TWI336698B - Fluoro- and trifluoroalkyl-containing heterocyclic sulfonamide inhibitors of beta amyloid production and derivatives thereof - Google Patents

Fluoro- and trifluoroalkyl-containing heterocyclic sulfonamide inhibitors of beta amyloid production and derivatives thereof Download PDF

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TWI336698B
TWI336698B TW093108219A TW93108219A TWI336698B TW I336698 B TWI336698 B TW I336698B TW 093108219 A TW093108219 A TW 093108219A TW 93108219 A TW93108219 A TW 93108219A TW I336698 B TWI336698 B TW I336698B
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Rocco John Galante
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Boyd Lynn Harrison
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Description

1336698 玖、發明說明： ㈠【發明所屬之技術領域】 本發明係關於beta-澱粉樣蛋白生產之含有氟及三氟 烷基之雜環磺醯胺抑制劑及其衍生物，及其製備過程、其 所包含於內的組成物、及將之應用於治療之方法。尤其本 抑制劑有治療阿玆海默症之功效。 ㈡【先前技術】 阿玆海默症（AD)是最常見的老年人之癡呆症（失去 記憶力之病症）類型。AD在腦中發現之主要的病理學病 · 灶，是由beta澱粉樣蛋白之蛋白斑塊及血管病變形式之細 胞外沈積、及凝集的過度磷酸化的tail蛋白於細胞內形成 神經纖維糾結所組成》近來的證據顯示腦中增加的beta澱 粉樣蛋白含量不只發生於tau蛋白病變之前，也與認知能 力的降低有關。進一步暗示beta澱粉樣蛋白是AD的致病 原因，近來的硏究已顯示凝集的beta澱粉樣蛋白在細胞培 養中對於神經元也具有毒性》 beta澱粉樣蛋白主要是由39至42個胺基酸胜肽組 成，並且是由一種稱爲澱粉樣先驅物蛋白質（APP)之較 鲁 大型的先驅蛋白質，經由一連串蛋白酶beta及gamma分泌 酶之作用所產生的。雖然罕見，但有早發性AD病例是由 APP的遺傳突變引起，其會導致全部的beta澱粉樣蛋白或 其更傾向凝集的42個胺基酸異構形式過度製造。或者，患 有唐氏症的人擁有另外一個含有APP編碼基因的染色體， 因此含有增加的beta澱粉樣蛋白含量，在往後的生命中也 往往會發展成AD。 1336698 臨床上仍不斷地需要可用於抑制beta澱粉樣蛋白製 造、並可用於相關病症功效治療之組成物。 ㈢【發明內容】 發明槪沭 這些化合物可用於治療beta澱粉樣蛋白增加的病症 (例如AD、唐氏症）。全身性地給予可能罹患或已罹患這 些疾病的患者這些化合物，可降低beta澱粉樣蛋白的含 量，而減少毒性beta澱粉樣蛋白凝集於這些患者的腦部。 有利的是，現已發現式（I)中含有氟及三氟烷基之雜環 磺醯胺化合物對於beta澱粉樣蛋白的抑制具有意外的良好 活性。相較於未包含三氟烷基或氟之相應的化合物，式（I) 化合物的特徵爲更高的抗氧化穩定性（第一階段的代謝穩 定性）。或者，現已發現如此處定義之式（I)化合物具有更 高的代謝穩定性和循環半生期，因此相較於未包含三氟烷 基或氟之相應的化合物，增加了生物活性。 再者，現已發現式（I)中含有三氟烷基及氟的化合物， 相較於相應之未氟化的化合物，也具有更高的效力》因此， 本發明之化合物預期可以低於習知藥物的劑量來使用。 關於本發明的這些及其他方面，熟習該項技術者在閱 讀以下本發明的詳盡描述後應可以十分明白。 發明之詳細描沭 首先，本發明揭示式（I)之化合物、其製藥配方，以及 它們在可能罹患或已罹患AD或其他因爲腦部的beta澱粉 樣蛋白增加而導致之疾病的患者中，對於beta澱粉樣蛋白 生產的調控作用。本發明因而提出式（I)化合物：
1336698 其中： T是從由CHO、COR8及C(OH)R,R2所組成的族群中選 擇； R,及R2分別從由氫、低級烷基、經取代低級烷基' CF3、 烯基、經取代烯基、炔基及經取代炔基所組成的族群中 選擇； R3是從由氫、低級烷基及經取代低級烷基所組成的族 群中選擇； R4是從由（CF3)n烷基、（CF3)n(經取代烷基）、（CF3)n烷基 苯基、（CF3)n烷基（經取代苯基）及（F)n環烷基所組成的族 群中選擇； η = 1 - 3 ; 只5是從由氫、鹵素、cf3、當y = c時接合於γ的二烯， 及當Y = C時接合於Y的經取代二烯所組成的族群中選 擇； w、Y及Z爲分別從由C、〇116及N所組成的族群中選 擇’其附帶條件爲W或Y或Z中，至少有一者必須爲C; r6是從由氫、鹵素、低級烷基及經取代低級烷基所組 成的族群中選擇； X是從由0、S、S02及NR7所組成的族群中選擇： R7是從由氫、低級烷基、經取代低級烷基、苄基、經 698 取代苄基、苯基及經取代苯基所組成的族群中選擇；且 R8是從由低級烷基、CF3、苯基及經取代苯基所組成的 族群中選擇； 以及其醫藥可接受鹽類及/或水合物或前藥。 在這些化合物中’較佳之成員爲那些r4爲 \Lt3)n《兀基的 化合物’例如 CF3、CF3CH2、ch(ch3)ch2cf3 ' CH(CH CF ) 或CHd)2。其他較佳之成員包括114爲（1^環焼基的2化合2 物，以（F)2環烷基爲佳，更佳者爲（f)2環己炫κ 仇及二環[3.1.0] 己烷，最佳者爲4，4-二氟-環己烷及4,4-二氟一 @ 弗'·〜環[3 . 1 . 0 ] - 3 - 己烷。 在一個具體實施例中，T爲C(OH)R,R2，R u 2 Kl及R2爲氫， R3爲氫、1爲（0?3)2(：11，更佳的114爲s-立體化m Ίϋ ; ’ R 5 爲 鹵素，且W = C、X = S、Y = CH、Z = CH且碌酿胳似 聊版附於噻吩環 的 C-2。
在另一個具體實施例中，T爲CHO、1^及D 1 x 爲氫，R3 爲氫、R4 爲 CH(CH3)CH2CF3，R5 爲鹵素，且 以 W=C、 X=S、 Y = CH、Z = CH且磺醯胺附於噻吩環的C-2。 在另一個具體實施例中，T爲C(0)R8、。 8 1及R2爲氫，R3 爲氫、1^4爲 〇?30：112((：}13)(：}1，115爲鹵素，、爲 Γ ι ϋ 3，且 W = C ' X = S、Y = CH、Z = CH且磺醯胺附於噻吩環的匕2。 在另一個具體實施例中，T爲（2(011)1^1^、R η 1 2 及R2爲氫， R3爲氫、R4爲（CH2CF3)2CH，尺5爲鹵素，且W = r、v L X = s、Y = CH、 Z = CH且磺醯胺附於噻吩環的C-2。 在另一個具體實施例中，T爲C(〇H)H、D η ^ κ I及R 2爲 ch3、r3 爲氫、r4 爲 CF3CH2(CH3)CH，R5 爲鹵爱 π 承，且w = c、 1336698 X = S、Y = CH、Z = CH且磺醯胺附於噻吩環的C-2。 在另一個具體實施例中，T爲、R,爲CH3且 爲氫、R3爲氫、尺4爲（0?3)2(^，R5爲鹵素，且w = c、x = s、 Y = CH、Z = CH且磺醯胺附於噻吩環的C-2。 在另一個具體實施例中，T爲<：(011)1^1^2、1^及R2爲氫、 R3爲氫、114爲（？）2環烷基，R5爲鹵素，且W = C、X = S、Y = CH、 Z = CH且磺醯胺附於噻吩環的C-2。 W-X-Y-Z-C雜環連接於S02基的位置在本發明中非爲限 制。不過，在一較佳具體實施例中，此環以一碳原子附於 S02基上。不過，此環也可以附於一個N雜原子。 本發明的化合物可包含一個或一個以上的不對稱碳原 子，且其中有些化合物可包含一個或一個以上的不對稱（對 掌性）中心，且可以因此得出光學異構物及非鏡像異構物。 雖然並未呈現出式（I)的立體化學，當式（I)的化合物含有一 個或一個以上的對掌中心時，至少沒-胺基醇的對掌中心是 S-立體化學。最佳者，N、^及114連接的碳原子是S-立體 化學。因此本發明包括這樣的光學異構物及非鏡像異構 物；以及外消旋和分離的鏡像異構性純立體異構物；也包 φ 含其他R及S立體異構物之混合物，以及醫藥可接受鹽類 及/或水合物或前藥。 在此所使用的「烷基」一詞是指具有一至十個碳原子、 直鏈及支鏈的飽和脂肪族烴基，較佳者具一至八個碳原 子，最佳者具一至六個碳原子；在此所使用的「低級烷基」 一詞是指具有一至六個碳原子、直鏈及支鏈的飽和脂肪族 烴基；「烯基」意指包括直鏈及支鏈的烷基，且至少有一 1336698 個碳-碳雙鍵及二至八個碳原子，較佳者具二至六個碳原 子；「炔基」意指包括直鏈及支鏈的烷基，且至少有—個 碳-碳三鍵及二至八個碳原子，較佳者具二至六個碳原子。 「經取代烷基」、「經取代烯基」及「經取代炔基」是 指如上所述之烷基、烯基及炔基，且具有一至三個取代基 者；其取代基較佳者係分別從由鹵素、CN、〇H、N02、胺 基、芳基、雜環、經取代芳基、經取代雜環、院氧基、經 取代烷氧基、芳氧基、經取代芳氧基、烷羰基、院羧基、 烷胺基及烷硫基所組成的族群中選擇。這些取代基可以附 鲁 於所提供之院基、嫌基或炔基的任一碳上，其附著可形成 穩定的化學部分。 在此所使用的名詞「環烷基」是描述一個以碳爲基礎的 飽和環，具有三個以上的碳原子，並且形成穩定的環。環 烷基一詞可包括在二個以上的環烷基結合成一個穩定多環 中之基。較佳者，環烷基是指一個具有約4至約9個碳原 子的環，最佳爲約6個碳原子。 在此所使用的名詞「經取代環烷基」是描述一個如上所 述之環烷基’且具有一至五個取代基者；其取代基較佳者 _ 係分別從由氫、鹵素、CN、OH' N02、胺基、烷基、經取 代烷基、烯基、經取代烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、經 取代烷氧基、烷羰基、烷羧基、烷胺基、經取代烷胺基、 芳硫基、雜環、經取代雜環、胺烷基及經取代胺烷基所組 成的族群中選擇。 在此所使用的名詞「芳基」是指一個碳環芳香族系統， 可能爲~個單環或是多芳香環接合或連結在一起，使至少 -12- 1336698 一部份接合或連結的環形成共軛的芳香族系統。