TWI356709B - Dendritic polymers with enhanced amplification and - Google Patents

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TWI356709B
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Douglas R Swanson
Baohua Huang
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Description

1356709 九、發明說明： 聯邦贊助研究陳述 本發明係根據藉國防部之陸軍研究實驗室契約而授予 5 之 DAAL-01-1996-02-044 及 W911NF-04-2-0030 在政府支持 下完成。政府對於本發明具有特定權利。 發明領域
本發明係有關於樹枝狀聚合物之領域，其中樹枝狀高 分子為該等較佳聚合物之實例。這些聚合物具有可捕獲分 10 子之空隙，且其表面官能度可進行進一步反應。 【先前技術3 發明背景 分支聚合物開瓖反應 製備分支聚合物系統之各種開環反應係已知。彼等之 15 一些製法如下述。
使用開環作用之聚合反應已為吾人所熟知，特別為使 用環系醚、醯胺、吖丙登(aziridene)、硫化物 '矽氧烷等。 藉陰離子性、陽離子性或其它機制而進行之開環聚合反應 (George Odian, Principles of Polymerization, pub. John 20 Wiley and Sons, 1993, Chapter 7)。然而，在高分支聚合物 之合成時使用開環聚合反應卻較不為吾人所熟知。已研究 使用開環聚合反應以合成各種高分支聚合物《在大多數情 況下，該開環聚合反應典型上可產生具有廣多分散性之高 分支聚合物。 5 製備高分支聚合物之開環聚合反應的先前實例之一為 Odian及Tomalia之研究成果[?.八.〇111^山131^,&0(^11，0.八· Tomalia，Macromolecules，21，1556 (1998)]，其中高分支材 料係自。f唑啉製成。 開環作用業經使用以產生作為單離子導體之分支鏈或 梳狀分支聚醚[X_ G· Sun, J. B. Kerr，C. L. Reeder, G. Liu, Y. Han, Macromolecules，37(14)，5133-5135 (2004)]。 已嚐試於鹼性條件使2-羥甲基氧雜環庚烷進行開環聚 合反應以獲得高分支聚醚[Y. H. Kim，J. Polym. Sci.，Polym. Chem” 36, 1685 (1998)]。 D. A· Tomalia在噚唑啉之開環聚合反應上之研究已獲 得高分支PEOX或PEI聚合物（見美國專利US 4,690,985、 5,631，329，及5,773,527)。 已使用多分支聚合反應(“MBP”)製成於核心具有起始 劑之高分支樹枝狀巨分子，該反應包含開環聚合反應，其 包括，例如於起始劑存在下使用哼畊酮使環系胺基甲酸酯 進行經Pd催化之開環聚合反應[M Suzuki; A n, T Saegusa，
Macromolecules, 25, 7071-7072 (1992), and M. Suzuki, S.
Yoshida; K. Shiraga, T. Saegusa, Macromolecules, 31, 1716-19 (1998)] ° 藉添加催化量之起始劑，諸如氫氧根離子，而引發環 氧化合物之開環反應，其包括AB2型之單體聚合反應，並進 行不同於其它高分支聚合物方法（其包括經酸或鹼催化之 反應）之新穎增長方法[Η. Τ· Chang，j. M· j. Frechet. Am. 1356709
Chem. Soc·，121，2313-2314 (1999)]。藉將陰離子開環聚合 反應之多分散性控制在1.5以下而將AB2單體型之縮水甘油 聚合成為高分支“聚甘油”[A. Sunder, R. Hanselmann, H. Frey，R. Mulhaupt，Macromolecules，32, 4240-4246 (1999)]。 5 二去水-D-甘露醇之陽離子環聚合反應係用以製造高分支 聽類聚合物[T. Imai，T. Satoh, H. Kaga，N. Kaneko, T. Kakuchi, Macromolecules, 36, 6359-6363 (2003); T. Imai, T. Satoh, H. Kaga, N. Kaneko, T. Kakuchi, Macromolecules, 37, 3113-3119 (2004)] ° 10 可藉合併開環聚合反應及自凝縮乙烯基聚合反應 (“SCVP”)之部份特徵而獲得高分支聚合物，己内酯之開環 聚合反應可得到具有多分散性約3.2之高分支聚酯[M. Liu， N. Vladimirov, J. M. J. Frechet, Macromolecules, 32, 6881-6884 (1999)] ° 15 雙（羥F基）己内酯之開環聚合反應可得到高分支聚酯 [M. Trollsas, P. Lowenhielm, V. Y. Lee, M. Moller, R. D. Miller, J. L. Hedrick, Macromolecules, 32, 9062-9066 (1999)]。 乙基羥曱基氧雜環庚烷之陽離子開環聚合反應可產生 20 多分散性在1.33至1.61範圍内之高分支聚醚[丫.厘札丫· Zhou, D. Yan, H. Lu, Macromolecules, 36, 9667-9669 (2003)]。 3-乙基-3-(羥甲基）氧雜環庚烷之開環作用係用以產生 高分支聚驗[H· Magnusson，E. Malmstrom，A. Hult, 7
Macromolecules, 34, 5786-5791 (2001)] 可藉N-羧基酸酐之開環聚合反應而獲得樹枝狀多肽β 該方法包括Ν-羧基酸酐開環及末端偶合反應之重覆順列。 該方法可產生每分支度具有統計學上可決定之平均鏈長的 不具精確長度之聚合區域，並可產生具有典型多分散性為 1.2至1.5之聚合物。 精確的樹枝狀高分子開環反應 形成多硫化物樹枝狀高分子之方法為於鹼性條件下使 聚硫醇與表氣硫化物反應以形成聚表硫化物（見美國專利 4,558，120，及4,587,329)。這些相同專利亦討論使用聚胺基 核心與過量環硫乙烷所進行之反應以形成多硫化物，繼而 與過量<丙咬反應以進一步製備聚胺基硫化物樹枝狀高分 子。 已討論添加Ν-甲苯磺酸基作為產生經部份保護之樹枝 狀咼分子表面之方法（美國專利4,361，337、4,587,327，及 4,568,737)且其包括叮丙咬衍生物。 J於Jl接表面基图之椅查姓抱啦狀高分早關環反應 已討論開環反應作為添加端基之方法。例如美國專利 4,568,737討論使用環氧乙烷以在該樹枝狀高分子上產生多 元醇表面之方法。 產生精確的樹枝狀南分子結;jr方# 已使用許多特定反應以產生多種精確的樹枝狀高分子 結構。這些反應典型上可定義核心(“c”)、分支結構型（“BR”) 及末端官能性部分(“TF”）。已使用業經歸類為“收歛的合成 1356709 法”及“發散的合成法”之兩種主要方法進行精確樹枝狀高 分子的合成法[Dendrimers and other Dendritic Polymers， eds. J. M. J. Frechet, D. A. Tomalia, pub. John Wiley and Sons, (2001)]。在這些主要的範内，就分支小室（branch 5 cell)結構（亦即原位(in situ)形成及預成型）或樹突狀結構體 錨型結構而言，有另外變異。 分支小室試劑之最早公佈的用途之一包括偶合核心周
圍之預成形分支小室以形成低分子量阿伯酚(arborol)結構 [G. R. Newkome, Z.-Q. Yao, G. R. Baker, V. K. Gupta, J. Org. l〇 Chem.，50, 2003 (1985)]。使用經保護之預成形分支小室試
劑（其主要含異戊四醇核心，Nc=4 ’及4-乙醯基硫甲基·2,6,7-三噚雙環[2.2.2]辛烷，Nb=4)以合成聚（硫醚）樹枝狀高分 子。在該情況下，經保護之分支小室試劑係用以建構該樹 枝狀高分子分支結構’其需要化學脫除保護作用以作為快 15 速建構結構的附加步驟。雖然所使用之試劑為多環系型謎 (亦即，鄰酯），但是於聚合反應期間該醚環並未變形且並未 開環。 一般小分子化舉性質之立體效應 立體效應，如在小分子化學性質中所定義，係引因於 20所有基本小分子“励塊組份(building block component)，，（亦 即原子、官能基、烴架構)佔有之次奈米尺度空間體積（亦即 0.5至1奈米）及其在臨界反應及組裝項目中彼此之關係。其 相對大小對反應性、位移、取代作用、對掌性、締合作用、 組裝性、特定產物形成及可獲得結構之影響在學術及商業 9 1356709
領域中始終是具很南重要性的議題。例如可降低反應性之 立體效應稱為“立體阻礙(steric hinderance)”[見P. Y. Bruice， Organic Chemistry, 2nd Ed. (1998)，p 362, Prentice Hall]。立 體阻礙係起因於在一反應部位阻礙之基團。典型的實例包 5 括“新戊基效應”，其中受阻性漸增之鹵烷對SN2反應之相對 反應性經漸增地抑制至三級鹵烷（亦即溴新戊烷）的反應太 慢以致不能測定的程度。不僅可進行親核侵蝕之與碳連接 之烧基數可決定反應速率，而且該等院基之相對大小亦很 重要6 10 格倫氏法則（Cram’S Rule)為小分子立體效應之另一典 型實例。雖然不想受限於理論，咸信立體效應可控制能導 致對掌性導入之於羰基氧發生的立體選擇性反應性。克倫 氏法則陳述親核子可沿著最小取代基排列接近幾基。最大 的基團本身與該羰基反向排成一列以使立體效應減至最 15小，因此該親核子可優先自該小取代基之一側侵蝕[見D j Gram, A. Elhafez, J. Am. Chem. Soc. 74, 5828 (1952)] 〇
若已發現並可界定該奈米尺度層次（亦即1至奈米） 之關鍵構造組份，則上述這些簡略實例不僅意味著此等類 似“立體效應”可提供之可能性及其重要性。這些NSIS效廊 20之奈米尺寸法則實際上係未知。NSIS與本發明之關連性係 描述在本專利說明書之實施方式中。 聚（酿胺基胺)樹神狀高分早(“PAMAM”)会#法 合成樹枝狀高分子之方法存在一些困難性。例如聚（醯 胺基胺)(“PAMAM”)樹枝狀高分子，其係為這些樹枝狀聚合 10 1356709
物的主要組成族之_，之製法目前係集中在可原位(in situ) 形成为支小至之麥可加成反應（Michael addition chemistry) [Dendrimers and other Dendritic Polymers, eds. J. M. J. Frechet, D.A. Tomalia, pub. John Wiley and Sons, (2001), 5 ChaPter 25]。該常用方法包括醯胺化步驟，其包含慢化學 作用、長反應時間及未分化的二官能性中間物。這事實迫 使該方法需要高稀釋液’其特別於較高電力下會導致低產 量及高成本。此外，PAMAM樹枝狀高分子由於具有特定醯 胺結構，所以可使用低能方式以經由逆麥可加成反應及水 10 解反應而降解。 顯然，較佳找到一種可製備精確樹枝狀高分子結構之 方法’其比目前使用方法之反應時間更快，較少副產物且 更容易分離，及較低製造成本。而且，若該等樹枝狀高分 子更安定且更容易按一定比例縮小或放大亦為所欲。 15 【發明内容】 發明概要 本發明該等樹枝狀聚合物結構具有幾種可顯示令人意 外的性質（與一般樹枝狀結構比較)之獨特組份，且可利用獨 特開環方法而製成。 20 這些樹枝狀聚合物之結構如以下式（I )所示：
11 1356709 其中： (c)表示核心； (FF)表示該核心之焦點官能度組份； (BR)表示分支小至’ ：¾'其p大於1，則（BR)可相同或可 5 以是不同分子團； p為自以下公式導出之樹枝狀南分子中之分支小室（Br) 的總數，且係為自1至2000整數 p=(BR)之總 #
Nb Nb Nb '*· Nb J N〇 ZNbx 卜〇 J (IF)表示内部官能性部分，若其q大於1，則（IF)可相同 10或可以是不同分子團； q獨立為0或自1至2000整數； (EX)表示鏈增長劑，若其m大於1，則（EX)可相同或可 以是不同分子團， m獨立為0或自1至1000整數； 15 (TF)表示末端官能性部分，若其z大於卜則（TF)可相同 或可以是不同分子團； z表示特定代(G)之該(BR)的表面基團數，其係為自1至 可能之理論數 z=NcNb° ； 2〇 〇為包圍3亥核心之同心分支小室殼數；
Nb為分支小室之多重數(multiplicity);及 Nc為核心多重數，且其係為自1至1〇〇〇整數。 12 1356709 本發明該等樹枝狀高分子更佳由式（m)代表： 核心 内部 表面
σρ>ζ
其中： 5 Nb=分支小室多重數 Nc =核心多重數 z = NcNbGi 〇=代(亦即1、2、3…i) TF=末端官能性部分 10 R'=(BR) fxn/-1 Λ=Σ»ν Nc LXS〇 Jnc 式（m) p 二(BR)之總 #
NbG1 iV32H Nb
NbG, ..X
這些式（I )樹枝狀聚合物係藉本專利說明書中稍後所 述方法而製成，且係藉流程圖I及Π而闡明。 15 可以如下述及本專利說明書中進一步所述而使用這些 式（I )樹枝狀聚合物。咸信根據對這些物質及類似的樹枝狀 聚合物之瞭解，這些樹枝狀聚合物可顯示所有這些上述用 途及許多其它用途。在能源及電子產品市場中，這些樹枝 狀共聚物可用於燃料電池(例如薄膜、觸媒）、蓄能（器件之 20 氫、固相光源、熱管理）、發光二極體、顯示器、電子墨水、 層間絕緣膜、光阻、分子電路、電信裝置（波導器）、光電產 13 1356709 品、照明材料’及材料之隱密性強化。 在環境領域中，這些樹枝狀聚合物可作為化學及生物 感測器、電子鼻（以陣列為主之感測器）、程序晶片 (lab-on-a-chip) '用於環境追蹤及來源識別之材料的奈米編 5碼、用於環境感測器、殺生物物質、環境感測、改善 '淨 水(例如離子交換）、潔淨空氣(例如起吸收劑），及觸媒之放 大率技術。 在個人/家用領域中，這些樹枝狀聚合物可作為環境用 之燃料、塗料及表面改質劑（諸如彳提供抗到雜、抗微生 1〇物表面、變色性、質地改質劑、防塵性、抗水性)之改善劑、 清潔劑及洗劑 '化粧品、顏料與染料、紫外線吸收劑、營 養物之載劑、表面活化劑，及不需要添加色素之官能性添 加齊J。 15 在化學品及製造市場中，這些樹枝狀聚合物可作為改 良生結合劑、化學催化劑、化學分離材料、過濾系統、石 化加工劑(奈米觸媒），及毒漏感測劑。 式（I )該等樹枝狀聚合物亦可具有各種承載物質存在 於其内部空隙中。這些樹枝狀聚合物在藥學及農業領域中 可具有各種作為藥劑的用途。 在人類似動物醫學及健康領域中，這些樹枝狀聚合物 °用於活體内珍斷成像（例如具有增加明暗對比度之標乾 控制）、診斷感測(例如信號強化模擬定標法）、藥物遞送(例 0強之口遞送、靜脈遞送、皮遞送、鼻遞送等）、藥物發 現(例如小型化、生物陣列）、試管内及活體外診斷法及治療 14 1356709 法、用於醫用裝置（例如玻管内及活體外）之抗蛋白質塗料、 用於裝置之抗生物積垢塗料及表面、經皮遞送、用於腫瘤 之化療法、遠端及活體内裝置、多價藥學應用、近紅外線 吸收劑、非侵襲性成像及感測法、標靶療法、磁生物反應 器（例如細胞生長及採集）、釋藥模、表面塗料，及控制性釋 劑(例如治療法、營養物等）。
在食品及農業市場中，這些樹枝狀聚合物可作為高選 擇性控制感測劑、知覺擴大物質（例如味覺、嗅覺、聽覺、 視覺’及感覺）、標靶、非毒性之生物可分解的防疫劑、除 ίο 草劑、按時釋放之肥料及除疫劑、包裝材料(例如抗微生物 塑膠）、新鮮度、污染，及/或栓緊感測劑，及將藥物遞送至 植物及動物的媒劑。 而且，這些樹枝狀聚合物可攜帶如文中進一步所述之 其它所欲物質。 15 適用於這些用途之這些式（I )樹枝狀聚合物的調配物 亦描述在文中。
圖式簡單說明 第1圖係闡明具有以下組份：核心(C)、具有分支小室 (BR)、内部官能性部分(IF)及鏈增長劑(EX)，及具有末端官 2〇 能性部分(TF)之一些表面基團（z)，之式（I )樹枝狀高分子之 樹枝狀高分子核心-殼結構的立體投影圖。 第2圖係闡明可以由一或多種親電子分子團（E)、親核 分子團（Nu)或其它反應性分子團（〇)或這些分子團之組所 組成之各種核心組份(C)。該核心之多重數被定義為Nc。除 15 1356709 了這些分子團之習用分子團外，這三種名詞（E)、（Nu)，及 (〇)包括，諸如具有如所揭示之焦點官能度(FF)之樹突狀結 構體之基團。 第3圖係闡明具有分支小室（BR)之式（I )樹枝狀高分子 5 的内部部份，其具有一或多種下述分子團：親電子分子團 (E)、親核分子團（Nu)或其它反應性分子團（0)(亦即自由基) 或這些分子團之組合。此外，該内部可選擇性地具有可提 供内部官能性部分(IF)之基團，其通常係衍生自開環反應， 且其可具有一或多種下述分子團：親電子分子團（E)、親核 10 分子團（Nu)或其它反應性分子團（0)或這些分子團之組 合。鏈增長劑分子團（EX)亦可選擇性地存在於該内部中， 該(EX)具有一或多種下述分子團：親電子分子圖（E)、親核 分子圖（Nu)或其它反應性分子圖（0)或這些分子團之組 合。這些内部分子團可重覆用於各代之該樹枝狀高分子。 15 第4圖係闡明用於四縮水甘油醚分支小室試劑之顯示 該(BR)分子團、（EX)分子團及(TF)之分支小室；其中Nb=3。 類似地，其中Nb=2，係闡明在第1圖上。 第5圖係闡明具有末端官能性部分(TF)之表面基團（z) 數。這些(TF)可相同或不同。這些(TF)亦具有一或多種下述 20 特徵：親電子分子團（E)、親核分子團（Nu)或其它反應性分 子圖（0)或這些可能分子團之組合。 第6圖係闡明該樹枝狀聚合物（亦即樹枝狀高分子結構） 之自一代至下一代的生長。當該樹枝狀聚合物生長時，其 係以代為變數，藉(C) =三(2,3-環氧基丙基）異氰尿酸酯、分 16 1356709 支小室（BR)之量子化數=三（2,3-環氧基丙基）異氰尿酸 酉曰、（EX) =哌畊、（IF) = OH、（TF)之(z)基團=哌畊，及分 子量所定義而數學上放大時，可改變奈米尺度分子形狀。 第7圖係闡明當該(BR)大於或小於該（C)且該NSIS對於 可能的基團數有影響時，可表示各種分子團之反應性的式 (1 )該等樹枝狀高分子/樹突狀結構體之該等NSIS特徵。
第8圖係闡明當該（BR)大於該(C)時，其表示仍可藉較 小反應物進一步進行反應，可表示各種分子團之反應性之 式（I )該等樹突狀結構體/樹枝狀高分子的該等NSIS特性。 第9圖係闡明用於使(BR)、（EX)、（〇、（FF)及(TF)反應 以形成式（I )之該等樹突狀結構體/樹枝狀高分子之……、 (〇) ’及(E)的組合反應性。
第10圖係表示與一般PAMAM樹枝狀高分子比較，式 (I )樹枝狀高分子之增強熱安定性。在該第10圖中，該等編 15 號線係代表得自這些樹枝狀高分子之數據：1為實例7D，2 為實例 13，而3為PAMAM，G=3，（C)=DAB，（TF)=胺。 第11圖係表示與具有平均分子量5000(#2)及8〇〇〇(#ι) 分子量之兩種相關高分支樹枝狀聚縮水甘油比較，式（工） 之代表性產物[亦即實例13(#4)及14(#3)]之尺寸排斥層析法 2〇 (SEC)。
【實旅方式:J 較佳實施例之詳細說明 用於本專利說明書之以下名詞的定義如下文所述且就 17 1356709 這些名詞而言，單數名詞係包括複數名詞。 AFM表示原子力顯微術 AIBN表示2,2·-偶氮雙異丁腈 APS表示過氧化二硫酸録 5 BGPM表示雙(4-縮水甘油氧基苯基）甲烷 BOC表示第三-丁氧羰基 Celite表示石夕藻土(Fisher Scientific) DAB表示二胺基丁烷 DCM表示二氯甲烷 10 DEA表示二乙醇胺 DI表不去離子水 DME表示二甲氧基乙烷 DMI表示依康酸二甲 g旨（dimethylitaconate) DMSO表示二甲基亞石風；得自Acros organics，且在使 15 用前係進一步經蒸餾 D03A表示1，4,7，10-四氮雜環十二烷-1，4,7-三（乙酸） DOTA表示1，4,7，10-四氮雜環十二烷-l，4,7-四（乙酸） DTPA表示二乙三胺五乙酸 DTT表示二硫代蘇糖醇 20 EA表示乙二胺；Aldrich organics，且在使用前 EDTA表示乙二胺四乙酸 EPI表不環氧氣丙坑；得自Acros 係進一步經蒸餾 G表示樹枝狀高分子代數，其係由包圍該核心之同心分 18 1356709 支小室數表示（通常自該核心連續性地算起) g表示克數 HC1表示鹽酸
Hexanes表示異構型己院之混合物（Fisher Scientific) IR表示紅外線光譜測定法 KOH表示氫氧化鉀；得自Aldrich，其係作為85%小粒， 在使用前呈粉末狀 L表示升數
MALDI-TOF表示飛行式質譜測定法之基質輔助的雷 10 射脫附游離時間 MBDGA表示4,4’-亞甲基雙(N,N’_二縮水甘油基苯胺） MBP表示多分支聚合反應
MeOH表示甲醇 mg表示毫克數 15
20 MIBK表示曱基異丁基酮
Mins表示分鐘 mL表示毫升數 NMR表不核磁共振 NSIS表示奈米尺度立體上受誘發之化學計量 PAGE表示聚（丙烯醯胺）凝膠電泳 PAMAM表示聚（醯胺基胺)樹枝狀高分子 PEHAM表示聚（醚羥基胺）；式（I)樹枝狀高分子 PETGE表示異戊四醇四縮水甘油醚 除非另有指定，百分率或％表示重量比 19 1356709 PGA表示聚（縮水甘油基）苯胺 PGE表示聚（縮水甘油基)醚 Rf表示TLC中之相對流量 RT表示室溫，約20至25°C 5 SCVP表示自縮合乙烯基聚合反應 SDS表示十二烷基硫酸鈉 SIS表示立體上受誘發之化學計量 TBE表示三（羥甲基）醯胺基甲烷、硼酸及EDTA二鈉缓 衝劑 10 TGA表示熱解重量分析法 TLC表示薄層層析法；係使用甲苯及丙酮（7:3 v/v)，且 自ΚΜη04染色將斑點視覺化 TMPTA表示三羥曱基丙烷三乙酸酯 TMPTGE表示三羥甲基丙烷三縮水甘油醚；Aldrich ; 15首先蒸餾並經在矽膠(200至400網目）上使用己烷、乙酸乙酯 及氣仿（1:2:2)作為溶離劑之柱式層析法純化^ 5克TMPTGE 之純化可得到3·2克(64%產率）純（〉98°/〇)物質》為小心起見 維持該反應，費時60小時或一夜。 TPMTGE表示二苯基甲烧三縮水甘油_ 2〇 TRIS表示三（羥甲基）胺基曱烷 結構 本發明該等樹枝狀聚合物結構具有可呈現驚人的性質 (與一般樹枝狀結構比較)之幾種獨特組份，且其可使用開環 方法而製成。這些樹枝狀聚合物之結構如下式（1)所示： 20 1356709
其中： (c)表示核心； (FF)表示該核心之焦點官能度組份；
(BR)表示分支小室’若其p大於i，則(BR)可相同或可 以是不同分子團； p為自以下公式導出之樹枝狀高分子中之分支小室⑴汉 的總數，且係為自1至2000整數 10 p=(BR)之總 #
* Nb J
Ne «Μ 、Σ»ν (IF)表示内部官能性部分，若其q大於丨，則（IF)可相同 或可以是不同分子團；
q獨立為0或自1至2000整數； (EX)表示鏈增長劑，若其m大於丨，則（Εχ)可相同或可 15 以是不同分子團； m獨立為〇或自1至1〇〇〇整數； (TF)表示末端官能性部分，若其z大於丨，則（TF)可相同 或可以是不同分子團； z表不特定代(G)之該(BR)的表面基團數，其係為自1至 20 可能之理論數 21 1356709 z=NcNbG ； G為包圍該核心之同心分支小室殼數；
Nb為分支小室之多重數(multiplicity);及
Nc為核心多重數，且其係為自1至1000整數。 5 上述式（I )中，所使用名詞之進一步解釋如下。 (C)包括下述： 核心包括簡單核心、架構核心，及超核心。 簡單核心在本項技藝中已為吾人所知。簡單核心之一 些實例包括，但不限於：聚（縮水甘油醚)(例如雙酚縮水甘 10 油醚、PETGE、TPTGE、TMPTGE、BGPM、四（環氧基丙 基）氰尿酸酯、亞甲基雙（二縮水甘油基苯胺）二縮水甘油基 苯胺、二縮水甘油基縮水甘油氧基苯胺、山梨糖醇、甘油、 新戊基物、四丁基縮水甘油醚、烯丙基縮水甘油醚）、胺基 乙醇 '聚胺[例如氨、乙二胺、PAMAM、己二胺、二乙三 15 胺、甲基異亞丙基二乙三胺、哌畊、胺基乙基哌讲、高分 支鏈（例如聚賴胺酸、聚伸乙亞胺、聚伸丙亞胺、三-2-(胺 基乙胺))]、直鏈聚伸乙亞胺、水、硫化氫、伸烷基/伸芳基 二硫醇、胱胺酸、4,4'-二硫二丁酸、異氰尿酸酯、雜環物、 多碳核心（乙烯、丁烷、己烷、十二烷）、甲基丙烯酸聚縮水 2〇 甘油酯、聚（官能性丙烯酸酯）(例如TMPTA、二烯丙基胺）、 二乙胺基二乙酸酯、三羥甲胺基甲烷、膦、環氧乙烷、環 硫乙院（thiorane)、氧。旦（〇xetane)、ί丫丙咬（aziridine)、口丫口旦 (azitidine)、矽氧烷、哼唑啉、胺基甲酸酯或己内酯。較佳 核心為胱胺酸、異氰尿酸酯、雜環物、多碳核心（乙烯、丁 22 1356709 烷、己烷、十二烷）、膦、直鏈、高分支鏈或具有單一或多 官能性環氡化物之環系分子團。簡單核心係藉美國專利 4,568,77 ； 4,587,329 ； 4,631,337 ； 4,558,120 ； 5,714,166 ； 5,338,532，及藉Frechet，D· A. Tomalia，pub. John 5 Wiley and Sons, (200 Π在 Dendrimers and other Dendritic Polymers, eds.中所述而闡明。 架構核心為一種其中該簡單核心具有其它分子團或與
其連接之實體的核心，且其可作為第一次產生之該樹枝狀 聚合物生長的平台。架構核心之實例包括，但不限於：覆 10 蓋物質’諸如經0辰啡覆蓋之三丙稀酸三甲酯、經胺基乙基 哌畊覆蓋之PETGE、經哌畊或胺基乙基哌畊覆蓋之 TMPTGE、二亞胺基二乙酸、環氧化合物表面之pEHAMS。 超核心為其中樹枝狀高分子可作為該核心官能度，且 其它樹枝狀結構可自其表面或金顆粒或膠體、乳膠、金屬 15 氧化物、膠微粒、小泡’及脂質體、奈米碳管（單壁及雙壁）、 石反纖維、梦石連接或生長之核心。超核心之一些實例為 PEHAM在其表面上生長之PAMAM、PEHAM及PAMAM在 其表面上生長之pEHAM核心。 核心具有至少一種親核性或親電子性分子團，或與至 20少兩個有序樹枝狀分支鍵結之多價核心；或一核心原子或 可以疋任何單價或單官能性分子團或任何多價或多官能性 分子團，較佳為具有2至2300個其官能基部位可以與樹枝狀 分支鍵結之價鍵的多官能性分子團，之分子。 親核性核心之實例包括氨、水、硫化氫、膦、聚(伸烷 23 基二胺），諸如乙二胺、己二胺，及十二烷基二胺，聚伸烷 基聚胺，諸如二乙三胺、三乙四胺、四乙五胺，直鏈及分 支鏈聚乙二亞胺，一級胺，諸如甲胺、羥基乙胺、十八烷 基胺，聚亞甲基二胺、大環系聚胺、聚胺基烷基鏈芳烴、 5 三(胺基烷基)胺、雜環系胺，及其它各種不同的胺。其它親 核性核心為乙二醇、聚伸烷基多元醇、聚伸烷基聚硫醇、 硫酚及酚" 親電子性核心之實例包括環醚（環氧化合物）、環氧乙 燒、環系硫化物（環氧氯硫化物(epichlorosulfide))、4丙咬、 10 氮°旦(326似丨116)、石夕氧烷、氧坦、噚唑琳、噚讲、胺基甲酸 酯、己内酯、羧基酸酐、硫代内酯、/5-内醯胺、α-/5-烯 系不飽和羧酸酯，諸如丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯腈、 依康酸甲酯、反丁烯二酸二甲酯、順丁烯二酸酐及醯胺， 諸如丙烯醯胺。 15 亦有多官能性起始劑核心(核心化合物），其係為可產生 多價核心或星形/梳狀支鏈之聚胺的化合物。 自樹枝狀聚合物得悉之核心係描述在美國專利 4,507,466、4,558，120，及4,631，337 中。 這些核心之亦較佳分子團為三丙烯酸酯、四丙烯酸酯 20三環氧化合物、四環氧化合物、二縮水甘油基苯胺、胺基 乙醇、乙二胺、三苯基曱烷、三縮水甘油醚、雙（縮水甘油 氧基本基）甲烧、亞甲基雙（二縮水甘油基苯胺）、四環氧硫 化物，及三縮水甘油基異氰尿酸(環氧基丙基）氰尿酸酯。 第二圖係闡明這些核心。 24 (FF)表示下述： 該等焦點官能度（FF)分子團係用以使樹突狀結構體 (dendron)作為核心，藉此該核心可稍後進一步反應，其包 括’但不限於：將2或多個樹突狀結構體連接在一起或與(BR) 反應。 較佳之(FF)分子團為硫醇、胺、幾酸、酯、趟、環喊(例 如虺狀醚、窩穴化合物）、卟琳、羥基、順丁稀二酸醯亞胺、 醛、鹵烷、鹵芳烷、膦、硼烷、醇、兩烯酸酯、烯類、環 系酸酐、吖丙啶、吡啶、腈、依康酸酯、環系硫代内酯、 環硫乙烷、氮咀、環系内酯、大環系物（例如D〇TA、D〇3A)、 螯合配位體(例如DTPA)、異氰酸酯、異硫氰酸酯、炔類、 咪唑、疊氮化物、巯基胺、矽烷、崎唑啉、環氧乙烷、氧 咀、π号啡、亞胺、甲苯磺酸酯、保護基團（例如B〇c)及矽氧 烷或衍生物、經取代衍生物或彼等之組合。當存在時，存 在於這些分子團中之碳數各為至少2至18個；鹵素表示氣、 /臭、氟或埃，雜原子表示S、Ν、0、Si、Β或Ρ。較佳為魏 基、胺、羧基、》f唑啉 '異硫氰酸酯、異氰酸酯、羥基、 環氧鄰酯、丙烯酸酯。 第2圖係闞明這些(ff)分子團。 (BR)表示下述： 可以與該(C)、鏈增長劑(EX)、另一分支小室或分支小 室試劑（B R)或末端官能基(T F)反應之任何親核性或親電子 性试劑。這些(br)分子團必須可進行此種反應，且可形成 適於下一代(G)之反應性基團的多重數。該(BR)係與該(c)、 1356709 鏈增長劑(EX)或較低代產物的(BR)鍵結以生長適於下一代 之樹枝狀商为子（見美國專利4,737,550)。這些（BR)經選用可 以與該核心或先前較低代之樹枝狀高分子的末端官能度 (TF)基團反應並形成化學鍵，該先前較低代之樹枝狀高分 5子現在可進一步反應以生長下一更高代之樹枝狀高分子。 因此’任何多官能性(C)亦可作為(br)。 用以與該等親電子性核心鍵結之共反應物實例包括親 核性分子團，諸如裸及經部份保護之聚胺（分支鏈及直鏈、 一級及二級）、二乙三胺、三乙四胺、四乙五胺、聚乙二亞 10胺、甲胺、羥基乙胺、十八烷基胺、聚亞甲基二胺，諸如 己二胺，聚胺基烷基鏈芳烴、三（胺基烷基）胺，諸如三（胺 基乙基)胺，雜環系胺，諸如咪唑琳、n底啶、胺炫基略β井， 及各種其它胺，諸如羥乙胺基乙胺，酼基烷胺、巯基乙胺、 嗎啉、經取代之哌畊、聚乙烯苄基氣之胺基衍生物及其它 15苄系胺，諸如三（】，3,5-胺基曱基）苄。其它合適之親核性反 應物包括多元醇，諸如異戊四醇、乙二醇、聚伸烷基多元 醇，諸如聚乙二醇、聚丙二醇，丨，2-二酼基乙烷及聚伸烷基 聚硫醇；硫酚及紛。較佳為聚胺。 或者’親核性分子團可以與電親子反應物反應以形成 20核心加成物，其接著與合適的第二共反應物反應以形成該 樹枝狀共聚物。 當該(BR)分子團為開環反應之一部份時，此(BR)可以 是環醚(壞氧化物）、環氧乙烷、硫化物（環氧氣硫化物）、吖 丙啶、氮咀、矽氧烷、氧咀、。夸唑啉、哼讲、胺基曱酸酯、 26 1356709 己内酯、羧基酸酐、疏代内酯，及θ-内醯胺。 較佳之(BR)分子團為三丙烯酸酯、四丙稀酸酯、三環 氧化合物、四環氧化合物、二烯丙基胺、二乙醇胺、亞胺 基二乙酸二乙酯、三（羥曱基胺），及經保護之DETA。此外’ 5 可使用丙歸酸甲醋，其包括原位(in situ)使用。 第3及4圖係闡明這些(BR)分子團。 (IF)表示下述：
該内部官能性部分(IF)為藉可得到該(BR)之合適分支 小室試劑之反應而產生的這些樹枝狀高分子（其係代代生 10 長）之獨特視需要選用特徵。該内部反應性部位（亦即羥基、 氫硫基、胺、烧基碎烧、石夕院、硼院、缓基或酿胺等）係得 自開環反應。其可得到内部共價化學性質柄狀物，其可進 一步反應，同時維持適於螯合作用或包封作用。（IF)亦可得 到用於調整該樹枝狀聚合物内部之疏水/親水性質或連接 15 作為輔藥之治療實體的獨特連接部位。 較佳（IF)分子團為羥基、硫醇，及胺。
