TWI355946B - Proliposomal and liposomal compositions of poorly - Google Patents
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Description
1355946 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關水溶性差之藥物和化合物的濃縮物或前 微脂體組成物,其包含在選自水互溶性溶劑或其混合物的 適當媒液中之一或更多種選自飽和及/或不飽和磷脂之膜 形成脂質;及一種選自固醇化合物之膜安定劑;且該組成 物可隨意含有一或更多種的經聚乙二醇(PEG)-偶合之磷脂 ,且進一步可隨意含有醫藥上可接受的賦形劑例如抗氧化 劑、緩衝劑、酸化劑等等。 本發明進一步係有關該濃縮物或前微脂體組成物用於 在病患的床邊立即地製備小於1 0 0奈米之粒徑的水溶性差 之藥物和化合物的微脂體組成物之用途,該微脂體組成物 給藥至需要其之病患不僅簡單、方便、有成本效益和安全 且顯示改良的安定性和較高藥物滯留。 【先前技術】 發明背景 對藥物和化合物(特別是水溶性差之藥物和化合物)的 遞送系統有不斷增加的興趣和要求,該遞送系統不只安定 、具有最佳載藥、較佳於奈米粒子形式且其被簡單、方便 和安全給藥至需要其之病患。 在該等遞送系統當中,自從1 960年代早期以來在硏究 努力世界中,當第一次觀察到脂囊泡可封裝某些化學化合 物時,前微脂體和微脂體組成物已保持和繼續保持在重要 .m -5- I355946 位置。自從那時以後和特別是在最近幾年內,由於藥物和 化合物儲存在脂囊泡中之封裝壽命的目的以及由於透過該 等封裝藥物之脂囊泡的給藥不僅改良或增強該等藥物的治 療效力及它們的安全性、毒性、藥物動力學、藥效學、生 物利用率、目標作用、和其他相關性質或模式(profiles) 的目的,硏究努力己聚集很大的動力。此在一些技術的商 業化中已達到頂點且然後引進至一些微脂體遞送系統之市 場,其提供超越包含該等藥物和化合物之習知遞送系統的 極佳優點。
Sears在美國專利第4,426,3 3 0號和美國專利第 4,534,8 99號中第一個揭示一種合成磷脂和其於製備水溶 性差之藥物(例如太平洋紫杉醇(Paclitaxel)和六甲基三聚 氰胺)的微脂體組成物之用途,以及化妝品用途之水不溶 性芳香油。 然而,除了在美國專利第4,42 6,3 3 0號和美國專利第 4,534,899號中的Sears方法已達成技藝的進步之外,有關 該方法在水溶性差之藥物例如太平洋紫杉醇遞送至血流之 效能上只有非常少的知識。
Bally等人在美國專利第5,077,056號中揭示一種使用 跨膜電位將可離子化抗腫瘤劑封裝於微脂體中至高如99% 程度的方法以及揭示使用該跨膜電位減少可離子化藥物從 微脂體釋放之速率。該方法包括建立橫跨微脂體雙層的 pH梯度以使欲封裝在微脂體內之可離子化藥物在外部緩 衝劑中是不帶電的和在水性內部是帶電的,允許藥物以中
-6- 1355946 性形式快速越過微脂體雙層且由於帶電形式轉變而截留在 微脂體的水內部。 然而,Bally等人揭示於美國專利第5,077,056號中的 方法之主要缺點或限制爲在損失質子梯度之後,藥物從有 效塡充的微脂體洩漏。
Barenholz等人在美國專利第4,797,285號和美國專利 第4,898,73 5號中揭示一種蒽環糖苷類(多柔比星 (Doxorubicin),以約2.5的莫耳百分比存在於組成物中)之 微脂體組成物’進一步包含20-50莫耳百分比的膽固醇; 10-40莫耳百分比的帶負電磷脂;於約50 μΜ濃度之水溶 性tihydroxamic螯合劑’即鐵草錶(ferri〇xamine);和於 至少0.2莫耳百分比濃度之α-生育酚,後二種成分當作自 由基捕獲劑。 然而,Barenholz等人在美國專利第4,797,285號和美 國專利第4,89 8,73 5號中所揭示之在微脂體中的截留藥物 ,最好不大於85-90 %,且留下很多需要。
Ogawa等人在美國專利第5,094,854號中揭示利用膜 磷脂類(其之醯基基團爲飽和的且具有40。(:和45 °C之相轉 變溫度)之微脂體組成物,其中具有高於溫血動物之體液 1.2至2.5倍的滲透壓力之含藥物的溶液被截留。 然而’從Ogawa等人在美國專利第5,094,854號中所 給予之授權實驗細節,關於抗癌藥物(順鈷(Cisplatin )(CDDP))之釋放速率,可知道藥物於39艺的釋放速率幾乎 沒有什麼改變,然而於42 °C釋放速率從30改變至95 %。 1355946
Woodle等人在美國專利第5,013,556號中揭示藥物之 微脂體組成物,其由1 -20之間的莫耳百分比的用聚烷基酸 衍生之兩親媒性脂質組成,其被報告在血流中具有顯著循 環時間。 似乎在所觀察的血流中增加之循環時間,可能是因爲 利用用聚乙二醇(PEG)衍生之磷脂類,一種在Woodle等 人在美國專利第5,0 1 3,5 56號中的揭示之前的已知現象。
Huang等人在 WO 92/02208中揭示一種蒽環糖苷類( 多柔比星)之冷凍乾燥微脂體組成物,其被報告在長期儲 存時爲安定抗多柔比星分解。該微脂體組成物之特徵在於 存在天然磷脂類、膽固醇、帶負電之脂質、和增積劑 (bulking agent),具有從5-10重量%之藥物:脂質比率和 小於10毫克/毫升之多柔比星濃度。 然而,發現多柔比星在Huang等人於WO 92/022 08中 所揭示之微脂體組成物中的效力二週內降低10-15%,諳示 冷凍乾燥組成物應該在其用給藥至病患的適當液體復原製 備之後很快地被利用。
Rahman等人在美國專利第5,424,073號和美國專利第 5,648,090號中揭示一種抗癌藥物(太平洋紫杉醇)或紫杉醇 (Taxol))之微脂體封裝組成物,其被報告具有超越其他太 平洋紫杉醇或紫杉醇的已知組成物之優點在於該微脂體遞 送系統幫助避免藥物的可溶性問題以及類過敏反應和心臟 毒性;導致改良之藥物的安定性和治療效力;以快速 (bolus)或短灌注而非延長(24時)灌注提供藥物之給藥;有 -8- 1355946 助於調節癌細胞之多藥抗藥性等等。
Rahman等人在美國專利第5,424,073號和美國專利第 5,648,090號中所揭示之微脂體組成物基本質上包含—種 ’其中紫杉醇封裝在由負、正和中性微脂體構成之脂質媒 液,具有紫杉醇之約9.5至10的莫耳百分比的濃度。該等 紫杉醇封裝之微脂體被報告爲藉由首先混合紫杉醇在適當 非極性或極性溶劑中的溶液與脂質形成材料在具有極性之 溶劑中的溶液,接著從混合物除去溶劑以產生一種脂質和 藥物之薄乾膜’將鹽水溶液加至其以形成微脂體。其中所 述之實例1至4宣稱紫杉醇在該微脂體中之封裝效率爲大於 95%。其進一步宣稱該微脂體之等分試樣在室溫和冷凍溫 下分別安定四天和一個月。 而且’ Rahman等人在美國專利第5,424,073號和美國 專利第5,648,090號中宣稱以上述方法(其唯—不同爲對於 微脂體之再懸浮液係用7 %海藻糖-鹽水溶液替換鹽水溶液 製備)之紫杉醇微脂體於-2〇°C和-80 °C分別安定一個月和 五個月,用微脂體的間歇融解,導致一種推論:用海藻糖 作爲賦形劑之紫杉醇微脂體可爲儲存冷凍微脂體的有效方 法,在該冷凍微脂體的融解之後,其可進一步有效地用於 臨床和治療的應用。
Rahman等人在美國專利第5,424,073號和美國專利第 5,6 4 8,0 9 0號中所揭示之微脂體組成物的最初限制在於其 製備方法已知爲微脂體通常在鹽水溶液中具有非常少的存 活率且非常快速地分解。此,事實上已被Fang等人發現 -9- 1355946 ,如 Chem.Pharm.Bull., 1997,45(9),1504-1509 中所報告, 其陳述微脂體與膽固醇在用生理食鹽水培養之後進行水解 。第二,雖然該微脂體在海藻糖存在下顯示一些安定性, 然而,葡二糖(diglucose sugar),不應該忘記所達成之安 定性不可能沒有將微脂體冷凍至從-2 0 °C和-8 0 °C之間的 溫度,更不必說,增加他們的製造成本和因此’限制他 的商業應用。
Staubinger等人在美國專利第5,4 1 5,869號中揭示紫杉 烷類(taxane,包括紫杉醇)之微脂體組成物,其包含將該 紫杉烷封裝於由一或更多種帶負電的磷脂類和一或更多種 兩性離子也就是不帶電的磷脂類之混合物所組成的脂質媒 液。Staubinger等人進一步將可使用之帶負電的磷脂類對 兩性離子磷脂類之比率界定在1 : 9至7 : 3範圍內,且紫杉 烷在微脂體組成物中之濃度係在1.5至8.0莫耳百分比之量 〇
Staubinger等人在美國專利第5,415,869號中進一步宣 稱如此所製得之紫杉烷類的微脂體組成物係於具有0.025 至1 0微米大小之粒子的形式和該組成物實質上沒有任何的 紫杉烷結晶形成。 而且,Staubinger等人在美國專利第5,415,869號中宣 稱由於利用於特定比率之帶負電和兩性離子磷脂類的組合 物不但幫助防止微脂體的聚集或融合且也防止結晶的形成 ,其提供組成物之安全靜脈內給藥以及提供較長時段之藥 物循環。 -10- 1355946 而,無疑地,313111?丨1^61'等人在美國專利第5,415,869 號中所揭示之微脂體組成物在與微脂體技術有關的技藝中 構成實質上的進步,然而,表面上,技術遭遭藥物也就是 紫杉烷(taxane)類在目標微脂體組成物中之負載僅在i.5至 8.0莫耳百分比的範圍內(其對任何的藥物是極低的)之固有 缺點或限制。此外,所使用之紫杉烷:脂質的莫耳比爲約 1: 33,再次指示差的載藥。其次,與該等宣稱相反,說 明書中沒有說明該微脂體已延長循環生命。最後,目標微 脂體組成物在其製備之後被冷凍乾燥,其要求特別的製造 設備,其爲昂貴且傾向於唯一選擇性製造商的當事人。簡 而言之,Staubinger等人所揭示之微脂體組成物不引起任 何的商業應用,因此致使該等方法和組成物只當作學術興 趣。
Durr等人在美國專利第5,670,53 6號中揭示一種抗癌 藥物(多西紫杉醇(Docetaxel)或衍生自多西紫杉醇之紫杉 院類(tax oid))的微脂體組成物,其包含至少一種不飽和磷 脂和至少一種帶負電的磷脂,其條件爲該不飽和及帶負電 的磷脂類彼此不同。
Durr等人在美國專利第5,670,536號中進一步敘述一 種多西紫杉醇或衍生自多西紫杉醇之紫杉烷類的目標微脂 體組成物之製備方法,該方法基本上包含將藥物和各個脂 質溶解在非毒性有機溶劑(較佳醇)中,接著在惰性蒙氣下 且在減壓下蒸發溶劑以產生無溶劑凝膠或糖漿狀膏’進一 步將水或〇. 9 %氯化鈉水溶液加至其中且均質化而獲得一種 -11 - 1355946 精細分散液。分散液中加入低溫保護劑’意欲用於防止於 有效藥物之結晶及/或用於調整溶液之滲性和最後,分散 '液進行無菌過濾和冷凍乾燥或冷凍而提供多西紫杉醇或衍 * 生自多西紫杉醇之紫杉烷類的目標微脂體組成物。
Durr等人在美國專利第5,670,536號中提及如此獲得 之微脂體組成物於20 °C下保持澄清八週以上且具有從47至 71奈米之粒徑。其進一步宣稱組成物具有合倂該等有效成 分或藥物而沒有任何結晶或沈澱發生之優點。 最好,Durr等人在美國專利第5,670,5 3 6號中之揭示 可視爲 Staubinger等人在美國專利第5,4 1 5,8 69號中所報 告之工作的延長,就考慮防止效成分或藥物的結晶或沈澱 而言,唯一的不同爲前者以不飽和磷脂代替兩性離子磷脂 。而,Durr等人之揭示談及較佳安定性和較高含量之有 效成分或藥物,然而,至少在第一計數上,所報告之安定 性似乎不如Staubinger等人所揭示者。此外,Durr等人 之揭示對於藥物封裝在脂質媒液中之量隻字不提。此外, Durr等人之方法’如同Staubinger等人,也包括微脂體 之冷凍乾燥或冷凍的步驟,如前所述,其要求特別的製造 設備,其爲昂貴且傾向於唯一選擇性製造商的當事人。最 後’ Durr等人之微脂體組成物在鹽水溶液中可具有非常 小的存活率和可非常快速地分解,如Fang等人的發現, 如報告於 Chem.Pharm.Bull.,1997,45(9),1504-1509*。
Leigh等人在美國專利第5,0〇4,61 1號和美國專利第 5,141,674號中揭示一種生物有效化合物之前微脂體組成 -12- 1355946 物,其包含至少一種膜脂質;至少一種非毒性水互溶性有 機液體,其爲脂質之溶劑;和最多至40重量%之水,且脂 質對有機液體之重量比例爲從40: 1至1: 20。所揭示之適 當膜脂質爲天然卵磷脂,例如大豆卵磷脂和卵黃卵磷脂以 及合成卵磷脂,例如二-軟脂醯基磷酯醯膽鹼(chloline)或 其他例如醣脂類、長鏈二烷基二甲基銨化合物、二-牛脂 銨化合物等等。這些前微脂體組成物也被報告爲微脂體之 前身和因此Leigh等人也揭示該前微脂體組成物用於該生 物有效化合物的微脂體組成物之製備的應用性,該方法包 含混合前微脂體組成物與水。較進一步如此形成之陳述微 脂體具有在0.1至2.5微米範圍內之直徑和包含每克脂質至 少2毫升之截留水性液體且進一步特徵在於在水分散液中 存在可檢測量之水互溶性有機液體。而且,一般陳述如此 形成之微脂體組成物以包含在揮發性液體推進劑中之該微 脂體組成物的霧劑有利地提供。 而,Leigh等人在美國專利第5,004,611號和美國專利 第5,141,674號中敎示生物有效化合物的前微脂體組成物 在藉由混合前者與水製備該生物有效化合物之微脂體組成 物中的應用性,然而,從其中所述之表-I,非常顯然地該 方法導致相當差的該生物有效化合物之截留,且截留效率 在低如22%至只高如45%之範圍,按照任何的標準其爲極 低的且不値得任何的商業應用。
Hager等人在美國專利第號5,5 5 6,63 7和美國專利第 5,741,5 17號中以另一變體,提供一種醫藥上有效物質之 -13- 1355946 含水微脂體系統,其包含至少一種磷脂電荷載體,較佳帶 負電的磷脂,除了至少一種未帶電磷脂之外,而且其被宣 稱具有高安定性且不傾向於形成沈積物。 而,Hager等人在美國專利第5,556,637號和美國專利 第5,741,517號中所揭示之醫藥上有效物質包含多柔比星 鹽酸鹽、戊院脒(Pentamidine)、戊院脒鹽、迷迭香酸 (Rosemarinic acid)、迷迭香酸之鹽、喹啉黃(Quinoline Yellow)和右旋葡聚醣硫酸鹽,然而,從上述物質的微脂 體系統之授權描述,如從在其中所給予的例子顯示,顯然 該系統之封裝效率或能力不是相當滿意的,對於例如多柔 比星鹽酸鹽之封裝,報告只有7 8 %,而在唾啉黃之情形中 ,微脂體-結合之有效成分只組成1 .38毫克/毫升,而發現 非微脂體-結合之有效成分組成約3.2毫克/毫升。
