病' 續發性（AA )澱粉樣變性病和石2小球蛋白-相關（透析-相關）之澱粉樣變性病）上的用途。 在第Π型糖尿病-相關之澱粉樣變性病（IAPP )中， 當生成澱粉樣蛋白之蛋白質IAPP組成寡聚體型或爲細纖 維型時，其可誘發/9 -胰島細胞之毒性。因此，在第II型 糖尿病患者之胰臟內出現IAPP細纖維會造成泛-胰島細胞 (蘭格漢氏細胞）之損失和器官功能不良，而導致胰島素 血症。 原發性澱粉樣變性病（AL澱粉樣蛋白）通常見於血 漿細胞惡病質及多發性骨髓瘤。其亦見於自發病。 續發性（A A )澱粉樣變性病通常見於慢性感染（如 :肺結核）或慢性發炎（如：類風濕性關節炎）。在家族 性地中海熱（F M F )中亦可見到一種家族型之續發性澱粉 樣變性病。 β 2小球蛋白-相關（透析-相關）之澱粉樣變性病可 見於長期血液透析之患者中。接受長期血液透析之患者會 在腕道和數種關節中之富含膠原的組織中發展出石2小球 蛋白細纖維。此將引起劇烈疼痛、關節僵硬和水腫。這些 沈著物係由於透析患者無法將血漿中之石維持在低水 準所引起。血漿中之y92M蛋白質的濃度增加會誘使結構 改變’並可使修改過之；5 2 Μ以不可溶之細纖維型式沈著 -23- (20) (20)1361686 在關節中。 【實施方式】 本發明關於式I ' 11 ' IΠ、IV、V、V1、V11所示之化 合物或其它本文所描述之化合物於治療澱粉樣蛋白-相關 疾病上的用途。爲了方便起見，本文中所使用之一些名詞 的定義列舉於下。 澱粉樣蛋白-相關疾病 AA (反應性）澱粉樣變性病 通常’ AA澱粉樣變性病爲多種可激發持續之急性相 反應的疾病的一種表示。這類疾病包括慢性發炎疾病、慢 性局部或系統性微生物感染，及惡性腫瘤。最普遍之反應 性或續發性（AA )澱粉樣變性病型式爲長期發炎情況所 造成的結果。例如：患有類風濕性關節炎或家族性地中海 熱（此爲遺傳性疾病）的患者可發展出A A澱粉樣變性病 。’’AA澱粉樣變性病”和”續發性（aa )澱粉樣.變性病”二 詞可交換使用。 AA細纖維通常係由8,〇〇〇道耳吞之片段（AA肽或蛋 白質）所組成’這些片段係經由血淸澱粉樣蛋白A蛋白 質C ApoSAA )(其爲主要在肝細胞中對細胞活素，如： IL-]、IL-6和TNF反應而合成之循環性脂蛋白本體）之 蛋白質水解來形成。一旦分泌出，ApoSAA會與HDL複合 ° A A細纖維之沈著物可廣泛分佈於體內，但較偏向分佈 -24- (21) (21)1361686 在實質器官。腎臟通常爲一沈著部位，而肝臟及脾臟亦可 能受影響。沈著情況亦見於心臟、胃腸道及皮膚中。 可導致AA澱粉樣變性病產生之潛在疾病包括，但不 限於：發炎疾病，如：類風濕性關節炎、幼年型慢性關節 炎、關節黏連性脊椎炎、牛皮癬 '牛皮癬性關節病、雷透 氏徵候群、成人史提爾氏病 '貝賽特氏病及克隆氏病。 A A沈著物亦可由慢性微生物感染（如：麻瘋、肺結核、 支氣管擴張症、褥瘡潰瘍、慢性腎盂腎炎' 骨髓炎、及惠 普爾氏症）產生。某些惡性腫瘤亦可造成AA細纖維澱粉 樣蛋白沈著物。這些包括下述狀況，如：霍金斯氏淋巴瘤 ’腎臟癌，腸、肺及泌尿生殖道癌，基底細胞癌及多毛細 胞血癌。其它可能與AA澱粉樣變性病相關之潛在狀況有 卡索曼氏病（Castleman’s disease)和席奈茲勒氏徵候群 ( Schnitzler's syndrome ) ° AL澱粉樣變性病（原發性澱粉樣變性病） AL澱粉樣蛋白沈著物通常與幾乎任何B淋巴球系之 惡病質有關，範圍從血漿細胞惡性病（多發性骨髓瘤）到 良性之單株免疫球蛋白病。有時，澱粉樣蛋白沈著物之存 在可能爲潛在之惡病質的主要適應指示。AL澱粉樣變性 病在 Current Drug Targets, 2004,5 159-171 中亦有詳細之 描述。 A L澱粉樣蛋白沈著物之細纖維係由單株免疫球蛋白 輕鏈或其片段所組成。更具體地說，該片段係從輕鏈之 -25 - (22) (22)1361686 N-端區（κ或λ)衍生，並含有其可變（VL)功能區之全 部或部分。沈著物通常發生在間葉組織中’引起周圍和自 主神經病變，腕道徵候群、巨舌 '侷限性心肌病' 大關節 之關節病、免疫惡病質 '骨髓瘤，以及隱發之惡病質。然 而，應注意的是：幾乎任何組織，尤其是內臟器官’如： 腎臟、肝臟、脾臟和心臟均可能牽涉到。 遺傳性系統性澱粉樣變性病 遺傳性系統性澱粉樣變性病有許多種型式。雖然其爲 相當少有之情況，成年後開始之症狀及其遺傳樣式（通常 爲體染色體顯性）導致這類疾病持續存在於一般人口中。 —般而言，這些徵候群係歸因於先驅蛋白質發生單點突變 而造成變異體澱粉樣蛋白生成肽或蛋白質產生。表1摘要 這些疾病之示範型式的細纖維組成物。 (23)1361686 細纖維 /蛋白質 遺傳變異體 臨床徵候 來自川塞瑞汀 (Transthyretin)及片 段之ATTR蛋白質 Met30, 其它多種 家族性澱粉樣蛋白多發 性神經病（FAP)(主要在 周圍神經） 來自川塞瑞汀及片 段之ATTR蛋白質 Thr45,Ala60 Ser84,Metl 1 1，Ile 1 22 主要涉及心臟，無神經病 ，家族性灑粉樣蛋白多發. 性神經病，老年系統性薇 粉樣變性病，腱鞘炎 脂蛋白本體A1 (apoAl)之N-端片段 Arg26 家族性澱粉樣蛋白多發 性神經病（FAP)(主要在 周圍神經） 脂蛋白本體A1 (A a'p 〇 A I)之 N -端片 段 Arg265Arg50 ，Arg605其它 歐特吉氏型，非-神經病（ 主要牽涉內臟神經） 來自脂蛋白本體All 之 Aapo All 家族性澱粉樣變性病 溶菌酶（Alys) Thr56,His67 歐特吉氏型，非-神經病（ 主要牽涉內臟神經） 纖維蛋白原α鏈片 段 Leu 5 5 4,Val5 26 帶有點陣角膜失養之顱 神經病 吉素林（Gelsoiin)片 段（A g e】） Asnl87，Tyr] S7 帶有點陣角膜失養之顱 神經病
-27- (24)1361686 細纖維 /蛋白質 遺傳變異體 臨床徵候 希塔汀（Cystatin) C 片段（A C y s) Glu68 —------- 遺傳性腦部出血（腦部锻 粉樣蛋白血管病）-冰島 型 從澱粉樣蛋白先驅蛋 白質（APP)衍生之召-澱粉樣蛋白（AyS ) Gln693 ----〜 遺傳性腦部出血（腦部激 粉樣蛋白血管病）-荷蘭 型 從源粉樣蛋白先驅蛋 白質（APP)衍生之召-澱粉樣蛋白質（A^ ) Ile7 1 7,Phe7 1 7,Gly717 家族性阿茲海默氏症 從澱粉樣蛋白先驅蛋 白質（APP)衍生之y9-澱粉樣蛋白質（A石） Gln6 1 8 阿兹海默氏症，唐氏症， 帶有澱粉樣變性病之遺 傳性腦部出血，荷蘭型 從澱粉樣蛋白先驅蛋 白質（APP)衍生之/3-澱粉樣蛋白質（A冷） Asn6705Leu 67 1 家族性痴呆-可能爲阿兹 海默氏症 從PrP先驅蛋白質衍 生之普里昂蛋白質 (PrP,APrPsc)(5 1-9 1 插入物） Leu 1 02, Va] 1 675 Asn 1 78 ,Lys200 家族性庫賈氏症；格特 曼·史特勞斯勒·夏克氏 徵候群（遺傳性海綿狀腦 炎s普里昂蛋白病）
-28 - (25)1361686 細纖維 /蛋白質 遺傳變異體 臨床徵候. 從血淸澱粉樣蛋白A 蛋白質（ApoSAA)衍 生之AA 家族性地中海熱，主要牽涉 腎臟（體染色體隱性） 從血淸澱粉樣蛋白A 蛋白質（ApoSAA)衍 生之AA 慕克-威爾（Muckle-Well) 氏徵候群，腎病，耳聾，蓴麻 疹，肢體疼痛 未知 帶有持續之心房停歇的心 肌病 未知 皮膚沈著物（大疱性、丘疹 性 '膿疱皮性） AH澱粉樣蛋白質，從 免疫球蛋白重鏈（τι) 衍生 A 7 I 與澱粉樣變性病相關之骨 髓瘤 來自（前）抑鈣素之 ACal澱粉樣蛋白質 (前）抑釣素 甲狀腺之髓癌 來自心房促尿鈉排 泄因子之AANF澱粉 樣蛋白質 孤立性心房澱粉樣蛋白 來自催乳激素之 Apr 〇 催乳激素細胞腺瘤 來自A b r i肽之A b r i / A D a n 英國和丹麥之家族性痴呆
-29- (26) 1361686 gy， u r e ;i s . 39 發 之 之 性 相 式 家 疾 其 造 種 性 原 處 資料從 Tam SY; Pepys MB. Amyloidosis. Histopatholo 25(5), 403 -4 1 4(Nov 】994) > WHO/IUIS Nomenclat
Subcommittee, Nomenclature of Amyloid and A m y 1 o i d 〇 < Bulletin of the World Health Organisation 1 993 ; 7] 1 0 5 0 8 ； and Merlini et al., Clin Chem Lab Med 200 1 ； (1 1 ) : ] 0 6 5 - 7 5 衍生得來。 表I中所提供之資料係用來示範，而非用來限制本 明之範圍。例如：現已有超過4 0個在川塞瑞汀基因中 分別的單點突變的相關記述，其均造成臨床上類似型式 家族性澱粉樣蛋白多發性神經病。 —般而言，任何遺傳性澱粉樣蛋白疾病亦可爲偶發 的，而且，一種疾病之遺傳型和偶發型之澱粉樣蛋白具 同特徵。例如：最常見之續發性AA澱粉樣變性病的型 爲偶發的（如：由進行中之發炎所造成的結果），而與 族性地中海熱無關。因此，下列關於遺傳性澱粉樣蛋白 病之一般討論亦適用於偶發性澱粉樣變性病。 川塞瑞汀（TTR )爲一種〗4千道耳吞之蛋白質， 有時亦稱爲前白蛋白。其係由肝臟和脈絡膜網狀組織製 ，且其作用爲運送甲狀腺激素和維他命Α»至少有50 蛋白質變異體型式（其各由單一胺基酸之變化來決定特 )爲造成不同型式之家族性澱粉樣蛋白多發性神經病的 因。例如：以脯胺酸取代在位置5 5處之白胺酸可造成 種特別惡化的神經病型式；以甲硫胺酸取代在位置Π ] (27) (27)1361686 之白胺酸可在丹麥患者體內造成嚴重的心臟病。 從系統性澱粉樣變性病患者之心臟組織分離出的澱粉 樣蛋白沈著物透露出沈著物係由TTR及其片段之異質混 合物所組成，共同稱爲ATTR，現已有其全長序列特徵之 描述。ATTR細纖維成分可從這類斑塊萃取出，且其構造 和序列可根據本技藝中之已知方法來決定（如： Gustavsson, A., et al., Laboratory Invest. 703 -70 8，1995 ;Kam etan i, F., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 125 ： 622 - 628, 1 984 ； Pras, M.; et al., PNAS 80 ： 5 3 9 -42 > 1983) ° 在脂蛋'白本體Al分子中具有單點突變（例如：Gly —Arg26; Trp—Arg50; Leu— Arg60)之個人會顯示出一 種型式之澱粉樣變性病（”歐特吉氏型”），其特徵爲帶有 脂蛋白本體A1蛋白質或其片段（AAPoAl )之沈著物。這 些患者具有低水準之高密度脂蛋白（HDL )，並呈現出周 圍神經病或腎衰竭。 在溶菌酶之α鏈中的突變（例如：lie— Thr56或Asp —Hi s5 7 )爲英國家族中所見之另一型歐特吉氏型，非-神 經病性之遺傳性澱粉樣蛋白。在此種型式中，突變之溶菌 酶蛋白質（Alys)的細纖維會沈著，且患者通常會顯出腎 功能受損。此種蛋白質，不像此處所描述之大部分細纖 維-形成蛋白質，通常以整體（未成片段）型式出'現（ Benson, Μ- D-, et a]., CIBA Fdn. Symp. 199 :】04 — ]3]， 1 996 ) (28) 1361686
免疫球蛋白輕鏈傾向形成不同形態之集結物，包括 :細纖維型（如：A L澱粉樣變性病和AH澱粉樣變性病 )，顆粒型（例如：輕鏈沈著病（LCDD )、重鏈沈著病 (HCDD )和輕-重鏈沈著病（LHCDD ))，結晶型（例如 :後天法可尼（Farconi)氏徵候群）及小管型（例如： 冷凝球蛋白血症）。AL和AH澱粉樣變性病之標示分別 爲形成不可溶之免疫球蛋白輕鏈和重鏈細纖維。在AL細 纖維中，所發現之λ鏈，如：λνΐ鏈（λ6鏈）的濃度高於 κ 鏈。λΙΙΙ 鏈亦稍微提高。Merlini et al·，CLjn Chem Lab Med 3 9 ( 1 1 ) : 1 0 6 5 — 75 ( 2 00 1 ) « 重鏈澱粉樣變性病（ AH )之特徵通常爲igGl次群之7鏈澱粉樣蛋白質的集結 物。Eulitz et a]_5 Pr〇c Natl Acad Sci USA 87 · 6542 — 46 C 1990) 〇
將致澱粉樣蛋白和非·致澱粉樣蛋白輕鏈進行比較後 透露出前者可包括似乎將蛋白質之摺疊去穩定化，並促進 集結的替代或取代。AL和LCD D已與其它澱粉樣蛋白疾 病區分’因爲其單株輕鏈（此係由贅生擴展之抗體-製造 B細胞所製造出）的總數非常小。A L集結物通常爲排列 良好之λ鏈細纖維。LCDD集結物爲κ和λ鏈二者（大部 分爲κ ’在某些情況中爲KlV )之相當雜亂的集結物。 Ben〇ttietal.，j〇(JRNAL〇FSTRUCTURALB|〇L〇GYl 3:2 8 0 - 8 9 ( 2 00 0 )。。將患有AH澱粉樣變性病之患者體內的致 源粉樣蛋白和非-致澱粉樣蛋白重鏈比較後透露出有缺失 及 / 或改變之成分。Eulitz et al.，PROC NATL Acad SC1 -32- (29) (29)1361686 USA 87: 65 42 -46 ( 1990)(致病性重鏈之特徵爲分子 量顯著低於非-致源粉樣蛋白重鏈）；及Solomon et al. Am J HEMAT 45(2) 171-6 ( 1994)(致澱粉樣蛋白重鏈 之特徵爲主要由非-致澱粉樣蛋白重鏈之VH-D部分所組 成）。 因此’偵查和監測治療患有 AL ' LCDD、AH，等或 承受罹患這些疾病之風險的個體的可能方法包括，但不限 於：對血漿或尿液中是否有致澱粉樣蛋白之輕鏈或重鏈（ 如：澱粉樣蛋白λ、澱粉樣蛋白κ '澱粉樣蛋白kIV、澱 粉樣蛋白γ或澱粉樣蛋白γ 1 )的沈著物存在或受到壓制 的情形進行免疫分析。 腦部澱粉樣變性病 腦部最常見之澱粉樣蛋白類型主要係由Α万肽細纖維 所組成，其造成與偶發（非遺傳性）之阿兹海默氏症相關 的痴呆症。事實上，偶發性阿茲海默氏症之發生率遠超過 爲遺傳性之類型。然而，二種類型中，形成斑塊的細纖維 肽非常類似。腦部澱粉樣變性病包括那些腦部構造或功能 ’包括其成分之疾病、狀況、病理及其它異常，其中該成 因作用劑爲澱粉樣蛋白。在澱粉樣蛋白-相關疾病中受影 響之腦部區域可能爲間質，包括血管或實質（包括功能或 解剖）區，或神經元本身。個體不需要接受經特別認定之 澱粉樣蛋白-相關疾病的確定診斷。”澱粉樣蛋白-相關疾 病”一詞包括腦部澱粉樣變性病。 -33- (30) (30)1361686 澱粉樣蛋白-沒肽（"A沒"）爲一種從稱爲/S澱粉樣蛋 白先驅蛋白質（"泠APP”）之大蛋白質經由蛋白分解衍生 得來之39_43個肢基酸肽。召APP中之突變造成家族型阿 兹海默氏症' 唐氏症 '腦部澱粉樣蛋白血管病，及老人痴 呆’其特徵爲腦部有由A/5細纖維及其它成分所組成之斑 塊沈著，這些將詳述於下。已知之與阿茲海默氏症相關的 APP中的突變係緊臨著万或^ -分泌酶之裂解位置，或在 A召中發生。例如：在APP變成A々之過程中，位置717 係緊臨著 APP之7 -分泌酶的裂解位置，而位置670/67 1 則緊臨著々-分泌酶之裂解位置。在任何這些殘質上之突 變均可造成阿兹海默氏症，推測其係經由增加從APP產 生之A沒的42/43胺基酸類型的量來引起。家族型阿茲海 默氏症僅佔該種患者人口的〗。大部分之阿兹海默氏症 均爲偶發病例，其中 APP和A召均無任何突變。不同長 度之A点肽的構造和序列爲本技藝所熟知。這類肽可根據 本技藝中之已知方法製造，或根據已知方法從腦部萃取（ 如：Glenn er and Wong, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1 29, 8 8 5 - 90 ( 1 9 84 ) ； Glenner and Wong, Biochem.
Biophys. Res. Comm. 122, 1】3] — 35 ( 1984))。另外， 不同型式之肽可從市面購得。APP可在大部分細胞中表現 ，並被基本新陳代謝分解掉。主要之新陳代謝分解途徑似 乎係由暫時稱爲α ·分泌酶之酶將A P P在a泠之序列內分 裂，以釋出稱爲A P P s α之可溶性外功能區片段。此分裂 阻止Α召肽形成。相對於此非-致澱粉樣蛋白途徑，ΑΡΡ (31) (31)1361686 亦可被稱爲石-和γ -分泌酶之酶分別在A冷之N -和C-端 分裂，再將Af釋入胞外空間。至今，BACE已被視爲召-分泌酶（Vasseer, et al.; Science 286: 735 — 741，1999) ，而準老化蛋白則涉及r -分泌酶之活性（De Strooper，et al.s Nature 391, 387— 90 (]998))。該 39-43 個胺基酸 A冷肽係經由jS -和T -分泌酶’將薇粉樣先驅蛋白質（ APP )依序進行蛋白水解分裂來產生。雖然所產生者主要 爲A/? 40，但全部A万中有5-7%係以A/3 42之型式存在 (Cappai et al., Int. J. Biochem. Cell Biol. 31.885 — 89 ( 1999))。 A冷肽之長度似乎戲劇性地改變其生化/生物物理性質 。具體地說，在 A/3 42之C-端的額外二個胺基酸非常疏 水‘，推測其增加 A石42集結的傾向。例如：Jarrett等人 證明與A々40相較下，A々42可在玻管中非常快速的集結 ’這暗示較長型之Ayg可能爲涉及原始形成阿兹海默氏症 中之神經斑的重要病理蛋白質（jarrett; et al.， Biochemistry 3 2, 4693 -97 ( 1 9 93 ) ； Jarrett, et al., Ann. N.Y. Acad. Sci. 695, 〗44— 48 ( 1993))。此假說已由近 期關於特殊型式之八点促成遺傳性家族型阿茲海默氏症（ "FAD”）的分析中得到證實。例如：相對於a召40，與 FAD相關之APP的”倫敦”突變型（APPV7171)選擇性地 增加 A/3 42/43 型之產量（Suzuki, et al·: Science 264, 1 3 3 6 - 4 0 ( ] 994 ))，而APP之”瑞典”突變型（ APPK670N/M6 7 1L)則增加 AyS40 和 AyS 42/43 二者之水 (32) 1361686 準（Citron; et al.; Nature 360: 672- 674 ( 1992) ； Cai, et al·，Science 2 5 9，514— 16，（ 1993))。還有，現已觀 察到在準老化蛋白-1 ( " P S 1 ")或準老化蛋白-2 ( ·’ P S 2 ·’） 基因中之FAD-連結的突變會使六冷42/4 3之產量選擇性增 加，但 AyS40 則否（Borchelt,etal.,Neruonl7，l005 —
1 3 ( 1 9 96 ))。此項發現可在用來證明腦部a冷42選擇 性增加之表現P S突變種的基因轉殖老鼠模型中獲得確認 (B orchelt, op cit. ； Duff, et a 1.5 N e r u o d e g e n e r a t i ο n 5 ( 4 )，293— 98(1996))。因此，該關於阿兹海默氏症之 病原學的主要假說爲：因 AyS42之產量增加及釋出，或 減少淸除（降解或腦部淸除），使得 A々42之腦部濃度 增加爲引起該疾病病理的事項。
A々或APP基因中之多種突變位置已被鑑定出，且臨 床上與痴呆或腦出血有關。C A A疾病之範例包括，但不 限於：帶有冰島型澱粉樣變性病之遺傳性腦出血（ HCHWA-I ) ; HCHWA 之荷蘭變異體（HCHWA-D:在 A/5 中之突變）；A々之法蘭德斯突變；AyS之北冰洋突變；A /S之義大利突變；A /5之愛荷華突變；家族性英國痴呆； 和家族性丹麥痴呆。CAA亦可爲偶發性。 本文所使用之” /3澱粉樣蛋白”，"澱粉樣蛋白-Θ ”， 等除非特別具體指出，否則係指澱粉樣蛋白Θ蛋白質或肽 ，澱粉樣蛋白^先驅蛋白質或肽、其中間體及改良物和片 段。尤其是，"A泠"係指任何由APP基因產物之蛋白水解 過程所產生之肽，尤其是與澱粉樣蛋白病理學相關之肽， -36- (33) 1361686 包括A召1-39、六召1-4〇、八/9】-4]'八冷1-42及> 。爲了命名方便，本文中，” A /3 ] -4 2 "可能係指"/ 42 )"或僅指"A 0 42"或"A々42"(本文中所討論之 它澱粉樣蛋白肽亦同）。本文中所使用之"点澱粉;f ’"澱粉樣蛋白-冷”和” A泠"爲同義。 除非另外指明，則本文所使用之”澱粉樣蛋白„ 成澱粉樣蛋白之蛋白質、肽或其片段，其可爲可溶 :單體或寡聚體），或不可溶的（如：具細纖維構 薇粉樣蛋白斑塊中）》見，如：MP Lambert, et al. Nat'l Acad. Sci. USA 9 5, 6448 - 5 3 ( 1 9 9 8 )。."激 性病"或"澱粉樣蛋白病”或”澱粉樣蛋白-相關疾病" 種其特徵爲有澱粉樣蛋白細纖維存在之病理狀況t 樣蛋白"爲一群可在多種疾病中見到之各式各樣， 的蛋白質沈著物（胞內或胞外）的一般名稱。雖然 情况不同’但以特殊染料（如：剛果紅）染色時所 樣蛋白沈著物具有共同之形態性質，且在染色後， 中具有特殊之紅-綠雙折射外觀β其亦共有共同之 結構特性’及共同之X-光繞射和紅外線光譜。 吉素林爲一種結合至片段和肌動蛋白絲的鈣結 質。該蛋白質在位置1 87處之突變（如：Asp— As —Tyr )可產生一種型式之遺傳性系統性澱粉樣變 此疾病通常可在來自芬蘭的患者，以及荷蘭或曰裔 身上發現。在承受此疾苦之個體中，從吉素林片段 細纖維（Agel )(通常由1 73 -24 3個胺基酸所ϋ \ β 1-43 ^ ( 1- 任何其 羨蛋白” 係指生 的（如 造或在 > Proc. 粉樣變 係指一 1 "澱粉 但特殊 其發生 有澱粉 在偏光 超顯微 合蛋白 η ； Asp 性病， 之人們 形成的 组成（ -37- (34) (34)1361686 68kDa羧基端片段））係沈著在血管和基底膜中，造成角 膜失養及顱神經病（其再進展成周圍神經病）、失養之皮 膚變化和在其它器官中之沈著物。（Kangas,.H.5 et a].， Human Μ〇1· Genet. 5 ( 9) : 1237-1243，1996)。 其它突變蛋白質，如：纖維蛋白原α鏈之突變種（ AfibA )和希塔汀C之突變種（Acys)亦形成細纖維，並 產生特殊之遺傳性疾病。AfibA細纖維所形成之沈著物爲 —種非神經病之遺傳性澱粉樣蛋白腎病的特徵；A cy s沈 著物爲在冰島所報導之遺傳性腦澱粉樣蛋白血管病的特徵 (Isselbacher. Harrison's Principles of Internal Medicine, Medicine, McGraw-Hill, San Francisco. 1995; Benson, et al .)。在至少某些病例中，患有腦部澱粉樣蛋白血管病 (CAA )的患者顯出具有包含非-突變種型式之希塔汀C 的澱粉樣蛋白細纖維，加上澱粉樣々蛋白質（Nagai, A.， et al. Molec. Chem. Neuropathol. 3 3 : 63 — 7 8，1 998 ) o 某些型式之普里昂蛋白病現在被認爲是可遺傳的，其 造成約15%之案例*這些疾病過·去被認爲主要是感染性質 的 。 （Baldwin， e t a】.5 in Research Advances in
Alzheimer’s Disease and Related Disorders, . John Wiley and Sons，New York, 1 995 )。在遺傳性和偶發性普里昂 蛋白病中，患者發展出由正常普里昂蛋白質之異常同質體 (prpSe)所組成的斑塊。 主要之突變同質體’ PrPSe(亦稱爲AScr)在下述各 方面的性質與正常之細胞蛋白質有所不同：對抗蛋白酶降 -38 - (35) (35)1361686 解的抗性、以淸潔劑萃取後之不溶性、沈著在第二溶酶體 中、轉譯後之合成反應及高/5摺疊薄片含量。至少有5種 造成賈庫氏症（CJD )、格特曼-史特勞斯勒-夏克氏徵候 群（GSS )和致命性家族性失眠症（FFI )之突變已建立 好遺傳連結。（Baldwin，如上述）。用於從羊搔癢症細 纖維萃取細纖維肽、測定序列及製造這類肽的方法爲本技 藝中所已知（例如：Beekes，M·，et al. J. Gen. Virol. 76 ：2567-76, 1 995 ) ° 例如：一種型式之GSS已與密碼子102處之PrP突 變連結，然而，終腦GS S則與密碼子1 1 7處之突變分開 。密碼子198和217處之突變造成一種型式之GSS，其中 該爲阿茲海默氏症之特徵的神經斑塊中含有P rP，而非 A yS肽。某些型式之家族性CJD已與密碼子200和210處 之突變相連結，而密碼子129和1 78處之突變則可在家族 性CJD和FFI二者中發現。（Baldwin*如上述）。 腦部澱粉樣變性病 局部沈著之澱粉樣蛋白在腦中很常見，尤其是在年老 個體中。造成痴呆或偶發性（非遺傳性）阿兹海默氏症之 最常見的腦部澱粉樣蛋白類型主要係由AA肽纖維所組成 。最常發生之腦部澱粉樣變性病爲偶發性，而非家族性的 。例如：偶發性阿茲海默氏症和偶發性CAA之發生率遠 超過家族性AD和CAA的發生率。再者，該疾病之偶發 型和家族型無法彼此區分（它們的差異僅在於是否有繼承 -39- (36) 1361686 之遺傳突變存在）；例如：在偶發和家族性A D二 臨床症狀和形成的澱粉樣蛋白斑塊》若不相一致， 相似。 腦部澱粉樣蛋白血管病（CAA )係指澱粉樣蛋 維特異沈著在軟腦膜和皮質動脈壁中。其常與阿兹 症 '唐氏症和正常老化，以及多種中風或痴呆之家 相關聯（見：Frangione et al·，Amyloid : J. Folding Disord. 8，Suppl. 1 . 36— 42 ( 200]))。 爲偶然或遺傳發生的。 老年性系統性澱粉樣變性病 系統性或病灶性的澱粉樣蛋白沈著會隨著年齡 例如：野生型川塞瑞汀（TTR )之細纖維常見於老 之心臟組織中。這些可能爲無症狀的，臨床上無症 或可能造成心臟衰竭。無症狀的纖維性病灶沈著物 生在腦部（Α Θ )、攝護腺的澱粉樣體（/3 2小球 、關節和精囊。 透析-相關之澱粉樣變性病（D R A ) 接受長期血液透析或腹膜透析之患者通常會發 石2小球蛋白（Θ 2M )細纖維所組成的斑瑰。冷2 白爲一種】千道耳吞之多肽且爲出現在所有有 上之第〗類MHC抗原的輕鏈。在正常環境下，汐2 分佈在胞外空間中，而在腎功能受損的案例中，f 者中之 則非常 白細纖 海默氏 族情況 Protein C A A可
增加。 年個體 狀的， 亦可發
展出由 小球蛋 核細胞 Μ通常 係 -40- (37) _輸入組織內’其在此聚合成澱粉樣蛋白細纖維。淸除失 敗（如：在腎功能受損的病例中）可導致在腕道及其它部 位（主要在關節之富含膠原蛋白的組織內）中沈著。不 像其它細纖維蛋白質，冷分子並非由較-長之先驅蛋白 黃分裂所產生，且在細纖維中一般係以未分段之型式存在 ° (Benson，如上述）。保留和累積此澱粉樣蛋白先質似 乎爲潛伏之DRA的主要病理過程。DRA之特徵爲周圍關 節的骨關節病（如：關節僵硬、疼痛、水腫，等）。組織 中，冷2M之同質體，葡糖化的沒^，或/52M聚合體爲主 襄之致澱粉樣蛋白型式（與天相反）。不像其它 _型之澱粉樣變性病，沒2 Μ多數被限制在骨關節部位。 內臟沈著的情況很少。偶而，這些沈著物可能牽涉到血管 及其它重要的解剖學部位。 '雖然有改良之用於去除々2Μ的的透析方法，但大部 分患者擁有高過正常値相當多之血漿万濃度。這些提 高之/3 2Μ濃度通常會造成糖尿病-相關之澱粉樣變性病（ DRA )和導致死亡之心臟發病。 胰島澱粉樣蛋白多肽和糖尿病 胰島透明變性（澱粉樣蛋白沈著）的首次記錄係在超 過一世紀之前，患者的胰臟中有纖維性蛋白質集結物存在 並有嚴重之高血糖症（Opie，EL.5 J Exp. Med. 5: 397 — 42L 1901 )。現今，胰島澱粉樣蛋白（主要由胰島澱粉 樣蛋白多肽（IAPP )所組成）或澱粉之纖維素部分爲超過 (38) (38)1361686 90%之全部第II型糖尿病（亦稱爲非-胰島素倚賴性糖尿 病或NIDDM)病例中的獨特組織病理標記。這些纖維堆 積物係由胰島澱粉樣蛋白多肽（IAPP )或澱粉之纖維素部 分（其爲一種從較大之先質肽衍生而來的含有37個胺基 酸的多肽，稱爲前-I A PP )集結產生。 IAPP係在對万-細胞促泌素反應時，與胰島素共同分 泌出。此病理特性與胰島素倚賴性（第！型）糖尿病無關 ’且爲NIDDM (第II型糖尿病）之異源性臨床表型的統 一特徵。 在猫中長期進行的硏究，及在猴子中之免疫細胞化學 檢查顯示出胰島澱粉樣蛋白漸進增加係與分泌胰島素之 細胞數劇減有關，且其增加此疾病之嚴重性。最近， 基因轉殖硏究已強化ΙΑΡΡ斑塊形成與yS -細胞凋亡及功能 不良間的關係，這表示澱粉樣蛋白沈著爲增加第Π型糖 尿病之嚴重性的主要因素。 IAPP亦顯示出可在玻管中誘導胰島細胞之毒性， 這表示IAPP細纖維出現在第II型或第I型糖尿病患者（ 移植胰島後）之胰臟中可造成yS -細胞胰島（蘭格漢氏細 胞）損失及器官功能不良。在第I〗型糖尿病患者體內’ 胰臟IAPP堆積會造成寡聚體IAPP形成，使IAPP -澱粉樣 蛋白以不可溶之纖維性細胞沈著物的型式集結，其最終將 破壞製造胰島素之胰島/3-細胞，使沒-細胞用盡及衰竭（ Westermark. P., Gri.melius, L., Acta Path. Microbiol. Scand.: sect. A. 81 ： 29 1 - 3 00 > 1 97 3 ； de Koning, EJP., -42 - (39) (39)1361686 et a】.，Diabetologia 36 : 378 — 384.1993 ； and Lorenzo. A.5 et al.; Nature 368: 756-760，1994) 。IAPP 以纖維 性沈著物之型式堆積亦可經由將IAPP捕捉在沈著物中之 來增加前-IAPP對IAPP之比例，以影響通常在血漿中所 發現之此比例。；Θ-細胞量減少可從高血糖症和胰島素血 症獲得證明。此石-細胞損失造成對胰島素治療之需求。 由某特殊型態之細胞死亡或功能不良所造成的疾病可 經由將相關型態之細胞的健康細胞移植入患者來治療。此 方法已用於第I型糖尿病患者。通常係將來自捐贈者的胰 臟胰島細胞在玻管中培養至移植，以使細胞在分離程序後 復原，以降低其致免疫性。然而，在許多情況中，由於移 植之細胞死亡，因此胰島細胞移植並不成功。此低成功率 的原因之一爲1APP，其可組成毒性寡聚體。毒性效果可 能來自於在胞內和胞外堆積的細纖維寡聚體。IAPP寡聚 體可形成細纖維，並在玻管中變成對細胞具有毒性。另外 ，IAPP細纖維在細胞移植後似乎會繼續生長，並引起細 胞死亡或功能不良。這甚至當細胞係來自健康捐贈者，且 接受移植之患者並未罹患有細纖維存在之特徵的疾病時亦 可能發生。例如··本發明化合物亦可根據國際專利申請案 (PCT)第 W0 0 1 /003680號中之描述來製備用於移植之 組織或細胞。 本發明化合物亦可穩定前- IAPP/IAPP，前-胰島素/胰 島素之濃度比和C-肽水準。另外，在作爲效力之生物槙 記方面，不同試驗，如：精胺酸-胰島素分泌試驗、葡萄 -43- (40) (40)1361686 糖耐受試驗、胰島素耐受和敏感性試驗的結果均可用來作 爲β -細胞量減少，及/或澱粉樣蛋白沈著物堆積的標記。 這類藥物可與其它把胰島素抗性、肝臟葡萄糖生產和胰島 素分泌作爲目標的藥物一起使用。這類化合物可經由保護 石-細胞之功能來防止胰島素治療，並可用來保存胰島移 植體。 激素-衍生之澱粉樣變性病 內分泌器官可庇駐澱粉樣蛋白沈著物，尤其是在年老 個體中。激素-分泌腫瘤亦可能含有激素-衍生之澱粉樣蛋 白斑塊，其細纖維係由多肽激素，如：抑鈣素（甲狀腺之 髓癌），及心房促尿鈉排泄肽（孤立性心房澱粉樣變性病 )所組成。這些蛋白質之序列和構造爲本技藝所熟知。 不同種類之澱粉樣變性病 有許多常態上顯示出爲澱粉樣蛋白局部沈著之其它型 式的澱粉樣蛋白疾病。一般而言，這些疾病可能爲局部產 生或特殊之細纖維先質未代謝分解所造成的，或者是一特 殊組織（如：關節）有細纖維沈著之傾向。這類原發性沈 著之實例包括：結狀A L澱粉樣蛋白、皮膚澱粉樣蛋白、 內分泌澱粉樣蛋白及腫瘤-相關澱粉樣蛋白。其它澱粉樣 蛋白相關之疾病包括表]中所描述者’如：家族性殿粉樣 蛋白多神經病（FAP ) '老年系統性澱粉樣變性病、腱鞘 炎，家族性澱粉樣變性病 '歐特吉-型非神經病性澱粉樣 -44 ** (41) (41)1361686 變性病，顱神經病、遺傳性腦部出血、家族性痴呆 '慢性 透析、家族性庫賈氏症；格特曼-史特勞斯勒-夏克氏徵候 群、遺傳性海綿狀腦炎 '普里昂蛋白病、家族性地中海熱 、慕克-威爾氏徵候群 '腎病、耳聾、蓴麻疹、肢體疼痛 、心肌病、皮膚沈著物、多發性骨髓瘤、良性單株7球蛋 白病、巨球蛋白血症、骨髓瘤-相關之澱粉樣變性病、甲 狀腺之髓癌、孤立性心房澱粉樣蛋白和糖尿病。 本發明化合物可以治療或預防方式投服，以治療與澱 粉樣蛋白細纖維之形成、集結或沈著相關的疾病（不論臨 床背景爲何）。本發明化合物可利用下列機制來改善灘粉 樣蛋白相關疾病的過程，例如但不限於：減緩澱粉樣蛋白 細纖維形成或沈著之速度；減輕澱粉樣蛋白沈著的程度； 抑制、減少或預防澱粉樣蛋白細纖維形成；抑制由澱粉樣 蛋白誘導之發炎：增進澱粉樣蛋白從，如：腦部淸除的速 度：或保護細胞免於澱粉樣蛋白（寡聚體或細纖維）所誘 發的毒性。 在一種實施態樣中，本發明化合物可以治療或預防方 式投服，以治療與澱粉樣蛋白-細纖維之形成、集結或 沈著相關的疾病。本發明化合物可利用下列機制來改善澱 粉樣蛋白-θ相關疾病的過程（此列表僅用來說明，而非 限制於此）··減緩澱粉樣蛋白-Θ細纖維形成或沈著之速 度；減輕澱粉樣蛋白-^沈著的程度；抑制 '減少或預防 玀粉樣蛋白-/5細纖維形成；抑制由澱粉樣蛋白-万誘導之 神經退化或細胞毒性；抑制由澱粉樣蛋白-石誘導之發炎 -45- (42) (42)1361686 ;增進澱粉樣蛋白-/5從腦部淸除；或有利於較大量之A 冷代謝分解。 本發明化合物可在進入腦部後（在滲透通過血液腦屏 障後），或從周圍來有效控制澱粉樣蛋白-沒沈著。當從 周圍作用時’化合物可改變腦部和血漿間之A点的平衡， 以利於A万從腦部排出。增加A石從腦部排出可使腿中 A冷濃度降低’因而有利於減少沈著。另外，渗入腦 部之化合物可經由直接作用在腦部A yg上來控制沈著，如 -經由將 A々維持在非-細纖維型式，或有利於a々從腦 部淸除。此化合物可減緩APP之處理進程；可經由巨越 細胞或神經元細胞來增加A /5細纖維之降解，或可經由活 化之小神經膠質來減少A々產量。這些化合物亦可預防腦 中A沒與細胞表面交互作用，以防止神經毒性 '神經退化 或發炎。 在一種較佳之實施態樣中，本方法係用來治療阿兹海 默氏症（如：偶發性、家族性AD )。此方法亦可以預防 性或治療性的式來處理其它臨床發生之澱粉樣蛋白-万沈 著，如：在唐氏症個體內，及患有腦部澱粉樣蛋白血管病 (” C A A ”）、遺傳性腦出血，或早期之阿兹海默氏症的患 者體內。 在另一種實施態樣中，本方法係用來治療輕微之認知 障礙。輕微之認知障礙（"MCI”）爲一種其特徵爲思考技 巧有輕微，但可衡量之障礙的狀況，其並不必定與痴呆之 出現相關聯。MCI常常，但不一定在阿兹海默氏症前發生 -46 - (43) 1361686 另外，APP在肌肉纖維中不正常累積及澱粉樣蛋白-冷蛋白質在肌肉纖維中不正常累積已被認爲牽涉在偶發之 包涵體肌炎（IBM)的病理學中。（Askanas, V.; et al_( 1 996 ) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93 ： 1314- 1319 ；
Askanas， V. et a 1. ( 1 9 9 5 ) Current Opinion in
Rheumatology 7 : 486 — 496)。因此，本發明之化合物可 以預防或治療的方式來處理其中澱粉樣蛋白質在非-神 經學部位不正常沈著的疾病，如：藉由將化合物遞送至肌 肉纖維來治療IBM。