第3圖係闡明這些(IF)分子團。 (EX)表示下述： 鍵增長劑（ex) 選擇性地存在於該樹枝狀兩分子之内 20 部中。其町提供增加該距離，藉以增加該樹枝狀高分子產 生間之空間。此增加的空間内部體積可增加該樹枝狀高分 子之容量以包封下文進—步所述之載體材料(M)。這些(EX) 可以在該(BR)分子團之前或後發生，或兼在該(BR)分子團 之前及後發生。這些（EX)亦可具有（IF)分子團。這些(EX) 27 1356709 應該具有至少兩處反應性部位。 較佳鏈增長劑(EX)為賴胺酸、其它聚(胺基酸）、寡乙二 醇、二乙四胺及高碳胺類似物、具有二_或更大異質或均f 官能度之脂肪酸、不飽和脂肪族及芳香族二官能性或多官 5能性分子團，及異質性不飽和脂肪族及芳香族二官能性或 多官能性分子團。 亦較佳（EX)為二胺基燒、二紛、二硫苯、芳香族聚後 酸）、疏基胺、疏基乙醇、稀丙基胺、㈣、胺基乙基㈣、 敌酸乙基-N-派讲、乙二胺、胺基二乙酸二乙醋，及高分支 10 樹枝狀聚合物，諸如聚賴胺酸。 第3圖係闡明這些(EX)分子團。 (TF)表示下述： 適於進行加成或取代反應或開環作用之末端官能基 (TF)或可用以將該樹枝狀分支增長至該下一代之任何官能 15活性分子團。部份，但並非所有，⑽分子團可以進行反 應以形成該下一代之樹枝狀高分子，且該等（TF)基團可相 同或不同。該(TF)可以是聚合物起始基團。該⑷名詞係指 可藉該G而以數學方式定義之表面基團數。 此等端基之一此實例為，其包括但不限於：胺基，其 20包括一級與二級胺基，例如甲胺基、乙胺基、羥基乙胺基 苄胺基、疏基乙胺基、二級胺基，例如二甲胺基、二乙胺 基、雙（羥乙基）胺基，N-烷化、芳化、N-醯化衍生物； 羥基、巯基、羧基、烯基、烯丙基、甲烷基、乙烯基、醯 胺基、函素、尿素、環氧乙烷基、吖丙啶基、噚唑啉基、 28 1356709 咪唑啉基、磺酸基、膦酸基、異氰酸基，及異硫氰酸基。 這些基團之碳數為自2至18。可使用習知程序以其它基團取 代端基[見美國專利4,507,466、4,558，120、4,631，337]。 較佳表面基團（TF)為聚乙二醇、。比咯酮、己醯胺、三（羥 5 曱基）醯胺基甲烷、醯胺基乙基乙醇胺、甲氧羰基吡咯烷 酿I、破珀醯胺酸、酿胺基乙醇、環氧化合物、丙稀酸酯、
胺、叛酸酯、陽離子性、陰離子性、中性、芳香族生物素、 抗生物素蛋白（avidin)、鏈黴菌卵蛋白（strepavidin)、DOTA、 DTPA、金屬螯合物、有機發色團 '多價連接化合物、奈米
10碳管、富勒烯(fullerene)、奈米複合物、所有金屬奈米顆粒、 具有核心及殼之所有變體的所有半導體奈米顆粒、放射性 材料及其螯合類似物、螢光分子(金屬鹽、有機化合物）、導 電性分子、紫外線、可見光，及紅外線吸收分子、量子點、 聚氟化分子、表面活化劑、樹突狀結構體、分化型樹突狀 15結構體、樹枝狀高分子、甲氧基乙氧基乙氧基、聚偶氮化 合物、聚磷》井(polyphosphazine)、聚氟化磺酸酯、雜原子鍵 及分支、脂基、澱粉、單糖、複糖、維生素(例如維生素E)、 輔因子(例如NADH)或抗氧化劑。 亦較佳之(TF)基團為哌4、丙稀酸酯、甲基丙烯酸酯、 2〇丙烯醯胺、羥基、環氧化合物、噚唑啉、胺基、乙基亞胺、 羧酸酯、烷基、吖丙啶、烷基酯，及醇基、環硫乙烷、嗎 啉、胺、羧基、烯丙基、曱酯、經保護之DETA、羧烷基、 吡咯酮，及乙基哌畊。 第5圖係闡明這些(TF)基團。 29 1356709 式（i)之該等樹枝狀聚合物較佳在其所欲結構中具有 (EX)或(IF)中之至少一種。 如此製成之式（I )樹枝狀高分子可以與多種化合物反 應以產生具有獨特性質之多官能性化合物。例如具有末端 5 胺分子團之樹枝狀高分子可以與不飽和腈反應以產生聚 腈，或與α、稀系不飽和酿胺反應以形成聚酿胺’與α、 谷烯系不飽和酯反應以形成酯末端型樹枝狀高分子’與環 氧乙烷反應以形成多元醇，與烯系不飽和硫化物反應以形 成硫醇末端型樹枝狀南分子。具有末端經基分子團之樹枝 10 狀高分子可以與叛酸反應以形成酯末端型樹枝狀高分子’ 與醇或函烷反應以形成醚末端型樹枝狀高分子，與異氰酸 酯反應以形成胺基甲酸乙酯末端型樹枝狀高分子，與亞硫 醯氣反應以形成氯化物末端型樹枝型高分子，及與甲苯磺 酸酯反應以形成甲苯磺醯基末端型樹枝狀高分子。作為實 15例，較佳之廣義結構如下式（Π )所示： 核心
4kilb Nc=核心多重數，Nb=分支多重數 内部 表面
Nc 30 1356709
該方法，其中係生長各代之該樹枝狀高分子，為吾人 所熟知。第6圖係闡明（Z)基團數之生長及放大率，及所增 加之分子量。 5 本發明該等樹枝狀高分子更佳由式（m)代表： 核心 内部 表面
其中*
Nb=分支小室多重數 10 Nc=核心多重數 z = NcNbGi G =代(亦即1、2、3…i) TF=末端官能性部分 R，=(BR) 31 1356709 p=(BR)之總# = f1.〒 + LNb Nb Nb 式(m)
NbG, "Nb N〇 rx«M 、 ZNb*Lxa〇 JNc 奋米尺度立體上誘發之化學計晉（“NSTS”、 簡言之’ NSIS目前可定義為可改變或影響奈米尺度試 5劑或反應性基質之反應性（亦即原子價/化學計量）的特定奈 米尺度立體效應。這些NSIS性質實際上係未知，且至多在 該奈米尺度範圍内經不適當地定義。不論什麼時候，奈米 尺度試劑、奈米尺度基質 '次奈米尺度試劑或次奈米尺度 基質之特定組合或排列集合以形成化學鍵或形成超分子締 10 合或總成時，這些NSIS性質似乎可經証明。而且，微米大 小的基質及奈米尺度試劑可提供類似效應。本概念之目前 的預備概論認為當特定奈米尺度反應性組份體積之總和接 近或超過包圍一反應部位之有效奈米尺度空間時，此等 NSIS效應開始產生。例如當特定樹枝狀高分子表面基團體 15 積及新加入的試劑體積接近包圍反應性樹枝狀高分子表面 基團（TF)之聚集的有效外部體積時，反應速率顯著地經抑 制，且特定基團之反應性實質上受影響。[D.A.Tomalia; A. Μ· Naylor; W. A. Goddard 瓜，Angew. Chem. Int. Ed. Engl” 29, 138-175 (1990)]。因此應該可使用該NSIS效應以影響合 20 成各種核心、分支小室試劑、樹突狀結構體、樹枝狀高分 子及以用於這些結構之特定奈米尺度及次奈米尺度試劑與 基質的相對大小、膨鬆性、電子/親水/疏水性質為主之其它 樹枝狀聚合物結構所包含之反應參數。 32 1356709 製法 上述許多參考資料係有關於可以使超分支聚合物進行 聚合反應之開環反應，而非高能開環反應用於試劑對分支 小室放大率之控制性加成的用途。該組合之這些參考資料 5 並未教示或產生如本發明現在所揭示之使用高官能性分支 小室試劑以進行反應性開環反應之用途。這些參考資料皆 無教示開環作用或其它高反應性精確的化學性質用於分支 小室試劑之逐步控制性加成的用途。
PAMAM樹枝狀高分子之一般製法包括醯胺化步驟，其 10包含熱力學性驅使之較低反應速率、慢化學作用，及長反 應時間，其包括未分化之二官能性中間物（亦即乙二胺及丙 烯酸甲酯）。這些方法之特徵為需要高過量試劑及高稀釋 因此特別於較高代下會導致每一反應器體積之低生產力及 尚成本。 15 本發明包括使用分支小室試劑，其典型上與__ 般發散 PAM AM合成方法所述之較小試劑（亦即乙二胺及丙烯萨 醋）不同的體積大之多官能性分子，以建構該樹枝狀言八甲 ^~^刀子 分支結構 文中本發明包括以控制方法使用更快速之動 刀驅動的 2〇 反應性開環化學性質（亦即“點擊型（click type)，、# * 反應）及更大體積之多官能性分支小室試劑（Βίι)/匕决逮 精確地建構各代之樹枝狀高分子結構。本房法 乂 _迷並 得到且右 更理想的化學性質之精確結構，典型上其係為單一 /、戈 需要較低過量之試劑、較低稀釋程度，因此可 產物’ 粍供更容易 33 1356709
根據商業規格、新材料範圍，及較低成本而調整之更高生 產力方法。所製成之該等樹枝狀高分子組成物具有新穎内 部官能性部分、更高安定性，例如熱安定性，及幾乎無逆 麥可反應（與一般ΡΑΜΑΜ結構不同）。而且，其可以於比一 5般ΡΑΜΑΜ結構還低之電力（因此成本較低）下達到包封表 面密度（亦即獲得奈米容器性質）。非可預期地，甚至於比一 般ΡΑΜΑΜ系統通常所需之化學計量還低或過量之情況下 具有高官能性化表面之多官能性分支小室試劑（BR)並不會 導致膠化、橋聯/交聯系統/材料。 10 該末端表面基團（TF)可以以各種方式反應。例如當（TF)
為胺分子團時’其可以與下述組份反應：與不飽和腈反應 以產生腈端基樹枝狀高分子；與〇;，$-稀系不飽和酿胺反應 以形成醢胺端基樹枝狀高分子；與α，沒-稀系不飽和g旨反應 以形成酯端基樹枝狀高分子；與環氧乙烷反應以形成羥基 I5端基樹枝狀高分子；或與烯系不飽和硫化物反應以形成硫 醇端基樹枝狀南分子。另外，該樹枝狀高分子端基可以與 二官能性或三官能性化合物，諸如二鹵烷或芳香族二異氰 酸醋’反應以形成聚(樹枝狀高分子）或具有數個經由該聚鹵 化物或聚異氰酸酯之殘基而連接在一起之樹枝狀高分子的 20橋聯樹枝狀高分子。亦可以藉親電子表面樹枝狀高分子與 親核表面樹枝狀高分子，諸如胺端基表面與酯端基表面， 進行之反應而形成該等橋聯樹枝狀高分子。當該反應發生 時，連接基團可選擇性地存在以隔開該等樹枝狀高分子。 因此可製備結合(彼此締合)之樹枝狀高分子薄片或聚集體。 34 1356709
當用於樹枝狀高分子合成時，該麥可加成反應為多官 月b性親核忒劑之動力學性驅動之加成反應實例（亦即胺對 不飽和麥可受體之加成）。已知甚至於—般條件下，其具可 逆性，且不會產生側内部官能性部分。因此如藉熱解重量 5分析法(TGA)而測知’其可產生缺乏高熱堅固性及安定性之 樹枝狀尚分子結構連接性。另一方面，使用相同或類似多 官能性試劑進行之小變形開環反應係藉動力性控制之方法 而驅動以產生對熱降解及熱重排作用更具抗性之更具熱堅 固性樹枝狀結構。使用這些動力控制性開環反應之另一優 10點為其可產生麥可加成反應不能發生之側内部官能性部分 (IF)。 由於相對大小及相關之尺寸，NSIS似乎可影響（〇與 (BR)或焦點官能性化(ff)樹突狀結構體之反應性。若該(br) 大於(C) ’則較少（BR)可物理性找出可進行化學鍵結的空 15間，因此產生大的可定義NSIS效應。另—方面，若該（c) 實質上大於(BR)，則產生較小NSIS效應，且更多（BR)可以 與s玄(C)鍵結。為減輕NSIS之效應，本發明使用（Εχ)。此(Εχ) 可以在該（C)與(BR)之間得到更大的物理空間，因此可減輕 該NSIS效應。 20 第9圖係闡明製備式U)樹枝狀高分子之各種反應（其 係為本發明之一部份）。 NSIS之另一用途為形成分化的樹枝狀聚合物（亦即樹 突狀結構體/樹枝狀高分子）。例如NSis可用以控制單一' 焦點官能性(FF)樹突狀結構體與多官能性(c)、分支小^ 35 1356709 (BR)、鏈增長劑(EX)、樹突狀結構體或樹枝狀高分子端基 (TF)進行之反應以形成正交反應性分化樹枝狀結構。因 此，具有（FF)之樹突狀結構體可以與核心及（Εχ)(其係與 (BR)連接)反應。該(BR)可以進一步反應’且該樹突狀結構 5 體具有其自己的表面端基(TF)，其亦可具有（tf)基團。 可精確地控制發散性樹枝狀生長以至少藉前幾代之生 長而形成可遵照數學公式之理想樹枝狀聚合物。然而，由 於在理想的發散生長期間，該等樹枝狀高分子之分子的半 徑係以代為變數以線型方式增加，但是該等表面小室係根 10據幾何級數定律而放大，所以理想的樹枝狀生長並不會無 限地延伸。有一個關鍵代，於其中該反應樹枝狀表面並未 具有可容納所有併入之數學上所需的新單元之足夠空間。 理想的樹枝狀生長中之該階段稱為deGennes密堆積階段。 於該階段下’該表面擠滿末端官能基，因此雖然該等端基 15具化學反應性，但是其在立體上被禁止進一步參與理想的 樹枝狀生長。換言之，當該反應性表面基團可用之平均自 由體積降低至可延伸該生長至下一代之所欲反應之過渡狀 態所需的分子體積以下時，在發散合成法中達到該 deGennes密堆積階段。然而，發散合成法中之該deGennes 20密堆積階段的出現並不排除在此階段外之進一步樹枝狀生 長。已藉質量攝譜研究證明，在該deGennes密堆積階段外， 該分子量之進一步增加可發生。 得自該密堆積階段外之樹枝狀生長的持續之產物在結 構上並“不完美”’因為該先質代中之一些表面基團在立體 36 1356709 上被禁止進行進一步反應。已在該deGennes密堆積階段外 生長之樹枝狀高分子上之官能基數與該代之理想的數學上 預測值並不符合。該中斷性被解釋為該deGennes密堆積階 段之記號。 5 反應性之差異 在以下反應流程圖中，係研究由於不同參數而產生之 反應速率。
三苯基醇甲烷三縮水 甘油醚 .^<3 三羥甲基丙.烷三缩水 甘油謎 4 4’-亞甲基(凡卜二縮水 甘油.基苯胺） εΗ2Λ_/ ° l-c 雙（4-缩水甘油氧笨基）甲烷
10 聚縮水甘油醚；第1圖 Il-a ho~NH2 H-c 〔。〕 ll-b H »-d 厂OH [N-^OH 厂 CH2OH NH ^-COjCHiCHz NH ^OH CHjOH ^-C〇2CH2CH^, l!-e 114 分支小窒試劑；第2圖 在以下討論中，粗體數字係指這些上述流程圖中之結 構。 1.電子密度對開環反應之影響 37 1356709 胺試劑（Ile-ng)與聚(縮水甘油基)醚(1& & ic_d)(PGE) 之反應比與聚（縮水甘油基）苯胺(Ib)(PGA)之反應更快。甚 至於60°C下經3小時後，TRIS(n-e)對縮水甘油基笨胺（Ib) 之加成並未完全，且所觀測之產物兼含大量雙·及三·加成 5物。延長加熱會導致該起始物質之大規模分解。與二乙醇 胺（Π-f)反應可得到四-及三_加成物；與jj_g反應可得到四_ 加成物’但是延長反應會導致該產物之分解。 雖然不想受限於理論，但是咸信可基於氧及氮之相對 負電性而解釋該PGE及PGA之反應性差異。由於氧比氮更 1〇具負電性，所以PGE之環氧化合物環上之電子密度小於 PGA之環氧化合物環上之電子密度（亦即經由誘導效應），因 此與該PGA比較’其可促進該pge之親核性開環反應。因 此該PGE具有較快之反應時間。該資料顯示式（1 )樹枝狀高 分子具有較快之反應時間。 15 2. pKa對胺之反應性的影響 亦發現分支小室試劑（ne-ng)與PGE及PGA之反應性 不同。所觀測反應性為Π-f〉IIg> lie。可基於彼等之pKa 值而解釋這三種分支小室試劑的反應性差異。三（羥甲基） 胺基甲烷(TRIS)之pKa值為8.10，而二乙醇胺（DEA)為8.88。 20 該PKa值愈高則該鹼愈強。由於DEA之鹼性高於TRIS，亦 即與DEA之反應更快。可藉實驗証據而支持該理論。因此 該(BR)之pKa愈南，則該反應愈快。 3·親質子性溶劑及溫度之影響 PGE與PGA及各種親核子分支小室（BR)試劑之反應性 38 1356709
不同。在各種溶劑内及溫度下研空該等反應。最初’於室 溫下在甲醇内研究與基質I a三（縮水甘油醚）之反應並發現 反應時間慢，需要至高10天。在各種溶劑内及更高溫度下 再檢查這些反應。於60°C下以小規模（至高3克)研究添加分 5 支小室試劑（De-g)(BR)至所有縮水甘油醚之反應》非可預 期地’於60°C下在曱醇内所有反應在12至24小時内完成。 然而’甚至於60°C下與聚（縮水甘油基苯胺）（lb)之對照反 應卻很慢。因此該(BR)並非決定速率之因素，但是該基質 與PGE之反應最快。 10 在各種溶劑’亦即曱醇、二氣甲烷(DCM)/甲醇(MeOH) 混合物及二曱氧基乙烷(DME)，中研究這些反應。於室溫 下在DCM及DME與MeOH中之反應慢。這些結果顯示為促 進該快速的親核加成反應，較佳使用親質子性溶劑。 格倫氏法則 I5 雖然不想受限於理論，但是咸信立體效應可控制導致 對掌性導入之羰基的立體選擇反應性。格倫氏法則陳述親 核子可沿著最小取代基排列接近羰基。該最大基團本身與 該羰基反向排成一列以使立體效應減至最低，因此該親核 子可優先自最小取代基之一側侵蝕。[見D.J. Cram，A. 20 Elhafez，J. Am, Chem. Soc. 74, 5828 (1952)]。 一般反應條件 本發明包括，但不限於：兩主要反應系統，其包括（1) 加成反應及(2)開％反應。该專加成反應實例包括，但不限 於：其中丙烯酸酯係與胺反應之麥可加方反應。該等開環 39 1356709 反應實例包括’但不限於：其中胺係與環氧、環硫乙烷或 吖丙啶官能基反應之開環反應。在所有這些情況下，該等 胺、丙烯酸酯、環氧、環硫乙烷或吖丙啶基團可以是該核 心（c) ’其包括簡單核心、架構核心或超核心，鏈增長劑 5 (EX)、分未小室試劑(BR)或末端官能基(TF)之官能基部 份。這兩種反應，加成反應及開環反應，之反應條件可藉 碳-碳雙鍵附加之文獻中所確定的條件範圍[見，例如R. T. Morrison, R. N. Boyd, Organic Chemistry.第 6章，pub. Allyn and Bacon，Inc, New York, NY, (1966)或亦於第6章所述之 10 —般開環反應]而描述。一般反應條件範圍經進一步描述。 丙熵酸酯-胺反應系統 該丙烯酸酯-胺反應系統之實例為丙烯酸酯官能性核 心與胺官能性鏈增長劑之反應，其係如下示： (C)+(EX)=(C)(EX)(F1) (1) 15 其中（C)=三羥曱基丙烷三丙烯酸酯；（EX) =哌。并；（Fl) = 胺； 丙烯酸酯-胺反應之另一實例為胺官能基增長之核心 試劑(C)(EX)(F1)與丙烯酸酯官能性分支小室試劑之反應’ 諸如 20 (C)(EX)(F1)+(BR)=(C)(EX)(BR)(F2) (2) 其中（C)=三羥曱基丙烷三丙烯酸酯；（EX) =哌讲；（Fl) = 胺；（BR)=三羥甲基丙烯酸酯；（F2)=丙烯酸酯 40 (C) + (EX)」_ (EXj(TF)^ JEX)(TF) (C) I 1 (EX)(TF) (BR)(TF>X (BR)(TF)X / (EX) N (EX) 、(c〆 ^— 1 2 (EX) (BR)(TF>X -(BR) 就添加分支小室（BR)、鏈增長劑(EX)或官能基(f)至簡 單核心、架構核心、超核心或當代產物而言，欲添加之該 分子對該簡單核心、架構核心、超核心或當代產物上之反 應性官能基的莫耳比為重要參數。例如就添加鏈增長劑至 核〜而s，（εχ)/(〇之莫耳比定義為鏈增長劑分子(Εχ)對該 簡單核心、架構核心、超核心或當代結構上之反應性官能 基的莫耳比。類似地，就添加分支小室至簡單核心、架構 核心、超核心或當代結構而言，（BR)/(C)之定義為分支小室 分子(BR)對·單核心、架構核心、超核心或當代結構上 之反應性官能基的莫耳比。根據所欲結構，分支小室或鍵 增長劑添加至核心、架構核心、超核心或當代產物之程度 可藉所^加之莫耳比或藉立體性誘導之化學計量（例如 NSIS)而㈣4完全表面覆蓋為所欲，職反應較佳使用 過量之欲添加至該簡單核心、架構核心或超核心上之官能 1356709 基的基團分子’諸如該鏈增長劑或分支小室試劑。 這些不同基團之添加順序可以是添加該簡單核心 構〜m當代錢至該分心、室或鏈 架 添加該分支小室或鏈增長劑至該簡單核心、架‘二^ 核心或當代產物。較佳步驟為添加該簡單核心架構:、、智 超核心或當代絲至該鏈增㈣或分支小室試劑、。^、 反應時間範圍雖然取決於反應條件、溶劑、溫声 等試劑之純及其㈣素，但是其通常可藉足^
飽和有機官能基之加纽應的本項技藝巾已知之—般反應 條件而分類。反應時間之範圍可以自丨分鐘至幾天，^且: 更高立體性之大體積基團的反應或對擁擠的表面進狀反 應(諸如添加表面基團至較高代產物）而言，需要較長的反庫 時間。 〜 反應時間可以在碳-碳雙鍵加成反應習用之範圍内。該 15溫度範圍受限於該等反應中之試劑的熱安定性及達到該= 應所需溫度之時間長度。一般反應溫度如下述。
可使用適於這些加成反應之任何有機溶劑或水，其包 括用於對碳-碳雙鍵進行加成反應的習用溶劑。可使用足以 心解該等試劑至適於進行反應之濃度的任何溶劑混合物。 20較佳溶劑為極性、親質子性溶劑。亦可使用兼含極性與非 極性溶劑、親質子性與非質子性溶劑或彼等之組合之溶劑 混合物。溶劑混合物可以主要是非親質子性溶劑及可催化 5亥反應之合適催化量的親質子性溶劑。其可提供可以使低 極性或非極性簡單核心、架構核心、超核心、鏈增長劑或 42 1356709 分支小室試劑溶解及反應，及使該聚（縮水甘油基）醚及聚 (縮水甘油基）笨胺與各種親核子分支小室試劑的反應性產 生差異之條件。以各種溶劑及溫度研究反應。首先，於RT 下在甲醇中研究與基質I a三(縮水甘油醚）之反應，並發現 5反應時間較長’其費時至高10天。使用各種溶劑及較高溫 度以再檢查這些反應。於60°C下以小規模（至高3克)研究添 加分支小室試劑（ne-g)至所有縮水甘油醚，且有趣的是， 於60°C下在甲醇中所有反應在12至24小時内完成。然而， 不同的是’甚至於60。(：下與聚（縮水甘油基苯胺)（i b)之反 10 應卻很慢。 可添加觸媒以加速該加成反應。合適觸媒包括任何習 用於對碳-碳雙鍵進行加成反應之催化作用的觸媒。一般觸 媒為金屬鹽、鈦、鎂及經鹽，與適於有機加成反應之任何 其它觸媒。
就這些及其匕反應，其包括胺官能性組份與丙稀酸酿 g月b性組份之反應，而言，習用反應條件係摘述在下表中： 43 1356709 胺-丙稀酸酯反應 胺/丙烯酸酯或丙烯酸酯/ 胺之莫耳比範圍 有用的範圍 0.1/15.20,000/1 較佳 1/1 至 100/1 最佳 1/1 至 6Λ 反應時間 有用 1分鐘至幾天 較佳 1分鐘至24小時 最佳 1分鐘至6小時 反應溫度 有用 0°C 至 180°C 較佳 0°C 至 80°C 最佳 0°C 至 35°C 溶劑 有用 含一些親質子性及極性溶劑之 溶劑混合私 較佳 親質子性、極性溶劑及混合物 最佳 醇類、甲醇、乙醇、丙烷丁醇、 二醇類、含醇類、二氣甲烧/甲 醇、氣仿/曱醇、DME/甲醇之 混合物 觸媒 有用 用於一般有機加成反應之觸媒 較佳 金屬鹽 最佳 欽、鎂，及裡鹽 開環反應系統 該開環反應系統之一實例為環氧官能性核心與胺官能 5 性鏈增長劑之反應，諸如 (C)+(EX)=(C)(IF1)(EX)(F1) (3) 其中（C)=異戊四醇四縮水甘油醚；（IF 1)==内部經基； (EX) = β底 η井；（F1)=胺； 44 1356709 環氧-胺反應之另一實例為胺官能性增長的核心試劑 (C)(IF1)(EX)(F1)與環氧官能性分支小室試劑之反應，諸如 (C)(IF 1 )(EX)(F 1 )+(BR)=(C)(IF 1 )(EX)(IF2)(BR)(F2) (4) 其中（C)=異戊四醇四縮水甘油醚；（IF1)=内部羥基； 5 (EX) =哌畊；（Fl)=胺；（BR)=異戊四醇四縮水甘油醚及 (IF2)=内部羥基；汗2)=胺
(C) + (EX) (TF) (TF) (EX) (EX) (IF1) (EX) (TF)
〇ΐ)χ (TF>X (BR) (BR) (IF2) (IF2) (EX) (EX) (丨 fi)(c)(if” (IF1) (EX) (IF2) (BR)
(TF)X 就添加分支小室（BR)、鏈增長劑（Εχ)或官能基(TF)至 簡單核心、架構核心、超核心或當代產物而言，欲添加之 10該分子對該簡單核心、架構核心、超核心或當代產物上之 反應性官能基的莫耳比為重要參數。例如就添加鏈增長劑 至一核心而言，（EX)/(C)之莫耳比定義為鏈增長劑分子(Εχ) 對s亥簡單核心、架構核心、超核心或當代結構上之反應性 官能基的莫耳比。類似地，就添加分支小室至簡單核心、 15架構核心、超核心或當代結構而言，（BR)/(C)之定義為分支 小室分子(BR)對該簡單核心、架構核心、超核心或當代結 45 構上之反應性官能基的莫耳比。根據所欲結構，可藉增加 之莫耳比或藉立體誘導性化學計量而㈣分支小室或_ 長劑對簡單核心、架構核d、或當代產物之添加^ 度。若完全的表面覆蓋為所欲，則較佳使用過量之該欲添 加的基團分子，諸如添加至該簡單核心、架構核心或超核 心之該鏈增長劑或分支小室試劑。 添加順序可以是添加該簡單核心、架構核心、超核心 或當代產物至該分支衫或鏈增長劑，或添加該分支小室 10 15 或鏈增長劑至該簡單核心、架構核心、超核心或當代產物。 較佳為添加_單核心、架構核心、趣心、或當代產物至 該鏈增長劑或分支小室試劑。 反應時間範圍係取決於反應條件、溶劑、溫度、該等 試劑之活性及其它因素，但是通常可藉足以使變形的環氧 或其它環官能基進行開環反應之廣乏反應條件而分類。反 應時間範圍可自1分鐘至數天，且立體上體積大的基围之反 應或對擁擠表面進行反應，諸如添加表面基團至較高代產 物’需要較長的反應時間。 反應溫度可以在用於變形的開環加成反應習用的溫度 範圍内。該溫度範圍受限於該等反應中之試劑的安定性及 2〇 反應時間。一般反應溫度如下述。 適於開環加成反應之任何有機溶劑或水包括供變形的 足以溶解該等試劑至適 於進行反應之濃度的任何溶船昆合物。較佳溶劑為極性、 親質子性溶劑。亦較佳為兼含極性與非極性溶劑，及親質 46 1356709
子性及非質子性溶劑或彼等之組合的溶劑混合物。溶劑可 以是具有可進行反應之充份催化量親質子性溶劑的非質子 性溶劑。該等試劑在該溶劑中之濃度範圍很廣。在某些情 況下’用於該反應之該等過量試劑可作為該溶劑。溶劑混 5 合物可以主要是具有可催化該反應之充份催化量親質子性 溶劑的非質子性溶劑。其可提供使低極性或非極性簡單核 心、架構核心、超核心、鏈增長劑或分支小室試劑進行解 離或反應之條件。例如聚（縮水甘油）醚與聚(縮水甘油）笨胺 及各種親核子分支小室試劑之反應性差異需要各種溶劑及 ίο •度之研九。就需要較南溫度之反應而言’可需要低揮發 性溶劑。
在各種溶劑，亦即曱醇、二氯甲烷(DCM)/甲醇混合物 及二甲氧基乙烷(DME)，中研究這些反應。於室溫下在DCM 及DME及在甲醇中反應慢。這些結果表示需要使用親質子 15 性溶劑以促進該親核加成反應。 可添加觸媒以加速該加成反應。合適觸媒包括用於催 化開環反應之任何常用觸媒。一般觸媒為路易斯酸及路易 斯酸鹽，諸如LiBF4、BF3或在本範疇内之其它觸媒。 就這些及包括胺官能性組份與丙烯酸酯官能性組份之 20反應的其它反應而言，一般反應條件係摘述如下： 47 1356709 胺-開環反應 胺/環或環/胺之莫耳比 ----- 有用 0.1/15.20,000/1 較佳 1/1 至 100/1 最佳 1/1 至 6/1 反應時間 --— —_ 有用 1分鐘至幾天 較佳 1分鐘至24小時 最佳 1分鐘至6小時 反應溫度 有用 0°C 至300°c 較佳 0°C 至 120°C 最佳 0°C 至 60°C 溶剤 有用 含少量親質子性及極性溶劑之溶劑 較佳 親質子性、極性溶劑及混合物 最佳 醇類、甲醇、乙醇、丙院、丁醇、二 醇類、含醇類、二氯曱烧/甲醇、氣仿 /曱醇、DME/甲醇之混合物 觸媒 有用 用於一般變形開環反應之觸媒 較佳 路易斯酸及路易斯酸鹽 最佳 LiBF4、BF3及在本範疇内之其它觸媒 就這些反應種類而言，離析及純化該等產物之方法包 括用於碳-碳雙鍵加成反應及變形開環加成反應之一般離 5析方法。另外，使用離析一般樹枝狀聚合物分子之方法。 較佳使用超過濾法、滲析法、利用矽凝膠*Sephadex之柱 或分離法、沉澱法、溶劑分離法或蒸餾法。該離析方法可 根據產物之大小及代型而不同。當該聚合物顆粒大小生長 時，樹枝狀高分子之最佳分離方法包括超過濾法及滲析 10法。在某些情況下，可利用經反應與未經反應種類之示差 48 1356709 溶度以協助該等產物之分離及離析。例如可在該分離方法 中使用該等環氧化合物（其係完全非極性，及具高極性之已 開環之多元醇）間之溶度差異。 加速該等反應之方法包括使用微波輔助型或超音波輔 5 助型反應。 本發明之理訟 雖然不想受限於理論’但是咸信於任一特定代層次下 由於NSIS可控制能夠與特定大小之核心或樹枝狀高分子架 構反應的分支小室試劑(BR)、鏈增長劑(Εχ)或末端官能基 10 (TF)數，所以可獲得本發明一些有利結果。這些反應之化 學計量似乎可藉該奈米基質（亦即該等核心或各種樹枝狀 南分子/樹突狀結構體代型表面）之相對大小（亦即1對§2)及 该反應試劑（亦即分支小室試劑(BR)或焦點(FF)反應性樹突 狀結構體）之立體大小而奈米立體性控制。NSIS可能與本發 15明有關，因為用於本發明之該等大體積的分支小室試劑(BR) 及其加成產物具有非可預期之性質。最顯著的是，儘管其 係為尚反應性多官能性實體，但是於反應期間其並不會導 致鄰分子團間之交聯。其有異於我們的直覺，但是可能與 分支小室試劑反應性（其反應性高於PAMAM反應常用之酯 2〇的胺丙烯酸酯反應或醯胺化反應）與移動性（例如較大的分 支小室試劑的移動速度比小的胺試劑還慢（亦即，較慢的擴 散常數))間之平衡改變有關。 效用 式（I)該等樹枝狀高分子之用途像該PAMAM樹枝狀 49 1356709 高分子及其它樹枝狀聚合物一樣多。以下用途列示並非包 括一切，而僅係作為例示用。由於這些式（I)樹枝狀高分子 之大小精確，所以可作為大小選擇性膜、高效率質子清除 劑，及電子顯微術之校準標準物。這些式（I)樹枝狀高分子 5 可作為油/水乳液之去乳化劑、用於造紙之濕強度劑，及用 於改良水性調配物（諸如油漆），及其它類似溶液、懸浮液及 乳液之黏度的藥劑。
這些式（I )樹枝狀高分子之獨特性質為：其對熱降解具 高安定性，且當使用開環反應時不會進行逆麥可反應；其 10 含有可以進一步反應並藉以進一步結合物質之（IF)分子團 (得自該等開環反應）；其很純，僅具有低多分散性範圍；且 其較低的製造成本（例如由於在較少的所需試劑及較少的 步驟下，快速的反應時間）。 除上述式（I)該等樹枝狀高分子之用途外，這些式（I ) 15 樹枝狀高分子適用於其中物質（M)之特定遞送為所欲之各 種應用。
這些式（I )樹枝狀高分子具有可用以包封物質（M)之 内部空隙空間。此等載送物質（M)之實例在美國專利 5,338,532中有提供。這些物質可具有農業、藥學、生物或 20 其它活性。 在反應分支小室之充份代數後，該表面基團（Z)可進行 deGennes稠密填塞，且該表面變得擁擠並可包圍可提供分 子層級障壁之内部空隙空間，其可用以控制該等物質擴散 入該樹枝狀高分子内部中或自其擴散出來。這些樹枝狀高 50 1356709 分子之增加的官能基密度可以使每一樹枝狀高分子載送更 大量之物質。由於可控制該表面（Z)上及内部（IF)中之該等 樹枝狀高分子上的官能基數，所以其亦可提供一種用於控 制，例如每一樹枝狀高分子欲載送之物質(M)數量。例如這 5 些樹枝狀高分子可以是能遞送生物活性劑至特定目標生物 體或目標生物體(諸如動物、人類、植物或害蟲）之特定決定 子或位置的生物活性劑目標性載體。
該等表面基團（Z)可具有能夠經預定方式控制之化學 性質，其係藉選擇含有所欲化學官能性質之重覆單位或藉 10 化學性改質所有或部份這些（Z)基團以產生新表面官能性 質。這些表面可侵蝕特定部位或抵抗藉特定細胞（例如網狀 内皮細胞）而產生之吸收性。 此外，當所製成之橋聯樹枝狀高分子含有一或多種式 (I )樹枝狀高分子時，這些聚樹枝狀分子團亦適於作為物質 15 之載體。 本發明之樹枝狀高分子的内部具有可能的内部官能性 部分(IF)，其中這些内部基團可以與物質反應，且可作為用 於載送物質之更強結合性系統。該物質係與這些樹枝狀高 分子之内部、表面或該内部及表面締合，且該等基團可相 20 同或不同。如文中使用，“與…締合”意指該載送物質（群)(M) 可物理性包封或捕獲在該樹枝狀高分子之内部中，部份或 完全分散在該樹枝狀高分子之間，或與該樹枝狀高分子或 其任何組合連接或鍵結，藉此，該連接或鍵結係經由共價 鍵結、氫鍵結、吸附、吸收、金屬鍵結，凡得瓦力（van der 51 1356709