Fisher等人在美國專利第6,132,763號中揭示用於遞送 藥物和用於磁共振(MR)造影之對比劑的微脂體組成物, 其中微脂體之外表面被共價連接到聚乙二醇(PEG)部分。 該具有共價鍵結至外表面上的磷脂類之PEG部分的微脂 體被報告延長微脂體的循環壽命而沒有瓦解脂質雙層。共 價鍵結之PEG-微脂體進一步藉由用PEG之反應衍生物(例 如2,2,2-三氟乙烷磺醯基(三氟乙烷磺醯基(t re syl))單甲氧 基PEG)處理微脂體而製得。
Fisher等人在美國專利第6,1 3 2,763號中所揭示之用於 製備PEG基化之微脂體的方法爲高敏感且爲了達成所要 的結果,其製備中需要優秀的技術和技巧。
J -14- 1355946 偏離上述方法,Mayhew等人在美國專利第5,939,567 號和美國專利第6,118,011號揭示紫杉院衍生物之製備, 其中疏水性部連接至紫杉烷骨之位置的2’-或7-位置或二 者’且結果發現該改質之紫杉院衍生物通常安定該衍生物 與脂質(包括微脂體脂質)之結合。也提供在其醫藥上可接 受的介質中的包含脂質載體之該改質紫杉烷的組成物。疏 水性有機部分包括飽和或不飽和的脂族或支鏈脂肪酸、多 元醇、神經脂質等等。 而,從Mayhew等人在美國專利第5,93 9,567號和美國 專利第6,118,011號中所提供之數據,顯然,疏水性部分 引進紫杉烷骨架中極大地改良封裝在微脂體之藥物的百分 比,例如7-己醯基太平洋紫杉醇之約90%截留,和2’-己醯 基太平洋紫杉醇之約70%截留,與太平洋紫杉醇之約20% 截留比較,然而,從商業的觀點來看即使90%之藥物截留 不是令人滿意的或適當的,因爲其他在2’-或7-位置沒有 任何疏水性部分之太平洋紫杉醇的微脂體組成物達成 > 9 5 %之藥物截留。
Kim等人在美國專利第5,720,976號中揭示熱敏性微脂 體組成物,其包含用N-異丙基丙烯醯胺、十八基丙烯酸 酯、或丙烯酸之共聚塗佈之藥物截留微脂體,其藉由控制 共聚物中的丙烯酸含量在可變溫度下釋放藥物。 使用Kim等人在美國專利第5,720,976號中所揭示之 微脂體組成物的缺點係有關以丙烯酸爲基質之共聚物的使 用,該共聚物在醫藥製劑中之安全性是可疑的。 -15- 1355946
Needham等人在美國專利第6,200,598號和美國專利 第6,726,925 B1號中揭示活性劑之熱敏性微脂體組成物, 其包含具有從39°C至45 °C之相轉變溫度的凝膠相脂質雙層 膜和一或更多種脫脂脂質(lysolipid),其特徵在於具有醯 基團,其中該包含在凝膠相雙層膜中的界面活性劑之量在 雙層的相轉變溫度下係足以增加活性劑的百分比釋放,與 缺乏界面活性劑所發生者比較。此外,界面活性劑的存在 被報告爲安定並非去安定薄膜,特別地在脂質雙層的熔化 之前。
Needham等人在美國專利第6,200,598號和美國專利 第6,726,92 5 B1號中宣稱如此形成之微脂體具有從約50奈 米至5 00奈米之直徑的大小。此外,從其中所揭示之6-羧 基螢光素(CF)的釋藥模式(profile)可知合倂小如10莫耳% 之作爲界面活性劑的脫脂脂質(lysolipid),單軟脂醯基磷 脂醯膽(MPCC)導致CF釋放之幾乎四倍增加,與該等其中 缺乏MPCC者比較》然而,自活性劑之截留的觀點,在微 脂體內,需要更多,如果舉多柔比星的截留爲例,其中該 藥物之截留不大於8 0 %。 3^111>丨1^61*等人在美國專利第6,348,2 1 5 81號中提供 一種安定存在於微脂體系統中之紫杉烷(特別是紫杉醇)的 方法,其係藉由將該包含紫杉烷之微脂體曝露於一種改良 紫杉烷的物理安定性之分子。其中被報告安定紫杉烷之分 子爲一種甘油-水混合物,其中存在於混合物中之該甘油 作爲該分子或其他例如CH3、乙酸和乙酐。從槪述在其中 -16- 1355946 表1和2中之結果,可知當使用不同比例之甘油-水時,通 常太平洋紫杉醇顯示最多到6小時的安定性。 而,313111^1^61:等人在美國專利第6,34 8,2 1 5 81號中 之揭示通常關注在微脂體組成物中之截留紫杉烷的改良, 然而,隻字未提藥物截留在微脂體中之程度。
Webb等人在美國專利申請案第2005/0 1 1 8249 A1號中 揭示生物活性劑之微脂體組成物,其包含至少一種形成囊 泡之脂質和至少一種防止聚集成份,其特徵在於該組成物 包含小於20莫耳百分比的膽固醇和微脂體內水性介質具有 500 mOsm/kg或更小之滲透壓。
Fisher等人在美國專利第6, 1 3 2,763號中所揭示之方法 爲高敏感性和目標微脂體的成功製備大半視所獲得之正確 pH梯度而定,其製備要求優秀技術和技巧。
Tardi等人在美國申請案第2005/0 1 1 8250 A1號中揭示 生物活性劑之微脂體組成物,其由至少一種形成囊泡之脂 質;至少1莫耳百分比的包含兩性離子部分之帶負電脂質( 其爲一種防止聚集劑且其也包含小於20莫耳百分比的膽固 醇)組成。
Tardi等人在美國申請案第2005/0118250 A1號中所揭 示之方法的限制爲所製備之微脂體係以冷凍乾燥粉末或冷 凍儲存且進一步需要低溫保護劑存在,其整體上增加該微 脂體的製造成本,因此使其在商業上不是特別地吸引人。
Boni等人在美國申請案第2003/0224039 A1號中揭示 一種將生物活性劑截留於微脂體或脂質複合物之方法,其 1355946 包含在低於至少一種脂質-乙醇溶液之脂質成份的相轉變 之溫度且較佳在溶液之表面上將脂質-乙醇溶液注入生物 活性劑之水或乙醇溶液。 然而,從Boni等人在美國申請案第2003/0224039 A1 號中之揭示不是很清楚依照其中所描述之方法,生物活性 劑截留在微脂體中之程度。
MacLachlan等人在美國申請案第2004/0 1 42025 A1號 中揭示用於製備隨意包含治療劑的脂囊泡之方法和裝置, 該方法典型地包含首先將一種水溶液提供於貯存器,其與 有機脂質溶液以流體溝通,隨意地在第二個貯存器中包含 治療劑和混合水溶液與有機脂質溶液,其中該有機脂質溶 液進行連續逐步驟稀釋而產生微脂體。
MacLachlan等人在美國申請案第2004/01 42025 A1號 中所揭示之方法爲敏感且複雜的並且爲了製備具有所要特 性之微脂體需要重要的監督。
Hoarau等人在美國申請案第2005/02 1 43 7 8 A1號中揭 示隱形(stealth)脂質奈米膠囊,其基本上由下列組成:脂 質核心’其爲液體或半液體;包含至少一種疏水性界面活 性劑和至少一種親脂性界面活性劑之外脂質殼層,其性質 上爲脂質;和至少一種聚乙二醇(PEG)之兩親衍生物,其 之PEG成分的莫耳質量大於或等於2〇〇〇克/莫耳,且該 PEG基化之兩親衍生物賦予奈米膠囊隱形觀點,依次允許 所運送之分子和有效成分以溶解或分散形式的合倂和運送 -18- 1355946 隱形脂質奈米膠囊的製備方法,如H〇arail等人在美 國申請案第2005/02 1 43 78 A1號中所揭示,顯示爲高度敏 感及冗長乏味的且因此也要求製造方法之重要的監督且其 製造中需要優秀的技術和技巧。
Kozubek等人在WO 2005/072776 A2中揭示抗腫瘤劑 之微脂體調配物,將烷基酚的半合成多羥基衍生物合倂在 調配物中,其導致至> 90%之一致(tune)的有效物質的高 封裝效率。 然而,Kozubek等人在WO 2005/072776 A2中所揭示 之製備目標微脂體調配物的方法包括二階段冷凍乾燥及/ 或冷凍方法,其不只增加產造成本且也需要安裝昂貴冷凍 乾燥器的資本投資,其爲選擇性製造商的當事人。
Bhamidlpati在美國申請案第號2006/003 4908 A1揭示 一種大規模製造微脂體組成物之方法,其包含將脂質部分 和在三級-丁醇中之有效成分加至水溶液中和於從2 0 °C至 40 °C之溫度下混合該混合物而形成大(bulk)微脂體製劑, 其可藉由大小分級或減少、溶劑的除去、藉由膜過濾的減 菌、冷涑乾燥或其他方法進一步處理。 與該等在該大微脂體製劑之技藝中已知且實用者比較 ’不清楚Bhamidipati在美國申請案第2006/0034908 A1號 中所揭示之方法的特質爲何。 £以61^-?111§等人在美國專利第6,5 96,3 05 81號中揭 、示一種製備具有所要平均粒徑之微脂體群的方法,其包含 形成一種形成囊泡之脂質在包含水互溶性有機溶劑和水之
i S -19- 1355946 單相溶劑系統中的混合物,微脂體之平均粒徑的控制係藉 由調整溶劑在該溶劑系統中之初濃度達成。 在此再次,與該等在該大微脂體製劑之技藝中已知且 實用者比較,不清楚Edgerly-Plug等人在美國專利第 6,596,305 B1號中所揭示之方法的特質何。 從前述可知’極顯然地雖然上述揭示已對微脂體技術 進行很大程度升級,然而,大部分(如果不是其全部)受到 一或更多種下列限制,該等限制使其成爲不具有製備生物 有效化合物且更特別地水溶性差之藥物和化合物之微脂體 藥物的遞送系統之一般應用。一些限制爲: i) 有效成分從微脂體組成物結晶或沈澱出來; ii) 不足的儲存安定性,因經過一段時間有效成分從微 脂體洩漏而加重; iii) 有效成分在脂質層中之差和不一致的截留或封裝 ,從低如20%改變至高如95% ; iv) 非常高的藥物:脂質比率,在很少的情形中高如1 :33 ; v) 在多數例子中微脂體組成物之冷凍乾燥,其不但增 加製造成本而且而且需要冷凍乾燥器的安裝資本投資,其 爲唯一選擇性製造商的當事人; vi) 爲了儲存微脂體組成物在低如從_20t和-80。(:的溫 度下之冷凍’其也顯著增加製造成本以及該微脂體組成物 之運輸或裝運和儲存的成本; v i i)在組成物中可變比例的冷凍保護劑之利用,其也 -20- 1355946 增加製造成本; viii) 丙烯酸爲基質之共聚物的利用,該共聚物在許多 製劑(特別是醫藥製劑)中的安全性是可疑的; ix) 高敏感方法的利用,特別是用於PEG基化之微脂 體的製備,爲了達成所要結果,其需要優秀的技術和技巧 » X)非常重要和敏感的參數和控制(例如釋放有效成分 之微脂體內滲透壓、pH梯度、相轉變溫度、反應器和裝 置等等,以及微脂體組成物的安定性)之使用和依賴性, 在再次要求其製備中之重要的監督和優秀的技術; 用於復原微脂體之液體(特別是鹽水溶液)的使用,其傾向 於快速地降解微脂體,等等。 此外,大部分上述揭示主要地討論有效成分截留或封 裝在脂質層之程度以及其本身安定性,且所有揭示都隻字 未提及或沒有進行任何在給藥至病患時以有效成分之最大 效力提供有效成分給病患的嘗試。不需要過分強調已經報 告大部分(如果不是所有)的先前技藝微脂體組成物只具有 幾週的安定性,如果不幾天和該等組成物被製造、儲存、 裝運和給藥至病患之復原的時間、一些(如果不是顯著)的 截留或封裝有效成分之效力的損失,且結果病患沒得到接 受對於治療之更有效的藥物之最大利益。 對於本發明人,此爲同儕的硏究努力之重大省略和無 論任何已經進行用於製備微脂體之進步,應該已進行於復 原時間以其最佳效力提供有效成分和隨後給藥至在需要其
ί S -21 - 1355946 的病患之同樣重要性或進步。 因此,存在需要一種用於廣泛藥物(特別是水溶性差 之藥物和化合物)之主體的微脂體組成物,其沒有或實質 上沒有有關先前技藝組成物之限制,和而且,其可以成本 有效方式製造及而且,可非常方便地復原,較佳在病患的 床邊,藉此確定病患得到給藥藥物的最大效力之利益。 【發明內容】 本發明爲一種以此方向向前的步驟且提供一種水溶性 差之藥物和化合物的濃縮物或前微脂體組成物’其可以簡 單、方便和便宜的方式製造,而且,其具有高儲存安定性 。本發明進一步提供一種利用該水溶性差之藥物或化合物 的濃縮物或前微脂體組成物製備水溶性差之藥物和化合物 的微脂體組成物之方法,其爲簡單、方便的和最重要地’ 不像先前技藝方法,在病患的床邊用適當稀釋液復原而製 備和獲得,依次其可立刻以其最佳效力給藥至需要其之病 患。本發明的水溶性差之藥物和化合物的微脂體組成物之 特徵爲極大改良或優越之安定性和高如95%或>95%之載藥 發明目標 本發明一最大重要性和意義之目標爲提供高儲存安定 性的水溶性差之藥物和化合物的濃縮物或前微脂體組成物 ’其依次可利用於在病患的床邊用適當稀釋液復原時立即 -22- 1355946 製備該水溶性差之藥物和化合物之微脂體組成物和其後可 以其最佳效力立即地給藥至需要水溶性差之藥物和化合物 的病患。 本發明之另一目標爲提供水溶性差之藥物和化合物的 濃縮物或前微脂體組成物,其無與先前技藝組成物有關之 限制。 本發明之另一目標爲提供水溶性差之藥物和化合物的 微脂體組成物,其無與先前技藝組成物有關之限制。 本發明之另一目標爲提供水溶性差之藥物和化合物的 微脂體組成物,其具有高安定性和高如95%或>95%之載藥 〇 本發明之另一目標爲提供一種製備水溶性差之藥物和 化合物的濃縮物或前微脂體.組成物之方法,其爲簡單、方 便和有成本效益的。 本發明之另一目標係提供一種製備水溶性差之藥物和 化合物的濃縮物或前微脂體組成物之方法,其不需要非常 重要和敏感的參數之使用和依賴性且再者其在其製備中不 要求重要的監督和優秀的技術及技藝。 本發明之另一目標係提供一種製備水溶性差之藥物和 化合物的微脂體組成物之方法,其爲簡單、方便和有成本 效益的。 本發明之另一目標係提供一種製備水溶性差之藥物和 化合物的微脂體組成物之方法,其不需要非常重要和敏感 的參數之使用和依賴性且再者其在其製備中不要求重要的 ΙΏ -23- 1355946 監督和優秀的技術及技藝。 本發明之另一目標係提供一種在病患的床邊用適當稀 釋液復原時立即地從包含該水溶性差之藥物和化合物的濃 縮物或前微脂體組成物製備水溶性差之藥物和化合物的微 脂體組成物之方法。 本發明之另一目標係提供一種製備水溶性差之藥物和 化合物的微脂體組成物之方法,其提供具有一致粒徑之微 脂體。 本發明之另一目標爲提供一種治療以水溶性差之藥物 和化合物能夠治療的病理狀況之方法,包含將該水溶性差 之藥物和化合物之微脂體組成物予以給藥,該組成物在需 要治療之病患的床邊用適當稀釋液復原該水溶性差之藥物 或化合物的濃縮物或前微脂體組成物時被立即地製備。 本發明之另一目標爲提供一種治療以水溶性差之藥物 和化合物能夠治療的病理狀況之方法,包含將該水溶性差 之藥物或化合物的微脂體組成物於其最適效力予以給藥, 該組成物在需要治療之病患的床邊用適當稀釋液復原該水 溶性差之藥物或化合物的濃縮物或前微脂體組成物時被立 即地製備。 本發明之另一目標爲以適當套組提供水溶性差之藥物 和化合物的濃縮物或前微脂體組成物,其方便用於在用適 當稀釋液復原時製備該水溶性差之藥物和化合物的微脂體 組成物。