芳基包括 但不限於苯基、萘基、聯苯基 '葱基 '四氫蔡基、菲基及 節滿。 在此所使用的名詞「經取代芳基」是指上述定義之芳基， 且具有一至四個取代基者；其取代基較佳者係分別從由_ 素、CN、OH、N〇2 '胺基、烷基、環烷基、烯基、炔基、 烷氧基、芳氧基、經取代烷氧基、烷羰基、烷羧基、院胺 基及烷硫基所組成的族群中選擇。 「一燃」一詞是指擁有二個雙鍵的不飽和烴或二嫌烴。 · 「經取代二稀」一詞是指一個由一或二個取代基經取代二 烯，其取代基較佳者係分別從由鹵素、CN、〇H、N02、胺 基、烷基、經取代烷基、環烷基、經取代環烷基、烯基、 經取代烯基、炔基、經取代炔基、烷氧基 '經取代烷氧基、 芳氧基、經取代芳氧基、烷氧基、經取代烷氧基、烷羰基、 經取代烷羰基、烷羧基、經取代烷羧基 '烷胺基、經取代 烷胺基、烷硫基或經取代烷硫基所組成的族群中選擇。 當「二烯」及「經取代二烯」使用於1^5之前後關係時， 一具體實施例其中之經取代二烯爲3 -氯-1,3 -丁二烯，其係 籲 與噻吩上之115與Y接合而形成苯并噻吩。其他合適的二烯 包括，1，3-丁二烯基-及2-三氟甲基-1,3-丁二烯基。不過， 其他合適的經取代及非經取代二烯可以由此處定義之化合 物中選擇。 「經取代苄基」一詞是指一個苄基，在苯環上有一到五 個取代基者；其取代基較佳者係分別從由鹵素、CN、0H、 no2、胺基、烷基、環烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳氧 -13. 1336698 基、經取代烷氧基、烷羰基、烷羧基、烷胺基及芳硫基所 組成的族群中選擇。 在此使用的「雜環」一詞是描述一個穩定的4·至7-元單 環或一個穩定的多環雜環，其係爲飽和、部份不飽和或不 飽和，且包括碳原子及從一至四個較佳係分別從N、〇及S 原子之族群中選擇之雜原子。N及S原子可以是被氧化的。 雜環也包括任何多環，其中上述定義的任何雜環接合而形 成一個芳基環。雜環可以接附於任何異原子或碳原子，其 限制條件爲得到的結構必須具有化學穩定性。這樣的雜環 鲁 族群包括’如四氫呋喃、派陡基、_哄基、2 -氧哌陡基、 氮呼基、吡咯啶基、咪唑基、吡啶基、吡畊基、嘧啶基、 嗒阱基、曙唑基、異噚唑基、嗎啉基、吲哚基 '喹琳基、 噻吩基、呋喃基、苯呋喃基 '苯并噻吩基、硫嗎啉基、硫 嗎啉基亞碾、異喹啉基及四氫硫哌喃。 在此使用的「經取代雜環」一詞是描述上述定義之雜環， 且具有一至四個取代基者；其取代基較佳者係分別從由_ 素、CN、OH、N02、胺基、烷基、經取代烷基、環烷基、 經取代環烷基、烯基、經取代烯基、炔基、經取代炔基、 . 烷氧基、經取代烷氧基、芳氧基、經取代芳氧基、烷基氧 基、經取代烷基氧基、烷羰基、經取代烷羰基、烷羧基、 經取代烷羧基、烷胺基、經取代烷胺基、芳硫基或經取代 芳硫基。 當「經取代院基」或「經取代院苯基」被提到時，取代 可能發生於烷基或對應的鹼化合物上。 在此使用的「垸氧基」一詞是指OR基，其中的R爲燒 -14- 1336698 基或經取代烷基。 在此使用的「芳氧基」一詞是指OR基，其中的R爲芳基 或經取代芳基。 在此使用的「方硫基」一詞是指SR基，其中的R爲芳基 或經取代芳基。 在此使用的「烷羰基」一詞是指RCO基，其中的R爲院 基或經取代烷基。 在此使用的「烷羧基」一詞是指COOR基，其中的R爲 烷基或經取代烷基。 在此使用的「胺烷基」一詞是指第二及第三胺，其中含 有一至八個碳原子的烷基或經取代烷基，其可爲相同或不 同，且連接的位置爲氮原子。 「鹵素」一詞是指Cl、Br、F或I。 除非環狀結構的類型另外特別指出，「環狀」結構一詞 包括一個單環結構，一個橋接的環狀結構，以及接合的瓌 狀結構。 本發明之化合物可以鹽類形式加以應用，且此鹽類是衍 生自醫藥或生理學可接受之酸或鹼。這些鹽類包括，但不 限制於下列有機及無機酸之鹽，例如醋酸、乳酸、檸檬酸、 酒石酸、琥珀酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、丙二酸、杏 仁酸、蘋果酸、氫氯酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲 磺酸、甲苯磺酸及已知類似的可接受的酸及其混合物。其 他鹽類包括二乙醇胺、伸乙二胺，以及含有鹼金屬或鹼土 金屬的鹽類，例如鈉（如氫氧化鈉）、鉀（如氫氧化鉀）' 鈣（如氫氧化鈣）或鎂（如氫氧化鎂）。 •15- 1336698 這些鹽類及其他本發明中的化合物可以是酯、胺甲酸酯 形式，及其他傳統的「前藥」形式，其中當以這種形式給 予患者時’會在體內轉變爲活性形式。在目前較佳的一項 具體實施例中，前藥爲酯類。請見B. Testa及Caldwell 所著的” Prodrugs Revisted: The “Ad Hoc” Approach as a Complement to Ligand Design,5, Medicinal Research Reviews,1 6(3):233-24 1, ed., John W i 1 ey & S ο n s ( 1 9 9 6). 在一項具體實施例中，式（I)的化合物爲噻吩磺醯胺類， 較合適者爲5-鹵素噻吩磺醯胺類，最合適者爲在一級醇的 鲁 支鏈具有石支鏈之5 -鹵素噻吩磺醯胺類。因此，關於式 (I)，本發明之化合物最好具有一種結構，其中R,及R2爲 氫、R3爲氫' R4爲S-立體化學的（CF3)2CH，R5爲鹵素，且 W二C、X = S、Y = CH' Z = CH且磺醯胺附於噻吩環的C-2。 在另一項具體實施例中，式（I)的化合物爲呋喃磺醯胺 類。因此，關於式（I)，本發明之化合物具有一種結構，其 中X爲0。在一個合適的具體實施例中，呋喃磺醯胺類的 特徵爲一級醇的支鏈具有/3支鏈。 在另一項具體實施例中，式（I)的化合物爲吡唑磺醯胺 籲 類。因此，關於式（I)，本發明之化合物具有一種結構，其 中X爲NR7，W爲N且Z及Y爲C或CR6，附帶條件爲Z 或Y至少有一個必須爲C。 本發明之這些及其他化合物可以依以下描述之流程圖來 製造。 合成 本發明之化合物可以利用熟知有機合成之技藝者已知 1336698 的幾種方法製備。本發明之化合物可由一熟知有機合成之 技藝者利用以下所描述的方法，以及由合成有機技藝中已 知的方法，或是這些方法之變體方法來製備。（請見 Comprehensive Organic Synthesis “Selectivity, Strategy & Efficiency in Mordern Organic Chemistry”，ed., I. Fleming, Pergamon Press, New York(1991); Comprehensive Organic Chemistry, “The Synthesis and Reaction of Organic Compounds”，ed. J.F. Stoddard, Pergamon Press, New York(1 97 9))。較佳的方法包括，但不限制於以下列出的 方法。 第一種製備方法包含由1,2-胺基醇II及適當的磺醯基鹵 化物，於存在鹼如三乙胺（TEA)的情況下，於合適的溶劑中 形成式III之化合物的反應。對R2及I爲氫之化合物，N-磺醯基一級醇以吡啶鐃氯鉻酸鹽（PCC)、Dess Martin過碘 院試劑[D. B. Dess, J.C. Martin,入 Or忌· CAe;n.， 48:4155(1983)]或是在 Swern 條件下[Omura et al，J. Or 左. CAem., 4 1:95 7( 1 97 6)]氧化，之後便得到對應的醛IV，其可 以和Grignard試劑（RMgX，其中的R爲有機自由基且X爲 —種鹵素）反應，以得到爲一非鏡像異構物混合物之二級醇 類V，其可以經由高效液相層析（HPLC)分離之（流程圖1)。 1336698 流程圖1
第二種製備的方法包括胺基酸或酯IX與合適的磺酿 基鹵化物’於存在鹼如三乙胺的條件下，於合適的溶劑中 形成式X之化合物的反應（流程圖2)。中間產物Ν-磺醯基 酸X (R X = Η)可以利用標準的方法〔例如氫化鋁鋰 (LiAlH4)、Β2Η6或三聚氯氰/NaBH4〕被轉換成對應的一級 醇VIIKR^RfH)’中間產物N-擴醯基酯X(Rx =烷基、Bn) 也可以利用標準的方法如LiΑ 1.Η4而還原成對應的一級醇 VIIIdRfH)。 或者，中間產物N-磺醯基酯X(RX =烷基、Bn)也可以以 DIBAL轉變爲醛IV。最後，中間產物N-磺醯基酯X(Rx = 烷基、Bn)可以和2當量的Grignard試劑反應，而生成Ri = R2 的三級醇III。或者，對h不等於1^2的三級醇ΠΙ來說， N-磺醯基酸對應之Weinreb醯胺可以被製備出來，繼而與 R,MgX 及 R2MgX 反應。 -18- 1336698 流程圖
R,MgX(RrR2) Rx21 垸基,Βη 或當Rx=H, B2H6
Rx=H或烷基，Bn
用於製備一級醇之第二種方法之變體當中，一個胺基 酸或酯（或其N·保護的衍生物）VI先轉變爲對應的一級 1，2 -胺基醇v 11 (利用前一段所描述的方法），經過去保護 作用（如有需要）後，繼而與合適的磺醯基鹵化物〔流程 圖3〕反應，得到式VIII之化合物。 -19- 1336698
Ρ= Η .或保護基； 流程圖3
對於衍生自胺基酸側鏈中含有々支鏈之非天然α胺基 酸化合物的製備過程，流程圖4呈現了基於Hruby(reh Lerr. 3 8:5 1 35 _5 1 3 8( 1 997))硏究之製備方法。這條途徑會生成 Evans對掌性輔助劑之α ,冷-不飽和醯胺XIV，其係由一個 醯基溴化物XI經過一個Horner-Emmons反應順序中生成； 之後藉由有機銅酸鹽共軛加成，以N-溴丁二醯胺（NBS)捕 捉所得到的烯醇鹽陰離子XV，以疊氮化物陰離子（由疊 氮化四甲胍鹽〔TMGA〕或疊氮化鈉提供）取代溴化物χνι 以得出XVII ’再還原成1，2.胺基醇，之後磺醯化而得到目 標化合物X V111。 -20- 1336698
χι 流程圖4
3. CF3(CH2)nCHO CF3(CH2)n
XVI n=0-6
6. 丁MGA orNaN]
XVII xvm ,
當於上述醇中附於磺醯胺的雜環爲噻吩時，對應的楓衍 生物XX可以由以3-氯過氧苯甲酸（MCPBA)將噻吩化合物 XIX氧化而得到（流程圖5)。 流程圖5
另外一種製備衍生自非自然1,2-胺基醇之磺醯胺的方 式，是利用Bucherer修改Strecker之α-胺基酸合成的方法 -21 - 1336698 (流程圖6)。在這項反應路徑中，醛XXI與氰化物陰離子 及碳酸銨反應，而得到海因經過水解而形成α·胺 基酸XXIII。這個化合物再還原成XXIV及進行磺醯化而得 到所需要的式XXV化合物。或者，中間產物胺基酸XXIII 可以先進行磺醯化而得到XXVI，再進行還原反應而形成 XXV。熟習該項技術者可以利用標準方法將外外消旋的產 物XXIII、XXV或XXVI分解成所需的S鏡像異構物。