另外，在患有與年齡相關之斑狀變性（ARMD )的個 體內，AyS顯示出與沿著視網膜著色表皮之基底細胞表面 累積的不正常胞外沈著物（稱爲脈胳膜疣）有關。ARM D 爲一種引起老年個體中之不可逆的視力損失的原因。吾人 相信A々沈著物爲造成視網膜著色表皮萎縮之局部發炎、 脈胳膜疣之生物發生及 ARMD之發病的重要成分（ Johnson, et a). , Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99 ( 18)， 1 1 8 3 0 - 5 ( 2002 ) ) 〇 在另一種實施態樣中，本發.明亦關於一種治療或預防 個體內（宜爲人類）澱粉樣蛋白-相關疾病的方法，其包 含給予個體'•治療量之根據下列化學式的化合物或本文所 描述之其它化合物，以減輕或抑制澱粉樣蛋白細纖維形成 ’或沈著、神經退化或細胞毒性。在另一種實施態樣中， 本發明關於〜·種治療或預防個體內（宜爲人類）澱粉樣蛋 -47- (44) (44)1361686 白-相關疾病的方法，其包含給予個體一治療量之根據下 列化學式的化合物或本文所描述之其它化合物，以改良或 穩定認知功能’或預防 '減緩或阻止患有腦部澱粉樣變性 病之患者（如：阿茲海默氏症、唐氏症或腦部澱粉樣蛋白 血管病）的認知功能進一步惡化。這些化合物亦可改良這 些個體之日常生活品質。 本發明之治療性化合物可經由，如：穩定糖血症，預 防或減少Θ細胞量之損失，減少或預防因万細胞量損失而 引起之局血糖症，及調節（如··增加或穩定）胰島素之生 產’來治療與第Π型糖尿病相關之澱粉樣變性病。本發 明之化合物亦可穩定前- IAPP/IAPP之濃度比。 本發明之治療性化合物可經由穩定腎功能、減少蛋白 尿、增加肌胺酸酐之淸除（如：增加至少5 〇 %或更多，或 增加至少]〇 〇 %或更多），經由減輕慢性腹瀉或重量增加 (如：1 0 %或更多），或經由減少血淸肌胺酸酐來治療 AA (續發性）澱粉樣變性病及/或AL (原發性）澱粉樣 變性病。亦可降低經由，如：SAP閃燦攝影術所測定之內 臟澱粉樣蛋白含量。 本發明化合物 本發明，至少部分，關於某些化學化合物（及其藥學 調和物）於預防或治療澱粉樣蛋白-相關疾病（（包括， 尤其是：阿茲海默氏症 '腦部澱粉樣蛋白血管病、包涵體 肌炎' 唐氏症、糖尿病-相關之澱粉樣變性病、血液透析_ -48- (45) (45)1361686 相關之澱粉樣變性病（Θ 2M )、原發性澱粉樣變性病（ 如：λ或κ鏈-相關）、家族性澱粉樣蛋白多神經病（FAP )、老年系統性澱粉樣變性病 '家族性澱粉樣變性病、歐 特吉-型非神經病性澱粉樣變性病，顱神經病、遺傳性腦 出血 '家族性痴呆、慢性透析、家族性庫賈氏症；格特 曼-史特勞斯勒·夏克氏徵候群、遺傳性海綿狀腦炎、普里 昂蛋白病、家族性地中海熱、慕克-威爾氏徵候群、腎病 、耳聾、奪麻疹 '肢體疼痛、心肌病 '皮膚沈著物 '多發 性骨髓瘤 '良性單株7球蛋白病、巨球蛋白血症、骨髓 瘤-相關之澱粉樣變性病、甲狀腺之髓癌，孤立性心房澱 粉樣蛋白。 此處之化學構造係根據本技藝中之習知標準繪圖。因 此’當一原子（如：碳原子）如所繪般顯示出具有不飽合 之效價時’則該效價被假定爲由一氫原子飽合之，即使該 氫原子並不一定明確繪出。本發明一些化合物之構造包含 立體生成性碳原子。吾人需了解：除非另外指出，由這類 不對稱性產生之異構物（如：所有鏡像體和非對睐立體異 構物）係包括在本發明之範圍內。也就是，除非另外規定 ，任何對掌性碳中心可爲（R )-或（S )-立體化學。這類 異構物可藉傳統分離技術及以立體化學方式控制之合成方 法’以實質之純型取得。再者’當適當時，烯烴類可包括 Ε-或Ζ-幾合學。另外’本發明之化合物可以未溶劑化之 型式’和帶有合適溶劑（如：水、THF、乙醇，等）之溶 劑化型式存在。一般而言，在本發明之目的中，溶劑化型 -49- (46) 1361686 式被認爲與未溶劑化之型式相等。 "小分子"係指其本身不是基因轉錄或轉譯產物 蛋白質' RNA或DNA )的化合物，且宜具有低分 如：少於約2 500原子質量。 —般而言，本技藝中認爲”親核劑"係指一具有 物反應之反應性電子對的化學基，此化學基係經由 脫離基（通常爲另一親核劑）來反應，如常在脂族 如：單分子（稱爲” S N 1 ”）或雙分子（稱爲，I s N 2，，） 中發生者。親核劑之範例包括未帶電荷之化合物， 、硫醇及醇類，和帶電荷之基團，如：醇鹽、硫固 陰離子及多種有機和無機陰離子。實例說明之陰離 核劑包括，尤其是：單純陰離子，如：疊氮化物、 、硫代氰酸化物、醋酸化物' 甲酸化物或氯甲酸分 亞硫酸化物。在合適之反應條件下，有機金屬.試齊 機銅酸化物 '有機鋅、有機鋰 '格里納試劑、烯醇 乙炔化物爲合適之親核劑》 類似地親電子劑”意指可接受一電子對，尤 自親核劑之電子對（如：在親電子性取代反應中典 者）的原子、分子或離子。在一種親電子性取代反 親電子劑以排除另一親電子劑來結合至受質上，如 一親電子劑（如：在芳族受質（如：苯）上之氮翁 來取代質子。親電子劑包括環形化合物，如：環氧 氮丙啶、表硫化物、環形硫酸化物、碳酸化物、內 醯胺；及非-環形親電子劑，包括：硫酸化物、磺 (如： 子量， 與化合 取代一 化學（ 反應） 如：胺 鹽、碳 子性親 氰化物 物，及 如：有 化物和 其是來 型發生 應中， :藉另 離子） 化物、 酯和內 酸化物 -50- (47) (47)1361686 (如：甲苯磺酸化物） '氯化物、溴化物和碘化物。一般 而言，親電子劑可爲一種結合至脫離基之飽和碳原子（如 :伸甲基）：然而，親電子劑亦可爲不飽和基團，如：醛 '酮、酯或其共軛（石-不飽和的）之同系物，此同系 物在與親核劑反應時形成一加合物。 ”脫離基"一般係指很容易被置換，並被親核劑（如： 胺、硫醇、醇或氰化物）取代之基團。這類脫離基爲吾人 所熟知’包括：羧酸化物、Ν-羥基琥珀醯亞二胺（"NHS” )' Ν-羥基苯並三唑、鹵素（氟、氯、溴或碘）、醇鹽及 硫醇鹽。有多種以硫爲基礎之脫離基可例行用於合成化學 中’包括烷磺醯氧基團（如：C! -C4烷烴，如：甲磺醯氧 基 '乙磺醯氧基 '丙磺醯氧基及丁磺醯氧基）和鹵化之同 系物（如：鹵（C〗-C4烷烴）磺醯氧基，如：三氟甲磺醯 氧基（也就是：三氟甲烷磺酸化物）和4,4,4-三氟丁.磺醯 氧基），以及芳磺醯氧基（如：隨意地被1至3個 烷基所取代之C6-C1Q芳基，如：苯磺醯氧基、α -萘磺醯 氧基、/5-萘磺醯氧基、對-甲苯磺醯氧基（也就是甲苯磺 酸化物））、第三-丁基苯磺醯氧基、釆磺醯氧基，和 6-乙基· α -萘磺醯氧基）。 "活化之酯π可由式-COL代表，其中L-爲一脫離基， 其典型實例包括Ν-羥磺琥珀醯亞胺基和Ν-羥琥珀醯亞胺 基；被電子-收回基（如：對-硝基、五氟基、五氯基、 對-氰基或對·三氟甲基）取代之芳氧基；和由碳化二亞胺 活化，以形成一種酐或混合的酐（如：-〇CORa或- (48) (48)1361686 〇CNRaNHRb，其中尺3和Rb係獨立地爲C,-C6烷基、C5-
Cs烷基（如：環己基）' C^-Ce過氟烷基或C,-C6烷氧基 )的羧酸類。活化的酯可在原位形成或可爲可分離之試劑 。磺基琥珀醯亞胺酯類、五氟硫酚酯類及磺基四氟酚爲較 佳之活化酯類。然而，酯脫離基可爲，如：經取代或未炉 取代的Ci-C^i兀基（如·甲基 '乙基、丙基、異丙基 丁 基、異丁基、第二-丁基、第三-丁基、戊基或己基），或
I取代或未經取代的C6_CM芳基或雜環基，如： L 、：）食 Z無乙基 乙基、2_溴乙基' 2,2-二溴乙基、2,2,2_三氯乙基 丙基、4 —訂基、甲氧$基' 1，1·二甲基I甲氧甲基 二乙氧甲S、N-丙氧甲基、鸾㈣甲基、N-丁氧甲基 二·丁氧甲基、1-乙氧乙基、κ甲基甲氧乙基' 】 丙氧基）乙基、3-甲氧丙基、4_甲氧丁基、氟甲氧甲基-2，2,2·三氯乙氧甲基、雙（2、_ 甲甚 氣乙氧基）甲基、3-氟丙氧 甲基、[氯丁氧乙基、二漠辛氧乙基、2·氯乙 甲氧丁基、2-甲氧基乙氧甲_、 5 运 乙氧基甲氧乙基、甲每 乙氧丙基、甲氧基乙氧丁基、 _ ， 基 4穿τ 下基、本乙基、3-苯丙基' •本丁基、α·萘甲基' Ρ-萘辛基 '二苯甲基、三 α’基二苯甲基、9_恵甲基' 4_甲节基' 2乂6·三 、3,4:5·三甲〒基、4·甲氧卞基、[甲氧苯基二苯甲：、 2-硝节基、4·硝苄基、扣氯 4、自^ s ^ 一 卞基、4-溴下基、4-氰苄基' 氯卞基一苯甲基’或雙（2、硝苯基）甲基團。 "電子-回收基團”一詞馬％ @ m y 本技藝所認可，其係插述〜 取代基從鄰近原子吸引職$ (pi_電子）的能力，如： -52 - (49) (49)丄361686 該取代基較鄰近原子更爲負電性’或其較在該相同位置之 氫原子更能吸引電子至其本身。漢来特（Hammett ) σ値 爲~~種可接受之基團的電子-供給和收回能力的測量値， 尤其是該 <7 ρ 値。見，如："Advanced Organic Chemistry" by J. March, 51 h Ed.. John Wiley & Sons, Inc.. New York, pp. 368 — 75 ( 2001)。電子-供給基團之漢茉特常數値通 常爲負數（NH2之σΡ = -〇·66)，而電子-收回基團之漢釆 特常數値通常爲正數（硝基之σ Ρ = 0.7 8 ) ，σ 表示對位 取代。示範性之電子-收回基團包括，尤其是：硝基、醯 基（酮）、甲醯基（醛）、磺醯基 '三氟甲基、鹵基（如 :氯和氟）及氰基。相反地，”電子-供給基團”指出一取 代基在分子中佔據與氫相同之位置，則其可貢獻較氫多之 電子。其實例包括，尤其是：胺基（包括烷胺基和二烷胺 基）'芳基、烷氧基（包括芳烷氧基）、芳氧基、锍基和 烷硫基，及羥基。 本文中所使用的”烷基"包括具有一或多個碳原子之飽 和烴類’包括直鏈型烷基團（如：甲基 '乙基、丙基'丁 基、戊基、己基、庚基、辛基 '壬基、癸基，等），環形 院基團（或"環院基"或"脂環族的"或，，碳環族的"基團）（ 如：環丙基、環戊基、環己基、環庚基'環辛基，等）， 側鏈型院基團（如：異丙基、第三-丁基、第二-丁基 '異 丁基’等）’及焼基-取代之烷基團（如：烷基-取代之環 烷基和環烷基-取代之烷基）。，，脂肪族基團，,一詞包括特 徵爲直鐽型或側鏈型’通常具有介於]和2 2個碳原子之 -53- (50) (50)1361686 有機部分。在複合構造中’鏈可能爲有分支的、橋式的或 交叉-連接的。脂肪族基團包括烷基團 '烯基團和炔基團 〇 在某些實施態樣中’直鏈型或側鏈型烷基團之骨架中 可具有30個或較少之碳原子，如：在直鏈型方面爲 C3〇’在側鏈型方面爲（：3-〇3〇。在某些實施態樣中，直鏈 型或側鏈型烷基團之骨架中可具有20個或較少之碳原子 ’如：在直鏈型方面爲Ci-Cu，在側鏈型方面爲c3-C2〇， 以具有18個或更少者較佳。同樣的，較佳之環烷基在其 環構造中具有4-10個碳原子，以在環構造中具有4_7個 碳原子者更佳。”較低院基"一詞係指在鏈中具有1至6個 原子的烷基’及在環構造中具有3-6個碳原子之環烷基。 除非另外指出碳原子之數目，本文中在"較低烷基··、 "較低烯基"，等中所使用之”較低”意指具有至少~ .個及少 於約8個碳原子之部分。在某些實施態樣中，直鏈型或側 鏈型較低烷基團之骨架中可具有6個或較少之碳原子（如 :在直鏈型方面爲Crh，在側鏈型方面爲C3-C6 )，以 具有4個或更少者較佳。同樣的，較佳之環烷基在其環構 造中具有3-8個碳原子，以在環構造中具有5或6個碳原 子者更佳。在” C , - C 6烷基"中的"C】-C 6"—詞係指含有】至 6個碳原子的烷基團。 再者，除非另外指出，否則烷基一詞包括"未經取代 的基團”和”經取代的基團"二者’後者係指在烴骨架中之 一或多個碳原子上有一或多個氫原子被取代基所取代。這 -54 - (51) (51)1361686 類取代基可包括，如：烯基、炔基、鹵基、羥基 '烷親氧 基、芳羰氧基、烷氧羰氧基、芳氧基 '芳氧羰氧基、孩_ 化物 '烷羰基、芳羰基、烷氧羰基、胺羰基、烷胺羰基、 二烷胺羰基、烷硫羰基、烷氧基、磷酸化物、膦酸根基、 膦根基、氰基 '胺基（包括烷胺基 '二烷胺基、芳胺基、 二芳胺基和烷芳胺基）' 醯胺基（包括烷羰胺基、芳辕_ 基、胺甲醯基和脲基）、亞胺基 '氫硫基、烷硫基、芳& 基、硫代羧酸化物、硫酸化物、烷亞磺醯基、磺酸根基.、 胺磺醯基 '磺醯胺基、硝基、三氟甲基 '氰基、疊氮基、 雜環基、烷芳基或芳族（包括雜芳族）基團。 ”芳烷基"團爲一種被芳基所取代的烷基團（如：苯$ 基（也就是苄基））。"烷芳基"部分爲一種被烷基取代白勺 芳基團（如：對-甲苯基（也就是對基））。”正-烷基，， 一詞意指一種直鏈型（也就是未分支的）之未經取代的j：完 基。”伸烯基團爲該相對應之烷基的二價同系物。”烯基” 和”炔基"意指類似於烷基之不飽和的脂族基團，但其分別 含有至少一個雙或三碳·碳鍵。合適之烯基和炔基包括具 有2至約]2個碳原子之基團，以具有2至約6個碳原子 者較佳。 "芳族的基團"或"芳基”一詞包括含有一或多個環之不 飽和的和芳香族的環形烴’以及不飽和的和芳香族的雜環 。芳基亦可與非芳香族之脂環或雜環稠合或橋連，以形成 多環（如：萘滿）。”伸芳基”團爲一芳基之二價同系物。 芳基團亦可與非芳香族之脂環或雜環稠合或橋連，以形成 -55- (52) (52)1361686 多環（如：萘滿）。 ”雜環基"一詞包括類似於碳環基之閉合的環構造，其 中環內有一或多個原子爲除了碳之外的成分，如··氮、硫 或氧。雜環基可爲飽和或不飽和的。另外，雜環基（如： 吡咯基、吡啶基 '異α奎啉基、喹啉基 '嘌啉基及呋喃基） 可具有芳族特性，在此情況中，其可稱爲，，雜芳基"或"雜 芳族的”基團。 除非另外指出’否則芳基和雜環（包括雜芳基）基團 亦可在一或多個構成原子處被取代。雜芳族和雜脂環基團 之實例可具有1至3個分開或稠合的環，每環有3至約8 員，及一或多個Ν、〇或S雜原子。一般而言，"雜原子，， 一詞包括任何除了碳或氫之外的原子成分，其較佳實例包 括氮 '氧' 硫和碟。雜環基團可爲飽和，或不飽和，或芳 族的基團。 雜環之實例包括但不限於：吖啶基；吖辛基（ azocinyl);苯並咪唑基；苯並呋喃基；苯並硫代呋喃.基 ;苯並硫苯基；苯並鸣唑基；苯並噻唑基；苯並三唑基； 苯並四唑基；苯並異鸣唑基；苯並異噻唑基；苯並咪唑啉 基；咔唑基；4 aH-咔唑基；咔啉基；晛基；晛烯基；悻啉 基；十氫卩奎啉基；216^〗，5,2-二噻哄基；二氫糠[2,3-13] 四氫呋喃；呋喃基；呋吖基；咪唑啶基；咪唑啉基；咪唑 基；1 Η -吲唑基；吲哚蘭基（i n d ο 1 e n y 1 ):吲哚啉基；吲 畊基；吲哚基；3 Η-吲哚基；異苯並呋喃基；異晛基；異 吲唑基；異吲哚啉基；異吲哚基；異曈啉基；異噻唑基； -56- (53) 1361686 異哼唑基；伸甲基二氧苯基；嗎啉基；暸啶基；八氫異0奎 啉基；哼二唑基；丨，2,3 -卩f二唑基；1,2:4 -卩？二唑基；
1，2 5 5 -吗二唑基；]，3 5 4 ·哼二唑基；Df唑基；哼唑啶基；嘧 啶基；啡啶基；啡啉基；啡畊基；啡噻畊基；啡唁噻基； 啡鸣哄基；呔啡基；六氫吡畊基；六氫吡啶基；六氫卩比酮 基；4 -六氫吡酮基；向日葵基；喋啶基；嘌昤基；吡喃基 ;吡哄基；吡唑啶基；吡唑啉基；吡唑基；嗒畊基；吡D定 並噚唑；吡啶並咪唑；吡啶並噻唑；吡啶基；嘧啶基；批 咯啶基；吡咯啉基；2 Η -吡咯基；吡咯基；曈唑啉基；鸣 啉基；4Η- D奎畊基；喹喏啉基；喂啶基；四氫呋喃基·’四 氫異喹啉基；四氫曈啉基；四唑基；6Η-1，2,5 -噻二畊基； ]，2,3-噻二唑基；1,2,4-噻二唑基；1,2,5-噻二唑基；
1 ,3 5 4 -噻二唑基；噻嗯基；噻唑基；噻吩基；噻吩並噻哩 基；噻吩並鸣唑基；噻吩並咪唑基；硫苯基；三畊基’ 1，2,3-三唑基；ΐ，2,4-三唑基；1，2,5-三唑基；I，3,4-三哩 基；和。山基。較佳之雜環包括，但不限於：吡啶基；肤喃 基；噻吩基：吡咯基；吡唑基；吡咯啶基；咪唑基；卩引哄 基；苯並咪唑基；1 Η -吲唑基；哼唑啶基；苯並三唑基； 苯並異哼唑基；羥吲哚基；苯並噚唑啉基；和吲哚啉二酮 醯基團。還包括含有如上述雜環之稠合環和螺化合物。 —種常見之烴芳基團爲具有一個環之苯基團。二-環 烴芳基團包括：萘基、茚基、苯並環辛烯基、苯並環庚烯 基、戊烯基和葜基團，以及其部分氫化之同系物，如：氫 茚基和四氫萘基。示範性三-環烴芳基團包括：苊烯萘基 -57- (54) (54)1361686 、莽基、葩基 '菲基和蒽基團。 芳基亦包括雜單環形芳基團’也就是單-環雜芳基團 ，如：噻吩基 '呋喃基、吡喃基、吡咯基' 咪唑基、吡唑 基 '吡啶基、吡畊基、嘧啶基和嗒畊基；及其氧化之同系 物，如：啦D定酮基、Df挫酮基、吡唑酮基、異哼哩酮基和 噻唑酮基團。相對應之氫化的（也就是非-芳族的）雜單 環形基團包括：批略Π定基、卩比略啉基、咪哗陡基、卩比嗖D定 基、卩比D坐啉基 '六氫卩比陡基和N -六氫卩比陡基、六氫卩比哄 基和嗎啉基。 芳基亦包括稠合的二-環雜芳基，如：吲哚基、異口引 哚基 '異吲哄基、吲唑基' 喹啉基、異哮啉基 '吹哄基、 口奎培啉基、.鸣唑啉基、哮啉基、咬稀基、異晛烧基、苯並 噻吩基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、嘌呤基、喹哄基 '異 喳is酮基、喹諾酮基、嘹啶基和喋啶基，以及部分氫化之 同系物，如：晛基、異晛基、吲哚啉基、異吲哚啉基和四 氫卩引％基。方基團亦包括稠合的三-環基團，如：啡喝噻 基、咔唑基、啡啶基、吖啶基 '。叵啶基、啡啉基、啡哄基 、啡噻哄基、啡哼哄基和二苯並呋喃基。 一些典型之芳基團包括經取代或未經取代之5_和6_ 員的單環基團。在另一種觀點中，各Ar基團可選自如下 群Bs ·經取代或未經取代之苯基' 吡咯基、呋喃基噻吩 基、唾唑基、異噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡口坐 基、1%唑S、異D咢唑基、吡啶基 '吡畊基嗒畊基和嘧啶 基。其匕實例包括經取代或未經取代的苯基、]萘基、2 _ -58- (55) (55)1361686 蔡基 '聯苯基、]-吡咯基、2 -吡咯基' 3 -吡咯基、3 -吡唑 基、2 -咪唑基、4咪唑基 吡哄基、2 -哼唑基、4 -哼唑 基、5-喝唑基、3 -異噚唑基、4_異哼唑基、5_異哼唑基、 2_嗟喫基、4-噻唑基' 5-噻唑基' 2-呋喃基' 3-呋喃基2-嗟吩基、3 -噻吩基、2 -吡啶基、3 -吡啶基、4 -吡啶基' 2 -啼D疋基' 4_唆啶基' 5苯並噻哩基 嗓玲基、2_苯並咪哗 基、5-D引哚基、丨-異喹啉基' 5 -異唁啉基、2-卩奎喏啉基、 5 -喹培啉基、3 _喹啉基和6 _哇啉基。 本文所使用之，，胺，，或"胺基”一詞係指式-NRaRb所示之 未經取代或經取代的部分，其中Ra和Rb各自獨立地爲氫 ' h基、方基或雜環基’或者’ R/和Rb與其所連接之氮 原子一起形成一在環中具有3至8個原子的環形部分。因 此’除非另外指出，胺基一詞包括環形胺基部分，如：六 氫舭D定基或吡咯啶基。因此，本文所使用之"烷胺基’，一詞 係指具有連接在其上之胺基的烷基。合適之烷胺基包括具 有]至約12個碳原子，宜爲1至約6個碳原子的基團.。" 胺基"一詞包括其中一氮原子係共價結合至至少一個碳原 子或雜原子上的化合物或部分。"二烷胺基，，一詞包括其中 該氮原子係結合至至少二個烷基團之基團。"芳胺基”和" 二芳胺基”等詞包括其中該氮原子係分別結合至至少一或 二個芳基團之基團。"烷芳胺基"一詞係指一結合至至少一 烷基和至少一芳基的胺基團。"烷胺烷基"一詞係指被烷胺 基所取代之烷基 '烯基或炔基團。’'醯胺”或”胺羰基”一詞 包括含有一結合至羰基或硫羰基之碳上的氮原子的化合物 -59- (56) (56)1361686 或部分。 烷硫基”一詞係指一烷基團，其具有一連接至其上之 氫硫基。合適之烷硫基包括具有1至約1 2個碳原子的基 團，以具有從丨至約6個碳原子者較佳。 此處所用之”烷羧基”一詞係指具有一連接至其上之羧 基的烷基。 此處所周之"烷氧基’'一詞係指具有一連接至其上之氧 原子的烷基。代表性之院氧基包括具有1至約]2個碳原 子的基團，以具有從1至約6個碳原子者較佳，如：甲氧 基 '乙氧基、丙氧基、第三-丁氧基，等。烷氧基之實例 包括甲氧基、乙氧基、異丙氧基 '丙氧基' 丁氧基和戊氧 基。烷氧基可被烯基、炔基、鹵素、羥基、烷羰氧基 '芳 羯氧基、院氧羰氧基、芳氧羰氧基 '孩酸化物 '院羯基、 芳羰基、烷氧羰基、胺羰基、烷胺羰基、二烷胺羯基、烷 硫羰基、烷氧基 '磷酸化物 '隣酸根基、膦根基、氰基、 胺基（包括烷胺基、二烷胺基' 芳胺基、二芳胺基和烷芳 胺基）、醯胺基（包括烷羰胺基、芳羰胺基、胺甲醯基和 脲基）'亞胺基、氫硫基、院硫基、芳硫基、硫代殘酸化 物 '硫酸化物、烷亞磺醯基、磺酸根基、胺磺醯基、磺醯 胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷芳基 ，或芳族或雜芳族部分。經鹵素取代之烷氧基的實例包括 ，但不限於 ':氟甲氧基 '二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲 氧基 '二氯甲氧基 '三氯甲氧基，等，以及過鹵化之烷氧 基。 -60- (57) (57)1361686 ”醯胺基”一詞包括其中一胺基部分係結合至醯基的部 分。例如：醯胺基包括烷羰胺基、芳羰胺基、胺甲醒基和 脲基。 "烷氧烷基”、"烷胺烷基"和"硫烷氧烷基，，等詞包括如 上述之烷基’其還包括取代烴骨架之一或多個碳原子的氧 、氮或硫原子。 ”瑞基"或”殘基”一詞包括其中含有一以雙鍵與氧原子 連接之碳原子的化合物和部分。含有羰基之部分的實例包 括：醛、酮、羧酸 '醯胺、酯、酐類，等。 ”醚”一詞包括其中含有一結合至二個碳原子之氧原子 的化合物和部分。例如：醚基團包括”烷氧烷基"，其係指 被烷氧基取代之烷基、烯基或炔基。 "磺酸化物”基團爲結合至碳原子之- so3H或- so3_x + 基團，其中x+爲陽離子性抗衡離子基團。類似地，.，，擴酸 _·化合物具有一結合至碳原子之-S〇3H或30尸乂 +基團，其 中X +爲陽離子性基團。此處所使用之”硫酸化物”—詞爲 結合至碳原子之-OS〇3H或-S〇3_X +基團，而，'硫酸”化合 物具有一結合至碳原子之- S〇3H或-S03 X +基團，其中X+. 爲陽離子性基團》根據本發明，合適之陽離子性基團可爲 氫原子。在某些情況中，陽離子性基團可能實際上爲治療 性化合物上的另一基團，其在生理pH下爲帶正電荷的， 如：胺基團。 "抗衡離子”爲維持電中性所需要者。陰離子性抗衡離 子之實例包括鹵化物、三氟甲烷磺酸化物、硫酸化物、硝 -61 - (58) 1361686 酸化物、氫氧化物、碳酸化物 '碳酸氫化物、醋酸化 磷酸化物 '草酸化物' 氰化物、烷基羧酸化物、N -趕 珀醯亞胺' N-羥基苯並三唑 '醇鹽、硫醇鹽、烷磺醒 、鹵化之烷磺醯氧基、芳磺醯氧基、亞硫酸化物、草 物 '纈酸化物、油酸化物、棕櫚酸化物 '硬脂酸化物 桂酸化物 '硼酸化物、苯甲酸化物、乳酸化物、檸檬 物 '順丁烯二酸化物、反丁烯二酸化物、琥珀酸化物 石酸化物 '萘酸化物、甲磺醯酸化物' 葡萄庚酸化物 乳糖醛酸化物。含有共價結合至一陰離子性基團之陽 性基團的化合物可稱爲"內鹽"。 ”硝基”一詞係指-N〇2 ;"鹵素”或"鹵基•，係指_F ' -Br或-1 ; ”硫醇”、"硫基"或”锍基”一詞係指SH ; 基 ”（h y d r ο X y 或 h y d r ο X y 1 )—詞係指-〇 η。 ”醯基”一詞係指透過其碳原子連接至一氫原子（ 是甲醯基）、脂基團（如：乙醯基）、芳族基團（如 醯基）’等的羰基團。"經取代之醯基"一詞包括其中 或多個在一或多個碳原子上之氫原子被如下群體所取 醯基：烷基 '炔基、鹵素 '羥基、烷羰氧基、芳羰氧 烷氧羰氧基、芳氧羰氧基 '羧酸化物' 烷羰基、芳羰 少兀氧每基、fecfe基、院胺叛基 '二院胺類基、院硫鑛 烷氧基 '磷酸化物、膦酸根基、膦根基 '氰基‘胺基 括烷胺基 '二烷胺基、芳胺基' 二芳胺基和烷芳胺基 醯胺基（包括烷羰胺基、芳羰胺基 '胺甲醯基和脲基 亞胺基、氫硫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸化物、 物、 基琥 氧基 酸化 、月 酸化 、酒 ，或 離子 、-C) a "羥 也就 :苄 有一 代之 基、 基、 基、 (包 )' )' 硫酸 -62 - (59)1361686 化物、 基、二 或雜芳 除 那些基 態樣中 之部分 ’其可 自如下 )、環 烷基（ C2-C6.) 如：苯： 氧院基 羯基， c R，R ’，） -CN ) 5 ( CR (CR'R (CR，R (CR，R (CR'R (CR'R" (CR'R" :完亞磺醒基 '磺酸根基 '胺磺醯基 '磺醯胺基、硝 租甲基、氰基、s氮基 '雜環基烷芳基或芳族 疾部分。 炸另外ίθ出，本發明化合物之化學部分，包括上述 團/、能爲經取代或未經取代的"。在—些實施 糸工取代的—詞意指該部分具有置於除了氫以外 上的取代基（也就是’在大部分情况中係取代氫） 吏分子執行其欲行使之功能。取代基之實例包括選 詳體的部分：直鏈型或側鏈型之烷基（宜爲c,-c5 院基（宜爲c3-c8 ) '烷氧基（宜爲C]-C6) '硫 宜爲c>-c6) '稀基（宜爲c2_C6)、炔基（宜爲 '雜環基、碳環形芳基（如：苯基）、芳氧基（ 氣基）'芳院基（如：苄基）、芳氧烷基（如：苯 )、方乙醯胺基、烷芳基、雜芳烷基'烷羰基和芳 或其它這類醯基、雜芳羰基和雜芳基，以及（ 〇-3nr'r"(如 ’ —NH2) ’ （ CR,R”）〇.3CN (如， ，一N02，齒素（如，-F，— c卜一Br，或-I) R" ) 0-3C (鹵素）3 (如，—CF3)， )0.3CH (齒素）2， （ CR’R" ) 〇 3Ch2 (鹵素）， )o.sCONRR'R" , ( CR'R") 〇.3 ( CNH) NR'R"- )0.3S ( 0) ,.2NR'R.. , ( CR^'-) 〇.3CHO > )〇.3〇(CR'R") 〇.3h> )0-3S ( 0) 〇.3S ( 0) 0 3r’（如，一 s〇3h)， )0.3〇 ( CRR’R”）〇-3H (如’〜CH2OCH3 和
-63- (60) 1361686 一 OCH3 ) ， ( CR'R" ) 〇.3S ( CR'R" ) 〇-3H (如，一SH 和 -SCH3 ) ，( CR'R") 〇-3〇H (如，-OH)， (CR'R" ) 〇.3COR' - ( CR’R" ) 0-3 (經取代或未經取代的 苯基），（CR'R") q.3(C3-C8 環烷基）， (CR'R") 0.3(：Ο2ΙΓ (如，一 C02H)，和（CR'R，，） 〇.3OR' 基團，其中R|和R”各自獨立地爲氫、C^-Cs烷基團'
C2-C5烯基、C2-C5炔基或芳基；或任何天然胺基酸之側 鏈。 在另一種實施態樣中，取代基可選自如下群體：直鏈 型或側鏈型之烷基（宜爲CrCs ) '環烷基（宜爲C3-Cs ) '烷氧基（宜爲C!-C6)、硫烷基（宜爲Ci-D 、烯 基（宜爲 c2-c6) '炔基（宜爲 c2-c6)、雜環基、碳環
形芳基（如：苯基）、芳氧基（如：苯氧基）'芳烷基（ 如：苄基）、芳氧烷基（如：苯氧烷基）、芳乙醯胺基、 烷芳基、雜芳烷基、烷羰基和芳羰基或其它這類醯基、雜 芳羰基或雜芳基，（CR'R”）〇.1C)NR'R”（如，—NH2 )， (CR'R" ) 〇-, 〇CN (如，一NH ) ，：N〇2，鹵素（如，F， Cl 'Br > 或 I) ， （CR'R") 0.10C (鹵素）3(如，一CF3) ，（〇11’11”）0.10(^(鹵素）2， （CR，R”）0.i〇CH2(鹵素 )，（CR’R”）o.^CONR'R" ( CR'R") 〇.,〇 ( CNH) NR'R" ，(CR'R") 〇.,〇 ( 0 ) ,.2NR'R" > ( CR'R" ) 〇.,〇CHO > (CR'R") 〇.)〇0 ( CR'R") 〇.,〇0 ( CR'R") 〇.,〇H > (CR'R") 0-10S ( 0 ) 〇-3R'(如，-S03H )， (CR'IT') 0-10〇(CR'FT) 0-1014 (如，一ChOd 和 -64 - (61 ) 丄斯()86 -〇CH3)， ~sCH3), (C R IR I。（ 之苯基）， (CR.r”） (CR’R" ) 0.|()s(cr_.r.，）〇.3H (如，-SH 和 (CR’R") 〇_]〇〇H (如，—〇H)， lmCOR，， （ CR'R" ) Q |()(經取代或未經取代 (CR’R”）Q.1D(C3 — C8 環烷基）’ -j〇C02R’（如，_c〇2H)，或 ' )G.1Q〇fr基團’或任何天然胺基酸之側鏈；其中 和R各自獨立地爲氫、c,-c5烷基團、c2-c5烯基、 2 c5炔基或芳基，或者’…和R "—起爲—亞苄基或 -(CH2 ) 2〇 ( ch2 ) 2_基團。 0人可了解”取代"或"經取代”包括該毫無疑問之前提 •追類取代係根據該經取代之原子和取代基的容許效價， 且0取代可產生穩定之化合物，如：其不會經由，如：重 々口 ’τ '環化、排除，等反應自動進行轉形。此處所使用之” 糸工取代的”—詞係包括所有有機化合物之可容許的取代基 。在—種宏大之觀點中’可容許的取代基包括有機化合物 之非環形和環形的、有側鏈和無側鍵的、碳環和雜環形的 、芳族和非芳族的取代基。可容許的取代基可爲一或多個 〇 在—些實施態樣中’ ”取代基”可選自如下群體，如： 齒基、三氟甲基、硝基、氰基、C,-C6烷基、c2_c6烯基 、C2-ce炔基、C「C6烷羰氧基 '芳羰氧基、c丨·c6烷氧羰 氧基' 方氧锻氧基、Ci-Cf>院羯基、院氧類基、C!-C6院氧基、（^-(：6烷硫基、芳硫基、雜環基、芳烷基和芳 基（包括雜芳基）基團。 -65 - (62)1361686 在—種實施態樣中，本發明關於式I之化合物 R2 R1、 、L2, y 其中：
(D R爲k取代或未經取代之環烷基、雜環的、芳基' 芳環烷基、雙環或二辟π〜 4一環形的環、雙環或三環形之稠合的環 基團或I取代或未經取代的Cz-C,。烷基團；. R2係選自如下群體：氫、院基、疏院基 基、環院基、芳基、芳院基、噻哩基三嗤基 苯並噻哗基，和苯並咪D坐基； '爲 S〇3 x' 〇s〇r X+，或 sso3- x+ ; 各爲&陽離子基團’或醋-形成基團；且 ? L係獨立地爲經取代或未經取代之C , - C 5 ί 基團或不存在， 或其藥學上可接 接又的鹽，其先決條件爲當R1爲烷J L1不存在。 — 另種實施態f ，本㈣關於式π之化合物： R2 〇 烯基、炔 咪唑基、 時
R2 〇 I II R1sL/N—(c)m—(CH2)n—Y (II) 其中： R1爲經取代或未 # 一私取代之環形、雙環形、三環形 次本並雑環基團， 3私取代或未經取代的C2-C,Q烷基 > R2爲氫 '烷基 疏燒基、烯基 '炔基 '環烷基 -66 - (63) (63)1361686 基、方垸基、噻唑基、三唑基、咪唑基'苯並噻唑基、苯 並味喂基’或連接至R1以形成一雜環； S03-X+，〇s〇3-X+，或 SS03.X+; X茑氫 '陽離子基團，或酯-形成部分； m馬0或1 ; n 爲 1、2、3 或 4 ; L爲經取代或未經取代之C , - C3烷基或不存在， 或其藥學上可接受的鹽，其先決條件爲當Ri爲烷基 時’ L不存在。 在另一種實施態樣中，R2爲氫。在還有另一實施態 樣中，R1爲直鏈型烷基，如：乙基 '正-戊基 '正-庚基或 正-辛基。在另一種實施態樣中’ R1爲第三-丁基。而在另 一種替換之實施態樣中.，R 1爲C 7 - C ] G雙環院基或三環院 基，如：三環[3.3. 1 .03’7]癸基（或金剛基）、二環[2.1,2] 庚基或吲哚基。在另一種替換之實施態樣中，R)爲四氫 萘基。 在一種實施態樣中’ L2爲- (CH2) 3·。而在另一種實 施態樣中，L2爲-(CH2 ) 4-或-(CH2 ) 5-。而在另一種實 施態樣中，L2爲-(CH2 ) 2-。在還有另—種實施態樣中， L2爲經取代之烷基，如：_ ( CH2 ) _ ( CHOH ) -CH2-。 在另一種實施態樣中，L1爲CH2CH2，或不存在。 在另一種實施態樣中’ R1爲側鏈型烷基，如：第二_ 丁基。在另一種實施態樣中’ R)爲金剛基。在另一種實 施態樣中’ R1爲環形烷基，如：環丙基、環己基、環庚 -67- (64) (64)1361686 基、環辛基’等。該環烷基部分可進一步被，如：另外之 烷基或其它可允許分子執行其欲有之功能的基團所取代。 在另一種實施態樣中，Rl爲被炔丙基部分（如：Hr〜 =C. )取代之烷基。在另一種實施態樣中，R1爲被〜或多個 甲基或炔丙基所取代之環己基° 在另一種實施態樣中’ L1爲C,-C2烷基連接基圖 暖1 (如 :-CH ( CH3)-或-(CH2) 2-) ^在另一種實施態樣中 R1爲苯基。在某些實施態樣中，R1被一甲氧基所取代 在其它實施態樣中，^爲C3，如：·（ CH2 ) 3-或 -C ( CH3 ) 2-。在某些實施態樣中，L>被，如：烷氧基、 羧酸化物（-COOH)、节基、醒胺基（_c = 〇 NH·) 醋（C = 0-C-0 )基團所取代。在某種實施態樣中，該酷碁 '團爲甲基、乙基、丙基'丁基、環己基或苄基酯。在其它 賓施態樣中，該酯基團可爲丙烯基。在其它實施態樣中’ L 1被一羧酸化物基團所取代。在另—種實施態樣中’ $ 被經取代之醯胺基所取代，其中該醯胺基係被烷基（如 甲基、乙基 '丙基'丁基、戊基或己基）所取代。在另、 種實施態樣中，院基Ri基團被·〇 = 〇 ΝΗ_〇Η、c = 〇 或醯胺基所取代。在某些實旆能@ + ^ ^ ^ , 2 —貫施態樣中，該醯胺基係被燒達 (如：甲基 '乙基、丙基、丁 、 J基、戊基、己基、環己基 等）、苄基或芳基所取代e立η 在另一種實施態樣中，該酿月; 基係被- CH(CH2)2 -基團跖而 W所取代。R1本身可被一苯基 取代，或可爲側鏈型或直錢刑 ‘ U辑型烷基。在某些實施態樣中： R 亦可被一硫酿部分所助伴
乃取代。硫醚類之實例包括：S_M -68 ‘ (65) (65)1361686 ' S E t Jy 等。在某些實施態樣中，烷基R i部分被一芳基 * 或一硫酿如 Q分和醯胺基部分二者所取代。在宜它實施態 樣中’烷基 D I 、 R部分可被一硫醚部分和一羧酸化物部分二 者所·取代^ 在其它實施態樣中，烷基R 1基團被羥基所取 代。R|基園 ^ ’如.烷基R1基團亦可被硫醚和羥基團二者 所取代。在甘^ — 一匕貫施態樣中’ R】基團如：烷基R 1基團係 被氰基所取什 ^ π 基團（包括_CN部分）之實例包括
-C ( CH3 )〜A 2 LN’被—或多個氰基所取代之環己基，等。 在其它實施態樣中’烷基Ri基團係被芳基所取代。 i<方基~1爲’如：經取代之苯基。該經取代之苯基可被一 或多個取代基（如：羥基、氰基和烷氧基）所取代。在其 它實施態樣中，烷基R 1基團係被四唑基，或經取代或未 •經取代之苄基所取代。 在速有一實施態樣中，L1爲- C(CH3) 2-(CH2)-。 在另一實施態樣中’ L1爲-(C ( CH3 ) 2-CH0H-。而在另 一實施態樣中’ L1爲-(C(CH3) 2-CH(〇Me)-。在另一 實施態樣中，R |爲經取代或未經取代之苯基。在還有一 實施態樣中’ R1爲經對位取代之苯基。取代基之實例包 括，但不限於：氟 '氯、溴 '碘、甲基、第三-丁基、烷 氧基、甲氧基，等。在其它實施態樣中，R1係在間位被 取代。取代基之實例包括：甲氧基、氯、甲基、.第三-丁 基、氟、烷基、烷氧基 '碘、三氟烷基，等。在其它實施 態樣中，R 1爲在鄰位被類似之取代基所取代的苯基。在 另一實施態樣中，U含有一環烷基部分，如：環苯基。 -69- (66) 1361686 在另一實施態樣中，L1含有一alkyenyl基團，及隨意地 ，經取代之芳基，取代基類似如上述者。 在某些實施態樣中，爲環丙基或環己基。在某些 實施態樣中，該環丙基或環己基係被醚基團或烷基團所取 代。在某些其它實施態樣中，醚基團爲苄基醚基團。 在另一實施態樣中，其中R1爲烷基，其被如：苯基 或羥基之類的基團所取代。 在其它實施態樣中，本發明之化合物係選自如下群體
Η V <
LJ>-N、/\zS03H
-70- (67)1361686
-71 - (68)1361686
so3h
Μ
Η
NaO
(69)1361686
SO,H
OCH2Ph
SO,H
〇^och2ch3 。七 .SO,Η
CH，OH
H
.SO,H
A
OH
.SO,H 0 NH.