-24- 1355946 發明槪述 在他們符合目標的努力中,首先,本發明人已發現可 以一種簡單、方便且有成本效益的方法製備水溶性差之藥 物的濃縮物或前微脂體組成物,其包含下列組成: a) —種作爲有效成分的水溶性差之藥物或化合物; b) —種膜形成脂質’其包含一或更多種之飽和磷脂或 不飽和磷脂或其混合物; c) —種膜安定劑,其選自固醇化合物; d) —種用於脂質之媒液,其選自水互溶性有機溶劑或 其混合物;及 e) 隨意包含一或更多種之經聚乙二醇(PEG)-偶合之磷 脂;和進一步 f) 隨意包含醫藥賦形劑,例如抗氧化劑、緩衝劑、或 酸化劑; 且該有效成分以從9至14的莫耳百分比存在於濃縮物或組 成物中;該膜形成飽和磷脂以從40至50的莫耳百分比存在 於濃縮物或組成物中;該膜形成不飽和磷脂以從1 5至2 0的 莫耳百分比存在於濃縮物或組成物中;該膜安定固醇化合 物以從25至35的莫耳百分比存在於濃縮物或組成物中,和 隨意之抗氧化劑以從0.20至1.0的莫耳百分比存在於濃縮 物或組成物中;和進一步隨意經聚乙二醇(PEG)-偶合之磷 脂以從2至5的莫耳百分比存在於濃縮物或組成物中,而且 ’其容易地進行大規模製造。濃縮物或組成物可一步隨意 地包含緩衝劑或酸化劑,於調整溶液之pH及/或組成物之 -25- 1355946 安定不可或缺的量。 如此獲得的水溶性差之藥物的濃縮物或前微脂體組成 物’不需要在冷凍乾燥或爲了儲存而冷凍於低溫溫度且同 «地’發現本發明之濃縮物或前微脂體組成物在周圍或冷 显度下具有增強之安定性。此具有顯著的優點在於其顯 著降低製造成本。 例如,發現一種抗癌藥物(多西紫杉醇於從9至1 1之莫 耳百分比)的濃縮物或前微脂體組成物,其包含於從43至 45之莫耳百分比的作爲飽和膜形成脂質之氫化大豆磷脂醯 膽鹼(HS PC)、於從16至18之莫耳百分比的作爲不飽和膜形 成脂質之雞蛋磷酯醯基甘油(EPG)、和於從25至27之莫耳 百分比的作爲膜安定劑之膽固醇,在約1毫升作爲媒液之 乙醇中,在25±2°C和在60±5%RH安定至少6個月,且在多 西紫杉醇之分析中僅從初値9.5毫克/毫升降至9.1毫克/毫 升和進一步發現在2-8 °C同樣地安定至少6個月,且在多西 紫杉醇之分析中僅從初値9.5毫克/毫升降至9.1毫克/毫升 。觀察到六個月期間組成物保持澄清且沒有任何的看得見 的沈殿。 同樣地’發現一種抗癌藥物(多西紫杉醇於從9至1 1之 莫耳百分比)的濃縮物或前微脂體組成物,其包含於從4 3 至45之莫耳百分比的作爲飽和膜形成脂質之氫化大豆磷脂 醯膽鹼(HSPC)、於從16至18之莫耳百分比的作爲不飽和膜 形成脂質之雞蛋磷酯醯基甘油(EPG)、和於從25至27之莫 耳百分比的作爲膜安'定劑之膽固醇、和於1.0之莫耳百分 -26- 1355946 比的作爲抗氧化劑之α-生育酚,於約1毫升作爲媒液之乙 醇中,在25±2°C和在60±5%RH安定至少6個月,且在多西 紫杉醇之分析中僅從初値9.2毫克/毫升降至8_7毫克/毫升 和進一步發現在2-8 °C同樣地安定至少6個月,且在多西紫 杉醇之分析中僅從初値9.2毫克/毫升降至8.8毫克/毫升。 觀察到六個月期間組成物保持澄清且沒有任何的看得見的 沈殿。 進一步地,發現一種抗癌藥物(多西紫杉醇於從9至1 1 之莫耳百分比)的濃縮物或前微脂體組成物,其包含於從 43至45之莫耳百分比的作爲飽和膜形成脂質之氫化大豆磷 脂醯膽鹼(HSPC)、於從16至18之莫耳百分比的作爲不飽和 膜形成脂質之雞蛋磷酯醯基甘油(EPG)、和於從25至27之 莫耳百分比的作爲膜安定劑之膽固醇,在約1毫升作爲媒 液之包含乙醇和丙二醇於比率9 : 1的混合物中,在25±2°C 和在60±5%RH安定至少3個月,且在多西紫杉醇之分析中 從初値8.8毫克/毫升至8.9毫克/毫升而沒有降低且進一步 發現在2-8°C同樣地安定至少3個月,且在多西紫杉醇之分 析中從初値8.8毫克/毫升至8.8毫克/毫升而再度沒有降低 。觀察到三個月期間組成物保持澄清且沒有任何的看得見 的沈殿。 此外,發現一種抗癌藥物(多西紫杉醇於從9至11之莫 耳百分比)的濃縮物或前微脂體組成物,其包含於從43至 45之莫耳百分比的作爲飽和膜形成脂質之氫化大豆磷脂醯 膽鹼(HSPC)、於從16至18之莫耳百分比的作爲不飽和膜形 -27- 1355946 成脂質之雞蛋磷酯醯基甘油(EPG)、和於從25至27之莫耳 百分比的作爲膜安定劑之膽固醇、於從2至3之莫耳百分比 的經聚乙二醇(PEG)-偶合之磷脂(MPEG 2000-DSPE) ’在 約1毫升作爲媒液之乙醇中,在25±2°C和在60±5%RH安定 至少6個月,且在多西紫杉醇之分析中僅從初値9.1毫克/ 毫升降至8.7毫克/毫升和進一步發現同樣地在2-8 °C安定至 少6個月,且在多西紫杉醇之分析中僅從初値9.1毫克/毫 升降至8.7毫克/毫升。觀察到六個月期間組成物保持澄清 且沒有任何的看得見.的沈殿。 上述關於多西紫杉醇的濃縮物或前微脂體組成物之安 定性的結果總結在給予於本說明書的後段部份之表-1中。 本發明濃縮物或前微脂體組成物提供之其他優點爲由 於它們的安定性(甚至在周圍或冷卻溫度下),該濃縮物或 組成物可儲存延長時段,而沒有顯著損失‘有效成分的效力 中且可在該儲存條件下以更方便的方式運輸,而且,其顯 著降低運輸以及儲存在倉庫中之成本。 水溶性差之藥物或化合物作爲有效成分的濃縮物或前 微脂體組成物,依次可藉由簡單和方便的方法製造,該方 法包含在媒液(其正常地爲一或更多種水互溶性有機溶劑) 中混合個別比例的有效成分、膜形成脂質、膜安定劑和隨 意經聚乙二醇(PEG)-偶合之磷脂及/或醫藥上可接受的賦 形劑以獲得溶液,接著無菌過濾至用於儲存之容器中。顯 然地,該方法不要求按照任何的重要參數或操作和藉此廢 除任何重要的監督而且,不需要關於操作者的部份對於製
-28- 1355946 造目標濃縮物或前微脂體組成物之任何技術或技巧。 在爲了符合目的之其他努力中,本發明人已發現如前 所討論和獲得之水溶性差之藥物或化合物的濃縮物或前微 脂體組成物可在需要該水溶性差之藥物或化合物的治療或 給藥的病患之床邊透過將該濃縮物或前微脂體組成物注射 於用於給藥之適當稀釋液中的簡單操作立即地方便地利用 於水溶性差之藥物或化合物的微脂體組成物之形成、製備 、或製造,其可由開業醫生或其他合格醫療或輔助醫療主 管或人員安全地進行。 微脂體在濃縮物或前微脂體組成物注入稀釋液中時立 即地形成。而,在如此形成的微脂體之平均粒徑可有一些 變化,然而,本發明之一觀點爲藉由將濃縮物或前微脂體 組成物注射且透過具有1 8 G至3 0G之皮下注射針的注射器 ,以約0.10毫升/秒至約1.5毫升/秒的速率至用於復原之稀 釋液可獲得、製備、或製造小於100奈米之一致粒徑的微 脂體。此外,發現水溶性差之藥物或化合物在微脂體中之 截留或封裝的程度非常高且在最多數的例子中發現爲約 9 5 %或大於9 5 %。 在用於復原之稀釋液中的如此獲得、製備或製造之微 脂體,除了在大多數的例子中獲得、製備或製造小於100 奈米的一致粒徑之優點外,發現在復原介質中具有顯著較 高之物理安定性,例如不小於4小時之物理安定性,和在 許多例子中224小時,視截留或封裝在微脂體中的水溶性 差之藥物或化合物的性質而定。
-29- 1355946 例如’發現抗癌藥(多西紫杉醇)之微脂體組成物(其 藉由透過具有從18G至3 0G之皮下注射針的注射器以約 0.10毫升/秒至約1.5毫升/秒的速率將從9至11之莫耳百分 比之其濃縮物或前微脂體組成物注入作爲稀釋液之5 %葡 萄糖溶液而製得’該濃縮物或前微脂體組成物包含於從44 至46之莫耳百分比的作爲飽和膜形成脂質之氫化大豆磷酯 醯膽鹼(HSPC)、從16-18之莫耳百分比的作爲不飽和膜形 成脂質之雞蛋磷酯醯基甘油(EPG)、和從26至27之莫耳百 分比的作爲膜安定劑之膽固醇)具有約95奈米之粒徑和具 有以上1 2小時之物理安定性,而沒有藥物從復原介質結晶 或沈澱。此外,發現藥物在微脂體之截留或封裝爲大於 95%。 此外,因爲,由於濃縮物或前微脂體組成物的儲存安 定性,也由於在病患的床邊立即製備或製造各個微脂體組 成物,在病患接受該微脂體組成物之給藥時賦予很大的利 益在於他們得到以最佳效力給藥之藥物、提高病患提早從 他們所罹患之病理失調(pathological disorder)恢復的機會 。而且,由於由於在病患的床邊立即製備或製造各個微脂 體組成物,所以不需要專用的製造設備,且特別強調無菌 製造,其變成本發明之有成本效益的特徵。 綜上所述,很明顯地,由下列之觀點’得自前述之濃 縮物或前微脂體組成物及微脂體組成物二者提供超越各個 先前技藝組成物之較佳優點: i)二種組成物之較高儲存和物理安定性; -30- 1355946 ii) 有效成分在微脂體中之大於95%截留或封裝; iii) 製造小於1〇〇奈米之一致地粒徑的有效成分之微脂 BM · W., iv) 用於製備二種組成物之簡單、方便、和有成本效 益的或便宜的方法; v) 製備或製造二種組成物而不需要人員製備或製造該 組成物之任何重要的監督以及任何優秀的技術或技巧; vi) 提供需要微脂體組成物的給藥之病患接受最佳效 力之有效成分的利益,藉此符合大部分(如果不是所述)之 全部目的。 在爲了符合目的之進一步努力中,本發明人已發現提 供在適當無菌容器的水溶性差之藥物和化合物的濃縮物或 前微脂體組成物連同包含適當或適合的稀釋液容器一起作 爲套組,其中根據上述細節該前者可方便地注入後者以復 原和形成微脂體,和隨後將復原微脂體給藥至需要治療之 病患。 發現以套組提供在無菌玻璃管瓶或由其他非毒性材料 構成之管瓶中的水溶性差之藥物和化合物的濃縮物或前微 脂體組成物,連同包含適當或適合之稀釋液的容器是有利 的’該容器的構成材料再次可爲玻璃或其他非毒性材料。 濃縮物或前微脂體組成物可藉由具有如前述針頭規格之注 射器從其容器抽出且然後以如前所指定之速率注入包含稀 釋液之容器中,而獲得水溶性差之藥物和化合物的微脂體 組成物,備用於給藥至需要其之病患。 -31 - 1355946 也發現以套組提供包含水溶性差之藥物和化合物的濃 縮物或前微脂體組成物之預充無菌注射器’連同具有18G 至30G之指定標準規格的適當皮下注射針,如前所述’進 —步連同包含適當或適合之稀釋液的容器是有利的,該容 器的構成材料可爲玻璃或其他非毒性材料。包含在預充注 射器中之濃縮物或前微脂體組成物然後可借助於所提供之 針頭以如前所述之速率直接注入包含稀釋液之容器中’而 獲得水溶性差之藥物和化合物的微脂體組成物’備用於給 藥至需要其之病患。 發明之詳細說明 詳細說明本發明如下: 本發明之水溶性差之藥物和化合物的濃縮物或前微脂 體組成物 如上所提及,根據本發明之水溶性差之藥物的濃縮物 或前微脂體組成物包含: a) —種作爲有效成分的水溶性差之藥物或化合物; b) —種膜形成脂質,包含一或更多種之飽和磷脂或不 飽和磷脂或其混合物; c) 一種膜安定劑,選自固醇化合物; d) —種用於脂質之媒液,選自水互溶性有機溶劑或其 混合物;及 e) 隨意包含一或更多種之經聚乙二醇(PEG)-偶合之磷 脂;和進一步 -32- 1355946 f)隨意包含醫藥賦形劑,例如抗氧化劑、緩衝劑、或 酸化劑。 水溶性差之藥物或化合物爲該等具有小於1 〇毫克/毫 之升水溶度者。該等水溶性差之藥物或化合物的例子包含 但不限制於抗癌劑、消炎劑、抗真菌劑、止吐藥、抗高血 壓劑、性激素、類固醇、抗生素類、免疫調節劑、麻醉藥 等等。可利用於本發明之濃縮物或前微脂體組成物中的抗 癌劑之典型例子包括太平洋紫杉醇、多西紫杉醇、和其他 相關紫杉垸衍生物;伊立替康(Irinotecan)、托撲替康 (Topotecan)、SN-38和其他相關喜樹鹼衍生物;多柔比星 、道諾黴素(Daunomycin)、和相關蒽環糖苷類;順鉑 (Cisplatin);奧沙利鉑(Oxaliplatin) ; 5-氟尿嘧啶
(Fluorouracil);絲裂黴素(Mitomycin);甲氨蝶呤 (Methotrexate);依托泊苷(Etoposide);樺酸及其衍生物;和 蟛蜞菊內脂(Wedelolactone)及其衍生物。可利用於本發明之濃 縮物或前微脂體組成物中的消炎劑之典型例子包括吲哚美 辛(Indomethacin)、布洛芬(Ibuprofen)、酮洛芬(Ketoprofen) 、氟比洛芬(Flubiprofen)、批羅昔康(Piroxicam)、替諾昔康 (Tenoxicam)、和萘普生(Naproxen)。可利用於本發明之濃 縮物或前微脂體組成物中的抗真菌劑之典型例子包括酮康 唑(Ketoconazole)、和兩性黴素(Amphotericin)B。可利用 於本發明之濃縮物或前微脂體組成物中的性激素之典型例子 包括睾酮(Testosterone)、雌激素、黃體酮(pr〇gesterone)、和雌 二醇(Estradiol)。可利用於本發明之濃縮物或前微脂體組 -33- 1355946 成物中的類固醇之典型例子包括地塞米松(D exam ethas one)、 潑尼松龍(Prednisolone) '氟維司群(Fulvestrant)、依西美坦 (Exemestane)和曲安西龍(Triamcinolone)。可利用於本發 明之濃縮物或前微脂體組成物中的抗高血壓劑之典型例子 包括卡托普利(Captopril)、雷米普利(Ramipril)、特拉哩 曉(Terazosin)、米諾地爾(Minoxidil)、和帕拉諾辛 (Parazosin)。可利用於本發明之濃縮物或前微脂體組成物 中的止吐藥之典型例子包括奧丹亞龍(Ondansetron)和格拉 司瓊(Granisetron)。可利用於本發明之濃縮物或前微脂體 組成物中的抗生素類之典型例子包括甲硝唑 (Metronidazole)、和夫西地酸(Fusidic Acid)。可利用於本 發明之濃縮物或前微脂體組成物中的免疫調節劑之典型例 子包括環孢靈(Cyclosporine);和聯苯基二甲基二羧酸。 可利用於本發明之濃縮物或前微脂體組成物中的麻醉藥之 典型例子包括丙泊酚(Propofol)、阿法沙龍(Alfaxalone)、 和海索比妥(Hexobarbital)。 關於抗癌劑,特別是各種不同的樺酸衍生物,例如該 等具有下列結構(I)、(II)和(III)之命名爲M J- 1098、DRF-4012和 DRF-4015者,其依次揭示於US 6,403,816和我們 的PCT申請案WO 2006/085334 A2中,也稱作水溶性差之 藥物和化合物且也可利用於本發明的濃縮物或前微脂體組 成物中。 水溶性差之藥物和化合物可以從9至1 4的莫耳百分比 使用於濃縮物或前微脂體組成物中,較佳地以從9至1 1的 -34- 1355946 莫耳百分比 〇2N_Qk-
1^〇-1098(1),如揭示於1^ 6,403,816中