流程圖6
對於衍生自R1=Ha R2 = CF3之二級醇中1,2-胺基醇之磺 1S胺’設計了流程圖7所示之製備方法，從醛IV開始（製 備法如流程圖1 ) 。 · 流程圖7
XXVE 當於上述醇中附於磺醯胺的雜環爲噻吩時，對應的5-碘 及5-氣_吩衍生物可以藉由將5-溴-噻吩衍生物XXVIII (如流程圖1取得）轉換爲5 -三烷基錫-噻吩中間產物 -22- 1336698 XXIX，其可用碘化鈉及氯胺T處理而轉變成5-碘·唾吩 (XXXI) ’ 或用 SELECTFLUOR®試劑（Aldrich Chem 公司） 處理而轉變成5-氟-噻吩類似物（XXX)(流程圖8)。 流程圖
另一種製備從α-胺基酸衍生之對掌性純N-磺醯基1，2-胺基醇的方法於流程圖9中表示》這種方法一開始包含 Evans對掌性輔助劑之〇!，冷·不飽和醯胺XXXIV的生成， 其係由溴乙醯溴XI，經過Η 〇 r n e r - E m m ο n s反應順序而生 成。經有機銅酸鹽共軛加成作用及所得烯醇鹽陰離子質子 化作用而得到XXXV，然後再轉變爲對應的烯醇鹽，並以 三異丙基苯磺醯基疊氮化物進行親電子性胺化而得到主要 的中間產物 XXXVia. Am. Chem. Soc. 1 09: 688 1 - 6883(1987))。疊氮化物中間產物XXXVI再水解成α-疊氮 酸 XXXVII及還原成對掌性純α胺基酸 XXXVIII，此 XXXVIII可以再經由上述之方法（如流程圖2或3)轉變爲對 應的Ν·磺醯基1,2-胺基醇。 -23- 1336698 流程圖9 c^ch^
Ph XXXVI 最後，對掌N-磺醯基2-胺基醇XLIII之可能合成性前驅 物之一，即對掌性純α胺基酸XLI，也可以利用Strecker α •胺基酸合成法之不對稱變體而製備，如流程圖10(/. On 6 1: 440-44 1 ( 1 996))及流程圖 1 1 (J. Org. Chem, 54:1055-1062(1989))所示。 流程圖1 0
XLID
XLE
-24- 1336698 流程圖1 1
流程圖12及13爲製備依據式（I)含有三氟烷基或氟基的 對掌性純雜環磺醯胺化合物的過程。流程圖1 2列出描述於 文獻中生成合適之胺基酯XLVII之的過程[W.H. Vine, e/W, J Me d Chem. 1 98 1, 2 4:1 043- 1 047 ¾ R. Keese, et al, Synthesis, 1996, 69 5-696]。根據這些文獻及教示，熟習該項技術者應 該知道，依據所需胺基酯的不同，可依據爲R4’及R3’所選 擇的取代基於步驟3選擇另一個三氟甲基醛，於步驟4中 選擇另一種對掌性輔助劑，或是利用任一列出之步驟中其 他的試劑 '取代基或其他反應條件。不過，如果R3’與r4， φ 不同’那麼由流程圖1 2之步驟3會得到烯烴異構物之混合 物’其需要在步驟4之前加以分離。 -25- 1336698 流程圖1 2
在流程圖13中，胺基酯XLVIII被過濾，在這個步驟中， 發現可以不需進行文獻中描述爲必要的再結晶作用。中間 產物胺基酯XLVIII以DIBAL-H轉變爲N-苄基胺基醇》N-苄基胺基醇XLIX在適當的催化劑存在下氫化，並生成一 個胺基醇L。催化劑經過濾的方式去除，並且將溶液濃縮 成一種固體。胺基醇L再以BSA/三乙胺/DM AP (或其他合 適的試劑，例如TM SCI/胺鹼）及一個所需的雜環磺醯氯進 行磺醯化。停止反應，以移除矽烷醚基（例如以水相 HC1/THF進行），再與醋酸乙酯/己烷加以過濾（例如使用
Si02栓），其中醋酸乙酯/己烷之比率係可允許如本發明之 式（I)之含有三氟甲基之對掌性純雜環磺醯胺進行結晶化 作用》 -26- 1336698 流程圖1 3
DEBAL-H 甲苯 Ο
約】:1混合之 非鏡像異構物 XL VII
XLIX
•irN\ 〇H
R 广 Rj·
3.水相抑制劑，以 移除矽焼發 4.Si02it/ElOAc/ 三鎩甲基顏磺醯胺 己烷，用以再結晶 l.三甲基矽烷化試斉y胺雔
除了可以製備本發明的化合物之外，流程圖13的方法 也可以實際用來製備含有三氟烷基-(包括三氟甲基-〕及 氟的化合物。更特別的是，這種方法可以從一個胺酯的非 鏡像異構物混合物中，製備其他含有三氟烷基-、三氟甲基-， 或氟的磺醯胺類，該胺酯具有至少一個對掌中心以及至少 一個三氟烷基或氟基附在至少一個對掌中心上面，其係透 過一烷基或至少一個氟基附於環烷基上來完成。如同在此 所定義的，烷基可以將一個以上的三氟烷基直接連接至對 掌中心。或者，三氟烷基也可以位於經取代烷基之取代基 上。 本發明之化合物也可以經由二級醇V與吡啶鏺氯鉻酸鹽 (PCC)或 Dess Martin 過碘烷試劑反應[D. B. Dess, J.C. Martin, /. C 力 e/7?., 4 8:4 1 5 5 ( 1 9 83)]來製備而生成對應的 醛LI(流程圖Μ)。 -27- 1336698 流程圖1 4
v 其中 PCC or Dcss-Mart
LI 另一種製備三氟甲基化或氟化雜環磺醯胺化合物的方 & ’包括將三氟甲基化或氟化醛以脫水劑及對掌性亞磺醯 胺處理，而生成一個三氟甲基化或氟化對掌性亞磺醯胺。 %習該項技術者輕易便可決定可用於本方法之合適的脫 * j劑，此一試劑包括但不限於乙醇鈦、硫酸鎂或分子過濾 器如4A分子過濾器。三氟甲基化或氟化對掌性磺醯基胺 可以再以氰化劑處理，而分別形成一種三氟甲基化或氟化 的非鏡像異構α -胺基膪。選擇本發明所使用之氰化劑是熟 習該項技術者所知道的技術範圍內，且可包含氰化乙基異 丙氧基鋁，其係優於其他者。三氟甲基化或氟化的非鏡像 異構α -胺基腈可以利用熟習該項技術者所知道的技術加 以分離及選擇性純化。或者，三氟甲基化或氟化的非鏡像 異構α -胺基腈可以利用熟習該項技術者所知道的技術和 ® 試劑，分別水解爲一個三氟甲基化或氟化α -胺基酸。三氟 甲基化或氟化α -胺基酸可再利用熟習該項技術者所知道 的技術和試劑，分別還原成一個三氟甲基化或氟化Θ •胺基 醇。三氟甲基化或氟化/3-胺基醇可以和一個雜環磺醯氯反 應’而形成本發明中對應的三氟甲基化或氟化雜環磺醯 胺。 在一個具體實施例中，本發明與製備一種三氟甲基化或 -28 - 1336698 氟化雜環磺醯胺化合物的一個方法有關/這種方法包括以 下的步驟： U)過濾一種胺基酯之一個非鏡像異構性混合物，上述之 胺基酯具有至少一個對掌中心，及至少一個經由烷基 附於至少一個對掌中心的三氟甲基或氟基； (b) 胺基酯以溶於甲苯中的DIB AL-H處理，而得到N-苯 甲基胺基醇； (c) 將N-苯甲基胺基醇利用催化劑氫化，並得到一種胺 基醇： (d) 將（c)中的胺基醇以雜環磺醯氯進行磺醯化；並且 (e) 將（d)中的磺醯化產物結晶，以得到對掌性純的三氟甲 基化或氟化雜環磺醯胺化合物。 在另一個具體實施例中•本發明與製備一種三氟甲基化 或氟化雜環磺醯胺化合物的一個方法有關，這種方法包括 以下的步驟： (a)將三氟甲基化或氟化的醛以一種脫水劑及一種對掌 性亞磺醯胺處理*以形成一種三氟甲基化或氟化的對 掌性亞磺醯胺； 將上述之三氟甲基化或氟化的對掌性亞磺醯基亞胺 以氰化劑處理，而形成一種三氟甲基化或氟化的非鏡 像異構α -胺基腈； (c)將上述之三氟甲基化或氟化的非鏡像異構α ·胺基腈 水解爲一種三氟甲基化或氟化的α ·胺基酸； 將上述之三氟甲基化或氟化的α-胺基酸還原成一種 三氟甲基化或氟化-胺基醇；且 -29- 1336698 (e)將上述之三氟甲基化或氟化A ·胺基醇與一種雜環磺 醯氯反應，而形成上述之三氟甲基化或氟化雜環磺醯 胺。 ㈣【實施方式】 所用方法 式⑴的化合物爲beta澱粉樣蛋白製造的抑制劑。在之前 的硏究中，利用蛋白酶專一性測定法，式（I)的例示化合物 展現出與蛋白酶活性相關之專一抑制效果。因此，本發明 之化合物可以用於治療和預防各種相關病症，其beta澱粉 鲁 樣蛋白含量的調控提供了一項治療的優點。這些病症包 括，如澱粉樣血管病變、大腦澱粉樣血管病變、全身性澱 粉樣變性、阿玆海默症（AD)、帶有荷蘭型澱粉樣變性之遺 傳性大腦出血，包涵體肌炎、唐氏症、輕度知能障礙（MCI)， 及其他病症。 除此之外，式（I)的化合物也可以製造可利用於診斷與 beta澱粉樣蛋白含量異常有關病症的試劑。例如，式（I)的 化合物可以用來製造抗體，該抗體可以應用於不同的診斷 測定法。製造單株、多株、重組及合成抗體或其片段的方 _ 法都是熟知此技藝者所知道的。（如，請見E. Mark及Padl in 的 “Humanization of Monoclonal Antibodies'Chapter 4,
The Handbook of Experimental Pharmacology, Vol. 113, The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, Springer-Verlag(June, 1994); Kohler 及 Milstein 及其許多已知的改 質；PCT專利申請案No. PCT/GB85/00392 :英國專利申請 公告 No. GB2 1 8863 8A ； Amit et al., Science, 23 3:747 - -30- 1336698 7 5 3 ( 1 986); Queen et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA, 86:10029-10033(1989);國際專利公告 No. W090/07861;及 Riechmann et al., Nature, 3 3 2: 3 2 3 - 3 2 7 ( 1 9 8 8); H u se et al, Science,, 246:1 275 - 1 28 1 ( 1 988))。或者，式（I)的化合物本 身也可以應用於這些診斷分析。不論選擇的試劑（例如式 (I)的抗體或化合物）爲何，合適的診斷形式包括，如放射 免疫測定法及與酶標記免疫吸附測定法（ELISAs)，都是熟 知此技藝者所知道的測定法，而且爲本發明的具體實施例 非爲限制。 本發明中的許多化合物對於Beta澱粉樣蛋白的抑制活 性，已經利用抑制物釋放測定法（RRA)加以測定。請見以 下的表5。若一化合物於20微克/毫升時至少會使冷光活 性增加1.5倍，而且是無毒的，則在RRA分析中認爲具有 活性。 此外，利用細胞、無細胞及體內篩檢法來檢測beta澱粉 樣蛋白製造的抑制物爲此技藝所熟知者。這些測定法包括 放射免疫測定法及與酶標記免疫吸附測定法（ELISA)及其 他方法。請見如 P. D. Mehta, et al., Techniques in Diagnostic Pathology, Vol 2，e d s., Bullock et al, Academic Press, Boston, pages 99-112(1991)。國際專利公告 No. W〇9 8/22493，歐洲專利No. 065 2009，及美國專利