Walls force)或離子鍵結或彼等之任何組合。該載送物質(群) 及該樹枝狀局分子（群)之締合可選擇性使用連接劑及/或間 隔基團或螯合劑以加速該製法或這些共耗物之使用。合適 的連接基團為可連接目標指示物（亦即τ)與該樹枝狀高分 5子（亦即D)，且不會重大損害存在於該合併樹枝狀高分子及 物質（“共軛物”）之該指示物之效力或任何其它載送物質 (群)(亦即M)的效力。這些連接基團具可切除性或不可切除 f生且典型上係用以防止該目標指示物與樹枝狀高分子間之 立體阻礙，該等連接基團較佳具安定性（亦即不可切除性）， 除非》亥遞送。卩伤具有可切除交聯劑（例如於該室表面之酸 可切除交聯劑）。由於可嚴密控制這些樹枝狀高分子之大 小、形狀及官能基，所以有許多可以使該載送物質與樹枝 狀高分子締合之方法。例如（a)其可以是該載送物質（群)與 1位於或接近該樹枝狀高分子表面之實例（典型上為官能基） 15間之共價' 庫侖性(coulombic)、親水性或螯合型締合；（b) 其可以是該載送物質（群）與位於該樹枝狀高分子内部中之 刀子團的共彳貝、庫命性、疏水性或螯合型締合；（c)可製成 具有可在該内部（空隙體積）中物理性捕獲該等載送物質之 2主要為中空之内部的樹枝狀高分子，其中該載送物質之釋 20放可選擇性地藉以擴散控制性分子團充塞該樹枝狀高分子 表面而控制，⑷若該樹枝狀高分午具有内部官能性部分 (IF)’則其可㈣載送物舞合或⑷可使用前述作用之 種組合。 經這些樹枝狀高分子包封或締合之物質（M)可以是具 52 1356709 有能符合所欲目的之分子團的很大基團。此等物質包括， 但不限於.供作為動物或植物或微生物、病毒及任何有生 命的系統之診斷或治療性處理的活體内或試管内或活體外 用途之藥學物質’在不會可感知地破壞該樹枝狀高分子的 5物理完整性了，該物質可以與這些樹枝狀高分子締合。
在一較佳實施例中，該等載送物質，文中係由“M”代 表’為藥學物質。適用於本發明樹枝狀高分子共軛物之此 等物質包括供哺乳動物之診斷或治療處理之活體内或試管 内用途之任何物質（其可以在不會可感知地破壞該樹枝狀 10高分子之物理完整性下，與該樹枝狀高分子締合），例如： 藥物’諸如抗生素、鎮痛劑、增血壓劑、強心劑等，諸如 醋胺紛（acetaminaphen)、艾赛可威（acyclovir)、阿可倫 (alkeran)、阿米卡辛（amikacin)、胺苄青黴素(ampicillin)、 阿斯匹靈（aspirin)、比生群（bisantrene)、布雷黴素 15 (bleomycin) ' 新強心斯塔、;丁（neocardi〇statin)、苯丁酸氮芬 (chloroambucil)、氣黴素（chloramphenicol)、胞喷咬阿拉伯 糖苦（cytarabine)、道諾黴素（daunomycin)、小紅每 (doxorubicin)、5-氟尿0^ η定（fluorouracil)、健大黴素 (gentamycin)、異丁 苯丙酸（ibuprofen)、康黴素 20 (Kanamycin)、甲丙胺醋（meprobamate)、阿美蘇嗓吟 (methotrexate)、諾凡川（novantrone)、尼斯塔汀（nystatin) ' 長春新驗(oncovin)、苯基巴比妥(phenobarbital)、多黏菌素 (polymyxin)、普羅布可（probucol)、普羅卡比啡 (procarbabizine)、利發品（rifampin)、鍵徽素(streptomycin)、 53 1356709 狀觀徽素(spectinomycin)、喜美崔（symmetrel)、硫鳥糞嗓呤 (thioguanine)、托布拉黴素（tobramycin)、三甲氧酶二胺喷 啶(trimethoprim)，及瓦邦(valbanl);毒素，諸如白喉毒素、 吉羅寧(gelonin)、外毒素A、雞母珠毒蛋白（abrin)、莫地辛 (modeccin)、蓖麻毒素(ricin)或彼等之毒性斷片；金屬離子， 諸如鹼及鹼土金屬；放射核種，諸如自婀系或鑭系或其它 類似的過渡元素或其它元素產生之放射核種，諸如47Se、〇9Pd，
Cu、67Ga、82Rb、89Sr、88Y、90γ、
Tc 105
Rh 丨丨 V、1 丨5mln、丨25!、、丨4〇Ba、丨4〇La、丨49pm、153如、、、 i66TT_ … … °Ho 88γ 175Yb、177Lu、186Re、188Re、i94Ir，及 15 20 I j. Au，較佳為 Y、99m<"p 1 25t 131 t 153n iaa 1 Tc、 1、 1 ' Sm ' l66Ho、177Lu、186Re、 Ga ln、i5mIn，及La;信號產生劑，其包括由於其 存在可導致該祕之可偵測及可測量之微擾的任何信號產 生劑’諸如榮光實體、罐光實體及輕射；信號反射劑 如順磁性實體，例如Fe、Gd或Mn;螯合金屬，諸如上文所 予之任何金屬（不論其是否具放射性），其限制條件為必須 以與螯合_合；信號吸收劑，諸如反_及電子束不、°=1 =Fe、G«Mn;㈣，其包括單株抗體及 抗體，抗體斷片；激素；生物反應改質劑，諸如h 素、干擾素、赫及赫⑽；診斷錢·;及^八 子團。載送藥學物質包括清除劑，諸如螯合劑、、二 體或可選擇性清除治療或診_之任何分子團。〜、 :另-實施例中’該等載送物質，文中由“M，，代表 係為農業用物質。適用於這些共_之此等物質包括用於 54 1356709 活體内或試管内處理、賴或輯至㈣或非魏動物(其 包^微生物）之任何物質，其可以在不會可感知地破壞樹枝 狀南分子之物理完整性下與該樹枝狀高分子締合。例如該 等載达物質可以是毒素，諸如白喉毒素、吉羅寧、外毒素A、 5雞母珠毒蛋白、莫地辛或彼等之毒素斷片；金屬離子，諸 如驗及驗土金屬；放射核種，諸如自射系或鑭系或其它類 似的過渡元素或其它元素產生之放射核種，諸如"Sc、
?CU ' 6?Ga ' 82Rb ' 89§r x 88γ χ 90γ ^ 99mTc ^ 1〇5^ ^ 1〇9ρ^ ^ "iln、丨 15mIn、％、丨3丨j、14〇Ba、丨4〇u、〜、15‘、、、 10 166Ho ' 175Yb ' 1771
Lu、丨86Re、mRe、mIr，及 199au ;信號產
生器，其包括由於其存在可導致該系統之可偵測及可測量 之微擾的任何信號產生劑，諸如螢光實體、磷光實體及輻 射；信號反射劑，諸如順磁性實體，例如Fe、Gd或Mn ;信 號吸收劑’諸如反襯劑及電子束不透明劑，例如Fe、Gd或 15 Μη ;激素；生物反應改質劑，諸如介百素、干擾素 '病毒 及病毒斷片；防疫劑，其包括抗微生物劑、滅藻劑、 arithelmetics、殺恙蟲藥、]!型殺蟲劑、誘蟲劑、驅蟲劑、 除草劑及/或殺真菌劑，諸如乙醯甲胺磷(acephate)、阿昔氟 芬（acifluorfen)、草不綠（alachlor)、阿卓》井(atrazine)、免賴 20 得（benomyl)、°塞草平(bentazon)、蓋普丹（captan)、力保扶 (carbofuran)、氣化苦（chloropicrin) ' 氣蜱硫峨 (chloipyrifos)、氣硫昂（chlorsulfuron)、草淨津(cyanazine)、 環己錫(cyhexatin) ' 氣氰菊酯（cypermithrin)、2,4-二氣笨氧 基乙酸、茅草枯(dalapon)、麥草畏(dicamba)、二氯笨氧基 55 1356709 本氧丙酸曱能（diclofop methyl)、二氟腺(diflubenzuron)、甲 丙基二硝基酚（dinoseb)、橋氧肽鈉（endothall)、福美鐵 (ferbam)、氟曱吡啶氧酚丙酸酯（fluazifop)、鎮草寧 (glyphosate)、哈洛昔福(haloxyfop)、馬拉硫填(maiathion)、 5 抑草生（naPtalam)、噴地殺靈（pendimethalin)、撲滅司林 (permethrin)、毒莠定(pici〇ram)、毒草胺(pr〇pachi〇r)、敵稗 (propanil) ' 稀禾定（seth〇xydin)、替美福司（temephos)、特 丁碟(terbufos)、三氟靈（trifluralin)、三福靈（triforine)、代 森鋅(zineb)等。載送農業用物質包括清除劑，諸如螯合劑、 10 螯合金屬（不管其是否具放射性）或可選擇性清除治療或診 斷劑之任何分子團。 在另一實施例中，該載送物質，文中由“M”代表，係 為免疫增效劑。適用於這些共軛物之此等物質包括可提高 與樹枝狀高分子締合之免疫反應，且不會可感知地破壞該 15 等樹枝狀高分子之物理完整性的任何抗原、半抗原、有機 分子團或有機或無機化合物。例如該等載送物質可以是用 於製備對抗癔疾之疫苗（美國專利4,735,799)、對抗霍亂弧菌 之疫苗（美國專利4,751，064)及對抗尿道感染之疫苗（美國專 利4,740,585)之合成酞，用以製備抗細菌疫苗之細菌多醣類 20 (美國專利4,695,624)及用於製備用以預防疾病（諸如AIDS 或肝炎)之抗病毒疫苗的病毒蛋白質或病毒粒子。 使用這些共軛物以作為供免疫增效劑使用之載體可避 免產量及用以使該輔助載體得到巨分子結構之與習知或合 成聚合物共軛締合之結構的不明確性之缺點。這些樹枝狀 56 1356709 高分子可作為免疫增效劑之載體以控制該共軛物之大小、 形狀或表面組成物。這些選擇可以使有機體之抗原表現最 佳化，因此可以使抗體具有比使用習知佐劑更大之選擇性 及更高之親和力。亦較佳連接多抗原肽或基團與該樹枝狀 5高分子’諸如連接T-及B-細胞表抗原。此種設計可得到改 良的疫苗。 亦較佳結合除疫劑或可誘出免疫反應之污染物質（諸 如胺基甲酸醋、三讲或有機磷酸鹽成份)與樹枝狀高分子。 可藉標準程序而純化被製成所欲除疫劑或污染物質之抗 10體’在合適載體上固定並用於後續偵測環境中或有機體中 之該除疫劑或污染物質。 在又另一實施例中’適用於這些共軛物之該等載送物 質’文中由M”代表，包括可以在不會可察知地破壞樹枝狀 高分子之物理完整性下與這些樹枝狀高分子缔合的非農業 b用或藥學物質之任何物質，例如：金屬離子，諸如驗及驗 土金屬，信號產生劑，其包括由於其存在可損測及測量該 系統之微擾的任何物質，諸如螢光實體、填光實體及輕射； 仏號反射器諸如順磁性實體，例如Fe、Gd或Μη;信號吸 收劑’諸如反襯劑及電子束不透明劑，例如以、⑸或^ ; 20信息素/刀子團，香味分子團；染料分子團等。載送物質包 括清除劑，諸如f合劑或可選擇性清除各種藥劑之任何分 子團。 刀 該等載送物質(M)較佳為生物活性劑。如文中使用，‘生 物活性係如可相、幾定、抑制、處理、催化、控制、致 57 1356709 死、增強或改良目標實體，諸如蛋白質、醣蛋白、脂蛋白 質、脂質、目標細胞、目標器官、目標有機體[例如微生物、 植物或動物（其包括哺乳動物，諸如人類)]或其它目標分子 團之活性實體，諸如分子、離子及/或其它實體。生物活性 5劑亦包括可廣泛應用於基因療法、分析、改質、活化、反 應、靜止、特質之診斷，及序列等之基團物質。這些共軛 物包括導致細胞轉移感染並使含樹枝狀聚合物及基因物質 之複合物之基因物質得到生物可用率，並使該複合物可利 用於欲轉移感染之細胞。 10 這些共軛物可用於各種活體内、活體外或試管内診斷 或治療應用。其一些實例為疾病，諸如癌、自體免疫疾病、 基因缺陷、中枢神經系障礙、感染疾病及心臟病，之治療； 診斷用途，諸如放射免疫測定法、電子顯微術、酶標記免 疫吸附測定法、核磁共振分光檢定法、對比影像法、免疫 15 閃燦檢查法；及遞送除疫劑，諸如除草劑、殺真菌劑、驅 蟲劑、誘蟲劑、抗微生物劑或其它毒素。亦包括非基因物 質，諸如介百素、干擾素、腫瘤壞死因子、粒性細胞菌落 刺激因子，及其它蛋白質或任何這些物質之斷片、抗病毒 劑。 20 可以使用熟悉本項技藝者已知之結合劑將這些共軛物 調製成錠劑。此等劑型描述在Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th ed. 1990, pub. Mack Publishing Company, Easton，PA。合適的錠劑包括壓縮錠劑、糖衣錠劑、膜衣錠 劑、腸衣疑劑、多壓縮錠劑、受控性釋藥錠劑等。安瓶、 58 1356709 /由膏、凝膠、懸浮液、乳液、注射液(肌内、靜脈、腹膜内） 亦可作為合適調配物。習用藥學上可接受鹽、佐劑、稀釋 劑及辅藥可用於這些調配物中。就農業用途而言，這些共 麵物可經常用之合適媒劑及農業上可接受載劑或稀釋劑 (諸如可乳化濃縮物、溶液，及懸浮液)調製。 就下述實例而言，下文係描述用以操作各種試驗之各 種設備及方法。
Mj簾及方法 尺寸排斥層析法(SEC) 使Sephadex純化之樹枝狀高分子之曱醇系溶液蒸發並 經該SEC實驗中所使用之流動相（1毫克/毫升濃度）重組。製 備所有新試樣並立即用於SEC。 藉尺寸排斥層析法(SEC)而定性分析樹枝狀高分子。使 用折射率檢測器（Waters 2400)及Waters 717 I>lus Auto 15 SamPlera等位模式操作SEC系統(Waters 1515)。於室溫下 在兩個連續排列之tsk凝膠柱（Supelco)(G 3〇〇〇 1>%及(3 2500 PW，粒度10微米，30厘米χ7 5毫米）上進行分析。以t 毫米/分鐘之流率栗取乙酸鹽緩衝劑(〇5M)之流動相。根據 該樹枝狀高分子代，發現該樹枝狀高分子之溶析體積训 20 至16毫升。 薄層層析法(TLC) 使用薄層層析法以監測該等化學反應之進展。添加一 滴物質，通常為在有機溶劑惝細至讀溶液，至石夕凝勝 板上’並將其放人溶劑室内，並使其顯像，通常費時10至 59 1356709 15分鐘。該溶劑業經溶析後，通常將該7〇：板乾燥，然後 染色（如下述）。由於該矽凝膠為極性聚合物載體，所以低極 性分子會進一步在該板上移動。使用“Rf，，值以鑑定物質已 在TLC板移動多遠。改變溶劑條件可接著改變該。藉該 5產物移動之長度對該溶劑移動之長度的比率而測定該Rf。
材料：所使用TLC板為（1) “薄層層析板_whatman®”襯 PK 6F矽凝膠玻璃，大小2〇x20厘米，層厚：1〇〇〇微米編目 號：4861 : 840或(2) “薄層層析板塑膠薄片_Em Science”襯 二氧化銘，大小20x20厘米’層厚2〇〇微米，編目號：5547-7。 10 染色條件為：（1)水合茚三酮(Ninhydrin):使用1.5克水
合茚三酮、5毫升乙酸，及500毫升之95%乙醇製成一種溶 液。將該板浸在該水合茚三酮溶液内，乾燥並經熱風器加 熱，直到顏色變化為止(粉紅色或紫色斑點表示胺存在）。（2) 碘室：將2至3克I 2放在閉合容器内。將該tlc板放在該室 15内，費時15分鐘，且產物斑點被染成褐色》(3)KMn04染色： 使用1.5克〖]^11〇4、10克〖2(：〇3、2.5毫升之5〇/0他〇11，及150 毫升Ηβ製成一種溶液。將該TLC板浸在ΚΜη04溶液内，且 產物斑色變成黃色。（4)紫外線檢查：使用紫外線(UV)燈以 照明產物斑點。短波(254奈米）及長波(365奈米）皆用於產物 20 鑑定。 MALDITOF 質譜 使用脈動式離子萃取法（Pulsed Ion Extraction)在 BrukerAutoflexLRFMALDI-TOF質譜儀上獲得質譜。在使 用19kV試樣電壓及20kV反射器電壓之反射器模式中獲得 60 1356709 在20kDa以下之質量範圍。使用環氧乙貌以進行校準。在使 用20kV試樣電壓之線型模式中獲得更高質量範圍^以牛血 清白蛋白校準該等較高之質量範圍。 典型上’藉合併5毫克/毫升該分析物溶液之}微升整份 與職升基質溶液而製成試樣。除非另有指定，該基質溶 液為10毫克/¾升之2,5-二羥基苯甲酸在乙腈：水(3:7)中之 溶液。將該試樣/基質溶液之2微升整份滴在該目標板上並 於室溫下使其風乾。 渗析分離 在一般滲析實驗中，約500毫克產物經由具有合適孔度 之滲析膜滲析以保留該產物而非雜質。在滲析液兩次變化 下，於水中完成滲透’費時約21小時。使用旋轉蒸發器自 留存物蒸發水，並於高真空下乾燥該產物以得到固體。 Sephadex 分離 15 將約640毫克產物溶解在2毫升甲醇内，並經由
Sephadex LH-20在曱醇中之溶液(v/v 105毫升）而純化。在溶 析充份溶劑以獲得該等產物帶後，收集約4毫升整份之溶離 份。使用TLC(在CH3OH中50%NH4OH)以鑑定含類似產物混 合物之溶離份。混合類似溶離份並蒸發溶劑以得到固體產 20 物0
NMR 試樣製法：添加800主900微氘化溶劑至5〇至1〇〇毫克乾 試樣内以使其溶解。一般溶劑為CDC13、CD3〇d、DMSO， 及丙酮。將該經溶解試樣移至，其在該管内之高 61 1356709 度達5.5厘米。
設備：（1)使用 Automation Triple Resonance Broadband (ATB)探針，H/X(其中X可自15N轉變成3lp)在300MHz 2-通 道Varian Mercury Plus NMR分光計系統上獲得3〇〇MHz 5 NMR數據。在具有Solaris 9操作系統之Sun Blade 150電腦 上獲得數據集合。所使用軟體為VNMR v6.1C。（2)使用 Switchable探針，H/X(X可自 15N轉變成31p)在500MHz 3-通 道Varian Inova 500MHz NMR分光計系統上獲得500MHz NMR數據。在具有Solaris 9操作系統之Sun Blade 150電腦 10 上獲得數據集合。所使用軟體為VNMR v6.1C。 動態力顯微術
使用多用途大掃描器及MAC模式Tips[第Π型 MAClevers ’厚度：3微米，長度：225微米，寬度：28微米， 共振頻率：約45KHz ’ 力常數：約 2.8N/m(Molecular Imaging， 15 USA)]在去離子水中以輕敲模式（tapping mode)之 卩4〇5?厘1^八尸厘(]^〇16〇11&1'111^丨1^，1；3八)獲得所有影像。 典型上’ 3條線/秒。在以自由狀態之懸臂振盪幅度的設定 點為0.90下’使用掃描速度以掃描不同區域。為避免薄空 氣隙之流體動態效應，以小探針-試樣距離小心地測定該共 20 振。 溶度 與似凝膠固體之PAMAM樹枝狀高分子不同，式（I)該 等樹枝狀高分子通常為白色或淺黃色固體。該等樹枝狀高 分子容易保持乾燥，且不像PAMAM樹枝狀高分子一樣那麼 62 1356709
容易吸收水。目前該等樹枝狀高分子係以固體形式或以在 甲醇中之溶液形式貯存。尚未發現這兩種貯存方法之差 異。這些樹枝狀高分子比PAMAM樹枝狀高分子更快且更容 易溶解在水中。雖然PAMAM樹枝狀高分子全部在水中具可 5 溶性’但是由於此系列之材料的似凝膠狀態，所以通常較 難溶於水中。式（I )這些樹枝狀高分子幾乎可立即溶於水 中’且亦業經發現在一些有機溶劑中具可溶性，該等有機 溶劑包括’但不限於：甲醇、乙醇、異丙醇、二甲氧基乙 烷、氣仿、二氣甲烷、丨，2_二氣乙烷、曱氧基丙醇、曱基異 10 丁基酮，及二甲基亞硬。 熱解重量分析法(TGA) 使用Universal V3.9ATA儀器獲得熱重量分析數據。在 每分鐘ίο度之遞增速率下，溫度掃描範圍為自20至520。(：。 試樣大小典型上為約1〇毫克固體產物。 15 凝膠電泳 於真空下乾燥已貯存於溶劑中之樹枝狀高分子，然後 經水溶解或稀釋並在4毫升水中約100毫克的濃度。使用乾 冰康結該水溶液’並使用凍乾器（冷凍乾燥機)(labc〇nc〇
Corp.型號為pree z〇n.e 4.5升，Freeze Dry System 77510)於 2〇約-47t及60χ10-3毫巴下乾燥該試樣。使冷來乾燥之樹枝狀 高分子（1至2毫克)經水稀釋至1毫克/毫升之濃度。以1〇%ν/ν 濃度添加追蹤染料至各樹枝狀高分子試樣中，且該追蹤染 料包括⑴用於驗性化合物之亞甲基藍染料（1%w/v)(2)用於 酸性化合物之溴酚藍染料（〇.l〇/ow/v)(3)用於中性化合物之 63 1356709 具有0.1%SDS的溴酚藍染料(0.1°/〇w/v)。
預注4至20%梯度凝膠係購自ISC BioExpress。凝膠大 小為100毫米（W)x80毫米（H)xl毫米（厚），且具有1〇個預先 編號之試樣井在該芯子内形成》該試樣井之體積為50微 5 升。未得自市售之凝膠係使用30%丙烯醯胺（3.33毫升） 4父丁8£緩衝劑(2.5毫升）'水(4.17毫升）、1〇%八？5(100微升）、 TEMED(3.5微升)所製成之10%均質凝膠。用於凝膠電泳之 TBE緩衝劑係在1升水中使用三（羥曱基）胺基甲烷(43.2 克）' 硼酸(22.08克）、EDTA二鈉（3.68克）以形成ρΗ8·3之溶 10 液而製成。在使用前，該緩衝劑經稀釋4次。
使用 PowerPac 300 165-5050供電裝置及BIO-RAD Mini Protein 3 Electrophoresis Cells以進行電泳。在組裝前以去離 子水沖洗凝膠。將緩衝劑裝入該内室中以覆蓋供外室使用 之金屬線並移除氣泡。將所製成之樹枝狀高分子/染料混合 15 物(各5微升)裝入個別試樣井内，並進行電泳實驗。使具有 胺表面之樹枝狀高分子經戊二醛溶液固定，費時約一小 時，然後經Coomassie Blue R-250染色，費時約一小時。接 著使用冰醋酸溶液將凝膠退色，費時約一小時。使用hp Scanjet 5470C掃描機以記錄影像》 2〇 紅外線光譜法 使用 Nicolet Fourier Transform Infrared Spectrometer， Model G Series Omnic， System 20 DxB ，系號 ADU9700220。使用鹽板適當地操作產物。 可藉以下實例（其係有意作為本發明之純粹實例）之考 64 1356709 慮、而進-步闡明本發明“P有字母之實例為起始物質之合 成法；編號之實例為本發明之實你！；而以羅馬字母編號之 實例為比較例。 起始物皙 5 作為起始物質之三縮水甘油醚可得自Aldrich，但是其 僅具有約7G%低純度。四縮水甘_之合成及/或純化係根 據在“hnthesis” 1993，第487頁中所找到之程序，使用環氧 氯丙烷、KOH及DMSO所製成。
自異戊四醇及環氧氣丙烷(ΕΡΪ)製備異戊四醇四縮 10 水甘油醚之方法 [(C)=PETGE] 添加4.1克異戊四醇（30.1毫莫耳，12〇毫莫耳oh) (Aldrich)及 30 毫升之DMSO(15.85 克）與 κ〇η(13·47 克）混合 物(240毫莫耳’每一〇Η 2當量）至含有大攪拌棒之〖〇〇毫升 15 圓底燒瓶内。於RT下以60至90分鐘一滴滴添加（每1〇至15 秒約1滴）環氧氣丙烷(34克，367毫莫耳，每一〇Η 3當量） (Aldrich)至在水浴中之該快速攪拌混合物内。每1〇分鐘監 測溫度以維持該溫度在35。(：以下。再經一小時後，該放熱 現象已緩和，並將該混合物加熱至35。(：，費時5至6小時。 20藉使用曱苯-丙酮(7:3)之TLC而監測該反應。自KMn〇4染色 使斑點視覺化。添加各整份至該醚-鹽水混合物内以移除 DMSO，並使該醚層經Na2S〇4乾燥。完成添加後，該反應 混合物之TLC顯示5個斑點，然後經7小時顯示2個斑點。經 由粗玻料漏斗而過濾該混合物，並經60毫升二乙醚洗滌兩 65 ί併使該經過舰體與15G毫升二⑽混合，並與該等洗液 以80毫升鹽水絲觸層。再以⑼毫升二乙謎洗務
言玄踏^)c JS 、二層。以無水硫酸鎂乾燥該等合併醚層，過濾並蒸發 5 到12克粗物質。使該粗物質溶解在f苯-丙醇之混合物 5 (9·1)中’並將其添加至⑽克碎凝膠⑽埃，23〇至彻網目） 在相同冷劑中之溶液内。前兩種溶離份為200毫升，其各含 有很鬲Rf物質(TLC)。接下來的3〇種溶離份為5〇毫升，在第 7至W種溶離份中各具純產物。收集該等產物溶離份並排出 以得到4.0克(37%產率’ 1〇.85克理論值）；且 10 'H NMR(500MHz, CDC13): 5 2.593(dd, J=6.5Hz, 4H) ^ 2.773(t，J=6.5Hz)、2.922(m，4H)、3.10(m，4H)、3.37(ddd， J=7,〇、3.7、1·5Ηζ，4H)、3.475(d，J=12Hz，4H)、3.515(d， J=12Hz，4H)、3.70(dd，J=12及7_0Hz，4H); 13C NMR(125MHz，CDC13): 5 44.17、45.75、50.822、 15 69.93、72.013、72.036、72.055、72.078 ;及 MALDI-TOF :預算值360.47 ;實測值360 amu。 實例B ：自異戊四醇及環氧氣丙烷(EPI)製備異戊四醇四縮 水甘油醚之方法 [(C)=PETGE] 20 根據Mitsuo 等人 ’ Synthesis, 487 (1993)而進行本方 法，且其係藉下述流程圖A而闡明： 66 1356709
在1升之3頸圓底燒全内溶解異戊四醇I㈣克，400 毫莫耳，OH毫莫耳）及DMS〇(100毫升），然後急速地添加 5 52.7克KO’OO毫莫耳，每—〇H2當量）。以機械麟器激 烈地攪拌反應混合物，並使用冰浴將其冷卻至15_20〇c。以 150分鐘一滴滴添加在壓力平衡漏斗内之環氧氯丙烷π (110.4克或93.55¾升’ 1.2莫耳，每一〇H 3當量）。於環氧氯 丙跋添加期間維持該溫度於15至20°C下。該反應混合物之 10顏色係自無色轉變成淺黃色。完成該添加後，使該反應混 合物溫熱至RT並持續攪拌—夜。藉TLC而監測反應之進 展。3小時後，TLC顯示異戊四醇四縮水甘油謎(pETGE)DI 及異戊四醇三縮水甘油醚IV之斑點。藉持續反應，預期使 二縮水甘油驗iv轉化成產物m ;然而卻發現瓜之部份二聚 15 合反應，其可得到產物V。 使反應混合物經由布赫納（Btichner)漏斗過濾、，並以二 亂甲院（100毫升）(DCM)洗務固體。使用旋轉蒸發器移除 DCM之揮發性餾份。以飽和鹽水(2xl〇〇毫升）處理該粗反應 67 混合物並經二乙醚(2x100毫升）萃取。在NajO4上乾燥合併 醚層’並經旋轉蒸發器濃縮以得到暗黃色/淺褐色液體。將 粗產物分成兩等份’並在矽凝膠上進行柱式層析法。將石夕 凝膠（300克）裝在柱（10”高χ2·2”寬）上。溶析5〇〇毫升溶劑 5後，收集40毫升溶離份。先後取出之溶離份為環氧氯丙烧、 PETGEClEXRfOW)、二聚物（V)(Rf=0.44)，及縮水甘油醚 〇V)(Rf=0.33)。經離析之純PETGE產率為45至60%(少量會 經其它副產物污染）。光譜分析與m之報告數據—致，且產 物ιν&ν之分析亦令人滿意。 10 MS:得自PETGE之四（環氧硫化物）：製備該環氧硫化物 分支小室 [(C)=四環硫乙烷；（TF)=環硫乙烷] 將PETGE 1(1.8克’ 5毫莫耳)裝入經烘箱乾燥之1〇〇毫 升單頸圓底燒瓶内，並添加乙腈(40毫升）。急速地添加硫脲 15 (3.04克’ 40毫莫耳）至上述反應混合物内，繼而添加LiBF4 (0.372克）。將回流冷凝器安裝在該燒瓶内，並於6(rc下加 熱。加熱5小時後’ TLC顯示微量PETGE 1及在其上面有兩 個其它的新斑點。於叫下持續加熱’費時一夜。然後以50 毫升水中止該反應混合物之反應並經CHC13(3x50毫升）萃 2〇 取。以鹽水(2x30毫升)洗滌合併萃取物，在Na2S04上乾燥， 並利用旋轉蒸發器乾燥以得到液體。然後經由使用矽凝膠 以己烷：乙酸乙酯：氯仿〇:2:2)溶析之柱式層析法而純化 該粗反應混合物，得到如無色液體之0.610克(29%產率）純 四（環氧硫化物）。（四環氧硫化物並不溶於甲醇，但可溶於 68 1356709 氯仿）。其光譜如下： 'Η NMR ： (300MHz, CDC13): δ 2.17(dd, J=1.20 & 5.40Hz, 4H)' 2.50(d, J=6.00Hz, 4H)' 3.05(quintet > J=6.00Hz, 4H)、3.43至3.50(m，14H)、3.56(quintet，J=6.00Hz, 4H); 5 13C NMR : (75MHz，CDC13): d 23.90、32.56、45.99、 69.67、76.85 ;及 MALDI-TOF : C17H28O4S4 ;預算值 424 ;實測值
447(M+Na)amu。 以下流程圖B係闡明本反應： 10
s 11 CHjCN, 60 °C -夜.29%
流程圖B
實例1 :麥可加成反應 A.使用派η井覆蓋該三丙稀酸酯以產生以胺官能性核 15 [(C)=TMPTA ; (ΕΧ 1)=哌畊；（TF)=胺] 添加13克無水哌畊（151毫升，每一丙烯酸酯5當 量）(Aldrich)及45克曱醇至含有攪拌棒之250毫升圓底燒瓶 内。使該混合物呈均質性並於N2下冷卻至4。〇。使用滴液漏 斗以約10分鐘添加3克三經甲基丙院三丙烯酸酯（1〇12毫 20 克，30.4毫莫耳丙烯酸酯）(TMPTA)(Aldrich)在20克甲醇中 之溶液至該攪拌混合物内。於4°C下攪拌該混合物，費時一 69 1356709 小時，然後於25°C下攪拌一小時。利用旋轉蒸發氣蒸發該 混合物之揮發物。將所形成殘留物溶解在氯仿中並經水(4x 20毫升）萃取。TLC(在曱醇中5%NH4OH)顯示完全移除哌 畊。在硫酸鈉上乾燥有機層，過濾並蒸發揮發物以得到3.2 5 克(60%產率）如黏性無色固體之所欲產物；且 'H NMR(500MHz, CDC13): δ 0.89(qt, 3H, CH3) ' 1.49(t, 2H，CH2)、2.42(bs，12H，CH2)、2.52(t，6H，CH2)、2.66(t，6H， CH2)、2.86(t，12H, CH2)、4.05(s，6H，CH2); 13C NMR(125MHz，CDC13): 5 7.49、22.77、32.16、 10 40.91、45.93、54.03、54.93、63.57、63.57、172.04 ;及 MALDI-TOF :預算值554.4 ;實測值556amu。 上述反應可藉以下流程圖1而進一步闡明：
15 B.添加丙烯酸酯分支小室試劑至得自實例1A :聚（酯 胺)樹枝狀高分子，G=1，之該三官能性哌畊核心 [(C)=TMPTA ; (EX 1)=哌 ; (BR 1)=TMPTA ; (TF)= 丙浠酸醋] 添加6.4克三羥甲基丙烷三丙烯酸酯（21.7毫莫耳，每一 70 1356709 NH 2當量)(Aldrich)及5克曱醇至含有攪拌棒之25毫升圓底 燒瓶内。以約5分鐘添加2:0克三羥甲基丙烷三（3_哌讲基丙 酸酯）(3.6毫莫耳’ 10.8毫莫耳NH)(藉由實例ία而製成)在2 克甲醇中之溶液至已冷卻至4 C之該混合物内。於25°C下在 5黑暗中攪拌該混合物’費時20小時。以己烷(3x30毫升）萃取 該混合物，並使用旋轉蒸發器汽提所形成甲醇層之揮發 物。以高真空抽空，費時30分鐘以得到4.9克產物。 該產物之(TF)在表面上具有6個丙浠酸酯；且 13C NMR(125MHz，CDC13):占 7.42、7.47、23.11、23.25、 10 32.27、32.32、40.92、50.59、52.76、53.44、64.14、127.97、 128.01、131.31、165.79、165.80、171.96、172.04 ;及 MALDI-TOF :預算值1442 ;實測值⑷以⑽。 c·以哌啡：聚（酯胺）樹枝狀高分子，G=1，覆蓋得自 實例1B之該G=1的丙烯酸酯表面： 15 添加8.8克派讲（102毫莫耳，每—丙稀酸酯5當量） (Aldrich)及38克甲醇至含有攪拌棒之25〇毫升圓底燒瓶 内。添加4.9克聚（S旨胺)樹枝狀高分子，G=卜丙稀酸酯表面 (3.4毫莫耳，21毫莫耳丙稀酸酯）(由實例π製成)在1〇克甲 醇中之溶液至該已冷卻至4°C之混合物内。於4〇c下攪拌該 20混合物，費時一小時，然後於25t下攪拌一小時。藉旋轉 蒸發器而移除該混合物之揮發物。於高真空下以減壓(bulb to bulb)之方式蒸餾該所形成粗混合物之哌啫以得到5 5克 所欲物質。一旦抽出揮發物時，在滲析液4次改變下以1K 再生之纖維素膜在甲醇中之溶液滲析一克該物質，得到4〇〇 71 1356709 毫克產物。藉13C及1H NMR光譜學而分析顯示該產物為所 欲產物。 該物質之PAGE顯示相當於G1之Tris表面的PAM AM樹 枝狀高分子之密帶；且 5 'H NMR(500MHz, CDC13): 5 0.89(bt, 12H) ' 1.47(bqt, 8H)、2.3至2.6(bm，72H)、2.65(t, J=7Hz, 24H)、2.86(t，J=7Hz， 24H)、4.04(s，24H);及
13C NMR(125MHz，CDC13): <5 7.4卜 7.42、22.54、22.78、 32.25、32.33、40_85、40.9卜 45.92、52.65、52.82、53.45、 10 54.09、54.14、54.19、63.60、64.16、171.99、172.08、172.40、 172.50、172.88。 以下反應流程圖2係表示上述反應之步驟： 72 1356709