DRF-40 1 5(111),如揭示於 W0 2006/085334 A2 中 可 飽醇 質 不乙 脂 的基 成 中醯 形 物醋 膜 成磷 的。組、 中一體 C 物之脂(P 成物微驗 組合前膽 體混或醯 脂其物脂 微或縮隣 前脂濃、 或磷之脂 物和明磷 縮飽發卵 濃、本自 於脂於選 用磷用係 使和使類 可飽可脂 不 磷 爲 和 胺(PE)、溶血卵磷脂、溶血磷酯醯基乙醇胺、二月桂基磷 酯醯膽鹼(DLPC) '二油醯基磷酯醯膽鹼(DOPC)、鞘磷脂 、腦鞘磷脂、腦苷脂類、雞蛋磷酯醯基甘油(EPG)、大豆 磷酯醯基甘油(SPG)、磷酯醯基肌醇(PI)、磷脂酸(PA)、 磷酯醯基絲胺酸(PS)、二月桂醯基磷酯醯基甘油(DLPG)、 -35- 1355946 心脂類及其混合物。 不飽和磷脂類可使用於總濃縮物或前微脂體組成物之 從15至20莫耳百分比的範圍。不飽和磷脂類性質上可爲兩 性離子或陰離子。較佳不飽和磷脂爲雞蛋磷酯醯基甘油 (EPG)。 可使用於本發明之濃縮物或前微脂體組成物中的飽和 磷脂類係選自由氫化大豆磷脂醯膽鹼(HS PC)、氫化大豆卵 磷脂、二肉豆蔻醯基磷酯醯基乙醇胺(DMPE)、二軟脂醯 基磷酯醯基乙醇胺(DPPE)、二肉豆蔻醯基磷脂醯膽鹼 (DMPC)、二軟月旨醯基磷月旨醯膽鹼(DPPC)、二硬脂醯基磷 酯醯膽鹼(DSPC)、二月桂醯基磷脂醯膽鹼(DLPC)、1-肉 豆蔻醯基-2-軟脂醯基磷脂醯膽鹼、卜軟脂醢基-2-肉豆蔻 醯基磷脂醯膽鹼、1-軟脂醯基磷脂醯膽鹼、1-硬脂醯基-2-軟脂醯基磷脂醯膽鹼、二棕櫚醯基鞘磷脂、二硬脂醯基鞘 磷脂、氫化磷酯醯基肌醇(HPI)、二肉豆蔻醯基磷酯醯基 甘油(DMPG)、二軟脂醯基磷酯醯基甘油(DPPG)、二硬脂 醯基磷酯醯基甘油(DSPG)、二肉豆蔻醯基磷脂酸(DMPA) 、二軟脂醯基磷脂酸(DPPA)、二肉豆蔻醯基磷酯醯基絲 胺酸(DMPS)、二軟脂醯基磷酯醯基絲胺酸(DPPS)、二磷 酯醯基甘油(DPG)、氫化大豆磷酯醯基甘油(SPG-3)、二油 醯基磷酯醯基甘油(DOPG)、二硬脂醯基磷脂酸(DSPA)及 其混合物組成之群組。 飽和磷脂類可使用於總濃縮物或前微脂體組成物之從 40至5 0的莫耳百分比的範圍。飽和磷脂類性質上可爲兩性 -36- 1355946 離子或陰離子。較佳飽和磷脂爲氫化大豆磷酯醯膽鹼 (HSPC)。 在本發明的濃縮物或前微脂體組成物中可用作膜安定 劑之固醇化合物可選自由膽固醇、膽固醇衍生物、維生素 D、膽固醇酯類、及其混合物組成之群組。發現(特別地) 爲血漿細胞膜的主要成份之膽固醇影響留在膜中之蛋白質 的功能。傾發現該類固醇存在於微脂體組成物中有助於藥 物之內化作用。一可以使用於組成物之較佳固醇爲膽固醇 〇 固醇化合物可使用於總濃縮物或前微脂體組成物之從 25至35的莫耳百分的範圍。一較佳固醇化合物爲膽固醇。 除此之外,如前所述,本發明之濃縮物或前微脂體組 成物可隨意包含經聚乙二醇(PEG)-偶合之脂質。而,不受 任何理論約束,該經聚乙二醇(PEG)-偶合之脂質作爲膜安 定劑或有助於有效成分在血流中之較長循環是可能的。 可以使用於本發明之濃縮物或前微脂體組成物中的經 聚乙二醇(PEG)·偶合之脂質係選自由羰基甲氧基聚乙二 醇-二硬脂醯基磷酯醯基乙醇胺(MPEG-750-DSPE、-MPEG-2000-DSPE 和 MPEG-5000-DSPE)、羰基甲氧基聚乙 二醇-二軟脂醯基磷酯醯基乙醇胺(MPEG-2000-DPPE和 MPEG-5000-DPPE)、羰基甲氧基聚乙二醇-二肉豆蔻醯基 磷酯醯基乙醇胺(MPEG-2000-DMPE 和 MPEG-5000-DMPE) 及其衍生物組成之群組。 經聚乙二醇(PEG)-偶合之脂質可使用於總濃縮物或前 I S3 -37- 1355946 微脂體組成物之從2至5的莫耳百分比的範圍。可 組成物中之較佳經聚乙二醇(PEG)-偶合之脂質 2000-DSPE 。 再次地,如前所述,本發明之濃縮物或前微 物可進一步隨意包含適當醫藥上可接受的賦形劑 可改變像提供組成物安定性、幫助最佳藥物載入 組成物的最佳pH等等。 該醫藥上可接受的賦形劑可包括抗氧化劑ί 育酚或其乙酸酯;維生素Ε;石-胡蘿蔔素;類 ,例如α -胡蘿蔔素、番茄紅素(在蕃茄中的紅名 黃體素、玉米黃素、等等;緩衝劑例如檸檬酸鹽 tris-緩衝劑、磷酸鹽緩衝劑等等;或酸化劑、換 、有機和無機二者,例如檸檬酸、順丁烯二酸、 珀酸、酒石酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸等等。 抗氧化劑可使用於總濃縮物或前微脂體組 0.20至1.0的莫耳百分比的範圍。可以使用於組 較佳抗氧化劑爲α-生育酚或其乙酸酯。 用於本發明的濃縮物或前微脂體組成物之媒 溶性有機溶劑。可使用之適當水互溶性有機溶劑 族醇類,特別是乙醇;二烷醯胺類,特別是二甲 和二甲基乙醯胺;二烷亞颯類,特別是二甲亞颯 楓;各種分子量的聚乙二醇;丙二醇或其混合物 可典型地用作本發明之前微脂體組成物的媒 溶性有機溶劑爲乙醇、二甲基乙醯胺、乙醇-聚 以使用於 爲-MPEG- 脂體組成 1其角色 、及設定 河如α -生 胡蘿蔔素 包顏色)' 緩衝劑、 言之酸類 草酸、琥 成物之從 成物中之 液爲水互 係選自脂 基甲醯胺 和二乙亞 〇 液之水互 乙二醇混 -38- 1355946 合物、乙醇·丙二醇混合物等等。當乙醇·聚乙 醇·丙二醇之混合物作爲媒液使用時,典型地較 體積計爲1 : 1至1 : 0.05之比率使用。 商業上可獲得之水互溶性有機溶劑可如此使 物或前微脂體組成物中,或如果需要,他們可在 縮物或前微脂體組成物之前純化。該等溶劑可藉 中已知的方法純化。作爲一例子,乙醇和多元醇 之前藉由用酸或用離子交換樹脂預處理而純化。 水溶性差之藥物或化合物作爲有效成分的濃 微脂體組成物,依次可藉由一種簡單且方便的方 造,該方法包含在媒液(其正常地爲一或更多種 性有機溶劑)中混合個別比例的有效成分、膜脂 定劑和隨意經聚乙二醇(PEG)-偶合之磷脂及/或 接受的賦形劑以獲得一種溶液,接著無菌過濾至 之容器中。 在一體系中,將在適當體積的媒液中之個別 形成脂質和膜安定化合物攪拌足夠時間而獲得澄 混合或攪拌可在室溫或在最多至7 0 °C之高溫進行 成脂質和膜安定劑完全溶解在媒液中之後,將澄 卻至室溫,將所需比例的有效成分以固體形式或 用之媒液中的濃縮物加至其中。徹底混合之後, 液稀釋使溶液至所要濃度和隨後經過微濾器過濾 存藉由該技藝中已知的方法塡充和密封於適當容 充於適當注射器中,和進一步使用於水溶性差之 二醇或乙 佳的是以 用於濃縮 使用於濃 由該技藝 可在使用 縮物或前 法製造製 之水互溶 質、膜安 醫藥上可 用於儲存 比例的膜 清溶液。 。在膜形 清溶液冷 以在所使 藉由用媒 且爲了儲 器中或塡 藥物和化 i S] -39- 1355946 合物的脂體組成物之製備。 在一隨意體系中,將在適當體積的媒液中之個別比例 的膜形成脂質、膜安定化合物和經聚乙二醇(PEG)-偶合之 脂質攪拌足夠時間而獲得澄清溶液。混合或攪拌可在室溫 或在最多至70 °C之高溫進行。在膜形成脂質、膜安定劑和 經聚乙二醇(PEG)-偶合之脂質完全溶解在媒液中之後,將 澄清溶液冷卻至室溫,將所需比例的有效成分以固體形式 或以在所使用之媒液中的濃縮物加至其中。徹底混合之後 ,藉由用媒液稀釋使溶液至所要濃度和隨後經過微濾器過 濾且爲了儲存藉由該技藝中已知的方法塡充和密封於適當 容器中或塡充於適當注射器中,和進一步使用於水溶性差 之藥物和化合物的脂體組成物之製備。 在另一隨意體系中,將在適當體積的媒液中之個別比 例的膜形成脂質和膜安定化合物攪拌足夠時間而獲得澄清 溶液。混合或攪拌可在室溫或在最多至70 °C之高溫進行。 在膜形成脂質和膜安定劑完全溶解在媒液中之後,將澄清 溶液冷卻至室溫,將所需比例的有效成分以固體形式或以 在所使用之媒液中的濃縮物加至其中。徹底混合之後,溶 液之p Η,如果需要可藉由加入緩衝劑或酸化劑調整到適 當範圍,接著藉由用媒液稀釋使溶液至所要濃度和隨後經 過微濾器過濾且爲了儲存藉由該技藝中已知的方法塡充和 密封於適當容器中或塡充於適當注射器中,和進一步使用 於水溶性差之藥物和化合物的脂體組成物之製備。 在另一隨意體系中,將在適當體積的媒液中之個別比 -40- 1355946 例的膜形成脂質、膜安定化合物和經聚乙二醇(PEG)-偶合 之脂質攪拌足夠時間而獲得澄清溶液。混合或攪拌可在室 溫或在最多至70°C之高溫進行。在膜形成脂質、膜安定劑 、和經聚乙二醇(PEG)-偶合之脂質完全溶解在媒液中之後 ,將澄清溶液冷卻至室溫,將所需比例的有效成分以固體 形式或以在所使用之媒液中的濃縮物加至其中。徹底混合 之後,溶液之pH,如果需要可藉由加入緩衝劑或酸化劑 調整到適當範圍,接著藉由用媒液稀釋使溶液至所要濃度 和隨後經過微濾器過濾且爲了儲存藉由該技藝中已知的方 法塡充和密封於適當容器中或塡充於適當注射器中,和進 一步使用於水溶性差之藥物和化合物的脂體組成物之製備 〇 顯然地,該(等)方法不要求按照任何的重要參數或操 作且藉此廢除任何重要的監督及而且,不需要關於操作者 的部份用於製造目標濃縮物或前微脂體組成物之任何技術 或技巧。 此外,如前所述,發現如此製備之水溶性差之藥物和 化合物的濃縮物或前微脂體組成物,於2 5 ± 2 °C和於6 0 士 5%RH及於2-8°C安定至少3至6個月,由於在有效成分的 分析中合理到沒有從初値下降。經觀察組成物三到六月的 期間,組成物保持澄清,而沒有任何看得見的沈降。 明確地,抗癌藥(多西紫杉醇)的濃縮物或前微脂體組 成物的3至6個月安定性模式(profile)總結於表-1中,其應 被認爲是只作爲例示體系且決不應被解釋爲限制本發明的 -41 - 1355946 範圍。 而且,如前所述,本發明濃縮物或前微脂體組成物 提供之其他優點爲由於它們的安定性(甚至在周圍或冷 溫度下),該濃縮物或組成物可儲存延長時段,而沒有 著損失有效成分的效力且可在該儲存條件下以更方便的 式運輸,而且,其顯著降低運輸以及儲存在倉庫中之成 本發明水溶性差之藥物和化合物的微脂體組成物 如前所述討論和獲得之水溶性差之藥物或化合物的 縮物或前微脂體組成物可立即地在需要該水溶性差之藥 或化合物的治療或給藥的病患之床邊透過將該濃縮物或 微脂體組成物注入用於給藥之適當稀釋液中的簡單操作 方便地利用於水溶性差之藥物或化合物的微脂體組成物 形成、製備、或製造,其可由開業醫生或其他合格醫療 癱 輔助醫療主管或人員安全地進行。 所 卻 顯 方 本 濃 物 人 刖 而 之 或 -42- 1355946 表-ι:根據本發明之多西紫杉醇的濃縮物或前微脂體組成 物的安定性
序號 單位組成物 Qty 條件 多西紫杉醇(毫克/¾升)之分析 (毫克) 起始 1M 2M 3M 6M 1 多西紫杉醇 9 25±2〇C/ HSPC 37.5 60±5%RH 9.5 9.4 9.3 9.3 9.1 膽固醇 11.25 EPG 15 2-8 °C 9.5 9.4 9.4 9.4 9.1 乙醇(q.s.) 1毫升 2 多西紫杉醇 9 25±2〇C/ HSPC 37.5 60±5%RH 9.2 8.9 8.9 8.6 8.7 膽固醇 11.25 EPG 15 2-8。。 8.8 α生育酚 0.5 9.2 9 9 8.9 乙醇(q.s.) 1毫升 3 多西紫杉醇 9 25±2〇C/ HSPC 37.5 60±5%RH 8.8 8.9 8.8 8.9 膽固醇 11.25 EPG 15 2-8〇C 8.8 α生育酚 0.5 8.8 8.9 8.9 乙醇+PG*(9:l,q.s.) 1毫升 4 多西紫杉醇 9 25+2〇C/ 8.8 8.7 HSPC 37.5 60±5%RH 9.1 8.9 9 膽固醇 11.25 EPG 15 α生育酚 0.5 2-8 °C 9.1 8.9 9 8.6 8.7 MPEG2000-DSPE 7.5 乙醇(q.s.) 1毫升 * PG =丙二醇 微脂體可在濃縮物或前微脂體組成物注入稀釋液時立 -43 - 1355946 即地形成。而,如此形成的微脂體之平均粒徑可以有一些 變化,然而,本發明之觀點爲藉由透過具有18G至30G之 皮下注射針的注射器以約〇.1〇毫升/秒至約K5毫升/秒的速 率注入濃縮物或前微脂體組成物可獲得、製備或製造在用 於復原之稀釋液中具有小於1〇〇奈米之一致粒徑的微脂體 。此外發現水溶性差之藥物或化合物截留或封裝在微脂體 中之程度爲非常局且在大多數的例子中發現爲295 %。 在用於復原之稀釋液中的如此獲得、製備或製造之微 脂體,除了在大多數的例子中具有獲得、製備或製造小於 100奈米的一致粒徑之優點外,發現在復原介質中具有顯 著較高之物理安定性,例如不小於4小時之物理安定性和 在許多例子中224小時,視截留或封裝在微脂體中的水溶 性差之藥物或化合物的性質而定。 發現抗癌藥(多西紫杉醇)之微脂體組成物,其藉由透 過具有從18G至30G之皮下注射針的注射器以約〇.1〇毫升/ 秒至約1.5毫升/秒的速率將從9至11的莫耳百分比之其濃 縮物或前微脂體組成物(其由從44至46之莫耳百分比的作 爲飽和膜形成脂質之氫化大豆磷酯醯膽鹼(HSPC)、從16-18之莫耳百分比的作爲不飽和膜形成脂質之雞蛋磷酯醯基 甘油(EPG)、和從26至27之莫耳百分比的作爲膜安定劑之 膽固醇組成)注入作爲稀釋液之5 %葡萄糖溶液而製得,具 有約9 5奈米之粒徑和具有以上丨2小時之物理安定性,而沒 有藥物從復原介質結晶或沈澱。此外,發現藥物在微脂體 之截留或封裝爲大於95 %。此特殊體系應只被認爲是例示 1355946 體系且決不應被解釋爲限制本發明的範圍。 在本文中可能提到多西紫杉醇爲一種抗癌藥,首先揭 示於美國專利第4,81 4,47〇號中。而許多形式的多西紫杉 醇爲已知,像無水結晶、結晶半水合物、和結晶三水合物 且所有這些“晶型”可利用作爲製備本發明之濃縮物或前微 脂體組成物的水溶性差之藥物或化合物,然而,發現在本 發明中使用多西紫杉醇之“非晶型”是有利的。該多西紫杉 醇之“非晶型”和其製備揭示於我們的申請中印度申請號 25 3/Kol/2007中。 同樣地,使用相同的技術,其他水溶性差之藥物和化 合物的微脂體組成物可從對應濃縮物或前微脂體組成物製 備且可獲得於小於100奈米之粒徑。例如,抗癌藥(太平洋 紫杉醇)之微脂體組成物可被製備具有藥物在微脂體內之 約95%截留或封裝,於90奈米範圍內之粒徑和進一步具有 >5小時之物理安定性;樺酸衍生物(MJ- 1 098(I))之微脂體 組成物可被製備具有藥物在微脂體內之約95%截留或封裝 ,於90奈米範圍內之粒徑和進一步具有>6小時之物理安定 性;樺酸衍生物(DRF-4012(II))之微脂體組成物可被製備 具有藥物在微脂體內之約95%截留或封裝,於90奈米範圍 內之粒徑和進一步具有>6小時之物理安定性;樺酸衍生物 (DRF-4015(III))之微脂體組成物可被製備具有藥物在微脂 體內之約95 %截留或封裝,於95奈米範圍內之粒徑和進一 步具有>6小時之物理安定性;和免疫調節劑(環孢靈 (Cyclosporine))之微脂體組成物可被製備具有藥物在微脂 -45- 1355946 體內之約95%截留或封裝,於95奈米範圍內之粒徑和進一 步具有>24小時之物理安定性。在此再次,應了解該體系 爲只作爲例證體系且決不應被解釋爲限制本發明的範圍。 在一體系中,水溶性差之藥物和化合物的濃縮物或前 微脂體組成物,包含在密封玻璃管瓶或由其他非毒性材料 構成之管瓶中,用18G至3 0G之皮下注射針抽進注射器, 然後以約0.10毫升/秒至約1.5毫升/秒的速率且針頭的尖端 延長在稀釋液的表面以下快速地注入包含稀釋液之容器中 。完全注入濃縮物或前微脂體組成物之後,輕輕地搖動混 合物幾分鐘以獲得一種水溶性差之藥物或化合物的微脂體 之均勻分散液,其然後備用於給藥至需要其的病患。 