Nos.5,703,129及5，593,846。適當的體外或體內篩檢測定法 之選擇不爲本發明之限制。 醫藥配方 本發明之化合物可考慮所選擇的對象之特殊情況’利用 -31- 1336698 任何合適的方式來給藥。所謂的對象是指任何合適的哺乳 動物，包括人類、家中馴養的動物（如犬和貓）、以及家 畜，及被認定爲罹患或可能罹患一項以上該種需要調控 beta澱粉樣蛋白的量疾病。因此，本發明之化合物可以用 以治療及/或預防幾種人類和動物的疾病。在這裡所使用的 「預防」包含預防一位對象的症狀發生，該對象係定義爲 處於疾病風險但尙未診斷罹病及/或未出現任何其症狀 者。 這些化合物可以經由任何適合投藥途徑來投藥或給 藥，例如口服、注射、吸入（包括經口吸入、鼻內吸入、 氣管內吸入）、靜脈注射、皮下注射、肌肉注射、舌下給 藥、顱內給藥、硬膜上給藥、氣管內給藥、直腸給藥、陰 道給藥，或其他給藥方式。最合適的給藥方式爲經口、吸 入或經由一種合適的非經口途徑。本化合物可以和其他與 生理相容的傳統醫藥載體結合而加以配製。一種以上的本 發明之化合物可選擇性地與其他活性劑混合。 合適的生理相容載體可以容易地由熟習此相關技藝者 加以選擇。例如，合適的固體載體包括一種以上的成份， 也可以當作風味劑、潤滑劑、助溶劑、懸浮劑、塡充劑、 助滑劑、壓縮輔助劑、黏結劑或藥錠崩散劑或封入膠囊的 材料。當藥劑爲散劑時，載體是微細分散固體，並且與微 細分散活性成份混合在一起。當藥劑爲錠劑時，活性成份 與一種具有所需之壓縮特性的載體以一合適的比例混 合’並且壓縮成所需的形狀及大小》散劑及錠劑最好含有 至多99 %的活性成分。合適的固體載體包括，例如，磷酸 -32- I336698 鈣或磷酸二鈣、硬脂酸鎂、滑石、澱粉、糖類（包括如乳 糖及蔗糖）、纖維素（包括如微結晶纖維素、甲基纖維素、 羧甲基纖維素鈉）、聚乙烯基吡咯啶、低熔點蠟、離子交 換樹脂及瓷土。 液狀載體也可以應用於製備溶液、懸浮液、乳狀液、糖 漿及酏劑。本發明之活性成份可以溶解或懸浮於醫藥可接 受之液狀載體，如水、有機溶劑、兩者的混合劑或醫藥可 接受之油或脂肪。液狀載體可包含其他適合之醫藥添加 物，例如助溶劑、乳化劑、緩衝劑、懸浮劑、稠化劑、黏 性調節劑、穩定劑或滲透壓調節劑。可口服及非經口給藥 的合適液狀載體實施例包括水（尤其含有上述之添加物如 纖維素衍生物，最合適的是羧甲基纖維素鈉溶液）、醇類 (包括一元醇及多元醇，如乙二醇）及它們的衍生物，及 油類（例如分餾的椰子油、花生油、玉米油、落花生油及 芝麻油）。非經口給藥的藥物載體也可以是一種油酯，例 如油酸乙酯及十四酸異丙酯。非經口給藥之無菌液狀藥物 組成物使用無菌液狀載體。 可選擇地，習慣上用以製備醫藥成分的添加劑可包括在 本發明之組成物之中。這些成分包括，例如甜化劑或其他 風味劑、著色劑、防腐劑及抗氧化劑，如維生素E、抗壞 血酸、BHT及BHA。 爲無菌溶液或懸浮液之液狀醫藥組成物可應用於肌肉 注射、腹腔注射或皮下注射。無菌溶液也可以經由靜脈注 射的方式給予。口服給藥的形式包括液狀或固體組成物之 形式。 -33- 1336698 合適者，當製備吸入劑時，將醫藥組成物製成液狀單位 劑量，其係用本發明之化合.物以及一合適醫藥載體，以自 動噴霧幫浦或以以吹氣的乾粉方式來投藥。當作氣化噴霧 劑使用時，本發明之化合物會配製成並與一種氣態或液狀 的推進劑[例如二氯二氟甲烷、二氧化碳、氮氣、丙烷等〕 包裝至加壓的氣化噴霧式容器中，其內並添加可能爲必須 或想要的一般成分如共溶劑及浸濕劑。例如，本發明以一 個經過計算的劑量，由口或鼻內吸入式，經由一次、二次 或更多次的吸入方式投藥。合適者，一個劑量係以一次或 ® 二次吸入的方式投藥。不過，其他適合的投藥方式也可以 立即決定。 醫藥組成物較佳爲單位劑量的形式，例如錠劑或膠囊。 在這種形式下，組成物會.再分爲含有適當活性成份之量的 單位劑量；單位劑量的形式可以是經過包裝的組成物，例 如包裝的粉末、小瓶、安瓿瓶、預先充塡的針筒或含有液 體的藥袋。單位劑量的形式可以爲，例如一種膠襄或錠劑 本身’或是任何這樣組成物的適當數量之包裝形式。 如此所描述的’本發明之化合物在治療上或預防上有效 鲁 的劑量’是指可以緩和疾病〔如ad〕症狀、預防症狀的 發生、或預防更嚴重之症狀發生的化合物之劑量。一種化 合物之有效劑量會因爲其配方及給藥途徑而有所不同。例 如’爲了遞送一個與生物學作用相等的藥量，口服方式給 予的劑量會比該化合物用於注射或吸入的配方劑量更 高。合適者，本發明之一種化合物之單一個別劑量（例如 每一單位）’介於約1微克/公斤至約1 0公克/公斤之間。 -34- 1336698 不過’因爲相較於缺乏本發明三氟烷基或氟基取代基之類 似化合物’本發明之化合物具有改良的生物活性，所以這 些劑量可以適當地從較低的劑量範圍中選取，例如約1微 克/公斤至約200毫克/公斤，更佳爲約1微克/公斤至約10 毫克/公斤，最佳爲約100微克/公斤至約丨毫克/公斤。這 些劑量最好是以每日劑量提供。不過，治療或預防特殊認 知能力缺損或其他病症的劑量，可以主觀地由主治醫師決 定。其中包含的可變因素包括該種特殊的認知能力缺損， 以及患者的體型大小、年齡及反應模式。例如，依據本發 鲁 明之化合物的活性資料和藥效，一個起始劑量爲每曰約 375至500毫克’並逐漸增加每日劑量至約1〇〇〇毫克，可 提供人類所需的劑量。 或者’使用持續性投藥裝置也是合適的，可以使患者免 除必須每日服用之必要性。「持續性投藥」的定義爲延遲 活性成份的釋放，例如本發明之一種化合物，直到放入投 藥環境中之後，才會在稍後持續地釋放藥物。熟知此技藝 者均瞭解適當的持續性投藥裝置爲何。合適的持續性投藥 裝置之範例包括，例如水凝膠（請見如美國專利Nos. ® 5,266,325 ; 4,959,2 1 7 ;及 5,292,5 1 5);—種如同 Alza 所描 述（美國專利 Nos. 4,295,987 及 5,273,752)或 Merck 所描 述（歐洲專利No. 3 1 4,206 )之滲透壓幫浦及其他；疏水性 薄膜材質，例如乙烯甲基丙烯酸酯（EMA)及乙烯-醋酸乙烯 酯（EVA);生物可再吸收聚合物系統（請見，如國際專利 公告 No.W098/4 4964，Bioxid 及 Cellomeda;美國專利 Nos. 5,756,127及5,854,3 88 ):其他已被描述由如聚酯、聚酐 -35- 1336698 或乳酸/乙醇酸共聚物組成之生物可再吸收植入式裝置（請 見’如美國專利No.5,8 1 7,34 3 (Alkermes公司））。爲了應 用於這些持續性投藥裝置，本發明之化合物可以利用在此 所描述的方式配製。 另一方面，本發明提供一種醫藥套組以投遞一種產物。 在合適的情況下，此套組含有依給藥途徑而配製的化合物 之包裝或容器。例如，如果套組的設計是供吸入之用，可 包含一種含有本發明之一種化合物的一種懸浮劑，經配製 供氣霧劑或噴霧方式投遞預先測定吸入的劑量。合適者， 此套組包含服藥劑量指示，以及一張關於活性藥物的插 頁。此套組也可選擇地包含監控本產物循環量的指示，以 及進行此一測定法的材料，包括如試劑、多孔測試盤、容 器、標示劑或標示，及諸如此類的材料。這樣的套組可立 即依照適合的治療或適應症之需要而包裝。例如，此套組 也可以包含使用噴霧幫浦或其他投藥裝置的指示。 此套組中其他合適的組成份對於熟知此技藝者是相當 明顯的，並將所需治療的適應症及投藥途徑列入考量。劑 量可以依照預先決定的時間長度或處方，每日、每星期或 每個月重複給予。 實施例 提供以下實施例來闡述本發明之代表性化合物的製造 及活性，並闡述其於篩檢測定法中的效能。一位熟知此技 藝者將可察知’雖然在以下實施例中舉出特殊的試劑及條 件，但是這些試劑及條件非爲本發明之限制。 【實施例1】 -36- 1336698 5-氯-#-[(13,21〇-4,4,4-三氟-1-(羥甲基）-2-甲基丁基]噻 吩-2-磺醯胺 A.方法1 1. 2-甲基-4,4,4-三氟丁醛 將溶於亞甲基氯（CH2C12)(125毫升）中的2-甲基- 4,4,4-三氟-卜丁醇（7_5克，53毫莫耳）於0°C時加入Dess-Martin 過碘烷試劑（26.5克，63.3毫莫耳）。反應混合物加熱至25 °C，並攪拌20分鐘。將二乙醚（Et20·200毫升）加入混合物 中，之後再加入溶於飽和水相碳酸氫鈉溶液（NaHC03)(200 φ 毫升）及100毫升水中的Na2S203 (29.0克，185毫莫耳）溶 液。攪拌此一乳狀白色的混合物到二種相態均質化。當這 二種相態分離後，有機萃取物以飽和的水相NaH C◦ 3 (25 毫升）及水相1 N Na2S 203 (25毫升）淸洗，並且利用硫酸鎂 (MgS〇4)乾燥之。在大氣壓下蒸餾而去除溶劑，並得到2-甲基-4,4,4-三氟丁醛（6.5克，88 %)。β核磁共振（NMR)光譜 與文獻中的資料相符（/. C力36: 1 63- 170(1987))。 2. 5-(3,3,3-三氟-1-甲基丙基）咪唑啶-2,4-二酮 籲 將溶於H20 (450毫升）中的氰化鈉（18.40克，375毫莫耳） 及碳酸銨（39.0克，500毫莫耳）加入溶於乙醇（4 50毫升）中 的2·甲基-4，4,4-三氟丁醛（17.5克，125毫莫耳）。將反應混 合物加熱至90t 17小時。待冷卻至25°C後，在真空中大 約去除500毫升的溶劑。加入濃縮的HC1以酸化混合物至 pH約1至約2，並形成沈澱。過濾混合物並以水相1 N HC1 淸洗，而得到白色固體狀的5-(3,3,3-三氟-1-甲基丙基）咪唑 •37- 1336698 啶-2，4 -二酮（I 5 · 5 克，5 9 %)。 質譜（-ESI) : 309(Μ·Η)· 分析：C7H9F3N202 之 Calc’d C,40.01 ； Η,4.32 ； Ν,13.33 所得： C,39_91 ; Η，4.10 ; Ν,13.20 3. Ν-[(5-氯噻吩-2-基）磺醯基]-5,5,5-三氟異白胺酸 將 5-(3, 3,3 -三氟·卜甲基丙基）咪唑啶-2,4 -二酮（15.54 克，73.95毫莫耳）溶解於150毫升的水相氫氧化鈉溶液 (^〇11-11.83克，295.8毫莫耳）中。裝入密封容器中以微 波爐加熱1小時。（微波爐設定：大約100%功率15分鐘， 150°C，50 psi ;然後〇%功率5分鐘；然後約100%功率15 分鐘，150°C，50 psi，然後重複此一順序）。在真空中從 反應混合物中移除水及氫氧化銨，並得到粗胺基酸及 N a OH混合物，其將應用於下個反應中而不需要進一步純 粗胺基酸及NaOH混合物溶解於300毫升的水中。