D.添加三官能性丙烯酸酯分支小室至得自實例1C:聚 (酯胺)樹枝狀高分子，G=2，之哌畊樹枝狀高分子 5 [(C)=TMPTA ; (EX 1)=哌畊；（BR 1)=TMPTA ; (EX 2)= 哌讲；（BR2)=TMPTA ; (TF)=丙烯酸酯] 添加3.64克三羥甲基丙烷三丙烯酸酯（12.3毫莫耳，每 一NH 4當量）(Aldrich)及8毫升甲醇至經鋁箔包裝之具攪拌 棒的50毫升圓底燒瓶内。以約5分鐘添加1.0克聚（酯胺)樹枝 73 狀阿分子’ G=1，三羥甲基丙烧核心，派啼表面（5.ιχι〇-4 莫耳，3.1毫莫耳NH)(藉實例1C而製成)在6毫升曱醇中之溶 液至該攪拌混合物内。於25°C下攪拌該混合物，費時24小 時。以3><30毫升己烧萃取該混合物。以1〇分鐘添加該曱醇 層至3.0克哌啡(34.8毫莫耳’每一丙烯酸酿約6當量)在1〇克 於4C下經冷卻之甲醇令的混合物内。於25〇c下攪拌所形成 '見合物，費時2小時。使該混合物經曱醇稀釋至約5%wAv固 體，並在滲析液5次改變下，使用丨反再生纖維素膜在甲醇中 進行渗析，費時36小時。自該保留物移除揮發物以得到900 毫克(470/〇產率)所欲產物。該物質(在甲醇中i〇%nh4〇h)之 TLC顯示僅一個斑色，且不存在低mw物質；且 NMR(500MHz，CDC13):(5 0.82 至 〇.94(m，30H) ' 1.34(q，2H)、1.38(q，6H)、1.49(bq，12H)、2.42(m，84H)、2.51(t， J=7Hz，60H)、2.65(t，J=7Hz，60H)、2.86(bs，84H)、4.05(bs, 15 60H);及 13C NMR(125MHz，CDC13): 5 7.36、7.44、22.40、22.7卜 31.97、32.11、32.18、32.30、32.38、40.81、40.87、40.92、 45.73、45.84、52.63、52.70、52.74、53.40、54.05、54.10、 63.50、64-06、64.47、171.88、171.95、172.03。 20 實例2 ：使用環氧化物開環反應進行添加 A.以略°丼覆蓋該三胺官能性核心：三羥甲基丙烧三(2-羥丙基-3-哌畊之哌畊）之三環氧化物 [(C)=TMPTGE ; (IF 1)=〇Η ; (EX 1)=哌啫；（TF)=胺] 添加Π克哌°井（198毫莫耳，每一過氧化合物5當量） 74 1356709
(Aldrich)及50克甲醇至含有攪拌棒之250毫升圓底燒瓶 内。使該混*合物呈均質性。以約5分鐘添加4.0克三經甲醇 丙烷三縮水甘油醚（13.2毫莫耳，40毫莫耳環氧化合物)在2〇 克甲醇中之溶液至該混合物内。於50°C在氮下加熱該混合 5 物，費時20小時。該粗混合物（在MeOH中5%NH4OH)之TLC 並經KMn〇4溶液顯像顯示無環氧化物。利用旋轉蒸發器蒸 發該混合物之揮發物。使用利用高真空利用之減壓蒸餾裝 置蒸餾所形成殘留物之哌畊，並於140°C下加熱該混合物， 費時3 0分鐘。該混合物(在MeOH中5 %NH4OH)之TLC顯示該 10 混合物内仍殘留哌畊。將該殘留物溶解在20克甲醇中，並 經60克甲苯混合。使用旋轉蒸發器蒸餾該均質混合物以共 沸哌畊。重覆該程序3次以得到藉TCL証明之無哌讲產物。 於25°C下進行高真空抽氣，費時一夜以得到6.8克(92%產率) 所欲產物；且 15 'H NMR(500MHz, CDC13): δ 0.84(t, J=7.5Hz, 3H) > 1.40(qt, J=7.5Hz，2H)、2·3至2.5(bm，12H)、2.7至3.0(bm， 12H)、3.3至3_5(m，5H)、3.88(m，6H);及 13C NMR(125MHz，CDC13): d 7.71、23.14、43.40、 46.03、54.61、61.48、66.35、71.96、73.14 ;及 MALDI-TOF :預算值560.4、560amu。 以下流程圖3係闡明上述反應： 75 1356709
B ·添加二g此性％乳化合物分支小室至三官能性〇底 "丼核心，G=1 5 [(C)=TMPTGE ; (IF l)=〇H ; (EX 1)=哌讲；（ip 2)=〇h ; (BR 1)=TMPTGE ； (TF)=OH] 添加4.4克三羥甲基丙烷三縮水甘油醚（14 6毫莫耳，每 一NH 3.9當量）(Aldrich)及20毫升甲醇至含有攪拌棒之1〇〇 毫升圓底燒瓶内。添加700毫克三羥甲基丙烷三（2_經丙基 10 -3-旅畊)(1.25毫莫耳，3_75毫莫耳NH)(經實例2A而製成)在
10毫升甲醇中之溶液至該混合物内。於50°C在％下加熱該 混合物’費時3天。藉旋轉蒸發器及高真空而移除揮發物以 得到6.3克粗物質。藉Sephadex LH-20在甲醇中之溶液而純 化一整份(600毫克）。收集溶離份1至14並汽提揮發物以得到 15 220毫克(92%產率）產物。藉13C及1H NMR光譜學分析顯示 該產物為具有經甲醇開環之環氧化合物的所欲產物。該物 質之PAGE顯示相當於G=卜EDA核心，TRISPAMAM樹枝 狀高分子（DendriticNanotechnologies, Inc.)之密帶；且 'H NMR(500MHz, CDC13)： 5 〇.84(bs, 12H) > 1.38(bs, 76 1356709 8H)、2.3至2.9(m，12H)、3.37(s，18H)、3_4至3.7(bm，48H)、 3.93(bs，18H);及 丨3C NMR(125MHz，CDC13): 5 8·13、23.95、44.62、 54.12、59.49、61.23、62.28、65.83、68_20、68.94、70.49、 5 71.89、72.68、73.88、75.15、75.40、80.20。 C.添加三官能性環氧化合物分支小室至使用哌讲覆 蓋之三官能性哌讲核心，G=1
[(C)=TMPTGE ; (IF l)=〇H ; (EX 1)=哌讲；（IF 2)=OH ; (BR 1)=TMPTGE ; (IF 3)=OH ; (EX 2)=派畊；（TF)=胺] 10 添加873毫克三羥曱基丙烷三縮水甘油醚(2.9毫莫耳， 每一環氧化合物3當量）及5克甲醇至含有攪拌棒之25毫升 圓底燒瓶内。使該混合物呈均質性並冷卻至4°C。以5分鐘
添加180毫克三羥甲基丙烷三(2-羥丙基-3-哌啡)(3.2χ10·4莫 耳，9·64χ10·4莫耳ΝΗ)(經實例2Β而製成)在3克甲醇中之溶 15 液至該混合物内。於25。(：下經一小時後，該反應混合物之 TLC(在MeOHt30%NH4OH)顯示自該基線至1約〇.6之條 紋及於尺产0.9下之過量環氧化合物。該混合物之TLC顯示無 殘留起始物質（無基線斑點）及於Rf 0.9下之兩個斑點。於25 。(：下經8小時後，以1〇分鐘添加該反應混合物至14 5克哌畊 20 (168毫莫耳，每一環氧化合物20當量)在28克甲醇中之溶液 内。於25°C下攪拌該混合物，費時24小時。以旋轉蒸發器 移除該等揮發物以得到白色固體。於高真空及16(rc下藉泡 管至泡管蒸餾法而移除哌讲，費時3〇分鐘以得到重22克之 透明無色物質。以24小時在MeOH三次變化(各4升）下在ικ 77 1356709 再生纖維素膜中以在MeOH中5%w/w溶液形式滲析該物 質，藉抽空以得到508毫克(80%產率）所欲產物。該物質之 PAGE顯示相當於G=1，EDA核心，TRIS PAMAM樹枝狀高 分子（DendriticNanotechnologies, Inc.)，之密帶；且 5 !H NMR(500MHz, CD3OD): δ 〇.86(t, J=7Hz, 12H) ' 1.41(q, J=7Hz，8H)、2.34(m，60H)、2.84(m，12H)、3.34(bs, 12H)、3.36(bs，6H)、3.37(bs, 6H)、3.89(bs, 12H);及 13C NMR(125MHz，CD3OD): <5 8.04、8.07、23.91、 44.59、46·2卜 49.82、54.61、55.49、62.66、63.28、68.49、 68.67、72.68、75.43。 以下流程圖4係闡明上述反應：
流程圖4 78 D.添加三官能性環氧化合物至Gy，㈣表面樹枝狀 :分子，並經娘。井：聚（胺基_)樹枝狀高分子，的，覆 蓋
[(c)=TMPTGE; (IF 1)=0Η; (Εχ 1)=㈣；呀 2)=〇h ; (BR1).TMPTGE；(IF3)=〇H；(EX2)^〇,;(IF4)=〇h; (BR 2)=TMPTGE； (IF 5)=0H； (EX 添加2.3克。超甲基丙烧三縮水甘油醚(76毫莫耳，每 ΝΗ ίο當量)及12克甲醇至具有搜拌棒之25毫升圓底燒瓶 内。以5分鐘添加250毫克聚（胺基醇趟）樹枝狀高分子， G 1 ’ °底。丼表面（1.26x1ο·4莫耳，7·5χ1〇-4莫耳NH(藉實例2(： 而製成）在3克甲醇中之溶液至該經冷卻至4<t之攪拌混合 物内。於饥在N2f，在密封容器中攪拌該混合物，費時 24小時。以1〇分鐘添加該混合物至1〇克哌啡（〖π毫莫耳， 每—環氧化合物5當量）在30克甲醇中之混合物内。於25。〇 下攪拌該混合物，費時18小時。藉旋轉蒸發器而移除該混 合物之揮發物以得到白色固體。於高真空及14〇。〇下使用泡 管對泡管蒸餾法移除哌4，費時一小時，以得到6克透明無 色黏性物質。使該物質溶解在100克甲醇中並以24小時在渗 析液2次改變下在ικ再生纖維素膜在4升甲醇中之溶液内滲 析以得到1.4克產物〇 TLC(在MeOH中NH4OH)顯示存在一些 較低分子量物質。於相同條件下進一步滲析，費時24小時 以得到360毫克(59%產率）產物，其經由TLC顯示不含任何 較低分子量雜質。 *11 NMR(500MHz, CD3OD): (5 〇.86(t, J=7.0Hz, 12H) ' 1356709 1.41(q，j=7.0Hz，8H)、2.32至2.45(m，Η)、2.5(bs，Η)、2.60(bs， H)、2.84(t，J=7.〇Hz，H)、3.33至3.35(bs，H)、3.64(bs，H)、 3.37(bs，H)、3.89(m，H);及 13C NMR(125MHz，CD3OD): (5 8.04、8.07、23.91、 5 44.59、46.2卜 54.6卜 55.49、62.66、63.28、68.49、68.67、 72.68、75.43 » 實例3 ：另外開環反應及封端反應 A·使用胺基二醇分支小室試劑：得自三羥甲基丙烷三 縮水甘油醚及二乙醇胺之羥基表面樹枝狀高分子(G=l) 10 [(C)=TMPTGE ； (IF 1)=〇Η ； (BR 1)=DEA ； (TF)=OH] 將二乙醇胺Π (7.82克，74.47毫莫耳)(Aldrich)及無水甲 醇（120毫升)(Aidrich) ’其皆未進一步純化，放在經烘箱乾 燥之250毫升單頸圓底燒瓶内。使該燒瓶配備攪拌棒及隔 片。將二說甲基丙院三縮水甘油醚I (5克，16.55毫莫耳） 15溶解在無水甲醇(4〇毫升）中，並於RT下以一小時經由壓力 平衡漏斗—滴滴添加至上述攪拌溶液内。以回流冷凝器代 替該漏斗，並於60。匸翻2下加熱，費時6〇小時。 於減壓下利用旋轉蒸發器移除溶劑，可得到無色透明 液體。將所有反應混合物移入100毫升單頸圓底燒瓶内。於 20 180至190 c在減壓下藉Kugelr〇hr蒸德裝置而分離過量二乙 醇胺（Π)。（s玄蒸餾法費時約衫分鐘p該經蒸餾之二乙醇胺 重3.11克，而該呈透明黏性液體之未蒸餾物質]Π重9.76克 (95.53%產率）。 該經蒸餾物質之分析數據& 13C)顯示二乙醇胺之 80 1356709 信號。在CD3〇D溶劑中之未蒸餾物質之13C NMr顯示9個六 基表面樹枝狀尚分子（G= 1)瓜之信號且在這些館份中皆 未發現污染現像。於0°C下將化合物-瓜貯存在甲醇中。化 合物（皿）之光譜為： 5 'H NMR ： (300MHz, CD3OD): 5 0.87(t, J=7.50Hz, 3H, CH3)、1.43(q, CH2, J=7.20Hz, 2H)、2.52至2.79(m, 18H)、 3.32(s, 3H, 3x〇H)' 3.50(s, 6H) ' 3.40(d, J=5.1〇Hz, 6H)' 3.54
至3.67(m, 12H)、3_93(sextet, J=5.1〇Hz，3H)、4_85(s，6H， 6x〇H)； 10 13C NMR : (75MHz，CD3〇D): 5 6.93、22.76、43.43、 57.42、58.51、59.47、68.32、71.56 ' 73.72 ; IR(淨）：λ max3354、2939、2817、1454、1408、1367、 132卜 1280、im、108卜 1070、871、778厘米 1 ;及 MALDI-TOF MS : Ο^ΗμΝ^2之預算值617 ;且實測值 15 641(M+Na)amu。 以下流程圖5係闡明該反應：
厂 CHjOH NH ^CH2OH H (DEA) (V5當量/環氧化物） 小
III (9-7eg)
(5g) 流程圖5 B.使用得自三羥甲基丙烷三縮水甘油醚(TMPTGE)及 20 亞胺基二乙酸二乙酯之胺基二酯分支小室試劑：酯表面樹 81 1356709 枝狀高分子，G=1，進行開環反應 [(C)=TMPTGE ; (IF l)=〇H ; (BR 1)=亞胺基二乙酸二 乙酯；（TF)=乙酯] 將亞胺基二乙酸二乙酯Π (14.07克，74.47毫莫耳） 5 (Aldrich)及無水甲醇（120毫升）放在經烘箱乾燥之250毫升 單頸圓底燒瓶内。使該燒瓶配備攪拌棒及隔片。使三羥甲 基丙烧三縮水甘油醚（TMPTGE) I (5克，16.55毫莫耳） (Aldrich)溶解在40毫升無水甲醇中，然後於rt下以一小時 經由壓力平衡漏斗而一滴滴加至上述攪拌溶液内。以回流 10冷凝器取代該漏斗，並於60。(：在N2下加熱該燒瓶，費時60 小時。 於減壓下使用旋轉蒸發器移除該溶劑，其可得到無色 透明液體。將所有反應混合物移入1〇〇毫升單頸圓底燒瓶 内。於減壓在150至160°C下藉Kugelrohr蒸餾作用而蒸餾過 15 量亞胺基二乙酸二乙酯（Π )。（蒸德法費時約45分鐘）。經蒸 餾之亞胺基二乙酸二乙酯重4.71克，而呈淺黃色黏性液體 之未蒸餾物質m重12.59克(87.55%產率）。化合物-瓜係於〇 °C下貯存在乙醇中。 該經蒸餾物質之1Η & 13C NMR與亞胺基二乙酸二乙醋 20 (n)一致。未蒸餾物質在CD3OD中之1Η & l3C NMR顯示部 份特性。13CNMR顯示有3個酯羰基碳出現於168.67、170.25 及172.31ppm，及在脂肪族區域中有19個信號。化合物（羾） 之光譜為： 'H NMR ： (300MHz, CD3〇D): δ 4.65(sextet, J=4.20Hz, 82 1356709 3H)、4.16(m，12H)、3.59(s，12H)、3.36(s，6H)、3.30(s， 6H)、3.05(dd，J=3.60Hz, 3H)、2.95(dd, J=3.90Hz, 2H)、 2.81(dt, J=1.80Hz & 9.90Hz, 3H) ' 2.67(dd, J=8.40 & 8.10Hz, 2H)' 1.37(q, J=7.50Hz, 2H)' 1.26(t, J=7.20Hz, 6H, 5 2xCH3)> 1.25(J=7.20Hz, 12H, 6xCH3) O.85(t, J=7.50Hz, 3H, CH3); 13C NMR : (75MHz，CD3OD)·· (5 6.81、13.36、13.40、
22.66、43.48、49.85、53.62、55.76、56_2卜 58.00、60.55、 60.68、68.72、71.17、71.33、71.50、73.40、78.43、78.48、 10 168.67、170.25、172.31 ; IR(淨）：λ max2980、2934、2904、2868、174卜 1460、 1408、1378、1342、1250、1198、111卜 1065、1024、983、 927、860、784厘米-1 ;及 MALDI-TOF MS : C39H71N30丨8之計算值869 ;實測值 15 893(M+Na)及847、8(H、799、775amu。（該光譜顯示OC2H5 基團脫去之一般碎斷圖案）。 下述流程圖6係闡明該反應： 〇 (TMPTGE) (5g)
广 <C〇2〇H2CH3 NH II (DEIDA) (vs當资/環氣化物）ι C2H5〇H60oC,60 小時 86% 〇H /-COaCH^Ha ^-co2ch2ch3 OH ^/~"C〇2〇H2CH3 〇H ^—COaCHzCHa /-C02CH2CH3 N\ C02CH2CH3 (12.59g) 流程圖6 83 20 1356709 c.使用開環分支小室反應：六胺表面，G=1，樹枝狀 南刀子之合成法，以進行酷表面G= 1的醯胺化 [(C)=TMPTGE ; (IF 1)=0H ; (BR 1)=亞胺基二乙酸二 乙酯；（EX 1)=EDA ; (TF)=胺] 5 使酯表面樹枝狀高分子DI-g(G=l)(經由實例3B而製成)
經乙二胺（每一酯200莫耳當量）處理以得到六胺表面樹枝狀 尚刀子（G-l)V。於標準條件進行該反應。經一般處理後， 在粗式樣上收集分析數據並發現與結構一致。藉紅外線分 析該試樣顯示不含酯羰基(C=〇)且存在醯胺(c=〇)官能度。 10 MALDI-TOF:該MS顯示該預測分子離子之整齊的尖峰。〗H & i3C-NMR亦與結構胺表面樹枝狀高分子乂 一致。該產物 之羥基分子團具有(IF)。 添加乙二胺（180毫升，在甲醇中77%，每一酯2〇〇莫耳 當量）至500毫升單頸圓底燒瓶内。以沁沖洗該燒瓶，並配 15備攪拌棒及壓力平衡漏斗，然後經冰浴冷卻至〇。〇。以2〇分 鐘添加六乙酯表面樹枝狀高分子冚（〇 869克’在1〇莫耳曱醇 中1毫莫耳）。移除該壓力平衡漏斗，並以隔片閉合圓底燒 瓶，然後於4 C下貯存40小時。將該燒瓶溫熱至RT，並使用 旋轉蒸發器移除過量乙二胺及甲醇以得到無色透明液體， 20六胺基表面（G=1);樹枝狀高分子V，使其進一步於高真空 下經乾燥。在甲醇及曱苯中藉共沸蒸德而分離殘留EDA以 得到0.95克（>99%產率）》樹枝狀高分子v之光谱為： H NMR(300MHz，CD3〇D):占 〇.8至〇.9(丈，j=Hz, 3H)、 1.30至 1.42(q，J=Hz，2H)、1.94(s，3H，30H)、2.64至2.80(m， 84 1356709 24H)、3·26至3.40(m, 30H)、3_82(m, 3H); 13C NMR(75MHz, CD3OD): 6 6.70、6.95、21.42、40.77、 40.8卜 41.70、41.94、43.4卜 43.7卜 59·4卜 59.59、68.05、 71.58、73.79、172.86 ; IR(淨）：u max 3290、3068、2930、2863、1659、1542、 1437、1360、1292、1110、919、603厘米-1。 MALDI-TOF MS : C39H83N15012：^計算值954，實測值 977(M+Na)amu。
以下流程圖7係闡明本反應：
co2ch2ch3 OH 、NrC02CH2CH3 〇H s^-C02CH2CH3 co2ch2ch3 h^nv-n
流程圖7 實例4 ：使用三（羥甲基胺）(TRIS)分支小室試劑：得自 TMPTGE及TRIS之羥基表面樹枝狀高分子，G=1，以進行 85 10 開環反應 [(C)=TMPTGE ； (IF 1)=〇Η ； (BR 1)=TRIS ； (TF)=OH] 將TMPTGE( I )(2.66克’ 8.8毫莫耳)及甲醇(5〇毫升)放 在經烘箱乾燥之100毫升單頸圓底燒瓶内。使該燒瓶配備攪 5 掉棒及塞子。於尺丁下急速地添加丁厌15(11)(4.79克，39.6毫 莫耳）(Fisher Scientific Company)至上述攪拌反應混合物 内。將回流冷凝器配置在燒瓶内並於60。(：在N2下加熱60小 時。加熱約15分鐘後，TRIS可完全溶解。 使該反應混合物冷卻至RT ’並移入500毫升Erlenmeyer 10燒瓶内，然後添加120毫升氯仿。在使用刮勺恆定混合下， 緩慢添加己烷(300毫升)至上述混合物内。在添加己烷時， 可發現白色沉澱物形成。再一次徹底混合該混合物並於尺丁 下使其靜置一夜。在該燒瓶之器壁及底部上發現似薄片之 固體。溫和混合該溶液以分離該固體。經由布赫納漏斗過 15濾該溶液以分離固體，其重1.7克。甚至於分離該固體後， 在燒瓶之底部上仍殘留無色糊狀物。該糊狀物重5.2克"Ή & 13CNMR顯示樹枝狀高分子-瓜及微量TRIS之信號蒸發該 溶液可得到1.14克吸濕性固體及作為主要組份之樹枝狀高 分子-HI。 20 使上述糊狀物（5.2克）溶解在5毫升甲醇中，並裝在
SephadexLH-20柱上。以2x2毫升甲醇沖洗燒瓶，並將其裝 在該柱上。溶析600毫升甲醇後，以15毫升整份收集溶離 份。在溶離份18至47中發現樹枝狀高分子，而在溶離份48 至58中發現TRIS。可以很容易藉經2〇至3〇分鐘後在管之頂 86 1356709 部上形成固體而鑑定TRIS。混合溶離份18至47，並於減壓 下使用旋轉蒸發器蒸發該溶劑，得到4.202克(71.82%)吸濕 性固體，（G=l)樹枝狀高分子_皿。將48至58蒸發溶劑以得 到如無色固體之TRIS Π。 5 光譜（lH& 13c)顯示無污染現象，且該等產物為純的離 析化合物。彼等之光譜數據與結構一致。少量該樹枝狀高 分子-m仍含有TRIS。該試樣之分析顯示主要組份為樹枝狀 高分子-瓜，其光譜如下：
Ή NMR ： (300MHz, CD3OD): <5 0.86(t, J=7.20Hz, 3H) ^ 10 1.42(q, J=6.90Hz, 2H) ' 2.64(dd, J=7.80 & 8.10Hz, 3H) ' 2_78(dd，J=3.60 & 3.60Hz，3H)、3.34(s, 6H)、3.35(s，6H)、 3.41(d，5.10Hz，6H)、3.48(s, 1H，OH)、3.50(s，1H，OH)、 3.53(d，J=3.00Hz, 12H)、3.58(s，1H，OH)、3.67(bt，J=3.00Hz， 3H, 3xNH)' 3.79(sextet, J=3.60Hz, 3H) ' 4.8l(s, 9H, 9xOH)； 15 13C NMR : (75MHz，CD3OD): 6 6.91、22.72、43.41、 44.34、59.83、61.49、70.07、71.57、74.27 ;
IR(淨）： > 顯 3354、2919、2873、1460、1424、1408、 1367、1296、1234、1106、1029、866、773厘米-1 ;及 MALDI-TOF MS : C27H59N3015i計算值665及實測值 20 689(M+Na)amu。 以下流程圖8係闡明本反應： 87 1356709
(TMPTGE) (2.66g)
實例乏:使用嗎啉：另一種二級胺，以進行開環反應 [(C)=TMPTGE ; (if i)=〇h ; (EX 1)=嗎啉；（TF)=環越] 5 於尺丁下急速添加0.604克三羥甲基丙烷三縮水甘油醚 I (2毫莫耳)在2毫升無水甲醇中之溶液至丨〇44克嗎啉n _d (12毫莫耳)在8毫升無水甲醇中之攪拌溶液内。藉TLC而監 測該反應之進展。攪拌3小時後，TLC顯示TMPTGE完全消 耗。於RT下持續攪拌一夜。於減壓下使用旋轉蒸發器移除 10溶劑，並於高真空下乾燥以移除過量嗎啉而得到無色透明 液體。經由矽凝膠柱式層析法(8.5”高xl.25”寬)藉增加曱醇 在氣仿中之含量（在CHC13中5至10%MeOH)而純化粗反應 混合物。瓜d+IVd之產率為25%及800毫克，其亦含有產物 Hid及IVd與一些未經鑑定物質(71%產率）。總產率為96%。 15 md+IVd(兩種化合物之混合)=221毫克❶m-d(純溶離份)=66 毫克。
Hid之光譜為： 'H NMR(500MHz, CDC13): (5 0.81(t, J=7.50Hz, 3H) ' 1.36(q，J=7.50Hz, 2H)、2.32 至 2.43(m，12H)、2.52 至 20 2.59(召\^1^1，】=4.501^，611)、3.28至3.47(111，1211)、3.52(8,311， 88 1356709 OH)、3·64至3.71(m，12H)、3.87(quintet，J=4.50Hz，3H); l3C NMR(125MHz，CDC13): 5 7.91、23.39、43.61、 54.10、61.54、66.41、67.09、72.22、74.02 ;及 MALDI-TOF . C27H53N3〇9之計算值563 ’ 實測值587(m+ 5 Na)amu。 IV-d之光譜為： MALDI-TOF : C23H44N2O8之計算值476，實測值5〇〇(m+ Na)amu。（溶離份-Π )
流程圖9係闡明本反應：
實例6 :具有三官能性分支之四官能性核心 A.以哌讲，核心，覆蓋四環氧化合物 [(C)=PETGE ; (IF 1)=ΟΗ ; (EX 1)=哌畊；（7^)=胺] 添加26克哌畊（310毫莫耳’每一環氧化合物8當 量）(Aldrich)及45克甲醇至含有大攪拌棒之5〇〇毫升圓底燒 瓶内。以5分鐘一滴滴添加3.5克異戊四醇四縮水甘油醚 (9.71亳莫耳，38.8毫莫耳環氧化合物)(經由實例八而製成) 89 1356709
在10克甲醇中之溶液至該均質混合物内。於25°C在N2下授 拌該混合物，費時24小時。使用旋轉蒸發器移除揮發物以 得到白色固體殘留物。於高溫及140°C下使用減壓蒸餾裝置 蒸餾該殘留物之哌讲，費時30至40分鐘。如藉TLC(在MeOH 5 中30%NH4〇H)測定，所形成壺殘留物含有少量派讲。藉3 次共沸蒸餾使用30毫升甲醇及90毫升曱苯而移除該殘留哌 畊。於25°C下使用高真空乾燥該產物，費時一夜以得到6.7 克（97%產率）所欲產物。該混合物之TLC(在MeOH中 30%NH4OH)顯示少許寡聚物。藉尺寸排斥層析法使用 10 Sephadex LH-20在MeOH中之溶液而純化一整份該混合物 (700毫克）。獲得該空隙率後，收集48種各8毫升之溶離份。 溶離份1至3係空的，溶離份4至7僅含有募聚物，而溶離份8 為產物及寡聚物之混合物。溶離份9至48含有產物並經收 集，且汽提揮發物以得到400毫克產物。 15 NMR(500MHz，CDC13): 5 2.36至2.44(bm，2H)、2.53
至2.60(bm，2H)、2.82(m，4H)、3.45(m，4H)、3.88(m，2H); 13C NMR(125MHz，CDC13): 5 45.62、46.02、46.02、 54.72、61.52、66.18、70.49、74.27及 MALDI-TOF :計算值704.5，實測值705 amu。 B.添加四官能性環氧化物分支小室試劑至四官能性 哌畊核心並進行哌畊覆蓋：聚(胺基醇醚)樹枝狀高分子G=l [(C)=PETGE ; (IF l)=〇H ; (EX 1)=哌讲；（if 2)=OH ; (BR 1)=PETGE ; (IF 3)=〇H ; (EX 2)=哌阱；（TF)=胺] 添加2.45克異戊四醇四縮水甘油醚(6.8毫莫耳，每一 90 1356709 NH 5.44當量)(藉實例A而製成)在8毫升甲醇中之溶液至含 攪拌棒之25毫升圓底燒瓶内。以約5分鐘一滴滴添加2〇〇毫 克異戊四醇四（2-羥丙基-3-哌畊)(3.lxl(T4莫耳，1.25毫莫耳 ΝΗ)(藉實例6Α而製成)在3克甲醇中之溶液至該混合物中。 5 於25 C在Ν2下攪拌該混合物，費時8.5小時。以約5分鐘— 滴滴添加該混合物至含攪拌棒、35克哌畊(406毫莫耳，每 一環氧化合物15當量）及70克甲醇之250毫升圓底燒瓶内。 於25°C在Ν2下攪拌所形成混合物，費時18小時。使用旋轉 蒸發器自該混合物移除揮發物以得到白色固體殘留物。於 10高真空及14 0 °C之壺溫下使用減壓蒸餾裝置自該反應粗物 質移除過量哌讲，費時約一小時或直到該壺内之殘留物在 該燒瓶之内部呈透明均質膜為止。該粗殘留物重5 〇克。使 該物質溶解在100克甲醇中，放在丨反再生纖維素膜内並在滲 >斤液4次改變下在2升容器内滲透48小時。TLC(在MeOH中 15 30%)顯示少量低分子量物質存在於該混合物内。自該保留 物移除揮發物以得到克產物(理論產量：992毫克）。已完 全汽提揮發物之該滲析液之TLC顯示具有Me〇H之所欲產 物並無流經该薄膜。再渗析該物質，費時24小時。該物質 之TLC顯示低分子量殘留物幾乎完全移除。汽提該保留物 20之揮發物以得到900毫克產物。為完全移除低分子量雜質， 在去離子水中進一步滲析24小時。該保留物之TLc顯示完 全移除低分子殘留物且顯示一個斑點。該物質之重量為36〇 毫克(36%產率）。該已汽提揮發物之水性滲析液的TLC顯示 具有低分子量雜質之大量產物已流經該膜以得到52〇毫克 91 1356709 (〜45%產率）重量；且 1HNMR(500MHz，CD3OD):(5 2·3至2·7(m,21H)、2.7至 2.8(bt，43H)、3.34(s，H)、3.38(s, 1H)、3.45(bt，43H)、3.89(bm， 22H)； 13C NMR(125MHz，CD3OD): (5 46.2卜 46.78、46.92、 54.6卜 55.46、62.58、63.19、68.55、68.65、71.27、75.54 ; 及 MALDI-TOF :計算值3180，實測值3143 amu。 C.添加四官能性環氧化合物分支小室試劑至派。并官 10 能化：聚(胺基醇醚)樹枝狀高分子 [(C)=PETGE ; (IF 1)=〇Η ; (ΕΧ 1)=派 口井；（IF 2)=ΟΗ ; (BR 1)=PETGE ; (IF 3)=〇Η ; (EX 2)=哌畊；（IF 4)=〇Η ; (BR 2)=PETGE ; (IF 5)=〇H ; (EX 3)=。底。井；（TF)=胺] 添加2.8克異戊四醇四縮水甘油醚(7 8毫莫耳，每一nh 15 10當量)(藉實例6A而製得）及8克甲醇至含有攪拌棒之25毫 升圓底燒瓶内。以約5分鐘添加2〇〇毫克聚（胺基醇醚)樹枝狀 咼分子、異戊四醇核心，G=i，哌讲表面（6 3χΐ〇-5莫耳， 7·6χ10_4莫耳ΝΗ)(由實例6Β製成）在3克甲醇中之溶液至該 攪拌混合物内《於25eC在Ν2下攪拌該混合物，費時24小時。 20以約5分鐘於25°C下一滴滴地添加該混合物至4〇克哌畊 (464毫莫耳，每一環氧化合物15當量）溶解在8〇毫升甲醇中 之攪拌混合物内。攪拌該混合物，費時24小時。使用旋轉 蒸發移除所形成混合物之揮發物以得到白色固體殘留 物。於高真空及14〇t下使用減壓蒸餾器自該粗殘留物移除 92 1356709 哌讲，費時一小時，直到該壺殘留物為透明黏性物質為止。 使重5.65克該殘留物溶解在20克甲醇中並添加至在Me〇H 中Sephadex LH-20柱。得到500毫升及3x25毫升空隙率之溶 離份。如藉TLC(在MeOH中30%NH4〇H)而觀察，發現在最 5後兩種空隙率之溶離份内之產物不具有可見的低分子量物 質在達到该空隙率後，取出總共49種各15毫升之溶離份。 在溶離份1至7中發現具有這兩種空隙率之純產物，並汽提 揮發物以得到390毫克產物。使低分子量物質與溶離份8至 21中之產物混合。其經合併、汽提揮發物並在滲析液3次改 10變（各2升）下，在1K再生纖維素膜内滲析。汽提該保留物之 揮發物以得到200毫克產物。溶離份22至49不含產物，且僅 含低分子量物質。汽提這些溶離份之揮發物以得到屯5克。 該產物之總重為590毫克(88%產率）。在具有〇. 1似仍之丨5〇/〇 均質凝膠上該產物之PAGE顯示相當於得自PAMAM樹枝狀 15高分子梯形物G=2至6及G=1之二聚物之g=4，EDA核心、 TRIS PAMAM 樹枝狀高分子（MW=18000)(Dendritic Nanotechnologies，Inc.)的譜帶。發現另一波帶，其在凝膠 内遷移至相當於該梯形物上之G=5與6之間的中央之點。該 譜帶較佳為G=2之二聚物。於該未遷移之路徑的頂部發現 20 其它物質。發現以下光譜： 13C NMR(125MHz，CDC13): <5 46.28、46.98、54.69、 55.58、62.66、63.28、68.52、68.72、71.32、75.30、75.61 0 D.添加四官能性環氧化合物分支小室試劑至經哌讲 覆蓋：聚(胺基醇醚)樹枝狀高分子，G=3，之哌。井官能基G=2 93 1356709
[(C)=PETGE ; (IF 1)=ΟΗ ; (EX 1)=哌p井；（IF 2)=〇H ; (BR 1)=PETGE ; (IF 3)=OH ; (EX 2)=哌4 ; (IF 4)=〇H ; (BR