0A 〇 OH
0y^〇 OH
NH. O
.SO,Η Λ, OMe
n^^^so3h NH, 〇 入 0,、〇〆 o J夕0
-73- (70)1361686
'OH
ΗΝ-^%η -74- (71)1361686
OH -75- (72)1361686
-76- 1361686
-77 - (74)1361686
I
OMe
OH
OMe
Me
OH
OMe
OH
OMe
-78- (75)1361686
OMe
OMe
-79 - (76)1361686
-80- (77)1361686
-81 - (78)1361686
-82 - (79)1361686
-83 - (80)1361686
-84 - (81)1361686
物 及其藥學上可接受的鹽類，酯類和先驅藥物。 在另一種實施態樣中，本發明關於式III所示之化合
其中： A爲氮或氧；
R11爲氫 '鹽-形成陽離子、醋-形成基團' -(CH2) χ-Q’或當A爲氮時’ A和R11可一起爲天然或非天然胺 基酸之殘質，或其鹽或酯； Q爲氫' 噻唑基、三唑基、咪唑基、苯並噻唑基或苯 並咪唑基； X 爲 0、1'2'3 或 4; η爲 0、 ]、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9 或 10; RJ、Rja ' R4 ' R4a、、R5a、R6、R6a、R7 和 R7a 各 自獨立地爲E '烷基' 巯烷基、烯基、炔基、環烷基、芳 基、烷羰基、芳羰基 '烷氧羰基'氰基、鹵素、胺基、四 哗基’或者，在相鄰環原子上之二個R基團與環原子一起 -85- (82) I361686
形成雙鍵，其先決條件爲R3、R3a、R4 ' R4a、R5 R6、R6a、R7和R7a其中之一係式II】a之一部分：
其中： m 爲 0、1'2、3 或 4; RA、RB、Rc ' RD和RE係獨立地選自如下群體：氫、 _素 '羥基、烷基、烷氧基、鹵化之烷基、锍烷基、烯基 、炔基、環烷基 '芳基、氰基、噻唑基、三唑基、咪唑基 '四唑基、苯並唾唑基和苯並咪唑基；及其藥學上可接受 的鹽類和酯類，其先決條件爲該化合物不是3- ( 4-苯基-1，2,3,6-四氫-1-吡啶基）-1-丙磺酸。 在另一實施態樣中，η爲2、3或4 » 在另一實施態樣中，RH爲一種鹽-形成陽離子。鹽-形成陽離子之實例包括本文所描述之藥學上可接受的鹽類 ，以及鋰、鈉 '鉀、鎂、鈣 '鋇 '鋅、鐵和銨。在另一實 施態樣中，R 11爲一種酯-形成基團。酯-形成基團包括當 糸吉合時形成酯的基團。這類基團之實例包括：經取代或未 經取代之烷基、芳基 '烯基 '炔基或環烷基。在另~•實施 態樣中，A爲氧。 在另一實施態樣中，R3和R4與其所連接之碳原子一 起形成__雙鍵。在另一實施態樣中，、R13、Rc、rD和 rE係各自爲氫。RA、RB'尺0和RE各爲氫’而Rc爲一種 -86- (83) 1361686 鹵素，如：氟'氯、碘或溴。 在另一實施態樣中，R3取R5a爲式nia之一部分。 在另一實施態樣中，R4、R5、R6和R7各自爲氫。在 另一實施態樣中，R4a ' R5a ' R6a和R7a各自爲氫。 在另一實施態樣中，R3a爲羥基 '氰基、醯基或羥基 在另一實施態樣中，Rn和A —起爲天然或非天然胺
基酸殘質， 或其藥學上可接受的鹽或酯。胺基酸殘質之實例包括 苯丙胺酸和白胺酸的酯類和鹽類。 在另一實施態樣中，m爲0、]或3。 式ΠΙ所示之化合物的實例包括，但不限於：
及其藥學上可接受的鹽類、酯類和先驅藥物。 在另一種實施態樣中，本發明關於式IV所示之化合 物：
r9 R8 R4a
i- (CH2)m—N N-(CH2)n—S-A-R11 r7^~~(^R6a 0 R7a R6 (IV) -87- (84) 1361686 其中： A爲氮或氧； R11爲氫 '鹽-形成陽離子、酯-形成基團' -(CH2 ) X-Q，或者，當A爲氮時，A和RM可一起爲天 然或非天然胺基酸之殘質，或其鹽或酯； Q爲氫、噻唑基 '三唑基、咪唑基、苯並噻唑基或苯 並咪唑基；
X 爲 0、1、2、3 或 4; η爲 0、1、2、3、4、5'6'7、8、9或10; R4、R4a、R5 ' R5a ' R6、R6a、R7 和 R7a 各自獨立地爲 氫、烷基、毓烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、烷羰基 、芳羰基、烷氧羰基、氰基 '鹵素 '胺基 '四唑基，R4 和R5與其連接之環原子一起形成一雙鍵，或者，R6和R7 與其連接之環原子一起形成一雙鍵； m 爲 0、1'2、3 或 4;
R8、R9、' R1 1和R12係獨立地選自如下群體：氫 、鹵素、羥基、烷基 '烷氧基、鹵化之烷基、毓烷基 '烯 基 '炔基、環烷基 '芳基、氰基、噻唑基、三唑基、咪唑 基、四唑基、苯並噻唑基和苯並咪唑基， 及其藥學上可接受的鹽類和酯類。 在另一實施態樣中，R 11爲鹽-形成陽離子。鹽-形成 陽離子之實例包括本文所描述之藥學上可接受的鹽類，以 及鋰、鈉、鉀、鎂、鈣、鋇 '鋅 '鐵和銨。在另一實施態 樣中，R11爲一種酯-形成基團。酯-形成基團包括當結合 -88 - (85) 1361686 時形成酯的基團。這類基團之實例包括：經取代或未經取 代之烷基、芳基、烯基、炔基或環烷基。在另一實施態樣 中，A爲氧。
在另一實施態樣中，m爲〇或1。在還有之另一實施 態樣中，η爲2、3或4。在另一實施態樣中，R4、R5、R6 和R7各自爲氫。R4a、R5a、R6a和R7a亦可爲氫。R8、R9 ' R 1D、R 1 1和FJ 2之實例包括氫。在另一實施態樣中，R8 、尺9、尺"和R12各自爲氫，且R1G爲鹵素（如：氟、氯 '溴或碘）、硝基或烷基（如：甲基、乙基'丁基）。 在另一實施態樣中，A-R1 1可爲一種胺基酸之殘質， 如：苯丙胺酸殘質。在另一實施態樣中’ R9 ' R1G ' R11和 R12各爲氫，且R8不爲氫，如：鹵素（如：氟、氯、溴或 碘）。
在另一實施態樣中，該化合物爲： Ή ^V^^S03H
N N 、so3h
及其藥學上可接受的鹽類、酯類和先驅藥物。 在另一種實施態樣中，本發明關於式V所示之化合 物： R15 〇 R14-(aa)m—N—(CH2)n—S—A—R11 Ο 其中 -89- (V) (86) (86)1361686 A爲氮或氧； R11爲氫、鹽-形成陽離子、酯-形成基團、- (CH2) X-Q，或者，當A爲氮時，A和Rn可一起爲天然或非天 然胺基酸之殘質，或其鹽或酯； Q爲氫、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯並噻唑基或苯 並咪唑基； X 爲 0、1' 2、3 或 4; η爲 0' 1、 2、 3、 4' 5、 6、 7、 8、 9或 10; aa爲一天然或非天然胺基酸之殘質； Φ m 爲 0、1、2 或 3 ; R14爲氫或保護基； R1 5爲氫、烷基或芳基，及其藥學上可接受的鹽類、 酯類和先驅藥物。 在另一實施態樣中，R11爲一種鹽-形成陽離子。鹽_ 形成陽離子之實例包括本文所描述之藥學上可接受的鹽類 ’以及鋰、鈉、鉀、鎂、鈣'鋇、鋅、鐵和銨。在另—瞀 施態樣中，R11爲一種酯-形成基團。酯-形成基團包括當 — 結合時形成酯的基團。這類基團之實例包括：經取代或未 經取代之烷基、芳基、烯基 '炔基或環烷基。在另一實施 態樣中，A爲氧。 在另一實施態樣中，η爲2、3或4。在某些實施態樣 中’ m爲〇。在某些實施態樣中’ A-Rn爲天然胺基酸之 殘質，或其鹽或酯。胺基酸殘質之實例包括，但不限於： 白胺酸或苯丙胺酸殘質，及其藥學上可接受的鹽類和酯類 -90- (87) (87)1361686 。可能之酯類的實例包括甲基、乙基和第三-丁基。 在另一實施態樣中’ m爲1或。aa之實例包括天然和 非天然之胺基酸殘質，如：苯丙胺酸 '甘胺酸和白胺酸。 在另一實施態樣中，（aa) m爲phe-phe之殘質，或 其酯。 在某些實施態樣中，R15爲氫或經取代之烷基，如： 芳烷基。 "非天然胺基酸’’一詞係指任何天然胺基酸之衍生物， 包括D型’和α-和Θ -胺基酸衍生物。需注意的是，某些 在此處被歸類爲非天然胺基酸之胺基酸，如：羥基脯胺酸 ，可在某種有機體或特殊蛋白質中天然發現。市售商品可 取得具有許多不同之保護基團，適合立即用於固相合成肽 類的胺基酸。除了該20種最常見之天然胺基酸外，下列 非天然胺基酸和胺基酸衍生物之實例可根據本發明來使用 (括弧中爲常用之縮寫）：召-丙胺酸（沒- ALA) 、r -胺 基丁酸（GABA) 、2-胺基丁酸（2-Abu ) 、α，沒-脫氫-2- 胺基丁酸（8-AU) 、1 -胺基環丙烷-卜羧酸（ACPC)、胺 基異丁酸（Aib) 、2-胺基-噻唑啉-4-羧酸、5-胺基纈酸（ 5-Ava ) 、6-胺基己酸（6-Ahx ) 、8-胺基辛酸（8-Aoc ) 、11-胺基十一酸（H-Aum) 、12-胺基十二酸（12-Ado) '2-胺基苯甲酸（2-Abz) 、3-胺基苯甲酸（3-Abz) 、4- 胺基苯甲酸（4-Abz) 、4-胺基-3-羥基-6-甲基庚酸（史塔 汀（Statine ) > Sta )、胺氧基醋酸（Aoa ) 、2-胺基萘 滿-2 -羧酸（ATC ) 、4 -胺基-5 -環己基-3·羥基戊酸（ -91 - (88) (88)1361686 ACHPA)、對-胺基苯丙胺酸（4-NH2-phe)、聯苯基丙胺 酸（Bip)、對-溴苯基丙胺酸（4-Br_Phe)、鄰-氯苯基丙 胺酸（2-Cl-Phe)、間-氯苯基丙胺酸（3_CNphe)、對-氯苯基丙胺酸（4-Cl-Phe )、間-氯酪胺酸（3 CNTyr ) ' 對-苄醯苯基丙胺酸（Bpa)、第三-丁基甘胺酸（tLG) 、環己基丙胺酸（Cha)、環己基甘胺酸（chg) 、2 5 3 -二 胺基丙酸（Dpr ) 、2,4-二胺基丁酸（Dbu ) 、3,4-二氯苯 基丙胺酸（3,4-C]2-Phe) 、3,4-二氟苯基丙胺酸（3,4_f2-Phe) 、3,5 -二碘酪胺酸（3,5-I2-Tyr)、鄰-氟苯基丙胺酸 (2-F-Phe)、間-氟苯基丙胺酸（3-F-Phe)、對-氟苯基 丙胺酸（4-F-Phe )、間-氟酪胺酸（3-F-Tyr )、高絲胺酸 (Hse )、高苯丙胺酸（Hfe)、高酪胺酸（Htyr) 、5-羥 基色胺酸（5-OH-Trp )、羥基腩胺酸（Hyp )、對-碘苯基 丙胺酸（4-I-Phe ) 、3-碘酪胺酸（3-I-Tyr ) '二氫吲哚- 2-羧酸（Idc)、異尼皮卡酸（isonipecotic acid) (Inp) 、間-甲基酪胺酸（3-Me-Tyr) 、1-萘基丙胺酸（l-Nal) 、2-萘基丙胺酸（2-Na])、對-硝苯基丙胺酸（4-N02-Phe )、3-硝基酪胺酸（4-N〇2-Tyr)、正白胺酸（Nle)、正 纈胺酸（Nva )、鳥胺酸（〇rn )、鄰-磷酪胺酸（H2P〇3-Tyr ) '八氫吲哚-2-羧酸（〇ic ) '青黴胺（Pen ) '五氟 苯基丙胺酸（F5-Phe) '苯甘胺酸（Phg)、六氫吡啶羧 酸（Pip)、炔丙基甘胺酸（Pra)、焦麩胺酸（PGLU) 、肌胺酸（S ar )、四氫異鸣啉-3 -羧酸（Ti c )、噻吩基丙 胺酸和噻唑啶-4 -羧酸（硫代腩胺酸’ T h )。另外’可使 -92 - (89) 1361686 用N-烷基化之胺基酸，以及具有含-胺之側鏈的胺基酸（ 如：Lys和〇rn )，其中該胺已被醯基化或烷基化。 本發明化合物之實例包括，但不限於：
及其藥學上可接受的鹽類、酯類和先驅藥物。 在另一種實施態樣中，本發明至少部分關於式VI之 化合物 R22
Rl1 Y1 γ丫2-C-Ν-(CH2)n-S-A-R11
R2〇 R23 0 (VI) 其中： n 爲 0' 1、2、3、4' 5、6' 7、8' 9 或 l〇; A爲氧或氮；
Rn爲氫、鹽-形成陽離子 '酯-形成基團、 _(CH2) X-Q，或者，當A爲氮時，A和可—起爲天 然或非天然胺基酸之殘質，或其鹽或酯； Q爲氫 '噻唑基、三唑基' •咪唑基 '苯並噻唑基或苯 -93- (90) 1361686 並咪唑基； X 爲 〇、1、2、3 或 4; R19爲氫、烷基或芳基； Y 1爲氧、硫或氮； Y2爲碳、氮或氧； r2°爲氫、烷基、胺基、锍烷基、烯基、炔基 '環烷 基、芳基、芳烷基' 噻唑基、三唑基、四唑基 '咪哩基、 苯並噻唑基或苯並咪唑基；
R 爲氬、烷基、锍院基、烯基 '炔基、環烷基 '芳 基、芳烷基' 噻唑基、三卩坐基、四唑基、咪唑基、苯並噻 唑基' 苯並咪唑基；或者，若Y2爲氧，則其不存在； R 爲氫、烷基 '疏院基、嫌基、炔基、環院基、芳 基’、芳烷基、噻唑基 '三唑基、四唑基、咪唑基、苯並嚷 哩基、苯並咪嗤基·，或者，若Y，爲氮，則R22爲氫經 基、烷氧基或芳氧基；或者，若Y】爲氧或硫，則R22不
存在；或者，若爲氮，則R2 2和可連接’以形成 一環形部分； 若Y2爲氮或氧，則R23爲氫、烷基、胺基、疏院基 、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、噻唑基、= 二π坐基 '四唑基、咪唑基 '苯並噻唑基或苯並咪唑基y 4不存在 或其藥學上可接受的鹽。 在另一實施態樣中，R11爲一種鹽-形成陽離之 ^ J"。鹽. 形成陽離子之實例包括本文所描述之藥學上可接& ^ &戈的鹽類 -94 - (91) 1361686
，以及鋰、鈉、鉀、鎂、鈣、鋇 '鋅、鐵和銨。在另一實 施態樣中，該鹽爲鈉鹽。在另一實施態樣中，A爲氧。 在另一實施態樣中，公爲氧或硫，且R22不存在。 在另一實施態樣中，Y2爲氧，且Rh不存在。R2Q之 實例包括：苄基 '芳基（如：苯基）'烷基 '環烷基（如 :金剛基），等。在其它實施態樣中，Y2爲氮，且R21爲 氫。在其它實施態樣中，R21爲苄基。在另一實施態樣中 ，R2 ^和R21可連接形成一吡啶環。在另一實施態樣中， Y 1爲硫。 本發明化合物之實例包括 〇
S03Na
so3h
-95* (92)1361686 及其藥學上可接受的鹽類、酯類和先驅藥物。 在另一種實施態樣中，本發明關於式V 11所示之化合 物：
(CH2)m-N-(CH2)n-S——A—R11 R24 〇 Ο (VII) n爲2、3或4 ;
Α爲氧或氮；
Rn爲氫、鹽-形成陽離子、酯-形成基團、 -(CH2 ) X-Q，或者，當A爲氮時，A和R11可一起爲天 然或非天然胺基酸之殘質，或其鹽或酯； Q爲氫、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯並噻唑基或苯 並咪唑基； X 爲 0、1'2、3 或 4; G爲一直接鍵，或氧、氮或硫；
Z 爲 0、1、2'3、4 或 5; m爲0或1 ; R24係選自如下群體：氫 '烷基、锍烷基 '烯基、炔 基、芳醯基、烷羰基、胺烷羰基' 環烷基、芳基、芳烷基 、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯並噻唑基和苯並咪唑基； 各R25係獨立地選自如下群體：氫、齒素 '氰基 '羥 基、烷氧基、硫醇 '胺基、硝基、烷基 '芳基、碳環或雜 環基， 及其藥學上可接受的鹽類和先驅藥物。 -96- (93) 1361686 在一種實施態樣中，R 11爲氫。在另一實施態樣中， A爲氧。例如：η可爲3，且m可爲1。在其它實施態樣 中，R24爲氫或苄基。在某些實施態樣中，Z爲0 ' 2或3 。在其它實施態樣中，R25爲羥基或烷氧基，如：甲氧基 、乙氧基，等。在某些實施態樣中，二或多個R25可連接 形成一稠合環（如：形成伸甲二氧苯基部分）。 本發明化合物之實例包括
及其藥學上可接受的鹽類、酯類和先驅藥物。 本發明其它化合物包括：
HCI
z-^co2h
OH h2n
97- (94) 1361686 及其藥學上可接受的鹽類、酯類和先驅藥物。 本發明關於本發明化合物之鹽型和酸/鹼型二者。例 如：本發明不僅關於此處所顯示之作爲鹽類的化合物的特 殊鹽型，本發明亦包括該化合物其它藥學上可接受的鹽類 ，和酸及/或鹼型。本發明亦關於此處所示之化合物的鹽 型 〇 本發明之化合物亦顯示於下列表2中。 -98 - (95) 1361686 (95)
表2 ID 構造/化合物名稱 B 2-苯基-1 -確丙基-1，2,3,6-四氫吡啶 9 C 4-(3-苯丙基)-1-磺丙基吡啶 CT^O一 3 D 4-(3-苯丙基)-1-磺丙基-2,3,6-四氫吡啶 cr^o 一 E 3-(4-氛基冬苯基六氫吡啶-1 -基)-1 -丙磺酸 3-[4-(4-氟苯基)-1，2,3,6-四氫毗啶-1-基]-1-丙擴酸 F f-^^-^^n/Vv^X'so3h
-99 - (96)1361686 ID 構造/化合物名稱 G 3-[4-(4-溴苯基)-4-經基六氫吡啶基]-1-丙磺酸 Br— H 3-[4-(4-氛苯基)-4-經基六氫毗啶-1-基Η-丙磺酸 I 3-(4-乙醯基-4-苯基六氫吡啶-1-基)-1-丙磺酸 〇 ch3 J 3-[4-(4-氛苯基)-1，2,3,6-四氫吡啶-1-基421]-1-丙磺酸 CI—~~^~~~\^^^so3h K 3-(4-苯基六氬吡啡-1-基)-1-丙磺酸 <^nCX^s〇3h L 3-[4-(4-氛苯基)六氫吡哄-1-基Η-丙磺酸 ci-^^n^n/x-/xso3h M 3-[4-(2-截苯基)六氫吡哄-1-基]-1-丙磺酸 N 3-[4-(4-硝苯基)六氫吡畊-1 -基Η -丙磺酸 〇2N—^ ^~N( -100 - (97)rI361686 ID 構造/化合物名稱 P 3-[4-(4-氟苯基)六氫吡畊-1-基H-丙磺酸 F—~~—^r^^^S〇3H Q 3-(4-苯基-1，2,3,6-四氫吡啶-1-基)丙磺酸 R 3-(4-苯基-1，2,3,6-四氫吡啶-1-基)丁酸氫氯化物 HCI S 3-(3,4-二甲氧苄基)胺基Η-丙磺酸 X L-Phe-L-Phe-牛膽質 Y N-Boc-L-Phe-高牛膽質-L-Phe-Oet s^cAo0 . H 0 z L-Phe-高牛膽質-L-Phe-OEt氫氯化物 0 HO cr -101 - (98)1361686 ID 構造/化合物名稱 AA L-(N-Boc)-Phe-(3-胺基丙烷-1 -擴醯基)-L-Phe，鈉鹽 入0 ^ 0 AB L-Phe-(3-胺基丙-1 -橫醯基)-L-Phe，甲酯 0 HO cr AC N-千氧羰基各胺基-2-羥基-1·丙磺酸鈉鹽 0 〇JLfiKY^S03Na f 7~/ Η OH AD N-苄氧羰基-4-胺基-1-丁磺酸鈉鹽 0JLN^^^^S〇3Na Ο7 ^ AE Ν-爷氧羰基-3-胺基-1-丙磺酸鈉鹽 丄 p^s〇3Na AF 3-{[(二苯甲胺基)羰基]胺基)-1-丙磺酸 〇[/ΝΗγΝΗ^^ε〇3Η 0。 AG 3-[(苯乙醯基)胺基Η-丙磺酸，鈉鹽 Η
-102 - (99) 1361686 (99)
ID 構造/化合物名稱 AH 3-{[(干胺基)羰基]胺基}小丙磺酸，納鹽 AI 3-{[(己胺基)羰基]胺基卜1-丙磺酸，鈉鹽 0 Η Η AJ 3-([(十二院胺基)羰基]胺基}-1-丙磺酸，鈉鹽 Η Η AK 3-{[(金剛胺基)羰基]胺基Η -丙磺酸，鈉鹽 ^^^^ijAisr^^s〇3^ Η Η AL 3-{ [2-(4-異丁苯基)丙醯基]胺基}-】-丙磺酸，鈉鹽 一 AM 3-{[(干胺基)碳酸硫基]胺基}小丙磺酸，鈉鹽 S NH^ NH^^-^^SOaNa AU N-(3-二苄胺基-1-丙磺醯基)-L-苯丙胺酸，鈉鹽 V/i-C〇2Na N^^^^SOj-N i a" b -103 - (100) 1361686 (100)
ID 構造/化合物名稱 AV 3-二苄胺基-I-丙磺酸 AW 3-[((1，3-苯並二嗜茂-5-基)甲基)胺基]小丙磺酸 C0 AX 3-(3,4-二甲基苄基胺基>1-丙磺酸 AY 3-(3,4,5-三甲氧苄胺基)小丙磺酸 AZ 3-(2,3-二甲氧苄胺基)-1-丙磺酸 孓— BA 3-(3,5-二甲氧苄胺基H-丙磺酸 NH^^^'SOaH 〆〇 BB 3-(2,4-二甲氧苄胺基Η -丙磺酸 〇Ofr_ / 、0— BC 3-(3,4-二羥苄胺基>1·丙磺酸 -104 - (101 )1361686
ID 構造/化合物名稱 3-(l·金剛基)胺基丙醯酸
BW
BX
3-(第三-丁基)胺基-1·丙磺酸 H'W^^S03H 3-(2-正莰基)胺基-1-丙磺酸
BY
3-(2-金剛基)胺基-1-丙磺酸
BZ
CC
5-胺基-1-戊磺酸 S 〇3 R
CD 6-胺基-1-己磺酸
SO3H 3-異丁胺基-1-丙磺酸
CE
—*
,n\/\/s〇3H 3-異丙胺基小丙磺酸
CG 、/\/s〇3h -105- (102)1361686 ID 構造/化合物名稱 CH 3-異戊胺基-1-丙磺酸 Η Cl 3-(環丙胺基)-1-丙磺酸 Η CJ 3-(環戊胺基)-1-丙磺酸 Η CK 3-環庚胺基)-1-丙磺酸 CL N-(3-胺基丙烷-1-擴醯基)-苯丙胺酸，乙酯 9 Ο Ο 1 Η Ο CM 環戊基胺基磺酸，鈉鹽 V (^N、S03Na CN 環庚基磺酸，鈉鹽 〔^)~『S03Na CO 4-碘-N-(3-磺丙基)-L-苯丙胺酸醯胺 χ>ΥΝΗ3 \^-S〇aH cv 3-(乙胺基)·1-丙磺酸 -106 - (103)1361686 ID 構造/化合物名稱 CY 3-(3,5-二甲基-1-金剛胺基)-1-丙磺酸 MjC DC 3-環己胺基-2-羥基-1-丙磺酸 OH CJ / DD 3-(3-戊基)胺基小丙磺酸 DE N—N (Njks/\/SOsH OH DG 3-(第二-戊基)胺基-1-丙磺酸 DH 3-(1,1-二甲基-2-羥乙基)胺基-1-丙磺酸 DI 3-(1-殘基-1-甲基乙胺基Η-丙磺酸 h〇A^M^^/so=h DJ 3-[(lR，2S)-2-甲基環己基]胺基-1-丙磺酸
-107 - (104)1361686
-108- (105)1361686 ID 構造/化合物名稱 DS 3-(2-甲基-1-丁基)胺基-1-丙磺酸 ch3 DT 3-三甲基乙醯胺基小丙磺酸 0 DU 2-(第三-丁基)胺基-1-乙磺酸 \ Η 0 十Ά〇 I HO DV 3-獨己甲基)胺基-1-丙磺酸 〇m<H DW 3-(1,1 -二乙基炔丙基)胺基· 1 -丙磺酸 DX 3-(1-乙炔基環己基)胺基-1-丙磺酸 DY 3-(2-羥基-2·苯基)胺基小丙磺酸 j… DZ 3-[(S)-l-(4-甲氧苯基)乙基]胺基-1-丙磺酸 ^ 00
-109 - (106) 1361686 (106)
ID 構造/化合物名稱 EA 3-(4-漠苯乙基)胺基-1-丙磺酸 EB 3-[(S)-l-氣茚胺基]-1-丙磺酸 0^。'、"。 EC 3-環丁胺基-1-丙磺酸 八^s，〇H H 〇Μ〇 ED 3-(3,3,5-三甲環己基)胺基Η-丙磺酸 HSC CH3 EE 3-(2-氣茚胺基)-1-丙磺酸 [QC^K'^^s〇sH EF 3-(4-聯苯胺基)-]-丙磺酸 .^ 一 EG 3-[(lR，2S)-2-經基-H甲氧甲基)-2·苯乙基]胺基小丙磺酸 OH H . CHjOCH3 -110 - (107) 1361686
(108)1361686
ID 構造/化合物名稱 EQ H( 1S)-胺甲醯基-2-甲基丙基]胺基-1 -丙磺酸 o^^nh2 ER 4-(第三-丁胺基η-丁磺酸 Η ES 4-(第三-丁胺基)-2-丁磺酸 ET 3-(2,2-聯苯乙基)胺基-1-丙磺酸 Q 口八7^S03H ό EV 3-(4-脈律定基)-1-丙磺酸 9^°^ %。 ' hnv\/s、oh EW 3-(1 -苄基-2-甲氧乙基臟-1-丙磺酸 V^：H σ EY EZ
-112 - (109)1361686 ID 構造/化合物名稱 FA ^〇Γ 一 FH FL : H CHjOH FM oc FN CHS SO,H FO 3-[l-(經基胺甲醯基)-2-苯乙基)胺基-1-丙磺酸 α FP /^Ν Hr 八V FQ xhn-^^s-oh h a FR xhn/v-^X〇H ό FS vHN/Ss^^；S^〇H 0“
-113 - (110)1361686
ID 構造/化合物名稱 FT 〇/^'OMe FU ch3 FV H 〇人H2 FW 〒h3 FX soaH FY 、。^〇 cc FZ 以、，、/vso〆 GA rr^V^^^>^^s〇9H 6 GB ^^OCH/h GC 〇^OH
-114 - (111 )1361686
ID 構造/化合物名稱 GD H 3 GE 〇〆？ GF H ^OC^CH, H GH I i 〇^^OMe GI °ό: Η GJ vN^s/n\^^s0=h ch2oh GK \^k^Nv^^SO,H CH2〇H GL H CH,OH GM 〇·ί^ΟΜβ GN -115 - (112)1361686
-116 - (113)1361686
-117 - (114)1361686 ID 構造/化合物名稱 HL HM Ν HN HO HP \ . HQ HR clo^。 Q HS V ο HT HU 9^γ^。
-118 - (115)1361686
ID 構造/化合物名稱 HV HW HX 广广x〇 —『〇 HY HZ IA Λγ^Λ --Η 〇 IB f OSpSO IC ID
-119 - (116)1361686 ID 構造/化合物名稱 IE K IF 0 IG IH 一γ II C 丨一ο IJ (¾¾ 〇· IK 0Cl^Y IL ο IM N.XXX^3f° 0 IN jCO^Of； -120- (117)1361686
-121 - (118)1361686 ID 構造/化合物名稱 IZ 3A 〇^—/。 3B 3C 3D 3E JF °^\。 JG JH H 31 33 ^γΧ -122 - (119)1361686
ID 構造/化合物名稱 JK JL Αν JM JN JO ζ'^-γΥ0 JP JQ JR ^V〇 JS cr^y。 JT 、rrX JU JV 0 JW
-123- (120)1361686 ID 構造/化合物名稱 JX 3Y (X〇L\° JZ KA 〇ΎΧ KB KH KI KJ J〇r哉 KK KL KM CrW^° -124 - (121)1361686
ID 構造/化合物名稱 KN ο KP 八 KQ KR KS i-x KT ^r^V° KV 卜 KW KX KY
-125 - (122)1361686 ID 構造/化合物名稱 LA λ° LC LD >f^y〇 LE 0 LF LG LH LI Η L3 LK (Χ^7( LL \〇
-126 - (123) 1361686 ID 構造/化合物名稱 LM LN 右一/。 Η LO LP LQ 。 0 -127- (124) 1361686 需注意的是，在上述表格及本申請書全文中，當原子 顯示出沒有氫，但需要有氫，或化學上需要有氫以形成穩 定之化合物時’則需將氫推定爲化合物之一部分。 在一種實施態樣中，本發明與 W 0 0 0 / 6 4 4 2 0和 W 0 9 6/2 8 1 8 7中所描述之化合物無關。在此實施態樣中，本發 明與利用W0 00/64420和W0 96/2 8 1 87中所描述之化合 物來治療本文所描述之疾病或障礙的方法無關。在另一實 施態樣中，本發明關於將那些於 WO 00/6442 0和 WO 9 6/2 8 1 8 7中所描述之化合物用於本申請書所描述之方法中 的方法。這些方法並未描述於 WO 00/64420和 WO 96/28187 中。WO 00/64420 和 WO 96/28187 二者之全文倂 爲本文之參考資料。 在另一實施態樣中，本發明關於使用含有表2 A之化 合物的藥學組成物的本發明方法。在另一實施態樣中，本 發明化合物不包括表2A之化合物。
表2A B:^IHCH2CH2CH2S03Na
NHCH2CH2CH2SO3H -128- (125)1361686
Bn
CH2CH2CH2S03H
0 \〇 AcNHCH2CH2CH2S03Na
m SO.H I H \ H
HO'^vM/^^S03H I H \^n/^^'S03h OH H
CH* CH3 HO、
'N^^^SOsH
H -129 - (126) 1361686 、>r 、so3h
ch3 HC 、so3h
hr i H
、S03H
、S03H CHaC% H HO H ch3(ch2)8nh(ch2)3so3h ch3(ch2)9nh(ch2)3so3h ,〇η2οη、>r
"S03H
H
"SO3H nh2 H〇2CCHCH2CH2CH2P〇3H2 CH3(CH2)i iNH(CH2)3S03H ch3(ch2)丨 〇nh(ch2)3so3h ch3(ch2)】2nh(ch2)3so3h S03Naφο och3
NH-HQ
Cm S03Na
HOCH2CH2CH2NHCH2CH2CH2S〇3] CH3(CH2)i3NH(CH2)3S〇3H CH3(CH2)15NH(CH2)3S03H nh2 CH3(CH2)nNHCH2CH2CH2S03H
I OH Η〇、^^°^〇Η f a 〇 〇 CH3(CH2)uN+(CH3)2[(CH2)3S〇3·]
so3H SCbH
〇 o>° -^=0
'r^r -130- (127) 1361686
hoch2ch2— 一ch2ch2so3h hoch2ch 2—>/ \j-CH2CH2SQ3Na
Ma03S0CH2(CH2)3CH20SO3Na rT\
N-CH2CH2CH2SO3H
N—CH2CH2CH2S03Na HOCH2CH2CH2CH2S〇3Na (Na03SCH2CH2CH2CH2)20
S03K HO,
OH ；03K -131 - (128) 1361686
S〇3HaJ〇L HO’^j^^SOjNb OH 厂 OS03Na —0S03Na —0S03Na
xCH2S〇3Na Na03SCH2CH2C〆 、CH2S03Na
HC(CH20S03Na)3 NH2CH2CH2CH2S〇3Na CH3C(CH20S03Na)3 NH2C(CH20S03Na)3
NH2CH2CH20S03H
NaO3SNHCH2CH20S03Na
H2NCH2CH2CH20S03Na SOjNa HN(CH2CH20S03Na)2
Na03SNHCH2CH2CH20S03Na h2nch2ch2so3h
Na03SN(CH2CH20S03Na)2 —0S03Na
PhCH20— —0S03Na
CH^OH
Na03S0CH2CH2CH2S03Na
S03Na McO.
OMc OaNa 0S03Na Γ 、^^0S03Na
-132 - (129)1361686 HO—i NBO3SO— HO—
—OH —〇S〇3Na —OH
NaOjSO
NaO3S0—| BnO— Na03S0-
NoOjSO OSOjNa OSO,Na CH3CH2CH2CH2S03Na -OS03Na —OBn —0S03Na CH3-CH-CH3 S03Na CH3(CH2)8CH2S03Na CH3-CH2-CH-CH2-CH3 S03Na
133 - (130)1361686
OSO3N8
NaOyS^ 1
OH Na03S.
SQ3Na
N 03 s 2 H c
/-S〇3Na 七、S03Na ^—S03Na CH2S03Na H3C--CH2S03Na CH2SO3N3 H—i?H—CH2\i—H S03Na
Na03S、 ,S03Na S03Na
S03Na NHCH2S03Na Na02C.
S03Na 134 (131)1361686 S03Na
CH3CH2CH2CH2CH2S〇3Na
Na02C 、s〇3Na CH3CH2CH2S〇3Na CH3CH2S03Na 吾人需了解：此處或與"相關申請書"章節中同等之申 請書中所描述之任何化合物的用途均在本發明範圍內，且 亦欲包含在本發明內，各申請書至少在這些目的上明白倂 入本文，且在所有其它目的上亦明白倂入本文中.。 個體和患者族群 ”個體—詞包括其中可發生澱粉樣變性病，或對澱粉 樣蛋白疾病（如：阿茲海默氏症 '唐氏症、CAA、透析-相關（万2M )之澱粉樣變性病、續發性（AA )澱粉樣變 性病' 原發性（AL )澱粉樣變性病、遺傳性澱粉樣變性 病' 糖尿病，等）具感受性之存活有機體。個體之實例包 括人類 '雞、鴨子 '北平鴨、鵝、猴子、鹿、牛、兔子、 綿羊、山羊 '狗 '貓' 小老鼠、大鼠及其基因轉殖之品種 。利用已知程序可將本發明之組成物，以能有效調節個體 內之澱粉樣蛋白聚集，或由澱粉樣蛋白誘導之毒性的劑量 投予需要治療之個體一段有效期（如本文中所進一步描述 者）。取得療效所需之治療性化合物的有效量可根據下列 因素而有不同，如：已沈著在個體之臨床部位的澱粉樣蛋 白量’個體之年齡、性別和體重，以及治療性化合物調節 -135- (132) (132)1361686 個體內之澱粉樣蛋白聚集的能力。劑量養生策略可加以調 整，以提供理想之治療反應。例如：可每日投服數個分割 劑量，或可依治療情況之迫切需要的指示將劑量比例性減 少。 在本發明之某些實施態樣中，該個體需要藉本發明之 方法進行治療，且係根據需要選擇治療方法。需要治療之 個體係經本技藝識別，包括已被鑑定爲具有與澱粉樣蛋 白-沈著或澱粉樣變性病相關之疾病或障礙的個體，具有 這類疾病或障礙之徵候的個體，或處於罹患這類疾病或障 礙之風險的個體，及根據診斷（如：醫學診斷），被預期 可由治療中受惠（如：治癒、恢復、預防、緩和、減輕、 改變 '補救、改善、改進或影響該疾病或障礙、該疾病或 障礙之徵候、或罹患該疾病或障礙之風險）的個體。 .在本發明之一種不範性觀點中，該個體爲人類。例如 :該個體可爲超過30歲之人類、超過40歲之人類、超過 50歲之人類 '超過60歲之人類、超過70歲之人類、超 過SO歲之人類、超過85歲之人類 '超過90歲之人類、 超過9 5歲之人類。該個體可爲女性人類，包括停經後， 可能正接受荷爾蒙（雌激素）之替代治療的女性人類。該 個體亦可爲男性人類。在另一實施態樣中，該個體係小於 40歲。 個體可能爲處於罹患阿茲海默氏症之風險的人類，如 :超過4 0歲，或有罹患阿茲海默氏症之傾向。在科學文 獻中所鑑定或提出之易罹患阿兹海默氏症的因子包括，尤 -136- (133) (133)1361686 其是：使個體易罹患阿兹海默氏症之基因型；使個體易罹 患阿兹海默氏症之環境因素；受到易使個體易罹患阿兹海 默氏症之病毒或細菌媒介感染的過去病史；及使個體易罹 患阿茲海默氏症之血管因子。個體亦可能具有一或多種罹 患心血管疾病（如：冠狀動脈之動脈硬化、心絞痛及心肌 梗塞），或腦血管疾病（如：顱內或顱外動脈之動脈硬化 、中風、暈厥和短暫之缺血性發作）之風險因子，如：血 膽固醇過多，高血壓、糖尿病、抽雪茄煙、冠狀動脈疾病 之家族或先前病史、腦血管病及心血管病。血膽固醇過多 之定義通常爲血淸總膽固醇濃度高於約5.2毫莫耳/升（ 約2 00毫克/升）。 許多基因型被認爲使個體容易罹患阿茲海默氏症。這 些包括如：準老化蛋白-1、：準老化蛋白-2，及與家族性 阿茲海默氏症相關之澱粉樣先驅蛋白質（APP )誤義突變 ，和α -2-巨球蛋白和LRP-1基因型（其被認爲會增加罹 患後天偶發性（後期-開始）阿茲海默氏症之風險）。Ε. van Uden，et al.，J. Neurosci. 22 ( 2 1 ) ,9298-340 ( 2002 )；J. J. Goto, et al., J. Mol. Neurosci. 19 (】-2)，37-41 (2 002 )。另一種發展出阿茲海默氏症之遺傳風險因子爲 編碼脂蛋白本體E之基因，ApoE的變異體（尤其是 ap〇E4基因型），其爲低密度脂蛋白顆粒之組成。WJ Strittmatter, et al.. Annu. Rev. Neurosci. 19. 53-7 7 ( 1996 )。不同ApoE對偶基因用來改變發展阿茲海默氏症之可 能性的分子機制目前未知，但ApoE在膽固醇代謝作用中 -137- (134) (134)1361686 所扮演之角色與逐漸增加之許多將膽固醇代謝與阿兹海默 氏症相連接的證據相一致。例如：最近已將長期使用降膽 固醇藥物，如：史塔汀，與減少阿兹海默氏症之發生率相 連接，且降膽固醇藥物已顯示出可減少APP基因轉殖小
鼠中之病理情况。這些及其它硏究提出膽固醇可影響APP 之處理進程。已有人提出ApoE4可改變A召之運輸（進 入和退出腦部），並有利於將A /3保留在腦部。Ap〇E4亦 被認爲可使AP P之處理進程傾向形成A召。已被提出容 易使個體罹患阿兹海默氏症之環境因子包括：暴露於鋁， 但其流行病學之證據模糊。另外，由某些病毒或細菌媒介 所引起之先前感染亦可使個體容易罹患阿兹海默氏症，如 :單純疱疹病毒和肺炎披衣菌屬。最後，其它易使個體罹 患阿兹海默氏症之因子可包括心血管病及腦血管病之危險 因子’包括：抽雪茄煙、高血壓和糖尿病。"處於罹患阿· 兹海默氏症之風險”亦包含任何其它未列於上述內容中， 或未被鑑疋出之易使個體患病的因子，包括··由頭部傷害 、醫藥或生活型態所引起之增加罹患阿茲海默氏症的風險 〇 本發明之方法可用於下列一或多項中：預防阿茲海默 氏症、治療阿兹海默氏症或減輕阿兹海默氏症之症狀，或 調節澱粉樣蛋白；8 ( A石）肽之製造水準.在一種實施態 樣中’該人類在編碼万-澱粉樣先驅蛋白質，準老化蛋白_ ]或：準老化蛋白-2之基因中帶有一或多種突變。在另— 種實施態樣中，該人類帶有脂蛋白本體ε4基因。在另一 -138 - (135) (135)1361686 種實施態樣中，該人類具有阿茲海默氏症或痴呆症之家族 史。在另一種實施態樣中’該人類具有三染色體21 (唐 氏症）。在另一種實施態樣中’該個體具有正常或低血淸 總血液膽固醇水準。在另一種實施態樣中，該血淸總血液 膽固醇水準係低於約200毫克/分公升，或低於約180毫 克/分公升，其範圍可在約15〇至約200毫克/分公升間。 在另一種實施態樣中’總L D L膽固醇水準係低於約1 〇 〇 毫克/分公升，或低於約90毫克/分公升，且其範圍可在 約3 G至約1 〇 〇毫克/分公升間。測量血淸總血液膽固醇和 總LD L膽固醇之方法爲本技藝之技術熟習人士所熟知， 且，如：包括WO 99/3 8498第1 1頁中所揭示者（其倂爲 本文之參考資料）。測定血淸中其它脂醇之水準的方法揭 不於 H. 'Gylling, et al·，’’Serum Sterols During Stanol Ester Feeding in a Mildly Hypercholesterol emic Population", J. Lipid Res. 40 ： 593-600 ( 1999)中。. 在另一種實施態樣中，該個體具有提高之血淸總血液 膽固醇水準。在另一種實施態樣中，該血淸總血液膽固醇 水準至少約200毫克/分公升，或至少約220毫克/分公升 ，且其範圍可在約2 0 0至約1 0 0 0毫克/分公升間。在另一 種實施態樣中，該個體具有提高之總LD L膽固醇水準。 在另一種實施態樣中，該總L D L膽固醇水準超過約I 〇 〇 毫克/分公升，或甚至超過約1 1 〇毫克/分公升，且其範圍 可在鈞I 0 〇至約]〇 〇 〇毫克/分公升間。 在另一種實施態樣中’該人類至少約40歲。在另一 -139- (136) (136)1361686 種實施態樣中’該人類至少約6 〇歲。在另一種實施態樣 中，該人類至少約7 〇歲。在另一種實施態樣中，該人類 至少約8 0歲》在另一種實施態樣中’該人類至少約8 5歲 。在一種實施態樣中，該人類係在約6 0歲和約1 〇 〇歲之 間。 在另一種實施態樣中，該個體顯示出處於由診斷性腦 部成像技術（如：測量腦部活動、斑塊沈著或腦部萎縮之 技術）所引起之風險中。 在另一種實施態樣中，該個體顯示出處於由認知試驗 (如：臨床痴呆分級（” C D R ")、阿兹海默氏症評估標 度-認知（"ADAS-Cog，，）’或迷你-精神狀態檢查（ "Μ M S E ")所引起之風險中。與具類似之年齡和教育背景 的歷史對照組相較下’該個體在認知試驗上可能顯現出低 於平均之分數。與先前該個體在相同或類似之認知試驗的 分數相較下，該個體亦可能顯現出分數降低。 在測定CD時。通常將該個體在六類認知和行爲種類 :記憶、方位確定、判斷和解決問題、社會事件、家庭和 嗜好及個人照護中的各項進行評估和分級。此評估可包括 由個體’或宜爲熟知該個體之確證的人或物所提供之歷史 資料。將該個體在這些領域之各項中進行評估’並決定總 等級（〇、0.5 ' 1 .0、2.0或3.0 )。等級〇被認爲正常。 等級】.〇被認爲相當於輕微痴呆。CDR爲0.5之個體的特 徵爲輕微之持續性健忘、事件之部分回憶及良性”健忘”。 在一種實施態樣中，該個體在C D R之評估等級高於約0 (137) 1361686 ，高於約Ο . 5，高於約1 . 0，高於約].5，高於約2.0，高 於約2 · 5，或在約3.0。
另一種試驗爲迷你-精神狀態檢查（"Μ M S E ")，如 Folstein 所記述之"Mini-mental state. A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician.”J. Psychiatr. Res.]2 : 189-198J975。MMSE 評 估是否有全面性智力退化的情形。亦見：Folstein之 "Differential diagnosis of dementia. The clinical process." Psychiatr Clin North Am. 20 : 45-57,1997。
MMSE爲一種用來評估痴呆開始及是否有全面性智力退化 情形（如阿茲海默氏症和多-梗塞痴呆中所見者）的方法 。MM S E之記分係從1至3 0。MM S E並不評估基本之認知 潛力，如：稱爲IQ試驗者。替代地，其測試智能技藝。 具”正常”智商能力的人在MMSE客觀試驗中將得到30分 (然而，MMSE記分爲30之個體亦可能在IQ試驗中得到 遠低於"正常之積分）。見。如：Kaufer, J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. 10 : 55-63，1 99 8 ; Becke, Alzhemer Dis Assoc Disord. 12 ： 54 -5 7, 1 99 8 ； Ellis,
Arch. Neurol. 55 : 3 60-3 65, 1 9 9 8 ； Magni, 1 n t.
Psychogeriatr. 8 : 12 7- 1 3 4, 1 996 ； Μ ο n s c h . Acta Neruol, Scand. 92 : 1 45 - 1 5 0，1 995。在一種實施態樣中，該個體 在MMSE之記分至少一次低於30。在另一種實施態樣中 ，該個體之記分低於約2 8，低於約2 6，低於約24，低於 約2 2，低於約2 0，低於約】8，低於約】6，低於約】4， -141 - (138) (138)1361686 低於約1 2，低於約〗〇，低於約8，低於約6 ’低於約4 ’ 低於約2，或低於約1。 另一種用來評估認知，尤其是阿兹海默氏症的方法爲 阿茲海默氏症評估標度（ADAS-Cog )’或稱爲標準化阿 茲海默氏症評估標度（SAD AS )的不同名稱。其通常可作 爲用於阿兹海默氏症和其特徵爲認知衰退之相關疾病的臨 床藥物試驗的有效測量方法。SADAS和ADAS-Cog並非 設計用來診斷阿茲海默氏症，它們係用來決定痴呆徵候之 特性，且爲一種相當敏感之痴呆進展的指標（見’如： Doraiswamy, Neurology 48: 1 5 1 1 - 1 5 1 7, 1997 ; and
Standish, J_ Am. Geriatr. Soc. 44 : 712-716，1996)。在 未治療之阿茲海默氏症患者中’年度退化約爲每年8點（ 見，如：Raskind， M Prim. Care Companion J Clin Psychiatry 2000 Aug; 2 ( 4) :134-138)。 A D A S - C o g之設計係利用問卷1在如7 0 -分標度上測 量 AD患者中所見到的認知退化進展情形和嚴重性。 ADAS-Cog標度係定量錯誤答案的數目。因此’在標度上 之高分表示較嚴重的認知退化案例。在一種實施態樣中’ 個體顯示出高於〇之分數’高於約5之分數’高於約】〇 之分數，高於約15之分數’高於約20之分數’高於約 25之分數，高於約30之分數’高於約35之分數’高於 約4 0之分數’高於約4 5之分數，高於約5 0之分數，高 於約55之分數’高於約60之分數’高於約65之分數， 高於約68之分數，高於約7〇之分數。 -142 - (139) (139)1361686 在另一種實施態樣中，該個體顯示出無阿兹海默氏症 之症狀。在另一種實施態樣中，該個體爲至少40歲之人 類，並顯示出無阿兹海默氏症之症狀。在另一種實施態樣 中，該個體爲至少4〇歲之人類，並顯不出~或多種阿兹 海默氏症之症狀。 在另一種實施態樣中，該個體具有輕微之認知障礙。 在另一種實施態樣中1該個體具有等級約爲0.5之CD R。 在另一種實施態樣中’該個體具有早期之阿茲海默氏症。 在另一種實施態樣中’該個體具有腦部激粉樣蛋白血管病 〇 經由利用本發明之方法，可將個體之血漿或腦脊髓液 (C S F )中的澱粉樣蛋白冷肽的水準從治療前之水準減少 從約1 0至約1 〇 0 %，甚至爲從約5 〇至約1 〇 〇 %。 在一種替換之實施態樣中’該個體在根據本發明方法 治療前’血液和CSF中具有提高之澱粉樣蛋白Α沒和A 召42肽’其水準闻於約10微微克/毫升’或高於約20微 微克/毫升’或高於約35微微克/毫升，或甚至高於約4〇 微微克/毫升。在另一種實施態樣中，提高之澱粉樣蛋白 A /5 4 2肽的水準可從約3 0微微克/毫升至約2 〇 〇微微克/毫 升，或甚至達到約5 0 0微微克/毫升。本技藝之技術熟習 人士可了解：當阿兹海默氏症進展時，CSF中之可測得的 澱粉樣蛋白々肽的水準可能從疾病開始前呈現之提高的水 準降低。此效果係由於沈著增加，也就是將A万肽捕捉在 腦部，而非從腦部正常淸除至C S F。 -143 - (140) (140)1361686 在一種替換之實施態樣中，該個體在根據本發明方法 治療前，血液和CSF中具有提高之澱粉樣蛋白A石肽， 其水準高於約5微微克4()/毫升，或高於約50微微克 A /3 4G/毫升，或高於約4〇〇微微克/毫升。在另一種實施態 樣中，提高之澱粉樣蛋白A /9 4 〇肽的水準可從約2 0 0微微 克/毫升至約80 0微微克/毫升，或甚至爲約]000微微克/ 毫升。 在另一種實施態樣中，該個體在根據本發明方法治療 前，CSF中具有提高之澱粉樣蛋白A/542肽，其水準高於 約5微微克/毫升，或高於約10微微克/毫升，或高於約 200微微克/毫升，或高於約500微微克/毫升。在另一種 實施態樣中，澱粉樣蛋白万肽的水準可從約1 0微微克/毫 升至約1:000微微克/毫升，或甚至爲約100微微克/毫升 至約150 0 0微微克/毫升。 在另一種實施態樣中，該個體在根據本發明方法治療 前，CSF中具有提高之澱粉樣蛋白A/S 40肽，其水準高於 約i 〇微微克/毫升，或高於約5 0微微克/毫升，或甚至高 於約1 00微微克/毫升。在另一種實施態樣中，澱粉樣蛋 白/3肽的水準可從約1 0微微克/毫升至約1，000微微克/毫 升。 個體之腦部、CSF、血液或血漿中的澱粉樣蛋白冷肽 的量可經由本技藝之技術熟習人士所熟知的酶·聯結免疫 吸附分析（” E L1 S A ")或定量性免疫點墨試驗法，或定量 性S E L D I - Τ Ο F來評估，如揭示於下列文獻中者：Z h a n g: -144 - (141) (141)1361686 et al_: J. Biol. Chem. 274., 8966-72 ( 1999) and Zhang, et al·，Biochemistry 40，5049-55 ( 200])。亦見，A. K. Vehmas5 et al.，DNA Cell Biol. 20 ( 11) s 713-2] ( 2001 )，P. Lewczuk. et al.. Rapid Commun. Mass Spectrom. 17 (】2) , 1291-96 ( 2003 ) ; B. M. Austen, et a】.·.J.