將混 合物在冰浴中冷卻至約〇°C。將溶解於100毫升四氫呋喃 (THF)的5-氯_吩-2-擴醯氯（17.6克，81毫莫耳）於半個小 時內逐滴加入反應混合物中。經過一個小時，反應混合物 可以逐漸加熱至25 °C，並攪拌16小時。THF在真空中去 除’然後混合物以水相1 N H C1酸化至約Ρ Η 1。約1 5分鐘 後’沈澱物開始從乳狀的白色混合物中向下墜落。在1小 時後，將混合物降溫至〇 t 1個小時，然後進行過濾。沈澱 物以水相的IN HC1淸洗，而得到白色固體狀的氯噻 吩-2-基）磺醯基]-5,5，5-三氟異白胺酸（15.2克，56%)。 -38- 1336698 質譜（-ESI) : 3 64(M-H)· 分析：之 Calc’d C,32.84 ； Η,3.03 ； N.3.83 所得： C.32.45 ； Η,2.94 ； N.3.79 4. 5-氯- N-[(lS，2R)-4,4,4-三氟-1-(羥甲基）-2-甲基 丁基]噻 吩-2-磺醯胺 . 在0°C中，將溶於THF(500毫升）中的N-[(5-氯噻吩-2· 基）磺醯基]-5,5,5-三氟異白胺酸（15.2克，41.6毫莫耳）逐滴 加入溶於THF(208毫升，208毫莫耳）中的1M的硼烷四氫呋 喃錯合物溶液。在1 5分鐘後，反應混合物加熱至25 °C， ^ 並攪拌1 8小時。然後緩慢地以溶於MeOH之1 0% AcOH溶 液（100毫升）終止反應。揮發物在真空中移除。再將殘餘物 溶解於醋酸乙酯（EtOAc)(500毫升），並以飽和的水相 —：9<：〇3(3乂100毫升）淸洗，利用硫酸鈉（化25〇4)乾燥，並 濃縮得到一種白色固體（13.3克，9〗％產量）。非鏡像異構物 經由HPLC分離 （Luna矽膠管柱，3: 7MTBE-己烷，非鏡 像異構物1於10.9分時沖提出，非鏡像異構物2於15.3 分時沖提出）。非鏡像異構物2以事先預備之對掌性 _ SFC[Chiralpak AD，3 : 7異丙基.二氧化碳，鏡像異構物1 於4.5分時沖提出，鏡像異構物2於5.6分時沖提出]分解 出純鏡像異構物。鏡像異構物1於1 : 4的EtOAc/庚烷中 再結晶，得到5-氯-7V-[(lS,2R)-4,4,4-三氟-1-(羥甲基）-2-甲 基丁基]噻吩·2-磺醯胺，熔點1 36- 1 3 7 °C。 [a]D25 = + 45.62。（c = l%溶液，MeOH)» 質譜（-ESI) : 350(Μ-Η)· -39- 1336698 分析：CI()H13CIF3N〇3S2 之 Calc，d C,34.14 ; Η,3.72 ; N,3.98 所得： C,34.12 ; Η，3·45 ; N,3.88 B.方法2 1. (4R)-4-苄基- 3- (4,4,4-三氟丁醯基）-1,3-噚唑啶·2_酮 在-78°(：’於溶於1^?(150毫升）中的4,4,4-三氟丁酸 (10.00克，70.3 8毫莫耳）中加入三乙胺（】0 3毫升，73 9毫莫 耳）及三甲基乙醯氯（9.1毫升，74毫莫耳）。反應混合物加熱 至0°C ’並攪拌1.5小時。在分離的燒瓶中，心BuLi溶液 (31毫升，於己院中爲2.5M，77毫莫耳）在1〇分鐘內加入 ® -78°C之溶於THFU50毫升）的（RM + )- 4-苄基-2-噚唑啶酮 (1 3 · 7克，7 7 · 4毫莫耳）溶液，將混合物攪拌！小時。 將濃漿狀的混合醛冷卻至-78 °C，然後透過一個加料漏斗 倒入經鋰化曙唑啶酮溶液中。混合物逐漸加熱至2 5 °C隔 夜。混合物再以Et〇Ac(500毫升）稀釋，並以水相1NHC1(500 毫升）、飽和的水相 NaHC03 (5 00毫升）及飽和的水相 NaCl(500毫升）淸洗，然後以Na2S04乾燥並濃縮。快速層 析儀（沖提液：1 :4 EtOAc-己烷）可得到無色油狀的（4R)-4- · 苄基-3-(4,4,4·三氟丁醯基）-1,3-噚唑啶-2-酮（18.29 克，8 6 %)。 [a]D25 = -89.10。（c = l%溶液，DMS0)。 質譜（-ESI) : 300(M-H)· 分析：Cl4H,4F3N03 之 Calc’d C,55.82 ； Η,4.68 ； Ν,4.65 所得: C,56.03 ； Η,4.67 ； Ν,4.62 -40- 1336698 2. (4R)-4-苄基-3-[(2R)-4,4,4-三氟·2·甲基丁 醯基]-1，3-曙 唑啶-2 -酮 在-4 0°C，溶於THF(250毫升）中的雙（三甲基矽烷基）醯胺 鈉（57毫升，於THF中爲1M，57毫莫耳），在15分鐘內逐 滴加入溶於THF(250毫升）中的（4R)-4-苄基-3-(4,4,4-三氟 丁醯基）-1,3·噚唑啶-2-酮（15.60克，51.78毫莫耳）。經過1 小時後，加入碘甲烷（4.2毫升，67毫莫耳）。經過3小時 後，反應混合物加熱至-20°C約20分。混合物以飽和水相 氯化銨（NH4C1 )(300毫升）終止反應，然後以EtOAc(2 X 300 毫升）萃取，利用Na2S04乾燥，並濃縮。快速層析儀（沖提 液：1··9 EtOAc-己烷）可得到無色油狀的（4R)-4-苄基-3-[(2R)-4,4,4-三氟·2·甲基丁 .酿基]-1，3-噚唑啶-2-酮（12.04 克，74%)。 [a]D2 5 = - 9 8.6 8。（c = l%溶液，DMS0)。 質譜（ + ESI): 315(M + H) + 分析：C15H16F3N03 之 Calc’d C,57.14 ； Η,5.1 1 ； Ν,4.44 所得： C,57.1 8 ; Η，5.24 : Ν，4·38 3. (211)-4,4,4-三氟-2-甲基丁-1-醇 將硼氫化鋰溶液（23毫升，於THF中爲2.0Μ, 45毫莫耳） 於〇°C下逐滴加入溶於二乙醚（200毫升）之（4R)-4·苄基-Βίαιου,4·三氟 -2- 甲基丁 醯基卜1，3·噚唑啶 -2-酮 （12.9 克，40.9毫莫耳）及水（810微升，45.0毫莫耳）中。反應混合 物再加熱至25 °C，1小時後再冷卻至0°C，並以水狀1 Ν NaOH(124毫升）終止反應。混合物再加熱至25°C，並且攪 拌直到二層均質化爲止。各層分離後，將有機萃取物以濃 -41 - I336698 鹽水淸洗，利用M g S 0 4乾燥及濃縮。快速層析儀（沖提液： 3:7乙醚-派醚（？61611^1'))可得到無色油狀的（21〇-4,4,4-三 氟-2-甲基丁 -1-醇。1H-NMR與文獻中的資料相符（人 Chem. 37: 1282-1297(1994))= 4. (S)-N-[(3R)-甲基- 4,4,4-三氟-亞丁基]-p-甲苯亞磺醯胺 在0°C下，溶於CH2C12(50毫升）中的（2R)-4,4,4-三氟- 2-甲基丁 -1-醇（2..90克，20.4毫莫耳）中加入Dess Martin過碘 烷（10.24克，24.49毫莫耳）。15分鐘後，反應混合物加熱 至25 °C，並攪拌1小時。然後將混合物以二乙醚（50毫升）· 稀釋，再加入溶解於飽和水相NaHC03溶液（100毫升）中的 以2$203 (11.29克，71.44毫莫耳）。攪拌乳狀白色混合物直 到二層均質化。當這二種相態分離後，再將有機萃取物乾 燥（MgS04)，並過濾得到（2R) -4,4,4-三氟-2 -甲基丁醛溶 液，直接用於下個步驟中，不需要去除溶劑。 此一粗製醛溶液加入乙醇鈦（IV)中（15毫升，20%Ti，82毫 莫耳），之後再加入（S)-( + )-甲亞苯磺醯胺（3.48克，22.4毫莫 耳），然後加熱至回流3小時。然後將混合物冷卻至〇 t， $ 並將水（75毫升）加入沈澱的鈦鹽中。懸浮液利用Celite® 試劑過濾，再將過濾後得到的塊狀物以CH2C12沖洗。濾液 層被分離，且水相層再以CH2C12萃取。結合的有機萃取物 利用Na2S04乾燥並濃縮。快速層析儀（沖提液：1:9 EtOAc-己烷）可得到黃色油狀的（S)-/V-[(3R)-甲基- 4,4,4-三氟·亞丁 基]-?-甲苯亞磺醯胺（3.03克，54%)。質譜（-£51):276(河-}1)· 、1^-[(15,2只）-1-氰-4,4,4-三氟-2-甲基丁基]-4-甲基苯亞磺 -42- 1336698 醯胺 在〇°C下，溶於THF(40毫升）中的氰化二乙基鋁中（16毫 升，於甲苯中爲1·〇Μ,16毫莫耳）加入異丙醇（/-pr〇H)(840微 升，1 1 ·0毫莫耳）。1 5分鐘後，此溶液加入溶於THF(60毫升） 中昀以卜尽…以-甲基-七乂扣三氟-亞丁基卜卜甲苯亞磺醯 胺（3.03克，10.9毫莫耳）的- 78°C溶液。15分鐘後，此反應 混合物加熱至25°C。1小時後，薄層層析（TLC-l:9EtOAc-己烷）顯示出起始原料的消耗。將混合物冷卻至· 7 8 °C，並 加入飽和水相氯化銨（1 00毫升）》所得到的懸浮液以 Celite®試劑過濾，所得到的過濾墊再以EtOAc(100毫升） 沖洗。過濾層被分離，且水相層再以EtOAc萃取。結合的 有機萃取物利用Na2S04乾燥並濃縮。粗混合物依據1H-NMR結果爲1 : 3的非鏡像異構物混合物，再以二乙醚-己 烷進行沈澱並收集產物。再將濃縮的濾液經過重複沈澱步 驟取得另外兩批產物。所得AM (1 S，2 R) -1 -氰-4，4，4 -三氟-2 -甲基丁基]-心甲基苯亞磺醯胺（2.34克，70%)爲單一鏡像異 構物。 [a ]d25 = + 3 5.4 6 ° (c = l%溶液，CHC13)。 質譜（ + ESI) : 305(M + H) + 分析：Cl3Hl5F3N2OS 之 Calc’d C,51.31 ： Η,4.97 ： Ν,9.20 所得： C，51.16 ; Η，4.96 ; Ν.,9.08 6. 5,5,5-三氟-L-別異白胺酸氫氯化物 於濃縮氫氯酸（75毫升）中的1[(15,2幻-1-氰-4,4,4-三氟 -2-甲基丁基]-4-甲基苯亞磺醯胺 （2.34克，7.69毫莫耳） 1336698 的懸浮液加熱至回流1 8.5小時。待冷卻至2 5 °C後，反應 混合物以二乙醚淸洗數次。水相層經濃縮得到5，5，5 ·三氟 -L-別異白胺酸、NH4C1及甲苯磺酸（2.35克）之混合物。粗 胺基酸將應用於下個步驟中，不需要進一步純化。質譜ί-ΕΒΙ) : 309(Μ·Η)· 7. (2S，3R)-2-胺基-5,5,5-三氟-3-甲基戊-1-醇 將溶於11^(20毫升）的硼氫化鋰溶液（7.7毫升，於11^ 中爲2. ON,15毫莫耳）在0°C加入氯三甲基矽烷（3.9毫升，31 毫莫耳）。反應混合物加熱至25 °C，30分後，逐滴加入溶 於THF(60毫升）的粗胺基酸氫氯化鹽（7.7毫莫耳）0°C懸 浮液中。將混合物加熱至2 5 °C，經過21小時後，以甲醇 (MeOH)終止反應。在真空中移除揮發物，再將殘餘物溶 解於約50毫升的水相1 N NaOH中，並以氯仿（CHC13)(4 X 75毫升）萃取，以Na2S04乾燥，並濃縮得到黃色油狀的 (2S，3R)-2-胺基- 5,5,5-三氟-3·甲基戊-1-醇（1_07 克，81%)。 質譜（ + ESI) : 172(M + H) + 8. 5-氯 4-[(15,211)-4,4,4-三氟-1-(羥甲基）-2-甲基丁基]噻 吩-2-磺醯胺 溶於CH2C12(15毫升）中的（2S，3R)-2-胺基·5,5,5-三氟·3-甲基戊-l-醇（l·07克，6·25毫莫耳）及三乙胺（0·87克，6·2毫 莫耳）於0°C逐滴加入溶於CH2C12 (15毫升）中的5·氯噻吩 -2-磺醯氯（1.34克，6.25毫莫耳）溶液。反應混合物加熱至 25乞，並攪拌24小時。然後以EtO Ac (100毫升）稀釋’並 以水相0.1 N HC1 (50毫升）及濃鹽水（50毫升）淸洗。且水相 層再以 EtOAc(50毫升）萃取。結合的有機萃取物利用 -44- 1336698