由除了玻璃之外的非毒性材料製成之適當管瓶包括由 材料像塑膠、聚丙烯、聚乙烯、聚酯類、聚醯胺類、聚碳 酸酯類、烴聚合物類等等所構成之管瓶。 在另一體系中,水溶性差之藥物和化合物的濃縮物或 前微脂體組成物,包含在安裝具有18G至30G之皮下注射 針的預充注射器中,然後以約〇.1〇毫升/秒至約1.5毫升/秒 的速率且針頭的尖端延長在稀釋液的表面以下快速地注入 包含稀釋液之容器中。完全注入濃縮物或前微脂體組成物 之後,輕輕地搖動混合物幾分鐘以獲得一種水溶性差之藥 物或化合物的微脂體之均勻分散液,其然後備用於給藥至 需要其的病患。 而,利用除了約〇 . 1 0毫升/秒至約1 · 5毫升/秒的指定比 率之外的濃縮物或前微脂體組成物注入稀釋液之速率或利 -46- 1355946 用與18G至30G不同的皮下注射針,將濃縮物或前微脂體 組成物注入稀釋液中,自獲得具有小於1 〇〇奈米之粒徑以 ' 及具有最佳物理安定性的微脂體之觀點不是很佳的,然而 - ,利用相同者也導致微脂體之形成,雖然在高於1〇〇奈米 之粒徑以及具有小於4小時之物理安定性,利用約〇. 1 〇毫 升/秒至約1.5毫升/秒的注射速率和18G至30G之皮下注射 針爲較佳之理由。 φ 可使用於復原濃縮物或前微脂體組成物及製備微脂體 組成物的適當稀釋液可選自但不限制於水、食鹽水、5% 和1 0%葡萄糖溶液、葡萄糖和氯化鈉溶液、乳酸鈉溶液、 乳酸化林格氏液(Ringer’s solution)、甘露醇溶液、具有 葡萄糖或氯化鈉溶液之甘露醇、林格氏液、注射用無菌水 和包含電解質、葡萄糖、果糖和轉化糖之變化組合物的多 重電解質溶液。然而,一較佳稀釋液爲包含一種葡萄糖和 水且更佳5%和10%葡萄糖溶液之液體。 對根據本發明方法製備之抗癌藥(多西紫杉醇)的微脂體組 成物之非臨床實驗 下述討論爲一些由本發明人對根據本發明方法製備的 抗癌藥(多西紫杉醇)之微脂體組成物進行之非臨床實驗, 其細節已經詳細地討論於上文。 如前所述,在所有的硏究中使用多西紫杉醇的“非晶 型”,揭示於我們的申請中印度申請號25 3/Κ〇1/2007中。 所進行之非臨床實驗包括藥效學(包括細胞毒性和微 -47- 1355946 管蛋白聚合作用活性 '效力、藥物動力學、和安全性)之 測定。 在所有的硏究中,無論什麼情況下需要上述硏究與習 知之經核准且在市場上銷售的多西紫杉醇的組成物的比較 ,使用一種由M/S Sanofi-Aventis以品牌勉癌易(Taxotere®) 在市場上銷售。 1.0 藥理學(Pharmacology) 1.1 主藥效試驗(Primary Pharmacodynamics) 1.1.1試管內細胞毒性 在人類癌症細胞株的板片中多西紫杉醇之微脂體組成 物(以下稱爲“LD”)試管內的細胞毒性,預期對多西紫杉醇 敏感和效果與習知、核准、市售多西紫杉醇(換言之剋癌 易)(以下稱爲“CD”)的組成物比較。取得大量的多西紫杉 醇在DMSO中之溶液作爲用於硏究之正控制組。 於72小時MIT分析中在人類的卵巢、前列腺和乳癌 細胞株中,二種調配物之生長抑制(IC5())係在低奈莫耳 (nanomolar)範圍內。總結在表-11中之數據表明LD之活 性範圍可比較於CD之活性範圍。 1.1.2活體內抗腫瘤作用 進行效力以硏究比較LD與CD之抗腫瘤括性,當藉 由靜脈內路徑給藥至具有小鼠黑色素瘤(B16F 10)腫瘤異體 移植之C57B1/6小鼠時。 -48- 1355946 ^ -II : LP和CD之試管內ic50 腫瘤類型 細胞株 ICsofg(nM) CD LD 在DMSO中之多 西紫杉醇溶液 乳房 MDA ΜΒ453 18.30±2.30 14.05±3.20 15.07 士 2.30 卵巢 ΡΑΙ <0.01 <0.01 <0.01 SKOV3 10.56±1.90 12.70±2.34 9_87±2.74 前列腺 DU145 2.93±1.39 5.28±2.69 5.13±1.28 該硏究使用6-8週大和秤重20-25克之雌性C57BL/6小 鼠。在各治療組中有7隻動物和在控制組中有6隻動物。在 治療開始之前使該等動物適應新環境一週時間。LD和CD 以24毫克/公斤之劑量給藥。控制組接受相同體積的對應 最高劑量之5%葡萄糖。在腫瘤細胞接種後第3、5、7和9 天使用無菌1毫升抛棄式注射器和30G針頭將試驗物質予 以給藥。觀察該等動物之毒性跡象、腫瘤減少、體重和死 亡率。在硏究結束時,犧牲所有存活動物,切除腫瘤和測 量它們的重量。 腫瘤由於治療之退化係根據治療組/控制組(T/C)%描 述。其定義如下: τ , c…_治療組腫瘤體積之改變、,ρΛ °控制組腫瘤體積之改變 LD對CD治療組之腫瘤體積給予於表-III。圖-1顯示 腫瘤退化之動力學而圖-2顯示動物經治療週之體重。 小鼠治療之LD顯示2.3%之T/C,如與用CD治療之 ί S3 -49- 1355946 小鼠比較,其顯示3.1%之Τ/C値。小於42%之Τ/C被認爲 是顯著的。在所有組別中於任何動物中沒有不正常的臨床 跡象。在第15天在切除腫瘤之後,根據腫瘤重量,觀察到 中間T/C値在LD治療組小鼠中爲0.6%和在CD治療組小 鼠中爲0 · 5 %。 - 因此,發現二種調配物引起可比較的腫瘤退化活性。 表-III : LD和CD當以靜脈內路徑給藥至具有小鼠黑色素 瘤之C57bl/6小鼠時的腫瘤體積之比較*_ 腫瘤體積 試驗物質 LD CD 控制組 天數 平均 SD 平均 SD 平均 SD 3 26.6 9.5 22.3 6.7 21.1 6.4 5 22.2 8.4 14.1 1.1 21.1 10.1 7 26.5 9.4 16.1 4.5 36.3 18.4 9 21.4 13 17.4 9.8 115 142.1 12 14.2 8.1 5.8 2.7 307.2 294.7 15 11.7 12.0 2.8 1.6 649.9 476.3 *接種後測量天數 小鼠治療組LD顯示2.3%之T/C ’如與用CD治療之 小鼠比較,其顯示3.1 %之T/C値。小於42%之T/C被認爲 是顯著的。在所有組別中於任何動物中沒有不正常的臨床 跡象。在第15天切除腫瘤之後,根據腫瘤重量’觀察中間 T/C値在LD治療之鼠中小爲0.6%和在CD治療之小鼠中 爲 0.5 %。
III -50- 1355946 因此,發現二種調配物引起可比較的腫瘤退化活性》 2.0次藥效試驗(Secondary Pharmacodynamics) 2.1微管蛋白聚合作用 LD之藥物動力學係藉由定量在卵巢癌細胞(P A 1細胞) 之微管蛋白聚合作用潛在性評估和效果係與CD之效果比 較。該等細胞係用〇.(H-l〇〇nM之LD或CD治療和培養17 小時之後收穫。爲了評估時間-動力學,該等細胞用1 uM 的LD或CD治療且於從15-120分鐘改變之特定時間間隔 收獲。在低滲透壓緩衝條件下溶解該等細胞。藉由離心分 離可溶性和聚合之微管蛋白。分開地處理顆粒狀物和上澄 液且藉由聚丙烯醯胺凝膠電泳分析,接著轉移在PVDF膜 上和最後使用初級(primary)抗-α -微管蛋白抗體來免疫轉 漬(immunoblotting)。可溶性和聚合之微管蛋白的表現係 藉由使用公用域NIH圖像程式之密度測定法定量和測量 聚合之微管蛋白的百分比及繪製劑量和時間反應曲線。 該硏究表明多西紫杉醇在微脂體封裝之後保有微管蛋 白結合性質和在卵巢癌細胞中微管蛋白聚合作用的程度可 比較於在習知組成物(CD)中所觀察到之微管蛋白聚合作用 。圖-3和圖-4分別描述在PA1細胞株中之微管蛋白聚合作 用的劑量和時間動力學數據。對微管蛋白聚合作用之劑量 和時間依賴性影響分別以圖表顯示於圖-5和6。 3.0藥物動力學 ·[ S 3 -51 - 1355946 在此硏究中比較LD和CD之藥物動力學。該藥物動 力學硏究係在6-8週大且稱重約150克之雌性威斯達大鼠 (Wistar rat)中進行。動物之照料和處理係根據機構性動物 倫理委員會(Institutional Animal Ethics Committee(IAEC))。 在給藥之前組成物的每一個也就是LD和CD用生理緩衝 劑適當地稀釋至所要濃度。各組成物以2.5、5.0和10.0毫克/ 公斤之劑量在尾靜脈分開地以快速注射(bolus injection)瓶 注入六隻動物組。 在各種時間點從眼窩後叢(retro-orbital plexus)取得 血樣品,藉由離心立刻分離血漿且在分析之前儲存於-2〇°C。 來自血漿之多西紫杉醇係經由液體-液體萃取來萃取且使 用液態層式分析質譜(LC-MS/MS)技術分析。使用 WinNonlin 軟體 5.2(Pharsight Corporation)決定藥物動力 學參數。使用非房室模型以擬合數據。以下列參數在曲線 下面的面積(AUCall)、總體清除率(CUbs)、分布之視體積 (Vd)和血漿半生期(T1/2)表示分布和除去。 如二個於各劑量之組成物的C〇、AUCall,、Τ1/2値是可 比較的,該二個組成物之藥物動力學可被斷定爲遍及劑量 是可比較的,其詳情總結於表-IV中。LD和CD顯示關於 在三種劑量之AUC的良好線性,與分別地>0.95和0.99之 r2値。其他藥物動力學參數像Vd、(:1。^和MRTlast也被發 現是可比較的’如從表_IV顯然可知的。 -52- 1355946 表- IV :對 LD和CD的劑量依賴性藥物動力學硏究 參數 單位 2.5毫克/公斤 5.0毫克/公斤 10毫克/公斤 LD CD LD CD LD CD Co pg/ml 0.904±0.14 0.917+0.12 1.939+0.41 3.6745+1.60 5.931±2.83 5.508±1.55 AUCal, hrWml 0.294±0.05 0.248+0.04 0.620710.11 0.8646±0.13 2.84±1.02 2.45±0.39 Τ,/2 Hr 3.33710.43 3.952+1.07 2.357+0.34 4.228+2.57 6.671+2.59 4.710±2.11 vd ml/kg 45.38±9.43 56.69±11.44 28.83±5.92 35.91 土 20.52 38.68±26.75 27.91112.40 Cl〇bs ml/hr/kg 9.421±1.45 10.115+0.99 8.446±0.85 6.016±0.91 3.704±1.17 4.214+0.72 4.0毒物學 臨床前毒性硏究爲藥物之安全評估的整體部份且提供 藥物之毒性模式(profile)的初步圖像。進行亞急性毒性硏 究以決定LD之可能毒性作用。 4.1亞急性毒性 進行亞急性硏究以比較LD與CD於老鼠中之毒性模 式。 該硏究使用雄性/雌性威斯達大鼠(Wistar rat),7-10 週大和稱重1 3 0-2 75克(雄性)、1 40- 1 8 0克(雌性)和雄性/雌 性瑞士白鼠(Swiss Albino mice),8-10週大和稱重23-35克 。每組每種性別有5隻動物。在治療開始之前使該等動物 適應新環境一週時間。LD和CD以1.0、2.5、和5.0毫克/ 公斤之劑量給藥至威斯達大鼠(Wistar rat)和6.25、12.5和 25毫克/公斤之劑量給藥至瑞士白鼠。控制組由媒液組所 組成,其包含對應最高劑量之使用於組成物中的賦形劑( 組成物減藥物)。控制組接受相同體積的5%葡萄糖(對應最 -53- 1355946 高劑量)。使用無菌1毫升抛棄式注射器和3 0G針頭每天給 藥試驗物質一次連續5天。觀察包含死亡率、臨床跡象、 體重、食物和水消耗、臨床實驗室硏究、器官重量和宏觀 組織病理學。 在硏究期間用5.0毫克/公斤的二種組成物治療之雄性/ 雌性威斯達大鼠中皆觀察到1〇〇 %死亡率。所有死亡的威 斯達大鼠(Wistar rat)在藥物給藥5-7天後顯示終止於死亡 之嚴重水瀉和體重減輕。根據在這些動物中所觀察到的臨 床跡象,死亡被歸因於治療。在用2.5毫克/公斤治療之動 物中觀察到40 %死亡率。在用1毫克/公斤的媒液和葡萄糖 治療之動物中沒有可觀察到的臨床跡象和治療死亡率。用 2.5毫克/公斤和5.0毫克/公斤劑量治療之雄鼠和雌鼠皆存 在口腔炎、alopecia、手足症候群和臉部水腫的劑量依賴 性增加,其通常在用抗癌藥治療期間發現。在另一組的任 何動物中沒有其他不正常的臨床跡象。 在硏究期間用25.0毫克/公斤的二種組成物治療之雄 性和雌性瑞士白鼠皆觀察到1 00%死亡率。根據在這些動 物中觀察到的臨床跡象,死亡被歸因於治療。在用12.5毫 克/公斤治療之動物中觀察到40%死亡率。用25毫克/公斤 的二種組成物治療之組中觀察到Alopecia、臉部水腫和後 肢伸長之局部痲痺/損失。在另一組的任何動物中沒有其 他不正常的臨床跡象^ 除了該等動物(威斯達大鼠和瑞士白鼠)以外,在高和 中劑量組中,其中觀察死亡率,來自動物兩性別之所有組 -54- 1355946 別顯示在硏究期間體重逐渐增加。 注意到在硏究期間兩品種的食物和水消耗之劑量依賴 性增加。在兩品種任一性別中觀察到兩種組成物的嗜中性 白血球計數和總白血球計數之劑量依賴性減少。在用葡萄 糖和媒液治療之動物組中血液(hematological)參數是在常 態內。發現在威斯達大鼠中二種組成物之最高非毒性劑量 (HNTD)爲5毫克/公斤(1毫克/公斤χ5天)。發現在瑞士白鼠 中二種組成物之最高非毒性劑量(HNTD)爲3 1.25毫克/公斤 (6.25毫克/公斤χ5天)。 因此,可推斷証明二種組成物也就是LD和CD具有 相似的毒性模式(profiles)。 【實施方式】 進一步利用下列實例說明本發明,該等實例決不應該 被解釋爲限制本發明的範圍。 實例1 :多西紫杉醇之微脂體組成物 步驟-1:濃縮物或前微脂體組成物之製備 將50毫克的氫化大豆磷酯醯膽鹼(HSPC,45〇1莫耳 %)、15毫克膽固醇(26.61莫耳%),20毫克雞蛋憐醋醯基甘 油(EPG,17.79旲耳%)、和0.15暈克的乙酸α-生育酹醋 (0.2 2莫耳%)溶解在1毫升之絕對乙醇中,然後使用水浴於 70°C將其加熱2分鐘以獲得一種脂質之澄清溶液。使溶液 降至室溫,將12毫克的非晶多西紫杉醇(10.37莫耳%)加至 i S:3 -55- 1355946 其中。使用磁攪拌器/渦旋振盪器混合如此獲得之多西紫 杉醇的濃縮物或前微脂體組成物直到澄清。將如此獲得之 溶液經過0.22微米過濾器過濾。 步驟-2 :微脂體組成物之製備 使用1毫升具有30G皮下注射針之注射器以0.16毫升/ 秒的速率將0.5毫升之如步驟-1中所得之多西紫杉醇的濃 縮物或前微脂體組成物快速地注入7.5毫升之5%葡萄糖溶 液以獲得一種包含多西紫杉醇塡充的微脂體之分散液,提 供於0.75毫克/毫升的藥物濃度之目標多西紫杉醇的微脂 體組成物。 如此製備之微脂體組成物具有約90奈米的粒徑和大於 1 0小時的安定性。 