Peptide Sci. 6，459-69 ( 2000);和 H. Davies, et al.s Bio Techniques 27，1258-62 ( 1999)。這些試驗係在已藉由本 技藝之技術熟習人士所熟知的方式製備的腦或血液樣本上 進行。用於測量澱粉樣蛋白/5肽之水準的另一有用方法的 實例爲藉由銪免疫分析法（EIA)來進行。見，如.：w〇 99/3 8 4 9 8，第 1 ]頁。 本發明之方法可用來作爲患有阿兹海默氏症或痴呆症 之個體的治療方法’或者，本發明之方法可作爲具有罹患 阿茲海默氏症和痴呆症之傾向的個體（如：在APP基医1 、ApoE基因’或準老化蛋白基因中有基因組突變）中用 來預防這類疾病的方法。該個體可能有（或可能傾向發展 出，或被懷疑具有）血管性痴呆症或老人痴呆症、輕微之 認知障礙，或早期之阿茲海默氏症。除了阿兹海默氏症外 ，該個體可能具有其它澱粉樣蛋白-相關疾病，如：腦部 澱粉樣蛋白血管病，或該個體可能具有澱粉樣蛋白沈著物 ，尤其是在腦中有澱粉樣蛋白-/3沈著物。 澱粉樣蛋白-相關疾病之治療 本發明關於利用化合物及其藥學組成物來治療及預防 -145- (142) (142)1361686 澱粉樣蛋白-相關疾病之方法。本發明之藥學組成物可以 治療或預防的方式投服，以治療與澱粉樣蛋白（如：A L 澱粉樣蛋白質（λ或κ -鏈相關的，如：澱粉樣蛋白λ、澱 粉樣蛋白κ、澱粉樣蛋白& 1V、澱粉樣蛋白λνΐ '澱粉樣 蛋白r '澱粉樣蛋白7l) 'Ayg'lAPP'冷2μ'αα，或 A Η澱粉樣蛋白質）細纖維之形成、聚集或沈著相關的疾 病。 本發明之藥學組成物可利用下列任何一種機制（此表 係用來說明而非限制）的作用來改善與澱粉樣蛋白相關之 疾病的過程：減緩澱粉樣蛋白細纖維形成或沈著之速度； 減輕澱粉樣蛋白沈著的程度；抑制、減少或預防澱粉樣蛋 白細纖維形成，抑制由激粉樣蛋白所誘發之神經退化或細 胞毒性；抑制由澱粉樣蛋白誘發之發炎；增進澱粉樣蛋白 從腦部淸除；增進Α万在腦中降解；或在澱粉樣蛋白質組 織成細纖維前促進其降解。 澱粉樣蛋白沈著之”調節”包括如上述定義之抑制及增 進源粉樣蛋白沈著或形成細纖維。因此，”調節"一詞欲包 括預防或阻止澱粉樣蛋白形成或累積’抑制或減緩澱粉樣 蛋白在患有進行中之源粉樣變性病的個體內（如：已有源 粉樣蛋白沈著）進一步形成或堆積；及減少或逆轉在患有 進行中之澱粉樣變性病的個體內的澱粉樣蛋白形成或累積 ’增進澱粉樣蛋白在活體內或玻管中沈著，如：增加激粉 樣蛋白沈著的速度或量。澱粉樣蛋白—增進化.合物可用於 澱粉樣變性病之動物模型中’如：可在短期內使動物體內 -146- (143) (143)1361686 發展出澱粉樣蛋白沈著物，或在選定之期間內增加澱粉樣 蛋白沈著物。澱粉樣蛋白·增進化合物可用於篩選用來抑 制活體內澱粉樣變性病之化合物的分析中，如：用於澱粉 樣變性病之動物模型、細胞分析和玻管內分析。這類化合 物可用來，如：提供化合物之較快或更敏感的分析。澱粉 樣蛋白沈著之調節情況係參考未治療之個體，或已治療個 體之治療前的情況來決定。 澱粉樣蛋白沈著之"抑制’’包括預防或停止澱粉樣蛋白 形成，如：細纖維生成、從腦部淸除澱粉樣蛋白，如：’可 溶性A /3，抑制或減緩澱粉樣蛋白在患有進行中之澱粉樣 變性病的個體內（如：已有澱粉樣蛋白沈著）進一步沈著 或堆積；及減少或逆轉在患有進行中之澱粉樣變性病的個 體內的澱粉樣蛋白細纖維形成或沈著。澱粉樣蛋白沈著之 抑制情形係參考未治療之個體，或已治療個體之治療前的 情況來決定，或者，在，如：患有腦部澱粉樣變性病之個 體（如：阿茲海默氏症或腦部澱粉樣蛋白血管病之個體） 的情况中，可經由臨床測定，如：可測量之穩定認知功能 ，或預防認知功能進一步降低（也就是預防、減緩或停止 疾病進展）的改良情況，或，測定如：CSF中之A卢或 tau濃度的參數的改良情況來進行。 此處所使用之個體的”治療”包括將本發明之組成物應 用在或投服至個體，或將本發明之組成物應用在，或投服 至來自個體之細胞或組織，其中該個體係患有與澱粉樣蛋 白相關之疾病或狀况，具有這類疾病或狀况之徵候，或處 -147 - (144) (144)1361686 於罹患這類疾病或狀况之風險中（或對其具感受性），其 目的係治癒 '恢復 '緩和、減輕 '改變 '補救、改善、改 進或影響該疾病或障礙、該疾病或障礙之症狀、或罹患該 疾病或障礙之風險（或對其之感受性）。"治療"一詞係指 任何成功治療或改善傷害、病理或狀况的指標，包括任何 主觀或客觀之參數，如：症狀減輕；緩解；減弱.；使個體 更能容忍該傷害、病理或狀况；減緩惡化或衰退的速度； 使惡化之最終點較不令人虛弱；改良個體之生理或心理康 樂；或者’在某些情況中，預防痴呆症開始。症狀之治療 或改善可根據主觀或客觀參數；包括生理檢查之結果，精 神評估，或認知試驗，如：C D R ' Μ M S E、A D A S - C o g或 其它本技藝中已知的試驗。例如：本發明方法藉由減低認 知衰退之速度’或減輕其程度來成功治療個體之痴呆症。 在一種實施態樣中，”治療” 一詞包括將個體之C D R 等級維持在其基線等級，或0。在另一實施態樣中，治療 —詞包括將個體之CDR等級下降約0.25或更多，約0.5 或更多，約]或更多，約1.5或更多，約_ 2.0或更多，約 2.5或更多’或約3 · 〇或更多。在另—實施態樣中，”治療. "一詞亦包括當與歷史對照組相比較時，將個體之CDR等 級增加的速度減低。在另一實施態樣中，該詞包括將個體 之CDR等級增加的速度減低約歷史或未治療對照組之增 加速度的5 %或更多，約]0 %或更多，約2 0 %或更多，約 2 5 %或更多，約3 0 %或更多，約4 〇 %或更多，約5 0 %或更 多’約6 0 %或更多，約7 0 %或更多，約8 0 %或更多，約 -148- (145) (145)1361686 9 Ο %或更多，或約1 〇 〇 %或更多。 在另一實施態樣中，"治療"一詞亦包括維持個體在 MMSE之分數。"治療詞包括將個體之MMSE分數增加 約1，約2，約3，約4 »約5，約7.5，約1 0，約]2 · 5， 約1 5，約]7.5，約2 0，或約2 5分》本詞亦包括當與歷史 對照組相比較時’將個體之Μ M S Ε分數降低的速度減慢 。在另一實施態樣中，該詞包括將個體之MMSE分數降 低的速度減慢約歷史或未治療對照組之降低速度的5 %或 更少’約10%或更少，約20%或更少，約25 %或更少，約 3 0 %或更少，約4 0 %或更少，約5 0 %或更少，約6 0 %或更 少’約7 0 %或更少’約8 0 %或更少，約9 0 %或更少，或約 1 〇 〇 %或更少。 在另一實施態樣中，"治療” 一詞包括維持個體在 ADAS-Cog之分數。"治療"一詞包括將個體之 ADAS-Cog 分數減少約1分或更多，約2分或更多，約3分或更多， 約4分或更多，約5分或更多，約7.5分或更多，約1〇 分或更多，約12.5分或更多，約15分或更多，約17.5 分或更多，約2 0分或更多，或約2 5分或更多。本詞亦包 括當與歷史對照組相比較時，將個體之ADAS-Cog分數增 加的速度減慢。在另一實施態樣中，該詞包括將個體之 ADAS-Cog分數增加的速度減慢約歷史或未治療對照組之 減慢速度的5%或更多，約1 〇%或更多’約2〇%或更多’ 約2 5%或更多，約30%或更多，約4〇°/。或更多，約5〇°/。或 更多，約60%或更多’約7〇%或更多，約80°/。或更多，約 -149 - (146) (146)1361686 9 〇 %或更多，或約1 〇 〇 %或更多。 在另一種實施態樣中，在，如：A Α或A L澱粉樣變 性病方面’"治療"一詞包括增加血淸中之肌胺酸，如：增 加1 0 %或更多，2 0 %或更多，5 0 %或更多，8 0 %或更多， 9 〇 %或更多’或1 〇 〇 %或更多，} 5 〇 %或更多，2 0 0 %或更多 之肌胺酸淸除量。”治療"一詞亦可能包括腎病症狀（NS ) 之緩解。其亦可能包括慢性腹瀉及/或體重僧加之緩解， 如：緩解]0 °/〇或更多，1 5 %或更多，或2 0 %或更多。. 不希望受限於學說，在某些觀點中，本發明之藥學組 成物含有預防或抑制澱粉樣蛋白細纖維形成之化合物，不 論是在腦中或其它有關器官中（局部作用），或是全身（ 系統性作用）。本發明之藥學組成物可在進入腦部後（在 滲透通過血液腦屏障後），或從周圍來有效控制澱粉樣蛋 白沈著。當從周圍作用時，藥學組成物之化合物可改變腦 部和血漿間之澱粉樣蛋白生成肽的平衡，以利於澱粉樣蛋 白生成肽從腦部退出。其亦可有利於澱粉樣蛋白質（可溶 性）之淸除（代謝分解作用），然後，由於澱粉樣蛋白質 在特殊器官，如：肝臟、脾臟、胰臟、腎臟、關節、腦， 等，之累積減少，因而可預防澱粉樣蛋白細纖維形成和沈 積。增加澱粉樣蛋白生成肽從腦部退出可使腦部之澱粉樣 蛋白生成肽的濃度降低：因而有利於減少澱粉樣蛋白生成 肽之沈著。尤其是，該作用劑可能降低CSF和血漿中之 濺粉樣蛋白石肽（如：八々40和A々42二者）的水準，或 者，該作用劑可能降低C S F中之澱粉樣蛋白冷肽（如： -150- (147) (147)1361686
AyS40和A々42二者）的水準，但增加其在血漿中之水準 。或者，滲入腦部之化合物可經由直接作用在腦部澱粉樣 蛋白生成肽上來控制沈著，如：經由將其維持在非·細纖 維型式，或有利於其從腦部淸除’或經由增加其在腦中降 解，或保護腦細胞免於澱粉樣蛋白生成肽之有害影響來作 用。作用劑亦可使澱粉樣蛋白質之濃度降低（也就是在特 殊器官中，如此便無法達到引起澱粉樣蛋白細纖維形成或 沈著所需之關鍵濃度）。再者，此處所描述之化合物可抑 制或減少澱粉樣蛋白和細胞表面組成（如：基底膜之聚葡 萄糖胺或蛋白多醣組成）間之交互作用，以藉由抑制或減 少此交互作用來產生觀察到之神經保護和細胞保護效果。 例如：化合物亦可預防澱粉樣蛋白肽結合或黏附至細胞表 面’現已知此過程會造成細胞受損或毒性。類似地，此化 合物可阻斷由澱粉樣蛋白誘發之細胞毒性或小神經膠質活 化’或由澱粉樣蛋白誘發之神經毒性，或抑制由澱粉樣蛋 白誘發之發炎。此化合物亦可減少澱粉樣蛋白聚集、細纖 維形成或沈者的速度或量，或者.，此化合物可減輕澱粉樣 蛋白沈著的程度。前述之作用機制不應用來限制本發明之 範圍’因爲’執行本發明時可不需這類資料。 ”源粉樣蛋白-万疾病"（或，，澱粉樣蛋白-万相關疾病，， ’此二詞在本文中爲同義）~詞可用於輕微之認知障礙； 血管性痴呆症；早期阿茲海默氏症；阿兹海默氏症，包括 偶發性（非遺傳性）阿茲海默氏症和家族性（非遺傳性） 阿兹海默氏症；年齡-相關之認知衰退；腦部澱粉樣蛋白 (148) (148)1361686 血管病（"CAA");遣傳性腦出血；老人痴呆症；唐氏症 ;包涵體肌炎（IBM );或與年齡相關之斑狀變性（ ARMD)。根據本發明之某些觀點’澱粉樣蛋白爲一種 具有39^3個胺基酸的肽’或者，澱粉樣蛋白-召爲一種 從沒APP產生之澱粉樣蛋白生成肽。 輕微之認知障礙（"M CI")爲一種其特徵爲思考技巧 有輕微，但可衡量之障礙的狀況，其並不必定與痴呆症之 出現相關聯。MCI常常，但不一定在阿兹海默氏症前發生 。其爲一種最常與輕微之記億問題相關的診斷，但其特徵 亦可爲在其它思考技巧（如：語言或計劃技巧）中有輕微 損傷。然而，一般而言，患有MCI之個人較人們對其年 齡或教育背景之個人所預期的情況具有更顯著之記憶消退 。當病況進展時’醫師可將診斷改爲如本技藝所熟知之„ 輕徽至中度之認知障礙"。 腦部澱粉樣蛋白血管病（"c A A ")係指澱粉樣蛋白細 纖維在軟腦膜和皮質動脈、小動脈和微血管，以及靜脈壁 中之特殊沈著。其常與阿茲海默氏症 '唐氏症和正常老化 ’以及多種與中風或痴呆之家族性情況相關聯（見： Frangione. et al., Amyloid - J. Protein Folding Disord. 8,
Suppl. I，36-42 (2001) ) «CAA可爲偶發或遺傳的。在 A石或APP基因中有多個突變部位已被鑑定出，且在臨床 上與痴呆症或腦部出血有關。示範性CAA病包括，但不 限於：帶有冰島型激粉樣變性病（HCHWA-I )之遺傳性 腦出血；HCHWA之荷蘭型變異型（HCHWA-D ;—種在 -152 - (149) (149)1361686 A冷中之突變）；AyS之法蘭德斯突變；之北極突變； A冷之義大利突變；AyS之愛荷華突變；家族性英國型痴 呆症；家族性丹麥型痴呆症。已知腦部澱粉樣蛋白血管病 與腦部出血（或·出血性中風）相關。 另外，APP在肌肉纖維中不正常累積及澱粉樣蛋白-召蛋白質在肌肉纖維中不正常累積已被認爲涉及偶發之包 涵體肌炎（IBM)的病理學。（Askanas，et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93, 1 3 1 4- 1 9 ( 1 996 ) ； Askanas, et a 1.5 Current Opinion in Rheumatology 7，486-96 ( 1 99 5 ) )。因此’本發明之化合物可以預防或治療的方式用於治 療其中澱粉樣-/5蛋白質在非-神經學部位不正常沈著的疾 病’如：藉由將化合物遞送至肌肉纖維來治療IBM。 另外，在患有與年齡相關之斑狀變性（ARMD )之個 體內，A /3顯示出與沿著視網膜著色表皮之基底細胞表面 累積的不正常胞外沈著物（稱爲脈胳膜疣）有關。ARM D 爲一種引起老年個體中之不可逆的視力損失的原因。吾人 相信A冷沈著物爲造成視網膜著色表皮萎縮之局部發炎-、 脈胳膜疣之生物發生及 ARMD發病的重要成分。（ Johnson, et a]., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99 ( 18) ，11830-5 (20 02 ))。因此，本發明亦關於治療或預防與 年齡相關之斑狀變性。 還有’本發明關於用於預防、減輕或抑制個體中之澱 粉樣蛋白沈著的方法。例如：這類方法包含給予個體一治 療上有效量之能減少澱粉樣蛋白（如：AL澱粉樣蛋白質 •153- (150) (150)1361686 (又或/c-鏈相關的，如：澱粉樣蛋白λ '澱粉樣蛋白凡 '澱粉樣蛋白/cIV、澱粉樣蛋白AVI、澱粉樣蛋白τ '澱 粉樣蛋白7 1) 、、ΙΑΡΡ、ΑΑ，ΑΗ澱粉樣蛋 白質，或其它澱粉樣蛋白）之濃度的化合物，以預防或抑 制澱粉樣蛋白累積或沈著。 在另一種觀點中，本發明關於用於預防 '減輕或抑制 個體中之澱粉樣蛋白沈著的方法。例如：這類方法包含給 予個體一治療上有效量之能抑制澱粉樣蛋白（如：AL澱 粉樣蛋白質（λ或/c -鏈相關的，如_·澱粉樣蛋白λ 、澱 粉樣蛋白/C、澱粉樣蛋白/c IV、澱粉樣蛋白；I VI '澱粉樣 蛋白7 、澱粉樣蛋白rl) 、AyS ' ΙΑΡΡ' ；02M、AA，或 AH澱粉樣蛋白質）的化合物，以預防、減輕或抑制澱粉 樣 '蛋白沈著。 本發明亦關於一種用於調節（如：減至最小）與澱粉 樣蛋白相關之對細胞的傷害的方法，其包含投服一能降低 澱粉樣蛋白（如：AL澱粉樣蛋白質（Λ或/c-鏈相關的 ，如：澱粉樣蛋白λ、澱粉樣蛋白λ；、澱粉樣蛋白/c IV、 澱粉樣蛋白λνι、澱粉樣蛋白7、澱粉樣蛋白ri) ' A/S、ΙΑΡΡ、AA，AH澱粉樣蛋白質或其它澱粉樣 蛋白）濃度之化合物，以調節該細胞所受之與澱粉樣蛋白 相關之傷害。在本發明之某些觀點中，周於調節與澱粉樣 蛋白相關之對細胞的傷害的方法包含投服一能降低澱粉樣 蛋白濃度，或減少澱粉樣蛋白與細胞表面之交互作用的化 合物。 -154 - (151) (151)1361686 本發明亦包括用於直接或間接預防個體內細胞死亡的 方法，此方法包含給予個體一治療上有效量之化合物，此 化合物能預防澱粉樣蛋白（如：AL澱粉樣蛋白質（Λ或 κ -鏈相關的，如：澱粉樣蛋白Λ 、澱粉樣蛋白/c '澱粉 樣蛋白/c IV、澱粉樣蛋白λ VI、澱粉樣蛋白r、澱粉樣蛋 白r 1 ) 、A泠、IAPP、石2M ' AA，AH澱粉樣蛋白質， 或其它澱粉樣蛋白）所促成之導致（直接或間接）細胞死 亡的情况的化合物。 在一種實施態樣中，本方法係用來治療阿兹海默氏症 (如：偶發性或家族性AD )。此方法亦可以預防或治療 之方式來處理其它臨床上之澱粉樣蛋白-石沈著的發生， 如：在唐氏症個體和患有腦部澱粉樣蛋白血管病（” C A A ·’ )或遺傳性腦出血之患者中發生者。 本發明化合物可以預防或治療的方式來治療其中澱粉 樣-/3蛋白質在非-神經學部位不正常沈著的疾病，如：藉 由將化合物遞送至肌肉纖維來治療IBM，或經由將本發明 化合物遞送至視網膜著色表皮之-基底細胞表面來治療斑狀 變性。 本發明亦提供一種用於調節與濺粉樣蛋白相關之對細 胞的傷害的方法，其包含下列步驟：投服一能降低A/S之 濃度’或能將A ^ (可溶性寡聚體或細纖維型）與細胞表 面之交互作用降至最低的化合物，如此可調節該與澱粉樣 蛋白相關之對細胞的傷害。在本發明之某些觀點中，用於 調節與源粉樣蛋白相關之對細胞的傷害的方法包含投服一 -155- (152) (152)1361686 能降低Αβ之濃度，或減少與細胞表面之交互作用的 化合物。 根據本發明’還提供一種用於預防個體內細胞死亡的 方法’該方法包含給予個體一治療上有效量之化合物，該 化合物能預防A万所促成之導致（直接或間接）細胞死亡 的情况。 本發明亦提供一種用於調節與灑粉樣蛋白相關之對細 胞的傷害的方法，其包含下列步驟：投服一能降低IAPP 之濃度’或能將IAPP (可溶性寡聚體或細纖維型）與細 胞表面之交互作用降至最少的化合物，如此可調節與澱粉 樣蛋白相關之對細胞的傷害。在本發明之某些觀點中，用 於調節與澱粉樣蛋白相關之對細胞的傷害的方法包含投服 —能降低IAPP之濃度，或減少IAPP與細胞表面之交互 作用的化合物。 根據本發明，還提供一種用於預防個體內細胞死亡的 方 '法’該方法包含給予個體一治療上有效量之化合物，該 化合物能預防由IAPP所促成之導致（直接或間接）細胞.. 死亡的情况。 本發明亦提供可用於治療源粉樣變性病的方法和組成 物。本發明方法涉及給予個體一抑制澱粉樣蛋白沈著之治 療性化合物。因此，本發明之組成物和方法可周於抑制其 中有澱粉樣蛋白沈著發生之疾病的澱粉樣變性。本發明方· 法可以治療方式來處理澱粉樣變性病，或可以預防的方式 用在對（遺傳性）澱粉樣變性病具感受性，或被鑑定爲處 -156 - (153) 1361686 於發展出澱粉樣變性病（如：遺傳性）之風險中的 。在某些實施態樣中，本發明包括一種能抑制生成 蛋白之蛋白質和基底膜之組成間的交互作用，以抑 樣蛋白沈著的方法。基底膜之組成爲醣蛋白或蛋白 宜爲硫酸乙醯肝素蛋白多醣。用於本方法中之治療 物可能干擾基底膜組成結合至在生成激粉樣蛋白之 上的標的結合部位，以藉此抑制澱粉樣蛋白沈著6 在一些觀點中，本發明方法涉及給予個體一抑 樣蛋白沈著之治療性化合物。•’抑制澱粉樣蛋白沈3 預防澱粉樣蛋白形成，抑制澱粉樣蛋白在患有進行 粉樣變性病的個體內進一步沈著；及減少在患有進 澱粉樣變性病的個體內的澱粉樣蛋白沈著。澱粉樣 •著之抑制情況係參考未治療之個體，或已治療個體 前的情況來決定。在一種實施態樣中，澱粉樣蛋白 經由抑制生成澱粉樣蛋白之蛋白質和基底膜之組成 互作用來受到抑制。"基底膜”係指一種胞外基質， 醣蛋白或蛋白多醣，包括：板素、膠原蛋白第IV型 結合素、普利肯素（perlecan)、艾葛林素（agrin 酸皮膚素和硫酸乙醯肝素蛋白多醣（HSPG )。在 施態樣中，灑粉樣蛋白之沈著係經由干擾生成澱粉 之蛋白質與硫酸化之聚葡萄糖胺（如：HSPG、硫 素、普利肯素或硫酸艾葛林素）間的交互作用來受 。已知硫酸化之聚葡萄糖胺可存在於所有型態之濺 白中（見：Snow, et al. Lab. Invest. 56: 120-23 ( 個體內 澱粉樣 制澱粉 多醣， 性化合 蛋白質 制澱粉 畜”包括 中之澱 行中之 蛋白沈 之治療 沈著係 間的交 其包含 、纖維 ) '硫 一種實 樣蛋白 酸皮膚 到抑制 粉樣蛋 1 98 7 ) -157 - (154) (154)1361686 )’且澱粉樣蛋白沈著和HSPG沈著可在澱粉樣變性病之 動物模型中同時發生（見：Snow, et al. Lab. Invest. 56, 6 6 5 - 7 5 ( I 9 8 7 ) a n d G e r v a i s, F . e t a l _ C u r r. M e d · C h e m _， 3，36]-j70(2〇〇3))。在生成源粉樣蛋白之蛋白質中， HSPG之一致結合部位主題功能區已描述於，（如：e. g.， Cardin and Weintraub Arteriosclerosis 9, 21-3 2 ( 1989) )中。 化合物預防或阻斷澱粉樣蛋白形成或沈著之能力歸於 其結合非-細纖維 '可溶性澱粉樣蛋白質之能力，以及維 持其可溶性的能力。 本發明之治療性化合物抑制生成澱粉樣蛋白之蛋白質 和基底膜之醣蛋白質或蛋白多醣組成間的交互作用的能力 可藉由玻管中之結合分析來評估。或者，化合物結合至生 成澱粉樣蛋白之蛋白質的能力，或抑制基底膜組成（如： HSPG )結合至生成澱粉樣蛋白之蛋白質（如：Αβ )的能 力可利用質譜分析（其中係將可溶性蛋白質，如：Α彡、 IAPP、冷2M與本發明化合物一起温育）來測量。結·合至 ，如：A/3之化合物可誘導蛋白質之質譜發生變化。使用 A万和1APP之質譜分析的示範性議定計劃可在實施方法 中找到，其結果提供於表3中。議定計劃可很容易地進行 修改，以調整資料之敏感性，如：經由調整所使周之蛋白 質及/或化合物之量。因此，如：對被指爲使用較低敏感 性測試議定計劃時不具可測得之結合的測試化合物而言可 能可偵測到結合。 -158- (155) (155)1361686 現已有用於篩選化合物之方法，且可很容易地由技術 熟習之從業者使用，以提供一測試化合物結合至，如：細 纖維Α；β之能力的指示。一種這類篩選分析爲一種紫外線 吸收分析。在一種示範性之議定計劃中，將測試化合物（ 20μΜ)與50/zM AyS (1-40)纖維在Tris緩衝生理食鹽 水（20mM Tris，]50mM NaCl，pH7.4，含 〇.〇1 疊氮化鈉 )中，於37°C温育1小時。温育後，將溶液在21，000g下 離心2 0分鐘，以將A々（]-4 0 )纖維與任何已結合之測 試化合物一起沈澱。然後，可經由讀取吸收來測定留在上 淸液中之測試化合物的量。經由將與A々一起温育之上淸 液中所殘餘的量與不含A沒纖維之對照組温育液中殘餘的 量進行比較，可計算出已結合之測試化合物的部分。在各 分析回合中可包含硫黄素T和剛果紅（二者均可結合至 A冷纖維上），以作爲陽性對照組。在分析前，可將測試 化合物稀釋爲4〇μΜ (其將爲最終測試中之濃度的二倍） ，然後，利用惠普84 53 UV/VIS分光計掃描，以測定該吸 收是否足夠用於偵測。 在另一種實施態樣中，本發明關於一種用於改進受苦 於澱粉樣蛋白-相關疾病之個體的認知能力的方法。此方 法包括投服一有效量之本發明治療性化合物，以改良該個 體之認知能力。該個體之認知能力可利用本技藝中已知之 方法，如：臨床痴呆分級（” CDR") '迷你·精神狀態檢 查（"Μ M S Ε ")和阿兹海默氏症評估標度1$jD(”ADAS-C 〇 g ”）來測試。 -159- (156) 1361686 在另一種實施態樣中，本發明關於一種用於治療個體 中與澱粉樣蛋白-相關之疾病的方法。此方法包含在投服 本發明化合物之前給予個體一認知測試，給予個體一有效 量之本發明化合物，在投服化合物後，給予個體一認知測 試’以治療該個體之澱粉樣蛋白-相關疾病，其中，該個 體在該認知測試中之分數有所改進。
若將利用本發明方法治療的個體與安慰劑組之成員、 歷史對照組之成員相比較，或將給予相同個體之接續測試 相比較時’在正常向的表現上有令人滿意之統計學上的顯 著差異，則認知"改進"、”已改進”或”改進中”係在本發明 的範圍內。
在一種實施態樣中，個體之C D R係維持在〇。在另 一種實施態樣中，個體之CDR係減低（如：改良）約 〇 . 2 5或更多，約〇 . 5或更多，約].0或更多，約1 · 5或更 多’約2.0或更多，約2.5或更多，或約3.0或更多。在 另一種實施態樣中，個體之CDR等級的增加速度減少約 歷史對照組或未治療之對照組的5 %或更多，約5 %或更多 ’約1 〇 %或更多，約2 0 %或更多，約2 5 %或更多，約3 0 % 或更多，約40 %或更多，約50 %或更多，約60 %或更多， 約 7 0 %或更多，約 8 0 %或更多，約 9 0 %或更多，或約 I 0 0 %或更多。 在一貫施態樣中係維持個體在MMSE的分數。或者 ’個體在MMSE之分數可增加約1、約2、約3、約4、 約 5、約 7.5、約 1 〇、約]2 · 5、約 1 5、約 1 7 · 5、約 2 0， -160- (157) (157)1361686 或約2 5點。在另一種替換之實施態樣中，與歷史對照組 相較下，個體之MMSE分數的下降速度減慢。例如：個 體之MMSE分數的下降速度可較歷史對照組或未治療之 對照組的下降速度減慢約5 %或更多，約〗或更多，約 2〇%或更多，.約25%或更多，約3〇%或更多，約40%或更 多，約 5 0 %或更多，約 6 0 %或更多，約 7 0 %或更多，約 8 0 %或更多，約9 0 %或更多，或約1 0 0 %或更多。 在一種實施態樣中，本發明關於用來治療、減慢或停 止與認知障礙聯結之澱粉樣蛋白-相關疾病的方法，此方 法係經由投服一有效量之本發明治療性化合物來進行，其 中經由ADAS-Cog所測量之該個體的認知的年度退化每年 少於8點，每年少於6點，每年少於5點，每年少於4點 ’或每年少於3點。在另一實施態樣中，本發明關於用來 治療、減慢或停止與認知障礙聯結之澱粉樣蛋白-相關疾 病的方法’此方法係經由投服一有效量之本發明治療性化 合物來進行’如此，經由ADAS-Cog所測量之個體認知可 維持整年固定。”固定”包括不超過2點之波動。維持固定 包括在任一方向之波動爲2點或更少。在另一種實施態樣 中，經由A D A S - Co g測量，個體的認知能力每年進步2點 或更多’每年進步3點或更多，每年進步4點或更多，每 年進步5點或更多，每年進步6點或更多，每年進步7點 或更多’每年進步8點或更多，等。在另一替換之實施態 樣中’個體之ADAS-Cog分數的增加速度與歷史對照組或 未治療之對照組相較下，可減少約5 %或更多，約1 0 %或 -161 - (158) (158)1361686 更多’約2 Ο %或更多，約2 5 %或更多，約3 Ο %或更多，約 4 〇 %或更多’約5 0 %或更多’約6 〇 %或更多，約7 0 %或更 多’約8 0 %或更多，約9 0 %或更多，或約1 〇 〇 %或更多。 在另一實施態樣中，在個體之CSF或血漿中的Αβ42 ·· A 0 4 0比降低約]5 %或更多，約2 0 %或更多，約.2 5 %或 更多，約3 0 %或更多’約3 5 %或更多，約4 〇 %或更多，約 45°/〇或更多’或約50 %或更多。在另一實施態樣中，在個 體之腦脊髓液中之A召的水準降低約1 5 %或更多，約2 5 % 或更多’約35%或更多，約45%或更多，約55%或更多， 約7 5 %或更多，或約9 0 %或更多。 吾人需了解：任何本文中所提供之數値和範圍（如： 在個體族群的年齡、劑量和血液水準中的數値，由這些數 値和範圍所包含之所有數値和範圍）均包含在本發明之範 圍內。再者，所有這些數値和範圍中之數値亦可爲範.圍之 上限或下限。 再者，本發明關於本文中所描述之任何新穎化合物。 也就是’本發明關於本文中所描述之新穎化合物，使用彼· 之新穎方法，其係在本文所揭示之化學式的範圍內，且其 並未揭示於前述列舉之專利和專利申請案中。 本發明化合物之合成方法 一般而言，本發明化合物可藉·由在一般反應計劃圖表 (如：描述於下者），或其改良體中所說明之方法，利用 可容易取得之起始物質 '試劑和習知之合成程序來製備。 -162- (159) (159)1361686 在這些反應中’亦可能使用已知，但此處未提及之變體來 進行。此處所描述之化合物的具相同性質的功能和構造相 等物（其中有一或多種不會對該化合物之必須性質或用途 產生不良影響的單純取代基變化）亦包括在內。 本發明化合物可很谷易地根據此處所描述之合成計劃 圖表和議定計劃（如於提供之特殊程序中所說明者）來製 備。然而，本技藝之技術熟習人士可察知亦可使用其它用 於形成本發明化合物的合成通路，下述者僅用於示範，而 非限制本.發明。見，如·· "Comprehensive Organic Transformations" by R. Larock，VCH Publishers ( 1989.) 。吾人可進一步察知：使用不同的保護和去保護策略爲本 技藝中之標準策略（見，如："Protective Groups in Organic Synthesis" by Greene and Wuts)。相關技藝中之 技術熟習人士可察知任何特殊保護基（如：胺和羧基保護 基）之選擇係參考接下去之反應條件，根據受保護之部分 的穩定性來決定，且這些人士將會了解合適之選擇。 下列示範之廣博的化學文獻爲本技藝之技術熟習人士 知識的進一步說明："Chemistry of the Amino Acids” by J. P. Greenstejn and M. Winitz. John W]ey & Sons, Inc., New York ( 1961 ) ； "Comprehensive Organic
Transformations" by R. Larock, VCH Publishers ( 1989 ) ；T. D. Ocain, et al.; J. Med. Chem. 31, 2193-99 ( 1988) ;E. M. Gordon, et a 1., J. Med. Chem. 31, 2190- 10 ( 1988 )；"Practice of Peptide Synthesis" by M. Bodansky and -163 - (160) (160)1361686 A. Bodanszky， Springer-V erlag. New York ( 1984 ) -/'Protective Groups in Organic Synthesis" by T. Greene and P. Wuts ( 19 9 1 ) ； "Asymmetric Synthesis
Construction of Chira】 ’Molecules Using Amino Acids "by G. M. Coppola and H.F. Schuster, John Wiley & Sons. Inc., New York ( 1987 ) ； "The Chemical Synthesis of
Peptides" by J. Jones. Oxford University Press, New York (19 9 1) ; and "Introduction of Peptide Chemistry" by P.D. Bailey, John Wiley & Sons, Inc., New York ( 1992) o 本發明化合物之合成反應係在一種溶劑中進行e合適 之溶劑在周圍室温和壓力下爲液體’或是在反應所使用之 温度和壓力條件下維持在液體狀態。有用之溶劑並無特別 限制’只要其不干擾反應本身（也就是，.其宜爲惰性溶劑 )，且其可溶解一定量之反應劑。根據環境，溶劑可爲經 過蒸餾或脫氣的。溶劑可爲，如：脂族碳氫化合物（如： 己烷 '庚烷、輕石油、石油醚、環己烷或甲基環己烷）和 鹵化之碳氫化合物（如：甲醯氯、氯仿、四氯化碳、二氯 乙烷、氯苯或二氯苯）；芳族碳氫化合物（如：苯、甲苯 、四氫萘、乙苯或二甲苯）；醚類（如：二甘醇二甲醚（ diglyme)、甲基-第三· 丁基酸 '甲基·第三·戊基酸、乙 基-第三-丁基酸、二乙醚 '二異丙醚、四氫呋喃或甲基四 氫呋喃、—％丨兀、一甲氧基乙烷，或二甘醇二甲醚）；腈 類（如：乙腈）；酮類（如：內-酮）；醋類（如：醋酸甲 -164 - (161) (161)1361686 酯或醋酸乙酯）；及其混合物。 一般而言’完成反應後，產物係根據標準技術從反應 混合物被分離出。例如：若產物爲固體，則隨意地在減低 之壓力下經由蒸發或過濾去除溶劑。在完成反應後，可將 水加入殘質中，以使水層成爲酸性或鹼性，並濾出沈澱的 化合物’但當處理水-敏感性化合物時，需特別小心。類 似地’可將水加入帶有疏水性溶劑的混合物中，以萃取靶 的化合物。有機層可以水淸洗，在無水硫酸鎂或硫酸鈉上 乾燥，並將溶劑蒸發’以取得靶的化合物。若需要時可將 由此取得之靶的化合物進行純化，如：經由再結晶、再沈 澱、色層分析’或經由加入酸或鹼將其轉化成鹽。 本發明之化合物可加上一合適之溶劑，以溶液型式供 應’或可以不含溶劑之型式（如：凍乾型）供應。在本發 明之另一種觀點中’可將進行本發明方法所需之化合物和 緩衝液包裝成套組’並隨意地包括一容器。該套組可用於 商業用途中’以根據此處所描述之方法治療或預防澱粉樣 蛋白相關疾病，其並可包含一用於本發明方法中的用法說 明。額外之套組成分可包括酸類、鹼類、緩衝劑、無機鹽 '溶劑、抗氧化劑、防腐劑或金屬螯合劑。額外之套組成 分係以純組成物之型式存在，或以合倂一或多種額外之套 組成分的水溶液或有機溶液型式存在。任何或所有套組成 分還隨意地含有緩衝劑。 "容器"一詞包栝任何用於保持該治療性化合物的貯藏 器。例如：在一種實施態樣中，該容器爲含有該化合物的 -165- (162) (162)1361686 包裝。在其它實施態樣中，該容器並非含有該化合物的包 裝’也就是’該容器爲一種貯藏器，如：含有該包裝好之 化合物或未包裝之化合物，及該化合物之用途的用法說明 的盒子或玻璃瓶。再者，包裝技術爲本技藝中所熟知》需 了解的是’該治療性化合物之用途的用法說明可包含在含 有該治療性化合物之包裝上，如此，該用法說明可增加包 裝好之產物的功能。 藥學製劑 在另一種實施態樣中，本發明關於含有用於治療澱粉 樣蛋白相關疾病之根據本文中任何化學式的作用劑的藥學 組成物’以及製造這類藥學組成物的方法。 一般而言，本發明之作用劑可經由一般反應圖解計劃 中（例如：在本文所提出之專利和專利申請案，或其改良 體中）所說明之方法，利用可容易取得之起始物質、試劑 和習知之合成程序來製備。在這些反應中，亦可利用已知 ，但此處未提及之變化體。此處所描述之作用劑的功能和 構造同等物，且具有相同之一般性質者（其中有一或多種 不會對該作用劑之性質或用途有不良影響的簡單取代基變 化）亦包含在內。 本發明之作周劑可加上一合適之溶劑，以溶液型式供 應’或可以不含溶劑之型式（如：凍乾型）供應。在本發 明之另一種觀點中’可將進行本發明方法所需之作用劑和 緩衝液包裝成套組。該套組可根據此處所描述之方法用於 -166 - (163) (163)1361686 商業用途中，並可包含一用於本發明方法中的用法說明。 額外之套組成分可包括酸類、鹼類、緩衝劑、無機鹽類、 溶劑、抗氧化劑、防腐劑或金屬螯合劑。額外之套組成分 係以純組成物之型式存在，或以合倂一或多種額外之套組 成分的水溶液或有機溶液型式存在。任何或所有套組成分 還可隨意地含有緩衝劑。 該治療劑亦可經由腸胃道外、腹膜內、脊柱內或腦內 途徑投服。分散液可在甘油、液態聚乙二醇及其混合物， 和在油中製備。在一般之貯存和使用條件下，這些製劑可 含有防腐劑，以預防微生物生長。 爲了藉由非腸胃道途徑以外之途徑投服治療劑，可能 需要以一種物質來塗覆該作用劑，或將該作用劑與一物質 共同投服，以預防其去活化。例如：可將該治療劑包含於 一合適載體（如：脂粒或稀釋劑）中給予個體。藥學上可 接受之稀釋劑包括生理食鹽水和水溶性緩衝溶液。脂粒包 括水-中-油·中-水CGF乳劑，以及習知之脂粒（Strejan et al.，J.NeuroimmunoI.7,2 7(1984).)。 適合用於注射之藥學組成物包括無菌水溶液（水可溶 解者）或分散液，及用於即時製備無菌注射溶液或分散液 之無菌粉末。在所有情況中，該組成物必須爲無菌，且必 須爲達到可容易周針筒注射程度之流體。其在製造和貯存 條件下必須穩定，且必須保存在抗微生物（如：細菌和黴 菌）之污染作用的條件中》 合適之藥學上可接受的載劑包括’但不限於任何適合 -167- (164) (164)1361686 口服、非腸胃道、鼻 '黏膜、透皮、血管內（IV)、動脈 內（IA)、肌肉內（1M)和皮下（SC)投服途徑之非-致 免疫性的藥學佐劑，如：磷酸鹽緩衝之生理食鹽水（PBS )0 該載劑可爲含有，如：水 '乙醇 '多元醇（如：甘油 、聚乙二醇及液態聚乙二醇’等），其合適之混合物，和 蔬菜油的溶劑或分散介質。經由下述方法可維持合適的流 動性，如：利用塗覆層（如：卵磷脂），在分散液的情況 中，可經由維持所需之顆粒大小，或利用界活性劑來維持 。藉由多種抗細菌劑和抗黴菌劑（如：對位羥基過苯甲酸 化物' 氯丁醇、苯酚、壞血酸、汞化硫（thimerosal ).， 等）可預防微生物之作用。在許多情況中，組成物中包括 等張作用劑，如：糖類' 氯化鈉或聚醇，如：甘露醇和山 梨糖醇。欲延長可注射組成物之吸收時可經由在組成物中 包括一可延遲吸收之作用劑（如：一硬脂酸鋁或明膠）來 達成。 無菌注射溶液可經由將需要量之治療劑倂入合適之溶 劑中，並依需要加入上述舉出之一種成分或成分之組合， 再將其進行無菌過濾來製備。一般而言，分散液係經由將 治療劑倂入含有基礎分散介質和所需之上述列舉的其它成 分的無菌載劑中來製備。在用於製備無菌注射溶液之無菌 粉末的情況中，製備方法爲真空乾燥和凍乾，其可產生來 自預先經無菌過濾之溶液的粉末，其中含有活性成分（也 就是治療劑）以及任何額外需要之成分。 -168- (165) (165)1361686 治療劑可經口投服，如：加上惰性稀釋劑或可吸收之 可食載體。亦可將治療劑和其它成分包在硬或軟殼膠囊中 ’壓成錠劑，或直接倂入個人飮食中。在口服之治療投藥 方面，可將治療劑與賦形劑合倂，並以可吞服之錠劑'口 頰錠劑、喉片、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿、扁片，等型 式使用。當然，治療劑在組成物和製劑中的百分比可有所 變化。在這類治療上有用之組成物中之治療劑的量爲可取 得合適劑量的量。 將非經腸胃道之組成物調配成容易投服且劑量一致之 劑量單位特別有利。此處所使用之劑量單位型式係指生理 上不連續之單位，此種單位型式適合作爲欲治療之個體的 單一劑量；各單位中含有一計算過，可產生所需療效之預 定量的治療劑，以及所需之藥學載劑。本發明之劑量單位 型式的規格係由下列各項所規定，並直接取決於此：（a )該治療劑之獨特特徵，和欲取得之療效，以及（b)合 成這類用於治療個體中之澱粉樣蛋白沈著的治療劑的技藝 中的固有限制。 因此’本發明包括在用於氣溶膠、口服和非腸胃道投 服之藥學上可接受的載劑中的藥學調和物，其中含有此處 所描述之化學式的作用劑，包括其藥學上可接受的鹽類.β 再者，本發明包括已經過凍乾的這類作用劑，或其鹽類， 且其可被重建以形成用於投服（如：經由靜脈內、肌肉內 或皮下注射）之藥學上可接受的調和物。投服時亦可經由 皮內或透皮途徑。 -169- (166) (166)1361686 根據本發明，此處所描述之化學式的作用劑及其藥學 上可接受的鹽類可以固體型式經由口服或透過吸入之途徑 投服，或可以溶液、懸浮液或乳劑之型式經由肌肉內或靜 脈內途徑投服。或者，該作用劑或鹽類亦可以脂粒懸浮液 型式經由吸入、靜脈內或肌肉內途徑投服。 藥學調和物亦可以適合經由吸入途徑投服之氣溶膠型 式來提供。這些調和物含有所需之任何本文中之化學式的 作用劑，或其鹽的溶液或懸浮液，或該作用劑或鹽之大量 固體顆粒。所需之調和物可被置於一小室中並霧化。霧化 作用可藉由壓縮的空氣或超音波能量來完成’以形成含有 該作用劑或鹽類之大量液滴或固體顆粒。該液滴或固體顆 粒所具有之顆粒大小應在約〇 . 5至約5微米之範圍內。該 固體顆粒可藉由將任何此處所描述之化學式的固體作用劑 或其鹽以任何本技藝中已知之合適方法（如：經由微米化 方法）進行處理來取得。固體顆粒或液滴之大小將爲，如 :從約1至約2微米。在此觀點中，可利用市售霧化劑來 達到此目的。 適合以氣溶膠型式投服之藥學調和物可爲液體型式’ 該調和物將含有在載體（其含有水）中之此處所描述的任 何化學式的水溶性作用劑，或其鹽。調和物中可存在一種 可充分降低調和物之表面張力的表面活性劑，以使調和物 在霧彳匕時能形成在所需之大小範圍內的液滴。 經□之組成物亦包括液體溶液、乳劑、懸浮液，等。 適合用於製備這類組成物之藥學上可接受的載劑爲本技藝 -170- (167) (167)1361686 所熟知。用於糖獎、酏劑、乳劑和懸浮液之典型的載體成 分包括：乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液態蔗糖、山 梨糖醇和水。在懸浮液方面，典型之懸浮劑包括：甲基纖 維素、羧甲基纖維素鈉、西黃蓍膠和藻酸鈉；典型之濕潤 劑包括：卵磷脂和聚山梨醇酯8 0 ;而典型之懸浮劑，包 括：對位羥基過苯甲酸甲酯和苯甲酸鈉。經口之液態組成 物亦可含有一或多種如上述揭示之甜味劑、調味劑和染色 劑等成分。 藥學組成物亦可藉習知方法包覆，通常係以pH_或時 間-倚賴性塗覆層包覆’如此該主體作用劑係在需要局部 施藥處附近之胃腸道中釋出，或在不同時間釋出，以延長 所需之作用。适類劑型通常包括，但不限於一或多種如下 群體：醋酸纖維素酯酞酸酯、聚乙烯醋酸酯酞酸酯、羥丙 基甲基纖維素酞酸酯、乙基纖維素、石蠟和蟲膠。 用於達成系統遞送主體作用劑的其它組成物，包括： 舌下、口腔和鼻劑型。這類組成物通常含有一或多種可溶 性之充塡物質’如··蔗糖、山梨糖醇和甘露醇；及結合劑 ’如：金合歡膠、微晶型纖維素、羧甲基纖維素和羥丙基 甲基纖維素。亦可包含上述揭示之格利丹劑（G I i dan t ) 、潤滑劑、甜味劑 '染色劑、抗氧化劑和調味劑。 本發明之組成物亦可局部投服至個體，如：經由將組 成物直接鋪放.或塗布在個體之表皮或表皮組織上，或經由 ”貼布”透皮投服。這類組成物包括，如：塗劑、乳膏、溶 液、凝膠和固體。這些局部組成物可含有一有效量（通常 -171 - (168) (168)1361686 至少約〇_]%，或甚至從約1%至約5%)之本發明作用劑 。適合用於局部投服之載體典型上係以連續薄膜之型式停 留在皮膚上，並可抵抗經由出汗或浸沒於水中而被移除。 通常，該載體本質爲有機的，且可使治療劑分散或溶解於 其中。該載體可包括藥學上可接受的軟化劑、乳化劑、濃 稠劑、溶劑，等。 在一種實施態樣中，活性劑之投服劑量爲足夠抑制個 體中之澱粉樣蛋白沈著的治療上有效劑量。相對於未治療 之個體’ ”治療上有效的”劑量可抑制，如：至少約2 0 %，或至 少約4 0 %，或甚至至少約6 0 %，或至少約8 0 %之澱粉樣蛋 白沈著。在阿兹海默氏症個體之情況中，’’治療上有效的” 劑量可穩定認知功能，或預防認知功能進一步降低（也就 是預防、減緩或停止疾病進展）。因此，本發明提供治療 性藥物。"治療性’’或”藥物”係指對存活之人類或非人類動 物中的特殊疾病或狀況具有有利之改善或預防效果的作用 劑。 在A A或A L澱粉樣變性病之情況中，該作用劑可改 良或穩定特殊器官之功能。舉例而言，腎臟功能可被穩定 或改良I 〇 %或更多> 2 0 %或更多，3 0 %或更多，4 〇 %或更 多’ 5 0 %或更多，6 0 °/〇或更多，7 0 %或更多，8 0 %或更多， 或9 0 %或更多。 在IA P P之情況中，該作用劑可維持或增加β -胰島細 胞之功能（由胰島素濃度或Ρι.0_ΙΑΡΡ/1ΑΡΡ比測定）。在 -172 - (169) (169)1361686 另一種實施態樣中’該Pro-I APP/i app比可增加約1 〇%或 更多，約2 0 %或更多’約3 0 %或更多，約4 0 %或更多，或 約5 0 %。在另一種實施態樣中，該比例可增加至多5 〇 %。 另外’該作用劑之治療上有效量可有效改良糖血症或胰島 素之水準。 在另一種實施態樣中’活性劑之投服量爲足夠治療 AA (續發性）澱粉樣變性病及/或AL (原發性）激粉樣 變性病之治療上有效劑量，其可經由穩定腎功能、減少蛋 白尿' 增加肌胺酸酐之淸除（如：增加至少5 0 %或更多， 或至少1 〇 0 %或更多）、緩解慢性腹瀉，或體重增加（如 :1 〇%或更多）來治療疾病。另外，活性劑之投服量可爲 足夠改良腎病徵候之治療上有效劑量。 · 再者，活性劑之投服劑量爲足夠減少個體中之澱粉樣 蛋白質·（如：Αβ40或Αβ42)沈著的治療上有效劑量。相 較於未治療之個體，治療上有效劑量可減少，如：至少約 ]5 %，或至少約4 0 %，或甚至至少約6 0 %，或至少約8 0 % 之澱粉樣蛋白沈著。 在另一種實施態樣中，活性劑之投服劑量爲足夠增加 或增進個體之血液、CSF或血漿中的澱粉樣蛋白質（如 A/9 40或Α；&42)的治療上有效劑量。相較於未治療之個 體，治療上之有效劑量可增加，如：至少約1 5 %，或至少 約4 〇 %，或甚至至少約6 0 %，或至少約8 0 %之濃度。 在另一種實施態樣中，活性劑之投服劑量爲足夠將個 體之C D R等級維持在其基線等級或〇的治療上有效劑量 -173- (170) (170)1361686 ，該活性劑之投服量爲足夠降低個體之CDR等級約0.25 或更多，約0.5或更多，約1.0或更多，約I·5或更多’ 約2.0或更多，約2.5或更多，或約3.0或更多的治療上 有效劑量》在另一種實施態樣中，相較於病史或未治療之 對照組，該活性劑之投服量爲足夠降低個體CDR等級之 增加速度的治療上有效劑量。在另一種實施態樣中，相較 於未治療之個體，該活性劑之投服量爲足夠降低個體 C D R等級之增加速度約5 %或更多，約1 0 %或更多，約 2 0 %或更多，約2 5 %或更多，約3 0 %或更多，約4 0 %或更 多，約 5 0 %或更多，約 6 0 %或更多，約 7 0 %或更多，約 80%或更多，約 90%或更多，或約 100%或更多的治療上 有效劑量。 '' 在另一種實施態樣中，活性劑之投服劑量爲足夠維持 個體之MMS E分數的治療上有效劑量。在另一種實施態 樣中，該活性劑之投服量爲足夠增加個體之MMSE分數 約1，約2，約3，約4，約5，約7.5，約1 〇，約1 2.5， 約1 5，約1 7.5，約2 0，或約2 5分的治療上有效劑量。在 另一種實施態樣中，相較於歷史之對照組，該活性劑之投 服量爲足夠減緩個體之MMSE分數降低速度的治療上有 效劑量。在另一種實施態樣中，相較於病史或未治療對照 組之降低速度，治療上有效劑量爲足夠減緩個體之Μ M S E 分數降低速度約5 %或更少，約]〇 %或更少，約2 〇 %或更 少，約2 5 %或更少，約3 0 %或更少，約4 〇 %或更少，約 5 0 %或更少，約6 0 %或更少，約7 〇 %或更少，約8 〇 %或更 -174 - (171) (171)1361686 少，約9 Ο %或更少，或約I Ο Ο %或更少。 在另一種實施態樣中，活性劑之投服量爲可以足夠維 持個體之ADAS-Cog分數的治療上有效劑量。在另一種實 施態樣中，該活性劑之投服量爲足夠減少個體之ADA S-Cog分數約2分或更多，約3分或更多，約4分或更多， 約5分或更多，約7.5分或更多，約10分或更多，約 12.5分或更多，約15分或更多，約17.5分或更多，約 20分或更多，或約25分或更多的治療上有效劑量。在另 —種實施態樣中，相較於病史或未治療之對照組，該活性 劑之投服量爲足夠減緩個體之ADAS-Cog分數增加速度的 治療上有效劑量。在另一種實施態樣中，相較於未治療之 個體，治療上有效劑量爲足夠減緩個體之ADAS-Cog分數 增加速度約5%或更多，約1 0%或更多，約20%或更多， 約2 5 %或更多，約3 0 %或更多，約4 0 %或更多，約5 0 %或 更多，約6 0 %或更多，約7 0 %或更多，約8 0 %或更多，約 9 0 %或更多，或約1 0 0 %或更多》 在另一種實施態樣中，活性劑之投服量爲足夠將個體 之〇3卩或血漿中的八/042:六)84〇比降低約15%或更多， 約20%或更多，約25%或更多，約30%或更多，約35%或 更多，約4〇 %或更多，約45 %或更多，或約50 %或更多。 在另一種實施態樣中，活性劑之投服量爲足夠將個體 之CSF或血漿中的A冷水準降低約1 5%或更多，約25 %或 更多，約3 5 %或更多’約4 5 %或更多，約5 5 %或更多，約 7 5 %或更多，或約95%或更多的治療上有效劑量。 -175- (172) (172)1361686 這類作用劑之毒性和療效可藉由標準藥學程序在用於 ，如：測定LD50 (殺死50%族群的劑量）和ED50 (在 5 〇 %族群中具有療效的劑量）之細胞培養或實驗動物中測 定。介於毒性效果和療效間之劑量比爲治療指數，其可以 LD50/ ED50比來表示，通常較大之治療指數較有效。雖 然可使用顯現毒性副作用之作用劑，但需小心設計將這類 作用劑瞄準受影響組織之部位的遞送系統，以將對未受影 響之細胞的可能傷害降至最少，而藉此減少副作用。. 吾人了解：合適之劑量係取決於多項因數，且這些因 數是在一般技術之醫師' 獸醫或硏究者的知識範圍內。小 分子之劑量將根據欲治療之個體或樣本的特性、尺寸和狀 況而有變化’若適用時，還根據該組成物欲使用之投服途 徑，以及開業醫所需之該小分子對個體的效果。示範性劑 量包括每公斤個體或樣本所使用之毫克或微克量之小分子 /(如：約1微克/公斤至約5 00毫克/公斤，或約1微克/ 公斤至約5〇毫克/公斤）。還需了解的是：合適之劑量係 取決於效力。這類合適劑量可利用此處所描述之分析測定 。當欲將一或多種這些化合物給予動物（如：人類）時， 醫師、獸醫或硏究者可先開立非常低劑量之處方，接著再 逐漸增加劑量’直到取得合適之反應。另外，需了解的是 :用於任何特殊動物個體之特殊劑量水準係取決於多種因 素1包括：所使用之特殊作用劑的活性、個體之年齡 '體 重、一般健康 '性別及飲食 '投服時間、投服途徑 '排泄 速度及任何藥物組合。 -176- (173) (173)1361686 作用劑抑制澱粉樣蛋白沈著之能力可在動物模型（如_· 表現人類APP之基因轉殖老鼠，或其它其中可見到 沈著之相關動物模型’或，如：A A澱粉樣變性病之動物 模型）中進行評估，此模型可預測作用劑抑制人類疾病中 之澱粉樣蛋白沈著的效力。同樣地，作用劑在模型系統中 預防或減少sS知障礙的g自力可能爲在人體中之效力指不。 或者，可經由檢查該作用劑在玻管中抑制澱粉樣蛋白細纖 維形成之能力來評估作用劑之能力，如：利用如此處所描 述之細纖維生成分析，包括：ThT、CD或EM分析。再者 ，可利用如此處所描述之M S分析來測量作用劑對源粉樣 蛋白細纖維之結合。作用劑保護細胞免於澱粉樣蛋白-誘 導之毒性的能力可在玻管中，利用生物分析來測定由澱粉 樣蛋白質所誘導之細胞死亡的百分比。作用劑調節腎功能 的能力亦可在合適己動物動物模型系統中進行評估。 本發明之治療劑亦可在活體外投服，以抑制澱粉樣蛋 白沈著，或治療某些澱粉樣蛋白相關疾病，如：澱 粉樣變性病和其它與透析相關之源’粉樣變性病。活體外投 服本發明之治療劑可經由將體液（如：血液、血漿，等） 與本發明之治療性化合物接觸，使該治療性化合物可執行 其功能，再將體液投給該個體來完成。本發明之治療性化 合物可在活體外（如：透析過濾器）、活體內（如：與體 液一起投服），或二者中執行其功能。例如：本發明之治 療性化合物可在活體外、活體內或二者中用來减低血漿 召2Μ水準及/或將/3 2Μ維持在其可溶解型。 -177- (174) (174)1361686 血液腦屏障 不論化合物係經由何種特殊機制發揮其生物效果，該 化合物可預防或治療澱粉樣蛋白相關疾病，如：阿茲海默 氏症’ C A A、糖尿病相關之澱粉樣變性病、A L澱粉樣變 性病、唐氏症或澱粉樣變性病。該化合物可逆轉或 有利於澱粉樣蛋白沈著，或者，該化合物可有利於斑塊淸 除或減緩沈著。例如：相對於未治療之個體，該化合物可 減少個體腦中之澱粉樣蛋白濃度。該化合物可經由穿越血 液-腦屏障（"BBB 11 )來滲透入腦部，以發揮其生物效果。 該化合物可將可溶性瀨粉樣蛋白維持在非-細纖維型，或 者，相對於未治療之個體，該化合物可增加可溶性澱粉樣 蛋白從個體腦部淸除的速率。該化合物亦可在A万組織成 細纖維前，增加其在腦中之降解速度。化合物亦可在周圍 作用，造成二個間室（也就是系統的對中樞的）中之澱粉 樣蛋白濃度的平衡改變，在此情況中，化合物可能不需要 滲透入腦部來降低腦中之A yS濃度（"下沈”效果）。 在活體之腦部中發揮其生理作用之本發明作用劑若能 接近腦中之標的細胞則可能更有用。腦細胞之非限制性實 例有：神經元、神經膠質細胞（星形細胞、間膠質細胞' 小神經膠質細胞）、腦血管細胞（肌肉細胞、內皮細胞） 及含有腦膜之細胞。通常，血液-腦屏障（"BBB”）係經由 作爲將腦實質組織與系統性循環分隔之生理及功能阻隔物 來限制進入腦細胞的通道（見，如：Pardridgq et al.5 J. -178- (175) (175)1361686
Neuroviro) . 5 ( 6) . 556-69 ( 1999) ; Rubin, e t a 1 . , Rev.