2) =PETGE ; (IF 5)=OH ; (EX 3)=哌《丼；（IF 6)=0H ; (BR 3) =卩£丁〇£;(«77)=0^1;斤乂4)=哌畊；（丁？)=胺] 5 添加5·2克異戊四醇四縮甘油醚（由實例A製成）在15毫 升甲醇中之溶液至含有攪拌棒之50毫升圓底燒瓶内。以約5 分鐘一滴滴添加200毫克聚（胺基醇醚）樹枝狀高分子， G=2，哌畊表面（i.88xl〇-5莫耳，6.7χ1(Τ4莫耳NH)(由實例6C 製成）在3克曱醇中之溶液至該攪拌混合物内。於25°C在N2 10 下攪拌該混合物，費時24小時。於25°C下以約1〇分鐘一滴 滴添加所形成混合物至73克哌啡(847毫莫耳，每一環氧化 合物15當量）在140毫升曱醇中之混合物内。24小時後，使 用旋轉蒸發器移除曱醇以得到白色固體殘留物。於高真空 及14 0 °C下使用減壓蒸餾裝置以移除哌畊，費時一小時或直 15 到該壺殘留物呈透明及黏狀時為止。該物質之重量為1〇2 克。使該物質溶解在30克甲醇中並添加至在甲醇中之
Sephadex LH-20柱内。如藉TLC(在MeOH 中 30%MeOH)所測 定，達到該空隙率後，發現前9種溶離份含有未經低分子量 物質污染之產物。汽提這些收集溶離份之揮發物以得到82〇 20毫克(80%產率）產物。溶離份10至22含有未受低分子量物質 污染之產物。發現以下光譜： 13C NMR(125MHz，CDC13): 6 46.29、46.89、47.00、 54.70、55.59、62.67、63.29、68.53 ' 68.73、70 41、71 34、 74.06、75.45、75.62 〇 94 E.添加四官能性環氧化合物分支小室試劑至得自哌 井覆蓋：聚（胺基醇縫)樹枝狀高分子，G=2，之娘。井官能基 G=i [使用滲析法移除過量環氧化合物]
5 [(C)=pETGE ; (IF 1)=〇Η ; (EX 1)=哌畊；（IF 2)=〇H ; (BR ^PETGE ; (IF 3)=〇H ; (EX 2)=哌讲；（IF 4)=〇H ; (BR
2) -PETGE ; (IF 5)=〇H ; (EX 3)=c底; (IF 6)=〇h ; (BR 3) =PETGE ; (IF 7)=〇H ; (EX 4)=哌讲；（TF)=胺] 添加5.7克異戊四醇四縮水甘油鍵（15.8毫莫耳，每一 10 NH 16當量）（由實例A製成）及20克甲醇至含有攪拌棒之5〇 毫升圓底燒瓶内。以5分鐘一滴滴添加260毫克聚(胺基醇醚） 樹枝狀高分子’ G=1，派畊表面（8.2xl〇-5莫耳’ 9.8xl〇·4毫 莫耳NH)(由實例6B製成)在5克甲醇中之溶液至該攪拌混合 物内。於25°C下攪拌該混合物，費時24小時。使該混合物 15經甲醇稀釋至約1〇〇毫升以得到5%固體溶液，將該溶液放 在1K再生纖維素膜内，並在滲析液兩次改變下在2升甲醇中 滲析24小時。添加該保留物混合物至75克哌畊（848毫莫 耳，每一環氧化物341當量)在140克甲醇中之溶液内。於RT 下攪拌所形成混合物，費時18小時。藉旋轉蒸發器移除揮 20發物以得到白色固體。於高真空及14〇 t下藉減壓蒸餾而移 除哌讲，費時一小時以得到在甲醇中具低溶性之不透明黏 性物質。在甲醇中攪拌該混合物，費時16小時，繼而過淚 並自該濾液蒸發揮發物以得到360毫克（理論產量12克)所 欲物質。 95 1356709 F.添加四官能性環氧化合物分支小室試劑至經哌畊 覆蓋：聚（胺基醇醚)樹枝狀高分子，G=2，（C)=異戊四醇， (TF)=娘井[中止反應]，之派井官能基G=1 [(C)=PETGE ; (IF l)=OH ; (EX 1)=哌 口丼；（IF 2)=OH ;
5 (BR 1)=PETGE ; (IF 3)=OH ; (EX 2)=哌讲；（IF 4)=OH ; (BR
2) =PETGE ; (IF 5)=OH ; (EX 3)=哌 口丼；（IF 6)=OH ; (BR 3) =PETGE ; (IF 7)=OH ; (EX 4)=哌畊；（TF)=胺] 添加4.9克異戊四醇四縮水甘油醚（13.6毫莫耳，每一環 氧化合物10當量）及20克甲醇至含有攪拌棒之50毫升圓底 10 燒瓶内。以約5分鐘添加360毫克聚（胺基醇醚)樹枝狀高分 子，G=卜哌畊表面（1.13χ1(Γ4莫耳，1.36毫莫耳NH)(由實 例6Β製成）在3克甲醇中之溶液至該快速攪拌混合物内。於 A下密封該混合物並於25°C下攪拌6小時。以約10分鐘添加 該混合物至250克哌畊(2.9莫耳，每一環氧化合物50當量） 15 在250克甲醇中之溶液内。於25°C在Ns下攪拌該混合物。藉 旋轉蒸發器而移除揮發物以得到白色固體。於14(TC及高真 空下使用減壓蒸餾裝置移除哌畊以得到10克透明黏性物 質。將該物質溶解在30克甲醇中，並經在甲醇中之Sephadex LH-20柱純化。如藉TLC(在MeOH中30%NH4OH)所測定， 2〇 發現溶離份1至9含有純產物，而溶離份10至19為混合型產 物及低分子量物質。使用旋轉蒸發器及高真空汽提所收集 溶離份1至9之揮發物以得到95 0毫克(80%產率）透明黏性物 質。汽提所收集溶離份10至19之揮發物以得到1_6克。使用 1K再生纖維素膜在甲醇中滲析該物質，直到移除低分子量 96 1356709 物質而得到150毫克純產物為止。 G.添加四官能性環氧化合物分支小室至經哌畊覆 蓋：聚(胺基醇醚)樹枝狀高分子，〇2,之哌讲官能性G=1 [超 過濾以移除過量環氧化物]
[(C)=PETGE ; (IF 1)=0H ; (EX 1)=哌讲；（IF 2)=〇H ; (BR 1)=PETGE ; (IF 3)=0H ; (EX 2)=哌 4 ; (IF 4)=〇H ; (BR
2) =PETGE ; (IF 5)=〇H ; (EX 3)=哌讲；（IF 6)=〇H ; (BR 3) =PETGE ; (IF 7)=〇H ; (EX 4)=哌畊；（TF)=胺]
添加4.2克異戊四醇四縮水甘油醚（116毫莫耳，每一 10 NH 16當量）（由實例A製成）及15克曱醇至含有攪拌棒之刈 毫升圓底燒瓶内。以約5分鐘一滴滴添加2〇〇毫克聚(胺基醇 醚)樹枝狀高分子、異戊四醇核心，G=1，哌畊表面（6.29xl〇-5 莫耳，7·55χ1(Τ4莫耳nh)(由實例6B製成)在3克甲醇中之溶
液至該均質混合物内。於25乞下攪拌該混合物，費時4小 15時。使該混合物經100毫升甲醇稀釋以得到5%w/w溶液，並 於2〇psi(138千帕）下在不錄鋼切向流超過渡裝置中之甲醇 内、至超過4 ’並於35c下經溫度安定化。收集滲透液，費 時2.75小時’得到供丨·4再循環使用之坊毫升體積。以ι〇 20 4刀口該此合物至75克㈣(871毫莫耳）在14〇克甲醇中 之溶液内。於25。(：下_該混合物，㈣18小時。使用旋 轉蒸發器移除揮發物以得到白色固體殘留物。於14代及高 真空下藉減壓蒸顧而移除㈣，費時—小時以得到6克透明 ^生殘留物°經數分鐘祕後，該殘留物並非透明黏性液 ，但是係為在甲醇中不可溶之多孔固體125。〇下在100 97 毫升曱醇中攪拌該混合物，費時20小時。傾析該透明液體 並蒸發揮發物以得到360毫克。使用在曱醇中之Sephadex LH-20純化該物質，並以TLC(在Me〇H中30%NH4OH)監測 各8毫升之溶離份。如藉PAGE所測定，溶離份丨至9含有重 5量為260毫克之所欲產物，且具有大量寡聚物物質存在於該 PAGE之基線上。 H.添加四官能性環氧化合物分支小室試劑至經略讲 覆蓋之哌畊官能基G=1[保留物溫度控制]
[(C)=PETGE ; (IF 1)=〇Η ; (EX 1)=哌畊；（IF 2)=OH ; 10 (BR 1)=PETGE ; (IF 3)=〇H ; (EX 2)=哌畊；（IF 4)=〇H ; (BR
2) =PETGE ; (IF 5)=〇H ; (EX 3)=派n井；（IF 6)=〇H ; (BR 3) =PETGE ; (IF 7)=〇H ; (EX 4)=哌畊；（TF)=胺] 添加3.80克異戊四醇四縮水甘油醚（ίο.5毫莫耳，每一 NH 15當量)(由實例A製成）及12克曱醇至含有攪拌棒之5〇 15毫升圓底燒瓶内。添加180毫克聚（胺基醇醚）樹枝狀高分 子，G=1 ’異戊四醇核心(5.66xl〇-5莫耳，6 8xl〇-4莫耳NH只由 實例6B製成)在3克甲醇中之溶液至該均質快速攪拌混合物 内。於25°C在N2下在密封容器内攪拌該混合物，費時4小 時。添加該混合物至含有丨反再生纖維素膜在曱醇中之溶液 20的切向流超過濾裝置_，維持該保留物之體積於80毫升 下，約5%w/w，並維持該溫度在^至^^之間。3 4再循環 (4.5小時)後獲得總共280毫升滲透液》汽提該滲透液之揮發 物以得到1.9克（50%回收率）。移除該保留物並以3χ8〇毫升 甲醇清洗該超過濾裝置。以15分鐘一滴滴添加該等合併溶 98 1356709 液至75克哌畊(871毫莫耳)在14〇克曱醇中之混合物内。於25 °C下攪拌所形成混合物，費時18小時。自該混合物移除揮 發物以得到白色固體。於丨4〇1及高真空下使用減壓蒸餾法 自該混合物移除哌讲，費時一小時以得到4克透明黏性殘留 5物。使該混合物溶解在9克甲醇中，在於甲醇中之Sephadex LH-20尺寸排斥柱上經純化。達到575毫升空隙率後，收集 48種各8毫升之溶離份《在溶離份丨至12中發現純產物，並 汽提揮發物以得到540毫克(90%產率）產物。在溶離份13至 22中收集產物及異戊四醇四（2羥丙基_3•哌。丼）醚之混合溶 10離份，並在曱醇中經再生纖維素膜滲析以得到4〇毫克 (6%)。基本上在溶離份23至32中收集供再循環使用之純異 戊四醇四（2-羥丙基_3_哌畊)醚。 宜ϋΖ.在環氧化合物開環反應中使用單基保護之胺以製成 具三官能性分支之四官能性核心 15 A.以得自異戊四醇四縮水甘油醚（ΡΕΊΌΕ)及N-哌畊 叛酸乙自旨之單基保護料，核心：聚（聰基胺)樹枝狀高分 子，G=0，覆蓋該四環氧化合物 [(C)-PETGE; (IF 1 )=〇H; (EX 1 )=〇底》井叛 g变乙醋；（TF)= 羧酸酯] 2〇 添加N_哌畊羥酸乙酯（6.32克，40毫莫耳，每一環氧化 D物1田里）及4〇毫升甲醇至1〇〇毫升圓底燒瓶内，並使該燒 瓶配備授拌棒。使異戊四醇四縮水甘油鱗(MG聊6克， 2毫莫耳)溶解在10毫升甲醇中，並以20分鐘經由滴液漏斗 商滴地添加至上述攪拌溶液中。攪拌2小時後，顯示 99 1356709 PETGE完全消耗，Rr〇_80(CH2Cl2:CH3OH(3:l))，並使用碘 蒸汽以視覺化該等斑點。於RT下持續攪拌，費時一夜，並 使用旋轉蒸發器蒸發溶劑，其可得到無色液體。於180°C下 在20分鐘内藉Kugelrohr蒸餾裝置而蒸餾微量N-哌畊羧酸乙 5 酯’可得9.47克(95%)如黏性液體之酯表面（g=〇)樹枝狀高分 子2。 'H NMR ： (300MHz, CD30D): <5 1.24(t, J=6.90Hz, 1211)、2.36至2_55(111，24^1)、3_29至3.49(1«，3611)、3.89(41^1^1， J=4.80Hz, 4H) ' 4.10(q, J=7.20Hz, 8H)； 10 ,3C NMR ： (75MHz, CD3〇D): δ 13.80 ' 43.50 > 45.80 ' 53.42、61.31、61.53、67.55、70.15 ' 74.30、155.95 ; IR(淨）：λ max 3446、2975、2863、2801、1695、1536、 1456、1424、1378、1352、1244、1116、1034、876、830、 758厘米4 ;及 15 MALDI-TOF : 〇45Η84Ν8〇1ό計算值993，實測值 1017(M+
Na)amu。 以下流程圖10係闡明上述反應
流程圖10 20 B.得自實例7A之經覆蓋四環氧化物核心的脫除保護 作用，該酯表面，G=0,樹枝狀高分子與K〇H之水解作用 100 1356709 [(C)=PETGE ； (IF l)=〇H ； (Εχ J)=^^ ； (TF)=m] 將樹枝狀高分子(G=G)(94克，9 46毫莫耳)(由實例7A 製成)裝人250毫升au燒瓶内，並溶解在85毫何醇卜 使該燒瓶配備授拌棒，於RT下添加45%氨氧化卸溶液(28 2 5克丽(90%)溶解在56.4毫升水中）至上述擾掉溶液卜配置 回流冷凝器在燒_，並於85至9代下保持在預熱油浴 中。藉TLC監測反應之進展。2小時後，TLC顯示3個斑點， 並持續加熱，費時―夜。-旦接觸寧海俊(ninhyddn)溶液， 該產物顯示個私紅色斑點。（在中之 内’ Rf=0.17)。於減壓下使用旋轉蒸發器移除溶劑及水，可 ,得到濃稠液體。將該液體移入分液漏斗内並經DCM(3x5〇 怎升）萃取。在頂上發現DCM層。在Na2S〇4上乾燥合併DCM 層並經由Celite(l厘米高）過濾，然後以DCM徹底清洗 Celite。使用旋轉蒸發器移除DCM，得到如無色黏性液體 15 (6.01克，90%產率）之樹枝狀高分子(G=0) 3。藉於高真空下 乾燥2小時可得到吸濕性固體。自其光譜數據可知該物質很 純’且不需要進一步純化即可用於後續合成法中。 'H NMR ： (300MHz, CD3OD): δ 3.46(s, 8H) > 3.39(d, J==2.1〇Hz，8H)、2.84(t，J=4_80Hz，16H)、2.51(bs，16H)、2.41(d, 2 〇 J=3.9〇Hz，8H)、2.40(s，4H，NH)、2.37(s，4H，OH)、3.89(sextet, 卜4.80Hz，4H);且 13C NMR : (75MHz, CD3OD): ά 45.06、45.80、54.33、 62.07、67.37、70.14、74.41 ; IR(淨）：λ max 3456、2936、2817、1595、1457、1319、 101 1356709 1111、1005、859 ' 732、697厘米 1 ;及 MALDI-TOF : C33H68N808計算值7〇4 ’ 實測值727(M+ Na)，743(M+K)amu 〇 以下流程圖11係闡明上述反應： 5
HN^S Η〇ί\ HI〇 OH 、〇 流程圖11
C.添加四官能性環氧化合物分支小室試劑至哌畊官 能基G=0及經單基保護之哌讲覆蓋：聚（醚-羥基胺）樹枝狀 高分子(G=1.5) 10 [(C)=PETGE ; (IF 1)=0H ; (EX l)=fl底味；（IF 2)=0H ; (BR 1)=PETGE ’（IF 3)=〇H ; (EX 2)=派啡緩酸醋；（TF)=叛 酸醋] 將PETGE 1(5.05克，14.04毫莫耳）及35毫升曱醇裝入 100毫升單頸圓底燒瓶内，並配備攪拌棒。使用冰浴將該燒 15 瓶冷卻至4°C。將樹枝狀高分子（G=〇)(1.65克，2.34毫莫 耳)(經實例7B製成)溶解在1〇毫升甲醇中，並以2〇分鐘經由 滴液漏斗一滴滴地添加至上述攪拌溶液中。移除冰浴，並於 RT下擾拌反應溫合物’費時20小時。MALDI-TOF顯示雙-、 三-及四-加成產物之信號。於RT下攪拌該反應混合物，費 20 時2天。 然後使上述反應混合物經超過濾（1K)以移除過量 102 1356709 PETGE，並維持於25°C下。6次再循環(6χ12〇毫升)後，TLC 顯不保留物僅殘留微量PETGE。將該保留物移入圓底燒瓶 (250毫升）内，並經N-哌羧酸乙酯（每一環氧化合物15當 量）中止反應。在最低熱(45°C)下於減壓下使用旋轉蒸發器 5將該反應混合物濃縮至5〇毫升。於RT下授拌該反應混合 物，費時一夜。於RT下藉超過濾（1K)移除過量沁哌讲羧酸 乙酯（6x120毫升）。於減壓下使用旋轉蒸發器自該保留物移 除浴劑’在真空下乾燥，可得到吸濕性固體。 D.該經覆蓋碳化乙氧基之脫除保護作用：該酯表面 10 (G=l)樹枝狀高分子與ΚΟΗ之水解作用 [(C)=PETGE ; (IF 1)=〇Η ; (EX 1)=略畊；（if 2)=OH ; (BR 1)=PETGE ; (IF 3)=OH ; (EX 2)=娘啡；（TF)=胺] 將酯表面樹枝狀高分子（52克X由實例7C製成）裝入 250毫升單頬圓底燒瓶中，並溶解在47毫升曱醇中。使該燒 15瓶配備攪拌棒。將Κ〇Η(90%)(15·6克)溶解在31毫升水中， 並於RT下以5分鐘添加人上賴拌溶液巾。將該燒瓶保持在 預熱之油浴(85至90。〇中，並加熱22小時。TLC顯示於此時 並無留下酯表面樹枝狀高分子(〇=〇)。使用旋轉蒸發器移除 過量甲醇，並以DCM(3xl50毫升）萃取水性相。在Na2S〇4 20上乾燥合併濾出物，並經Celite床過濾。以DCM徹底清洗
Celite ’並使用旋轉蒸發器蒸發，可得到吸濕性固體，然後 於高真空下乾燥，得到i 7克(η%產率）之略讲表面樹枝狀 高分子4(G=1)。 稍後，藉使用6N HC1酸化反應混合物，繼而過濾KC1 103 1356709 並經1K超過濾而進一步改變上述處理步驟，得到>90%產 率。 4 NMR(300MHz，CD3OD): (5 2.37 至 2.46(m，H)、 2.51(bs，Η)、2.59(bs，Η)、2.84(t，J=3.90Hz，Η)、3.30(m，Η)、 5 3.35(bs，1H)、3.45(bs，Η)、3.83至3.90(quintet，J=5.40Hz, 20H)；
13C NMR(75MHz, CD30D+D20(兩滴）)：6 44.97、 45.79、53.40、54.29、58.37、61.43、62.06、67.34、67.54、 69.20、70.U、72.83、74.16、74.43 ;且 10 IR(淨）：Amax 3385、2939、2873、28U、1649、1634、 1454、1367、132卜 1301、1111、1009、963、860、830、 789厘米;及 MALDI-TOF : C149H300N32O40 計算值 3180，實測值 3202.4(M+Na)amu 〇 15 以下流程圖12係闡明上述反應： 104 1356709
流程圖12 宜企以：使用環氧化合物開環反應進行胺基乙基哌4保護作用 A.保濩使用以覆蓋該四官能性環氧化合物：一個一級 5 胺，之胺基乙基哌啡 [(C)=PETGE ; (IF 1)=〇h ; (EX 1)=乙基哌畊；（tf)=胺] 於乱氣下將配備迪安_史塔克(Dean_stark)收集器之25〇 毫升圓底燒瓶内之8.075克1-(2-胺基乙基)哌畊(0.0625莫耳) (Acros)在4-甲基·2_戊酮(Aldrich)中的混合物加熱至回流。 10該水之理論數量（1.12毫升）共沸後，使該反應冷卻至RT。將 該反應混合物(4毫升）導入25毫升圓底燒瓶内並添加得自實 例B之異戊四醇四縮水甘油醚(PETGE)(每一環氧化合物15 當量二級胺）在4毫升曱醇中之溶液。將該混合物冷卻至6〇 105 1356709 °c，費時一夜。然後於真空下移除該溶劑。添加2_丙醇(20 毫升）及水(3毫升）至該殘留物内，並將該混合物加熱至5〇 °C，費時2.5小時。移除該溶劑以得到如黃色油之產物。 MALDI-TOF : 877·759(Μ+ H)、899.752(M+ Na)、 5 748.621(二-取代基產物)aniu。 以下流程圖13係闡明上述反應：
流程圖13 B.保護二乙三胺之一級胺並使用至二級胺以覆蓋該 四官能性環氧化合物：兩個一級胺 [(C)=PETGE ; (IF l)=OH ; (BR 1)=二亞胺基；（TF)=胺] 將二乙三胺(6.563克，63.6毫莫耳)(Acros)及125毫升4-甲基'2-戊酮(Aldrich)加入250毫升配備迪安-斯塔克收集器 之圓底燒瓶内，並於氬氣下加熱至140。(：。將該理論量之水 (2·2〇毫升）共沸，將該反應冷卻至RT。該混合物之重量為 77-37克，其含有63 6毫莫耳二級胺。將該混合物（12.16克) 移至50毫升圓底燒瓶内。藉旋轉蒸發而移除溶劑以得到 106 1356709 油。添加360毫克？£丁〇£(1毫莫耳)(藉實例3而製成)在5.5毫 升無水甲醇中之溶液至該油内。將該反應加熱至75°C，費 時23小時。移除該溶劑，並添加25毫升2-丙醇及3.0毫升水 至該殘留物内。將該混合物加熱至50。(：，費時2小時。使用 5 旋轉蒸發器移除該溶劑。藉Kugelrohr蒸德（15(TC)而移除過 量二乙三胺以得到如淺黃色黏性油之該產物，其具有以下 光譜： MALDI-TOF:計算值773 ;實測值795_784(M+Na)amu。 以下流程圖14係闡明上述反應：
流程圖14 合併環氧基開環反應/麥可加成反應之試劑/試劑 Α·四環氧化合物與二烯丙基胺之反應：表面烯丙基化 反應 [(C)=PETGE ; (IF l)=OH ; (BR 1)=二烯丙基胺；（TF)= 烯丙基] 107 15 1356709 添加360毫克PETGE(1.0毫莫耳）(藉實例B而製成）在1 毫升之甲醇溶液至816毫克二烯丙基胺（8.40毫莫耳） (Aldrich)在4毫升甲醇中之溶液内。將該混合物加熱至60 °C，費時64小時。然後移除該溶劑以得到如透明無色油之 5 產物(657毫克，89%產率），其具有下述光譜： *H NMR(500MHz, CDC13): δ 2.47(m, 8Η) ' 3.06(q, 8H)、3.21(q，8H)、3.39(m，20H)、3.83(4H)、5_15(m, 16H)、 5.81(m, 8H)； l3C NMR(125MHz，CDC13): 5 45.54、55.63、56.86、 10 66.75、70.54、74.11、117 73、13512，及 MALDI-TOF :計算值748，實測值749·588(Μ+ H)、 771.583(M+Na)amu。 以下流程圖15係閣明本反應：
B.四壞氧化合物與吖丙啶之反應：二級胺之反應 [(C)=PETGE ; (IF 1)=〇Η ; (TF)=<T 丙咬] 添加360毫克PEtge(1 〇毫莫耳）（由實例B製成）在1毫 升甲醇中之溶液至913毫克2-甲基吖丙啶（16毫莫耳） 20 _rich)在2毫升甲醇中之溶液内。於RT下搜掉該混合物， 費時一夜。然後移除該溶劑以得到透明無色油之產物(550 毫克，93%產率）。 108 1356709 MALDI-TOF :計算值588，實測值 589.430(Μ+ Η)、 611.422(M+Na)amu。 以下流程圖16係闡明上述反應：
實例10 :胺之烷化反應 [(C)=PETGE ; (IF 1)=ΟΗ ; (EX 1)=乙基旅讲；（BR 1) 原位（insitu)=丙烯酸曱酯；（TF)=甲酯] 將丙烯酸甲酯（861毫克，10毫莫耳）(Acros)溶解在1.0 10 毫升甲醇中並冷卻至〇°C。然後一滴滴地添加先前製成之四 胺在4毫升曱醇中的溶液(489毫克，0.56毫莫耳)(由實例8A 而製成）。添加後，使該反應溫熱至RT。然後將該混合物加 熱至40°C，費時48小時。移除溶劑，並得到如淺黃色油之 產物（820毫克，89%產率），其具有以下光譜：
15 MALDI:計算值 1565，實測值 1566.67(M+ H)、188.69(M+
Na)amu 〇 流程圖17係闡明該反應： 109 1356709
流程圖17
實例11 :得自一級胺之酯衍生物 [(C)=PETGE; (IF l)=OH; (BR 1)=二乙三胺； 5 (BR 2)原位(in situ)=丙浠酸甲酯；（TF)=甲酉旨]
於〇°C下一滴滴地添加八胺（由實例8B製成）在甲醇中 之溶液(每一NH 1.5當量）至丙烯酸甲酯(Acros)在曱醇中之 溶液内。添加後，使該反應溫熱至RT。然後將該混合物加 熱至40t，費時24小時。然後移除該溶劑以得到如黃色油 10 之產物，其具有以下光譜： MALDI-T0F :計算值 2146，實測值 2169·662(Μ+ Na)amu 〇 流程圖18係闡明該反應： 110 1356709
實例12 :得自一級胺之吡咯烷酮
[(C)=PETGE; (IF 1)=羥基；（BR 1)=二乙三胺；（EX 1)= 5 吡咯烷酮；（TF)=吡咯烷酮] 使依康酸二甲酯（1.0克，6.32毫莫耳)(Acros)溶解在2.5 毫升曱醇中，並冷卻至0°C。然後添加該八胺（由實例8B製 成）在7毫升甲醇中之溶液至前述溶液内。添加後，使該反 應溫熱至RT並攪拌24小時。移除溶劑後，測定該 10 MALDI-TOF。 MALDI-TOF :計算值 1771，實測值 1804.246(M+ Na)amu。 流程圖19係闡明本反應：
流程圖19 實例13 ：自樹枝狀高分子(G=l)及PETGE合成聚（醚-羥基胺) 111 15 1356709 樹枝狀高分子（G=2)之方法 [(C)=PETGE ; (IF l)=OH ; (EX 1)=哌讲；（IF 2)=OH ; (BR 1)=PETGE ; (IF 3)=OH ; (EX 2)=哌啡；（IF 4)=〇H ; (BR 2)=PETGE ; (IF 5)=OH ; (EX 3)=哌 口丼；（TF)=胺] 5 將異戊四醇四縮水甘油醚(PETGE)(4.40克，12.24毫莫 耳)裝入甲醇(20毫升）中，並在冰浴中將該燒瓶冷卻至4。(：。 使G=1樹枝狀高分子(0.54克，0.17毫莫耳，2_04-(NH)-毫莫 耳)(由實例7D製成)溶解在甲醇（10毫升）中，並以15分鐘一 滴滴地添加至上述攪拌溶液内。移除該冰浴。並於RT下攪 10 拌該混合物，費時20小時。將該反應混合物在曱醇中製成 5%溶液並進行超過濾（ικ截除）。5次循環(5x120毫升）後， 自超過濾排出保留物。以甲醇(2x20毫升)清洗超過濾濾出物 並以N-哌畊羧酸乙酯（3.38克，21.44毫莫耳，每一環氧化合 物3.5當量）中止反應，並在極小熱下在減壓下使用旋轉蒸發 15器濃縮至15毫升。 於RT下授拌該反應混合物，費時16小時。經由超過滤 截除）而分離過量Ν·哌畊羧酸乙酯（自滲透液回收2 33克 Ν~°底畊羧酸乙酯）。使用旋轉蒸發器移除該溶劑並於高真空 下乾燥，得到2.3克酯表面樹枝狀高分子。 2〇 使酯表面G=2樹枝狀高分子(2.3克）溶解在21毫升曱醇 中。以5分鐘一滴滴地添加KOH水溶液(6.9克之90%溶解在 Μ毫升水中之溶液）至上述攪拌溶液内。將回流冷凝器配置 在該燒瓶内，並放在預熱油浴(85至90。〇内並加熱2〇小時。 以旋轉蒸發器移除甲醇，並以20毫升水進一步稀釋所形成 112 1356709 水性反應混合物，使用冰浴冷卻至l〇°C，並在忮定混合下 經6N HC1中性化。將pH調整至9，經旋轉蒸發器濃縮，其 可得到固體。在溫熱(藉熱風器）下使該固體再溶解於12〇毫 升甲醇中並於RT下使其靜置。經由布赫納漏斗而過濾該等 5固體，並經甲醇清洗。使用旋轉蒸發器濃縮該濾出物以得 到固體物質（3克）。使該物質進行超過濾（1K截除)(5χΐ20毫 升）以移除微量KC1。自該保留物蒸發該溶劑以得到如淺黃 色固體之哌畊表面，G=2樹枝狀高分子（1.66克，91.76%產 率），其具有以下光譜： 10 NMR : (300MHz，CD3OD): 5 2.37至2.42(m，144H)、 2.51(bs，144H)、2.58(bs，136H)、2.83(bs，128H)、3.30(bs，68H， -OH)、3.34(s，36H，-NH)、2.37(d，J=4.50Hz，136H)、3.42至 3.45(bs, 136H)、3.90(bs, 68H); 13C NMR : (75MHz，CD3OD): <5 45.09、45.80、53.50、 15 54_40、61.47、62.10、67.35、67.55、69.24、70_12、72.85、 74.20、74.42 ;
IR(淨）：λ_ 3385、2929、2924、2817、1649、1557、 1454、1362、1321、1367、1106、1029、1004、860、825、 784s*-1 ;及 20 MALDI-TOF : C407H996Ni〇4〇i96計算值 10605 ’ 實測值 4000 至 10000 amu ;且 自AFM測得之多分散性為1·〇91。 實例14:得自樹枝狀高分子(G=2)及PETGE之聚（醋-羧基胺) 樹枝狀高分子(G=3) 113 1356709
[(C)=PETGE ; (IF 1)=ΟΗ ; (EX 1)="底《井；（IF 2)=〇H ; (BR 1)=PETGE ; (IF 3)=OH ; (EX 2)=哌讲；（IF 4)=〇H ; (BR
2) =PETGE ; (IF 5)=〇H ; (EX 3)=哌畊；（IF 6)=〇H ; (BR 3) =PETGE ; (IF 7)=〇H ; (EX 4)=哌畊；（TF)=胺] 5 將異戊四醇四縮水甘油醚(PETGE)(15.55克，43.2毫莫 耳)及35毫升甲醇裝入單頸1〇〇毫升圓底燒瓶内。使用冰浴 將該燒瓶冷卻至10°C。使樹枝狀高分子，G=2(l.〇6克，0.1 毫莫耳，3·6-(ΝΗ)-毫莫耳)(由實例13製成），溶解在15毫升 曱醇中，並以20分鐘經由滴液漏斗添加至上述攪拌溶液 10 内。移除該冰浴，並於RT下攪拌42小時。使該反應混合物 經320毫升甲醇稀釋以得到5%甲醇系溶液，並進行超過濾 (1Κ截除）。5次循環(5x120毫升)後，TLC顯示僅含有微量具 有保留物之PETGE(自該滲透液移除11.78克PETGE)。 自該超濾出物取出該保留物；以曱醇(2x20毫升）清洗 15 該超濾出物。該保留物之總含量為150毫升，其經Ν-哌啡羧 酸乙酯(23克，145.56毫莫耳，每一環氧化合物13.47當量） 中止反應，並於RT下攪拌4天。使該反應混合物經甲醇稀釋 以得到5%曱醇系溶液，並藉超過濾（1Κ截除）而分離過量Ν--哌畊羧酸乙酯（14x120毫升）（自該滲透液回收19.15克Ν·哌 20 畊羧酸乙酯）。自該保留物蒸發溶劑以得到5.57克如發泡固 體之酯表面，G=3，樹枝狀高分子。 將酯表面，G=3 ’樹枝狀高分子(5.38克)裝入250毫升圓 底燒瓶内，並溶解在48毫升甲醇中，以5分鐘添加水性KOH (45%)(使16.14克之90°ΛΚΟΗ溶解在32毫升水中）至上述攪 114 拌溶液内。將回流冷凝器配置在該燒瓶内，並放在預熱(85 至90。〇油浴中，然後加熱36小時。tlC顯示未留下G=〇之 酯’其係預期以副產物形成。將該反應混合物冷卻至rT並 經旋轉蒸發器濃縮。以冰浴使該水性混合物冷卻至1〇〇c。 5在偶而搖動下添加6NHC1。添加40毫升後，藉pH試紙觀測 自驗性至酸性的pH變化。再添加6毫升HC1以調整至pH 5。 然後於減壓下（浴溫為7 01)使用旋轉蒸發器濃縮該溶液。蒸 發一半3玄〉谷液後，發現固體在燒瓶内形成。水經完全移除 而乾燥。自該旋轉蒸發器移除燒瓶，並在經熱風器溫和加 10熱下，使該殘留物溶解在150毫升曱醇中。使該燒瓶靜置在 σ上’費時數分知。經由布赫納漏斗過遽固體物質，經甲 醇（100毫升)徹底清洗。固體並未完全溶解在甲醇中，發現 超過濾速率很慢。經1Κ膜6次循環後，使用旋轉蒸發器濃縮 該保留物，其可得到5.36克如淺黃色發泡固體之派η丼表面 1'5 (理論產率為3.206克）。 在CDsOD中之1H NMR顯示所有得自表面哌。并之質子 係以0 · 5 5ppm移至尚磁場方向。該物質並末完全溶解在甲醇 中。其可以是截獲該空腔/内部内之客體分子的結果。其亦 自最終產率> 100%顯而易見。 20 使上述試樣在水中經由1K膜滲析並在滲析液兩次改變 下滲析21小時。使用旋轉蒸發器自該保留物蒸發水，並於 南真空下乾無’其可得到2.34克(71%產率）如淺黃色固體之 G=3 ’樹枝狀高分子》第一種滲析液之濃度得到固體。 在滲析液上進行MALDI-TOF分析顯示該等客體分子 1356709 為G=0，樹枝狀高分子，微量G=0，酯及少量其它未經鑑定 化合物。 記錄得自保留物之該化合物的1H NMR，並發現得自表 面0底0井之質子係以0.55ppm移至低磁場方向。 5 'H NMR ： (300MHz, CD3OD): ¢5 2.53(bs, Η) ' 2.81(bs, H)、3.23(bs，H)、3.30(bs，H)、3.45(bs，H)'3.90(bs，H)'4.07(bs， H)； 13C NMR : (75MHz, CD3OD+3滴 D20): ^ 43.53、45.77、 50.22、51.46、58.47、59.74、60.62、66.16、67.45、69.18、 10 70.17、72.83、74.09 ;及 MALDI-TOF : C丨54丨H3〇84N32〇〇424之計算值32882，實測 值49617 &11111;且 自AFM測得之多分散性為1.117。 表：聚(醚-羥基胺)樹枝狀高分子