Na2S04乾燥並濃縮。快速層析儀（沖提液：3:7 Et0Ac·己烷） 可得到白色固體狀的5 -氯- AMUS,2R)-4,4,4 -三氟-1-(羥甲 基）-2 -甲基丁基]噻吩-2 -磺醯胺（1 · 6 6克，7 5 % )，再結晶 (EtO Ac-己烷1 :4)可得到白色針狀物（1 .39克，84 %回收），熔 點 1 3 6 - 1 3 7 〇C。 分析：CI()H13C1F3N03S22 Calc’d C.34.14 ； Η,3.72 ； Ν,3.98 所得： C，34.24 ; Η，3·97 ; Ν，3·87 C.方法3 1. (4S)-4 -苄基- 3- (溴乙醯基）-1，3-噚唑啶-2-酮 溶於THF(200毫升）中的S-(-)-4-苄基-2-噚唑啶酮（20.0 克，112.86毫莫耳）溶液在- 781下逐滴加入nBu Li (47.7毫升， 於己烷中爲2.5M，118.51毫莫耳）。溶液在-78 °C下攪拌30 分鐘，之後再加入溴乙醯溴（25.0克，10.81毫升，124.15毫莫 耳）。溶液在25 °C下加熱隔夜（1 9小時）。取出少量，且 TLC(1:2的EtOAc-己烷）顯示反應已完成。以醋酸乙酯（200 毫升）稀釋，並以飽和水相NaHC03 (2 X 50毫升）淸洗有機 層。有機層以MgS04乾燥，過濾並濃縮而得到粗製的棕色 油狀物（34克）。粗產物以快速層析儀（沖提液：1:4 EtOAc-己烷）純化，可得到無色油狀的（4S)-4-苄基- 3-(溴乙醯基）-1，3-曙唑啶-2-酮（33.2克，98.6%)»質譜（-£51):297(1^1-}1)- 2. 二甲基- 2-[(4S)-4-苄基-2-氧-1,3-噚唑啶-3-基]-2-氧乙 基膦酸酯 (4S)-4-苄基- 3-(溴乙醯基）-1,3-噚唑啶-2-酮（33.0克， 110.68毫莫耳）及三乙基亞膦酸酯（39.2毫升，33.2毫莫耳） -45- 1336698 加熱至1 20°C共1 8小時。取出少量，且TLC(1 :2的EtOAc-己烷）顯示反應已完成。將反應冷卻至25 °C，並以醋酸乙 酯（200毫升）稀釋，並以飽和水相NaHC03 (2 X 50毫升）淸 洗有機層。有機層以MgS04乾燥，過濾並濃縮而得到黃色 油狀粗產物二甲基- 2-[(4S)-4-苄基-2-氧-1,3-噚唑啶-3-基]-2-氧乙基膦酸酯（36 克，99_3%)。質譜（-£31):326(1\^4)-3· (4S)-4-苄基- 3-[(2Ε)·5,5,5-三氟戊-2-烯醯基]1，3-噚唑啶 -2-酮 在溶於THF(200毫升）中的二甲基-2-[(4S)-4-苄基-2-氧-1,3-曙唑啶-3-基]-2-氧乙基膦酸酯（36克，1 09.97毫莫耳）溶 液中，於-7 8°C下加入KHMDS(0.5M, 242毫升，1 20.97毫莫 耳）。溶液在30分鐘內加熱至25°C，並加入-20°C的3,3,3-三氟丙醛（13.55克，1 20.97毫莫耳）。溶液加熱至25 °C隔夜 (19小時）。取出少量，且TLC(1:2的EtOAc-己烷）顯示反應 已完成。溶液加入飽和的水相NaHC03 (50毫升）終止反應》 水相層以醋酸乙酯（3 X 100毫升）淸洗。有機層以MgS04乾 燥，過濾並濃縮而得到淡褐色的油狀物（32.1克）。粗產物 以快速層析儀（沖提液：1:6 EtOAc-己烷）純化可得到無色油 狀的（4S)-4·苄基-3-[(2£)-5,5,5-三氟戊-2-烯醯基]1，3-曙唑 啶-2-酮（17.7克，55.1%)。質譜（-£31):312(14-1^)· 分析：C15H14NF303 之 Calc’d C,57.51 ； H,4.50 ； N,4.47 所得： C，5 7.0 5 ; Η，4 · 7 5 ; N，4.5 2 4. (4S)-4-苄基-3-[(3S)-5,5,5-三氟-3-甲基戊醯基]-1，3-曙唑 啶-2-酮 溴化銅（I)-二甲基硫醚錯合物（9.45克，45.96毫莫耳）溶於 -46- 1336698 THF(2 00毫升）中的漿體，其以二甲基硫醚U〇〇毫升）爲共 溶劑。將之降溫至-40 °C ’然後逐滴加入溴化甲鎂（30.64毫 升，91.93毫莫耳）共1〇分鐘的時間。將漿體攪拌40分鐘’ 同時加熱至-15°C。綠色的漿體再冷卻至-40°C ’且逐滴加 入溶於THF(15毫升）中的（4S)-4-苄基-3-[(2E)-5,5,5-三氟戊 -2-烯醯基]1,3-噚唑啶-2-酮（12克，38.30毫莫耳）之·40°(：溶 液。反應加熱至25 °C (1 8小時）隔夜。反應以飽和水相 N H 4 C ](2 0毫升）終止反應。有—沈澱物形成。經過過濾’ . 原本的液體以EtOAc(25 0毫升）稀釋，且有機層以飽和的水 相氯化鈉（Naa-100毫升）淸洗。有機層利用MgS04乾燥’ 過濾並濃縮而得到粗製的半固體狀產物。半固體狀產物並 不溶於CH2C12、MeOH及EtOAc，部分溶於二甲基亞楓 (DMSO)中。粗產物以1NHCU100毫升）處理，水狀層再以 EtOAc(2 X 150毫升）淸洗。有機層以MgS04乾燥，過濾並 濃縮而得到黃色油狀物（1 2.1克）。粗產物以快速層析儀純 化，沖提液：1 : 4 E10 A c ·己院，可得到無色油狀的（45)-4-苄基- 3- [(3S)-5,5,5 -三氟-3-甲基戊醯基]-l,3-〇f唑啶-2-酮 _ (8 · 2 克，6 7 · 8 %)。 質譜（ + ESI) : 3 30 (Μ + ΗΓ 分析：C16H18NF303 之 Calc’d C,58.36 ； Η,5.51 ； Ν,4.25 所得： C,58.36 ； Η,5.70 ； N,4.19 5. (S)-3-[(2S,3R)-2-疊氮-5,5,5-三氟-3-甲基戊醯基]-4-苄 基-1，3 -曙唑啶-2-酮 溶於 THF(100 毫升）中的（4S)-4-苄基- 3-[(3S)-5,5,5·三氟- -47- 1336698 3-甲基戊醯基μι，3-噚唑啶-2-酮（8.2克，24.90毫莫耳）溶液 冷卻至- 78°C，且在10分鐘內逐滴加入KHMDS (六甲基二 矽氮烷鉀-59.7毫升，29.88毫莫耳）。在-78 °C下攪拌1小 時後’預冷的（-78。0,50分）2,4,6-三異丙基苯磺醯基疊氮化 %U〇.l克，32.37毫莫耳）溶液經由插管方式在10分鐘內加 入。在-78 °C下再過10分鐘後，冰醋酸（6.7毫升，112.05毫 莫耳）用漏斗一次全部加入》5分鐘後，於-781加入無水醋 酸鉀（9.77克，99.6毫莫耳）-78°C的浴溫再降低，反應混合 物再加熱至25°C (19小時）隔夜。反應混合物以EtOAc(200 毫升）稀釋，且有機相以飽和的水相磷酸二氫鉀（2 x 100毫 升）及飽和的水相NaCl(100毫升）淸洗。有機層以]^£504乾 燥’過濾並濃縮而得到黃色油狀物（9.5克）。粗產物以快速 層析儀純化，沖提液：1:4 EtOAc-己烷，可得到無色油狀 的（3)-3-[(23,311)-2-疊氮-5,5,5-三氟-3-甲基戊醯基]-4-苄基 -1,3-噚唑啶-2-酮（7.2 克，73.7%)。 質譜（-ESI) : 342(M-N2)- 6· (2S，3R)-2-疊氮-5,5,5-三氟-3-甲基戊酸 溶於 THF: H20 ( 3: 1,120 毫升）的（S)-3-[(2S，3R)-2-疊 氮-5,5,5-三氟-3-甲基戊醯基]-4·苄基-1，3-噚唑啶-2-酮（7.2 克，19.44毫莫耳）於氮氣中，在〇°C加入氫氧化鋰（LiOH)單 水合物（1.63.克，3 8.8 8毫莫耳）。反應利用1^(：(1:2的£1〇八(：-己烷）監控。3小時後，加入固體的NaHC03 (6.0克）》漿體 以飽和的水相NaHC03 (20毫升）及H20 (40毫升）稀釋， 並以 EtOAc(3 X 100毫升）萃取》有機層以飽和的水相 NaHC03 (20毫升）萃取。EtOAc含有對掌性輔助劑並先放 -48- 1336698 V » 在一旁。結合的NaHC03層酸化至pH値低於2。酸化的水 相層再以EtOAc(3 X 100毫升）萃取。有機層以MgS04乾 燥，過濾並濃縮而得到黃色油狀物（2S,3R)-2-疊氮·5,5,5-三氟-3-甲基戊酸（3.2克，98 %)。 質譜（-ESI) : 1 83(Μ-Ν2)- 7. 5,5,5-三氟-L-別異白胺酸 (25,311)-2-疊氮-5,5,5-三氟-3-甲基戊酸（3.2克，17.27毫莫 耳）、10 %鈀碳（0.79克）、冰醋酸（37毫升）及水（90毫升）放 置於一大氣壓的氫氣中（40psi)，並於Parr氫化器中搖晃；。 20小時後，反應混合物透過利用以水（20毫升）浸潤過的 .Celite®試劑墊過濾。濾液在減壓下濃縮，以產生一種白色 固體。此固體以 EtOAc(200 .毫升）磨碎，過濾，再以 EtOAc (200毫升）淸洗一次，然後在空氣中風乾而得到白色 固體5,5 ,5-三氟-L-別異白胺酸（2.7克，96%)。 質譜（-ESI) : 1 S4(M-H)· 分析：C6Hl()NF3O2+0.12HCl 之 Calc’d C,38.13 ； Η,5.50 ； Ν,6.94 所得： C，38.03 ; Η,5.38 ; Ν,7·39 8. (2S,3R)-2-胺基-5,5,5-三氟-3-甲基戊-1-醇 在攪拌的硼氫化鋰溶液（14,5毫升，溶於ΤΗ F中的2M溶 液，29毫莫耳）在0°C時於30分鐘內逐滴加入氯化三甲基矽 烷（7.38毫升，58毫莫耳）。移除冰浴，所得漿體在25 °C攪 拌30分鐘。反應混合物再冷卻至〇°C，然後將5,5,5-三氟 -L-別異白胺酸固體（2.7克，16.98毫莫耳）於15分鐘內分次 -49- 1336698 加入。反應混合物緩慢地加熱至25 °C，期間冰浴中的冰塊 溶解。