Neruosci. 22, 1]-28 ( 1999))。循環分子正常可經由二 種方式之一接近腦細胞：經由自由擴散，或主動（或催化 的）運送之脂質-傳介運輸來通過BBB。 本發明之作用劑可調配成增加在活體內之分佈’例如 :調配成用於口服之粉末狀或液態錠劑或溶液’或爲鼻噴 霧、鼻滴液、凝膠或油膏之型式，以透過管子或導管，藉 由注射器' pack tail '壓布或經由黏膜下注入來給藥。例 如：血液-腦屏障（B B B )排除許多高度親水之作用劑。 爲了確保有更多本發明之親水性治療劑可穿過B B B，可將 其調配在，如：脂粒中。用於製備脂粒之方法，見，如： 美國專利第 4,522,81] ; 5,374,548; 5，399,331 號。脂粒可 含有一或多個選擇性運輸入特殊細胞或器官的部分（”瞄 準部分"或”瞄準群’’或"運輸載體"），以提供經過瞄準之 藥物遞送（見，如：V.V. Ranade J. Clin. Pharmacol. 29, 6 8 5 ( 1 9 8 9 ))。同樣地，可將作用劑與瞄準群連接，以 促進滲透入血液-腦屏障。在一種實施態樣中，本發明之 方法係使用連接小分子之作用劑的天然聚胺來抑制，如： A yS沈著作用。 爲了幫助本發明作用劑運輸通過BBB，可將其與一 BBB運輸載體（回顧BBB運輸載體和機制，見：Bickel. e t a 1.5 A d v . Drug Delivery Reviews 4 6. 24 7 - 7 9 ( 200 1 )) 。示範性運輸載體包括陽離子化之白蛋白或抗運鐵蛋白受 體之0X26單株抗體；這些蛋白質分別進行通過BBB之 -179- (176) (176)1361686 吸收-傳介和受體-傳介的轉送吞嗤（transcytosis)。可作 爲瞄準群之天然細胞代謝物包括，尤其是：四次甲基二胺 、精胺質或DHA。其它示範性瞄準部分包括，尤其是： 葉酸化物或生物素（見，如：美國專利第5，4】6，0 ] 6號） :甘露糖苷（U m e z a w a，e t a 1 ·，B i 〇 c h e m . B i 〇 p h y s . R e s . Commun. 1 5 3, 1 03 8 ( 1 98 8 ))；抗體（P · G · B 1 〇 e m a n，e t a 1., FEBS Lett. 3 5 7, 140 ( 1 995 ) ； M . O w a i s , e t a 1..
Antim i crob. Agents Chemother. 39，1 8 0 ( 1 995 ));界面 活性劑蛋白質 A 受體（B r i s c o e , e t a 1 _，A m . J . . P h. y s i o 1. 1 2 3 3. 1 3 4 ( 1 99 5 ) ) ； g p 1 2 0 ( Schreier，et al.. J. Biol- C h e m . 2 6 9，9 0 9 0 ( 1 9 9 4 );亦見 K · K e j n an en an d M . L.
Laukkanen, FEBS Lett. 3 4 6, 123 ( 1 9 94 ) ; J. J.. Killion and I. J. Fidler, Immunomethods 4,273 ( 1994) 瞄準進入腦部之受體-傳介運輸系統的其它BBB運輸 載體的實例包括：因子，如：胰島素、似-胰島素生長因 子（"IGF-I"和"IGF-II")、血管緊縮素II '前房和大腦促 尿鈉排泄肽（"ANP"和"BNP") '間白素I ( "IL-1 ”）和運 鐵蛋白。亦可使用那些可對抗與這些因子結合之受體的單 株抗體來作爲BBB運輸載體。用於吸收-傳介之轉送吞噬 作用的BBB運輸載體瞄準機制包括陽離子部分，如：陽 離子化之LDL、與聚賴胺酸偶合之白蛋白或辣根過氧化酶 '陽離子化之白蛋白或陽離子化之免疫球蛋白。小鹼性寡 肽，如：腦啡（d y η 〇 r p h i η )同系物E - 2 0 7 8和A C T Η同系 物艾比瑞太（ebiratide )亦可經由吸收-傳介之轉送吞噬 -180- (177) (177)1361686 穿過腦部，爲可能之運輸載體。 其它BBB運輸載體瞄準用於將養分運輸至腦部之系 統。這類BBB運輸載體之實例包括：己糖部分，如：葡 萄糖’和一元羧酸類，如：乳酸和中性胺基酸，如：苯丙 胺酸，和胺類’如：膽鹼和鹼性胺基酸類，如：精胺酸， 核苷類’如：腺苷，及嘌呤鹼基，如：腺嘌呤，以及甲狀 腺激素，如：三碘甲狀腺精（triiodothyridine )。抗營養 運輸者之胞外功能區的抗體亦可作爲運輸載體。其它可能 之載體包括血管緊張素II和ANP，其可能涉及調節BBB 滲透性。 在某些情況中，將治療劑連接至運輸載體的鍵可能在 運輸進入腦部後分裂，以釋出生物活性劑。示範性銜接物 包括：二硫鍵、以酯爲基礎之鍵合、硫醚鍵合、醯胺鍵、 酸-不穩定性鍵合和希夫氏（S chi ff )鹼鍵合。亦可使用卵 白素/生物素銜接物，其中卵白素係共價偶合至BBB藥物 運輸載體。卵白素本身可爲藥物運輸載體。 轉送吞噬作用（包括經由受體傳介將組成物運輸通過. 血液-腦屏障）亦適合本發明之作用劑。運鐵蛋白受體-傳 介之遞送揭示於美國專利第5，672J83 ; 5,383,988 ; 5,527,527; 5,977,307;和 6,015,555 號中。運鐵蛋白·傳 介Z連夕J、爲吾人所已知。P . N4 . F r i d e π , e 1 a ί., Pharmacol. Exp. Ther. 2 7 8, 1 4 9 1 -98 ( 1 9 96 ) ； H. J. Lee, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2 92，1 04 8 -5 2 ( 2 000 ) 。EGF 受 目豆-傳介之遞送揭不於 Y. Deguchi: et a】.： Bioc.onjug. -181 - (178) I36l686
Chem· 10，32 — 37 ( 1999)中，而轉送吞噬揭示於 A. Cerletti，et al.: J. Drug Target. 8, 4 3 5 -4 6 ( 2 0 00 )中。胰 島素片段已可作爲遞送通過血液-腦屏障之載體。Μ. Fukuta，et a].; Pharm. Res. 11. 1681-88 ( 1994)。經由中 性卵白素和陽離子化之人類白蛋白之結.合物遞送作用劑己 揭示於 Y. S. Kang5 et al.，Pharm. Res. 1，1 2 5 7-64 ( 1 994 )中。
其它用於增進本發明作用劑滲透穿過血液-腦屏障的 改良可利用本技藝中已知之方法和衍生物來完成。例如： 美國專利第6,024,977號中揭示用於瞄準腦和中樞神經系 統的共價極性脂質結合體。美國專利第5,0 1 7,5 66號中揭 示含有脂質酵素型式之二氫吡啶還原氧化互替作用瞄準部 分的包涵體複合物。美國專利第5 5 〇 2 3，2 5 2號中揭示含有 神經學活性藥物及用於促進該藥物穿過血液-腦屏障之化 合物（包括大環形之酯、二酯、醯胺 '二醯胺、 、二 、硫酯、二硫酯、硫代醯胺、酮或內酯）的藥學組成物的 用途。美國專利第5 s 0 2 4，9 9 8號中揭示水-不可溶性藥物加 上環糊精之非經腸胃道的溶液。美國專利第5,0 3 9,7 9 4號 中揭示用於促進化合物穿過血液-腦屏障運輸之由轉移腫 瘤衍生的出口因子的用途。美國專利第5,112,863號中揭 示N-醯基胺基酸衍生物於作爲用來遞送通過血液-腦屏障 之抗精神病藥物的用途。美國專利第5,124 J 46號中揭示 用於將治療劑遞送通過血液-腦屏障至與腦損傷相關之滲 透性增加的部位。美國專利第5 ,1 5 3 ; 1 7 9號中揭示酿基化 -182 - (179) (179)1361686 之甘油和衍生物於改良醫藥品滲透通過細胞膜上的用途。 美國專利第5，1 7 7,064號中揭示核苷抗病毒劑之脂肪樣膦 酸酯衍生物於穿透血液-腦屏障進行遞送上的用途。美國 專利第5,2 5 4,342號中揭示利用運鐵蛋白受體與可增進或 加速遞送過程之藥學化合物的組合物來進行受體-傳介之 血液-腦屏障轉送吞噬。美國專利第5,25 8,402號中揭示以 抗痙攣胺基擴酸化物之酿亞胺化物衍生物來治療癲滴。美 國專利第5,2 70,3 1 2號中揭示作爲中樞神經系統作用劑之 經取代的六氫吡畊。美國專利第5，2 8 4，8 7 6號中揭示多巴 胺藥物之脂肪酸共軛物。美國專利第5,3 8 9，623號中揭示 使用抗炎類固醇或類固醇性腺激素之脂質二氫吡啶衍生物 來遞送通過血液·腦屏障。美國專利第5,4 0 5，8 3 4號中揭示 親甲狀腺素釋出激素之先驅藥物衍生物。美國專利第 5，413,996號中揭示用於將這類藥物陰離子性隔離在腦組 織中之神經活性藥物的醯氧烷基膦酸酯共軛物。美國專利 第5,434,137號中揭示利用注入頸動脈中之緩激素來選擇 性打開不正常之腦組織微血管的方法。美國專利第 5，442,043號中揭示一種肽結合物，其爲具有生物活性， 但不能穿過血液-腦屏障之肽與一種不顯出生物活性，但 能經由受體-傳介之內噬作用通過血液-腦屏障之肽間的結 合物。美國專利第5,4 66 ^83號中揭示用於治療癲癎之水 溶性抗痙攣劑同系物。美國專利第55525,727號中揭示用 於腦組織中之差別攝取及保持的組成物，其包含一種麻醉 止痛藥及其激動劑和拮抗劑與脂質型式之二氫吡啶（其在 -183- (180) (180)1361686 通過該預防回至系統性循環之血液-腦屏障後，於被攝入 時形成還原氧化鹽）的結合物。 氧化氮爲一種正常身體組織中之周圍血管的血管擴張 劑。經由氧化氮合成酶來增加氧化氮產生可使血管擴張， 但不會損失血壓。以血壓-倚賴方式增加通過腦組織之血 流可增加血液-運送組成物之腦部生物可利用性。此氧化 氮可經由投服L-精胺酸之刺激來增加。氧化氮增加，因 此腦部血流增加，且血流中之藥物係由進入腦組織之增加 的血流所攜帶。因此，如WO 00/5 6 3 2 8中之描述，L-精胺 酸可用於本發明之藥學組成物中，以在將藥學組成物引入 個體血流，且大體上同時增加血流中之L-精胺酸的量後 ，幫助作用劑遞送至腦組織。 在國際（PCT )申請刊物編號WO 8 5/02 342中還描述 增進滲透入血液-腦屏障之其它改良實例’此刊物中揭示 含有甘油脂質或其衍生物之藥物組成物。PCT刊物編號 W〇 089/Π299中揭示一種抗體與酶之化學結合物，其被 特異遞送至腦損傷部位’以活化一分開投服之神經學上— 活性的先驅藥物。P C T刊物編號W Ο 9 1 / 0 4 0 ] 4中揭示經由 將藥物包囊在瞄準腦組織之脂粒中，利用輸送-特異性受 體配合體或抗體來通過血液·腦屏障’以遞送治療性和診 斷性作用劑的方法。P C T刊物編號W Ο 9 1 / 〇 4 7 4 5中揭不利 用細胞黏附分子及其片段來增加血管內皮中緊密接合處之 可滲透性，以運輸通過血液-腦屏障的方法β p c τ刊物編 號WO 9]/]4438中掲示一種用於促進物質運輸通過血液- -184 - (181 ) (181 )1361686 腦屏障之改良的嵌合單株抗體的用途。PCT刊物編號 W0 94/01】31中揭示脂質化之蛋白質，包括抗體。PCT刊 物編號WO 94/03424中揭示胺基酸衍生物於作爲用來促 進運輸通過血液-腦屏障之藥物結合體上的用途。PCT刊 物編號WO 94/0 64 5 0中揭示神經學-活性藥物與二氫吡啶-型還原氧化反應瞄準部分的結合物，其含有一胺基酸鍵合 及一脂族殘質。PCT刊物編號WO 94/02]78中揭示用於遞 送通過血液-腦屏障之經抗體瞄準的脂粒》PCT刊物編號 WO 95/07092中揭示藥物-生長因子結合物於遞送藥物通 過血液-腦屏障上的用途。PCT刊物編號WO 96/00537中 揭示作爲注射藥物-遞送載體，以將生物活性劑遞送至中 樞神經系統內之部位的聚合性微粒球。P C T刊物編號 WO 96/04 00 1中揭示用於腦組織遞送之神經學-活性藥物 的Ω-3-脂肪酸結合物。PCT WO 96/22303中揭示用於腦 組織遞送之神經學-活性藥物的脂肪酸和甘油脂質的結合 物。 一般而言’製備本發明之作用劑的酯' 醯胺或肼衍生 物（如：從相對應之羧酸和合適試劑製備）的方法爲本技 藝中之技術熟習人士所熟知。例如：.含羧酸之化合物或其 反應同等物可與含羥基之化合物，或其反應同等物進行反 應，以提供相對應之酯，見，如："Comprehensive Organic Transformations," 2nd Ed., by R. C. Larock, VCH Publishers John Wiley & Sons, Ltd. ( 199989) ； "March's
Advanced Organic Chemistry," 5Ih Ed., by Μ. B. Smith -185- (182) (182)1361686 and J. March, John Wiley & Sons, Ltd. ( 2000 ) 〇 先驅藥物 本發明亦關於此處所揭示之化學式的作用劑的先驅藥 物。先驅藥物爲在活體中轉化成活性型式之作用劑（見， 如：R. B. Silverman, 1992, " 丁 he Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action," Academic Press, Chp.8) 。先驅藥物可用來改變一特殊作用劑之生物分佈（如：使 通常不會進入蛋白酶之反應性部位的作用劑進入）或藥物 動力學。例如：可以一甲基團或乙基團將羧酸基團酯化， 以產生一種酯。當將該酯投服至個體時，以酶或非-酶， 還原、氧化或水解的方式將酯裂解，以釋出陰離子基團。 陰離子基團可被一些部分（如：醯氧基甲酯）酯化，這些 部分被裂解後，釋出一中間作用劑，此作用劑再接著分解 以產生活性作用。該先驅藥物部分可由酯酶或其它機制代 謝成羧酸。 先驅藥物之實例及其用途爲本技藝所熟知（見，如： Berge，et al. 5 "Pharmaceutical Salts". J. Pharm. Sci. 66, 1 - 1 9 ( 1 9 7 7 ))。該先驅藥物可在作用劑之最終分離和純 化期間於原位製備，或可經由將純化之作用劑以其游離酸 型式與合適之衍生作用劑分開反應來製備》羧酸可在一種 催化劑之存在下，經由以一種醇處理來轉化成酯類。 可裂解之羧酸先驅藥物部分的實例包括經取代和未經 取代的、有側鏈或無側鏈的較低烷基酯部份，（如：乙酯 -186 - (183) (183)1361686 類' 丙酯類'丁酯類' 戊酯類 '環戊酯類、己酯類、環己 酯類），較低烯基酯類，二較低烷-胺基較低烷基酯類（ 如：二甲胺基乙酯），醯胺基較低烷基酯類，醯氧基較低 烷基酯類（如：戊醯氧基甲酯），芳基酯類（如：苯酯） ’芳基-較低烷基酯類（如：苄酯），經取代（如··以甲 基’鹵基或甲氧基取代基取代）之芳基和芳基-較低烷基 酯類，醯胺類，較低烷基醯胺類，二較低烷基醯胺類，和 羥基醯胺類。 藥學上可接受的鹽類 本發明之某些實施態樣中可含有鹼性官能基團，如： 胺基或烷胺基，因此，能與藥學上可接受的酸類形成藥學 上可接受的鹽類。在此觀點中，”藥學上可接受的鹽類”一 詞係指本發明作用劑之相對非-毒性的，無機和有機酸加 成鹽類。這些鹽類可在本發明作用劑之最終分離和純化期 間原位製備’或經由將純化之本發明作用劑以其游離鹸型 式與合適之有機或無機酸分開反應來製備，再將由此形成 之鹽分離出。 代表性之鹽類包括：鹵化氫（包括溴化氫和氯化氫） 、硫酸鹽、亞硫酸鹽、硝酸鹽' 醋酸鹽 '戊酸鹽、油酸鹽 、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽 '月桂酸鹽 '苯甲酸鹽，乳酸鹽、 磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、順丁烯二酸鹽' 反丁烯 二酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘酸鹽、甲磺酸鹽 '葡萄 庚酸鹽、乳二酸鹽、2 -羥基乙磺酸鹽和月桂基磺酸鹽，等 -187- (184) (184) Pharmaceutical Salts，'，J. P h arm . 。見，如：Berge et al·，
Sci _ 66,1 - 1 9 ( 1 977 )。 在其它情況中’本發明作用劑可含有一或多個酸性官 能基團，因此’能與藥學上可接受的鹼類形成藥學上可接 受的鹽類。在這些情况中，”藥學上可接受的鹽類"一詞係 指本發明作用劑之相對非-毒性的，無機和有機鹼加成鹽 類。 同樣的，這些鹽類可在作用劑之最終分離和純化期間 原位製備’或經由將純化之本發明作用劑以其游離酸型式 與合適之鹼分開反應來製備，如：與藥學上可接受之金屬 陽離子的氫氧化物 '碳酸鹽或重碳酸鹽，與銨，或與藥學 上可接受的有機一級、二級或三級胺反應。代表性之鹼或 鹼土金屬鹽類’包括：鋰、鈉、鉀、鈣、鎂和鋁鹽，等。 可用來形成鹼加成鹽的代表性有機胺類包括：乙胺、二乙 胺、乙二胺' 乙醇胺、六氫吡畊，等。 "藥學上可接受的鹽類”—詞亦包括作用劑的衍生物， 如：依下述和本申請案中它處之描述，經由製備作用劑的 酸或驗鹽類所改良製得者。藥學上可接受之鹽類的實例包 括所形成之母作用劑的習知非毒性鹽類或季銨鹽類（如： 來自非毒性無機或有機酸類者）。這類習知之非-毒性鹽. 類包括那些從無機酸類（如：氫氯酸、氫溴酸 '硫酸、胺 基擴酸、憐酸和硝酸）所衍生者；及從有機酸類（如：醋 酸、丙酸 '琥珀酸 '甘醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒 石酸、檸檬酸、壞血酸、巴諾酸 '順丁烯二酸 '羥基順丁 -188- (185) (185)1361686 烯二酸、苯基醋酸、麩酸 '苯甲酸、柳酸、胺苯磺酸'2-醋氧基苯甲酸、反丁烯二酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺 酸 '草酸和羥基乙磺酸）所衍生者。藥學上可接受的鹽類 可藉習知之化學方法從含有鹼性或酸性部分之母作用劑合 成。一般而言，這類鹽類可經由將這些作用劑之游離酸或 鹼型與化學計量之合適鹼或酸在水或有機溶劑，或二者之 混合物中進行反應來製備。 所有此處所描述之化合物的酸 '鹽 '驗，和其它離子 和非-離子型均包括在本發明之化合物內。例如：若一化 合物在此係以酸之型式顯示，則該化合物之鹽型亦包括在 內。同樣的，若一化合物係以鹽之型式顯示，則該化合物 之酸及/或鹼型亦包括在內。 本技藝中之技術熟習人士可察知，或可確定使用不超 越此處所描述之例行實驗方法，多種該特殊程序之相等程 序、實施態樣、申請專利範圍及實例。這類同等內容被視 爲在本發明之範圍內，且涵蓋在此處所附之申請專利範圍 內。所有本申請案中所舉出之參考資料、核發之專利及出 版之專利申請案均倂爲本文之參考資料。本發明藉由下列 實例進一步說明’而這些實例不應作爲進一步之限制。 結合及抗細纖維生成分析 除了所選擇出之從市面購買的化合物外，可藉由質譜 側定（"M S ")分析來合成及篩選測試化合物。μ S分析可 產生化合物結合至蛋白質（在本實例中爲結合至$ -激粉 -189- (186) (186)1361686 樣蛋白和IAPP)之能力的資料。 在Α/540之MS分析中，將樣本製備成水溶液（若需 要時加入2 0 %乙醇’以使其在水中溶解）’ 2 0 0 μ M之測試 化合物和2 0 // Μ之溶解的A召4 〇，或4 0 0 Μ之測試化合 物和4 0 // Μ之溶解的A A 4 0。經由加入〇 . I %水溶性氫氧 化鈉將各樣本之PH調整爲7.4 (±0.2)。然後’利用瓦 特士（Waters) ZQ 4000質譜儀’藉電噴霧離子化質§普測 定法來分析溶液。製備完樣本後2小時內’以25微升/分 之流速直接注入的方式來引入樣本。將來源温度保持在 7 〇 °C ，且在整個分析過程中’錐體電壓爲2 0 V。利用 Masslynx 3.5軟體來處理數據。該MS分析可產生化合物 結合至可溶性A万之能力的資料，而ThT、EM和CD分 析係產生抑制細纖維生成的資料。化合物對A点之結合力 的分析結果摘述於表3中。在表3中，空白格意指化合物 在該分析中未測定數値。 IA P P之分析係在相同條件下進行’但使用2 0 0 // Μ 之測試化合物和2 0 // Μ之溶解的ΙΑΡ Ρ。下述線索記述表 3中所使用之密碼，以根據吸收強度定量結合力。 -190- (187)1361686 表3之線索 Α β 1 -40 Code 400 Μ 2 00 // Μ 強結合力 + + + 9 0 - 1 0 0 % 6 0 - 1 0 0 % 中等結合力 + + 7 0 - 8 9 % 3 0 - 6 9 % 弱結合力 + 4 5 - 5 9 % 2 0 - 4 4 % 少/無可測得 - 2 0 - 3 9 % 2 0 - 3 9 % 之結合力 IAPP 200 β Μ . 1 00 // Μ (2 0%EtOH) (2 0 % Ε t 〇 Η) 強結合力 + + + >75% >50% 中等結合力 + + 40 - 75 % 3 0 - 5 0 % 弱結合力 + 2 0 - 4 0 % 1 5 - 3 0 % 少/無可測得 - 0 - 2 0 % 0 - 1 5 % 之結合力 (188)1361686 表3 -本發明化合物之相關結合親合力 ID MS結合力 ΙΑΡΡ Αβ1-40 B + + + C + D + E + + 4- + F + + + + G + + + Η + + + + I + + + + + J + + + + κ + + - L + + + -192 - (189)1361686 ID MS結合力 IAPP Αβ1-40 Μ + + - N + - P + + - Q - 一 AC + + + AD + AE + AF + + + + AG + + + + AH +屮 + AK + + + + + AL + + + + + AM + + + AW + + + + AX + + + AY + + + + + AZ + + + + + BA + + + + BB + + + + + + BC - + BV + + + + BW + + + + + BX +十十 BY + + + + + BZ + + + CC - + + -193- (190)1361686 ID MS結合力 IAPP ΑβΙ-40 CD + + + + + CE + + + + CG + + + + + CH + + + + + + Cl + + + + C3 + + + + + CK + + + + + + CM + cv + + + + CY + + + + + + DB + + + + + DC + + + + + DD + + + DE + - DF + + + - DG - + DH + + + DI - - DJ + + + - DK + + + + + DL - + DM + + + DN + + + DO + + + + + DP - + DQ - + -194 - (191 )1361686 ID MS結合力 IAPP Αβ1-40 DR + + DS + + DT + + DU + + + + + + DV + + + + + + DW + + + + + DX + + + + + + DY + + + + + DZ + + + + + + EA + + + EB + + + + + + EC + +十 ED + + + + + EE + + + + + EF - + EG + + + + + + EH + + + + + + El - - EJ + + + EK + + + + + + EL + + + EN + + EO - + EP + + + EQ - + ER + + -195 - (192)1361686 ID MS結合力 IAPP Αβ1-40 ES + + + + + + ET + + + EV + + + EW + + + EY + + + + + + EZ + + + + + + FA + + + + + FH - - FJ + + + + + FK + + + + + FO - - FP + + + + + FQ + + + FR + + + + + FS + + + + + + FT - - FU + + + + FV - - FW + - FX + + + + + + FY + + + + + + FZ + + + GA + - GB + + + + GC - - GD + + + + +
-196 - (193)1361686 ID MS結合力 IAPP Αβ1-40 GE + + GF + GH + + + GI + + + GJ + + + + GK + + GL + + + + GM + + - GN - - GO - - GP + - GQ - - GR GS + + + GT + - GU + + + GZ + - HA - - HB - HC + + + HD - - HE + - HF + + - HG + + HI + + HJ + + - -197 - (194) (194)1361686 ID MS結合力 IAPP Αβ1-40 HK - - 在過度表現βΑΡΡ之成年基因轉殖CRND8小鼠中的短期 治療效果 表現人類澱粉樣蛋白先驅蛋白質（hAPP)之基因轉 殖小鼠，TgCRND8發展出一種類似阿兹海默氏症的病理 。尤其是，在這些8-9週大之動物的血漿和腦中已證明有 高水準之Αβ4〇和A冷42，接著，有類似於在AD患者中 所觀察到之老年斑塊的澱粉樣蛋白斑塊的初期累積。這些 動物亦顯示出與出現退化性改變類似之進行性認知障礙。 見’如：（Chishti: et al·，J. Biol. Chem. 276; 2 1 5 62-7 0 (2001) ) 〇 硏究本發明之19種化合物的短期治療效果。在14或 2 8天之期間內投服這些化合物，結束時測定T gCRN D 8動 物之血漿和腦中的A /3肽的水準。 方法 本實例中係使周來自第3和第4代B 6 C 3 F 1之雄和雌 基因轉殖小鼠，並每日經由皮下或口服途徑投服一系列化 合物I4或28天。在本計劃略圖中使用下列縮寫來命名來 自第3和第4代逆交的動％ : TgCRND8-2.B6C3Fl (N3) ;TgCRNDS- 2.B6C3F1 ( N4 )。 基線動物（第]組）係由Π + 1週大之無治療經驗的 -198 - (195) 1361686
TgCRND8- 2.B6C3F1 (N3)所組成。使用 ΐ| 治療開始時無治療經驗之基因轉殖動物的血 召水準。 從1 1週大（+1週）之動物開始每日技 療14或28天（第2-21組），劑量爲在] 之250毫克/公斤，或僅有載劑（水；第2 1 %甲基纖維素（第21組）。氷溶性化合物 皮下，而溶解於甲基纖維素]% ( MC 1 % ) ^ 服途徑爲口服。在治療期結束時’收集血韻 ，以定量A /5的水準。 些小鼠來測定 漿和腦中的A 服其各別之治 〇毫升/公斤中 組），或僅有 之投服途徑爲 之化合物的投 和灌注過的腦 -199 - (196) 1361686 表4 -測試系統 物種： ---〜 老鼠 品種： '—S TgCRND8-2.B6C3Fl ( N3 ) &(N4) 基因型： hAPP + /- 性別： 雄與雌 第1天之年齡： —-- I 1 + I 週 第1天之體重： 10至30克 組數.· -^^ 2 1 第1天之動物數/組： -_____ 基線：8 載劑及經過治療的： 12-15 供應商： --- ^ TgCRND8-2始祖係從多倫多大學神經 退化症硏究中心取得。同系交配= B6C3F1係從查爾斯李佛市（加拿大魁 北克）取得。 在本硏究中所使用之小鼠係從亞曼弗雷比機構（ Institut Armand Frappier)的一個繁殖集群衍生出，且其 在硏究開始前已對動物設備環境適應良好。根據年齡和性 別將動物分配在下列實驗組中： - 200- (197) (197)1361686 表5 _小鼠組別 組別編號 治療方法 每日劑量 (毫克/公斤） 治療期 (天） ] 基線 N A ΝΑ 2 水 ΝΑ 1 4&2 8 4 BY 250 1 4&28 6 C V 250 .14&28 12 CY ΝΑ 1 4&28 1 5 B W 250 1 4&2 8 16 BZ 250 1 4&28 18 BX 250 1 4&28 20 DC 250 1 4&28 2 1 甲基纖維素1 % ]00 1 4&28 動物健康監測 每天早上處理動物之治療時，檢查所有動物之不良健 康徵兆，並且每日檢查二次動物是否死亡（在週末及假日 期間每日一次）。在治療開始時進行詳細檢查，硏究期間 每週一次，在最終程序之前檢查一次。當認爲有需要時則 做更頻繁之檢查。個別記錄死亡及所有個別臨床徵兆。隨 機記錄個別體重，硏究期間每週一次，且在最終程序之前 檢查一次。 樣本之收集方法 -201 - (198)1361686 28 3 物， 冰上 將血 冷凍 Α β ; 合物 用4 分鐘 淸液 例爲 )混 。將 體積 7毫 冷凍 並再 將樣 344 : 套組 基線組在Π +】週大時，第2 -21組在治療期（]4或 :)結束時，於投服最後一化合物之24小時後殺死動 並收集樣本。從眼眶竇收集約5 00微升血液，保持在 ，直到以3 000rpm之最低速度於4°C離心1 0分鐘。 漿立即冷凍，並貯存在-8 0 °C，等待分析。移除腦， 之，並貯存在-8 0 °C，等待分析。 k準之測量方法 將腦冷凍稱重，並與4倍體積之帶有蛋白酶抑制劑混 的冰冷5〇mMTris-HCl ( PH8.0)緩衝液（1克濕腦使 毫升緩衝液）一起均化。將樣本在1 5000g下旋轉20 ，並將上淸液轉移至乾淨試管中。將150微升之各上 與 250 微升之 8M 胍-HCl/50mM Tris-HCl pH8.0 (比 0.6 體積上淸液：1 體積 8M 胍/ 50mM Tris-HCl pH8.0 合，並加入400微升之5M胍/ Tris-HCl 50 m Μ pH8.0 試管震盪混合3 0秒，並在-8 0 °C冷凍。同樣地，以7 之 5M 胍-HC1 /50mM Tris-HCl pH8.0(l 克濕腦使用 汗胍）處理小九’再將其震盪混合3 0秒，並在-8 0 °C 。將樣本在室温解凍’在80 t：以音波處理]5分鐘， 度冷凍之。將此循環重複3次，以確保其同質性，再 本回復至-80°C等待分析。 利用來自拜爾索公司（Bi〇source )(目錄編號89-® 89-348)之人類AySw和a；342螢光分析ELISA ，根據製造者建議之程序，藉ELISA來評估血漿和
-202- (199) (199)1361686 腦中之A々水準。簡單地說，在室溫解凍樣本，在8〇r 以音波處理5分鐘（以音波處理腦均質液；血漿樣本不需 以音波處理）’再將其保持在冰上。利用】〇 〇微升之稀釋 樣本將A石肽捕捉至培養盤內，並在4 °C培育一整夜，不 需搖動。吸出樣本，並以來自拜爾索公司之ELISA套組 的淸洗緩衝液將培養槽輕洗四次。加入抗-A冷40或抗A 冷-42之兔子多株抗血淸（特異於a冷40或A y? 42肽）（ ]〇〇微升）’並將培養盤在室温培育2小時，一邊搖動之 。將培養槽吸乾=並淸洗4次，再加入】〇 〇微升以鹼性磷 酸酶標示之抗-兔子抗體，再於室温中温育2小時，並一. 邊搖動之。然後，將培養盤輕洗五次，將螢光受質（100 微升）加入盤中。將培養盤在室温培育3 5分鐘，利用效 價培養盤讀計，在激發波長4 6 0 n m和發射波長5 6 0 n m處 讀取培養盤之結果。 根據化合物調節血漿中之Α Θ肽的水準和大腦中之腦 的可溶/不可溶水準的能力來爲化合物記分。利用來自經 載劑（水）治療或經甲基纖維素治療之對照組的數値將在 經過治療之動物的血漿和腦中所觀察到的A万水準常態化 ，並根據藥效強度評定等級。結果顯示於表3至.11中。 利用”符號表示A召肽之水準增加，利用”"符號表示A 冷肽之水準降低。最强的效果記爲"+ + + "或而最 弱的表示爲” + ”或。 具體地說，相對於未治療之對照組’ A yS肽之水準增 加20至39%之記分爲” + ”，增加40至69%之記分爲” + +" -203- (200) 1361686 ，增加70 %或更多之記分爲" + + + ·’’ A卢肽之水準 至“^/^之記分爲”-^降低“至“^乂之記分爲”--' 3 9 %或更多之記分爲_|---·'。 資料呈現於表6 -】1中。以這些化合物治療 28天後可使腦中之Α召40及/或八召42的腦部水準 著變化（表8-11)。再者’以這些化合物（例如 物BX(3-(第三-丁基）胺基-1-丙磺酸）治療可在 28天後（表6-7)顯著增加血漿中之A0肽的水準 示這些化合物中有一些可藉由周圍下沈效果作用將 分隔在血漿中，以藉此促進其依前述提議之治療法 抗-A冷單株抗體m266，藉由被動免疫法從CNS中 DeMattos e t a 1.3 Science 295 ( 5 5 6 3 ) : 2264-7 ) ° 下列表中顯示以本發明化合物治療TgCRND8 / 和2. 8天後，血漿和腦中之A沒肽的水準。 表6 A和6 C分別顯示血漿載劑組之第1 4和第 的資料。表6 B和7分別顯示血漿甲基纖維素組之負 第2 8天的資料。表8和】0分別顯示大腦均質液載 第1 4和第2 8天的資料。表9和]1分別顯示大腦 甲基纖維素組之第1 4和第2 8天的資料。 降低5 ，降低 4及/或 產生顯 :化合 14和 。這表 Ay5肽 ，利用 淸除（ J、鼠 1 4 28天 I 14和 劑組之 均質液 '204- (201)1361686 表6A :血漿載劑組，第]4天 治療 A冷4 0改變 A召4 2改變 BY + + C V + + + DC + + + + BX + + + + +
表6B:血漿甲基纖維素組，第14天 治療 A P 4 0改變 A yS 4 2改變 BZ + B W C Y 表6 C :血漿載劑組，第2 8天 治療 A yS 4 0改變 A 4 2改變 BY C V + + + DC + + BX + + + -205- (202) 1361686 表7 :血漿甲基纖維素組，第2 8天 治療 A冷4 0改變 A冷4 2改變 BZ + + + + B W + CY + 表8 :大腦均質液載劑組，第1 4天 A yS 4 0改變 A召4 2改變 治療 可溶性 不可溶性 可溶性 不可溶性 BY 十+ + + + + + + + C V " DC + .. BX ... .. •--
〃本化合物在腦中之作用僅測試其調節A召4 0和A冷 42肽之總水準而非獨立地測量可溶和不可溶之水準。
表9 :大腦均質液甲基纖維素組 ，第】4天 A沒4 0改變 A点4 2改變 治療 可溶性 不可溶性 可溶性 不可溶性 BZ B W ... CY • + + + + + -206 - (203) 1361686 表1 0 :大腦均質液載劑組，第2 8天 A召4 0改變 A /? 4 2改變 治療 可溶性 不可溶性 可溶性 不可溶性 BY + + + + + + + CV* * + + DC . + + + + + + BX --- ___ __ - * *本化合物在腦中之作用僅測試其調節A冷4 0和A召 4 2肽之總水準而非獨立地測量可溶和不可溶之水準° 表1 1 :大腦均質液甲基纖維素組’第2 8天 A yS 4 0改變 A /3 4 2改變 治療 可溶性 不可溶性 可溶性 不可溶性 BZ „ __ B W • C Y + + + + + + + + 在過度表現々APP之成年基因轉殖CRND8小鼠中的長期 治療效果 如那些在短期治療中所使用者般，過度表現帶有瑞典 及印弟安那州突變之人類APP基因的基因轉殖小鼠 TgCRND 8會產生高水準之澱粉樣蛋白生成肽，並發展出 早期開始且具侵犯性之腦部澱粉樣變性病。與A万4Q相較 下，高水準之A yS肽和相對過多之A々42被認爲與所觀察 -207 - (204) (204)1361686 到之嚴重及早期的退化性病理有關。澱粉樣蛋白沈著之樣 式、失養之神經炎和認知障礙之存在，已被完善證明於此 基因轉殖老鼠系中。隨著年齡增巾以，這些小鼠腦中的 A冷水準顯著地增加。在9和1 7週大之間，總澱粉樣蛋 白肽之水準從~1.6xl05微微克/克至〜3_8xl06微微克/克（ 大腦）。 雖然在此模型中澱粉樣蛋白早期沈著可令化合物之測 試在非常短的時間架構中快速進行，但長遠來看，此模型 之攻擊性和A f肽之高水準使治療評估變得較爲困難。 硏究本發明化合物對表現人類澱粉樣蛋白先驅蛋白質 (hAPP )之基因轉殖小鼠，TgCRND8，大腦的澱粉樣蛋 白沈著和血漿及腦中之/9 -澱粉樣蛋白（A yS )水準的長期 治療效果。投服這些化合物 8或1 6週，結束時測定 TgCRNDS動物之血漿和腦中的A石肽水準。本硏究之目 標係評估化合物在調節阿茲海默氏症（AD )之基因轉殖 小鼠模型的血漿和腦中生成澱粉樣蛋白之過程進展上的效 力。 方法 本硏究中所使用之小鼠係由帶有一hAPP基因複本（ + /-)的動物所組成，這些動物係從TgCRND8.FVB ( N2) AJ(N3)與B6AF1/J雜種動物逆交衍生得來之第二和第 三代後代（N2和N3 )。
N ] =TgCRND8.FVB(N2)AJ(N3) x B6AF1/J -208- (205) (205)1361686
N2 = TgCRND8.FVB(N2)AJ(N3).B6AFl/J(N,) x B6AF1/J
N,=TgCRND8.FVB(N2)AJ(N3).B6AFl/J(N2) x B6AF1/J 下列縮寫係用來爲本硏究中這些動物命名： TgCRND8. B6AF1/J ( N2) ； TgCRND8.F B6AF1/J ( N3) 。讓雄和雌基因轉殖小鼠每日經由皮下（化合物BX )或 口服（化合物B W和B Z )途徑投服合適之化合物8或1 6 週。 基線動物係由來自第二和第三代之9 + 1週大的未曾治 療過的TgCRND8.B6AFl/：[動物所組成。這些小鼠係用來 測定治療開始時，未曾治療過之動物的大腦澱粉樣蛋白沈 著程度和血漿及腦中之Α Θ水準。 從9週（+1週）大開始，以在1〇毫升/公斤中之30 或100毫克/公斤的劑量’讓動物接受其每日之分別治療 給藥’共8或1 6週。水溶性化合物（化合物b X )之投服 途徑爲皮下’溶解於甲基纖維素]% ( M C 1 % )之化合物（ 化合物和ΒΖ )的投服途徑爲口服。在治療期結束時 ’收集血漿和灌注過之腦，以定量A /9之水準。 監測動物的健康，收集樣本並依上述之短期治療硏究 來測量A /3水準。根據化合物調節血漿中之a沒肽的水準 和大腦中之腦部可溶/不可溶水準的能力來爲化合物記分 。將在經治療之動物的血發和腦中所觀察到之A /9水準與 經載劑（水）治療或經甲基纖維素治療之對照組相比較， 並根據藥效強度評定等級。結果顯示於表]2中。利用"+" -209- (206) (206)1361686 符號表示A卢肽之水準增加，利用"符號表示A点肽之水 準降低。最强的效果記爲"+ + +"或而最弱的表示 爲"+ "或"-"。 具體地說，相對於未治療之對照組’ A ^肽之水準增 加5至14%之記分爲，，+，，，，增加15至29%之記分爲"++" ，增加30 %或更多之記分爲" + + + "，A汐肽之水準降低5 至14%之記分爲·’-·’，，降低15至29%之記分爲’降 低3 0 %或更多之記分爲”---·’。 表1 2顯示以本發明化合物治療 8及1 6週後在 T g C R N D 8小鼠之血漿和腦中的 A石肽水準。在許多情況 中，以這些化合物治療8及/或1 6週後可使血漿和腦中之 A冷4 〇及/或A yg 4 2水準產生變化。例如：投服化合物B X 通常可在8及]6週後使腦中之A /9肽的量顯著降低。化 合物BW亦可在8週時使腦和血發中之A/S水準顯著降低 ，在1 6週時使血漿中之A石水準顯蓄降低。另外，利用 腦切片之ThioS染色的初步組織化學鹙驗指出在以30毫 克/公斤之化合物BX治療的小鼠中’其斑塊和斑塊佔據的 區域數目均降低。 -210- (207) (207)1361686 表]2 -化合物B X、B W和B Z對血漿和腦中之A冷水 準的效果 化合物 劑量 (毫克/公斤) 時間點 (週） 血 A/3 40 獎 A/3 42 A 可溶的 I β 40 不可溶的 Α, 可溶的 β 42 不可溶的 BX 30 8週 + + BX 100 8週 ++ +++ + ++ + 0 BX 30 16週 0 BX 100 16週 0 0 BW 30 8週 0 BW 100 8週 BW 30 16週 + ++ + BW 100 16週 ++ + + ++ BZ 30 8週 0 0 0 0 ... BZ 100 8週 ++ +++ ++ 0 0 BZ 30 16週 0 + 0 + + 0 BZ 100 ]6週 ++ ++ 0 + 實施例I 1 :藉由質譜分析來評估化合物結合至NAC肽的 方法 最近的發現已證明有高百分比之阿兹海默氏症（AD )患者亦形成雷威體（L e w y b 〇 d i e s )，此在扁桃狀體中 最多(Hamilton. 2 0 0 0. Brain P a i h ο 1; ] 0 : 3 7 8 ;
Mukaetova-Ladinska. e t a ] .. 2000. J N e υ r o p a t h o ] Exp -211 - (208) (208)1361686