代 分子式 分子量 表面基團 核心 0 C33H68Ns〇8 704 4 PETGE 1 C149H300N32O40 3180 12 PETGE 2 C497H996N104O136 10605 36 PETGE 3 C1541H3O84N320O424 32882 108 PETGE 宜企:異戊四醇四（叛酸2-經基-3-°底*#-N-乙醋） [(C)=PETGE; (IF 1)=乙醯基；（EX 1)=娘π井缓酸乙酯； (TF)=羧酸酯] 添加異戊四醇四（羧酸2-羥基-3-哌讲-N-乙酯）(8〇〇毫 116 克’ 8.1xi〇·4莫耳，3.2毫莫耳0H)、二甲胺基吡啶(23毫克， UxlO4莫耳，以酸針計3莫耳％)(Acr〇s)及6毫升二氯甲烷至 3有攪拌棒之10毫升圓底燒瓶内。以2至3分鐘一滴滴地添 加乙酸酐(550毫克，5.4毫莫耳，每一〇H !.7當量)至已冷卻 至4 C之該均質混合物内。於25〇c在經n2密封下攪拌該混合 物’費時16小時。以20毫升二氯甲烷稀釋該混合物並經2χ3 毫升飽和NaHC〇3清洗。以Na2S04清洗該有機層，過濾並汽 提揮發物以得到930毫克(940毫克，理論產率：99%產率）， 其具有以下光譜： ]H NMR(500MHz, CDC13): δ 1.25(t, J=7Hz, 12H) ' 2.〇6(s，9H)、2.38至2.43(m，8H)、2.5至2.7(m, 16H)、3.5至 4.〇(m，8H)、4.1 至4.5(m，16H)、3.5至3.7(m，8H)、4.127(qt， J=7Hz，8H)、5_12(pt，J=6.5Hz，4H); 13C NMR(125MHz，CDC13): <5 14.67、21.23、39.01、 43.74、45.77、53.34、58.52、61.29、70.04、71.41、155.45、 170.25 ;及 MALDI-TOF :計算值 1160，實測值 1160 amu。 聚(醚羥基胺)樹枝狀高分子，G=卜Nc=4，Nb=2， 碳化乙氧基表面 [(C)=PETGE，（IF 1)=乙酿基；（EX 1)=〇底π丼；（ip 2)=乙 酿基；（BR1)=PETGE; (IF3)=乙醯基；（狀2)=哌„井叛酸乙 酯；（TF)=羧酸酯] 添加聚(鱗經基胺)樹枝狀高分子，G=1，Nc=4，Nb=2， 碳化乙氧基表面（500毫克，1·92χ10_4莫耳，2.3毫莫耳〇H)、 1356709 一甲胺基。比啶(Acros)及15毫升二氣甲烷至含有攪拌棒之25 毫升圓底燒瓶内。添加500毫克乙麟至於4。(：下已冷卻之 該均質溶液内。於25°C在下經％密封下攪拌該混合物，費 時24小時。以25毫升CH2C12稀釋該混合物，並經飽和 5 NaHCCb溶液(2x5毫升）清洗。以無水Na2S〇4乾燥該有機 層。過濾該混合物’並抽出揮發物以得到26〇毫克粗產物。 使用CHfl2 : MeOH(3:l v/v)之具有矽凝膠的層析法層析該 物質以收集前兩種溶餾份並抽出揮發物而得到23〇毫克 (95%產率）’其具有以下光譜： 10 13C NMR(125MHz, CDC13): δ 7.71 ' 14.69 ' 21.25 ' 22.96、39.39、43.46、43.75、53.34 ' 53.66、58.48、59.26、 61.29、69.74、70.08、70.24、71.24、71.36、71.64、155.49、 169.75 ' 170.41 = f例17.含本基之聚(環氧化合物）的縮水甘油謎與各種胺之 15 反應 A.三苯基甲烷三縮水甘油醚(tpmtGE)( I -d)與三經 甲基甲胺（Π-e)之反應 [(C)=TPMTGE ; (IF l)=OH ; (BR 1)=三（經基甲胺）； (TF)=OH] 20 將三苯基甲烷三縮水甘油醚，I-d(0.46克，1毫莫耳） (Aldrich)及30毫升甲醇放在100毫升單頸圓底燒瓶内。急速 添加三(羥曱基)胺基甲烷(TRIS)(0.726克，6毫莫耳)(Aldrich) 至上述反應混合内。原先，這兩種起始物質並不完全溶解， 但是加熱10至15分鐘後可溶解。於60°C下持續加熱—夜。 118 1356709 TLC顯示於該時間期間起始縮水甘油醚完全消耗。使用旋 轉洛發器移除溶劑以得到無色固體。於熱條件（藉使用熱風 器進行加熱）下使該全部反應混合物溶解在溶劑之混合物 (CHC13及CH3〇H，60毫升’ 3:1 v/v)中，然後冷卻至RT，並 5 添加己烷以形成沉澱物。經由布赫納漏斗而過濾該固體以 移除過量TRIS。蒸發該濾出物以得到羥基端基之(G=1)樹枝 狀咼分子’皿-e (產率0.815克，99%)，其具有以下光譜：
4 NMR(300MHz，DMSO-禹)：<5 1.28 至 1.171(t，J= 6,〇〇Hz，3H)、1.48(bs，9H)、2.47(s，3H)、3.77至3.84(m，6H)、 1〇 4.22(m，18H)、4.98(bs，3H)、5.72(s，1H)、6.62至6.88(m， 8H)、6.92(m, 4H); 'H NMR(75MHz，DMSO-i/6): 5 44.72、55.59、60-08、 61.64、69.86、71.31、114.74、114.87、128.02、130.48、 ^7.17、157.51 ;及 15 MALDI-TOF:C4〇H6iN3〇i5之計算值823;實測值847(M+
Na) amu 〇 流程圖20係闡明本反應：
流程圖20 119 1356709 實例18 : TPMTGE與二乙醇胺之反應 [(C)=TPMTGE ； (IF 1)=〇Η ； (BR 1)=DEA ； (TF)=〇H] 添加三苯基甲烧三縮水甘油鍵（TPMTGE) I -d(0.92 克，2毫莫耳)及30毫升甲醇至100毫升單頸圓底燒瓶内，繼 5 而添加0.785克二乙醇胺(7.5毫莫耳)在10毫升甲醇中之溶液 内。使該燒瓶配備授拌棒及回流冷凝器，然後於60°C下加 熱。藉TLC監測該反應之進展。3小時後，TLC顯示少量未 經反應之三縮水甘油醚。於相同溫度下持續加熱，費時一 夜。於此時，藉MALDI-TOF質譜測定法分析顯示樹枝狀高 10 分子，皿-f’之分子離子尖峰。然後於減壓下利用旋轉蒸發 器移除該溶劑，可得到透明液體。使所有反應混合物（1.746 克）溶解在10毫升曱醇令，繼而在偶而搖動下添加5〇毫升乙 酸乙酯。於乙酸乙酯添加期間發現無色沉澱物形成。於尺丁 下靜置該燒瓶，費時2小時。2小時後，發現在油燒瓶之底 15 部内分離。然後藉傾析而分離該混合物，並以乙酸乙酯（2x1 毫升）清洗油。於高真空下藉乾燥而固化該油並得到1.242 克固體。該溶離份藉13C NMR分析顯示過量該二乙醇胺經 分離，且其光譜數據與樹枝狀高分子-m—致。 使用旋轉蒸發器濃縮該溶液得到0.522克無色透明液 20體，其係為產物瓜-f及二乙醇胺之混合物。m-f之光譜為： iH NMR(300MHz，CD3OD): 5 2.92至2.58(m，0H)、2.60 至2.77(111，12^1)、3.29至3.31((11^1^，1=1.50112，311)、3.46 至3.67(111，6只）、3.57至3.67(111，611)、3.80至4.〇0(111，1011)、 4.84(8,611)、6.02至6.86(111，611)、6.90至6.97(111，411)、7.08 120 1356709 至 7.20(m, 2H); 13C NMR(75MHz, CD3OD): 5 57.51、58.28、59.64、 67.97、68.13、70.23、114.12、130.10、137.27、157 72 ; 及 MALDI-TOF: C4〇H6|N3〇i2之計算值775 ;實測值799(m+ Na) amu。 流程圖21係闡明該反應：
流程圖21 10 tilli. : TPMTGE與亞胺基二乙酸二乙酯之反應
[(C)=TPMTGE ; (IF l)=〇H ; (BR 1)=亞胺基二乙酸二 乙酉旨；（TF)=乙醋] _ 將三苯基甲烷三縮水甘油醚(TPMTGE) I-d(0.92克，2 毫莫耳）及30毫升甲醇放入1〇〇毫升單頸圓底燒瓶内，繼而 15 急速添加1.417克亞胺基二乙酸二乙酯（7.5毫莫耳)(Aldrich) 在10毫升曱醇中之溶液。使該燒瓶配備授拌棒及回流冷凝 ’並於60 C下加熱一夜。加熱·一夜後，MALDI-TOF質譜 測定法顯示樹枝狀高分子，m_g，之央峰。持續加熱24小 時，並於減壓下使用旋轉蒸發器移除該溶劑，可得到淺黃 20 色液體。在矽凝膠(9’高xl.5'寬)上藉枉式層析法而純化所有 121 1356709 反應混合物。首先，使用30%乙酸乙酯/己烷以溶析過量亞 胺基二乙酸二乙酯，繼而使用5%CH3〇H/CHCl3以溶析該產 物羾4(1.929克，93.91%產率）。111-§之光譜為： 'H NMR(300MHz, CDC13): ^ 1.26(t, J=6.90Hz, 18H) ' 5 3.34至3.55(m，12H)、3.61(s，3H)、3.65至3.79(m，6H)、3.88 至4.04(m，9H)、4·13至4.22(m，13H)、6.71 至6.35(m，6H)、 6.89至6.99(m，6H); 13C NMR(75MHz, CDC13): (5 14.44、48.91、50.09、 50.26、50.36、51.05、52.1 卜 54.38、56.34、57.03、58.28、 W 58.74、61.16、67.44、69.85、77.05、111.45、114.44、120.69、 127.79、130.2卜 130.40、130.48、130.55、157.30、169.61、 Π2_18、172.59 ;及 MALDI-TOF : C52H73N3015i計算值 1027 ;實測值(M+ Na) amu 0 15 以下流程圖22係闡明本反應：
l-d 三笨&甲烷三縮水甘油蜓 流程圖22 :自酯端基，G=1，樹枝狀高分子合成六胺端基， G=1，樹枝狀高分子 122 1356709 [(C)=TPMTGE ; (IF 1)=0H ; (BR 1)=亞胺基二乙酸二 乙酯；（EX 1)=EDA ; (TF)=胺] 將乙二胺(EDA)(168.3克’2244毫莫耳)放入配備攪拌棒 並經冰浴冷卻至(TC之經烘箱乾燥的5〇〇毫升單頸圓底燒瓶 5内。使酿端基(G=l)樹枝狀高分子瓜_g (1.929克，1 87毫莫 耳)（由實例19製成）溶解在10毫升甲醇内並以15分鐘經由壓 力平衡漏斗添加至上述攪拌冷卻溶液内。於該溫度下攪拌 反應混合物，費時一小時，並於(TC下貯存2天。於RT下攪 拌該反應混合物，費時一小時。該試樣藉厘八〇;)1_丁017質譜 10測定法分析顯示該六胺表面（G=l)樹枝狀高分子，，之 分子離子尖峰。於減壓下使用旋轉蒸發器移除過量£1)八， 可得到淺黃色液體。將所有反應混合物溶解在毫升甲醇 中，並添加70毫升甲苯，藉形成共沸液以移除殘留的£〇八。 重覆该方法3次’並於咼真空下乾燥該混合物，可得到淺黃 15色吸濕性固體。其分析數據(IR，13〇與六胺端基(g=i) 樹枝狀高分子，IV-d，2.073克(99產率）一致。iv_d之光譜為： 111>^尺(30014112，匚〇3〇〇):(5 2.68至2.84(111，1211)、2,84 至 2.90(m，3H)、3.11 至 3.18(m，6H，NH)、3_22 至 3.30(m， 18H)、3.31 至3·35(ιη，12H)、3.80至4.14(m，l〇H)、4.82(s，12H， 20 NH2)、6.58至6.98(m，12H); 丨3C NMR(75MHz，CD3OD): 5 40.74、41.58、51_99、 59.20、59.52、67.69、70.30、114.13、127.57、130.14、136.77、 137.35、157.43、172.74、172.89 ; IR(淨）：u max3303(br)、2933、2863、1652、1543、1508、 123 1356709 1451、1242、1176、1109、1033、968、829、757厘米 1 ; 及 MALDI-TOF : C52H55Nl5Ol2i 計算值 1111 ;實測值 1134(M+Na)amu。 5 流程圖23係闡明本反應：
流程圖23 實例21 :雙(4-縮水甘油氧基苯基）甲烷(BGPM)與三經曱基 甲胺之反應 10 [(C)=BGPM ； (IF 1)=ΟΗ ； (BR 1)=TRIS ； (TF)=〇H] 將雙(4-縮水甘油氧基苯基）甲烷I -c(0.624克，2毫莫耳) 及20毫升甲醇放入1〇〇毫升單頸圓底燒瓶内。急速添加TRIS (0.605克，5毫莫耳）至上述反應中。於50°C下授拌5至1〇分 鐘後，完全溶解該等起始物質。於50°C下持續加熱42小時 15後’ TLC顯示雙縮水甘油喊（I -c)完全消耗，然而再持續搜 拌6小時。使用旋轉蒸發器移除溶劑以得到無色固體。於熱 124 1356709 條件下藉使用熱風盗加熱而使所有粗反應昆合物溶解在溶 劑（CHC13(60毫升）+ CH3〇H(15毫升))之混合物中，然後使 其冷卻至RT並添加30毫升己烷。於己烷添加期間發現沉澱 物形成。將該燒瓶維持在台上並過濾固體。濃縮該溶液得 5到吸濕性固體，皿-e (1.044克，94%產率），其具有以下光 譜： MALDI-TOF : 之計算值 554.63，實測值 578.608(M+Na)amu。 流程圖24係闡明本反應： ^°~O_cH2rO~0_/^ I-c 雙(4-縮水甘油氧基笨基）甲炊
2¾5°°0, (1.25 ”
流程圖24 實例22 :雙(4-縮水甘油氧基苯基）甲烷(BGPM)與亞胺基二 乙酸二乙酯之反應 [(C)=BGPM ; (IF l)=〇H ; (BR 1)=亞胺基二乙酸二乙 15酯；（TF)=乙酯] 將雙(4-縮水甘油氧基苯基）甲烷I -c(l.248克，4毫莫 耳）(Aldrich)及30毫升甲醇放入配備攪拌棒之1〇〇毫升單頸 圓底燒瓶中。使亞胺基二乙酸二乙酯U.965克，10.4毫莫耳) 125 1356709
(Aldrich)溶解在ι〇毫升甲醇中，並急速添加至上述反應混 合物中，將回流冷凝器配置在燒瓶内’並於60。(：下加熱36 小時。加熱一夜後，MALDI-TOF質譜測定法顯示雙-及單-加成產物之尖峰^ TLC亦顯示兩個新斑點。於該溫度下持 5 續加熱36小時，且TLC顯示僅一個斑點。使用旋轉蒸發器 移除溶劑，得到透明液體。使該反應混合物在矽凝膠(9'高， 1.5’寬）上進行柱式層析法。首先使用乙酸乙酯在己烷中之 40%溶液溶析過量亞胺基二乙酯（0.447克，98%回收率），繼 而使用甲醇在氯仿中之5%溶液以溶析該四酯表面（g=1)樹 10枝狀高分子m-g (2.57克，93%產率），其具有以下光譜： hNMRpoOMHACDsCl)^ 1.20至 1.30(m，12H)、2.60 至2.74(m，2H)、3.13至3.24(m，2H)、3.34(s，2H)、3.45至 3.72(111，811)、3.80至4.00(111，611)、4.07至4.22(111，811)、4.75 至4.83(111，211)、6.76至6.84(111，411)、7.01至7.09(111,411); 15 13C NMR(75MHz，CD3C1): δ 14.43、35.59、35.72、
40.3卜 50.36、52.09、54.39、56.36、57.03、58.74、61.15、 67.45、67.6卜 69.90、77.07、111.35' 111.50、114.58、114.70、 120.96、121.49、127.65、127.84、129.76、129.93、130.02、 130.09、130_57、131.09、130.57、131.01、134.16、156.50、 20 157.27、166.97、169.6卜 172.16 ;及 MALDI-TOF: 〇35115〇>12012之計算值690;實測值714(Μ+ Na)amu 〇 以下流程圖25係闡明本反應： 126 1356709 l-c «(4-缩水甘油氡基笨基）甲烷 CH3〇H,60°C. 36小時，93% '^7 、C〇2CH2CH3 lll-g 流程圖25 娜：Μ旨端基㈣)樹枝狀高分子合成四胺端基(G=1) 樹枝狀高分子 [(C)=BGPM ; (IF 1)K)H ; (BR 1)=亞胺基二乙酸二乙 酯；（EX 1)=EDA ; (TF)=胺] 。將乙二胺(EDAX11U克，剛毫莫耳)放在經供箱乾燥 之早頸500毫升圓底燒瓶中，並冷卻靴。將㈣基(㈣ 10
厂 COjCjHs NH ^00^5 «〇 <1-3當¢/環氧化物） OH 雜狀高分子（m-g)(2.57克，3.72毫莫耳)(由實例22製成） 合解在1G毫升甲醇巾細2()分鐘經由滴液漏斗—滴滴地添 加至上述冷錢巾。叫沖錢瓶，並魏溫度下授拌-:時，然後於代下貯存2天。使該燒瓶溫熱至RT，並搜拌 J時該樣之》析顯不六胺表面(G叫樹枝狀高分子W g之刀子離子穴峰。於滅壓下使用旋轉蒸發器移除過量 可得θ Ή色液體。使所有反應混合物溶解在3〇毫 升甲醇中，並添加70毫升甲苯，藉形成共彿液以移除殘留 EDA。重覆該方法3次，並於高真空下乾燥該混合物得到 淺黃色吸濕性固體。其分析數據(IR，lH & 13〇與六胺端基 127 15 1356709 (G=l)樹枝狀高分子’ iv-g (2.687克，96.77%產率）一致，其 具有以下光譜： 4 NMR(300MHz，CD3OD): 3 2.54 至 2.62(m，4H, 1^)、2.67至2.75(111，811)、2.83至2.88(〇1,4印、3.22至3.31(111， 5 纽）、3.33至3.36(111，811)、3.80(8,211)、3.88至4.02(111，811)、 4.80(8,811，1^2)、6.79至6.94(!11，411)、7.03至7.19(111,411); 13C NMR(75MHz, CD3OD): 5 40.76、41.66、59.21、 59.53、67.55、67·69、70·27、111.32、114.25、114.36、120.65、 127.5卜 129.49、129-6卜 129.92、130.50、133.87、134.44、 10 156.64、157.22、157.366、172.78、172.85 ; IR(#):vmax3286(br)、307h 2932、2872、1653、1541、 1509、1452、1242、1175、1114、966、822、756、602厘 米·1 ;及 MALDI-TOF: C35H58N10O8之言十鼻值746;實測值770(M+ 15 Na)amu 0 流程圖26係闡明本反應：
HsCHjCOjC-s HsCHjCOaC-^
/-C02CH2CH, '^-COiCHaCHj
流程圖26 128 1356709
實例24 : 4,4’-亞甲基雙（N，N'_二縮水甘油基苯胺） (MBDGA)與二乙醇胺之反應 [(C)=MBDGA ； (IF 1)=ΟΗ ； (BR 1)=DEA ； (TF)=〇H] 將縮水甘油基苯胺I -b (0.844克，2毫莫耳)及30毫升曱 醇放在配備攪拌棒之1〇〇毫升單頸圓底燒瓶内。使二乙醇胺 (1.68克，16毫莫耳)溶解在甲醇（10毫升）中，並於RT下添加 至上述攪拌溶液中。將回流冷凝器配置在燒瓶内，並於60 °(：在沁下加熱2小時。2天後，TLC顯示起始物質I -b完全消 耗，且MALDI-TOFMS顯示八羥基端基(G=l)樹枝狀高分子 皿-f及六羥基端基產物之分子離子尖峰。使用旋轉蒸發器移 除溶劑，可得到透明液體。m-f之光譜為： MALDI-TOF : C41H74N6012i計算值843 ;三加成產物 之實測值866(M+Na)及761(M+Na)amu。 以下流程圖27係闡明本反應：
Ihf 當量/環氧化物） RTt2d->40oC,2d
流程圖27 129 1356709 复例2芝:4,4'-亞甲基雙(Ν,Ν'-二縮水甘油基苯胺)(MBDGA) 與三(羥甲基）甲胺(TRIS)之反應 [(C)=MBDGA ； (IF 1)=ΟΗ ； (BR 1)=TRIS ； (Zl)=〇H ； (Z2)=環氧化合物] 5 將四縮水甘油基苯胺’ I-b(0.422克，1毫莫耳)加入50 宅升單頸圓底燒瓶内’並添加15毫升甲醇及5毫升二氣甲 烷。添加TRIS(0.121克，1毫莫耳）至上述反應混合物内。使 該燒瓶配備回流冷凝器’並於40。(：下加熱3天。使用旋轉蒸 發器蒸發溶劑，其可得到無色蠟狀固體，其於高真空下進 10 一步經乾燥。於熱條件下使用熱風機使所有反應混合物溶 解在溶劑(CHCl3+CH3〇H ; 50毫升，3:1)之混合物中。使該 燒瓶溫熱至RT並添加30毫升己院。發現沉澱物之形成，並 添加己烷。3小時後’經由赫布納漏斗過濾固體，並使用旋 轉蒸發器蒸發溶劑’得到黏性液體，使其在矽凝膠上進行柱 15 式層析法。首先使用40%乙酸乙酯/己烷以溶析微量四縮水 甘油基苯胺，繼而使用5%ch3oh/chci3以溶析化合物-m。 蒸發純溶離份（由TLC測定），可得到37毫克吸濕性固體。分 析數據、MALDI-TOF、及13C NMR顯示其係為化合物·ιπ。 以使用2當量TRIS/環氧化合物在甲醇及二氣甲烷之混合物 20中的溶液研究該反應，並得到良好產率之化合物-皿。該反 應並未在二甲氧基乙烷(DME)中進行，並於60T：下使用2當 量TRIS在甲醇中之混合物，費時一夜，得到雙-及三_加成 產物。於60°C下與2當量TRIS反應’費時3天，亦得到具有 微量四加成產物之雙-及三-加成產物。瓜-e之光譜為： 130 1356709 H NMR(500MHz，CDCl3):5 2.50(q，J=2.40HZ，2H)、 2.70(q，J=4_50Hz，2H)、2.82(bs，1H)、3.07(s，4H)、3.24至 3.37(m，7H)、3.58至3.66(m，9H)、3.95(s, 2H)、4.59(s 6H)、 6.65(d, J=8.40Hz, 4H) ' 6.98(d, J=8.10Hz, 4H)； 5 13C NMR(125MHz, CDC13): 5 39.98、45.58、45.71、 50.92、51.03、53.35、55.08、57.84、63.40、71.03、112 85、 112.93、129.84、131.02、146.76、148.08 ;及 MALDI-TOF : C29H4iN307之計算值543 ;實測值567(m+
Na) amu 〇 10 流程圖28係闡明本反應： •ο ο" 〇、 l-b -OH 'OH „ -〇H ll-e (0.25當量/環氡化物） CHsOH + CHjOj. 4Q°C. 3d
OH
<T lll-e 流程圖28 實例26 ·縮水甘油基苯胺I -b與亞胺基二乙酸二乙g旨之反應 [(C)=MBDGA ; (IF l)=〇H ; (BR 1)=亞胺基二乙酸二乙 15 酯；（TF)=乙酯] 將亞胺基二乙酸二乙酯（1.512克，8毫莫耳）裝入單頸 100毫升圓底燒瓶内’並添加12毫升曱醇。使縮水甘油基苯 胺I -b (0.422克，1毫莫耳)溶解在溶劑(3毫升DCM及5毫升 131 1356709
MeOH)之混合物内，並以30分鐘添加至上述反應混合物 内。於RT下攪拌反應混合物，費時2天後，MALDI-TOF質 譜測法顯示單-及雙-加成產物之分子離子尖峰。將回流冷凝 器配置在該燒瓶内，並於40°C下加熱3天。使用旋轉蒸發器 5 移除溶劑，得到淺黃色液體。在矽凝膠(7”xl.5”)上使所有 反應混合物進行柱式層析法。首先，使用40%乙酸乙酯/己 烷以溶析過量亞胺基二乙酯，繼而使用5%甲醇/氣仿以溶析 該八酯端基(G=l)樹枝狀高分子m-g，0_92克(78%產率），其 具有以下光譜： 10 1HNMR(300MHz，CDCl3):5 2.40至3·80(m，H)、3.90至 4.3(m，16H)、4.7(m，4H)、6.60至6.76(m，4H)、6.90至7.1〇(111， 4H)；
13C NMR(75MHz，CDC13): 6 14.43、21.29 ' 39.90、 45.57、45.7卜 45.9卜 50.64、50.79、50.88、51.18、51.97、 15 52.06、53.22、53.03、53.54、53.97、54.23、54.62、55.00、 55·88 ' 56.07、56.48、56.59、56.92 ' 58_68、58.98、59 28、 59.63、60.63、60.99、61.11、66.60、66.92、67.13、67.62、 112.33、112.76、112.98、113.12、113.33、129.67、129.79、 129.9卜 167.37、169.66、171.92、171.97、172.02(所發現 20 之碳數表示反式酯化產物）；及 MALDI-TOF : C57H%N6〇2〇 之計算值 1178 ;實測值 1201(M+ Na) amu 〇 流程圖29係闡明本反應： 132 1356709
hn^-C〇2CH2CH3 ^-COjCHaCHa H-g (2當量/環氡化物） RT, 2d->40 °C. 3d 78% 厂 co2ch2ch3 h3ch2co2c-^ Nv^-co2ch2ch3
h3ch2co2c h3ch2co2c lll-g 流程圖29 复金LIZ:自醋端基(G=i)樹枝狀高分子合成八胺端基(G=1) 樹枝狀高分子 5 [(C)=MBDGA ; (IF 1)=0H ; (BR 1)=亞胺基二乙酸二乙 酉旨；（EX 1)=EDA ; (TF)=胺] 將乙二胺(66克，200莫耳當量）放入經烘箱乾燥之5〇〇 毫升單頸圓底燒瓶内’使該燒瓶配備攪拌棒及經橡膠隔片 閉合並經冰浴冷卻至〇 t：。使酯表面樹枝狀高分子冚_ g (〇 6 5 10 ± 凡’ 〇·55毫莫耳）(得自實例26)溶解在1〇毫升曱醇中，並以 〇刀鐘經由壓力平衡漏斗添加至上述溶液内。移除該漏 斗’並以N2沖洗燒瓶，然後經橡膠隔片閉合並於〇°c下貯存 在冰箱内，費時2天。2天後，使該反應混合物溫熱至RT。 於減®下使用旋轉蒸發器移除過量EDA，得到蠟狀無色化 15 合物。使所有反應混合物溶解在30毫升甲醇中，並添加70 毫升甲笨，然後利用旋轉蒸發器蒸發。重覆該方法3次以移 除殘留EDA而得到淺黃色固體之胺表面樹枝狀高分子jv 133 1356709 (0.825克，98%產率），其具有以下光譜： 13C NMR(125MHz，DMSO-A): 5 41.97、42.53、49.27、 52.96、54.09、56.76、57.56、59.90、60.44、66.76、112.57、 112.71 ' 129.71 ' 171.16 ； 5 IR(淨）：vmax3291(br)、2933、1653、1545、1517、1440、 1358、1232、1189、1000、962、799、7322厘米 1 ;及 MALDI-TOF : C57H丨Q6N220丨2之計算值1290 ;實測值 1313(M+Na)amu。 流程圖30係闡明本反應： 10
ili-g 丨〜叫 h2n o°c,·«小時 Λ h2n
η2ν nh2 νη2 νη2 流程圖30 實例28:二環氧化合物：4,4’-亞曱基-雙(Ν，Ν-二-2-羥丙基_3_ 哌讲基苯胺），之開環反應 [(C)=二縮水甘油基苯胺；（IF 1)=ΟΗ ; (ΕΧ 1)=哌啫； 15 (TF)=胺] 134 1356709 添加16克哌啡(189毫莫耳，每一環氧化合物5當量）及4 克亞曱基-雙(N，N_二縮水甘油基苯胺)(9 5毫莫耳，37_8 毫莫耳環氡化合物)(Aldrich)溶解在85克乙二醇二甲醚中之 溶液至含有攪拌棒之250毫升圓底燒瓶内。藉添加45克甲醇 5而使該混合物均質化。於60°C在氮氣下加熱該混合物，費 時65小時。冷卻該混合物，並使用旋轉蒸發器抽出揮發物。 在高真空及範圍自140至180。(：之溫度下使用減壓蒸餾法自 該混合物蒸餾哌畊。使用在MeOH中5 %NH4OH，該混合物 之TLC顯示殘留哌畊。藉使該殘留物溶解在已知重量之 10 MeOH中’添加甲苯並使用旋轉蒸發器蒸餾而使殘留哌D并與 70重量％曱苯-30重量％MeOH之混合物共沸。於25。(：在高真 空下抽出該無哌畊之產物，費時一夜，得到6 8克(94%產率） 所欲產物。
4 NMR(500MHz, CDC13):(5 2.3至2.6(bm，8H)、2.8至 15 2.9(bs，8H)、3.35(dd，J=7Hz，lH)、3.15(dd, J=7H，lH)、3.65(d， J=7Hz，1H)、3.79(m，2H)、4.04(bd，2H)、6.44(d，J=7Hz， 1H)、6.74(d，J=7Hz，1H)、7.02(t，J=7Hz，2H); 13C NMR(125MHz，CDC13): 5 39.78、46.08、46.13、 54.81、54.99、57.20、59.32、62.52、65.33、65.79、111.98、 20 113.34、129.29、129.34、129.44、129.47、129.69、129.75、 130.28、130.32、146.18、147.22 ;及 MALDI-TOF .計算值768.6 ’ 實測值767 amu。 以下流程圖31係闡明本反應： 135 1356709
流程圖31
f例29 :縮水甘油醚與N-哌》井羧酸乙酯之反應 [(C)=二縮水甘油基縮水甘油氡基苯胺；（IF 1 )=OH; (EX 5 1)=°底B井叛酸乙醋；（Zl)=叛酸醋；（Z2)=環氧] 於RT下，使用每一環氧化物0.33當量N-°底β井缓酸乙醋 (Aldrich)以研究Ν，Ν-二縮水甘油基-4-縮水甘油氧基苯胺i (Aldrich)之反應。一天後，MALDI-TOF質譜測定法顯示主 要為單-加成產物2 ’及少量雙-加成產物2a (自1H NMR可知 10其比率為11:1)之尖峰。於rt下，使用每一環氧化合 當量N-哌讲羧酸乙酯進行研究可以得到能夠進行反應以得 到優異產率(92%)之產物3的所有3種環氧化合物。對化合物 3進行鹼性水解可得到89%離析產率之化合物4。（該反應性 差異與本專利說明書中所述之結果一致，亦即縮水甘油醚 15之反應性高於苯胺）。該方法可合成具有各種分支小室試劑 之分化樹枝狀高分子。 136 1356709 A. 添加N-哌畊羧酸乙酯（〇79克，5毫莫耳)在甲醇(5毫 升）中之溶液_£N，Nc縮水甘油基_4_縮水甘油氧基苯胺（ (1.38克，5毫莫耳)在甲醇(5毫升）中之攪拌溶液内並於rt 下搜拌-天。然而，在石夕凝勝上藉柱式層析法而離析該產 5物可得到開環產物2，其具有以下光譜： MALDI-TOF: 〇2出33_6計算值435，實測值436(M+H) 及458(M+Na)amu。
B. 添加N-哌畊羧酸乙酯（521克，33毫莫耳）溶液至 N，N-二縮水甘油基-4-縮水甘油氧基苯胺i (2 77克，1〇毫莫 10耳)在15毫升曱醇中之攪拌溶液内，並於RT下攪拌2天。該 起始物質係完全消耗。於減壓下使用旋轉蒸發器移除該溶 劑。藉Kugelrohr蒸餾而移除過量冰哌畊羧酸乙酯，其可得 到具有以下光譜之純化合物3 (6.91克，92%產率）： MALDI-TOF . C36H61N7〇丨。計算值751，實測值774(M+ 15 Na)amu。 C. 將化合物3 (6.91克，9.2毫莫耳)裝入圓底燒瓶(25〇 毫升，單頸）内，並溶解在42毫升甲醇内。於RT下以5分鐘 添加水性KOH(45%)(使20.73克之9〇%ΚΟΗ溶解在42毫升水 中）至上述攪拌溶液内。將回流冷凝器配置在燒瓶内 ，並放 2〇在預熱之油浴(85至90。〇中，加熱一夜。藉TLC監測該反應 之進展。使用旋轉蒸發器移除甲醇，並以DCM(3x5〇毫升） 萃取水性層。在NaJO4上乾燥合併萃取物，經由cdite過 濾，並經旋轉蒸發器濃縮，然後於高真空下乾燥 ，得到如 固體之淺貫色哌畊表面，G=〇,樹枝狀高分子4 (4.86克，89% 137 1356709 產率），其具有以下光譜： MALDI-TOF : C27H49N704之計算值535，實測值536(M+ Η)，558(M+Na)amu。 流程圖32係闡明該反應：
KOH (45%) CH3OH,85-90 °C.