在25 °C中3天後，反應混合物再冷卻至〇它，小心 地在30分鐘內加入甲醇（22毫升）。溶液在25 °C中攪拌另 外40分’然後在60°C的水浴中減壓濃縮。所得到的漿體 以20%的氫氧化鈉（10毫升）鹼化。加入水（1〇毫升），然後 整個水狀層以二氯甲烷（100毫升）萃取，然後以MgS04乾 燥。有機層經過濾和揮發，得到粗產物油狀的（2S，3R)-2-胺基-5,5,5-三氟‘3-甲基戊-1-醇（2.6克，89.6%)。質譜（· ESI) : 170(Μ·Η)· # 9. 5-氯 4-[(15,211)-4,4,4-三氟-1-(羥甲基）-2-甲基丁基]噻 吩-2-磺醯胺 在冷卻至0艽的（23,311)-2-胺基-5,5,5-三氟-3-甲基戊-1-醇（2_6克，15.18毫莫耳）、三乙胺（4.2毫升，30.38毫莫耳）及 二氯甲烷（5 0毫升）攪拌溶液中，逐滴加入於二氯甲烷（5毫 升）中的5-氯噻吩-2-磺醯氯（4.8克，18.22毫莫耳）溶液。15 分鐘後，移除冰浴並且將反應加熱至25 °C隔夜。將之倒入 飽和的碳酸氫鈉溶液（25毫升）及另外的二氯甲烷（150毫升） 終止反應。分離有機層，依序以1 N HC1溶液、H20、濃鹽 _ 水及淸洗，再以MgS04乾燥。有機層經過濾和揮發，得到 油狀的粗產物（6.1克），並利用快速層析儀以醋酸乙酯-己烷1 -6當作沖提液純化。並產生白色非結晶形固體之如 題產物5-氯-N-[(lS,2R)-4,4,4-三氟-M羥甲基）-2-甲基丁基] 噻吩-2-磺醯胺（5.15克，96.4%)。此產物含有不純物。白色 的非結晶形固體再進一步以1:4 EtOAc-庚烷進行再結晶而 純化。溶劑的混合物加入5-氯-N-[(lS,2R)-4,4,4-三氟-1-(羥 -50- 1336698 甲基）-2 -甲基丁基]噻吩-2 -硝酿胺中，加熱並得到一溶液， 冷卻至25 °C 3個小時，然後保存在〇°C 1 9個小時。結晶的 白色固體沈澱，過濾並以冰的庚烷淸洗後，得到白色結晶 固體（2.7克，40.9%)。再結晶化的物質仍含有不純物。白色 固體（2.7克）再進一步利用製備性對掌性HPLC[SFC; AD,25 x 0.46公分；動相，8 : 2己烷- I-PrOH(l毫升/分）]以得到白 色結晶固體之5-氯-1^1-[(13,21〇-4,4,4-三氟-1-(羥甲基）-2-甲 基丁基]噻吩-2 -磺醯胺，熔點132-133 °C (0.93克，14.1%，對 掌性純度100%，分析純度100%)。 * 質譜（-ESI) : 350(M-H)· 分析：CIOH,3C1F3N03S2 之 Calc，d C,34.14 ； Η,3.72 ； Ν,3.98 所得： C，34.44 ; Η，3·70 ; Ν，3.74 在本實施例之化合物及一種缺乏三氟甲基且C-2中心之 立體化學不同但其他都相同的類似化合物的比較性硏究 中’本實施例之化合物在第一階段大鼠肝臟的微粒體代謝 測定中’證實具有較長的代謝穩定性（半生期爲〜193分對 12.7 分）。 在本實施例之化合物及缺乏三氟甲基之對應類似物的比 擊 較性硏究中’本實施例之化合物，在第一及第二階段肝臟 的微粒體代謝中’在下列動物身上證實具有較長的代謝穩 定性：大鼠（半生期爲14分對2分）、小鼠（半生期爲10分 對2分）、人類（半生期爲22分對13分），及犬（半生期爲31 分對4分）。 因此’相較於缺乏三氟甲基之對應類似物，本發明之化 合物可以在循環系統中維持較長的時間，而增加其生物可 1336698 利用性。 【實施例2】 5-氯- N-[(lS，2R)-2-乙基-4,4,4-三氟-1·(羥甲基）丁基]噻 吩-2-磺醯胺 A.方法1 1.(4$)-4-苄基-3-[(35)-3-乙基-5,5,5-三氟戊醯基]-1,3-噚唑 啶-2-酮 溴化銅（I)-二甲基硫醚錯合物（1.26克，6.13毫莫耳）溶於 THF(20毫升）中的漿體，其以二甲基硫醚（10毫升）爲共溶 劑。將此一漿體混合物降溫至-40°C，然後在1 0分鐘內逐 滴加入溴化乙鎂（於二乙醚中爲31^，4.08毫升，12.26毫莫 耳）。將漿體攪拌40分鐘，同時加熱至-15 °C。綠色的漿體 再冷卻至-40°C，且於-40°C逐滴加入溶於THF(5毫升）中的 (4S)-4-苄基- 3-[(2E)-5,5,5-三氟戊-2-醯基]1,3-噚唑啶-2-酮 (如實施例1，C部分的方式3製備）（1.6克，5.10毫莫耳）。 反應加熱至 25 °C (1 8小時）隔夜。反應以飽和的水相 NH4C1(20毫升）終止反應。有一沈澱物形成，濾除。原本 的液體以EtO Ac (250毫升）稀釋，且有機萃取物以飽和的水 相NaCl(100毫升）淸洗。有機萃取物利用MgS04乾燥，過 濾並濃縮而得到粗製的半固體狀產物。半固體狀產物並不 溶於CH2C】2、MeOH或EtOAc，但部分可溶於DMSO中。 粗產物以1 N HC1( 1 00毫升）處理，水狀溶液再以EtOAc(2 X 150毫升）淸洗。有機層以MgS04乾燥，過濾並濃縮而得到 黃色油狀物（1.41克）。粗產物以快速層析儀純化’沖提液： l:4EtOAc-己烷，可得到無色油狀的（4S)-4-;基- 3- [(3S)-3· -52- 1336698 乙基-5,5,5-三氟戊醯基]-1,3-噚唑啶-2·酮（0.96克，55 %)。 質譜（ + ESI) : 344 (Μ + ΗΓ 分析：C,7H2()NF303 之 Calc’d C,59.47 ； Η,5.87 ； Ν,4.08 所得： C，59.58;H，5.91;n，4.03 2. (S)-3-[(2S，3R)-2-疊氮-3-乙基-5,5,5-三氟戊醇]-4-;基. 1, 3 -噚唑啶-2 -酮 冷卻至-78°C、溶於 THF(10毫升）中的（4S)-4·苄基_3· [(3S)-3-乙基-5,5,5-三氟戊醯基]-1，3·曙唑啶-2-酮（0 9 克，2.62毫莫耳）在10分鐘內逐滴加入KHMDS(0.5 Μ溶於' 甲苯中，6.3毫升，3.14毫莫耳）。在-78 °C攪拌1小時，將預 冷（-7 8°C，50分）、溶於20毫升 THF中的2,4,6-三異丙苯 磺醯基疊氮化物（1.04克，3.38毫莫耳）溶液，經由插管方 式在10分鐘內加入。在-78 °C再10分鐘後，利用漏斗將冰 醋酸（0.7毫升，11.79毫莫耳）一次全部加入。在-78 °C 5分鐘 後，加入無水的醋酸鉀（1.07克，10.48毫莫耳）。-78 t冰浴 向下移除’然後加熱至25 °C (1 9小時）隔夜。反應混合物 以EtO Ac (200毫升）稀釋，且以飽和的水相磷酸二氫鉀（2 X 100毫升）及飽和的水相NaClUOO毫升）淸洗。有機層以 M g S 0 4乾燥，過濾並濃縮而得到黃色油狀物（1 , 〇 9克）。粗 產物以快速層析儀純化，沖提液：1 :4 E10 A c ·己烷，可得 到無色油狀的（S)-3-[(2S，3R)-2-疊氮-3-乙基·5,5,5-三氟戊 醇]-4 -苄基-1，3-噚唑啶-2-酮（0.587 克，59 %)。質譜（-ESI): 3 57 (Μ-Ν2)· 3. (2S，3R)-2-疊氮-3·乙基-5,5,5-三氟戊酸 溶於 THF: Η20(3: 1，4 毫升）的（S)-3-[(2S，3R)-2-疊氮 1336698 -3·乙基-5，5,5-三氟戊醇]-4-苄基-1,3-曙唑啶-2-酮（287毫 克，0.746毫莫耳）於氮氣中，在（TC加入LiOH單水合物 (62.66毫克，1.49毫莫耳）。反應利用TLC(1:2的EtOAc-己 烷）監控。3小時後，加入固體的NaHC03 (1.0克）。漿體以 飽和的水相NaHC03 (2毫升）及H20 (4毫升）稀釋，並以 EtOAc(3x50毫升）萃取。有機層以飽和的水相NaHC03 (10 毫升）萃取。EtOAc含有對掌性輔助劑並先放在一旁。結合 的水相萃取物酸化至pH値低於2，再以EtOAc(3 X 50毫 升）萃取，以MgS04乾燥，過濾並濃縮而得到黃色油狀物 (2S,3R)-2-疊氮-3-乙基·5,5,5-三氟戊酸（130毫克，94%)〇 質譜（-ESI) : 197(Μ-Ν2)· 4. (2S，3R)-2-胺基-3-乙基- 5,5,5-三氟戊-1·醇 在0°C溶於THF(2毫升）的氫鋁化鋰（LAH-1 10.6mg，2.91 毫莫耳）灰色漿體中，在5分鐘內逐滴加入（2S，3R)-2-疊氮 -3-乙基- 5,5,5-三氟戊酸 （130毫克，583毫莫耳）。所得到的 漿體加熱至25°C達19小時。在0°C依序加入H20 (0.5毫 升）、1N的NaOH(1.5毫升）及H20 (0.5毫升）終止反應。5 小時後，過濾形成的白色沈澱物，有機溶劑以MgS04乾燥， 過濾並濃縮得到油狀粗產物（2S，3R)-2-胺基-3-乙基-5,5,5-三氟戊-1-醇（120毫克，96%)。質譜（+ £51):186(1\4 + ：«) + 5. 5-氯- N-[(lS，2R)-2-乙基-4,4,4-三氟-1_(羥甲基）丁基]噻 吩-2-磺醯胺 在冷卻至0°(：的（25,31〇-2-胺基-3-乙基-5,5,5-三氟戊-1-醇（120毫克，0.701毫莫耳）、三乙胺（0.1毫升，1.4毫莫耳） 及二氯甲烷（50毫升）攪拌溶液中，逐滴加入溶於二氯甲烷 -54- 1336698