Neruo) 5 9 : 4 08 )。有趣的是，之後，高疏水性之α -塞紐 克蘭（synuclein )非-澱粉樣蛋白成分（MAC )區亦被記 述爲係A D患者腦中澱粉樣蛋白斑塊成分第二多的區域。 α-塞紐克蘭顯示出可在玻管中形成細纖維。再者，其可 結合至 Α0 ’並促進其聚集（Y〇shim.ot〇; ei al. 1 9 95. Proc Natl Acad Sci USA 92: 9141)。事實上，其原先係 被鑑定爲AD斑塊之非-玀粉樣蛋白沒（a万）成分（Nad )(Ued a, et al. 1993. Proc Nat] Acad Sci USA 90 ： 11282 ;I wai. 2 0 0 0. Biochem Biophys Acta 1 5 02 : 95 ； Masliah. et al. 1996. Am J Pathol 148 ： 20 1) 。NAC 爲一種具高度 疏水伸縮性之3 5個胺基酸長的狀，其可自行聚集，並在 玻管中形成細纖維。還有，這些細纖維可有效地催化在玻 管中形成 A 召細纖維（H a η，e t a 1. 1 9 9 5 _ C h e m B i ο 1. 2 : 1 63-169; Iwai, et al. 1995. Biochemistry 34 ： 10139)。 事實上’ a -塞紐克蘭係透過其'N A C功能區塊來保持其纖 維蛋白生成性質。因此，以本發明之化合物調節NAC之 性質，-或瞄準NAC可爲抑制蛋白質集合體，和與a -塞紐 克蘭病相關之包涵體形成，以及抑制石-澱粉樣蛋白肽和 a -塞紐克蘭之NAC間形成集合體的有效治療途徑。
對本發明化合物結合至在水溶液中之NAC肽的能力 進行評估。經由電噴霧質譜儀可觀察到此結合力與肽-化 合物複合物波峯之强度相關。使用經迷你波（Mi】I ip 0re ) 蒸餾之去離子水來製備所有水溶液。使用配合著康寧半_ 顯微組合 p Η 電極（C 〇 r n i n g S e m i - Μ i c r ο Combination pH -212 - (209) (209)1361686 electrode)的貝克曼（Beckman) Φ36 pH計量器來測定 ρ Η 〇 首先，在ρΗ7.40分析20//Μ之NAC(分子量： 3 2 60.6 道耳吞），並分別於 m/z ] 3 3 5.5 ' Π 16_7 和 8 4 3.4 ，在+2、+3和+4觀察例常之鈉串。所測得之理想的錐體 電壓爲20V。 質譜分析法-質譜分析係利用配備有瓦特士（ Waters )2 795樣品管理器之瓦特士 ZQ 4 0 00質譜儀進行。使用 MassLynx4.0(早期係_使用 MassLynx3.5)來處理並分析 資料。將測試化合物與崩解的肽以5 : 1之比例（20 // Μ NAC : 100//Μ 測試化合物，或 40/iM NAC ： 2 0 0 // Μ 測試化合物）在水溶性介質（6.6 %乙醇）中混合。利用 0.1%NaOH ( 3-5微升）將混合物之pH調整爲7.4(+0.2 )。定期地，亦以相同方式製備20#M或40#M之NAC 肽溶液，並作爲對照組。利用注射器啷筒，以2 5微升/分 之流速藉由直接注入法將溶液引入電噴霧源頭，並在正模 式’在100至2]00Da間掃描。每次掃描時間爲〇.9秒， 二次掃描間之延遲時間爲0 . 1秒，每一樣本之操作時間爲 5分鐘。所有質譜爲3 00次掃描之總合。去溶媒作用和源 頭温度爲7 0 °C，錐體和毛細管電壓分別維持在2 0V和 3 .2kV。 測定各測試化合物之已結合的N A C -化合物複合物的 波峯下總面積除以未結合之NAC的波峯下總面積的結果 。結果列於下列表]3中。 213 (210) (210)1361686 表】3-NAC肽結合資料
構造 結合力* Na03SCH2(CH2)2CH2S03Na - Na03S0CH2CH2CH20S03Na - nh2ch2ch2oso3h - H2NCH2CH2CH20S03Na + + h2nch2ch2so3h + H、> + + H I s〇sH y + + 十 H OH + + + H H *+ + + =强；當總結合爲120%及更高 + += 中等；當總結合介於120 %及70%之間 + =弱；當總結合介於70%及30%之間 -=無；當總結合介於30%及0%之間 本發明亦關於新穎之化合物及其合成方法。因此， 列實施例係用來說明其中一些化合物中是如何製備的。 本發明化合物之合成方法 3-異丙胺基-1-丙磺酸（化合物 CG)之製備方法 -214 - 1361686 (2*h) Η Νγ'Κ^^δ〇3Η 將骞丙胺（2.5毫升，29毫莫耳）加入在二氯甲烷/ 乙酿（4〇毫升，]:】）之混合物中的1;3-丙烷磺內酯（ 3.05克’ 25毫莫耳）的溶液中。將混合物在回流加熱3 小時。將反應混合物冷卻至室温，並加入己烷（1 〇毫升 )。經由過濾收集固體物質，以乙醚（I 〇毫升）輕洗之 ’並在真空器中乾燥之。所得之化合物C G爲一種細白色 粉末（2.98 克 ’ 65.6 % 產量）。m.p.240-43 t： » 4 NMR( 500ΜΗζ = D2〇) δ 1.06 (d> J = 6.3Hz> 6H) · 1.86 (qt> J = 7.6Hz，2H)，2_76 ( t，J = 7.6Hz，2H)，3.]4 ( t，
J = 7.8Hz> 2H) = 3.13-3.21 (m> J = 6.6Hz> 1H) .13CNMR (]25MHz’ D2O) δ 18.2，21.5，25.8，43.4，47.9，50.8 -環丙胺基-]-丙磺酸（化合物C I )之製備方法 Η 將環丙胺（3.7毫升，52毫莫耳）加入在丁町（6〇毫 升）中之]，3 -丙烷磺內酯（6.9克，Η.3毫莫耳）的溶液 中。將混合物以油浴在4 2。(：加熱2小時。攪拌此混合物 會感覺困難，且部分固體會在攪拌之混合物上形成外殼。 將混合物在回流加熱1小時，再冷卻至室温。經由過濾收 集固體物質，在6〇°C之真空烤箱中乾燥2小時（4.95克 )。將固體在甲醇/水（3 5毫升/5毫升，體積/體積）中再 -215- (212) (212)1361686 結晶。將混合物在電冰箱中冷卻，然後經由過濾收集固體 ，以甲醇（15毫升）輕洗之，風乾υ分鐘，再在60 °C之 真空烤箱中乾燥一整夜。所得之化合物CI爲一種長、細 之白色針狀物（3.74克，40%產量）。m.p.2 3 4_2 3 6 °C。 'H NMR( 500MHz > D20) δ 0.62-0.71 (m> 4Η) ,1.92( qt，J = 7 ·6Ηζ，2Η ) · 2.51-2.55 ( m > J = 3.7Hz > 1H) > 2_78 ( d ’ J = 7.3Hz，2H) ，3.09 ( t，J = 7.8Hz，2H) +。 13C NMR ( 125MHz，D2〇) δ 3.0，21.2，30.0，46.8， 47.9.FT-IR(KBr) vmax 3051，1570，1465，1039。 3 -環戊胺基-1 -丙磺酸（化合物 C j )之製備方法 將環戊胺（3.95毫升’ 40毫莫耳）加入在THF(80 毫升）中之1，3 -丙烷磺內酯（5.5克，45毫莫耳）的溶液 中。將混合物以油浴在回流加熱4小時。攪拌此混合物會 感覺困難，加入一些丙酮和乙醇以恢復攪拌。將混合物冷 卻至室温。經由過濾收集固體，並在6 01之真空烤箱中 乾燥1小時（5.4 7克）。將固體物質溶解在回流之甲醇/ 水（35毫升/2.5毫升，體積/體積）中。將混合物慢慢冷 卻至室温一整夜’再在電冰箱中進一步冷卻。經由過濾收 集產品’以甲醇（15毫升）輕洗之，風乾15分鐘，再在 6〇°C之真空烤箱中乾燥一整夜。所得之產物，CJ爲一種 長、細之白色針狀物（4.79克）。第二批收穫係從合倂之 粗物質，及第一批再結晶母液（0.8 4克）取得。此二次收 -216- (213) (213)1361686 穫均爲純的化合物’將其合倂在一起，全部爲5.6 3克， 68%產量。m.p. 280-82 。’h NMR( 500MHz，D20) δ 1.34-1.43 (m>4H) 5 1.46-1.54 (m>2H) > 1.82-1.90 ( m’4H) - 2.76(7' J = 7.6Hz > 2H ) - 2.95 ( t > J = 7.8Hz ，2H ) - 3.35 ( qt - J = 7.2Hz > 1 H ) 。13 CN M R ( ] 2 5 Μ H z ，D20) δ 21.5’ 23.6，29.3，45.1，47.9，5.9.5。FT-IR( KBr) V max 3 5 5 8 > 3501，2972, 1647，1587，1466。 3-環庚胺基-1 -丙磺酸（化合物CK )之製備方法 將環庚胺（3.9毫升，30毫莫耳）加入在THF(65毫 升）中之1，3-丙烷磺內酯（4.1克，33毫莫耳）的溶液中 。將混合物以加熱套在回流下加熱5小時，將混合物在室 温中冷卻，並經由過濾收集固體，再在6 0 °C之真空烤箱 中乾燥1小時（6 · 2 1克）。將固體物質溶解在甲醇/水（ 30毫升/3毫升，體積/體積）中。將溶液慢慢冷卻至室温 ，再進一步以冰浴冷卻之。經由過濾收集產品.，以甲醇輕 洗之，風乾15分鐘，再在60 °C之真空烤箱中進一步乾燥 。所得之化合物CK爲一種小的白色薄片（5.08克，72% 產量）。m.p. 34 bISto’HNMRCSOOMHz’DsO)]]!- 1.42 ( m > 8 Η ) - 1.45-1.51 ( m > 2Η ) ，1.79-1.89 ( m，
4H ) ，2_76 ( 7，J = 7_3Hz，2H) ，2.96 ( t > J = 7.8Hz > 2H )，3_35 (ni，J = 4.6Hz，1H) ° 13C NMR( 125MHz > D2〇 )6 21.6， 23.3， 27.3 > 30.5， 43.6 ' 48.0 ! 59.6。FT-IR( -217 - (214) 1361686 KBr ) Vmax 2 924 - 1615，1464，1243。
AC 3-苄氧羰胺基-2-羥基-1-丙磺酸，鈉鹽（化合物 之製備方法
N^^j/^SOsNa H OH 藉1當量NaOH(4.08克）之助，將3-胺基-2-羥基-]-丙磺酸（]5.5 1克，1 00毫莫耳）溶解在水（I 50毫升） 中。加入在 MeCN(300毫升）中之 CBZ-OSuc(27.4克 ，：1 1 0毫莫耳）的溶液。在室温中攪拌4小時後，將溶劑 在減低之壓力下蒸發。然後，將濕圑塊（水重一當量）懸 浮在丙酮（4 00毫升）中，並在回流加熱' 20分鐘。將混 合物冷卻至室温，並經由過濾收集固體，以丙酮淸洗之， 再在4 〇°C之真空烤箱中乾燥一整夜。所得之化合物A C爲 一種白色細固體（2 8 . 8 5克，8 7 · 6毫莫耳，.8 8 % )。該】Η 和13C NMR與構造一致。 4-苄氧羰胺基-1-丁磺酸 方法 鈉鹽（化合物 AD )之製備 ,S03Na 將4-胺基-卜丁磺酸鈉鹽（0·5] 6克，2.95毫莫耳）溶 解在水中，使最終濃度爲〇 . 5 Μ (微黃色之溶液）。加入 在 CH3CN 中之 CBZ-OSuc 的溶液（2Μ，1.55 毫升，3.1 毫莫耳，].05當量）。將試劑沈澱下來。加入1 :4-二喟烷 •218- (215) (215)1361686 和乙醇之混合物’直到幾乎所有的固體均溶解。3 · 7 5小時 後’將溶劑在減低之壓力下蒸發。將固體在真空器中乾燥 —整個週末。然後，將固體懸浮在丙酮中，並在回流加熱 3 〇分鐘。將混合物冷卻至室溫，並經由過濾收集固體， 以丙酮淸洗之，再在真空器中乾燥一整夜。所得之化合物 AD爲一種白色細固體（0.76]0克，2.32毫莫耳，78°/。產 量）。該1H NMR與構造一致。 3-苄氧羰胺基-1 -丙磺酸，鈉鹽（化合物 ΑΕ )之製備 方法 〇 〇—LM^\^^s〇3Na Ο7山 將3-胺基-1-丙磺酸鈉鹽（1_〇9克，6.76毫莫耳）.溶 解在水中，使最終濃度爲 〇.5Μ。加入在 CH3CN中之 CBZ-OSuc的溶液（2M，3.55毫升’ 7.]毫莫耳，1.05當 量）。該試劑會沈澱下來。加入1，4 -二哼烷和乙醇之混合 物’直到幾乎所有的固體均溶解。3.75小時後，將溶劑在 減低之壓力下蒸發。將固體在真空器中乾燥一整個週末。 然後1將固體懸浮在丙酮中，並在回流下加熱3 0分鐘。 將混合物冷卻至室温，並經由過濾收集固體，以丙酮淸洗 之，再在真空器中乾燥一整夜。所得之化合物AE爲一種 白色細固體（1.58克，5.06毫莫耳，75%)。該1H NMR 與構造一致。純度90% (】0%莫耳之高牛膽質）。 -219 - (216) 1361686 L-(N-Boc) -Phe-L-Phe-高牛膽質異丁酯之製備方法
r〇 2 C20H25CIN2O3 376.88 成分 1 ： L-(N-Boc) -Phe-L-Phe
(boc)2o
c23h28m2o5 412.48 將在]，4-二卩琴烷（5毫升）中之（Boc) 2〇(800毫克 ’ 3.5毫莫耳）之溶液加入在1，4 -二噚烷（6毫升）和IN NaOH ( 3.3 毫升）中之二-L - Phe -Phe ( 1 克，3_20 毫莫 耳）的冷（〇°C )溶液中。將混合物在〇-5°C攪拌2小時 。加入另一份（BOC ) 20 ( 100毫克），並將混合物在0-5 °C再攪拌60分鐘，然後，在室温攪拌3 〇分鐘。將混合 物蒸發至乾燥。在水/EtOAc之混合物中提取固體，並以 2N HC1將pH調整爲2»以EtOAc萃取水層三次。以鹽水 將合倂的有機層乾燥，並將溶劑蒸發。經由過濾去除一些 無法溶解在Et〇Ac/CHCl3之混合物中的固體。所取得之所 需化合物Ν-Boc-L — Phe-L-Phe】爲一種白色泡沫狀固體（ -220- (217) 1361686 9]3.7毫克，2.215毫莫耳，71 %產量） 成分2 : 3-胺基1-丙磺酸異丁酯
OR //\\ r n2rv v 4 + NaNq 〇〇 1) PCI5, R= Cl Λ\ 5, R= Na 2)/-311〇8,2,6-二甲吡啶 2 0 R=/-Bu n C3H6N3Na03S 3) h2, Pd/C, /-BuOH ^7π17Ν〇38 187.14 195.27
步驟1:3 -疊氮基-1-丙磺酸，鈉鹽（5)
將在丙酮（30毫升）中之]，3 -丙院擴內酷 4(6.12 克，49.1毫莫耳）的溶液加入在水/丙酮（70毫升，2〇對 50)中之疊氮化鈉（3.22克，49·1毫莫耳）的混合物中 。將透明溶液在室温攪拌。反應在1小時內完成。經由在 減低之壓力下蒸發來去除溶劑。先以熱乙醚（5 〇毫升） ，再以室温之乙醚（1 5 0毫升）輕洗所得之固體。然後， 將固體在4 〇 °C之真空烤箱中乾燥一整夜。所得之標題化 合物5爲一種白色固體（8.69克，46_4毫莫耳，95 %產量 步驟2 : 3-疊氮基-1·丙磺醯氯 將3 -疊氮基丙磺酸，鈉鹽5 (1.87克，10.〇毫莫耳） 懸浮在乾苯（20毫升）中，並將PC15(2.3克，ι〇5毫莫 耳）加入此懸浮液中》將混合物在室温攪拌3 〇分鐘，然 後温和回流約1小時。經由在減低之壓力下蒸發來去除苯 和P ( 0 ) C 13。將苯加入此粗混合物中，再在減低之壓力 -221 - (218) 1361686 下去除溶劑。將殘質在真空器中乾燥。將乾燥的殘質溶解 在二氯甲烷（無水’ 1 5毫升）中，並利用冰/丙酮浴在-1 〇 °C下冷卻。
步驟3 · 3 -疊氣基-1-丙擴酸’異丁醋 將在二氯甲烷（10毫升）中之異丁醇（1.00毫升， 10.8毫莫耳）和256 -二甲基吡啶（1.3毫升，11.2毫莫耳 )的溶液慢慢加入冷磺醯氯溶液中。將混合物在-1 0 °C攪 拌5分鐘，然後在室温攪拌2小時。以水將反應物驟冷， 並加入二氯甲烷，以萃取產物。以水、飽和NaHC03水溶 液、鹽水淸洗有機層一次，然後在硫酸鎂上乾燥之。經由 在減低之壓力下蒸發來去除溶劑，並將殘質在真空器中乾 燥。以醚淸洗殘質來去除剩餘之L 6 -二甲基吡啶氫氯化物 。然後，將所產生的油（1.78克）鋪在閃蒸管柱（矽膠， 從15%至20%之在己烷中的EtOAc)，以產生爲一種油之 所需的酯（790毫克，35% )。 步驟4 : 3-胺基-1-丙磺酸異丁酯 在H2下，經由一導管，將在異丁醇（10毫升）中之 3 -疊氮基丙磺酸異丁酯（1.13克，5.11毫莫耳）的溶液加 入在異丁醇（4毫升）中之Pd/C ( 10%，200毫克）的懸 浮液（其已先以H2飽和過）中。將混合物在室温，H2 ( 4〇psi )下攪拌一整夜。經'由過濾去除固體。將濾液蒸發 至乾燥。將殘質在真空器中乾燥。所得之標題化合物2， -222 - (219) (219)1361686 高牛膽質異丁酯爲一種棕色油（808.7毫克，81%)。 成分]與成分2之反應 將HOBT (340毫克，2.2 15毫莫耳）加入在二氯甲烷 (無水，30 毫升）中之 N-Boc-L-Phe-L-Phe 1 (913.7 毫 克’ 2·2!5毫莫耳）和高牛膽質異丁酯2 (423毫克，2.21 毫莫耳）的溶液中。5分鐘後，將在二氯甲烷（10毫升） 中之卜環己基-3-(2 -嗎啉乙基）碳化二亞胺甲-對-甲苯 磺酸酯（982毫克，2.215毫莫耳）的溶液一滴滴地加入 其中。將溶液在室温攪拌一整夜•以二氯甲烷（50毫升 )稀釋混合物，並依序以IN NaHS04、飽和NaHC03水溶 液和鹽水淸洗有機層，然後在硫酸鈉上乾燥之。經由在減 低之壓力下蒸發來去除溶劑。在TLC上顯示出在混合物 中之三種化合物。由於雜質較不溶於甲醇中，以甲醇重複 處浬，再經由過濾去除大部分雜質。在矽膠（2%MeOH，. 在CHC13中）上進行管柱色層分析，以產生三肽3，此爲 —種琥珀色玻璃狀固體（]56.1毫克，12% )。 L-Phe-L-Phe-高牛膽質異丁酯之製備方法
將濃HC1(0.7毫升）加入在甲醇中之N-Boc-L-Phe-L-Phe-高牛膽質異丁酯（2 02毫克，〇.343毫莫耳）的冷 -223- (220) (220)1361686 溶液（〇°C )中。將混合物在室温中攪拌2小時，然後靜 置於冰箱中一整夜。將溶劑在減低之壓力下蒸發，並將剩 餘固體在真空器中乾燥，以產生L-Phe-L-Phe-高牛膽質異 丁酯，此爲一種白色固體（17〗.8毫克，95°/。）^
將在乙醇（6毫升）和1，4-二噚烷（4毫升）之混合 物中的 N-BOC-L-苯基胺基丙酸-N-羥基琥珀醯亞胺酯（ 4〇〇毫克，1·】毫莫耳）溶液加入在】N Na〇H(1.05毫升 ) '水（3毫升）和乙醇（4毫升）中之L-Phe-高牛膽質 (273毫克，1.0毫莫耳）的溶液中。將混合物（601.9毫 |£)在室温中攪拌一整夜。在減低之壓力下去除溶劑，並 將固體懸浮在丙酮（8毫升）和異丙醇（0.2毫升）之混 合物中，再在室温中攪拌一整夜。混合物在回流下加熱 3 〇分鐘，然後冷卻至室温。經由過濾收集白色固體，以 &醚淸洗之，然後在真空烤箱中乾燥4 5分鐘。將產生之 固體（423.1毫克）溶解在水/第三-丁醇（7: 3，5毫升） 之混合物中，並在室温中以安伯來特（Amberlite) IR-120 plus (巳淸洗過，15克之乾燥重量）處理2小時。經由過 濾去除樹脂，並以水和第三-丁醇（1 0毫升）之混合溶劑 -224- (221) (221)I361686 淸洗三次。加入濃HC1 ( 4毫升）。在減低之壓力下去除 溶劑，並將所產生之固體在真空中乾燥。將化合物從THF 和MeOH之混合溶劑中，經由再結晶來進行純化。將所產 生之固體在回流下，於甲醇（約3毫升）中加熱，以去除 黃色》將固體.在真空器中乾燥。所得之化合物X爲一種 白色固體（84.4毫克，20 %產量）。士和13CNMR與構 造一致。 N- (3 -胺基丙烷-1-磺醯基苯基胺基丙酸，乙酯（ 化合物CL)之製備方法
將3 -氯丙基-1-磺醯氯（10毫莫耳，1.21毫升）一滴 滴地加入在二氯甲烷（30毫升）中的L -苯基胺基丙酸乙 酯（10毫莫耳，2.3克）和4-甲基嗎啉（20毫莫耳，2.2 鼋升）的冷（-10 °C)溶液中。將混合物在-10 °c攪拌30 分鐘’再在室温中攪拌2小時。以二氯甲烷（40毫升） 稀釋混合物’並以水淸洗二次、以鹽水淸洗一次，再在硫 酸鈉上乾燥之。在減低之壓力下蒸發去除溶劑，以產生定 量產量之幾乎純化的3 -氯丙基擴酿胺的黃色油。】.η和 13C NMR與構造一致。 將在DMF(4〇毫升）中之3 -氯丙基磺醯胺（1〇毫莫 耳）' 疊氮化鈉（2 0毫莫耳）和催化量之b u 4 NI的混合 物在6 0 °C加熱24小時。以醋酸乙酯稀釋混合物，再以水 (222) (222)1361686 淸洗三次、以鹽水淸洗一次，並在硫酸鈉上乾燥之。經由 蒸發去除溶劑，以產生爲棕色油之疊氮化物（ 3.0489克， 8.96毫莫耳，90%產量）和13CNMR與構造一致》 在H2(4 Op si)下，將疊氮化鈉（2.70克，7.94毫莫 耳）與在乙醇（16毫升）中之10 % Pd/C (348毫克）在室 温中攪拌一整夜。在寅氏鹽上經由過濾去除固體。以 TMSCl/EtOH處理濾液，以取得結晶型之氫氯酸鹽產物。 將溶劑蒸發，以產生一濃稠之殘質（2.2克，6.27毫莫耳 ，79%產量），其在所試驗之任一種條件下均未結晶化。 將粗氫氯酸鹽溶解在二氯甲烷中，並以飽和碳酸氫鈉淸洗 一次。回收有機層，並將其在硫酸鈉上乾燥之。在減低之 壓力下蒸發去除溶劑，將殘質溶解在甲醇中，並以活性碳 處理之。在寅式鹽上經由過濾去除固體物質，並將濾液蒸 發至乾燥。將殘質在真空器中乾燥，以產生一種棕色油（ 1 . 3 9 6 9克，5 6 %來自疊氮化物）。該1 Η和13 C NM R與化 合物CL之構造一致。 N-Boc-L-Phe- ( 3-胺基丙烷-卜磺醯基）-L-Phe，乙酯 (化合物Y)之製備方法
將在二氯甲烷（】2毫升）中之第三-BOC-L-PheN-羥基琥珀醯亞胺酯（2.80毫莫耳’ 1.01克）的溶液加入 -226- (223) (223)1361686 在二氯甲烷（10毫升）中之3-胺基丙烷-1-磺醯基-L — Phe-OEt(2.66毫莫耳，839毫克）的冷（0°C)溶液中。將混 合物在室温中攪拌一整夜。以二氯甲烷稀釋混合物，並以 2N HC1 '飽和NaHC03水溶液和鹽水淸洗之。將有機層在 硫酸鎂上乾燥，並在減低之壓力下去除溶劑。將殘質鋪放 在砂膠上進行閃蒸管柱色層分析（2 % M e Ο Η，.在C H C13中 )。將一部分純化之所需物質（600毫克）分離出來。將 剩餘產物與4〇%之琥珀醯亞胺混合》將一些3-胺丙醇（70 微升）加入溶解在二氯甲烷（8毫升）中之混合物中，並 將其冷卻至0 °C。將混合物在室温中攪拌1小時。以二氯 甲烷稀釋混合物，並以2N HC丨、飽和NaHC03水溶液和 鹽水淸洗之。將有機層在硫酸鎂上乾燥，並在減低之壓力 下去除溶劑。經由在矽膠上進行閃蒸管柱色層分析（ 2%MeOH ’在CHC13中）將產物純化。將另一部分純化之 所需物質（432·4毫克）隨著琥珀醯亞胺和3-胺基丙醇之 加合物（220.6毫克，0.684毫莫耳）分離出來。所得之 化合物Y爲一種白色結晶型泡沬狀固體（I 03 〇毫克， 】·83毫莫耳，65%)。該1Η和13CNMR與構造一致。 L-Phe-(3 -胺基丙烷-1-磺醯基）-L-Phe，乙酯（化合 物Z )之製備方法
將濃HC] ( 0.8毫升）加入在乙醇（8毫升）中之Να?· (224) (224)1361686 8〇<:-1-?1^-(3-胺基丙烷-卜磺醯基）-[-?116，乙酯（]97 笔克’ 0.350毫旲耳）的冷（0 °C)溶液中。利用冰/水浴 將混合物冷卻，攪拌4 5分鐘，再在室温中攪拌3小時。 將混合物保持在冷凍庫（-20 t：)中一整個週末。在減低 之壓力下去除溶劑。經由與氯仿在減低之壓力下共同蒸發 三次來去除殘餘之乙醇。將殘質在真空器中乾燥，以產生 定量產量之暗白色結晶型固體（1 7 5 .3毫克）。該1 Η和 13C NMR與化合物Ζ之構造一致。 L- ( N-Boc) -Phe- ( 3 -胺基丙烷-1-磺醯基）-L-Phe， 鈉鹽（化合物A A )之製備方法
將1當量之IN NaOH ( 202微升）加入在甲醇（2毫 升）中之1^(1^-8〇£〇-?1^-(3-胺基丙烷-1-磺醯基）-1^ Phe，乙酯（]1〇毫克，0.197毫莫耳）的溶液中。將混合 物在室温中攪拌一整夜。經過一整夜之攪拌後，可觀察到 白色的懸浮液。加入M e Ο Η ( 1毫升）、水（1毫升）和 IN NaOH ( 1 〇微升）。將混合物在温水浴中攪拌約2小 時。在減低之壓力下去除溶劑甲醇。然後，將溼殘質冷凍 乾燥，以產生定量產量之化合物AA，其爲一種白色粉末 (]]0_2毫克）。該】Η 和13CNMR與構造一致。 L- ( P h e- ( 3 -胺基丙烷-]-磺醯基）· L- P he，甲酯（ -228- (225) 1361686 化合物AB)之製備方法
藉習知之Li OH/Me OH方法進行水解。藉由再結晶方 法將產物從EtO Ac和己烷中純化。 將L- ( N-Boc) -Phe- ( 3 -胺基丙烷小磺醯基）-L-Phe-OH(203毫克’ 0.382毫莫耳）溶解在甲醇（4毫升 )中，並將溶液冷卻至0 °C。加入濃H C】（0.3 5毫升）， 將混合物在0 °C攪拌2小時，再在室温中攪拌2.5小時。 在減低之壓力下去除揮發性溶劑。將水溶性殘質冷凍乾燥 ’以產生爲白色固體的產物（171.4毫克）eNMR和MS 顯示出產物爲游離酸和甲酯的混合物。M S亦顯示出强烈 之肽結合。二聚體爲M S上之主要物種。將固體溶解在甲 醇中，並在室温下以H C1處理一整夜。將溶劑蒸發，並將 殘質在真空器中乾燥。所得之產物爲白色泡沫固體（ 180_4毫克，97%)。該1Η和13C NMR與化合物ΑΒ.構 造一致。 4·碗-N- ( 3-磺丙基）-L-苯基胺基丙酸醯胺（化合 物 CO )之製備方法
^S03H
將亞硫醯氯（8_2毫升，1]2.5毫莫耳）加入冷MeOH (6 0毫升，在冰浴中）中。移除冰浴，將4 _碘—苯基胺 -229- (226) 1361686 基丙酸（6.55克，22.4毫莫耳）加入混合物中。將 在回流攪拌2小時。在減低之壓力下去除溶劑。將剩 固體溶解在Me 0H (40毫升）中，並將溶液倒入Et 3 00毫升）中。經由過濾收集固體，以Et20 ( 2x50 )淸洗之，並在真空器中乾燥之。 將固體（1.96克，5.8毫莫耳）溶解在最少量之 。將水性NH4OH(28-30°/。，15毫升）加入溶液中。 應混合物在室温中攪拌一整個週末。在減低之壓力下 溶劑’並加入EtO Ac ( 1 5毫升）。將混合物在回流 熱。過濾熱溶液。將濾液冷卻至室温，並貯存在冰箱 經由過濾收集固體，以EtO Ac淸洗之，以產生4-碘 胺基丙酸醯胺。 在加入1，3-丙烷擴內酯（560毫克，4.9毫莫耳 ’將醯胺（1.3克’ 4·4毫莫耳）溶解在15毫升之加 滴DMF的2-丁酮中。將反應混合物在回流攪拌2小 將混合物冷卻至室温。經由過濾收集固體，以丙酮（ 毫升）淸跣之’並在真空器中乾燥之。將固體懸 M e Ο Η ( 2 5毫升）和少量的水（丨毫升）中。將懸浮 回流攪拌。在混合物還熱的時候經由過濾收集固體。 MeOH (2x10毫升）淸洗固體。所得之化合物c〇爲 白色固體（3 2 0毫克）。 3-[4- (4 -氟苯基）-i:2,3,6 -四氫吡啶基]-1-丙 (化合物 F )之製備方法 溶液 餘之 2〇 ( 毫升 水中 將反 去餘 下加 中〇 苯基 )前 有數 時。 2x20 浮在 液在 以熱 一種 磺酸 -230 - (227) (227)1361686
以IN NaOH ( 20毫升）處理 4- ( 4-氟苯基）- 1，2,3,6 -四氫吡啶氫氯化物（2.58克，14.5毫莫耳）。以 二氯甲烷（20毫升）萃取水性混合物。將有機層分開， 並在MgS04上乾燥。在減低之壓力下經由蒸發去除溶劑 〇 將1，3 -丙烷磺內酯（1.74克，I4.5毫莫耳）加入在丙 酮（30毫升）中之4-(4-氟苯基）-1，253,6-四氫吡啶（ 1 . 9 6克，1 3 · 7毫莫耳）的溶液中。將混合物在回流攪拌 一整夜。僅有少量之化合物沈澱。將所產生之懸浮液一邊 攪拌，一邊冷卻至室温，此時有大量固體沈澱下來。將懸 浮液加熱，並加入少量MeOH，直到固體完全溶解。將所 產生之溶液在回流攪拌數分鐘，並一邊攪拌一邊冷卻至室 温。經由過濾收集固體，以甲醇淸洗之，並在真空器中乾 燥之。如此可將化合物F，1 . 3 3克（3 2 % )分離出來。 3 - [ 4 - ( 4 -溴苯基）-4 -羥基六氫吡啶· 1 -基]-]-丙磺酸 (化合物 G)之製備方法
將丙烷磺內酯（].28克，10.7毫莫耳）加入在甲 醇（25毫升）中之4· (4-溴苯基）-4-六氫吡啶醇（2.5] 克，9.8毫莫耳）的溶液中。將混合物在回流攪拌2小時 。僅有少量之化合物沈澱下來。將所產生之懸浮液一邊攪 拌，一邊冷卻至室温，並加入50%Me〇H/丙酮之溶液，以 (228) 1361686 沈澱出最大量之化合物。經由過濾收集固體，以50%甲醇 /丙酮（2x25毫升）淸洗之，並在真空器中乾燥之。如此 可將化合物G ’ 2.1 !克（5 7 % )分離出來。 3-[4- ( 4-氯苯基）_4_羥基六氫吡啶―丨—基]_；!_丙磺酸 (化合物 Η )之製備方法
將1，3-丙烷磺內酯（1.56克，13.0毫莫耳）加入在丙 酮（25毫升）中之4-(4 -氯苯基）·4_六氫吡啶醇（25克 ’ 1 1 .8毫莫耳）的溶液中。將混合物在回流攪拌2小時。 將反應混合物冷卻至室温。經由過濾收集固體，以丙酮（ 2x20晕升）淸洗之’並在真空器中乾燥之。如此可將化 合物Η，2.83克（72%)分離出來。 3- (4 -乙醯基_4-苯基六氣吡D定-1-基）-1-丙擴酸（化 合物 I )之製備方法 n CH,
以IN NaOH( 20毫升）處理4 -乙醯基·4 -苯基六氮啦 啶氫氯化物（3.32克，]2.5毫莫耳）。以二氯甲院（2〇 毫升）萃取水性混合物。將有機層分開，在Na2S〇4 ±乾 燥、過濾，並在減低之壓力下去除溶劑。 9.0毫 將]，3-丙烷磺內酯（1.20克，10.0毫莫耳）加入在丙 酮（22毫升）中之乙醯苯基六氫吡啶（1.83克 •232- (229) (229)1361686 莫耳）的溶液中。將混合物在回流攪拌2小時。將反應混 合物冷卻至室温。經由過濾收集固體，以丙酮（2x20毫 升）淸洗之’並在真空器中乾燥之。如此可將化合物I， 2.65克（90%)分離出來。 3-[4- ( 4-氯苯基）-1，2,3,6-四氫吡啶-1-基]-1-丙磺酸 (化合物 J )之製備方法
以 IN NaOH ( 20毫升）處理 4- ( 4-氯苯基）-152,3,6 -四氫吡啶氫氯化物（2.52克，10.9毫莫耳）；並 以二氯甲烷（20毫升）萃取水性混合物。將有機層分開 ，並在Na2S04上乾燥，過濾之。在減低之壓力下去除溶 劑。 將1,3 -丙烷磺內酯（1.41克，11.8毫莫耳）加入在丙 酮（25毫升）中之4- (4-氯苯基）-1，2,3,6-四氫吡啶（ 2.07克，〗0.7毫莫耳）的溶液中。將混合物在回流攪拌2 小時。將反應混合物冷卻至室温。經由過濾收集固體，以 丙酮（2x20毫升）淸洗之，並在真空器中乾燥之。將產 物懸浮在50% MeOH/丙酮（75毫升）中。將懸浮液在回 流攪拌5分鐘，再加入25毫升冷丙酮。過濾固體物質， 並以丙酮（2 X 2 5毫升）淸洗之。如此可將化合物J，1.4 8 克（44% )分離出來。 3 ·( 4 -苯基六氫吡哄-1 -基）-〗-丙磺酸（化合物 K ) -233- (230) (230)1361686 之製備方法
將】，3 -丙烷磺內酯（1.53克，12.9毫莫耳）加入在丙 酮（20毫升）中之1-苯基六氫吡畊（2.0克，1.9毫升， 1 2.3毫莫耳）的溶液中。將混合物在回流攪拌2小時。將 反應混合物冷卻至室温。經由過濾收集固體，以丙酮（ 2x25毫升）淸洗之，並在真空器中乾燥之。如此可將化 合物K，3.04克（87%)分離出來。 3-[4-(4-氯苯基）六氫吡卩井-1-基]-1-丙磺酸（化合物 L )之製備方法
以IN NaOH(40毫升）處理1-(4-氯苯基）天氫吡 畊二氫氯化物（2.5克，9.3毫莫耳）；並以二氯甲烷（ 40毫升）萃取水性混合物。將有機層分開，並在Na2S04 上乾燥，過濾之，再在減低之壓力下去除溶劑。 將I，3-丙烷磺內酯（1.06克，8.6毫莫耳）加入在丙 酮（20毫升）中之1- ( 4-氯苯基）六氫吡哄（1.62克’ 8.2毫莫耳）的溶液中。將混合物在回流攪拌2小時。將 反應混合物冷卻至室温。經由過濾收集固體’以丙酮（ 2x25毫升）淸洗之，並在真空器中乾燥之。如此可將化 合物L，2 . Π克（8 ] % )分離出來。 -234- (231) !361686 3 - [4 - ( 2 ·氟苯基）六氫吡畊-1 -基]-卜丙磺酸（化合物 M)之製備方法
將],3-丙烷磺內酯（1.73克，I4.6毫莫耳）加入在丙 酮（25毫升）中之1-(2·氟苯基）六氫吡哄（2.5克， 2·2毫升，13.9毫莫耳）的溶液中。將混合物在回流攪拌 2小時。將反應物冷卻至室温。經由過濾收集固體，以丙 酮（2x2 5毫升）淸洗之，並在真空器中乾燥之。如此可 將化合物Μ，3 . 5 6克（8 5 % )分離出來。 3·[4_ ( 4-硝苯基）六氫吡哄-1-基]-1-丙磺酸（化合物 Ν >之製備方法
將】，3-丙烷磺內酯（].06克’ 8.6毫莫耳）加入在丙 (25毫升）中之丨-(4_硝苯基）六氫吡畊（2.S8克， 1 2 · 1毫莫耳）的溶液中。將混合物在回流攪拌2小時。將 &應绲合物冷卻至室温 2X25毫升）淸洗之，边 1=3 物 Ν，2.85 克（71%) 2.85 克 温。經由過濾收集固體，以丙酮（ 並在真空器中乾燥之。如此可將化 >)分離出來。 [4·(4 -氟苯基）六氫吡哄-]-基卜丨-丙磺酸（化合物 $製備方法 -235 - (232) (232)1361686
將]，3 -丙烷磺內酯（].46克，11.7毫莫耳）加入在丙 酮（20毫升）中之]·(4-氟苯基）六氫吡畊（2.0克， ]1 .]毫莫耳）的溶液中。將混合物在回流攪拌2小時。將 反應混合物冷卻至室温。經由過濾收集固體，以丙酮（ 2x2 5毫升）淸洗之，並在真空器中乾燥之。如此可將化 合物P，2.62克（78% )分離出來。 3- (4-苯基-1，2,3,6-四氫吡啶-1-基）-I-丙磺酸（化合 物 Q)之製備方法
將 4 -苯基-1，2，3，6 -四氫吡啶氫氯化物（1 . 5克，7 . 8 毫莫耳）懸浮在〗6毫升之二氯甲烷中。將三乙胺（2_1毫 升，1 5.3毫莫耳）加入此懸浮液中，再加入3 -溴丙酸甲 酯（1 .0毫升，9.2毫莫耳）。將反應物在室溫攪拌4小 時，並在回流攪拌2小時。以水、IN H C1 ( 2 X 2 0毫升） 、：IN NaOH ( 2x20毫升）和鹽水（1x20毫升）淸洗反應 混合物。將有機層分開，在Na2S〇4上乾燥’過濾之；再 在減低之壓力下去除溶劑° 將2N NaOH (】5毫升）加入粗產物中。將混合物在 回流攪伴1小時。以二氯甲烷（3 x 2 〇毫升）淸洗反應混 合物，並以濃H C]中和之。在減低之壓力將水溶液濃縮至 乾燥，以產生一固體殘質。以下述方法去除殘質中之氯化 -236- (233) 1361686 鈉（重複三次）：將殘質溶解在最少量的水中，以丙酮處 理水溶液，經由過濾去除所產生之固體物質，再在減低之 壓力下將濾液濃縮至乾燥。如此可將化合物Q ( 159.4毫 克）分離出來。 3-二苄胺基-1-丙磺酸（化合物 AV)之製備方法
0 將1,3-丙烷磺內酯（6.50克，53.3毫莫耳）加入在甲 苯（50毫升）中之二苄基胺（9.8毫升，50.8毫莫耳）的 溶液中。將混合物在回流攪拌3小時》在燒瓶底部有一黏 性糊狀物形成。將反應混合物冷卻至室温。倒空頂層；以 加熱將糊狀物部分溶解在 EtOAc中。將混合物倒在 10%EtO Ac/己烷（200毫升）中。將混合物加熱，並將糊 狀物塗佈在錐形瓶之壁上。去除溶劑。重複此過程二次。 將甲醇（7 5毫升）加入糊狀物中。將混合物加熱直到出 現白色固體。經由過濾收集固體，以冷甲醇淸洗之，並在 真空器中乾燥之，以產生化合物A V，7 · 0 3克（4 3 % )。 3-(心氰基·4-苯基六氫吡啶-]·基）-I-丙磺酸（化合 物 Ε)之製備方法
-237- (234) (234)1361686 以IN Na〇H(20毫升）處理4 -氰基-4 -苯基六氫吡啶 氫氯化物（2.0克，9.0毫莫耳），並以二氯甲烷（20毫 升）萃取水相。將有機層分開，並在MgS04上乾燥、過 濾，再在減低之壓力下去除溶劑。 將1，3 -丙烷磺內酯（1.02克，8.5毫莫耳）加入在丙 酮（20毫升）中之六氫吡啶（1.43克，7.7毫莫耳）的溶 液中。將混合物在回流攪拌2小時。將所產生之懸浮液冷 卻至室温。經由過濾收集固體，以丙酮淸洗之，並在真空 器中乾燥之。將固體從甲醇（有微量的水）中再結晶，以 產生化合物E，8 0 0毫克（3 4 % )。 3-(4-苯基-1，2,3,6-四氫卩比卩定-1-基）-丁酸氫氯化物 (化合物 R)之製備方法
以IN NaOH( 20毫升）處理4 -苯基-1,2,3,6 -四氫吡 啶氫氯化物（2·01克’ 10.2毫莫耳），並以二.氯甲烷（ 2〇毫升）萃取水相。將有機層分開，並在MgS04上乾燥 、過濾，再在減低之壓力下去除溶劑。 將所產生之4-苯基-]，2,3,6 -四氯耻D定（1.55克，9.7 毫莫耳）溶解在20毫升之2 -丁酮中。將碳酸鉀（2.02克 ，1 4.6毫莫耳）加入此溶液中。將混合物在室温攪拌3 〇 分鐘；加入4 -溴丁酸乙酯（1.46毫升，1〇·〗毫莫耳）將 混合物在回流攪拌5小時。冷卻至室温後，濾出無機鹽類 °將溶劑在減低之壓力下蒸發。將殘質溶解在二氯甲院（ -238- (235) 1361686 30毫升）中。以水（2x30毫升）' 2NHCl(2x30 )和鹽水（2x3 0毫升）淸洗有機相。以硫酸鈉乾燥 層，過濾後在減低之壓力下蒸發，並在真空器中乾燥 如此可將1.55克（58%)之所需酯分離出來。 將酯（5.7毫莫耳）溶解在6N HC1(40毫升） 將反應混合物在室溫攪拌5小時，並回流I小時，再 至室温。以二氯甲烷（3x30毫升）萃取反應混合物 減低之壓力下將水相蒸發。將殘質溶解在水（2 0毫 中；並在減低之壓力將水溶液濃縮至乾燥。將所產生 質在真空器中進一步乾燥，以產生化合物R，973毫 61%)。 3-向白葵胺基-1-丙磺酸（化合物 AW)之製備方 s〇3h 將1，3-丙烷磺內酯（2.52克，20.8毫莫耳）加入 酮（30毫升）中之向日葵胺（2.5毫升，19.8毫莫耳 溶液中。將混合物在回流攪拌2小時。將所產生之反 合物冷卻至室温。經由過濾收集固體物質，以丙酮（ 毫升）淸洗之，並在真空器中乾燥之。將產物懸浮在 丙酮/甲醇（7 5毫升）中。將懸浮液在回流攪拌3 0秒 由過濾收集固體，並在真空器中乾燥。如此，可分離 合物 A W，2 _ 5 6 克（4 5 % )。
毫升 有機 之。 中。 冷卻 。在 升） 之物 克（ 法 在丙 )的 應混 2x25 90% ，經 出化 AY (236) (236)1361686 )之製備方法
將]，3 -丙烷磺內酯（1 . 6 6克，1 3 . 3毫莫耳）加入在 2_ 丁酮（20毫升）中之3;4,5-三甲氧苄基胺（2.2毫升， 1 2.7毫莫耳）的溶液中。將混合物在回流攪拌2小時。將 反應混合物冷卻至室温。經由過濾收集固體物質，以丙酮 (2x25毫升）淸洗之，並在真空器中乾燥之。將產物懸 浮在90%丙酮/甲醇（75毫升）中。將懸浮液在回流攪拌 3 0秒，經由過濾收集固體，並在真空器中乾燥；以產生 化合物 A Y，2.6 1 克（6 4 % )。 3- ( 2,3-二甲氧苄基）胺基-1-丙磺酸（化合物 AZ) 之製備方法
將1，3-丙烷磺內酯（1.97克，15.0毫莫耳）加入在 2-丁酮（20毫升）中之2,3-二甲氧苄基胺（2·2毫升， 1 5.0毫莫耳）的溶液·中。將混合物在回流攪拌2小時。將 反應混合物冷卻至室温。經由過濾收集固體物質，以丙酮 (2x25毫升）淸洗之，並在真空器中乾燥之。將粗產物 懸浮在90%丙酮/甲醇（75毫升）中。將懸浮液在回流攪 拌3 0秒，經由過濾收集固體，並在真空器中乾燥；以產 -240- (237) (237)1361686 生化合物AZ，] .95克（45% ) 〇 3- (N -二苯甲基胺甲醯基）胺基丙磺酸（化合物 AF )之製備方法
將3 -胺基-卜丙磺酸（].〇克，72毫莫耳）溶解在3N NaOH (37〇毫克’ 9.4毫莫耳，在3毫升水中）中。將溶 液冷卻至〇°C ’加入異氰酸二苯甲酯（].4毫升，7.2毫莫 耳）。讓反應混合物暖至室温，攪拌8小時（室温），再 加入3 N N aO Η ( 3毫升）。將反應混合物攪拌1 8小時。 以5 N H C1將反應混合物之ρ Η値調整爲3。在減低之壓力 將溶劑蒸發。加入EtOH ( I 5毫升），並將混合物在回流 攪拌3 0秒。將熱混合物過濾。將濾液蒸發至乾燥。重複 此過程超過二次。將最終產物在真空器中乾燥，以產生化 合物 AF，837 毫克（34%)。 ， 3 - ( 3,5 -二甲氧苄基）胺基-；1 -丙磺酸（化合物 B A ) 之製備方法