流程圖32 實例30 :以嵌段哌畊，核心G=0，覆蓋四環氧硫化物分支 小室 [(C)=四環硫乙烧；（IF 1)=SH ; (EX 1)=派。井缓酸乙酯； 10 (TF)=叛酸酯] 將N-哌讲羧酸乙酯（0.91克，5.76毫莫耳，每一環氧硫 化物一當量）及甲醇(5毫升）裝入配備攪拌棒並冷卻至4°C之 138 1356709 50毫升圓底燒瓶内。使四環氧硫化物(0.610克，1.44毫莫 耳)（由實例C製成）溶解在5毫升氯仿（四環氧硫化物並不溶 於甲醇）中，並以5分鐘一滴滴地添加至上述攪拌溶液内。 攪拌反應混合物，費時36小時。使用旋轉蒸發器蒸發該等 溶劑’並在矽膠上經由使用DCM及甲醇(3:1)之柱式層析法 純化該粗反應混合物，得到具有以下光譜之純四酯2 : 巾 NMR: (300MHz，CD3C1): 5 1.24(J=6.90Hz，12H)、 2.44(m，26H)、2·61(4Η，SH)、3.22(quintet，J=6.00Hz，4H)、 3.44至3.59(m，30H)、4.09(q，J=7.20Hz，8H); 13C NMR: (75MHz，CD3C1): 6 13.79、35.53、43.64、 53.08、61.54、62.08、69.39、74.42、76.10、155.95 ;及 MALDI-TOF : C45H840丨2S4 之計算值 1057，實測值 1079(M+Na)amu。 以下流程圖33係闡明本反應：
流程圖33 實例31 ·具有N-略啡羧酸乙酯之三(2,3-環氧丙基)異氰尿酸酯 [(C)=四（環氧丙基）氰尿酸酯；（IF 1)=ΟΗ ; (EX 1)=哌畊 羧酸乙酯；（TF)=羧酸酯] 20 急速地添加三(2,3-環氧丙基)異氰尿酸酯(0.594克，2毫 139 1356709 莫耳）至N-哌n井羧酸乙酯（1.422克，9毫莫耳)在6毫升曱醇中 之攪拌溶液中，然後添加4毫升二氣甲烷。（異氰尿酸酯不 溶於甲醇）。授拌約3小時後，該異氰尿酸酯完全溶解。於 RT下攪拌反應混合物，費時2天。TLC(己烷：乙酸乙酯： 5 CHC13(1:2:2))顯示異氰尿酸酯完全消耗，且該粗產物之
MALDI-TOF顯示只有該最終產物之尖峰。使用旋轉蒸發器 移除溶劑以得到無色透明液體。於170°C下藉Kugelrohr蒸餾 (費時15分鐘）而移除過量N-哌讲羧酸乙酯以得到如淺黃色 高黏性液體之化合物2(1.54克，100%產率），其具有以下光 10 譜： 'H NMR ： (300MHz, CD3OD): δ 1.24(t, J=7.20Hz, 9H) ' 2.41 至2.54(m，18H)、3.45(bs，12H)、3.90至4.04(m, 6H)、4.07 至4.16(m，3H)、4.11(q, J=7.20Hz，6H); NMR(75MHz，CD3OD): (5 13.79、43.52、46.96、 15 53.28、61.54、62.15、65.54、150.U、155.94 ;
IR(淨）：λ max 3344、2986、2934、2858、2806、1685、 1465、1434、1388、1357、1383、1244、1173、1127、1096、 1034、1004、88卜 835、768厘米-i ;及 MALDI-TOF: C33H57N90,2之計算值771，實測值794(M+ 20 Na)amu。 流程圖34係闡明本反應： 140 1356709 气 ο 人
EtOjC^ y。 M-COaEt
^χΫ oW N-co^a <1.5«t〆艰氣化物） ch3〇h, rt
EtO}6 2 流程圖34 實例32 :使異氰尿酸酯G=0之樹枝狀高分子進行驗性基劑 催化之降解反應以產生尿素衍生物 5 [(c)=四（環氧丙基）異氰尿酸酯；（IF ι)=〇Η ; (EX 1)= 乙基哌畊；（TF)=胺] 將化合物2(由實例31製成)裝入圓底燒瓶内，並溶解在 14毫升曱醇中，並於RT下以5分鐘添加水性koh(使4.5克之 90 % KOH溶解在9毫升水中）至上述攪拌溶液中。將該燒瓶放 10 在預熱（85至90 °C )油浴中並加熱一夜。tlC (DCM:CH3OH(3:l))顯示在正寧海俊試驗（在]yieOH中50% NH4OH内之Rf=0.41)下’並無起始物質。使用旋轉蒸發器移 除甲醇，並經DCM(2x30毫升）萃取水性層，然後在Na2S04 上乾燥合併萃取物，經由Celite墊而過濾，並經旋轉蒸發器 15 濃縮，於高真空下乾燥，可得到透明液體。自分析發現於 該水解步騾期間化合物2經由鹼而開環。自MALDI-TOF可 確認尿素衍生物（化合物4)為具有以下光譜之主要產物： 丨3C NMR : (75MHz，CD3OD): δ 45.13、45.81、54.27、 63.02、68.48、160.40 ; 20 说（淨）：λ max 3272、2929、2847、28η、1659、1567、 1454、1367、132卜 1270、1132、1065、1009、855、794、 141 1356709 702厘米“；及 MALDI-TOF : Ci5H32N603之計算值344，實測值367(M+ Na)amu。 流程圖35係闡明本反應：
5 4 流程圖35 實例33 ：具有經保護之二乙三胺的異氰尿酸酯 [(〇=四（環氧丙基)氰尿酸酯；（IF l)=OH; (BR 1)=二亞 胺基胺；（EX 1)=吡咯烷酮；（TF)=吡咯烷酮] 10 A.於RT下急速添加三（2,3-環氧丙基）異氰尿酸酯 (0.594克，2毫莫耳）至1,7-雙（甲基-異亞丙基）二乙三胺 (2.151克，9毫莫耳)在15毫升甲醇中之攪拌溶液内。異氰尿 酸酯原先並不可溶，但是於50°C下加熱約3小時後，可溶 解。持續加熱2天。TLC(己烷：乙酸乙酯：氯仿（1:2:2))顯 15 示異氰尿酸酯完全消耗。使用旋轉蒸發器移除溶劑，然後 於高真空下乾燥，可得到黃色液體。MALDI-TOF質譜測定 法顯示化合物3之質量，但是並非化合物2及幾許其它化合 142 1356709 物之質量。 B. 使上述反應混合物溶解於水在異丙醇(3〇毫升）中之 10%溶液内，並於5〇。(：下加熱一天。使用旋轉蒸發器移除 異丙醇及水，並藉Kugelr〇hr蒸餾而蒸餾殘留物以得到黃色 5黏性液體（1.83克）。理論產率為1.212克。1Η & 13C NMR並 不很整齊，但是MALDI-TOF顯示化合物3之質量： MALDI-TOF: C24H54N1206之計算值6〇6,實測值607(M+ H)& 629(M+Na)amu。
C. 以10分鐘一滴滴地添加化合物3(〇 6〇6克，1毫莫耳) 10在4毫升甲醇中之溶液至依康酸二甲酯（DMI)(i.896克，12 毫莫耳）在冰浴中之冷(4°C)溶液内。移除該冰浴，並於RT 下攪拌。一天後，MALDI-T0F質譜測定法顯示於1364及 1386 amu之質量。持續攪拌2天，並使用旋轉蒸發器移除溶 劑’然後在矽凝膠上使該粗反應混合物進行柱式層析法。 15 起先’以己烷：乙酸乙酯：氣仿（1:2:2)溶析過量DMI，繼而 經DCM及曱醇（5:1)溶析，可得到如吸濕性固體之六吡咯烷 酮表面樹枝狀高分子4，其具有以下光譜： 4 NMR : (300MHz, CD3OD):(5 2.52至2.60(m，18H)、 2.66(d, J=8.70Hz, 6H)、2.73(d, J=4.80Hz，6H)、3.47至3.34(m， 20 12H)、3.72(s，18H)、3.76至3.90(m，12H)、3.64至3.70(m， 12H) > 4.00(quintet, J=3.30Hz, 3H)； 13C NMR : (75MHz, CD3OD): δ 33.90 ' 35.85 ' 40.53 > 40.58、47.02、49.79、51.79、58.10、66.93、150.20、173.91、 174.17 ； 143 1356709 IR(淨）：Amax3374 ' 3052、2952、2842、2822、1735、 1686、1495、146卜 1363、127卜 1203、1072、1024、937、 847、766、732、7003^1 ;及 MALDI-TOF : C60H90N丨2024之計算值 1363，實測值(M+ 5 H)& 1386(M+Na)amu。 流程圖36係闡明本反應：
流程圖36 實例34 :使用乙二胺’二官能性一級胺：3環氧化合物，進 10 行開環反應 [(C)=EDA ; (IF l)=OH ; (BR 1)=TMPTGE ; (TF)=環氧 化合物] 以15分鐘一滴滴地添加0.06克乙二胺（1毫莫耳）在3毫 升曱醇中之溶液至1.81克三縮水甘油醚(6毫莫耳）在12毫升 15 甲醇中之攪拌溶液内。於RT下持續攪拌24小時，且 MALDI-TOF質譜測定法顯示樹枝狀高分子皿_a及微量樹枝 144 1356709 狀南分子IV-a。於RT下攪拌3天後，MALDI-TOF質譜測定 法顯示尖峰之複合混合物。 於減壓下使用旋轉蒸發器蒸發溶劑以得到無色透明液 體’其於高真空下乾燥。使所有反應混合物溶解在15毫升 5乙酸乙酯令，並在偶而搖動下，一滴滴地添加40毫升己烷。 於該時間期間，可發現沉澱物形成。於尺丁下保持該燒瓶， 費時2小時’並藉傾析而分離該溶液，然後以己烷清洗沉澱 物’得到淺黃色固體(0.716克）。（由於ni-a& iv-a混合物之 未知比率，所以並不能計算該％產率）。於高真空下乾燥所 10製成該固體，並收集光譜數據。於RT下進行TMPTGE之蒸 ,餾，可獲得很純之產物。一天後，MALDI-TOF質譜測定法 顯示作為主要產物之樹狀(dendroid)(二樹突狀結構體)樹枝 狀高分子，m-a (G=l)，及微量（三樹突狀結構體)樹枝狀高 分子IV-a。 15 皿-a之光譜為：
13C NMR(75MHz，CDC13): 5 7.92、14.36、22.87、23.07、 31.80、43_60、44.32、51.22、71.8卜 72.19、73.87 ;及 MALDI-TOF: C30H56N2〇 12之計算值 642 ’ 實測值 666(M+
Na)amu。 20 以下流程圖37係闡明本反應： 145 1356709
流程圖37 ^ 35 :乙二胺，G=1，樹枝狀{CH2_CH2-C02-CH2C (CH3CH2)(CH2〇C=(〇)CH=CH2)2}2(六丙烯酸酯加成物） 5 [(C)=EDA ; (BR 1)=三羥曱基丙烷三丙烯酸酯；（TF)= 丙烯酸酯] 以約5分鐘添加三羥甲基丙烷三丙烯酸酯（29 6克，〇 1〇 莫耳)(AMrich)在5毫升曱醇中之溶液（其已冷卻至約4。〇, 及乙一胺(EDA)(1.2克，〇.〇2莫耳）在5毫升甲醇中之溶液至 10配備稅拌棒之1〇〇毫升圓底燒瓶内。於3〇°c下授拌該混合 物，費時18小時。將該混合物冷卻至2〇〇c，並注入15〇克撥 拌甲醇内。於RT下在未攪拌下使該混合物靜置一小時後， 分段除去該產物。傾析上層澄清曱醇層，並再重覆該方法2 次。於向真空(2至3毫米）下抽出所形成透明黏性相，費時3 15小時，同時使用鋁箔套繞該反應容器以保護該反應物料免 於光線照射’得到20克產物。以三·加成物計，產率為1 ’ 且以四_加成物計，該產率為8〇%。該離析產物之重量表示 大部份該物質為該六-丙烯酸酯（三-加成物)產物（其係由3個 三羥甲基丙烷三丙烯酸酯添加至一個EDA所組成）。該產物 146 1356709 之MALDI-TOF質譜測定法顯示主尖峰於mo amu，其相當 於具有該八-丙烯酸酯（四·加成物）產物之六_丙烯酸酯三·加 成物產物。發現小尖峰於1245 amu，其係與該八-丙烯酸酯 (四-加成物）產物一致。 5 13C-NMR(500MHz, CDC13)： δ 7.45 ' 23.00 > 23.14 ' 32.38、40.77、40_86、49.48、63.88、64.05、128.04、131.26、 165.69、172.10。 :六-巯基乙醇表面之製法 [(C)=EDA; (BR 1)=三羥甲基丙烷三丙烯酸酯；（Εχ 10 巯基乙醇；（TF)=OH] 添加該乙二胺核心聚酯胺（19克，20毫莫耳，在150毫 升DME中120毫莫耳丙烯酸酯）（由實例35製成）及髄基乙醇 (10.4克，132毫莫耳，每一丙烯酸根基團L1當量)(Aldrich) 在20毫升DME中之溶液至具有攪拌棒之250毫升圓底燒瓶 15内。於尺丁下攪拌該混合物，費時2天。使用旋轉蒸發器汽提 該混合物之揮發物。使所形成物質與15〇毫升乙酸乙酯混 合，並經攪拌棒快速攪拌。使該非均質混合物沉降，費時 一小時。傾析該透明之乙酸乙酯層。再重覆該方法兩次。 該物質在使用EDA核心，PAMAM樹枝狀高分子，乙醇胺表 20 面凝膠（Dendritic Nanotechnologies, Inc.)標準物G=2至6在 15%交聯性均質聚丙烯醯胺凝膠進行之PAGE顯示相當於 G=1之PAMAM樹枝狀高分子之清晰緊密譜帶。 Λ-Μ1Ζ：己二胺，G=1，樹枝狀{CH2-CH2-C02-CH2C(CH3CH2) (CH2OC=(0)CH=CH2)2}之製法 147 1356709 [(C)-己二胺；（BR)=三羥甲基丙烷三丙烯酸酯；（丁 丙烯酸酯] 添加二羥甲基丙烷三丙烯酸酯（29.6克，0.10莫耳） (Aldrich)及1〇毫升甲醇至具有攪拌棒之1〇〇毫升圓底燒瓶 5内。添加己二胺(2.32克，0 02莫耳）(Aldrich)在20毫升曱醇 中之溶液至該已於4。〇下冷卻之混合物内。於3〇。(：在1^下加 熱該混合物，費時18小時。使該混合物冷卻至約15。〇，並 倒入150毫升攪拌甲醇中。藉在未攪拌下使該混合物靜置一 小時而分段除去該產物，並藉使用鋁箱套繞該反應容器而 10保護該燒瓶免於光線照射。傾析該甲醇層，並再重覆該操 作兩次以得到透明無色黏性液體。藉於高真空（2至3毫米） 下抽出而使該不混溶相去揮發性，費時3至5小時以得到24 克(92%產率）粗產物，其離析重量與八·丙烯酸酯（四加成物) 結構一致。該產物之MALDI-TOF質譜顯示小尖峰於13〇1 15 amu (其係與該四-加成物一致)及幾個較低分子量尖峰其 被認為係衍生自該四-加成物結構之“原位（in sim)質譜儀分 解作用”。使該產物在溶液内靜置長時間或於RT下進行移除 溶劑之任何嘴試可導致白色不可溶交聯產物之形成。因 此，該產物可藉與化學計算量之如以下實例38所述的合適 20 胺或硫醇試劑反應而立即轉化成更安定之麥可加成物。 紐經㈣對實例37之產物的麥可加成法而製備八單 乙醇胺加成物 [(〇=己二胺；三經甲基咕三丙稀義；（Εχ)= 乙醇胺；（TF)=OH] 148 1356709 添加乙醇胺(27克，442毫莫耳，每一丙烯酸酯3當量) 在50毫升DME中之溶液至含有攪拌棒之25〇毫升圓底繞瓶 内。以約10分鐘一滴滴地添加己二胺核心聚酯胺，G==1， 八-丙烯酸酯（24克，18.4毫莫耳，每一樹枝狀高分子8個丙 5稀酸醋）(由實例37製成)在50毫升DME中之溶液至該已冷部 至4°C之混合物内。於25°C在N2下攪拌該混合物，費時2天。 使用旋轉蒸發器汽提該混合物之揮發物。將該粗物質倒入 快裡攪拌之乙酸乙酯中。攪拌數分鐘後，使該混合物靜置 一小時以分離兩層，並傾析該乙酸乙酯層。添加相同體積 10之乙酸乙酯，快速攪拌該混合物，並如前述進行分離。再 一次重複該步驟，共3次清洗。於高真空在rt下抽出該透明 無色黏性油以得到29.7克（90%產率）所欲產物。使用 PAMAM樹枝狀高分子作為標準物(G=2至6)在丨5 %交聯性 均質聚丙烯醯胺凝膠上藉PAGE分析顯示物質之清晰、緊密 15譜帶相當於G=1之PAMAM樹枝狀高分子。 复忽12 :製備得自實例38之物質的八嗎啉加成物 [(C)=己二胺；（br 1)=三經甲基丙院三丙稀酸酯；（EX 1)=嗎琳；（TF)=環醚] 添加聚醋胺’ G=1，己二胺核心（24克，18.4毫莫耳， 2〇 147毫莫耳丙烯酸酯）（由實例37而製成）在50毫升乙二醇二 曱醚中之溶液至含有攪拌棒之25〇毫升圓底燒瓶内。以約5 至丨〇分鐘添加嗎啉（14克，160毫莫耳，每一丙烯酸酯1.1當 里）在50毫升DME中之溶液至經冷卻至約4。(：之該混合物 内。使該混合物溫熱至RT，並攪拌24小時。於高真空在30 149 1356709 C下使用紅轉蒸發器汽提該混合物之揮發物，費時1 §小時 以得到34克(94%產率)產物。該物質之maLDI-TOF質譜顯 示相當於1998 amu之理論分子量的尖峰及幾種衍生自該 1998 amu尖峰之斷片的較低尖峰。該物質之NMR光譜 5顯示該產物很純且一致，且其具有所欲產物之正確碳數。 l3C NMR(500MHz，CDC13): 5 7.42、22.82、27.21、 27.54、32.15、40.78、40.89、48.97、53.40、53.94、55.85、 59.04、63.56、71.79、171.86、172.16。 在15%交聯均質凝膠上操作所有該等pAGE，且呈現緊 10 密譜帶，與該校準梯形物（亦即EDA核心，PAMAM，乙醇 胺表面，G=2至6 (Dendritic Nanotechnologies，Inc.))比較， 其係為最具流動性之實體。其表示較小尺寸，該加成物與 該大的八-單乙醇胺加成物一致。該等八-嗎啉加成物之流動 性相當於該八-單乙醇胺加成物。然而，該嗎啉加成物在水 15中之邊緣溶度呈現模糊的柱狀形而非該巯基乙醇及乙醇胺 加成物（其在水中具更佳溶性)所發現的緊密譜帶。 實例4〇 :與胺基乙醇之反應：每--級胺可增加2個三官能 性環氧化合物之一級胺 [(C)=胺基乙醇：（FF l)=OH ; (IF l)=OH ; (BR 1)= 20 TMPTGE ; (TF 1)=環氧化合物] 添加122毫克乙醇胺Π -c在2毫升甲醇中之溶液至1.81 克三羥甲基丙烷三縮水甘油醚I (6毫莫耳)在8毫升甲醇中 之溶液内。於RT下攪拌45小時。藉薄層層析法監測該反應 之進展。於減壓下使用旋轉蒸發器蒸發溶劑，並在高真空 150 1356709 5 下乾燥所形成反應混合物，可得到透明液體。質譜測定法 (MALDI-TOF)顯示該等產物ΙΠ -c及IV -c之質量。藉沉澱而純 化該反應混合物。先後添加己烷及乙酸乙酯至該反應混合 物中。在搖動該圓底燒瓶時，發現無色沉澱物形成。於RT 下維持該燒瓶一段時間，並傾析該母液，其中該沉澱物係 經己烷洗洗並於高真空下乾燥以得到0.902克（由於m-c & IV-c之混合物的比率未知，所以其產率％無法計算）。當藉 溶解在甲醇中而轉移時，可固化該物質。
流程圖38係闡明本反應：
流程圖38 宜例41-:烯丙基端基樹枝狀高分子之樹突狀結構體化 [(C)=PETGE ; (IF 1)=羥基；（BR 1)=二烯丙基；（BR 2)=PAMAM型分支小室；（IF2)=烯丙基；（TF)=吡咯烷酮] 使具有°比略院酮表面之零代（G=〇)、胱胺酸核心 PAMAM樹枝狀高分子(571毫克，〇5129毫莫耳)(Dendritic Nanotechnologies，Inc.)溶解在 1.5毫升無水甲醇(Acros)中。 然後添加二硫代蘇糖醇(DTT，71毫克，0.462毫莫耳，0.9 151 1356709 當量二硫化物鍵）〇於RT在氬氣下攪拌反應混合物。添加該 八烯丙基產物（57毫克，0.0761毫莫耳)（由實例9A製成）及 2,2'-偶氮-雙-異丁腈（π毫克，〇,1〇4毫莫耳）(Aldrich)在3毫 升無水四氫呋喃（Acros)中之溶液至另一烷瓶内。於氬氣下 5 添加該減小的樹突狀結構體溶液至該溶液内。然後將該反 應混合物加熱至65。(：，費時一夜《接著移除該溶液以得到 如發泡體固體之粗產物（631毫克，由於使用過量樹突狀結 構體，所以產率>100%)，其具有以下光譜： MALDI-TOF :計算值 3002.68(M+ Na)，實測值 10 3003.43(M+Na)amu。 流程圖39係闡明本反應：
樹枝狀高分子，二(2.基 15二硫丁酿胺核〜Ne=2，Nb=3，W U表㊉，之裝法 [(C>二硫丁酸二甲酯；（EX 1卜胺基。基參丼，（ υ一0Η，（BR ^PETGE ; (EX 2)=呢啡賴以旨；（F)狄 152 1356709 酯] 添加胺基乙基哌畊（1·0克，7.75毫莫耳，每一酯2當量) 及5克MeOH至含攪拌棒之25毫升圓底燒瓶内。添加二硫 -4,4'-丁酸二甲酯（500毫克，1 88毫莫耳，3.76毫莫耳酯）至 5該均質混合物内。於25°C下經24小時後，該混合物之TLC(在 MeOH中之1〇%NH4〇H)顯示大量二酯殘留及一些產物形 成。於65°C下加熱該混合物，費時16小時，藉TLC顯示二 醋完全轉化成一個斑點。濃縮該混合物，並藉石夕凝膠使用 ΝΗβΗ在MeOHt之5%溶液而進行層析。汽提含該產物之 10 所收集溶離份的揮發物以得到840毫克（865毫克，理論產 率：97%); 'H NMR(500MHz, CDC13): (5 2.04(t, J=7Hz, 4H) ^ 2.32(t, J=7Hz, 4H)、2.38至2.52(m，16H)、2.74(t，J=7Hz，4H)、2.89(t, J=7Hz，4H)、3.34(dt, J=7Hz，4H); 15 13C NMR(125MHz，CDC13): <5 24.79、34.60、35.81、 37.98、45.97、54.20、57.22、172.06 ;及 MALDI-TOF :計算值461 ;實測值460 amu。 添加異戊四醇四縮水甘油醚(660毫克，1.83毫莫耳，每 一 NH 3當量）及2克MeOH至含攪拌棒之25毫升圓底燒瓶 20 内。以5分鐘一滴滴地添加二(2-酿胺基乙基n底σ井)·4,4·-二硫
丁醯胺（140毫克，3·04χ1〇-4莫耳，6.1xl(T4莫耳)在2克MeOH 中之溶液至該均質混合物内。於25°C下經密封在N2下授拌 該混合物，費時24小時。一滴滴地添加該混合物至含授掉 棒之25毫升圓底燒瓶内的1-哌畊-羧酸乙酯之混合物〇 8 153 1356709 克，11·4毫莫耳’每一環氧化合物丨6當量）内。於室溫下經 密封在A下攪拌所形成混合物，費時24小時。使用旋轉蒸 發器濃縮該混合物以得到3克粗物質。使用旋轉蒸發器濃縮 該混合物以得到3克粗物質。使一整份該混合物（900毫克) 5溶解在Me〇H中以得到50%w/w溶液，並添加至具有空隙率 525毫升之Sephadex LH-20柱在MeOH之溶液中。達到該空 隙率後，收集各4毫升之37種溶離份。各溶離份之TLC(在 MeOH中30%NH4OH)顯示溶離份2至10含有該純產物。收集 這些溶離份並先後經旋轉蒸發器及高真空汽提以得到17 2 10毫克(98%產率），其具有以下光譜： 13C NMR(125MHz，CDC13): 5 14.66、24.77、34.57、 36.01、38.00、43.63、45.59、52.90、53.18、56.6卜 60.81、 60.8 卜 61.34、66.36、66.46、70.56、74.12、74.26、155.42、 172.06 ;及 15 MALDI_TOF :計算值2130，實測值1065(得自二硫化物 鍵之切除）。 實例4立:單一焦點PAMAM樹突狀結構體胱胺酸核心代之四 乙酿胺表面[(C)或(BR)=單一部位反應性樹突狀結構體] 使零代，胱胺酸核心，胺表面樹枝狀高分子2.315克 20 (3.80毫莫耳）溶解在5毫升曱醇中。然後添加1.847克（18.25 毫莫耳）三乙胺至該溶液内。使用冰浴將該混合物冷卻至〇 °C。然後一滴滴地添加丨725毫升（18 25毫莫耳）乙酸酐。接 著使該反應物溫熱至室溫，並攪拌一夜^ TLC顯示所有起 始物質經消耗。然後移除溶劑，並使該殘留物經高真空處 154 1356709 理以得到如褐色固體之3.47克粗產物。藉使用6:1:〇 〇2 CHCl3:MeOH:NH4〇H之溶劑的Si〇2層析法而純化該粗產物 (I.27克）以得到593.3毫克如白色固體，溶點⑷力至142 〇 °C，之產物；且 5 *H NMR(300MHz, D2〇)： δ 1.82(s, 12Η) ' 2.25(m, 8H) > 2.64(m, 16H)、3.19(t, 16H)、4.67(s, 8H);及 13C NMR: 3 21.92、32.52、34.39、38.60、38.66、48.77、 51.43、174.14、175.01。 1. [胱胺酸]之還原反應；Gen=〇 ;樹枝狀-PAMAM ;(乙 10 酿胺)4樹枝狀而分子： 使148.8毫克(0.1915毫莫耳）樹枝狀高分子溶解在2毫 升甲醇中。使用前，以氮滌洗甲醇。然後添加28毫克(〇 182 毫莫耳，0.95當量樹枝狀高分子)DTT(二硫代蘇糖醇）至該溶 液南。於RT在氮氣下攪拌該反應混合物。TLC顯示所有〇ττ 15經消耗，且該斑點對TLC板上之依俄門氏試劑（Ellman’s reagent)呈陽性。不需要進一步純化即可在下一反應中使用 該產物。 2. 焦點’硫醇官能化PAM AM樹突狀結構體與丙烯酸甲 醋之反應 20 添加117毫克（1.36毫莫耳）丙稀酸甲龜至步驟2之反應 浴液内。然後將s玄反應加熱至40 C，費時9 | n全rpT ^ 買呤2小時。TLC顯示 有留下起始物質。織再添加117毫克叫酸㈣。tlc顯 示4小時後該反應完成。藉旋轉蒸發器移除該溶劑。藉石夕凝 膠層析法而純化該殘留物以得到1〇4奎古 毛兄如淺白色固體之 155 1356709
產物：熔點128.0至129.5°C 'Η NMR(300MHz, CDC13): δ 1.93(s, 6H) ' 2.32(m, 8H)、2_65(m，12H)、3.29(m，4H)、3.65(s，3H);及 13C NMR(75MHz，CDC13): 6 23.10、27.13、29.80、 5 33.69、34.58、39.22、39.78、49.86、51.84、53.03、171.27、 172.33、173.00。 3.焦點，硫醇官能化PAM AM樹突狀結構體狀結構體狀 結構體狀結構體與2-異丙稀基哼唑啉之反應：
添加15.4毫克(0.136毫莫耳）異丙烯基噚唑啉至步驟2 10 之該反應溶液内。然後將該反應加熱至40°C，費時2.5小 時。TLC顯示有留下起始物質。然後再添加3.0毫克異丙烯 基噚唑啉。TLC顯示4小時後，該反應完全。藉旋轉蒸發器 而移除該溶劑。藉矽凝膠層析法而純化該殘留物以得到58 毫克如蠟狀白色固體之產物（85%);熔點92.0至95.0°C ;其 15 具有以下光譜：
]H NMR(300MHz, CDC13): <5 1.17(d, J=6.6Hz, 3H) ' 1.89(s，6H)、2.27(t, J=6.0Hz，6Η)、2·47至2.78(m, 17H)、3.74(t, J=9.6Hz, 2H)、4.14(t, J=9.6Hz)、7.32(s, 2H)、7.87(s, 2H); 及 20 13C NMR(75MHz, CDC13): (5 17.17、23.07、29.98、 33.70、34.08、36.U、39.12、39.77、49.9卜 52.92、53.97、 67.37、170.29、171.19、172.99。 流程圖40係闡明上述反應： 156 1356709
宜使用G=1之樹枝狀高分子進行DTPA_Gd之包封 [(C)=PETGE ; (IF 1)=ΟΗ ; (EX 1)=哌讲；（IF 2)=〇H ; 5 (BR 2)=petGE ; (IF 3)=OH ; (EX 2)=哌畊；（TF)=胺； (M)=DTPA-Gd] 使G=1之樹枝狀高分子(50毫克，0.0157毫莫耳)（由實例 7D製成）溶解在7毫升去離子水(DI)中。然後添加DTPA-Gd (2乃毫克，0.503毫莫耳）(Aldrich)。於RT下攪拌反應混合 10 物’費時2天。過濾微量未溶解之固體。然後在幾次換水下， 使用1，000截除膜使該混合物對DI水滲析，費時5小時。藉 旋轉蒸發器移除該水以得到如微黃色固體之產物（164毫 克，増重114毫克，樹枝狀高分子：DTPA-Gd=l:13.2，莫耳 比）。 15 宜ϋϋ ··使用G=2之樹枝狀高分子進行DTPA-Gd之包封 [(C)=PETGE ; (IF 1)=ΟΗ ; (EX 1)=派畊；（正2)=011; (BR 1)=PETGE ; (if 3)=OH ; (EX 2)=哌畊；（IF 4)=0H ; (Br 2)=PETGE ; (IF 5)=〇H ; (EX 3)=哌畊；（TF> 胺； 157 1356709 (M)=DTPA-Gd] 使G=2之樹枝狀高分子（100毫克，0.00943毫莫耳)(由實 - 例13製成)溶解在7毫升去離子水中。然後添加DTPA-Gd(537 毫克，0.981毫莫耳)(Aldrich)。於RT下攪拌反應混合物，費 5 時2天。過滤微量未溶解之固體。然後在幾次換水下，使用 1，〇〇〇截除膜使該混合物對DI水滲析，費時5小時。藉旋轉 蒸發器移除該水以得到如微黃色固體之產物（318毫克，增 重218毫克，樹枝狀高分子：DTPA-Gd=l:42，莫耳比）。 免例46·:使用G=3之樹枝狀高分子進行DTPA-Gd之包封 _ 10 [(Q=PETGE ; (IF 1)=〇Η ; (EX 1)=哌畊；（IF 2)=OH ; .