實例2 :多西紫杉醇之微脂體組成物 步驟-1 :濃縮物或前微脂體組成物之製備 將50毫克的氫化大豆磷酯醯膽鹼(HSPC,45.01莫耳 %)、15毫克膽固醇(2 6.61莫耳%)、20毫克雞蛋磷酯醯基甘 油(EPG ’ 17.79莫耳%)、和0.15毫克的乙酸α_生育酚酯 (0.22莫耳%)溶解在中〗毫升之乙醇和丙二醇(9 : 1比率)的 混合物’然後使用水浴於70 °C將其加熱2分鐘以獲得一種 脂質之澄清溶液。使溶液降至室溫,將丨2毫克的非晶多西 紫杉醇(10.37莫耳%)加至其中。使用磁攪拌器/渦旋振盪 器混合如此獲得之多西紫杉醇的濃縮物或前微脂體組成物 -56- 1355946 直到澄清。將如此獲得之溶液經過0.2 2微米過濾器過濾。 步驟-2 :微脂體組成物之製備 使用1毫升具有2 9 G皮下注射針之注射器以〇 . 1 2毫升/ 秒的速率將0.5毫升之如步驟-1中所得之多西紫杉醇的濃 縮物或前微脂體組成物快速地注入7.5毫升之5 %葡萄糖溶 液以獲得一種包含多西紫杉醇塡充的微脂體之分散液,提 供於0.75毫克/毫升的藥物濃度之目標多西紫杉醇的微脂 體組成物。 如此製備之微脂體組成物具有約95奈米的粒徑和大於 10小時的安定性。 實例3 :多西紫杉醇之微脂體組成物 步驟-1 :濃縮物或前微脂體組成物之製備 將50毫克的氫化大豆磷酯醯膽鹼(HSPC,45.19莫耳 %),15毫克膽固醇(26.73莫耳%)和20毫克雞蛋磷酯醯基甘 油(EPG,17.84莫耳。/。)溶解在1毫升之絕對乙醇中,然後使 用水浴於70 °C將其加熱2分鐘以獲得—種脂質之澄清溶液 。使溶液降至室溫。然後將1 2毫克的非晶多西紫杉醇 (10.23莫耳%)加至此溶液。使用磁攪拌器/渦旋振盪器混 合如此獲得之多西紫杉醇的濃縮物或前微脂體組成物直到 澄清。將如此獲得之溶液經過〇 . 2 2微米過濾器過濾。 步驟-2 :微脂體組成物之製備 [S1 -57- 1355946 使用1毫升具有30G皮下注射針之注射器以0.1 0毫升/ 秒的速率將0.5毫升之如步驟-1中所得之多西紫杉醇的濃 縮物或前微脂體組成物快速地注入7.5毫升之5 %葡萄糖溶 液以獲得一種包含多西紫杉醇塡充的微脂體之分散液,提 供於0.75毫克/毫升的藥物濃度之目標多西紫杉醇的微脂 體組成物。 如此製備之微脂體組成物具有約95奈米的粒徑和大於 1 2小時的安定性。 實例4 :多西紫杉醇之微脂體組成物 步驟-1 :濃縮物或前微脂體組成物之製備 將50毫克的氫化大豆磷酯醯膽鹼(HSPC,45.19莫耳 %)、15毫克膽固醇(26.73莫耳%)和20毫克雞蛋磷酯醯基甘 油(EPG,17.84莫耳%)溶解在1毫升之乙醇和丙二醇(9: 1) 的混合物中’然後使用水浴於7(TC將其加熱2分鐘以獲得 —種脂質之澄清溶液。使溶液降至室溫。然後將12毫克的 非晶多西紫杉醇(10.23莫耳%)加至此溶液。使用磁攪拌.器 /渦旋振盪器混合如此獲得之多西紫杉醇的濃縮物或前微 脂體組成物直到澄清。將如此獲得之溶液經過0.22微米過 濾器過濾。 步驟-2 :微脂體組成物之製備 使用1毫升具有2 8 G皮下注射針之注射器以〇 . 1 6毫升/ 秒的速率將0· 5毫升之如步驟_丨中所得之多西紫杉醇的濃 -58- 1355946 縮物或前微脂體組成物快速地注入7.5毫升之5%葡萄糖溶 液以獲得一種包含多西紫杉醇塡充的微脂體之分散液,提 供於0.75毫克/毫升的藥物濃度之目標多西紫杉醇的微脂 體組成物。 如此製備之微脂體組成物具有約98奈米的粒徑和大於 1 2小時的安定性。 實例5 :多西紫杉醇之微脂體組成物 步驟-1 :濃縮物或前微脂體組成物之製備 將37.5毫克的氫化大豆磷酯醯膽鹼(HSPC,45.16莫耳 %)、11.25毫克膽固醇(26.71莫耳%)和15毫克雞蛋磷酯醯 基甘油(EPG,17.89莫耳%)溶解在1毫升之乙醇和丙二醇(9 :1)的混合物中,然後使用水浴於70 °C將其加熱2分鐘以 獲得一種脂質之澄清溶液。使溶液降至室溫。然後將9毫 克的非晶多西紫杉醇(10.22莫耳%)加至此溶液。使用磁攬 拌器/渦旋振盪器混合如此獲得之多西紫杉醇的濃縮物或 前微脂體組成物直到澄清。將如此獲得之溶液經過0.22微 米過濾器過濾。 步驟-2 :微脂體組成物之製備 使用1毫升具有30G皮下注射針之注射器以0.25毫升/ 秒的速率將1.0毫升之如步驟-1中所得之多西紫杉醇的濃 縮物或前微脂體組成物快速地注入1 1毫升之5 %葡萄糖溶 液以獲得一種包含多西紫杉醇塡充的微脂體之分散液,提
I -59- 1355946 供於0.75毫克/毫升的藥物濃度之目標多西紫杉醇的微脂 體組成物。 如此製備之微脂體組成物具有約85奈米的粒徑和大於 12小時的安定性。 實例6 :多西紫杉醇之微脂體組成物 步驟-1 :濃縮物或前微脂體組成物之製備 將37.5毫克的氫化大豆磷酯醯膽鹼(HSPC,44.71莫耳 %)、11.25毫克膽固醇(26.44莫耳%)、15毫克雞蛋磷酯醯 基甘油(EPG,17.72莫耳%)和0.5毫克的α-生育酚(1.0莫耳 %)溶解在1毫升之絕對乙醇和丙二醇(9 : 1)的混合物中, 然後使用水浴於70°C將其加熱2分鐘以獲得一種脂質之澄 清溶液。使溶液降至室溫。然後將9毫克的非晶多西紫杉 醇(10· 12莫耳%)加至此溶液。使用磁攪拌器/渦旋振盪器 混合如此獲得之多西紫杉醇的濃縮物或前微脂體組成物直 到澄清。將如此獲得之溶液經過0.2 2微米過濾器過濾。 步驟-2 :微脂體組成物之製備 使用1毫升具有2 6 G皮下注射針之注射器注入以〇 . 2 〇 毫升/秒的速率將1.0毫升之如步驟-1中所得之多西紫杉醇 的濃縮物或前微脂體組成物快速地注入1 1毫升之5%葡萄 糖溶液以獲得一種包含多西紫杉醇塡充的微脂體之分散液 ,提供於0.75毫克/毫升的藥物濃度之目標多西紫杉醇的 微脂體組成物。 -60- 1355946 如此製備之微脂體組成物具有約1 Ο 0奈米的粒徑和大 於1 0小時的安定性。 實例7 :多西紫杉醇之微脂體組成物 步驟-1 :濃縮物或前微脂體組成物之製備 將37.5毫克的氫化大豆磷酯醯膽鹼(HSPc,45.16莫耳 %)、11.25毫克膽固醇(26.71莫耳%)和15毫克雞蛋磷酯醯 基甘油(EPG’ 17.89莫耳%)溶解在1毫升之絕對乙醇中,然 後使用水浴於7 0 °C將其加熱2分鐘以獲得一種脂質之澄清 溶液。使溶液降至室溫。然後將9毫克的非晶多西紫杉醇 (10.22莫耳%)加至此溶液。使用磁攪拌器/渦旋振盪器直 到澄清混合如此獲得之多西紫杉醇的濃縮物或前微脂體組 成物溶液。將如此獲得之溶液經過0.22微米過濾器過濾。 步驟-2 :微脂體組成物之製備 使用1毫升具有20G皮下注射針之注射器以0.5毫升/秒 的速率將1.0毫升之如步驟-1中所得之多西紫杉醇的濃縮 物或前微脂體組成物快速地注入1 1毫升之5 %葡萄糖溶液 以獲得一種包含多西紫杉醇塡充的微脂體之分散液,提供 於0.75毫克/毫升的藥物濃度之目標多西紫杉醇的微脂體 組成物。 如此製備之微脂體組成物具有約95奈米的粒徑和大於 8小時的安定性。 1355946 實例-8 :多西紫杉醇之微脂體組成物 步驟-1:濃縮物或前微脂體組成物之製備 將50毫克的氫化大豆磷酯醯膽鹼(HS PC,43· 8 9莫耳 %)、1 5毫克膽固醇(25.95莫耳%)、2〇毫克雞蛋磷酯醯基甘 油(EPG,17.35莫耳%)、1〇毫克的羰基甲氧基聚乙二醇 2000-二硬脂醯基磷酯醯基乙醇胺(2.48莫耳%)和0.15毫克 的乙酸α -生育酚酯(0.21莫耳%)溶解在1毫升之絕對乙醇 中,然後使用水浴於70°C將其加熱2分鐘以獲得一種脂質 之澄清溶液。使溶液降至室溫。然後將1 2毫克的非晶多西 紫杉醇(10.1 1莫耳%)加至此溶液。使用磁攪拌器/渦旋振 盪器混合如此獲得之多西紫杉醇的濃縮物或前微脂體組成 物直到澄清。將如此獲得之溶液經過0.22微米過濾器過濾 步驟-2 :微脂體組成物之製備 使用1毫升具有30G皮下注射針之注射器以0.16毫升/ 秒的速率將0.5毫升之如步驟-1中所得之多西紫杉醇的濃 縮物或前微脂體組成物快速地注入7.5毫升之5 %葡萄糖溶 液以獲得一種包含多西紫杉醇塡充的微脂體之分散液,提 供於0.75毫克/毫升的藥物濃度之目標多西紫杉醇的微脂 體組成物。 如此製備之微脂體組成物具有約85奈米的粒徑和大於 12小時的安定性。 -62- 1355946 實例9 :多西紫杉醇之微脂體組成物 步驟-1 :濃縮物或前微脂體組成物之製備 將37.5毫克的氫化大豆磷酯醯膽鹼(HSpc,43.61莫耳 %)、11.25毫克膽固醇(2 5.79莫耳%)、15毫克雞蛋磷酯醯 基甘油(EPG,17.28莫耳%)、7.5毫克的羰基甲氧基聚乙二 醇2000-二硬脂醯基磷酯醯基乙醇胺(246莫耳%)和〇.5毫克 的α-生育酚(0.975莫耳%)溶解在1毫升之絕對乙醇中,然 後使用水浴於70°C將其加熱2分鐘以獲得一種脂質之澄清 溶液。使溶液降至室溫。然後將9毫克的非晶多西紫杉醇 ’(9.874莫耳%)加至此溶液。使用磁攪拌器/渦旋振盪器 混合如此獲得之多西紫杉醇的濃縮物或前微脂體組成物直 到澄清。將如此獲得之溶液經過0.22微米過濾器過濾。 步驟-2 :微脂體組成物之製備 使用1毫升具有24G皮下注射針之注射器以0.20毫升/ 秒的速率將1. 〇毫升之如步驟中所得之多西紫杉醇的濃 縮物或前微脂體組成物快速地注入1 1毫升之5 %葡萄糖溶 液以獲得一種包含多西紫杉醇塡充的微脂體之分散液,提 供於0.75毫克/毫升的藥物濃度之目標多西紫杉醇的微脂 體組成物。 如此製備之微脂體組成物具有約8 5奈米的粒徑和大於 5小時的安定性。 實例-1 0 :多西紫杉醇之微脂體組成物 { S1 -63- 1355946 步驟-ι :濃縮物或前微脂體組成物之製備 將937_5毫克的氫化大豆磷酯醯膽鹼(HSPC,45.165莫 耳%)、281.5毫克膽固醇(26.71莫耳%)、3 75毫克雞蛋磷酯 醯基甘油(EPG,17.90莫耳%)溶解在2.5毫升丙二醇和10毫 升乙醇的混合物中,然後使用水浴於40 t將其加熱4分鐘 以獲得一種脂質之澄清溶液。使溶液降至室溫。然後將 225毫克的非晶多西紫杉醇(10.225莫耳%)在12毫升乙醇中 之溶液加至此溶液和藉由加入乙醇使積最多至25毫升。使 用磁攪拌器/渦旋振盪器混合如此獲得之多西紫杉醇的濃 縮物或前微脂體組成物直到澄清。將如此獲得之溶液經過 0.22微米過濾器過濾。 步驟-2 :微脂體組成物之製備 使用2毫升具有20G皮下注射針之注射器以0.40毫升/ 秒的速率將2.0毫升之如步驟-1中所得之多西紫杉醇的濃 縮物或前微脂體組成物快速地注入22毫升之5 %葡萄糖溶 液以獲得一種包含多西紫杉醇塡充的微脂體之分散液,提 供於〇·75毫克/毫升的藥物濃度之目標多西紫杉醇的微脂 體組成物。 如此製備之微脂體組成物具有約9 5奈米的粒徑和大於 6小時的安定性。 實例-1 1 :多西紫杉醇之微脂體組成物 步驟-1 :濃縮物或前微脂體組成物之製備 -64- 1355946 將9S7.5毫克的氫化大豆磷酯醯膽鹼(Hspc,Μ」。莫 耳%)、281.5毫克膽固醇(26.71莫耳%)、3 75毫克雞蛋磷酯 -醯基甘油(EPG,17.90莫耳%),溶解在2.5毫升丙二醇和1〇 . 毫升乙醇的混合物中,然後使用水浴於4〇。(:將其加熱4分 鐘以獲得一種脂質之澄清溶液。使溶液降至室溫。然後將 225晕克的非晶多西紫杉gf(i〇_225莫耳%)在12毫升乙醇中 的溶液加至此溶液和藉由加入乙醇使積最多至25毫升。使 用磁攪拌器/渦旋振盪器混合如此獲得之多西紫杉醇的濃 縮物或前微脂體組成物直到澄清。將如此獲得之溶液經過 0.22微米過濾器過濾。 步驟-2 :微脂體組成物之製備 使用10毫升具有24G皮下注射針之注射器以〇.6毫升/ 秒的速率將22.7毫升之如步驟-1中所得之多西紫杉醇的濃 縮物或前微脂體組成物快速地二次注入2 5 0毫升之5 %葡萄 糖溶液以獲得一種包含多西紫杉醇塡充的微脂體之分散液 ,提供於0.75毫克/毫升的藥物濃度之目標多西紫杉醇的 微脂體組成物。 如此製備之微脂體組成物具有約98奈米的粒徑和大於 6小時的安定性。 實例-1 2 :多西紫杉醇之微脂體組成物 步驟-1:濃縮物或前微脂體組成物之製備 將1.875毫克的氫化大豆磷酯醯膽鹼(HSPC,45.165莫 -65- 1355946 耳%)、563毫克膽固醇(26.71莫耳。/。)、75〇毫克雞蛋磷酯醯 基甘油(EPG,17.90莫耳%)溶解在5毫升丙二醇和2〇毫升乙 醇的混合物中,然後使用水浴於“它將其加熱1〇分鐘以獲 得一種脂質之澄清溶液。使溶液降至室溫。然後將45〇毫 克的非晶多西紫杉醇(10.225莫耳%)在25毫升乙醇中之溶 液加至此溶液和藉由加入乙醇使積最多至5〇毫升。使用磁 攪拌器/渦旋振盪器混合如此獲得之多西紫杉醇的濃縮物 或則微脂體組成物直到澄清。將如此獲得之溶液經過〇 . 2 2 微米過濾器過濾。 步驟-2 :微脂體組成物之製備 使用20毫升具有21G皮下注射針之注射器以〇.5〇毫升/ 秒的速率將45.4毫升之如步驟-1中所得之多西紫杉醇的濃 縮物或前微脂體組成物快速地三次注入500毫升之5%葡萄 糖溶液以獲得一種包含多西紫杉醇塡充的微脂體之分散液 ,提供於0.75毫克/毫升的藥物濃度之目標多西紫杉醇的 微脂體組成物。 如此製備之微脂體組成物具有約90奈米的粒徑和大於 5小時的安定性。 實例1 3 :多西紫杉醇之微脂體組成物 步驟-1:濃縮物或前微脂體組成物之製備 將112.5毫克的氫化大豆磷酯醯膽驗(HSPC,45.48莫 耳%)、33.75毫克膽固醇(26.89莫耳%)、45毫克雞蛋磷酯 -66-