將];3-丙烷磺內酯（].95克，15.8毫莫耳）加入在 2 -丁酮（22毫升）中之3:5 -二甲氧苄基胺（2.5克，15.0 -241 - (238) (238)1361686 毫莫耳）的溶液中。將混合物在回流攪拌2小時。將反應 混合物冷卻至室温。經由過濾收集固體，以丙酮（2 x 2 5 毫升）淸洗之’並在真空器中乾燥之。如此可將化合物 BA，2.89克（67%)分離出來。 3-(2,4-二甲氧苄基）胺基丙磺酸（化合物 BB) 之製備方法 CH3cr^^〇CH3 以IN NaOH(20毫升）處理234 -二甲氧苄基胺氫氯 化物（2.51克’ 12.3毫莫耳），並以二氯甲烷（20毫升 )萃取水相。將有機層分開，在MgS04上乾燥，並過濾 之。在減低之壓力下去除溶劑’以產生胺（游離鹼型）。 將1，3 -丙烷磺內酯（1_3]克，10.7毫莫耳）加入在 2-丁酮（】5毫升）中之2,4-二甲氧苄基胺（1_71克，10.3 毫莫耳）的溶液中。將混合物在回流攪拌2.5小時。將反 應混合物冷卻至室温。將上淸液倒空；並以丙酮（2 X 3 0 毫升）淸洗該糊狀物，再將其一邊加熱一邊溶解在甲醇中 。在此甲醇溶液中加入丙酮可引起沈澱。經由過濾收集固 體物質’以丙酮（2x25毫升）淸洗之，並在真空器中乾 燥之；以產生化合物B B，1 · 1 4克（3 8 % )。 3 -(苯乙醯胺基）-]-丙磺酸，鈉鹽（化合物 a G )之 製備方法 -242 - (239)1361686
N^^^S03Na 將3-胺基-1-丙磺酸（1.0毫克，7.2毫莫耳）溶解在 3M NaOH(7.2毫升）中。在加入苯乙醯氯（]_4毫升， 1 0 · 8毫莫耳）前將混合物冷卻至〇 °C »讓反應混合物回暖 至室温’再將其攪拌22小時。在減低之壓力下將溶劑蒸 發。將殘質懸浮在50%EtOH/丙酮中。將混合物在回流攪 拌3 0秒’經由過濾收集固體物質，並在真空器中乾燥。 將產物從95%Et〇H/H20中再結晶，並在真空器中乾燥。 如此’可分離出化合物AG，880毫克（44%)。 3- ( 苄基胺甲醯基）胺基-1-丙磺酸，鈉鹽（化合 物 AH )之製備方法
將3 -胺基-卜丙磺酸（1.06克，7.7毫莫耳）溶解在 ].5N Na〇H(5.3毫升）中。將異氰酸苄酯（927微升， 7.7毫莫耳）加入此溶液中。將反應混合物在70 °C攪拌30 分鐘’再加入一份等量之異氰酸苄酯（ 92 7微升，7.7毫 莫耳）。將反應混合物攪拌1小時。在減低之壓力下將溶 劑蒸發。將殘質懸浮在熱丙酮中。經由過濾收集固體物質 ，以熱丙酮淸洗之，並在真空器中乾燥；以產生化合物 A Η，2.0 7 克（9 2 % )。 3 - ( Ν -正-十二烷基胺甲醯基）胺基 -1 ·丙磺酸，鈉 (240) 1361686 鹽（化合物AJ)之製備方法 0 S03Na 將3 -胺基-1-丙磺酸（ι〇6毫克，7.7毫莫耳）溶解在 1.5N NaOH，（5.3毫升）中。將正-十二烷基異氰酸酯（1.7 毫升’ 7.7毫莫耳）加入此溶液中。將反應混合物在7 〇。匸 攪拌30分鐘’再將一份等量之正-十二烷基異氰酸酯（ 1.7毫升’ 7.7毫莫耳）加入此混合物中。將反應混合物 攪拌】小時。在減低之壓力下去除溶劑。將殘餘物質懸浮 在熱丙酮中。經由過濾收集固體物質，以熱丙酮淸洗之， 並在真空器中乾燥；以產生化合物AJ，2.47克（86%) ( 3 - 化合物 (N - 1 -金剛基胺甲醯基）胺基-1 ·丙磺酸，鈉鹽 AK)之製備方法
將3-胺基·1-丙磺酸（1.06毫克，7.7毫莫耳）溶解在 1_5N NaOH(5.3毫升）中。將在熱乙醇（5毫升）中之 1-金剛基異氰酸酯（].36克，7.7毫莫耳）加入此溶液中 。將反應混合物在70°C攪拌30分鐘，再將1當量之】-金 剛基異氰酸酯（1.37克，7.7毫莫耳）加入此混合物中， 將反應混合物攪拌]小時。在減低之壓力下去除溶劑。將 殘質懸浮在熱丙酮中。經由過據收集固體物質，以熱丙酮 淸洗之’並在真空器中乾燥。將固體從E t Ο Η中再結晶， -244 - (241) (241)1361686 以產生化合物A K，5 1 9 · 4毫克（2 Ο % )。 3-[2-(4-異丁苯基）丙醯基]胺基-1-丙磺酸，鈉鹽 (化合物 AL)之製備方法
將亞硫醯氯（1.6毫升，21.1毫莫耳）加入布洛芬（ ibuprofen ) ( 1 .02克，49毫莫耳）中。將反應混合物加 熱至回流4小時。將溶劑蒸發，並在真空器中乾燥；以產 生相對應之氯化醢。 將3-胺基·卜丙磺酸（308毫克，2.2毫莫耳）溶解在 1.5N NaOH(3毫升）中。將氯化醯（500.8毫克，4.4毫 莫耳，從上述製備者）一滴滴地加入此溶液中。將反應混 合物在70 °C攪拌一整夜。將溶劑在減低之壓力下去除。 將殘質懸浮在丙酮中。將懸浮液在回流攪拌3 0秒。經由 過濾收集固體物質。將濾液在減低之壓力下蒸發至乾燥。 將剩餘物質藉由閃蒸色層分析法（80%CH2C】2/MeOH )分 開。如此，可分離出化合物AL，23 7毫克（1 4% )。 3 -[(苄胺基）硫羰基]胺基-1 -丙磺酸，鈉鹽（化合 物 AM)之製備方法
將3 -胺基-1 -丙磺酸（].0 7克，7 . 7毫莫耳）溶解在 -245 - (242) 1361686 ]·5Ν NaOH(5.3毫升）中。將異氰酸苄酯（ι_〇2毫升， 7_7毫莫耳）加入此溶液中。將反應混合物在70 °C攪拌 0.5小時；加入第二份等量之異氰酸苄酯（]·〇2毫升，7.7 毫莫耳）。將反應混合物攪拌1小時。在減低之壓力下將 溶劑蒸發。將殘質懸浮在熱丙酮中。經由過濾收集固體物 質，以熱丙酮淸洗之，並在真空器中乾燥。將剩餘物質從 MeOH (微量的水）中再結晶，以產生化合物 AM，1.00 克（42% ) 〇 3- (3,4-二羥苄基）胺基-1-丙磺酸（化合物 S)之製 備方法
{^\^^so3h 將1 , 3 -丙烷磺內酯（1 _ 9 8克，1 5 . 8毫莫耳）加入在 2-丁酮（20毫升）中之3,4-二甲氧苄基胺（2·2毫升， 1 5.0毫莫耳）的溶液中。將混合物在回流攪拌2小時。將 反應混合物冷卻至室温。經由過濾收集固體物質，以丙酮 (2x25毫升）淸洗之，並將其在真空器中乾燥。將粗產 物懸浮在7 5 %丙酮/甲醇（7 5毫升）中。將懸浮液在回流 攪拌30秒；經由過濾收集固體，以丙酮（2x25毫升）淸 洗之，並將其在真空器中乾燥。將固體（1.94克，6.7毫 莫耳）溶解在氫溴酸（48 %，27毫升）中。將溶液在1〇〇 °C攪拌4小時。在減低之壓力下去除溶劑。將殘質溶解在 水（2 0毫升）中。以二氯甲烷（3 X 2 0毫升）淸洗水相’ 並在減低之壓力蒸發。將固體殘質懸浮在熱甲醇（7 5毫 -246 - (243) (243)1361686 升）中。將懸浮液在回流攪拌3 0秒；經由過濾收集固體 ’並以50%甲醇/丙酮淸洗之，再將其在真空器中乾燥。 如此’可將化合物S，1 . 2 2克（7 0 % )分離出。 4-(3-苯丙基）-】-擴丙基紙旋氫氧化物，內鹽（化 合物 C)之製備方法
將1,3-丙烷磺內酯（1〇.〇克，83.6毫莫耳）加入在 2 -丁酮（15〇毫升）中之4-(3 -苯丙基）吡啶（Μ.5毫升 ，76毫莫耳）的溶液中。將混合物在回流攪拌1.5小時。 —旦將反應混合物冷卻至室温後，經由過濾收集沈澱物， 並以丙酮淸洗之。將固體物質從EtOH (微量Et2〇 )中再 結晶，以產生化合物C，] 5.8克‘（6 6 % )。 4- ( 3 -本丙基）-1-確丙基-】，2,3,6 -四氫卩比卩定（化合物 D )之製備方法
將4-(3-苯丙基）-]-磺丙基吡啶（10.7克，33.5毫 莫耳）溶解在60毫升之甲醇中。將溶液冷卻至室温，再 將氫硼化鈉（2 . 5 5克，6 7 · 0毫莫耳）一部分一部分地加 入其中。將反應混合物在室温攪拌〇. 5小時。依序將水（ 1 0毫升）和濃H C】（5毫升）加入其中。經由過濾去除無 機物質。在減低之壓力下將濾液濃縮至乾燥，並將其在真 -247 - (244) (244)1361686 空器中乾燥。將所產生之黏殘質溶解在甲醇（60毫升） 中。將溶液與安伯來特IR-] 20離子交換樹脂（8.3克）攪 拌】5分鐘。經由過濾去除樹脂’並以甲醇淸洗之。將濾 液和淸洗液合併，並在減低之壓力下濃縮至乾燥。將殘餘 物質從水中再結晶’以產生爲白色結晶之化合物D( 8.05 克，7 5 % )。 3-乙胺基-1-丙磺酸（化合物 CV)之製備方法 Η 將四氫呋喃（THF，8 00毫升）置於一3頸，2-升燒 瓶（配備一冷凝器）中，並以一冰浴冷卻至5。(：。將水溶 性乙胺（在水中之70重量％溶液，85毫升，1 .07莫耳） 加入此冷THF中，再在24分鐘內將在THF ( 100毫升） 中之I,3 -丙烷擴內酯（25.08克，201毫莫耳）的冷溶液 加入其中。將混合物一邊以冰浴冷卻，一邊攪拌！小時。 去除冰浴，並將混合物在室温攪拌一整夜。然後，在回流 加熱1小時，以餾除乙胺。該熱混合物爲二相性。冷卻時 ’固體在燒瓶底部結晶化。加入乙醚（400毫升），並將 混合物冷卻至-20 °C。將上淸液倒空。將甲醇（約120毫 升）加入殘質中。將混合物加熱至回流；使固體物質達到 完全分解。將溶液冷卻至室温後可形成沈澱物。將混合物 在冰浴中冷卻；經由過濾收集固體物質，以冷甲醇輕洗之 ，並將其在真空器中乾燥（2 0.66克，藉NMR分析純化） 。將固體物質從甲醇（】0 0毫升）中再結晶。利用冰浴將 -248- (245) (245)1361686 混合物冷卻後，經由過濾收集固體，以冷甲醇輕洗之，並 將其在4〇。(：之真空烤箱中乾燥。所得之化合物cv爲白色 細針狀（1 9 . 1 2克，5 7 % )。該】Η和13 C N M R與構造一 致。 3 ·( 1 -金剛基）胺基· 1 -丙磺酸（化合物 B W )之製備 方法
以在水中之NaOH ( 10%，400毫升）處理1-金剛胺 氫氯化物（80克，0.426毫莫耳）。以二氯甲烷（1X400 毫升，2x 1 〇〇毫升）萃取水溶性混合物。以鹽水（50毫升 )淸洗合倂之有機層，並在硫酸鈉（10克）上乾燥之。 在減低之壓力下去除溶劑。將所產生之白色蠟狀固體與乙 腈（50毫升）一起蒸發。將溼固體懸浮在乙腈（200毫升 )中。在2 0分鐘內，將懸浮液混合物一滴滴地加入在乙 腈（300毫升）和THF(200毫升）中之1，3 -丙烷磺內酯 (53克，0.426莫耳）的溶液中。將濃混合物在回流下用 機械攪拌器攪拌2小時。然後，將懸浮液冷卻至.1 3 °C。 經由抽吸過濾來收集固體1以乙腈（2x 1 00毫升）和乙醚 (1x100毫升）輕洗之，風乾30分鐘，再在60 °C之真空 器中乾燥（第1批收穫爲】〇4.]7克）。從濾液中收集另 一批收穫，並以相同方式在真空器中乾燥（第2批收穫爲 3.39克）。二批收穫有一致之質子NMR譜。將二批合倂 -249- (246) (246)
1361686 以進一步純化。 將固體懸浮在甲醇（720毫升）中，並將混合物 至回流。在45分鐘內將水（490毫升）一滴滴地加 中，但仍維持回流。將固體完全分解後，將溶液維持 流3 0分鐘。將混合物留在關閉電源之加熱罩中，使 慢冷卻。9 0分鐘後，温度達到4 0 °C。以恆温之水浴 加熱罩。將混合物冷卻至5 °C，並在此温度下攪拌一 。經由過濾收集白色薄片固體，以冷（〇 °C )甲醇（2 毫升）輕洗之，風乾60分鐘，再在60°C之真空烤箱 燥一整夜。所得之化合物BW爲白色薄片固體（白色 物，8 8.4 8克，第1批收穫之產量爲7 6 % )。該1 Η 和M S與構造一致。化合物B W之第二批收穫（8.62 係從母液中取得。其1 H NMR譜與第一批收穫一致。 來自該氫氯化物之反應總產量爲8 3 %。 3- ( 2-正莰基）胺基-1-丙磺酸（化合物 BY )之 方法 將在2-丁酮（〗0毫升）中之1，3·丙烷磺內酯（8 ’ 6 5.7毫莫耳）的溶液一滴滴地加入在2-丁酮（50 )中之2 -胺基正莰烷（7.3克，65.7毫莫耳）的溶液 將混合物在60°C攪拌1小時。將懸浮液冷卻至室温 由過濾收集固體物質，以乙醇（2x20毫升）淸洗之 加熱 入其 在回 其慢 取代 整夜 X 1 2s 中乾 板狀 N Mr 克） 這{吏 製備 .1克 毫歼 中。 。經 。將 -250- (247) 1361686 半且物質從95%乙醇中再結晶’以產生爲白色結晶型固體之 化合物B Y ( 8 · 2克’ 5 3 %產量）。 3-(2-金剛基）胺基·卜丙磺酸（化合物 BZ)之製備 方法
以在水中之NaOH處理2-胺基金剛烷氫氯化物（ 2x5克）。以二氯甲烷萃取水溶性混合物。將有機層在硫 酸鎂上乾燥。在減低之壓力下去除溶劑。將所產生之白色 固體在室温、真空下乾燥30分鐘。將在THF中之1 ,3 -丙烷磺內酯（7.4克，60毫莫耳）的溶液加入在THF ( 70 毫升，全部）中之游離胺（7.98克，52毫莫耳）的溶液 中。將混合物在回流加熱4小時，在冰浴中冷卻。經由過 濾來收集固體，風乾15分鐘，再在真空器中乾燥（Γ1.2 克）。以甲醇/水（60毫升/3 5毫升）進行再結晶。在冰 箱中冷卻後，經由過濾收集固體，以甲醇輕洗之，再在 6 〇 °C之真空烤箱中乾燥一整夜。結果可取得白色結晶型沙 狀固體（小板狀物，10.45克，74%產量）》該1Η和13 C NMR譜與化合物ΒΖ之構造一致。 3-(3;4-二甲氧苄基）胺基-]-丙磺酸（化合物 S)之 製備方法 (248) 1361686
將】，3 -丙烷磺內酯（1.97克，158毫莫耳）加入在丙 酮（2〇毫升）中之3,4二甲氧苄基胺（2.2毫升，15.0毫 莫耳）的溶液中。將混合物在回流攪拌2小時。將反應混 合物冷卻至室温。經由過濾收集固體物質，以丙酮（2 x 2 5 毫升）淸洗之’並在真空器中乾燥之。將產物懸浮在90% 丙酮/甲醇（7 5毫升）中。將懸浮液在回流攪拌3 〇秒，經 由過濾收集固體物質，並在真空器中乾燥。如此，可分離 出爲白色固體之化合物S(1.84克，43%) °】HNMR( D2〇 - 5 00MHz ) δ ppm 6.96 (m，3H) ，4.06(s，2H) ’ 3.74 ( s > 6H ) ’ 3.07 ( t > 1H，J = 7.8 Hz ) ，2.86 ( t > 1H ’ J = 7.8Hz) > 2.01 ( m > 2H )。丨 3C NMR ( D20， 125MHz) δ ppm 149.23，148.50，1 23.63 > 123.37，55.90 ，5 5.8 6，5 0.96，4 8.06 > 4 5.62 > 2 I . 3 9 . E S - M S 2 9 0 ( M + 1 ) 製備方法 3-(2,2-二苯乙基）胺基-]_丙磺酸（化合物 ET)之
將1,3 -丙烷磺內酯（1.67克，13.3毫莫耳）加入在 2 -丁酮（15毫升）中之】；2 -二苯基乙胺（2.49克，12.7 毫莫耳）的溶液中。將混合物在回流攪拌2小時。將反應 -252- (249) (249)1361686 混合物冷卻至室温。經由過濾收集固體物質，以丙酮（ 2 X 2 5毫升）淸洗之，並在真空器中乾燥，以產生化合物 ET ： 3.02 克（74%) 。NMR(DMSO，500MHz) δ ppm
8.58 ( s ( broad ) ，1 H ) ，7.34 ( m > 8H ) ，7.23 ( t > 2H ，J = 7.3Hz ) ，4.32 ( t，1H，J = 7.8Hz ) > 3.68 ( d，2H， J-7.3Hz ) ，3.08 ( t，2H，J = 6. 1 Hz ) ，2.57 ( t，2H， J = 7.3Hz ) ，1.92(m，2H) 。13C NMR(DMSO，125MHz )6 ppm 14 1.63，129.46 ' 1 2 8.47，1 27.76 > 5 0.8 5，49.91 >48.53，22.07° ES-MS318(M-1) ° 4-(第三-丁胺基）-2-丁磺酸（化合物 ES)之製備 方法
將2,4-丁烷磺內酯（1.33克，10.0毫莫耳）加入在四 氫呋喃（15毫升）中之第三-丁胺（]·0毫升，9.5毫莫耳 )的溶液中。將混合物在回流攪拌2小時。將反應混合物 冷卻至室温。經由過濾收集固體產物，以THF ( 2x20毫 升）淸洗之，並在真空器中乾燥，以產生化合物ES :咜 NMR ( DMS0 > 5 00MHz) 5 ppm2.97 ( t > 2H > J = 6.6Hz)
，2.62(m，1H) ，l_95(m，0.5H) > 1.7 5 0 ( m - 0.5 H
)，1.22(s，9H) ，：l_l2(d，3H，J = 6.8Hz)。丨 3CNMR (DMS O，1 2 5 Μ H z ) δ ppm 56.1753.]5，29.87，25.87， 17.05.ES-MS207 ( M-l ) ° (250) (250)1361686 4-(第三-丁胺基）-1-丁磺酸（化合物 ER)之製備
將I，4 -丁烷磺內酯（1·36克，]〇.〇毫莫耳）加入在四 氫呋喃（4毫升）中之第三-丁胺（1.〇毫升，9.5毫莫耳 )的溶液中。將溶液在回流攪拌2小時。將反應混合物冷 卻至室温。經由過濾收集固體產物，以丙酮（2 X 2 0毫升 )淸洗之，並在真空器中乾燥，以產生化合物ER 690毫 克 ’ （34%) ； ' H NMR ( D2〇 > 500MHz ) δ ppm 2.9 2 ( t ’ 2H > J = 7. 1 Hz ) > 2.82 (t，2H，J = 7.1 Hz ) ，1.68 (m， 4H) ’ 1_22 ( s，9H)。】3 C N M R ( D 2 0，1 2 5 Μ H z ) δ p p m 5 7.07，5 0.3 0 > 4 0.9 5，2 5.2 8，24.9 6，2 1 · 6 2 · E S _ M S 2 1 0 ( M -1 ) ° 3_ (3-戊基）胺基-l-丙磺酸（化合物 DD)之製備方 法
將在20毫升THF中之1，3-丙烷磺內酯（〗3.7克， 11〇毫莫耳）的溶液加入在四氫呋喃（80毫升）中之卜 乙基丙胺（1 0.0克，Π 5毫莫耳）的溶液中。將溶液在回 流攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室温。經由過濾收集 -254 - (251) (251)1361686 固體產物，以丙酮（2x50毫升）淸洗之，並在真空器中 乾燥，以產生化合物DD : ( 1 8_ 1克，80% ) : h NMR ( D20，500MHz) δ ppm 3.08 (t，2H，J = 7.3Hz ) ，3.01 ( m，1H ) ，2.87 (t，2H，J = 7.3Hz ) 2.00 (m，2H ) ，1.59 (m，4H) ，0.82(t，6H，J = 7_3Hz) 〇l3CNMR(D20， 1 25MHz ) δ ppm 6 0.8 7，48.14，4 3.6 8 > 21.8 1 > 2 1.60-8.25。ES-MS 208 ( M -1 )。 3-(第三-戊基）胺基-1-丙磺酸（化合物 DG )之製 備方法 將1,3-丙烷磺內酯（2.76克，22.2毫莫耳）加入在四 氫呋喃（15毫升）中之第三-戊胺（2.0克，23.3毫莫耳 )的溶液中。將溶液在回流攪拌2小時。將反應混合物冷 卻至室温。經由過濾收集固體產物，以丙酮（2x25毫升 )淸洗之，並在真空器中乾燥，以產生化合物D G : ( 3.3
克，73%)：NMR(D20> 500ΜΗζ) δ ppm 3.04 (t> 2H，J = 7.8Hz) ，2.89(t，2H，J = 7.8Hz) ，2_87(t，2H ，J = 7.3Hz) ，l_97(m，2H) ，1.55(m，2H) > 1 . 1 8 ( s ，6H ) ，0.82 ( t，6H，J = 7.3Hz ) 。]3C NMR ( D2〇 > 125MHz ) δ ppm 6 0.42，48.17，3 9.8 8 > 30.8 1，2 2.2 3， 2 1.98，7.25。ES-MS 20 8 ( M-1 )。 3 - ( 1 : 1 -二甲基-2-羥乙基）胺基-1 -丙磺酸（化合物 -255 - (252) 1361686 DH)之製備方法
N 將1，3 -丙烷擴內醋（2.66克，21.4毫莫耳）加入在四 露呋喃（15毫升）中之2-胺基-2-甲基-1-丙醇（2.0克， 2 1 · 4毫莫耳）的溶液中。將混合物在回流攪拌2小時◊將 反應混合物冷卻至室温。經由過濾收集粗產物，以丙酮（ 2x25毫升）淸洗之。將固體懸浮在EtOH( 50毫升）中。 將懸浮液在回流攪拌5分鐘。經由過濾收集固體，並在真 空烤箱（5 0 °C )中乾燥，以產生化合物DH : ( 2.5克， 5 8%) : 1 H NMR(D20，500ΜΗζ) δ ppm 3.48 (s，2Η) ，3.04 ( t，2H > J = 7.8Hz ) ，2.90 ( t > 2H，J7.3Hz )， 2.00 ( m，2H) ，1.18 ( s，6H) 。，3C NMR ( D20， 12 5 Μ H z ) δ ppm 64.8 8 > 60.2 7 > 48.19 ' 40.10 > 21.92 1 20.02.ES-MS210 ( M-1 ) » 3 - 〇 -羧基-1-甲基乙胺基）-1 -丙磺酸（化合物.D1 ) 之製備方法 〇 經由注射唧筒將在1 ;4-二Df烷（全部：4毫升）中之 丙烷磺內酯（2.02克，16.2毫莫耳）的溶液加入1，4· 二哼烷毫升）和水（4毫升）中之2·胺基異丁酸（ 2.0克，19.4毫莫耳）、NaOH(776毫克，】9.4毫莫耳） 的冷（5。(：）混合物中（在4小時內）。將溶液攪拌2小 -256- (253) 1361686 時，再使其回暖至室温。將反應混合物在這些條件下攪拌 一整夜。在減低之壓力下將溶劑蒸發。將所產生之固體物 質從5%水/乙醇中再結晶。將所產生之固體溶解在水中； 將水溶液通過離子交換柱（Dowex 50WX8，100克，溶劑 :水）。在減低之壓力下將溶劑蒸發》將產物凍乾，以產 生化合物 DI( 880 毫克，28%) : 4 NMR(D20, 5 0 0 Μ Η ζ ) δ ppm 3.00 ( t ’ 2H，J = 7.6Hz) ，2.91 ( t，2 H ，J = 7.3Hz ) ，2.0 1 ( m，2H ) ，1.34 ( s，6H ) 〇 l3C NMR ( D2〇 ' 125MHz .) δ ppm 176.93 > 63.89 > 4 8.13 > 4 2.04 - 22.1 5 > 2 1 . 86.ES-MS224 ( M-1 )。 3-[(lR，2S) -2 -甲基環己基]胺基·]-丙磺酸（化合物 D J )之製備方法
N\^v^/S03H ch3 將在THF(20毫升）中之ι，3·丙烷磺內酯（ι〇·5克 ’ 84 · 1毫莫耳）的溶液慢慢加入在四氫呋喃（6 〇毫升） 中之2 -甲基環己fe (98%順和反式異構物，]〇·〇克，μ」 毫莫耳）的溶液中。將混合物在回流攪拌2小時。將反應 混合物冷卻至室温。經由過濾收集固體物質，以丙酮（ 2x50毫升）淸洗之。將固體溶解在50°/。EtOH /水（ 200毫 升）中；並以Dowex 5 0WX8樹脂（15克）處理溶液。將 懸浮液在室温攪拌】5分鐘。經由過濾去除樹脂。在旋轉 蒸發器上將爐液濃縮至原始體積的一半。固體產物慢慢地 -257- (254) 1361686 結晶化。經由過濾收集產物，以丙酮（2 x 5 0毫升）淸洗 之’並在真空烤箱（5 0 °C )中乾燥，以產生化合物D J : (10.4 克，53%) : ^ NMR(D2〇，500MHz) δ ppm3.15 (m，1 H ) ，3.03 ( m > 1 H ) ，2.88(t，2H，J = 7.3Hz) '2.76 (m ，1 Η ) > 1.98(ι η，3H ) ，1.68 (m， 2H )， 1.51 ( m ， 2Η )， 1.18 ( m > 3H )， 1.01 ( m ，1 H ) > 0.92 (m， 3H ) 。l3C NMR ( D2 0，125MHz ) δ ppm 62.97，
48.16，42.72，34.77，3 3.5 0，27.5 7，24.51，24.23， 21.51. 17.80.ES-MS234 (M-1)。 3- (2，3-二甲基環己基）胺基-1-丙磺酸（化合物 DK )之製備方法
將在THF (20毫升）中1,3-丙烷磺內酯（9.3克， 75.0毫莫耳）的溶液慢慢加入在四氫呋喃（60毫升）中 之2,3-二甲基環己胺（10.0克，79.0毫莫耳）的溶液中。 將溶液在回流攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室温。經 由過濾收集固體，以THF (50毫升）和丙酮（50毫升 )淸洗之。將固體溶解在25%EtOH/水（150毫升）中； 並以Do we X 50 WX8樹脂（]5克）處理之。將懸浮液在室 溫攪拌5分鐘。經由過濾去除樹脂》在減低之壓力下將濾 液濃縮至乾燥；並將固體殘質懸浮在丙酮（I 〇 〇毫升）中 。經由過濾收集固體物質，並在真空器中乾燥；產生化合 - 258 - (255) (255)1361686 物 DK(7.4 克，43%) : Ή NMR(D20= 500ΜΗζ) δ ppm 3.29 ( m 1 0.5H) ，3.〇9(m，2H) > 2.88 ( t > 2 H > J = 7.3 H z ) ，2.80(m，〇.5H) > 1 .99 ( m > 3 H ) ' 1 .40 ( m ，7H ) ，0.8] ( m，6H) 〇 13 C N M R ( D 2 0，1 2 5 Μ H z ) δ ppm 62.8 5，61.56，5 9.8 8，5 8.22 > 4 8.2 6，48.15，44.29 ，4384，43_59，42,6 5，42·01 ’ 4 1 ·03，37·34 ’ 36.12， 3 4.7 3，3 4.45，3 3.8 8，3 3.64，29.3 9，2 8.00 ’ 2 6.5 0， 24.2 5 > 2 4.02 > 23.64 . 22.42 > 21.55 > 21.45 > 21.35 > 19.38，19.13，18.82，18.40，14.38，13.39，4.59。ES-MS248 ( M-1) 〇 3-新戊胺基-1-丙磺酸（化合物 DL)之製備方法 將在THF(20毫升）中1，3-丙烷磺內酯（11.5克， 9S毫莫耳）的溶液慢慢加入在四氫呋喃（75毫升）中之 新戊胺（8.5克，98毫莫耳）的溶液中。將溶液在回流攪 拌2小時。將反應混合物冷卻至室温。經由過濾收集固體 ，以丙酮（2x50毫升）淸洗之。將固體懸浮在EtOH (
】5 0毫升）中。將懸浮液在回流攪拌1 5分鐘。經由過濾 收集固體產物，以丙酮（2x50毫升）淸洗之，再在真空 器中乾燥，以產生化合物DL ( 13.3克’ 69%) ： 'H NMR (D20，5 00MHz) δ ppm 3.09 ( t，2H，J = 7.3Hz ) ，2.89 (t - 2H > J = 7.3Hz ) > 2.78 ( s > 2H ) - 2.04 ( m - 2 H )， 0.90 1 ( s > 9H ) 。13C NMR ( D2〇 5 ) 2 5 Μ H z ) δ ppm 59.44 -259 - (256) (256)1361686 ，4 8.31 ，4 7.8 3 > 29.91，26.42，21.06。ES-MS 08 ( Μ 3-茴香胺基-】-丙磺酸（化合物 DM)之製備方法
將在THF(20毫升）中之1,3-丙烷磺內酯（9.2克， 7 4毫莫耳）的溶液慢慢加入在四氫呋喃（7 5毫升）中之 茴香胺（1 〇. 5克，7 8毫莫耳）的溶液中。將混合物在回 流攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室温。經由過濾收集 固體，以THF ( 2x35毫升）淸洗之。將固體懸浮在EtOH (8 0毫升）中。將懸浮液在回流攪拌1 5分鐘。經由過濾 收集固體產物，以乙醇（35毫升）和丙酮（35毫升）淸 洗之。將所產生之固體在真空器中乾燥，以產生化合物 DM (5.6 克，30%) : 1H NMR(D2〇，500ΜΗζ) δ ppm 7.41 (m> 5H) ，2.74(m，4H) > 1 .8 8 ( m > 2 H ) > 1.66 (s，6H ) 。’3C NMR ( D20，I 25MHz ) δ ppm] 3 8.3 6， 129.44 ， 129.41 ， 126.52 > 61.56 > 48.04 ， 41.21 ， 24.80 ， 2 1.81。ES-MS25 6 ( M- 1 )。 3-[(]R) -]-(4 -甲苯基）乙基]胺基丙磺酸（化 合物 FN )之製備方法
-260 - (257) (257)1361686 將3 -丙烷磺內酯（4.56克’ 36.8鼋旲耳）慢慢加入 在四氫呋喃（25毫升）中之（R) - (+ ) _卜（4·甲氧苯基 )乙胺（5.83克，38.6毫莫耳）的溶液中。將溶液在回 流攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室温。經由過據收集 固體，以THF(2 5毫升）和丙酮（25晕1升）淸洗之°將 固體懸浮在Et Ο Η ( 2 0 0毫升）中。將懸浮液在回流攪拌 15分鐘。經由過濾收集固體，以冷乙醇（50毫升）淸洗 之，再在真空烤箱（50 °C)中乾燥，以產生化合物FN( 5.6 克，56%) ： *H NMR ( D2〇 ' 5 00ΜΗζ) δ ppm7.26 ( d ’ 2H，J = 8.3Hz) > 6.90 ( d，2H ’ J = 8_3Hz ) ，4.22 ( m， 1 H ) ，3.68(s，3H) ，2.92(m，lH) > 2.76 ( m - 3H ) ，1.90 ( m > 2H ) > 1.49 ( d > 3H > J = 6.8Hz) e 13C NMR (D20 > 125MHz ) 5 ppm 1 59.8 7 - 1 29.3 4 - 1 2 8.1 8 > 114.85，5 7.99，5 5.5 8，48.05，44.21，21.45，18.21。 ES-MS272 ( M-l ) 〇 3-[(lR) -I-氫茚胺基]-I-丙磺酸（化合物 DO)之 製備方法
將],3-丙烷磺內酯（890毫克，7.1毫莫耳）慢慢加 入在四氫呋喃（10毫升）中之（R) - (- ) -1-胺基氫化茚 (1 · 0克，7 . 5毫莫耳）的溶液中。將混合物在回流攪拌2 小時。將反應混合物冷卻至室温。經由過濾收集固體物質 -261 - (258) (258)1361686 ，以THF ( 20毫升）和丙酮（20毫升）淸洗之。將固體 懸浮在80%丙酮/EtOH ( 40毫升）中。將懸浮液在回流攪 拌30秒。經由過濾收集固體產物，以丙酮（2x20毫升） 淸洗之，再在真空器中乾燥，以產生化合物DO (】.]克 ，6 1%) : ' H NMR(D20，500ΜΗζ) δ ppm7_41 (d，1Η ，J = 7.3Hz ) ，7.30 ( m，2H ) ，7.24 ( m，1 H ) ，4.72 ( m，1 H ) > 3.14 ( t > 2H > J = 7. 8Hz ) > 3.02 ( m > 1 H )， 2.88 (m，3H) - 2.43 ( m - 1 H ) > 2. 1 2 ( m - 1 H ) > 2.0 1 (m，2H ) 。l3C NMR ( D20，1 25MHz ) δ ppm 1 4 5.3 8， 1 3 6.3 9，130.31，1 2 7.2 0，1 2 5.72，1 2 5.5 4，62.9 8，48.10 ，4 3.93 ， 2 9.8 4 ， 2 8.62 ， 2 ] . 6 4。 〔 a 〕 D = - 1 .3 ° ( c = 0.00515 在水中）。ES-MS254 (M-l)。 3- (N -第三-丁基胺甲醯基）胺基丙磺酸，鈉鹽（ 化合物 DP之鈉鹽）之製備方法
將3-胺基-I-丙磺酸（2.0克，M.3毫莫耳）溶解在 1.6M NaOH ( 10毫升）中。將異氰酸第三-丁酯（1.1克， 1 4 . 3毫莫耳）加入此溶液中。將反應混合物在7 0 °C攪拌1 小時，再加入一份等量之異氰酸第三-丁酯（1.1克，]4.3 毫莫耳）。將反應混合物攪拌1小時。在減低之壓力下將 溶劑蒸發。將殘質懸浮在EtOH ( 30毫升）中。經由過濾 收集固體產物，以乙醇（2 0毫升）和丙酮（2 0毫升）淸 洗之。將所產生之固體在真空器中乾燥，以產生化合物 (259) 1361686 DP 之鈉鹽（2.]克，66%) ： 'H NMR(D2〇> 500MHz) δ ppm 3.03 ( t，2H，J = 6.6 H z ) ’ 2.76 ( t，2 H > J = 7.6 H z ) ，1.72( m，2H) > 1 . 1 2 ( s - 9H ) °13CNMR(D20， 1 2 5 Μ H z ) 6 ppm 160.35，50.26，48.74，38.31 > 28.86 ，2 5.24.ES-MS 2 8 0 ( M + Na ).。
3- ( 1，2-二甲基-1-丙基）胺基-卜丙磺酸（化合物 DQ
)之製備方法 ch3 ch3
將在THF(20毫升）中之1，3 -丙烷磺內酯（13.7克 ，1 1 0毫莫耳）的溶液慢慢加入在四氣呋喃（8 0毫升）中 之],2 -二甲基丙胺（]0·〇克’ 115毫莫耳）的溶液中。將 溶液在回流攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室温。經由 過濾收集固體產物，以THF(50毫升）和EtOH(50毫升 )淸洗之。將所產生之固體在真空器中乾無’以產生化合 物 DQ( 17.5 克，76%):】H NMR(D20，500MHz) δ ppm 3.07 (m，3Η) ，2.88 (t，2H，J = 7_3Hz) ’ 1_97 (m ，3 H ) ，1.10 ( d，3H ’ J = 6.8Hz ) ’ 0.8 5 ( d，3H ’ j = 6.8 H z ) ，0 · 8 1 ( d，3 H ’ J = 6.8 H z )。13 C N M R ( D 2 O， !25MHz) δ ppm 5 9.7 9 1 48.19 > 44.1 8 - 29.72 > 21.51 > 18.44，15.02 ’ 10.71。ES-MS232 ( M + Na)。 3-(4_甲基環己基）胺基-丙磺酸（化合物 DR)之 -263- (260) (260)1361686 製備方法 將在THF(20毫升）中之]，3 -丙烷磺內酯（11.5克 ，92.8毫莫耳）的溶液慢慢加入在四氫呋喃（70毫升） 中之4-甲基環己胺（97%順式和反式異構物，1 1 .0克，
97.4毫莫耳）的溶液中。將混合物在回流攪拌2小時。將 反應混合物冷卻至室温。經由過濾收集固體物質，以THF (5 0毫升）和丙酮（5 0毫升）淸洗之。將固體懸浮在 EtOH中。將懸浮液在室温攪拌5分鐘。經由過濾收集固 體物質，以EtOH ( 50毫升）淸洗之，並在真空烤箱（50 °C )中乾燥，以產生化合物 DR ( 16.1克，75% ) ： 'H
Is1 M R ( D 2 Ο > 5 0 0 Μ Η ζ ) δ ppm 3.08 ( m 1 2.5 Η) ，2.93 (m ，〇 . 5 Η ) ，2 · 8 7 ( m，2 Η. ) - 1 . 9 9 ( m > 4 Η ) ，1 . 6 4 ( m， 3Η ) > 1 .4 7 ( m > 1 Η ) - 1 .24 ( m > 2Η ) > 0.88 ( m > 1Η )’ 0.78 ( m，3H) 。13C NMR ( D2〇，125MHz) δ p p m 5 7.3 5，56.52，48.16，18.05，43.73，4 3.3 0，32.45 ，31.13，2 8.92，2 8.69，27.77，24.5 5，2] .65，21 .53， 21.20，1 8.38。ES-MS236 ( M + I )。 3-(2-甲基-1-丁基）胺基-1-丙磺酸（化合物 DS) 之製備方法 ， ch3 將在THF(20毫升）中之1,3-丙垸擴內醋（]3.5克 -264 - (261) 1361686 ，109毫莫耳）的溶液慢慢加入在四氫呋喃（8〇毫升）中 之（+/-) -2 -甲基丁胺（1〇.〇克，】】5毫莫耳）的溶液中 。將混合物在回流攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室温 。經由過濾收集固體物質，以丙酮（2x30毫升）淸洗之 。將固體懸浮在95%丙酮/EtOH ( 2 00毫升）中。將懸浮 液在室温攪拌5分鐘。經由過濾收集固體產物，並在真空 烤箱（50 °C )中乾燥，以產生化合物DS ( 17.6克，78% ):1 H NMR ( D 2 〇 ’ 5 0 0 Μ Η ζ ) δ ppm3.〇7 ( t，2 H，
J = 7.8 Hz ) ，2.93 ( m > 3 H ) ’ 2.76 ( m，1 H ) ，2.01 ( m ，2H) ，].67(m，lH) ，1.30(m，lH) ，1.09(m， 1 H ) ，0.8 1 ( d，3H，J = 6.8Hz ) ，0.77 ( t · 3H，J = 6：8Hz )° 13C NMR ( D 2 〇 1 125MHz ) δ ppm 5 3.48，48.13， 4 6.92，31.96，2 6.3 8，21.29，I6_ll，]0.19。ES-MS2I0 (M + 1 )。 3-三甲乙醯胺基-1-丙磺酸（化合物 DT)之製備方法
將3 -胺基丙磺酸（2.0克，I4·4毫莫耳）溶解在 NaOH(1.2克，30_2毫莫耳）的溶液中（此溶液係在154-二喟烷（5毫升）和水（1 5毫升）的混合物中）。將混合 物冷卻至01，再將在1，4 -二鸣烷（5毫升）中之二甲基 乙醯氯（2.8毫升，2].6毫莫耳）一滴滴地加入其中。讓 反應混合物回暖至室温，並將其在65 °C攪拌4小時。將 溶劑在減低之壓力下蒸發。將所產生之固體溶解在水（3 0 -265- (262) 1361686 毫升）中，並以Dowex 50WX8樹脂處理之。將懸浮液攪 拌5分鐘，再經由過濾來去除樹脂。在減低之壓力下將濾 液蒸發。將殘餘物質懸浮在20 % EtO Η /丙酮中。將混合物 在回流攪拌30秒。經由過濾收集固體產物，再在真空烤 器中乾燥之，以產生化合物 D Τ ( 1 _ 3克，4 ] % ) 。1Η
NMR(D2〇，500ΜΗζ) δ ppm 3.]6(t，2Η.，J = 6.8Hz)， 2.75 ( t，2H > J = 7.8Hz ) ，1.78 ( m > 2H ) ，1.1 ( s，9H )。13C NMR ( D2〇，125MHz ) 5ppml 82.75，4 8.70， 38.57，3 8.18 > 26.65 > 24.27 ° ES-MS222 ( M-l ) ° 3-[(3,3,5-三甲基環己基）胺基]-1-丙磺酸（化合物 ED )之製備方法
/^so3h
將在丁1^中之153-丙烷磺內酯（4_17克，33.7毫莫 耳）的溶液慢慢加入在四氣咲喃（3 5毫升）中之3 ; 3 s 5 -三 甲基環己胺（5.0克，3 5.4毫莫耳）的溶液中。將混合物 在回流攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫。經由過濾 收集固體物質，以丙酮（2x25毫升）淸洗之。將固體懸 浮在95%丙酮/EtOH ( 100毫升）中。將懸浮液在室溫攪 拌5分鐘。經由過濾收集固體產物，並在真空烤箱（5 〇 °C )中乾燥，以產生化合物ED ( 5.9克，67% ) ： Ή NMR (D 2 〇 ! 500 Μ Hz) δ ppm 3.20 ( m 1 1 Η ) ’ 3.08 (m，2 Η )，2_8 7(t，2H，J = 6.8Hz) 5 1 . 9 6 ( m 5 3 Η ) j 1 . 6 0 ( m -266 - (263) (263)1361686
> 2H ) ，1.29(m，]H) ，1.01(m，lH) ，0.84(s，3H )，0.73 ( m > 8H ) 。13C NMR ( D20，1 25MHz ) δ ppm 54.98，48.06，46.5]，43.2 8，4 0.9 6，3 7.02，3 2.07， 3 1.23，26.68，24.28，21.67，21.52。ES-MS262 ( M-】） o 3- (2-氫茚胺基）-1-丙磺酸（化合物 EE)之製備方 法