(BR 1)=PETGE ; (IF 3)=OH ; (EX 2)=派畊；（IF 4)=OH ; (BR
2) =PETGE ; (IF 5)=〇H ; (EX 3)=哌畊；（IF 6)=OH ; (BR 3) =PETGE ; (IF 7)=〇H ; (EX 4)=哌讲；（TF)=胺； · (M)=DTPA-Gd] 15 使G=3之樹枝狀高分子（120毫克，0.00366毫莫耳)(由實 例14製成)溶解在7毫升去離子水中。然後添加DTPA_Gd(313 毫克，〇·5703毫莫耳)(Aldrich)。於RT下搜拌反應混合物， 鲁 費時2天。過濾微量未溶解之固體。然後在幾次換水下，使 ： 用1，000截除膜使該混合物對DI水滲析，費時5小時。藉旋 2〇轉蒸發器移除該水以得到如微黃色固體之產物(294毫克， 增重174毫克，樹枝狀高分子：DTPA-Gd=l:86，莫耳比）。 —•式（1 )樹枝狀高分子與PAMAM樹枝狀高分子 之比較 賁例1 :熱安定性(TGA) 158 1356709 與PAMAM樹枝狀高分子比較，本發明式（i )樹枝狀高 分子具有明顯（約100°C)增加之熱安定性，TGA。這些數據 如第10圖所示。曲線3係表示在一般PAMAM(聚（酿胺基 胺）’ G=3之樹枝狀高分子）’二胺基丁坑核心胺表面聚合物 5 (Dendritic Nanotechnologies，Inc.，Product Number 105)之氮 中的熱降解分佈。比照之下，曲線1及2係分別表示實例7D 及13之產物的熱降解分佈。如自該等數據可知，得自實例 7D及13之產物表示類似的熱分佈’且可証明其熱安定性明 顯優於類似代之PAMAM聚合物。這些實例之聚合物顯示其 10 熱降解開始之溫度及殘留質量比先前已知的聚合物高很 多。 該等數據表示本發明式（1 )樹枝狀高分子之熱安定性 高於PAMAM樹枝狀高分子。 實例Π :成本效益爭議 15 式（I )該等樹枝狀高分子之製造成本低於PAMAM樹 枝狀高分子，因為其： •由於中間物之較高官能度’所以處理步驟較少 •由於開環或加成反應’所以反應副產物較少 •試劑之成本較低’及 20 •由於較低試劑過量’所以製法生產力較高 以下具有式（I )樹枝狀尚分子之Nc=4及Nb=3的°底°丼樹 枝狀高分子與具有原位（in situ)分支小室形成之一般 PAMAM樹枝狀高分子之用於環氧化合物開環反應之式量 及表面基團數的比較如下表所不： 159 1356709 表 代別 Nc=4, Nb=3 式（I) i量 式（I) 表面基ί數 PAMAM EDA核心 量 PAMAM EDA核心 -表面基團政 G=0 705 4 517 4 G=1 3180 12 1430 8 G=2 10606 36 3250 16 G=3 32854 108 6909 32 G=4 99691 324 14214 64 G=5 305153 972 28825 128
該表顯示本發明能快速建構表面官能度、快速增加分 子量及連接de Gennes表面填料，並因此可以以比PAMAM 5較少的世代得到容器性質之原因。由於單元操作數增加， 所以各代加成會增加大成本，因此以較低步驟連接高分子 量及表面官能度顯示明顯的成本降低之潛力。 實例Μ :多分散性
藉較低控制性無規開環反應(Less Controlled Random 10 Ring Opening)可知，式（j )樹枝狀高分子之多分散性窄於高 分支性聚合物。 該等AFM資料可得到實例13及14之很窄多分散性數， 分別為1.091及1.117。這些數差距很小，因此表示該等粒子 具高單分散性且並不具聚集性。高分支性聚合物之常見多 15分散性決未低於1.3至1.5，且通常比約3至8高很多。 尺寸排斥層析法(sec) 第11圖表示實例7D及13之產物與兩種類似平均分子量 160 1356709 高分支性樹枝狀聚縮水甘油（5000及8000分子量）比較之 SEC資料。該等SEC曲線數字1及2表示相對於高分支性物質 之一般寬多分散性的實例7D及13未最佳化產物之較低多分 散性。所計算之多分散性數係如下表所示。 表 曲線數 聚合物 多分散性 1 高分支性聚縮水甘油(HB)-5000 3.20 2 高分支性聚縮水甘油(HB)-8000 8.80 3 實例7D 1.59 4 實例13 2.90
比較例V :於與比較1相同之條件下，各種式（I )樹枝狀高 分子及PAMAM的TGA 161 1356709 表 試樣 開始溫度 ΓΟ 於50%重量 損失下之溫度 CC) 於殘留物下 之溫度 CC) PAMAMG=3，二胺基丁烷核心， 胺表面 245 280 400 實例7D 345 370 418 實例13 345 370 418 *(C)=TMPTGE; (IF l)=OH; (EX 1)= 哌畊;（IF 2)=OH; (BR 1)=TMPGE; (IF 3)=OH; (EX 2)=哌咮（TF)=胺 380 397 450 ★★(C)=TMPTGE; (IF l)=OH; (EX 1)= 哌畊;（IF 2)=OH; (BR 1)=TMPGE; (IF 3)=OH; (EX 2)=哌讲；（IF 4)=OH; (BR 2)=TMPTGE; (IF 5)=OH; (EX 3)=哌讲； (TF)=胺 380 400 452 ***(C)=TMPTGE; (EF l)=〇H; (EX 1)= 哌讲;（IF 2)=OH; (BR 1)=TMPGE; (IF 3)=OH; (EX 2)=哌讲；（IF 4)=〇H; (BR 2)=TMPTGE; (IF 5)=OH; (EX 3)=哌畊； (IF 6)=OH; (BR 3)=TMPTGE; (IF 7)= OH; (EX 4)=哌讲;（TF)=胺 385 405 420 實例33 320 407 500+ 試劑之合適改變下’藉重覆實例7€：及7〇之方法而製成； 在試劑之合適改變下，藉重覆實例13之方法而製成； ★★★在試劑之合適改變下，藉重覆實例14之方法而製成。 14些上述結果顯示式（I )該等樹枝狀高分子之熱安定 性明顯優於PAMAM。 雖然本發明已參考其較佳實施例而說明，但是熟悉本 項技藝的一般人可藉閱讀及理解本揭示文而瞭解只要不違 背如上述或下文所申請之本發明範圍及精神可以有各種 改變及修飾。 【阖式簡單說明】 第1圖係閣明具有以下組份：核心(C)、具有分支小室 162 1356709 (BR)、内部官能性部分(IF)及鏈增長劑(EX)，及具有末端官 能性部分(TF)之一些表面基團（z)’之式（I )樹枝狀高分子之 樹枝狀高分子核心-殼結構的立體投影圖。 第2圖係闡明可以由一或多種親電子分子團（E)、親核 5分子團（Nu)或其它反應性分子團（〇)或這些分子團之組所 組成之各種核心組份(C)e該核心之多重數被定義為队。除 了逆些分子團之習用分子團外，這三種名詞、（Nu)，及 (〇)包括，諸如具有如所揭示之焦點官能度(FF)之樹突狀結 構體之基團。 1〇 圖係關明具有分支小室(BR)之式（I )樹枝狀高分子 的内部部份，其具有—或多種下述分子團：親電子分子團 (E)、親核分子團（nu)或其它反應性分子團（〇)(亦即自由基) 或這些分子團之組合。此外，該内部可選擇性地具有可提 供内部官能性部分(IF)之基團，其通常係衍生自開環反應， 15且其可具有一或多種下述分子團：親電子分子團（E)、親核 分子團（Nu)或其它反應性分子團或這些分子團之組 合。鏈增長劑分子團（EX)亦可選擇性地存在於該内部中， 該(EX)具有一或多種下述分子團：親電子分子圖（E)、親核 分子圖（Nu)或其它反應性分子圖（Ο)或這些分子團之組 2〇合。這些内部分子團可重覆用於各代之該樹枝狀高分子。 第4圖係闡明用於四縮水甘油醚分支小室試劑之顯示 該(BR)分子團、（EX)分子團及(TF)之分支小室；其中Nb=3。 類似地，其中Nb=2，係闡明在第i圖上。 第5圖係闡明具有末端官能性部分(TF)之表面基團（z) 163 1356709 數。這些(TF)可相同或不同。這些(TF)亦具有一或多種下述 特徵：親電子分子團（E)、親核分子團（Nu)或其它反應性分 子圖（0)或這些可能分子團之組合。 第6圖係闡明該樹枝狀聚合物（亦即樹枝狀高分子結構) 5 之自一代至下一代的生長。當該樹枝狀聚合物生長時，其 係以代為變數，藉(C)=三(2,3-環氧基丙基）異氰尿酸酯、分 支小室（BR)之量子化數=三（2,3-環氧基丙基）異氰尿酸 酯、（EX) =哌畊、（IF)=OH、（TF)之(z)基團=哌讲，及分 子量所定義而數學上放大時，可改變奈米尺度分子形狀。 10 第7圖係闡明當該(BR)大於或小於該（C)且該NSIS對於 可能的基團數有影響時，可表示各種分子團之反應性的式 (I )該等樹枝狀高分子/樹突狀結構體之該等NSIS特徵。 第8圖係闡明當該(BR)大於該（C)時，其表示仍可藉較 小反應物進一步進行反應，可表示各種分子團之反應性之 15 式（I )該等樹突狀結構體/樹枝狀高分子的該等NSIS特性。 第9圖係闡明用於使(BR)、（EX)、（C)、（FF)及(TF)反應 以形成式（I )之該等樹突狀結構體/樹枝狀高分子之(Nu)、 (Ο)，及(E)的組合反應性。 第10圖係表示與一般ΡΑΜΑΜ樹枝狀高分子比較，式 20 (I )樹枝狀高分子之增強熱安定性。在該第10圖中，該等編 號線係代表得自這些樹枝狀高分子之數據：1為實例7D，2 為實例 13，而3為ΡΑΜΑΜ，G=3，（C)=DAB，（TF)=胺。 第11圖係表示與具有平均分子量5000(#2)及8000(#1) 分子量之兩種相關高分支樹枝狀聚縮水甘油比較，式（I ) 164 1356709 之代表性產物[亦即實例13(#4)及14(#3)]之尺寸排斥層析法 (SEC)。 【主要元件符號說明】(無）
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Claims (1)

1356709 修正日期：100.UU3 第95122332號專利巾請案申請專利範圍替換本 雙面影印 、申請專利範圍： 一種式（I )樹枝狀聚合物 [CJ 式（I) 其中： (C)表示核心； (FF)表示該核心之焦點官能性組成部份； (BR)表示分支小室，若其ρ大於1，則（BR)可相同或 可以是不同分子團； P為樹枝狀高分子中之分支小室（BR)的總數，且為 由以下公式導出之在1至2000之間的一整數 P=(BR)之總 # = NbG\ NbG2 N G3 NbQi 1C Λ Ί INbX jc = 0 J (IF)表示内部官能分子團，若其q大於丨，則（IF)可相 同或可以是不同分子團； 15 q獨立為0或自1至2000整數； (EX)表示鏈增長劑’若其m大於卜則(EX)可相同或 可以是不同分子團， m獨立為0或自1至1000整數； (TF)表示末端官能分子團，若其z大於1，則(TF)可 相同或可以是不同分子團； 1 20 1356709 第95122332號專利申請案申請專利範圍替換本 修正曰期：100.10.13 z表示表面基團數，其係為自1至特定代(G)之該(BR) 的可能之理論數 z=NcNbG ； G為包圍該核心之同心分支小室殼數； 5 Nb為分支小室之多重數(multiplicity);及 Nc為核心多重數，且其係為自1至1000整數； 且附帶條件為該聚合物係具有（EX)或(IF)中之至少 一者； 其中該式（I)聚合物具有下述優異性質之至少一 10 者：具有一 (IF)分子團、具有一（EX)分子團、具有經改 良之奈米尺度立體上誘發之化學計量(NSIS)特性、可增 高在較低代之内部空隙體積、係由更快速的點擊式反應 (click reaction)所製得、結構堅固不易降解、以及具有較 高的放大率。 15 2. —種式（Π)樹枝狀聚合物： 核心 内部表面
式（m) 其中： Nb=分支小室多重數 20 Nc=核心多重數 z = NcNbGi 1356709 _;_ 第95122332號專利申請案申請專利範圍替換本 修正日期：100.10.13 G=代數(亦即1、2、3…i) TF=末端官能分子團 R'=(BR)
p=(BR)之總 # jV51 IV32 NjG3 Nb ’X » Μ 、 = ΣΝ5χ Lx=0 J Nc 3. 如申請專利範圍第1項之樹枝狀聚合物，其中（C)為簡單 核心。 4. 如申請專利範圍第1項之樹枝狀聚合物，其中（C)為架構 核心0 10 5.如申請專利範圍第1項之樹枝狀聚合物，其中（C)為超核 心〇 6.如申請專利範圍第1項之樹枝狀聚合物，其中（C)為至少
一種親核或一種親電子分子團；或與至少兩個有序樹枝 狀分支鍵結之多價核心；或一核心原子或可以是任何單 價或單官能性分子團或任何多價或多官能性分子團之 分子。 7.如申請專利範圍第1項之樹枝狀聚合物，其中（C)為具有 2至23 00個其官能基部位可以與樹枝狀分支鍵結之價鍵 的多官能性分子團的分子。 20 8.如申請專利範圍第6或7項之樹枝狀聚合物，其中（C)為 三丙烯酸酯、四丙烯酸酯、三環氧化合物、四環氧化合 物、二縮水甘油基苯胺、胺基乙醇、乙二胺、三苯基甲 3 1356709 第95122332號專利申請案申請專利範圍替換本修正曰期：ιοο.ιο.π 院、三縮水甘油醚、雙(縮水甘油氧苯基）甲烷、亞甲基 又（縮水甘油基苯胺）、四環氧硫化物(tetraepisulfide)，及 二縮水甘油基異氰尿酸(環氧基丙基）氰尿酸酯。 9.如申請專利範圍第6或7項之樹枝狀聚合物，其中（〇為 脱胺酸、異氰尿酸酯、雜環物、多碳核心（乙烯、丁烷、 己炫1、十一烧）、鱗或具有單一或多官能性環氧化物之 直鏈、分支鏈或環系分子團。 1〇.如申請專利範圍第1項之樹枝狀聚合物，其中（FF)為可 以使樹突狀結構體作為核心，可以將2或多個樹突狀結 構體連接在一起或可以與(BR)反應之任何分子團。 U·如申請專利範圍第10項之樹枝狀聚合物，其中（FF)為硫 醇、胺、羧酸、酯、醚、環醚、卟啉、羥基、順丁烯二 酸酿亞胺、醛、鹵烷、齒芳烷、膦、硼烷、醇、醛、丙 烯酸酯、烯類、環系酸酐、吖丙啶、吡啶、腈、依康酸 酯、環系硫代内酯、環硫烷類、氮咀、環系内酯、大環 系物、螯合配位體 '異氰酸酯、異硫氰酸酯、炔類、咪 唑、疊氮化物、巯基胺、矽烷、噚唑啉、環氧乙烷、氧 °旦、井、亞胺、曱苯磺酸酯、保護基團及矽氧烷或衍 生物、經取代衍生物或彼等之組合，其中存在於這些分 子團中之碳數，當存在時，係各為至少2至18個；鹵素 表示氣、溴、氟或碘；雜原子表示S、Μ、〇、si、B或P。 12.如申請專利範圍第11項之樹枝狀聚合物，其中（FF)為毓 基、胺基、羧基、唑啉、異硫氰酸酯、異氰酸酯、羥 基、環氧基鄰酯或丙烯酸酯。 4 1356709 _ 第95122332號專利申請案申請專利範圍替換本修正日期：100.10.13 13.如申請專利範圍第1項之樹枝狀聚合物，其中（BR)為可 以與該(C)、鏈增長劑(EX)、另一分支小室或分支小室 試劑（BR)或末端官能基(TF)反應且可形成供下一代(G) 用之多重數反應性基團的任何親核性或親電子性試劑。 5 14.如申請專利範圍第13項之樹枝狀聚合物，其中（BR)係與 共反應物一起使用以形成核心加成物，然後進一步與第 二共反應物反應。
10 15
15. 如申請專利範圍第13項之樹枝狀聚合物，其中（BR)為三 丙烯酸醋、四丙烯酸醋、三環氧化合物、四環氧化合物' 二烯丙基胺、二乙醇胺、亞胺基二乙酸二乙酯、三（羥 甲基胺）、經保護之二伸乙基三胺(DETA)或可以使用（包 括原位(in situ))丙稀酸甲醋。 16. 如申請專利範圍第13項之樹枝狀聚合物，其中（BR)為環 鍵(環氧化物）、環氧乙烧、硫化物（環氧氯硫化物）、吖 丙啶、氮咀、矽氧烷、氧咀、哼唑啉、谔啡、胺基甲酸 酯、己内酯、羧基酸酐、硫代内酯，及/3-内醯胺。 17. 如申請專利範圍第1項之樹枝狀聚合物，其中（IF)為自可 產生内部反應性部位之開環反應所形成之任何活性分 子團。 20 18.如申請專利範圍第17項之樹枝狀聚合物，其中（IF)為羥 基、氫硫基、胺、烷基矽烷、矽烷、硼烷、羧基或醯胺。 19. 如申請專利範圍第17項之樹枝狀聚合物，其中（IF)為羥 基、硫醇或胺。 20. 如申請專利範圍第1項之樹枝狀聚合物，其中（EX)為在 5 1356709 第95122332號專利申請案申請專利範圍替換本修正曰期：ι〇〇.ι〇.ΐ3 下一 G之生長前可以增長該(BR)之距離的分子團。 21. 如申請專利範圍第2〇項之樹枝狀聚合物，其中（Εχ)為賴 胺酸、其它聚(胺基酸）、寡乙二醇、二乙四胺及高碳胺 類似物、具有二-或更大異質或均質官能度之脂肪酸、 5 不飽和脂肪族及芳香族二官能性或多官能性分子團，及 異質不飽和脂肪族及芳香族二官能性或多官能性分子 團。 22. 如申請專利範圍第20項之樹枝狀聚合物，其中（ΕΧ)為二 胺基烷、二酚、二硫酚、芳香族聚（羧酸）、酼基胺、毓 10 基乙醇、烯丙基胺、哌啩、胺基乙基哌啡、羧酸乙基 派0井、乙二胺、胺基二乙酸二乙酯，及高分支樹枝狀聚 合物，諸如聚賴胺酸。 23·如申請專利範圍第1項之樹枝狀聚合物，其中（TF)為可 將該樹枝狀分支增長至該下一代之任何官能活性分子 15 團。 24. 如申請專利範圍第23項之樹枝狀聚合物，其中（TF)為哌 喷、丙稀酸醋、甲基丙烯酸酯、丙烯醯胺、羥基、環氧 化合物、噚唑啉、胺基、乙基亞胺、羧酸酯、烷基、吖 丙啶、烷基酯，及醇基、環硫乙烷、嗎啉、胺、羧基、 20 烯丙基、甲酯、經保護之二伸乙基三胺(DETA)、羧烷基、 吡咯酮，及乙基哌畊。 25. 如申請專利範圍第23項之樹枝狀聚合物，其中（TF)為聚 乙二醇、吡咯_ '己醯胺、三（羥甲基）醯胺基甲烷、醯 胺基乙基乙醇胺、甲氧羰基吡咯烷酮、琥珀醢胺酸、醯 6 1356709 第95122332號專利請帛申請專利&替換本^- 胺基乙醇、環氧化合物、丙職S|、胺、賴酷、陽離 子性、陰離子性、中性、芳香族生物素抗生物素蛋白、 鍵黴菌㈣白、DOTA、DTPA、金屬磐合物有機發色 團、多價連接化合物、奈米碳管、富勒埽、奈米複合物、 5 所有金屬奈米顆粒、具有核心及殼之所有變體的所有半 導體奈米難、放射性材料及其螯合類似物、螢光分子 (金屬鹽、有機化合物）、導電性分子 '紫外線可見光， 及紅外線吸收分子、量子點、聚氟化分子、表面活化劑、 樹突狀結構體、分化型樹突狀結構體、樹枝狀高分子、 1〇 曱氧基乙氧基乙氧基、聚偶氮化合物、聚磷啡、聚氟化 #酸酯、雜原子鏈及分支、脂基、澱粉、單糖、複糖、 維生素、輔因子或抗氧化劑。 26. 如申請專利範圍第1項之樹枝狀聚合物，其中該聚合物 具有増強的安定性、改良的化學安定性，及低多分散性 15 範圍。 27. 如申請專利範圍第1或2項之樹枝狀聚合物，其中該聚合 物係下述中任一者： [(C)=EDA; (FF)=H; (BR1)= TMPTA; (EXl)=HSEt; (TF)=〇H ; G= 1]; 20 [(C)=HMDA; (BR) = TMPTA; (EX) = EA; (TF) = OH; G= 1]; [(C)=HMDA; (BR1) = TMPTA; (EX1)=嗎啉；（TF)=環 醚；G=l]; [(C) = EDA; (FF) = H; (IF1) = 〇H; (BR1) = TMPTGE; 7 1356709_ 第95122332號專利申請案申請專利範圍替換本修正曰期：100.10.13 (TF)=環氧基；G=l]; [(C) = HMDA; (IF) = OH; (BR) = TMPTGE; (TF)=環氧 基；G= 1]; [(C) = PETGE; (IF1) = OH ; (EX1)= PIPZ-C02Et; (TF)= 5 C〇2Et; G=0.5]; [(C) = PETGE; (IF1) = OH ; (EX1)= PIPZ; (IF2) = OH; (BR1) = PETGE; (IF3) = OH; (EX2) = PIPZ; (TF) = NH; G=1.5]; [(C) = PETGE; (IF1) = OH ; (EX1)= PIPZ; (IF2) = OH; 10 (BR1) = PETGE; (IF3) = OH; (EX2) = PIPZ; (IF4) = OH; (BR2) = PETGE; (IF5) = OH; (EX3) = PIPZ; (TF) = NH; G=2.5 ]; [(C) = PETGE; (IF1) = OH ; (EX1)= PIPZ; (IF2) = OH; (BR1) = PETGE; (IF3) = OH; (EX2) = PIPZ; (IF4) = OH; 15 (BR2) = PETGE; (IF5) = OH; (EX3) = PIPZ; (IF6) = OH; (BR3) = PETGE; (IF7) = OH; (EX4) = PIPZ; (TF) = NH; G=2.5]; [(C) = PETGE; (IF1) = OH ; (EX1)= PIPZ; (IF2) = OH; (BR1) = PETGE; (IF3) = OH; (EX2) = PIPZ; (IF4) = OH; 20 (BR2) = PETGE; (IF5) = OH; (EX3) = PIPZ; (IF6) = OH; (BR3) = PETGE; (IF7) = OH; (EX4) = PIPZ; (TF) = NH; G=3.5]; [(C) = TMPTGE; (FF)=Et; (IF1) = OH; (EX1) = PIPZ; (IF2) = OH; (BR1) = TMPTGE; (IF3) = OH; (EX2)= 8 1356709 _:___ 第95122332號專利申請案申請專利範圍替換本修正日期：100.10.13 5
10 PIPZ; (TF) = NH; G=1.5]; [(C)= TPMTGE; (FF) =H; (IF1) = OH; (BR1) =TRIS; (TF) = OH; G=l]; [(C)= =TMPTA; (FF) =Et; (EX1) i = PIPZ; (BR1)= TMPTA; (EX2) = PIPZ; (TF) = NH; G=1.5]; [(C)= PETGE; (IF1)= OH; (BR1)= BAA; (TF)= =稀丙基； G=l]; [(C)= TMPTGE; (FF) =Et; (IF1)= OH; (BR1) =TRIS; (TF) = OH; G=l]; [(c)= TMPTGE; (FF) =Et; (IF1)= OH; (BR1) =DEA; (TF) = OH; G=l]; [(C) = TMPTGE; (FF) = Et; (IF1) = OH ; (BR1) = DEIDA; (TF) = C02Et; G=1.5]; 15
20 [(C) = TPMTGE; (FF) = H; (IF) = OH; (BR1) = DEA; (TF) = OH; G=l]; [(C) = TPMTGE; (FF) = H; (IF1) = OH; (BR1) = DEIDA; (TF) = C02Et; G=1.5]; [(C) = PETGE; (IF1) = OH; (EX1) = EPC; (TF)=C02Et; G=0.5]; [(C) = TMPTA; (FF) = Et; (EX1) = PIPZ; (TF) = NH; G = 0.5]; [(C) = TMPTGE; (FF) = Et; (IF1) = OH; (EX1) = PIPZ; (TF) = NH;G = 0.5]; [(C) = TGIC; (IF1) = OH; (EX1) = PIPZ; (TF) = C02Et; 9 1356709_ 第95122332號專利申請案申請專利範圍替換本修正曰期：100.10.13 G = 0.5]; [(C) = TGIC; (IF1) = OH; (EX1) = PIPZ; (TF) = NH; G = 0.5]; [(C) = TES; (IF1) = SH; (EX1) = EPC; (TF) = C02Et; G = 5 〇.5]; [(C) = PETGE; (IF1) = OH; (EX1) = AEP; (TF) = NH2; G = 〇.5]; [(C) = PETGE; (IF1) = OH; (TF) = D丫丙咬（aziridine); G =0_5]; 0 [(C) = DMDTB; (EX1) = AEP; (IF1) = OH; (BR1)= PETGE; (EX2) = EPC; (TF) = C02Et; G = 0.5]; [(C) = PETGE; (IF)=乙醯基；（EX1) = EPC; (TF)= C02Et; G = 0.5]; [(C) = TMPTA; (FF) = Et; (EX1) = PIPZ; (BR1)= 5 TMPTA;(TF)=丙烯酸酯；G=l]; [(C) = TMPTGE; (FF) = Et; (IF1) = OH; (EX1) = PIPZ; (IF2) = OH; (BR1) = TMPTGE; (TF) = OMe; G = 1]; [(C) = TMPTGE; (FF) = Et; (IF1) = OH; (BR1) = DEIDA; (EX1) = EDA; (TF) = NH2; G = 1]; 0 [(C) = PETGE; (IF1) = OH; (EX1) = PIPZ; (IF2) = OH; (BR1) = PETGE; (IF3) = OH; (EX2)=哌。井羧酸酯；（TF) = C02H;G= 1.5]; [(C) = PETGE; (IF1) = OH; (BR1) = DIA; (TF) = NH2; G =1]； 10 1356709
10 15 第95122332號專利申請案申請專利範圍替換本修正曰期：1〇〇_1〇.13
20 [(C) = TPMTGE; (FF) = H; (IF1) = OH; (BR1) = DEIDA; (EX1) = EDA; (TF) = NH2; G = 1]; [(C) = BGPM; (IF1) = OH; (BR1) = TRIS; (TF) = OH; G =1]； [(C) = BGPM; (IF1) = OH; (BR1) = DEIDA; (TF)= C02Et;G= 1.5]; [(C) = BGPM; (IF1) = OH; (BR1) = DEIDA; (EX1)= EDA; (TF) = NH2； G= 1]; [(C) = DGGA; (IF1) = OH; (EX1) - PIPZ; (TF) = NH; G =1.5]; [(C) = EDA; (FF) = H; (BR1) = TMPTA; (TF)=丙烯酸 酯；G = 1]; [(C) = HMDA; (BR) = TMPTA; (TF)=丙烯酸酯；G = 1]; [(C) = EA; (FF) = OH; (IF1) = OH; (BR1) = TMPTGE; (TF)=環氧化物；G = 1]; [(C) = PETGE; (IF1) = OH; (EX1) = Et-PIPZ; (BR1)原位(in situ)=甲基丙稀酸醋； (TF) = C02Me; G = 1.5]; [(C) = PETGE; (IF1) = OH; (BR1) = DETA; (EX1)=吡 咯烷酮；（TF) =C02Me; G = 1.5]; [(C) = TEPC; (IF1) = OH; (BR1) = DIA; (EX1)=吡咯烷 酮；（TF) = C02Me; G= 1.5]; [(C) = PETGE; (IF1)=乙醯基；（EX1) = PIPZ; (IF2)= 乙醯基；（BR1) = TMPTGE; (IF3)=乙醯基；（EX2)= EPC; (TF) = C02Et; G = 1.5]; 11 1356709_ 第95122332號專利申請案申請專利範圍替換本修正曰期：1〇〇.1〇.13 [(C) = TMPTGE; (FF) = Et; (IF1) = OH; (ΕΧ1)=嗎咐； (TF)=環醚；G= 1]; [(C) =MBDGA; (IF1) = OH; (BR1) = TRIS; (EX1) = DMI; (TF) = OH & 環氧化物；G=l]; 5 [(C) = DGGA; (IF1) = OH; (EX1) = PIPZ; (TF) = NH; G =1.5]; [(C) = TMPTA; (FF) = Et; (EX1) = PIPZ; (BR1)= TMPTA; (EX2) = PIPZ; (BR2) = TMPTA; (TF)=丙烯酸 酯；G = 2]; 10 [(C) = TMPTGE; (FF) = Et; (IF1) = OH; (EX1) = PIPZ; (IF2) = OH; (BR1) = TMPTGE; (IF3) = OH; (EX2)= PIPZ; (IF4) = OH; (BR2) = TMPTGE; (IF5) = OH; (EX3) =PIPZ; (TF) = NH; G = 2.5]; [(C) = PETGE; (IF1) = OH; (BR1) = DETA; (BR2)原位 15 (insitu)=甲基丙烯酸酯；（TF) = C02Me;G = 2.5]; [(C) = MBDGA; (IF1) = OH; (BR1) = DEA; (TF) = OH; G = 2]; [(C) = MBDGA; (IF1) = OH; (BR1) = DEIDA; (TF)= C02Et; G = 2.5]; 20 [(C) = MBDGA; (IF1) = OH; (BR1) = DEIDA; (EX1)= EDA; (TF) = NH2; G = 2]; [(C) = PETGE; (IF1) = OH; (BR1) = BAA; (BR2)= PAMAM;(IF2)=烯丙基；（TF)=。比咯烷酮；G = 2.5]; [(C) = (S-Et-NH2)2; (IF1) = NH; (EX1) = Ac02; (TF)= 12 1356709_:_ 第95122332號專利申請案申請專利範圍替換本 修正日期：100.10.13 C02Me; G = 0.5]; [(C) = S; (FF) = S-isoProC02Me; (IF1) = NH; (EX1)= Me Acryl; (TF) = C02Me; G = 0.5];及 [(C) = S; (FF) = S-isoProOxa; (IF1) = NH; (EX1)= 5 isoProOxa; (TF) = C〇2Me; G = 0.5] 其中， AEP係指l-(2_胺基乙基)派味， BAA係指雙（丙稀基)胺或二丙稀基胺， BGPM係指雙(4-縮水甘油基氧笨基）甲烷， 10 DEA係指二乙醇胺， DEIDA係指二乙基亞胺基二醋酸酯’ DETA係指二伸乙基三胺， DIA係指二亞胺基胺， DGGA係指N，N_二縮水甘油基_4_縮水甘油基氧苯 15 胺， DMDTB係指二甲基二硫丁酸酯， DMI係指二甲基伊康酸酯， EA係指乙醇胺， EDA係指伸乙基二胺， 20 EPC係指乙基_n_旅η丼叛酸醋， Et係指乙基， Et-PIPZ係指乙基—N-哌讲， HMD A係指六伸曱基二胺， MBDGA係指4,4，-伸甲基雙(Ν,Ν，-二縮水甘油基苯 13 1356709 第95122332號專利申請案申請專利範圍替換本·修正曰期：100.10.13 胺）， Me係指曱基， Pro係指丙基， Ac係指乙醯基， 5 PAMAM係指聚(胺基醯胺)樹狀體， PETGE係指季戍四醇四縮水甘油基醚， PIPZ係指哌唞， TEPC係指四（環氧基丙基）三氰尿酸酯， TES係指四環硫化物或四環硫乙烧， 10 TGIC係指三(2,3-環氧基丙基）三異氰尿酸酯， TMPTA係指三羥甲基丙烷三醋酸酯， TMPTGE係指三羥曱基丙烷三縮水甘油基醚， TPMTGE係指三苯基甲烷三縮水甘油基醚， TRIS係指三（羥基甲基)胺基甲烷。 15 28.如申請專利範圍第1或2項之樹枝狀聚合物，其中該樹枝 狀聚合物之内部或表面係與一種載送物質（M)締合。 29. 如申請專利範圍第28項之樹枝狀聚合物，其中該載送物 質係與該樹枝狀聚合物之内部締合。 30. 如申請專利範圍第28項之樹枝狀聚合物，其中該載送物 20 質為藥學活性藥劑或前藥。 31. —種調配物，其包含具有至少一種藥學上可接受稀釋劑 或載體之申請專利範圍第30項的樹枝狀聚合物。 32. 如申請專利範圍第28項之樹枝狀聚合物，其中該載送物 質為農業活性藥劑。 14 1356709 ___ 第95122332號專利申請案申請專利範圍替換本修正曰期：100.10.13 33.—種調配物，其包含具有至少一種農業上可接受稀釋劑 或載體之申請專利範圍第32項的樹枝狀聚合物。 15 1356709 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（1 )圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： (無) 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
【T1 [ClP-HBRW-CEX mq 式⑴ 4
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