III 1355946 醯基甘油(EPG ’ 17.98莫耳%)溶解在乙醇和丙二醇的混合 物(3毫升’ 9 : 1比率)中,然後使用水浴於70°c將其加熱3 分鐘以獲得一種脂質之澄清溶液。使溶液降至室溫。然後 將27毫克的多西紫杉醇三水合物(9.65莫耳%)加至此溶液 。使用磁攪拌器/渦旋振盪器混合如此獲得之多西紫杉醇 的濃縮物或前微脂體組成物直到澄清。將如此獲得之溶液 經過0.22微米過濾器過濾。 步驟-2 :微脂體組成物之製備 使用2毫升具有26G皮下注射針之注射器以〇.40毫升/ 秒的速率將2.0毫升之如步驟-1中所得之多西紫杉醇的濃 縮物或前微脂體組成物快速地注入2 2毫升之5 %葡萄糖溶 液以獲得一種包含多西紫杉醇塡充的微脂體之分散液,提 供於0.75毫克/毫升的藥物濃度之目標多西紫杉醇的微脂 體組成物。 如此製備之微脂體組成物具有約85奈米的粒徑和大於 6小時的安定性。 實例1 4 :太平洋紫杉醇之微脂體組成物 步驟-1 :濃縮物或前微脂體組成物之製備 將37.5毫克的氫化大豆磷酯醯膽鹼(HSPC,45.74莫耳 %)、II·25毫克膽固醇(27.〇5莫耳%)和15毫克二硬脂醯基 磷酯醯基甘油(DSPG,17.41莫耳%)溶解在1毫升之絕對乙 醇和丙二醇(9 : 1)的混合物中,然後使用水浴於70 °C將其 -67- 1355946 加熱2分鐘以獲得一種脂質之澄清溶液。使溶液降至室溫 。然後將9毫克太平洋紫杉醇(9.80莫耳%)加至此溶液。使 用磁攪拌器/渦旋振盪器混合如此獲得之太平洋紫杉醇的 濃縮物或前微脂體組成物直到澄清。將如此獲得之溶液經 過(K22微米過濾器過濾。 步驟-2 :微脂體組成物之製備 使用1毫升具有30G皮下注射針之注射器以0.20毫升/ 秒的速率將1.0毫升之如步驟-1中所得的太平洋紫杉醇的 濃縮物或前微脂體組成物快速地注入1 1毫升之5 %葡萄糖 溶液以獲得一種包含太平洋紫杉醇塡充的微脂體之分散液 ’提供於0.75毫克/毫升的藥物濃度之目標太平洋紫杉醇 的微脂體組成物。 如此製備之微脂體組成物具有約90奈米的粒徑和大於 6小時的安定性。 實例15 :依托泊苷(Etoposide)之微脂體組成物 步驟-1 :濃縮物或前微脂體組成物之製備 將37.5毫克的氫化大豆磷酯醯膽鹼(HSPC,43.53莫耳 %)、11.25毫克膽固醇(25.74莫耳%)和15毫克雞蛋磷酯醯 基甘油(EPG ’ 17.21莫耳%)溶解在1毫升之絕對乙醇中,然 後使用水浴於70 t:將其加熱2分鐘以獲得一種脂質之澄清 溶液。使溶液降至室溫。·然後將9毫克依托泊苷(13.53莫 耳%)加至此溶液。使用磁攪拌器/渦旋振盪器混合如此獲 -68- 1355946 得之依托泊苷的濃縮物或前微脂體組成物直到澄清。將如 此獲得之溶液經過0.22微米過濾器過濾。 步驟-2:微脂體組成物之製備 使用1毫升具有26G皮下注射針之注射器以〇.4〇毫升/ 秒的速率將如步驟-1中所得的1 .〇毫升的依托泊苷的濃縮 物或前微脂體組成物快速地注入1 1毫升之5 %葡萄糖溶液 以獲得一種包含依托泊苷塡充的微脂體之分散液’提供於 0.75毫克/毫升的藥物濃度之目標依托泊苷的微脂體組成 物。 如此製備之微脂體組成物具有約90奈米的粒徑和大於 6小時的安定性。 實例16 :環孢靈(Cycl〇Sp〇rine)A之微脂體組成物 步驟-1 :濃縮物或前微脂體組成物之製備 將37.5毫克的氫化大豆磷酯醯膽鹼(HSPC,46.76莫耳 %)、11.25毫克膽固醇(27.65莫耳%)和15毫克雞蛋磷酯醯 基甘油(EPG,18.49莫耳%)溶解在1毫升之絕對乙醇和丙二 醇(9 : 1)的混合物中,然後使用水浴於70 °C將其加熱2分 鐘以獲得一種脂質之澄清溶液。使溶液降至室溫》然後將 9毫克環孢靈Α(7·11莫耳%)加至此溶液。使用磁攪拌器/渦 旋振盪器直到澄清混合如此獲得之環孢靈Α的濃縮物或 前微脂體組成物。將如此獲得之溶液經過0.2 2微米過濾器 過據、。 -69- 1355946 步驟-2 :微脂體組成物之製備 使用1毫升具有30G皮下注射針之注射器以〇.2〇毫升/ 秒的速率將1.0毫升之如步驟-1中所得的環孢靈A的濃縮 物或前微脂體組成物快速地注入1 1毫升之5 %葡萄糖溶液 以獲得一種包含環孢靈A塡充的微脂體之分散液,提供 於0.75毫克/毫升的藥物濃度之目標環孢靈A的微脂體組 成物。 如此製備之微脂體組成物具有約90奈米的粒徑和大於 2 4小時的安定性。 實例1 7 :環孢靈A之微脂體組成物 步驟-1 :濃縮物或前微脂體組成物之製備 將37.5毫克的氫化大豆磷酯醯膽鹼(HSPC,46.76莫耳 %)、11.25毫克膽固醇(27.65莫耳%)和15毫克雞蛋磷酯醯 基甘油(EPG,1 8.49莫耳%)溶解在1毫升之絕對乙醇和丙二 醇的混合物(9 : 1)中,然後使用水浴於7〇 °C將其加熱2分 鐘以獲得一種脂質之澄清溶液。使溶液降至室溫。然後將 9毫克環孢靈A(7.1 1莫耳%)加至此溶液。使用磁攪拌器/渦 旋振盪器直到澄清混合如此獲得之環孢靈A的濃縮物或 前微脂體組成物。將如此獲得之溶液經過0.22微米過濾器 過滤。 步驟_2 :微脂體組成物之製備
IS.I -70- 1355946 使用1毫升具有30G皮下注射針之注射器以0.14毫升/ 秒的速率將1.0毫升之如步驟-1中所得的環孢靈A的濃縮 物或前微脂體組成物快速地注入11毫升之5 %葡萄糖溶液 以獲得一種包含環孢靈A塡充的微脂體之分散液,提供 於〇·75毫克/毫升的藥物濃度之目標環孢靈A的微脂體組 成物。 如此製備之微脂體組成物具有約90奈米的粒徑和大於 1 〇小時的安定性。 實例18 :樺酸衍生物(DRF-40 15 (III))之微脂體組成物 步驟-1 :濃縮物或前微脂體組成物之製備 將37.5毫克的氫化大豆磷酯醯膽鹼(HSPC,43.49莫耳 %)、11.25毫克膽固醇(25.71莫耳%)和15毫克雞蛋磷酯醯 基甘油(EPG,17.19莫耳%)溶解在1毫升之絕對乙醇和丙二 醇(9 : 1)的混合物中’然後使用水浴於7〇 °C將其加熱2分 鐘以獲得一種脂質之澄清溶液。使溶液降至室溫》然後將 9毫克DRF-4〇15(13.60莫耳%)加至此溶液。使用磁攪拌器/ 渦旋振盪器混合如此獲得之DRF -4 0 1 5的濃縮物或前微脂 體組成物直到澄清。將如此獲得之溶液經過0.22微米過濾 器過濾。 步驟-2:微脂體組成物之製備 使用1毫升具有30G皮下注射針之注射器以0.33毫升/ 秒的速率將1.0毫升之如步驟-1中所得的DRF-401 5的濃縮 -71 - 1355946 物或前微脂體組成物快速地注入11毫升之5%葡萄糖溶液 以獲得一種包含DRF-4015塡充的微脂體之分散液,提供 於0.75毫克/毫升的藥物濃度之目標DRF-40 15(111)的微脂 體組成物。 如此製備之微脂體組成物具有約95奈米的粒徑和大於 6小時的安定性。 實例19 :樺酸衍生物(DRF-40 12(11))之微脂體組成物 步驟-1 :濃縮物或前微脂體組成物之製備 將37.5毫克的氫化大豆磷酯醯膽鹼(HSPC,43.25莫耳 %)、11.25毫克膽固醇(25.58莫耳%)和15毫克雞蛋磷酯醯 基甘油(EPG,17.10莫耳%)溶解在1毫升之乙醇和丙二醇的 混合物(9 : 1)中’然後使用水浴於70 °C將其加熱2分鐘以 獲得一種脂質之澄清溶液。使溶液降至室溫。然後將9毫 克0尺?-40 1 2( 14.07莫耳%)加至此溶液。使用磁攪拌器·/渦 旋振盪器混合如此獲得之DRF-40 12的濃縮物或前微脂體 組成物直到澄清。將如此獲得之溶液經過〇.22微米過濾器 過濾。 步驟-2 :微脂體組成物之製備 使用1毫升具有30G皮下注射針之注射器以0·50毫升/ 秒的速率將1 .〇毫升之如步驟_〗中所得的DRF-401 2之濃縮 物或則微脂體組成物快速地注入i i毫升之5 %葡萄糖溶液 以獲得一種包含DRF-40 12塡充的微脂體之分散液,提供 -72- 1355946 於0.75毫克/毫升的藥物濃度之DRF-40 12 (II)之目標微脂 體組成物。 如此製備之微脂體組成物具有約90奈米的粒徑和大於 6小時的安定性。 實例20 :樺酸衍生物(MJ- 1 098(1))之微脂體組成物 步驟-1 :濃縮物或前微脂體組成物之製備 將37.5毫克的氫化大豆磷酯醯膽鹼(HSPC,43.25莫耳 %)、1 1.25毫克膽固醇(25.58莫耳%)和15毫克雞蛋磷酯醯 基甘油(EPG,17.10莫耳%)溶解在1毫升之絕對乙醇、丙二 醇、和N,N-二甲基乙醯胺(8 : 1 : 1)的混合物中,然後使 用水浴於70 °C將其加熱2分鐘以獲得一種脂質之澄清溶液 。使溶液降至室溫。然後將9毫克 ^1- 1 098( 1 4.07莫耳%) 加至此溶液。混合如此獲得之MJ-1 09 8的濃縮物或前微脂 體組成物使用磁攪拌器/渦旋振盪器直到澄清。將如此獲 得之溶液經過0.2 2微米過濾器過濾。 步驟-2 :微脂體組成物之製備 使用1毫升具有30G皮下注射針之注射器以0.50毫升/ 秒的速率將1 .〇毫升之如步驟-1中所得的MJ- 1 098之濃縮物 或前微脂體組成物快速地注入1 1毫升之5 %葡萄糖溶液以 獲得一種包含M〗-1 098塡充的微脂體之分散液,提供於 0.75毫克/毫升的藥物濃度之1 098之目標微脂體組成物 i S] -73- 1355946 如此製備之微脂體組成物具有約95奈米的粒徑和大於 6小時的安定性。 實例2 1 :多西紫杉醇之微脂體組成物 步驟-1 :濃縮物或前微脂體組成物之製備 將37.5毫克的氫化大豆磷酯醯膽鹼(HSPC,45.16莫耳 %)、11.25毫克膽固醇(26.71莫耳%)和15毫克雞蛋磷酯醯 基甘油(EPG,17.89莫耳%)溶解在1毫升之絕對乙醇中,然 後使用水浴於70 °C將其加熱2分鐘以獲得一種脂質之澄清 溶液。使溶液降至室溫。然後將9毫克的非晶多西紫杉醇 (10.22莫耳%)加至此溶液。使用磁攪拌器/渦旋振盪器混 合如此獲得之多西紫杉醇的濃縮物或前微脂體組成物直到 澄清。將如此獲得之溶液經過0.22微米過濾器過濾。 步驟-2 :微脂體組成物之製備 使用1毫升具有16G皮下注射針之注射器以0.20毫升/ 秒的速率將1. 〇毫升之如步驟-1中所得之多西紫杉醇的濃 縮物或前微脂體組成物快速地注入1 1毫升之5 %葡萄糖溶 液以獲得一種包含多西紫杉醇塡充的微脂體之分散液,提 供於0_75毫克/毫升的藥物濃度之目標多西紫杉醇的微脂 體組成物。 如此製備之微脂體組成物具有約200奈米的粒徑和小 於3小時的安定性。 ί S3 -74- 1355946 實例22 :多西紫杉醇之微脂體組成物 步驟-1 :濃縮物或前微脂體組成物之製備 將37.5毫克的氫化大豆磷酯醯膽鹼(HSPC,44.71莫耳 %)、11.25毫克膽固醇(26.44莫耳%)、15毫克雞蛋磷酯醯 基甘油(EPG,17_72莫耳%)、和0.50毫克的乙酸α-生育酚 酯(1.0莫耳%)溶解在1毫升之絕對乙醇和丙二醇(9: 1比率) 的混合物中,然後使用水浴於70。(:將其加熱2分鐘以獲得 一種脂質之澄清溶液。使溶液降至室溫,將9毫克的非晶 多西紫杉醇(10.12莫耳%)加至其中。使用磁攪拌器/渦旋 振盪器混合如此獲得之多西紫杉醇的濃縮物或前微脂體組 成物直到澄清。將如此獲得之溶液經過0.22微米過濾器過 濾。 步驟-2 :微脂體組成物之製備 使用1毫升具有28G皮下注射針之注射器以0.05毫升/ 秒的速率將1.0毫升之如步驟-1中所得之多西紫杉醇的濃 縮物或前微脂體組成物注入1 1毫升之5 %葡萄糖溶液以獲 得一種包含多西紫杉醇塡充的微脂體之分散液,提供於 0.75毫克/毫升的藥物濃度之目標多西紫杉醇的微脂體組 成物。 如此製備之微脂體組成物具有約1 9 5奈米的粒徑和小 於2小時的安定性。 實例2 3 :多西紫杉醇之微脂體組成物 ΐ S3 -75- 1355946 步·驟-ι :濃縮物或前微脂體組成物之製備 將37.5毫克的氫化大豆磷酯醯膽鹼(HSPC,44.71莫耳 %)、11·25毫克膽固醇(26.44莫耳%)、15毫克雞蛋磷酯醯 基甘油(EPG,17.72莫耳%)、和0.50毫克的乙酸α-生育酚 酯(1.0莫耳%)溶解在1毫升之絕對乙醇和丙二醇(9: 1比率) 的混合物中,然後使用水浴於70 X:將其加熱2分鐘以獲得 一種脂質之澄清溶液。使溶液降至室溫,將9毫克的非晶 多西紫杉醇(10.12莫耳%)加至其中。使用磁攪拌器/渦旋 振盪器混合如此獲得之多西紫杉醇的濃縮物或前微脂體組 成物直到澄清。將如此獲得之溶液經過0.22微米過濾器過 爐。 步驟-2 :微脂體組成物之製備 使用丨毫升具有16G皮下注射針之注射器以〇.〇5毫升/ 秒的速率將1.0毫升之如步驟-1中所得之多西紫杉醇的濃 縮物或前微脂體組成物注入1 1毫升之5%葡萄糖溶液以獲 得一種包含多西紫杉醇塡充的微脂體之分散液,提供於 0.75毫克/毫升的藥物濃度之目標多西紫杉醇的微脂體組 成物。 如此製備之微脂體組成物具有約2 7 0奈米的粒徑和小 於0.5小時的安定性。 【圖式簡單說明】 圖_1 :在B16.F10異體移植中根據本發明的多西紫杉 -76- 1355946 醇之微脂體組成物的活體內抗腫瘤活性和多西紫杉醇,剋 癌易之習知組成物的活體內抗腫瘤活性之比較》 圖-2 :用根據本發明之多西紫杉醇的微脂體組成物治 療的C5 7BL/6小鼠之體重和用多西紫杉醇,剋癌易®之習 知組成物治療的C57BL/6小鼠之體重的比較》 圖-3:在卵巢癌細胞中用根據本發明之多西紫杉醇的 微脂體組成物獲得之微管蛋白聚合作用的劑量-動力學和 用多西紫杉醇,剋癌易®之習知組成物獲得之微管蛋白聚 合作用的劑量-動力學之比較。 圖-4 :在PA1細胞株於用ΙμΜ根據本發明的多西紫杉 醇之微脂體組成物獲得之微管蛋白聚合作用之時間-動力 學和用多西紫杉醇,剋癌易®之習知組成物獲得之微管蛋 白聚合作用之時間-動力學的比較。 圖-5:在卵巢癌細胞中用根據本發明之多西紫杉醇的 微脂體組成物獲得之微管蛋白聚合作用的劑量-動力學和 用多西紫杉醇、剋癌易®之習知組成物獲得之微管蛋白聚 合作用的劑量-動力學。 圖-6:在卵巢癌細胞中用根據本發明之多西紫杉醇的 微脂體組成物獲得之微管蛋白聚合作用的時間-動力學和 用多西紫杉醇、剋癌易®之習知組成物獲得之微管蛋白聚 合作用的時間-動力學。 -77-
Claims (1)
1355946 年月日修(吏)正本 1fiO 10. 2 i_J I A 口 ♦ ; 附件3A :第097108323號申請專利範圍修正本 民國100年10月24日修正 « 十、申請專利範固 1. 一種水溶性差之藥物和化合物的前微脂體組成物, 該組成物包含: a)—種水溶性差之藥物或化合物作爲活性成分 φ b) —種膜形成脂質,包含飽和磷脂與不飽和磷脂之混 合物; 〇—種膜安定劑,選自固醇化合物;及 d) —種用於脂質之媒液,其係爲選自下列之水互溶性 有機溶劑:乙醇、各種分子量之聚乙二醇、丙二醇或其混 合物;其中 該水溶性差之藥物或化合物具有小於1 0毫克/毫升之 水溶解度, φ 該膜形成飽和磷脂係以40至50莫耳百分比存在於該組 成物中, 該膜形成不飽和磷脂係以15至20莫耳百分比存在於該 組成物中, 該膜安定固醇化合物係以25至35莫耳百分比存在於該 組成物中, 該組成物係裝在無菌玻璃管瓶、由非毒性材料構成之 無菌管瓶、或預充無菌注射器中,其在注入稀釋液內時, 立即形成該水溶性差之藥物和化合物的微脂體。 1355946 2. 根據申請專利範圍第1項之組成物,其包含—或更 多種的經聚乙二醇(PEG)-偶合之磷脂和醫藥上可接受的賦 形劑。 3. 根據申請專利範圍第1項之組成物’其中該水溶性 差之藥物和化合物屬於下列種類:抗癌劑,選自太平洋紫 杉醇(Paclitaxel)、多西紫杉醇(Docetaxel)、伊立替康 (Irinotecan)、托撲替康(Topotecan)、SN-38、多柔比星 (Doxorubicin)、道諾黴素(Daunomycin)、順鉑(Cisplatin) 、奧沙利銷(Oxaliplatin)、5-氟尿喃 Π定(Fluorouracil)、絲 裂黴素(Mitomycin)、甲氨蝶玲(Methotrexate)、依托泊苷 (Etoposide)、膨棋菊內脂(Wedelolactone)及其衍生物、樺 酸、樺酸衍生物,式(I)的MJ- 1 098 ;樺酸衍生物,式(II) 的DRF-4012 ;或樺酸衍生物,式(III)的DRF-4015 ;
-2- 1355946 (ΠΙ)