將1，3-丙烷磺內酯（2.24克，17.9毫莫耳）慢慢加入 在四氫呋喃（2 5毫升）中之2 -胺基氫茚（2 · 5 0克，]8 . 8 毫莫耳）的溶液中。將混合物在回流攪拌2.5小時。將反 應混合物冷卻至室温。經由過濾收集固體物質，以丙酮（ 2χ2·5毫升）淸洗之。將粗產物懸浮在 95%丙酮/EtOH ( 1 〇〇毫升）中。將懸浮液在室温攪拌5分鐘。經由過濾收 集固體產物，並在真空烤箱（5 0 °C )中乾燥，以產生化合 物 ΕΕ(3·1 克，67%) ： 'Η NMR ( DMSO > 5 00ΜΗζ) δ ppm 7.25 (m，2Η) ，7.20(m，2H) 5 4.00 (m1 1H)， 3.30 (m，2H) ，3.13(m，2H) ，3.02(m，2H) - 2.64 (m，2H ) ，].96(m，2H ) 。13C NMR (DMSO， 125MHz) ppm 1 3 0.9 8，12 7.80，1 2 5.2 5，5 7.7 0 > 49.24， 45.87，36.32，22.66。ES-MS2 5 4 ( M-1 )。 3- ( 4-聯苯胺基）-丙磺酸（化合物 EF )之製備方 (264) (264)1361686 法 將〗；3 -丙烷磺內酯（2 . 1 1克，1 6.9毫莫耳）慢慢加入 在四氫呋喃（25毫升）中之4-胺基聯苯基（3.0克，1*7.8 毫莫耳）的溶液中。將溶液在回流攪拌3小時。將反應混 合物冷卻至室温。經由過濾收集固體物質，以丙酮（ 2x25毫升）淸洗之。將粗產物溶解在 80%甲醇/水（120 毫升）之熱溶液中。將Do wex 50 WX8離子交換樹脂（10 克）加入此温溶液中。將熱懸浮液攪拌5分鐘，再經由過 濾來去除樹脂。在減低之壓力下將濾液濃縮至乾燥。將殘 餘固體在真空烤箱（5 0 °C )中乾燥，以產生化合物EF ( 283 毫克，6%):】H NMR ( DMSO，5 00MHz ) δ ppm 7.77 (d，2H，J = 7.8 H z ) ，7.66 ( d，2H，J = 7.8Hz ) ，7.46 ( m，3H) ，7.37(m，lH) ，3.44(m，2H) > 2.68 ( m > 2 H ) ，1.98 ( m，2H) 。l3C NMR ( DMSO，1 25MHz ) δ ppm 139.74，1 2 9.69，1 2 8.74，1 2 8.3 3，127.31，1 2 2.2 3， 4 9.7 0 > 22.93 ° ES-MS290 ( M-l) ° 3-[ ( 1R，2S) -2-羥基-1-(甲氧甲基）-2-苯乙基]胺 基-1-丙磺酸（化合物 EG)之製備方法 ?Η Η
s〇3H ch2och3 將 丙烷磺內酯（662毫克> 5_3毫莫耳）慢慢加 -268 - (265) (265)1361686 入在四氫呋喃（10毫升）中之〇S;：2S) -2-胺基-3·甲氧 基-Ν苯基-1-丙醇（1.0克，5.5毫莫耳）的溶液中。將混 合物在回流攪拌2 · 5小時。將反應混合物冷卻至室温。經 由過濾收集固體物質’以丙酮（2x25毫升）淸洗之。將 粗產物懸浮在80%丙酮/EtOH中。將懸浮液在回流攪拌3〇 秒。經由過濾收集固體產物’並在真空烤箱（5 0 °C )中乾 燥，以產生化合物EG ( 1 .0克，63% ) ： 'H NMR ( D2〇 ,
5 00MHz ) δ ppm 7_32 ( m ’ 5H) > 4.77 ( d - 1 H > J = 9.8Hz )> 3.53 ( m - 1 H ) > 3 .37 ( m - 1 H ) °3.26(m>lH), 3.17 (m，6 H ) ，2.91 (t，2H，J = 7.3 H z ) ，2.07 (m，2 H )。l3C NMR ( D20，] 25MHz ) δ ppm 1 3 9.09 - 1 29.3 3， 1 2 9.2 7，127.11，70.8 5，66.2 9，6 2.6 2，5 8.7 6，48.14 , 44.24，21.47°[a]D = + 42.6°(c = 0.00091 在水中），ES_ MS302 ( M-1) ° 3-[ ( 1R52R53R，5S) -]，2,6,6-四甲基二環[3.1.1]庚- 3_ 基]胺基-1-丙磺酸（化合物 EH)之製備方法
將]，3-丙烷磺內酯（1.56克，12.5毫莫耳）慢慢加入 在四氫呋喃（20毫升）中之（1R:2R，3R，5S) - -異松 莰胺（2.0克，1 3 · 0毫莫耳）的溶液中。將混合物在回流 攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫。經由過濾收集固 體產物，以丙酮（2x25毫升）淸洗之，並在真空烤箱（ -269- (266) 1361686
5〇°C )中乾燥，以產生化合物 EH ( 2.7克，80% ) ： 'H NMR ( DMSO > 500MHz) δ ppm3.32 ( m，2H ) ，3.09 ( d ，2H) ，2.67(m，2H) ，2.30(m，2H) > 1 .96 ( m > 4H ) > 1 .7 5 ( m > 2 H ) ，l_18(s，3H) > 1.11 ( m > 4H ) ，0.90 ( s，3H ) 〇 13C NMR ( DMSO，1 25MHz ) δ ppm 55.97 ， 50.11 ， 47.55 ， 45.86 ， 41.15 ， 40.91 ， 38.94 ， 32.81 ， 31.61 > 27.96 > 23.85 > 22.59 > 21.21 ^ [a ]〇=- 17.2° ( c = 0.000 8 3 在水中）-ES-MS 2 74 ( M- 1 )。 3 - ( 2 -甲氧基-1 -甲基乙基）胺基-；1 -丙磺酸（化合物 EI )之製備方法 Η ch3o
將1，3 -丙烷磺內酯（2 . 1 2克，1 7.0毫莫耳）慢慢加入 在四氫呋喃（2 5毫升）中之 2 -胺基-1-甲氧基丙胺（5 · 0 克，1 7 . 8毫莫耳）的溶液中。將混合物在回流攪拌4小時 。將反應混合物冷卻至室温。經由過濾收集固體產物，以 丙酮（2x25毫升）淸洗之，並在真空烤箱（50 °C)中乾 燥，以產生化合物EI ( 3.1克，86%) ： ]H NMR ( D20 > 5 0 0 Μ Η z ) δ ppm3.53 ( m 5 1 Η ) 5 3.41 ( m 5 2 Η ) ，3.27( s，3H) ，3_l](m，2H) ，2.89(t，2H，J = 7.3Hz)， 2.0 0 ( m > 2H ) ，1.18(d，3H，J = 5,9Hz ) 。13C NMR ( D20，1 2 5 Μ H z ) o ppm 7 1 .73 > 5 8.8 0 > 5 3.7 9- 4 8.0 8 > 43.55，21.52，]2.79。ES -MS 2】0(M-])。。 -270- (267) 1361686 3-[ ( 1R ) -2-苄基-1-羥乙基]胺基-1-丙磺酸（化合物 EJ )之製備方法
將1 : 3 -丙烷磺內酯（7 8 5毫克，6.3毫莫耳）慢慢加 入在四氫呋喃（10毫升）中之（R) - (+ ) -2 -胺基-3-苯 基-1-丙醇（】.〇克，6.6毫莫耳）的溶液中。將混合物在 回流攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室温。經由過濾收 集固體物質，以丙酮（2 X 2 5毫升）淸洗之。將粗產物懸 浮在 80%丙酮/EtOH ( 1 00毫升）中。將懸浮液在回流攪 拌 30秒。經由過濾收集固體產物，以丙酮（2x25毫升 )淸洗之，並在真空烤箱（5 0 °C )中乾燥，以產生化合物 EJ ( 8 90 毫克，52%) : 1H NMR ( DMS0 = 5 00ΜΗζ) δ ppm 8.58 ( s ( broad) ，1 H ) ，7.26(m，5H) 1 5 .3 0 ( s (broad) ，1H) ，3.53(m，lH) ，3.31(m，2H)。 3.14 (t，2H) > 2.98 ( m 1 H ) ，2.80(m，lH) > 2.62
(t，2H) > 1 .98 ( m > 2H )。】3C NMR(DMS0，125MHz )<5 ppm 137.31， 130.00， 1 29.26 > 12 7.49， 60.16， 57.78 ，49.90 > 45.34 > 33.78 ， 22.49 ° [a ]D=+9.7° ( c=0.00118 在水中）》ES-MS272 (M-1)。 3-[ ( IS ) -2-苄基羥乙基]胺基-1-丙磺酸（化合物 ΕΚ)之製備方法
N^^\^S03H -271 - (268) (268)1361686 將],3 -丙烷磺內酯（1 · 5 7克，丨2.6毫莫耳）慢慢加入 在四氫呋喃（20毫升）中之（S) - (- ) -2 -胺基-3-苯基-1-丙醇（2.0克’ 13.2毫莫耳）的溶液中。將混合物在回 流攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室温。經由過濾收集 固體物質，以丙酮（2 X 2 5毫升）.淸洗之。將粗產物懸浮 在8 0%丙酮/EtOH中。將懸浮液在回流攪拌30秒。經由 過濾收集固體產物，並在真空烤箱（5 0 °C )中乾燥，以產 生化合物 ΕΚ(1·9 克，56%) ： 'Η NMR ( DMSO > 5 00ΜΗζ) δ ppm8.63 ( s ( broad ) ，1H ) ，7.27 ( m > 5H )> 5.3 1 ( s ( broad ) ，1H) ，3.53(m，lH) > 3.25 ( m
，2H) »3.15(t，2H) ，2.98(m，lH) > 2.80 ( m - 1 H )，2.61 (t，2H) ，1.99(m，2H) 。l3C NMR(DMS0 ，125MHz) ppml37.31，130.01，1 29.2 7，1 2 7.4 9，60.18 ，5 7.7 7，49.88，4 5.3 2，3 3.7 8，22.49。[ a ]D = -7.5° ( c = 0.00 1 1 8 > H20 ) 。ES-MS 272 ( M-1 )。 3- ( N-甲基-N-第三-丁胺基）-1-丙磺酸（化合物 ΕΝ )之製備方法 ch3
V-n^^s〇3H 將1，3-丙烷磺內酯（2.72克，21.8毫莫耳）慢慢加入 在丙酮（25毫升）中之N -甲基-第三-丁胺（2.0克，22.9 毫莫耳）的溶液中。將混合物在回流攪拌3小時。將反應 混合物冷卻至室温。經由過濾收集固體物質，以丙酮（ 2x25毫升）淸洗之。將粗產物懸浮在80%丙酮/EtOH中。 -272 - (269) (269)1361686 將懸浮液在回流攪拌3 0秒。經由過濾收集固體產物，並 在真空烤箱（50°C )中乾燥，以產生化合物ΕΝ ( 2.9克， 6 5% )：NMR ( DMSO，500ΜΗζ) δ ppm9.40 ( s ( broad ) > 1 H ) ，3.45(m，lH) 2.8 5 ( m > 1 H ) > 2.59
(m > 5 H ) ，1.99(m，2H) ，1.28(s，9H)。丨 3CNMR (DMSO，125MHz) δ ppm63.2 3，5 1 . 1 2 > 49.7 3 > 3 4.79 > 25.50，2 1 .72.ES-MS 2 0 8 ( M-1 ) 0 3 - [ ( 1 R，2 S ) · 2 -羥基氫茚-1 -胺基]-卜丙磺酸（化合物 EO )之製備方法
將1，3 -丙烷磺內酯（1 . 8 9克，1 5 · 1毫莫耳）慢慢加入 在四氫呋喃（25毫升）中之〇R,2S)-卜胺基-2-氫g[5醇 (2.3 7克，1 5 · 9毫莫耳）的溶液中。將混合物在回流攪 拌2小時。將反應混合物冷卻至室温。經由過濾收集固體 物質，以丙酮（2 X 2 5毫升）淸洗之。將粗產物懸浮在 80%丙酮/EtOH ( 75毫升）中。將懸浮液在回流攪拌30秒 。經由過濾收集固體產物，並在真空烤箱（5 0 °C )中乾燥 ，以產生化合物 Ε Ο ( 2 · 7 克 ’ 6 5 % ) : 1 Η N M R ( D 2 0 ’ 5 00MHz ) δ ppm 7.36 ( d，1H，J = 7.4Hz ) ，7.24 ( m，3H )，4.70 ( q，1H，J = 5.5Hz ) ，4.53 ( d > 1H，J = 5.4Hz ) ，3.23 (t，2H，J = 7.8Hz) ，3.10 (m，1 H ) ，2.8 9 ( m - 3 H ) ， （ m，1 H ) ，2.0 8 ( m，2 H )。丨3 C N M R ( D 2 0， -273 - (270) 1361686 ]25ΜΗζ) δ ppm 141.60，134.30，]30.53，127.61 ， 126.10 ， 125.69 ， 70.42 ， 64.08 ， 48.25 ， 44.73 ， 38.33 ， 21.50。[ α ] d = + 3 · 0。（ c = 0 · 0 0 1 8，water ) E S - M S 2 7 2 ( M + 1 3-[( IS) -1-(羥甲基）-2 -甲基丙基]胺基-1-丙磺酸 (化合物 EP )之製備方法 ch2oh
將1, 3 -丙烷磺內酯（2.8 9克，2 3.0毫莫耳）慢慢加入 在四氫呋喃（35毫升）中之（S) -(-) -2 -胺基-3-甲基-卜丁醇（2.50克，24·2毫莫耳）的溶液中。將混合物在回 流攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室温。經由過濾收集 固體物質，以丙酮（2x25毫升）淸洗之。將粗產物懸浮 在80%丙酮/EtOH中（75毫升）。將懸浮液在回流攪拌 3 〇秒。經由過濾收集固體產物，並在真空烤箱（5 0 °C ) 中乾燥，以產生化合物EP ( 2.9克，56% ) ： JH NMR ( D20，5 00MHz ) δ ppm3.78 ( dd，1H ) ，3.62 ( dd - 1H) ，3.13(m，2H) ，2.90(m，lH) > 2.88 ( t · 3H )， 1 · 90 ( m - 3 H ) > 0.90 ( d > 3H ) ，0.84(d，3H) 〇 13C NMR ( D2〇 > 125MHz ) δ ppm 64.74，5 7.24 4 8.2 0， 44.44，2 6.98，2 1.49， 18.53， 17.00。[a ]D = + 4.1° ( c = 0.0017 在水中），ES-MS 224 ( M-])。 -274 - (271) 1361686 -丙磺酸（ 3-[ ( ]S)-卜胺甲醯基-2 -甲基丙基]胺基-1 化合物 EQ)之製備方法
以飽和K2C03 ( 75毫升）水溶液處理L-g 氫氯化物（2.5克，16_4毫莫耳）。以EtOAc( )萃取混合物。將有機萃取物合倂，在硫酸鈉」 由過濾收集固體物質，並在減低之壓力下將濾拓 燥。將殘餘物質在真空器中乾燥* 將I,3·丙烷磺內酯（1.61克，12.9毫莫耳） 在四氫呋喃（20毫升）中之L-纈胺酸醯胺（ 1 3 . 5毫莫耳）的溶液中。將混合物在回流攪拌2 反應混合物冷卻至室温。經由過濾收集固體物f (2x25毫升）淸洗之。將粗產物溶解在水（60 ，並以離子交換樹脂Dowex Marathon C (強酸 )處理之。將混合物攪拌1 5分鐘。經由過濾3 將濾液倒入EtO Η ( 25 0毫升）中。待固體產物 後，經由過濾收集固體產物，並在真空器中乾燒 生化合物 EQ(1_6 克，51%) ： 'H NMR ( D2〇 )ό ppm 3.63 (d j 1H) > 3.05 ( m > 2 H )，： 2H ) ，2_05(m，4H) ，0.93(d，3H) > 0.88 。13C NMR(D20，125MHz) δ ppm]70.24，65. ，46.31，29.59，2]_3I，18.02，17.07。[a ]D c = 0.002 7 in water) ，ES-MS23 7(lVl-])。 具胺酸醯胺 3x75毫升 二乾燥。經 I濃縮至乾 慢慢加入 1.57 克， !小時。將 i，以丙酮 毫升）中 性，15克 :除樹脂。 I完全沈澱 丨之，以產 ，5 00MHz 2 · 8 5 ( m， (d ， 3H) 92，48.16 = +10.5° ( -275 - (272) 1361686 3-異丁胺基丙磺酸 酸（化合物C E ) Η I *V^\/S〇3H 將異丁胺（2.4毫升，24毫莫耳） 毫升）中之1,3-丙烷磺內酯（3·(Η克， 液中。將混合物加熱至回流。約丨〇分 爲一團塊。將其冷卻至室温。加入两丽!
之製備方法 加入在2 -丁酮（20 3‘〇4克，24.5毫莫耳）的溶 約1 0分鐘後，混合物已成 加入丙酮，剛該團塊被破壞 。經由過濾收集固體，並在真空器中乾燥之（22克）。 將白色固體懸浮在乙醇（10毫升）中，將混合物加熱至 回流。有大量之固體被溶解。將水慢慢加入其中，直到取 得透明之粉紅色溶液。將溶液留在室温中一整夜。將燒瓶 置於冰箱中2小時。經由過濾收集固體產物，以乙醇（5 毫升）輕洗之，再藉乙醚（毫升）淸洗之，並在真空 器中乾燥之。所得之化合物CE爲長、細之白色針狀物（ 1.87 克，40 % 產量）。Mm. P. 255 — 57 °C。’H NMR( 5 00MHz > D20 ) <5 0.88 (d，J = 6.8 H z - 6 H ) ，1.8 5 - 1.9 3 ( m，J = 6.8Hz，1H) - 2.03 ( qt 1 J = 7.6Hz > 2H) - 2.80 ( d ，J = 7_3Hz，2H) ，2.90 ( t 1 J = 7.3Hz > 2H ) ，3.08 ( t， J = 8.IHz，2H)。13C NMR(l25MHz，D2〇) δ 19.2，21.2 ，25.8，46.9，48.1，54.9 ES-MS 196 (M+l) 。FT-IR( KBr ) Vmax 3 5 66 > 2973 > 202 1' 口】9。 3-異戊胺基_ ]-丙磺酸（化合物CH)之製備方法
-276 - (273) (273)1361686 將異戊胺（4毫升，34.5毫莫耳）加入在2 -丁酮（70 毫升）中之]:3-丙烷磺內酯（4.7克，38毫莫耳）的溶液 中。將混合物加溫至回流。3 0分鐘後，該混合物會太濃 而無法攪拌。加入丙酮（】5毫升）》維持回流總共4小 時。將懸浮液冷卻至室温。經由過濾收集固體，先以丙酮 (1 0毫升），再以乙醚輕洗之。所得之化合物CH爲非常 輕、鬆鬆的白色固體（4.48克，62 %產量）：iH NMR( 500MHz > D2〇 ) δ 0.65 ( d，J = 6.3Hz，6H ) ，1.29 ( q . J = 7.7Hz2H ) ，1.3 5 - 1.42 ( m > J = 6.6Hz > 1 H ) ，1.86 ( qt ’ J = 7.6Hz，2H) ，2.74 ( t > J = 7.3Hz ’ 2H) ，2.81 ( t - J = 8. 1 Hz > 2H ) ，2.93 ( t，J = 7_8Hz，2H ) 。l3C NMR ( 125MHz，D20 ) o 21.3 > 21.4 > 25.2 > 34.2 > 46.1 - 46.2 > 47.9。 2-(第三-丁基）胺基-1-乙磺酸（化合物 DU)之製 備方法
將在水（全部1 2毫升）中之2-溴乙磺酸，鈉鹽（4.2 克，20毫莫耳）的溶液在6小時內加入42 °C，在水（1〇 毫升）和1，4-二哼烷（1 〇毫升）之混合物中的第三-丁胺 (10毫升，94毫莫耳）的溶液中。將混合物在42 °C攪伴 1 8小時。藉由質子N M R可觀察到3 0 %之排出產物（乙燦 磺酸）。將混合物濃縮至乾燥，並在回流溫度下以乙醇處 理之。收集該固體物質（第一批收穫）。將混合物濃縮至 -277 - (274) 1361686 固 y 換 並 水 並 針 ( 2H 2 0 備 乾燥’再次在回流温度下以乙醇處理該固體，並收集該 體物質（第二批收穫）。將該二批固體物質溶解在水中 並將所產生之水溶液依序通過Dowex 50 WX 8離子交 管柱（100克樹脂）。收集含有該標題化合物之分液， 濃縮至乾燥。將所得之固體物質從乙醇（20毫升）和 (2 〇毫升）之混合物中再結晶。經由過濾收集結晶， 將其在6 0 °C之真空烤箱中乾燥]8小時，以產生細白色 狀之化合物〇1；(860毫克，24%產量）：|«[>^11 500MHz’ D20) δ l.】6(s，9H) ，3.02(t，J = 6.8Hz， )’ 3 · 1 9 ( t ’ J = 6.8Hz，2H )。丨1C N M R ( 1 2 5 Μ H z，D )<5 24·8’ 37.3 ’ 47.0，57.8。ES-MS 182 ( M+l)。
耳 由 浮 流 透 經 烤 將在乙腈（120毫升）中之環六甲胺（11.12毫升 0_085莫耳）和1,3-丙烷磺內酯（1].〇〇克，0.090毫莫 )的溶液在回流加熱2小時。將混合物冷卻至室温。經 過濾收集固體物質，風乾20分鐘（1 9克）。將固體懸 在甲醇（1 00毫升）中，並將懸浮液加熱至回流。在回 温度下’將水（2毫升）一滴滴地加入其中，直到取得 明溶液。然後’一邊攪拌，一邊將混合物冷卻至5 °C。 由抽吸過濾收集固體，風乾4 5分鐘，再在6 0 °C之真空 箱中進一步乾燥3天，所得之化合物D V爲白色小薄片 -278 - 1 -(環六甲基）胺基-卜丙磺酸（化合物 DV )之製 2 方法· (275) (275)1361686 16.23 克，8] % 產量）：'Η N MR ( 500MHz，D20) (5 0.82 (brq，J= 1 1 Hz > 2H ) ，0.91-1.09 ( m > 3H) ，1.43-1.53 (m，6H ) ，1.93 (qt，J = 7.3Hz，2H ) ，2.7 1 (d， J = 6.3Hz，2H ) ，2.80 ( t - J = 7.3Hz，2H ) ，2.7 1 ( t > J = 7.8Hz，2H) 。I3C NMR ( 125 MHz，D20) δ 2 1.2 > 25.0 ， 25.5 ， 29.9 ， 34.7 ， 46.8 ， 48.1 ， 53.7 。 ES-S 236 ( M+ 1 )。 3- ( 1,1-二乙基炔丙基）胺基丙磺酸（化合物 DW )之製備方法
將在THF ( 25毫升）中之1，]-二乙基炔丙胺（5克， 45毫莫耳）和1,3-丙烷磺內酯（6.05克，49.5毫莫耳） 的混合物在回流加熱5小時。將混合物冷卻至室温。經由 過濾收集固體，以二異丙醚（2 X I 0毫升）輕洗之，然後 在真空烤箱中乾燥一整夜（7 .] 6克）。將固體懸浮在乙醇 (3 0毫升）中，並將懸浮液在回流加熱1小時。然後， 將混合物冷卻至室温，經由抽吸過濾收集固體物質，風乾 5分鐘，再在60 °C之真空烤箱中進一步乾燥一整夜（5.86 克）。此時固體中仍有大量之乙醇存在。將固體在真空烤 箱中進一步乾燥· 4 0小時。所得之化合物D W爲細白色固 體（5.66 克，8] % 產量）：NMR( 500MHz，D20) δ 0.92 (t，J = 7.6Hz > 2H ) ，].7] (q，J = 7_3Hz，3H )， -279- (276) (276)1361686 1.93 ( qt ’ J = 7.3Hz ’ 2H ) ，2.8 1 ( t，J = 7.3Hz，2H )， 2 94 ( s > 1 H ) ，3. ] 3 ( t，J = 7.6Hz，2H ) 。13C NMR ( 1 25MHz - D2〇) δ 7.2- 21.6» 27.8 > 41.4- 48.1 > 62.2-78.6 > 78.9。ES-MS 234 (M+l)。 3 _ ( 1 -乙炔基環己基）胺基-1 -丙磺酸（化合物 D X ) 之製備方法
將在THF (35毫升）中之1-乙炔基環己胺（6克， 48_7毫莫耳）和1,3 -丙烷磺內酯（6.55克，53.6毫莫耳 )的混合物在回流加熱2小時（濃稠糊狀物）。將混合物 冷卻至室温，經由過濾收集固體，以T H F ( 3 X 5毫升）輕 洗之，風乾1 5分鐘（7.3克）。將固體懸浮在乙醇（3 0 毫升）中，並將懸浮液在回流加熱1小時。然後，將混合 物冷卻至室温，經由抽吸過濾收集固體物質’以乙醇（ 2x5毫升）淸洗之’風乾分鐘’再在60 °C之真空烤箱 中乾燥一整夜（第一批收穫，7·10克）。將合倂的母液在 室温攪拌一整夜。其中有許多固體。經由過濾收集固體’ 以丙酮（3x5毫升）輕洗之’風乾30分鐘’再懸浮在乙 醇（12毫升）中。將懸浮液在回流加熱1小時。然後， 將混合物冷卻至室温’經由抽吸過據、收集固體物質’以乙 醇（2x5毫升）輕洗之’風乾2分鐘’再在60°C2真空烤 箱中乾燥一整夜（第二批收穫’ 1 . 8 5克）。所得之化合物 -280- (277) (277)1361686 DX爲細白色固體（二批收穫共8.95克，75%產量）： 1H NMR ( 500MHz，D2〇) δθ.95 — 1.05 ( m，1 Η ) ，1.3 8 _ 1 .54 ( m > 5H ) ，：1 .60— 1.64 ( m i > 2H ) > 1.94( qt， J = 7.8 Η Z ! 2H ) ，2.85 (t，J = 7.3Hz ，2H ) ，3.0 1 ( s ’ 1 H ) ，3 . 22 (t，J =7. 8Hz ，2H )。丨3C NMR ( 12 5MHz > D2〇 ) 5 2 1 .8 ，22.3 ，24.2 ，3 4.4，40.9 > 48.0> 59.2，78 .6， 79 _ 3。 ES -MS 243 .0 ( M -1 )。 (3- ( 2-羥基-2-苯基）胺基-卜丙磺酸（化合物 DY )之製備方法
將在乙腈（70毫升）和乙醇（2毫升）中之（±) -2-胺基-1-苯乙醇（9.9克，72毫莫耳）和1,3-丙烷磺內酯（ 9.3克，7 6毫莫耳）的混合物在回流加熱1 .5小時。將混 合物冷卻至室温。經由過濾收集固體，以乙腈（2x25毫 升）輕洗之，風乾2 0分鐘（2 1 .3克）。將固體懸浮在甲 醇（1 1 0毫升）中，並將懸浮液加熱至回流。將水（4毫 升）一滴滴地加入其中，直到取得透明溶液。然後，將混 合物冷卻至室温。經由抽吸過濾收集固體物質，風乾30 分鐘，再在6 0 °C之真空烤箱中乾燥4 0小時（第一批收穫 ，4.4 7克）。將合倂的母液貯存在-2 Ot 4 0小時。經由過 濾收集第二批固體收穫，以丙酮（2x 1 5毫升）輕洗之， 風乾（]小時）後，再在6 0 °C之真空烤箱中乾燥2 4小時 -281 - (278) (278)1361686 。化合物D Y係分二批取得（共7.8 2克，4 2 %產量）：1 Η NMR ( 500MHz，D20) δ 2.03-2.06 ( m，2Η) ，2.90 ( t， J = 7.3Hz - 2H ) ，3.]6(t，J = 7.3Hz，2H) - 3.2 0-3.24 ( m ，2H) > 4.92- 4.9 5 ( m > 1 H ) ，7.30-7.37 (m，5H)。 13C NMR ( 125MHz ， D20) δ 21.3 ， 46.6 ， 7 8.1 ， 53.2 ， 69.0，126.1，129.0，]29_2，139.6。ES-MS 260 ( M+l) o 3_[(S) -1-(4 -甲氧苯基）乙基]胺基-1-丙磺酸（化 合物 DZ)之製備方法
將在乙腈（25毫升）中之（S) - (- ) - (4 -甲氧苯基 )乙胺（1 . 8 3克，1 2 .]毫莫耳）和1 s 3 -丙烷磺內酯（1 . 6 克，]3毫莫耳）的混合物在回流加熱2.5小時。將混合物 冷卻至室温。經由過濾收集固體物質，以乙腈（2x5毫升 )輕洗之，風乾1 5分鐘（3 .0 7克）。將固體懸浮在乙醇 (1 5毫升）中，並將懸浮液在回流加熱1小時。然後， 將混合物冷卻至室温。經由抽吸過濾收集固體，以乙醇（ 2x10毫升）輕洗之，風乾15分鐘，再在6(TC之真空烤箱 中乾燥1 8小時，結果可得爲白色固體之化合物D Z ( 2 · 9 5 克，10.8 毫莫耳，89 % 產量）：NMR( 500MHz， DMSO ) δ 1.52 ( d = J = 6.8Hz . 3H ) ， 1.88 - 1.98 ( m > 2H )> 2.76-2.79 (m> 3H) ，2.80-2.98 « 3.71 -282- (279) (279)1361686 (s，3H) > 4.25 ( qt > J6.7Hz ' 2H ) ，6.93(d，J = 8.3Hz ，2H ) ，7.29 ( d，J = 8_3Hz，2H ) 。13C NMR ( 1 25MHz ，D20) 5 18.3，2].5，44.2，48.1，55.6，58.0，114.9， 1 28.2，1 29.4，1 59.9。ES-MS 2 74。 ( M+1 ) » [ a ]〇 = - 28.8° (c = 0.0038 在水中）。 3- (4 -溴苯基）胺基-1-丙磺酸（化合物 EA)之製備 方法
將在乙腈（30毫升）中之4 -溴苯乙胺（4克，20毫 莫耳）fD 1 , 3 -丙烷磺內酯（2.5 6克，2 1毫莫耳）的混合 物在回流加熱2.5小時。將混合物冷卻至室温。經由過濾 收集固體物質，以乙腈（2x 5毫升）輕洗之，風乾1 5.分 鐘（9.57克），再在真空器中乾燥15分鐘（8.02克）。 將固體懸浮在乙醇（4 0毫升）中，並將懸浮液在回流加 熱1小時。然後，將混合物冷卻至室温。經由抽吸過濾收 集固體，以乙醇（2x5毫升）輕洗之，風乾15分鐘，再 在6 (TC之真空烤箱中乾燥]8小時，結果可得爲白色固體 之化合物EA(6·04克，18.8毫莫耳，94%產量）：】H NMR ( 500MHz > DMS Ο ) δ 1.95 (t，·Τ = 6·3Ηζ，3Η )， 2.63 ( t ， j =6 . ] Hz， 2H ) > 2.88 (t， J = 7.6Hz， 2H ) 3.09 ( t ， j =6 _ 3 H z， 2H ) ，3.15 (t . J = 7.8Hz， 2H ) 7.25 ( 2， j = 7.8Hz ’ 2H ) ，7.53 (2， | J = 7 · 8 H z， 2H ) 8.63 (brs，2Η ) 。1 3C NMR ( 125MHz ^ DMSO ) δ 21.8, -283 - (280) (280)1361686 3 1 _0， 46.7 ， 47.2 ， 48.8 ，] 1 9.9 ， 131.0 ， 131.4 ， 1 3 6.5 .ES-MS324 ( M+ 1 )。 3 - [ ( S ) -1 -氫茚胺基]-]-丙磺酸（化合物 EB )之製 備方法
將在乙腈（]5毫升）中之（S) - (- ) -1-胺基氫茚（ 0.92克，6.9毫莫耳）和1;3-丙烷磺內酯（0.93克，7.6 毫莫耳）的混合物在回流加熱2.5小時。將混合物冷卻至 室温，經由過濾收集固體，以乙腈（2x4毫升）輕洗之， 風乾1 5分鐘。將固體懸浮在乙醇（]2毫升）中，並將懸 浮液在回流加熱1小時。然後，將混合物冷卻至室温。經 由抽吸過濾收集固體，以乙醇（2x4毫升）輕洗之，風乾 1 5分鐘，再在60°C之真空烤箱中乾燥一整個週末。結果 可得爲淡粉紅色固體之化合物EB (] .54克，87 %產量） ：'H NMR( 500MHz > D2〇) δ 2.00 ( qt - J = 7.3Hz > 2H ) ，2.09-2.13 (m，1H) ，2.40-2.45 (m，1H) ，2.84-2.87 (m > 3H ) ，2.98-3.04 (m，lH) ，3.12(t，J = 7_8Hz， 2H ) ，4.67-4.70 (m，1H) > 7.22 ( m - 2H ) > 7.29-7.32 (m，2H) ，7.40 ( d，J = 7.8Hz，1H) 。,3C NMR ( 125MHz > D2〇 ) δ 21.6，28.6，29.8，43.9，48.1，63.0 > 125.5，]25.7，127.2，]30.3，136.3，145.4。ES-MS256 (M + ] ) 。[a ]d = -].〇。（ c = 0.003095 在水中）。 -284 - (281) 1361686 3 -環丁胺基丙磺酸
(化合物EC)之製備方法
將在乙腈（18毫_ 笔灯）中之環丁胺（]·Π克，15.6莫 耳）和1，3 -丙院擴內酷 曰克，]7笔旲耳）的混合物在回 流加熱。此混合物會在1 5分鐘內變成團塊。加入thf ( 1 〇鼋升）。維持回流1小時。將混合物冷卻至室温。經 由過滴收集固體物質’以乙腈（2x4毫升）輕洗之，風乾 6〇分鐘（2.41克）。將固體懸浮在甲醇（2〇毫升）中， 並將懸浮液在回流加熱，直到所有的固體物質均溶解。然 後，將混合物冷卻至室温。經由過濾收集由此形成之固體 ，以甲醇（2 X 4毫升）輕洗之，風乾2 0分鐘，再在4 0 °C 之真空烤箱中乾燥1 8小時。所得之化合物EC爲白色固 體（1.8]克，60 % 產量）：NMR( 500MHz，D20) δ 1.70-1.77 ( m，2H) ，1.94-2.03 ( m，4H) ，2.18 ( brs， 2H ) > 2.85 ( t，J = 6.8Hz，1H) ，2.9 5 ( t，J = 7 _ 3 H z，1 H )，3.63 -3.66 ( m，1H )。丨3 C N M R ( 1 2 5 Μ H z ’ D 2 O ) δ ]4·5，21.5，26_1，43.6，48.0，51.8.ES-MS194 ( M+l) 3- (4-脈律定基）-卜丙磺酸（化合物EV)之製備方 法
- 285- (282) (282)1361686
以IN NaOH(50毫升）將脈律定氫氯化物（245克 ，11‘3毫莫耳）游離化，以醋酸乙酯萃取（2x50毫升） 之。將合倂之卒取液在硫酸鈉上乾燥。將溶劑蒸發。將在 THF ( 35毫升）中之】，3-丙烷磺內酯（].46克，1].9毫 莫耳）的溶液加入該游離胺中。將混合物在回流加熱4小 時。將混合物冷卻至室温；經由過濾收集所產生之固體物 質，以THF (5毫升）輕洗之。將固體在4〇°C乾燥一整夜 。將濾液風乾一整夜，以產生一棕色固體（1.45克），其 較第一批收穫不純，因此放棄之。所得之化合物EV爲白 色固體（1 . 1 9克，56% ( 99%粗產物）產量）。.4 NMR ( 5 0 0MHz，DMSO ) δ 1.39 ( d，J = 6.3Hz，3H ) > 2.02 ( t -J-5.9Hz，2H) > 2.26 (s’ 6H ) > 2.67 (t，J = 5.9Hz > 2 H )> 3.21 ( brd > J=l9.5Hz 1 2H) ，3.6】（hrs，1H) ’ 3.8 3-3.91 (m> 2H) 1 6.95 (t> J = 7.3Hz> 1H) > 7.04 ( m，2H) ，8.91(hrs，2H) ° 13C NMR ( 125MHz > DMSO )S]3.3，】6.0，21.8，44.6，49.2’ 52.9’ 70.8’ 1 2:4.3’ 128.9，130.4，154.2。ES-MS 302 ( M+l)。 3-(卜苄基-2-甲氧乙基））胺基-1-丙磺酸（化合物 EW )之製備方法
以飽和碳酸鉀（20毫升）將（S ) · ( + ) -2·胺基-]- 甲氧基-3-苯基丙烷氫氯化物（2.06克’]0.0莫耳）游離 -286- (283) (283)1361686 化。以醋酸乙醋（3 χ】5毫升）萃取水性混合物；將合倂 之卒取液在硫酸鈉上乾燥。將溶劑蒸發。將在THF (] 5 笔升）中之I3 -丙烷磺內酯（1.29克，]0.5毫莫耳）的溶 液加入該游離胺中。將混合物在回流加熱4小時。將混合 物冷卻至室温’並攪拌1小時。經由過濾收集固體，以丙 嗣（5晕升）輕洗之。將固體在4CTC乾燥一整夜。所得之 化合物EW爲白色固體（248克，83%產量）^ IhnMr( 5〇〇MHz’ DMS〇) δ 1.99(m，2H)，2.65 (t，J = 6.1Hz， 2H) ’28〇(t，j=12〇Hz，iH)，3.05(m，2H) > 3.17 (m’ 3H) ’ 3.22( dd，J = 3.4Hz，10.7Hz，2H)，3.33 ( m’lH) ’3.43 (d’J=i〇.7Hz，2H)，3.50 (m，lH)， 7.27 (m’3H)，7.35(t，J = 7_IHz，2H)，8.86(brd， 111) ° 13C NMR( i25MHz，DMSO) δ 21.8，33.4，45_0. ’ 49.2’ 57，8’ 58.5，68.1，126.9，128.7，129.2，136.3 。ES-MS310 (M+i) 。[a ]d = _〇 8。（ c = 〇 〇〇25 在水中） 3-[]-(Ν·趣基胺甲醯基）_2·苯乙基]胺基I·丙磺酸 (化合物F0)之製備方法
將5 0 %在水中之羥基胺的溶液（重量/重量，7毫升） 加入在水（5毫升）中之L-N- ( 3-磺丙基）苯基丙胺酸乙 酯（1 .00克’ 3·] 7毫莫耳）的溶液中。將混合物在室温 - 287- (284) (284)1361686 攪拌24小時。將混合物濃縮至乾燥。將所產生之固體溶 解在熱甲醇（]〇毫升）和水的混合物中；並將混合物貯 存在5 °C 3天。僅有少量之固體已形成。加入丙酮（3毫 升）時，有大量固體形成。經由抽吸過濾收集固體，以丙 酮（2x5毫升）輕洗之，然後在40 °C真空烤箱中乾燥一整 夜。所得之化合物FO爲白色固體（700毫克，73% )： 1 H NMR ( 5 00MHz，D2〇 ) δ 2.03 -2.0 7 ( m > 2Η ) >2.88- 2.90 ( Μ > 2Η ) ，2.99 - 3 .03 ( Μ，1 Η ) > 3.07-3.12 ( Μ > 1 Η ) - 3 . 1 8-3.23 ( m ' 1 Η ) > 3.82 - 3.8 5 ( m - 1 Η ) > 7.15 (d，J = 6.8Ηζ，2Η ) ，7.26-7.31 ( m > 3Η) 。13C ( ]25MHz，D2〇 ) δ 19.3，3 3.8，43.2，45.8，57.9 > 126.0 ，]27. 1，127.3，131.4，162.2。ES-MS303 (M + Na)。[ a ]d = 40° ( c = 0.001983 在水中）。

Claims (1)

1361686 公告本 附件3A :第0931 18180號申請專利範圍修正本 民國101年1月 31曰修正 拾、申請專利範圍 1· 一種如式v之化合物： R15 〇 R14-(aa)m—N—(CH2)n—S—A—R11 Ο (V) 其中： 當R11爲氫、鹽-形成陽離子、或烷基時，Α爲氧； 或 當A和R11—起形成天然或非天然L-胺基酸或其鹽或 C!-4烷基酯之殘基時，a爲氮，其中A和R11—起不爲白胺 酸殘基； η爲3， aa爲天然或非天然L-胺基酸殘基； m 爲 1、2、或 3 ; R14爲氫或保護基團； R15爲氫、烷基、或芳基： 及其藥學上可接受的鹽；其中當A爲氧、R11爲氫或 鹽-形成陽離子'η爲3、m爲2、且R14和R15均爲氫時，則 aa不爲D-苯丙胺酸或D_酪胺酸；且其中當a爲氧、Rii爲氫 或鹽-形成陽離子、η爲3、！!1爲1、Ri4爲氫或保護基團、 R15爲氫時，則aa不爲L-色胺酸。 2·如申請專利範圍第1項之化合物，其中„!爲1或2。 3 ·如申請專利範圍第2項之化合物，其中m爲1。 1361686 4·如申請專利範圍第2項之化合物，其中m爲2 ^ 5·如申請專利範圍第1-4項中任一項之化合物，其中 A_Rl1爲天然L-胺基酸之殘基。 6·如申請專利範圍第5項之化合物，其中A-R11爲苯 丙胺酸殘基。 7·如申請專利範圍第1-4項中任一項之化合物，其中 A爲氧，且R11爲氫或鹽-形成陽離子。 8. 如申請專利範圍第1-4項中任一項之化合物，其中 33爲天然胺基酸之殘基。 9. 如申請專利範圍第I-4項中任一項之化合物，其中 UaK爲苯丙胺酸、甘胺酸、或苯丙胺酸-苯丙胺酸之殘基 〇 !〇.如申請專利範圍第1_4項中任一項之化合物，宜 中aa爲非天然胺基酸之殘基。 11·如申S靑專利範圍桌1-4項中任一項之化合物，宜 中R15爲氫或經取代之烷基。 I2·如申請專利範圍第11項之化合物，其中Ris爲芳 基烷基。 1 3 .如申請專利範圍第1 1項之化合物，其中R15爲氮 〇 1 4 ·如申請專利範圍第1 - 4項中任一項之化合物，宜 中R14和R15均爲氫。 1 5 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物 係選自： -2- 1361686
及其藥學上可接受的鹽。 1 6 .如申請專利範圍第1 5項之化合物，其中該化合物
或其藥學上可接受的鹽。 1 7. —種如申請專利範圍第1至1 6項中任一項之化合 物的用途，係用於製造一種用來治療與澱粉樣蛋白相關之 疾病或狀況的藥劑。 1 8.如申請專利範圍第1 7項之用途，其中該與澱粉樣 -3- 1361686 蛋白相關之疾病或狀況爲與澱粉樣蛋白-P相關之疾病或狀 況。 19.如申請專利範圍第17或18項之用途，其中該與澱 粉樣蛋白相關之疾病或狀況爲阿兹海默氏症、輕微認知障 礙、輕微至中度認知障礙、與年齡相關之認知衰退、老人 痴呆症、血管性痴呆症、腦部澱粉樣蛋白血管病、包涵體 肌炎、與年齡相關之斑狀變性、或唐氏症。 /20.如申請專利範圍第19項之用途，其中該與澱粉樣 蛋白相關之疾病或狀況係選自阿茲海默氏症、輕微認知障 '礙' 輕微至中度認知障礙、與年齡相關之認知衰退、及老 人痴呆症。 21. 如申請專利範圍第19項之用途，其中該與澱粉樣 蛋白相關之疾病或狀況爲阿茲海默氏症。 22. —種藥學組成物，包含申請專利範圍第1至16項 中任一項之化合物。
23.如申請專利範圍第22項之藥學組成物，係用於治 療與源粉樣蛋白相關之疾病或狀況。
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