消炎劑,選自卩引除美辛(Indomethacin)、布洛芬(Ibuprofen) 、酮洛芬(Ketoprofen)、氟比洛芬(Flubiprofen)、吡羅昔康 (Piroxicam)、替諾昔康(Tenoxicam)、或萘普生(Naproxen) :抗真菌劑,選自酮康哩(Ketoconazole)、或兩性黴素 (Amphotericin)B;性激素,選自睾酮(Testosterone)、雌 激素、黃體酮(Progesterone)、或雌二醇(Estradiol);類固醇 ,選自地塞米松(Dexamethasone)、潑尼松龍(Prednisolone) 、氟!維司群(Fulvestrant)、依西美坦(Exemestane)、或曲 安西龍(Triamcinolone);抗高血壓劑,選自卡托普利 (Captopril)、雷米普利(Ramipril)、特拉哩曉(Terazosin)、米 諾地爾(Minoxidil)、或帕拉諾辛(Parazosin);止吐藥,選 自奧丹亞龍(Ondansetron)、或格拉司瓊(Granisetron);抗 生素類,選自甲硝哩(Metronidazole)、或夫西地酸(Fusidic Acid);免疫調節劑,選自環孢靈(Cyclosporine)、或聯苯 基二甲基二羧酸;和麻醉藥,選自丙泊酚(Propofol)、阿 法沙龍(Alfaxalone)、或海索比妥(Hexobarbital)。 4·根據申請專利範圍第1項之組成物,其中該水溶性 差之藥物和化合物係使用於總前微脂體組成物之從9至1 4 莫耳百分比的範圍。 -3- 1355946 5. 根據申請專利範圍第1至3項中任—項之組成物,其 中該水溶性差之藥物或化合物爲多西紫杉醇。 6. 根據申請專利範圍第5項之組成物,其中該多西紫 杉醇係選自無水結晶、結晶半水合物、結晶三水合物或非 晶多西紫杉醇^ 7. 根據申請專利範圍第6項之組成物,其中該多西紫 杉醇爲非晶多西紫杉醇,使用於總前微脂體組成物之從9 至11莫耳百分比的範圍。 8. 根據申請專利範圍第1項之組成物,其中該膜形成 飽和磷脂係選自由氫化大豆磷脂醯膽鹼(HS PC)、氫化大豆 卵磷脂、二肉豆蔻醯基磷酯醯基乙醇胺(DMPE) '二軟脂 醯基磷酯醯基乙醇胺(DPPE)、二肉豆蔻醯基磷脂醯膽鹼 (DMPC)、二軟脂醢基磷脂醯膽鹼(DPPC)、二硬脂醯基磷 脂醯膽鹼(DSPC)、二月桂醯基磷脂醯膽鹼(DLPC)、1_肉 豆蔻醯基-2-軟脂醯基磷脂醯膽鹼、1-軟脂醯基_2_肉豆蔻 醯基磷脂醯膽鹼' 1-軟脂醯基磷脂醯膽鹼、1-硬脂醯基-2-軟脂醯基磷脂醯膽鹼、二軟脂醯基鞘磷脂、二硬脂醯基鞘 磷脂、氫化磷酯醯基肌醇(HP I)、二肉豆蔻醯基磷酯醯基 甘油(DMPG)、二軟脂醯基磷酯醯基甘油(DPPG)、二硬脂 醯基磷酯醯基甘油(DSPG)、二肉豆蔻醯基磷脂酸(DMPA) 、二軟脂醯基磷脂酸(DPPA)、二肉豆蔻醯基磷酯醯基絲 胺酸(DMPS)、二軟脂醯基磷酯醯基絲胺酸(DPPS)、二磷 酯醯基甘油(DPG)、氫化大豆磷酯醯基甘油(SPG-3)、二油 醯基磷酯醯基甘油(DOPG)、二硬脂醯基磷脂酸(DSPA)及 -4- 1355946 其混合物組成之群組。 9. 根據申請專利範圍第1和8項中任一項之組成物,其 中該膜形成飽和磷脂爲氫化大豆磷脂醯膽鹼(HSPC),使用 於總前微脂體組成物之從44至46莫耳百分比的範圍。 10. 根據申請專利範圍第1項之組成物,其中該膜形成 不飽和憐脂係選自由卵憐脂、隣脂醯膽驗(PC)、隣醋酿基 乙醇胺(PE)、溶血卵磷脂、溶血磷酯醯基乙醇胺、二月桂 基磷脂醯膽鹼(DLPC)、二油醯基磷脂醯膽鹼(DOPC)、鞘 磷脂、腦鞘磷脂、腦苷脂類、雞蛋磷酯醯基甘油(EP.G)、 大豆磷酯醯基甘油(SPG)、磷酯醯基肌醇(PI)、磷脂酸 (PA)、磷酯醯基絲胺酸(PS)、二月桂醯基磷酯醯基甘油 (DLPG)、心月旨類及其混合物組成之群組。 1 1 .根據申請專利範圍第1和1 0項中任一項之組成物, 其中該膜形成不飽和磷脂爲雞蛋磷酯醯基甘油(EPG),使 用於總前微脂體組成物之從16至18莫耳百分比的範圍。 12·根據申請專利範圍第1項之組成物,其中該膜安定 劑爲一種固醇化合物,選自由膽固醇、膽固醇衍生物、維 生素D、膽固醇酯類、及其混合物組成之群組。 13.根據申請專利範圍第1和12項中任一項之組成物, 其中該膜安定固醇化合物爲膽固醇,使用於總前微脂體組 成物之從25至2 7莫耳百分比的範圍。 1 4.根據申請專利範圍第1項之組成物,其中該水互溶 性有機溶劑爲乙醇。 1 5·根據申請專利範圍第1項之組成物,其中該水互溶 -5- 1355946 性有機溶劑爲一種於1: 1至1: 0.05以體積計的比率之乙 醇和丙二醇的混合物,或乙醇與聚乙二醇的混合物。 16. 根據申請專利範圍第2項之組成物,其中該經聚乙 二醇(PEG)-偶合之脂質係選自由羰基甲氧基聚乙二醇-二 硬脂醯基磷酯醯基乙醇胺(MPEG-DSPE-750、MPEG-DSPE-2000和DSPE-MPEG-5000)、羰基甲氧基聚乙二醇-二軟脂 醯基磷酯醯基乙醇胺(DPPE-MPEG-2000和 DPPE-MPEG-5 000)、羰基甲氧基聚乙二醇_二肉豆蔻醯基磷酯醯基乙醇 胺(DMPE-MPEG-2000或 DMPE-MPEG-5000)及其衍生物組 成之群組。 17. 根據申請專利範圍第2項之組成物,其中該經聚乙 二醇(PEG)-偶合之脂質係使用於總前微脂體組成物之從2 至5莫耳百分比的範圍。 1 8 ·根據申請專利範圍第2、1 6和1 7項中任一項之組成 物’其中該經聚乙二醇(PEG)-偶合之脂質爲MPEG-DSPE-2 00 0,使用於總前微脂體組成物之從2至3莫耳百分比的範 圍。 19.根據申請專利範圍第2項之組成物,其中該醫藥上 可接受的賦形劑爲一種選自α-生育酚或其乙酸鹽、維生 素Ε、々-胡蘿蔔素、α -胡蘿蔔素、番茄紅素、黃體素、 或玉米黃素的抗氧化劑。 2 0.根據申請專利範圍第2項之組成物,其中該醫藥上 可接受的抗氧化劑係使用於前微脂體組成物之從0.20至 莫耳百分比的範圍。 -6- 1355946 21. 根據申請專利範圍第2、19和20項中任一項之組成 物’其中該抗氧化劑爲α-生育酚或其乙酸鹽,使用於前 微脂體組成物之從0.20至1.0莫耳百分比的範圍。 22. 根據申請專利範圍第2項之組成物,其中醫藥上可 接受的賦形劑爲一種選自檸檬酸鹽緩衝劑、tris-緩衝劑、 或磷酸鹽緩衝劑的緩衝劑。 23. 根據申請專利範圍第2項之組成物,其中該醫藥上 φ 可接受的賦形劑爲一種選自檸檬酸、順丁烯二酸、草酸、 琥珀酸、酒石酸、鹽酸、氫溴酸、或磷酸的酸化劑。 2 4 ·根據申請專利範圍第1項之組成物,其中該非毒性 容器係選自由材料像塑膠、聚丙烯、聚乙烯、聚酯類、聚 醯胺類、聚碳酸酯類、或烴聚合物類所製成之管瓶。 2 5.—種水溶性差之藥物和化合物之微脂體組成物, 其由下列組成: a) —種膜形成脂質,由一或更多種的飽和磷脂或不飽 φ 和磷脂或其混合物組成; b) —種膜安定劑,選自固醇化合物; c) 一種用於脂質之媒液,選自水互溶性有機溶劑或其 混合物;及 d) —種稀釋液, 其特徵在於不小於4小時之物理安定性、水溶性差之 藥物和化合物在微脂體中之295%封裝、具有小於100奈米 之粒徑,且用於直接給藥至需要該水溶性差之藥物和化合 物的治療之病患,其中該微脂體係藉由透過安裝有24G至 1355946 300皮下注射針的注射器,以約0.10毫升/秒至約1.5毫升/ 秒的速率,將申請專利範圍第1至24項中任一項之前微脂 體組成物注入稀釋液中而形成。 26.根據申請專利範圍第25項之組成物,其包含經聚 乙二醇(PEG)-偶合之磷脂和醫藥上可接受的賦形劑。 2 7.根據申請專利範圍第25項之組成物,其中: a) 該水溶性差之藥物和化合物與上述申請專利範圍第 3項中所述者相同; b) 該膜形成脂質與上述申請專利範圍第8、9、10或1 1 項中所述者相同; c) 該膜安定劑與上述申請專利範圍第12或13項中所述 者相同;及 d) 該媒液與上述申請專利範圍第14或15項中所述者相 同。 28. 根據申請專利範圍第25項之組成物,其中該稀釋 液係選自注射用無菌水;鹽水溶液;5%和1 0%葡萄糖溶液 :葡萄糖和氯化鈉溶液;乳酸鈉溶液;林格氏液(Ringer,s solution);乳酸化林格液:甘露醇溶液:具有葡萄糖或氯 化鈉溶液之甘露醇;或包含電解質、葡萄糖、果糖和轉化 糖之各種組合的多重電解質溶液。 29. 根據申請專利範圍第25項之組成物,其中: a)該水溶性差之藥物和化合物係以從9至14之莫耳百 分比存在’相對於上述申請專利範圍第1項之前微脂體組 成物; 1355946 b) 該膜形成飽和磷脂類係以從40至5 0之莫耳百分比存 在’相對於上述申請專利範圍第1項之前微脂體組成物; c) 該膜形成不飽和磷脂類係以從15至20之莫耳百分比 存在’相對於上述申請專利範圍第1項之前微脂體組成物 9 d) 該膜安定劑係以從25至55之莫耳百分比存在,相對 於上述申請專利範圍第1項之前微脂體組成物。 30.根據申請專利範圍第25和27項中任一項之組成物 ’其中該水溶性差之藥物或化合物爲多西紫杉醇》 3 1.根據申請專利範圍第30項之組成物,其中該多西 紫杉醇係選自無水結晶、結晶半水合物、結晶三水合物或 非晶多西紫杉醇。 32.根據申請專利範圍第31項之組成物,其中該多西 紫杉醇爲非晶多西紫杉醇,使用於從9至11之莫耳百分比 ’相對於上述申請專利範圍第1項之前微脂體組成物。 3 3.根據申請專利範圍第26項之組成物,其中: a) 該經(PEG)-偶合之磷脂類與上述申請專利範圍第16 或18項中所述者相同;及 b) 該醫藥上可接受的賦形劑與上述申請專利範圍第19 、21、22或23項中所述者相同。 34.根據申請專利範圍第26項之組成物,其中: a)該經(PEG)-偶合之磷脂類係以從2至5之莫耳百分比 存在,相對於上述申請專利範圍第2項之前微脂體組成物 :及 -9 - 1355946 b)該醫藥上可接受的抗氧化劑係以從0.20至1.0之莫耳 百分比存在,相對於上述申請專利範圍第2項之前微脂體 組成物。 35. —種製備申請專利範圍第1項之前微脂體組成物之 方法,其包含下列步驟: a) 於從3 0°C至70°C之溫度下,將適當比例的膜形成脂 質和膜安定劑混合於媒液中,而獲得澄清溶液; b) 將步驟a)之溶液冷卻至室溫; Ο將適當比例的水溶性差之藥物以固體或在媒液中之 混合物的形式加至步驟b)之溶液: d) 混合步驟c)之內容物而獲得澄清溶液; e) 用媒液進一步將步驟d)之混合物稀釋至所要體積; f) 透過無菌過濾器過濾步驟e)之溶液而獲得前微脂體 組成物的濃縮物;及 g) 將步驟f)的濃縮物塡充至玻璃管瓶、由非毒性材料 製成之管瓶、或注射器。 36. 根據申請專利範圍第35項之方法,其中該水溶性 差之藥物和化合物的適當比例係在從9至14莫耳百分比的 範圍內,相對於上述申請專利範圍第1項之總前微脂體組 成物;膜形成飽和磷脂類的適當比例係在從40至50莫耳百 分比的範圍內,相對於上述申請專利範圍第1項之總前微 脂體組成物:膜形成不飽和磷脂類的適當比例係在從1 5至 20莫耳百分比的範圍內,相對於上述申請專利範圍第1項 之總前微脂體組成物:且膜安定劑的適當比例係在從25至 1355946 30莫耳百分比的範圍內,相對於上述申請專利範圍第1項 之總前微脂體組成物。 37. —種製備申請專利範圍第2項之前微脂體組成物之 方法,其包含下列步驟: a) 於從30°C至70°C之溫度下,將適當比例的膜形成脂 質、膜安定劑、經(PEG)-偶合之磷脂類、和隨意之醫藥上 可接受的抗氧化劑及/或醫藥上可接受的酸化劑一起混合 於媒液中,而獲得澄清溶液; b) 將步驟a)之溶液冷卻至室溫; c) 將適當比例的水溶性差之藥物以固體或在媒液中之 混合物的形式加至步驟b)之溶液; d) 混合步驟c)之內容物而獲得澄清溶液; e) 隨意地用醫藥緩衝劑調節步驟d)的溶液之pH ; 0將步驟d)或e)的混合物用媒液進一步稀釋至所要的 體積; g) 透過無菌過濾器過濾步驟f)的溶液而獲得前微脂體 組成物的濃縮物;及 h) 將步驟g)之濃縮物塡充至玻璃管瓶、由非毒性材料 製成之管瓶、或注射器。 38. 根據申請專利範圍第37項之方法,其中該水溶性 差之藥物和化合物的適當比例係在從9至14莫耳百分比的 範圍內,相對於上述申請專利範圍第2項之總前微脂體組 成物;膜形成飽和磷脂類的適當比例係在從40至50莫耳百 分比的範圍內,相對於上述申請專利範圍第2項之總前微 -11 - 1355946 脂體組成物:膜形成不飽和磷脂類的適當比例係在從15至 2〇莫耳百分比的範圍內,相對於上述申請專利範圍第2項 之總前微脂體組成物;膜安定劑的適當比例係在從25至30 莫耳百分比的範圍內,相對於上述申請專利範圍第2項之 總前微脂體組成物;醫藥上可接受的抗氧化劑的適當比例 係在從0.20至1.0莫耳百分比的範圍內,相對於上述申請 專利範圍第2項之總前微脂體組成物。 3 9.—種製備申請專利範圍第25項之微脂體組成物之 方法,該微脂體組成物之特徵在於不小於4小時之物理安 定性,水溶性差之藥物和化合物在微脂體中之295%封裝 ,具有小於100奈米之粒徑,該方法包含透過安裝有18G 至3 0G皮下注射針的注射器,以約0.10毫升/秒至約1.5毫 升/秒的速率,將申請專利範圍第1項之前微脂體組成物的 濃縮物注入稀釋液中。 40.—種製備申請專利範圍第26項之微脂體組成物之 方法,該微脂體組成物之特徵在於不小於4小時之物理安 定性,水溶性差之藥物和化合物在微脂體中之295%封裝 ,具有小於100奈米之粒徑,該方法包含透過安裝有18G 至30G皮下注射針的注射器,以約0.10毫升/秒至約1.5毫 升/秒的速率,將申請專利範圍第2項之前微脂體組成物的 濃縮物注入稀釋液中。 4 1.根據申請專利範圍第39或40項之方法,其中該 稀釋液係選自注射用無菌水:鹽水溶液:5%和10%葡萄 糖溶液;葡萄糖和氯化鈉溶液;乳酸鈉溶液;林格氏液: -12- 1355946 乳酸化林格液;甘露醇溶液;具有葡萄糖或氯化鈉溶液之 甘露醇:或包含電解質、葡萄糖、果糖和轉化糖之各種組 合的多重電解質溶液。
-13- 1355946 附件4A ··第0 97 1 08323號專利申請案 中文圖式替換頁民國1〇〇年5月23曰修正 換頁 未治療對照組 CO 微管蛋白 聚合作用% 35.36 66.76 61.72 養 微管蛋白 聚合作用% 未治療對照組 CD LD 35.22 62.31 69.9 未治療對照組 CO LD 微管蛋白 聚合作用% W_3S _p s 70.99 67.58 未治療對照組 CD LD 微管蛋白 S__P S_P 5___P 聚合作用% 32·Μ. 69.21 «2-91
+對照組+c〇 LD 1355946 附件4A :第0 97 108 32 3號專利申請案 中文圖式替換頁民國1〇〇年5月23日修正 圖6
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