(5毫升）中的5-氯噻吩-2-磺醯氯（220毫克，0.84 1毫莫耳）溶 液。1 5分鐘後，移除冰浴並且將反應混合物加熱至2 5 °C 隔夜。倒入另外的二氯甲烷（15毫升），並且將反應混合物 倒入飽和的碳酸氫鈉溶液（25毫升）中。分離有機相，並依 序以1 N H C1溶液、Η 2 0 '濃鹽水淸洗，再以M g S 0 4乾燥。 有機相經過濾和揮發，得到油狀的粗產物 （0.3 6克），並 利用快速層析儀以醋酸乙酯-己烷1 -4當作沖提液純化。得 出如題之油狀產物 5-氯- N-[(lS，2R)-2-乙基- 4,4,4-三氟-1-(羥甲基）丁基]噻吩-2-磺醯胺（125毫克，53%)。此油狀物 鲁 (125毫克）再進一步以製備性對掌性HPLC[SFC; AD，25 X 0. 46公分；動相，8 : 2己烷-ipa(l毫升/分）]以得到白色結晶 固體的5-氯-N-[(lS,2R)-2-乙基-4,4,4-三氟-1-(羥甲基）丁 基]噻吩-2-磺醯胺（0.15毫克，6.4 %，對掌性純度100%，分 析純度100%)。 質譜（-ESI): 364(M-H)· 分析：CnHl5NClF3〇3S2+0.24C4H8O2 之 Calc，d C，37.50 ; Η，4·08 ; Ν，3·73 所得： C，37.12 ; Η，4.41 ; Ν，3.62 Β.方法2 · 1. 2-乙基-4,4,4·三氟丁酸 將溶於ΤΗ F( 180毫升）中的二異丙胺（17.1克，169毫莫耳） 溶液在氮氣中，於〇°C進行攪拌。在15分鐘內逐滴加入正 丁基鋰U-BuLi_67.6毫升，於己烷中爲2.5M)，所得到的溶 液在0 °C攪拌〇. 5小時。在經過這段時間後’將反應物冷 卻至- 78°C，然後在30分鐘內逐滴加入溶於THF(20毫升） 中的4,4,4-三氟丁酸（10.0克，70.4毫莫耳）。所得到的溶液 -55- 1336698 在-78°C再攪拌0.5小時。經過這段時間後，在15分鐘內 逐滴加入碘乙烷（6.19毫升，77.4毫莫耳）。所得到的溶液在 -7 8 °C攪拌15分鐘，然後回溫至25 °C達24小時。經過這 段時間後，反應混合物以緩慢加入H20 (~20毫升）的方式 終止反應。經過濃縮後，殘餘物以2N的水相HC1酸化至 pH卜然後以Et20(400毫升）進行萃取。然後有機層以MgS04 乾燥。經過濃縮後，所得到的殘餘物可直接應用於下一步 反應而不需要進一步純化。 2. 2-乙基·4,4,4-三氟丁醇 · 溶於Et20 (230毫升）之LAH(2.74克，72.3毫莫耳）溶液， 在氮氣中，於0°C進行攪拌。逐滴加入溶於Et20 (20毫升） 中的2-乙基-4,4，4-三氟丁酸（12.3克，72.3毫莫耳），溶液在 〇°C攪拌15分，然後在25 °C攪拌2小時。經過這段時間後， 逐滴加入H20 (2.74毫升）、15% NaOH(2.74毫升）及H20 (8.22毫升）並足量攪拌，以終止反應。然後以Na2S04固體 乾燥溶劑，所得到的混合物攪拌1小時。將所得到的漿體 過濾，過濾的塊狀物以過量的Et20沖洗。經過濃縮後，粗 產物以Biotage FlashTM40層析儀純化，沖提液爲20: 80 鲁 至30 : 70的Et20 : PE，以得到油狀的2-乙基·4,4,4-三氟 丁醇（6.18克，二個步驟得到55%產量）。 3. 2-乙基-4,4,4-三氟丁醛 溶於（：}12(：12(50毫升）中的2-乙基-4,4,4-三氟丁醇（6.18 克，39.6毫莫耳）溶液，在氮氣中於0°C進行攪拌。加入一份 的Dess-Martin過碘烷試劑（20.16克，47.5毫莫耳），然後 於0 °C攪拌溶液1小時。在251經過另外5小時，反應以 -56- 1336698 NMR完成。反應物以Et20 ( 100毫升）稀釋，再加入溶於飽 和水相NaHC03 (1 00毫升）之Na2S 203 (5 5克）。所得到的混 合物攪拌0.5小時。液狀層被分離出，且有機層以另外的 飽和水相NaHC03 (5 0毫升）及濃鹽水（50毫升）淸洗，然後 利用 Na2S04乾燥。大多數的溶劑利用Vigreux管柱進行蒸 餾（燒瓶加熱至約50至約55°C，且頭部的溫度等於約38 °C )而移除。進行反應之燒瓶中所得到的殘餘物直接應用於 下一步反應而不需要進一步純化（醛類非常易揮發）。 4.5-(1-乙基-3,3,3-三氟丙基）咪唑啶-2,4-二酮 將溶於H20 (1 00毫升）中的粗2-乙基-4,4,4-三氟丁醛 (6.10克，39.6毫莫耳）溶液在〇°C攪拌。在此一溶液中加 入氰化鈉（5.82克，1 19毫莫耳）及碳酸銨（15.2克，158毫 莫耳）及EtOHUOO毫升）。將反應混合物加熱至90°C3天。 待冷卻至25 °C並濃縮後，所得殘餘物加入濃縮的HC1以酸 化至pH約1至約2。所形成之固體經過過濾並以2 N HC1 及過量的Η 20淸洗，在真空幫浦中乾燥隔夜，以得到5-(1-乙基-3,3,3-三氟丙基）咪唑啶-2,4-二酮（2.74克，二個步驟 得到：31%產量）。質譜（ + ESI) : 225 (M + H)+ 及（-ESI): 223 CM-H)· 5. 2-[(5’-氯-2’-噻吩基）磺醯基胺基]-3-乙基- 5,5,5-三氟戊 酸 將溶解於20毫升的水相NaOH溶液中（1.26克，31.4毫 莫耳）之5-(1-乙基-3,3,3·三氟丙基）咪唑啶-2,4-二酮（1.76 克，7.85毫莫耳）溶液裝入密封容器中以微波爐加熱0.5小 時。（微波爐設定：大約100 %功率15分鐘，150 °C，50psi; -57- 1336698 然後〇%功率5分鐘；然後100%功率15分鐘，150°C， 50psi)。待冷卻至25°C，在真空中從反應混合物中移除水 及氨，所得到的粗胺基酸鈉鹽混合物溶解於H20 (15毫升） 中。將此溶液於0°C時加入THF(25毫升），之後再逐滴加 入溶解於THF (5毫升）中的5-氯·噻吩-2-磺醯氯（1.87克， 8.64毫莫耳）。在25 °C 18小時後，將反應混合物濃縮，且 於殘餘物中加入2N的水相HC1酸化至pH 1。水狀層以Et2〇 (2 X 100毫升）萃取，所得到的有機層在以濃鹽水（20毫升） 淸洗並以MgS04乾燥。經過濃縮後，粗殘餘物以EtOAc : ® 己烷進行再結晶以去除副產物。濾液經濃縮後得到一固體 產物（1_31 克，44%)。質譜（ + ESI) : 3 80(M + H)+及（-ESI): 378(M-H)· 6. 5’-氯- N-[(lS，2R)-2-乙基-4,4,4-三氟-1-(羥甲基）丁基]噻 吩-2’-磺醯胺 溶於THF(60毫升）的2-[(5’-氯-2’-噻吩基）磺醯基胺基]-3-乙基-5,5,5-三氟戊酸（2.19克，5.77毫莫耳）在氮氣中，於 25°C進行攪拌，逐滴加入硼烷-THF錯合物（23.1毫升，於 THF中爲1.0M)，所得到的溶液在25°C下攪拌18小時。經 _ 過這段時間後，反應物以TLC(10:90MeOH:CHCl3)完成。 反應混合物緩慢地加入10%溶於MeOH(8()毫升）的醋酸 (HOAc)終止反應。經過濃縮後，殘餘物溶解於EtOAc(200 毫升）並以飽和的水相NaHC03 (3 X 20毫升）及濃鹽水（20 毫升）淸洗，然後以Na2S04乾燥《經過濃縮後，粗產物（2.20 克）以Biotage FlashTM40層析系統純化，沖提液爲20: 80 至30 : 70的EtOAc : PE，並得到二對外消旋混合物（0.623 -58- 1336698 克）。此一化合物再進一步利用對掌性 HPLC 條件 (ChiralcelTM AD 管柱；25 X 2.2 公分，254nm, 0.5 毫升的注 射容量；動相：25毫升/分溶於己烷之12 % MeCN;產物爲 波峰1，Rf=6.7,純度 > 99.9%)純化之，並得到鏡像異構性 純的5’-氯- N-[(lS，2R)-2-乙基-4,4,4-三氟-1-(羥甲基）丁基] 噻吩-2’-磺醯胺之白色固體，熔點1 28 - 1 29 °C(0.238克，有 關專一性鏡像異構物之產量爲45 %)。 質譜（-ESI) : 364 (M-H)· 分析：CnHl5ClF3N03S2 之 Calc’d C，36.12 ; H，4.1 3 ; N，3.83 所得： C，36.22 ; H，4.20 ; N，3.78 【實施例3】 5’-氯- N- [(lS,2R)-2 -乙基- 4,4,4-三氟-1-(羥甲基）丁基]噻 吩-2’-磺醯胺 A. 5’-氯- N-[(lS,2R)-2-乙基-4,4,4-三氟-1-(甲醯基）丁基]噻 吩-2’-磺醯胺 溶於 CH2CI2 (4 毫升）之 5’-氯-N-[(lS，2R)-2-乙基-4,4,4· 三氟-1-(羥甲基）丁基]噻吩- 2’-磺醯胺（製備方式如實施例 2，0.100克，0.273毫莫耳）在氮氣中於0°C攪拌。加入一份 的Dess-Martin過挑院試劑（0.151克，0.355 毫莫耳），然 後於0°C攪拌溶液1小時。在251經過另外1小時，反應 以TLC(3 0 : 70 EtOAc : PE)完成。溶液以Et20 (5 0毫升）稀 釋，再加入溶解於飽和水相NaHCO3(10毫升）中的Na2S203 (0.3 63克）。所得到的混合物攪拌0.5小時。液狀層被分離 出，且有機層以另外的飽和水相NaHC03 (5毫升）及濃鹽水 (5毫升）淸洗，然後利用Na2S04乾燥。經過濃縮後’粗產 1336698 物利用製備性平板層析加以純化，沖提液爲3 Ο : 7 0的 EtOAc: ΡΕ’ 以得到固體的 5’-氯-N-[(lS，2R)-2-乙基-4,4,4-三氟-1-(甲醯基）丁基]噻吩-2’-磺醯胺（0.036克，36 %)。 B. 5’-氯- N-[(lS，2R)-2-乙基-4,4,4-三氟-1-(卜羥乙基）丁基] 噻吩-2’-磺醯胺 溶於THF(3毫升）中的5’-氯-N-[(lS，2R)-2·乙基·4,4,4-三 氟-1-(甲醯基）丁基]噻吩-2’-磺醯胺（0.03 5克，0.0962毫莫 耳），在氮氣中於0°C攪拌》逐滴加入溴化甲鎂（0.206毫 升，於甲苯：THF中爲1.4M)，並將得到的溶液在25°C攪拌 1小時。經過這段時間後，反應以TLC(3 0 : 7 0 EtOAc : PE) 完成。溶液利用飽和水相NH4C1 (2毫升）終止反應’並以 Et20 (20毫升）萃取。有機層以濃鹽水（3毫升）淸洗，然後 利用Na2S04乾燥。經過濃縮後，粗產物利用製備性平板層 析加以純化，沖提液爲30 : 70的EtOAc : PE，以得到灰白 色固體的5，-氯- N- [(lS，2R)-2 -乙基-4,4,4-三氟-1-(卜羥乙基） 丁基]噻吩- 2’-磺醯胺（0.027克，73 %)。 質譜（-ESI) : 3 7 8 (M-H)_ 分析：C12H17C1F3N03S2 之 Calc’d C,37.94 ； Η,4.51 ； Ν,3.69 所得： C,38.35 ； Η,4.32 ； N.3-29 【實施例4】 5，-氯-N-[3,3,3-三氟-2-(三氟甲基）-1.(經甲基）丙基]睡 吩-2’·磺醯胺 A. 3,3,3 -三氟-2·(三氟甲基）小（羥甲基）丙胺 溶於THF(20毫升）中的4,4,4,4’，4’，4’-六氟-〇1^-纈胺酸 (0.500克，2.22毫莫耳）在氮氣中於25 °C下攪拌。逐滴加入 -60- 1336698 硼烷-THF錯合物（6.66毫升，於THF中爲l.OM)，所得到的 溶液在25 °C下攪拌4小時。經過這段時間後，反應物以 TLC(10 : 2 : 1之EtOAc : EtOH : H20)完成。反應混合物緩 慢地加入10%溶於MeOH(23毫升）的H〇Ac終止反應。經過 濃縮後，殘餘物溶解於Et20(200毫升）並以飽和的水相 NaHC03 (3 X 20毫升）及濃鹽水（20毫升）淸洗，然後以 Na2S04乾燥。經過濃縮後，粗產物可直接應用於下一步反 應而不需要進一步純化。 B. 5’-氯-N-[3,3,3-三氟- 2-(三氟甲基）-1-(羥甲基）丙基]噻吩 -2’-磺醯胺 溶於CH2C12 (20毫升）中的3,3,3-三氟-2-(三氟甲基）·1-(羥甲基）丙胺（0.400克，1.89毫莫耳）在氮氣中於0°C下攪 拌。逐滴加入三乙胺（Et3N-0.3 69毫升，2.65毫莫耳），之後 再加入一份5-氯-噻吩-2-磺醯氯（0.492克，2.27毫莫耳），所 得到的溶液在25 °C攪拌1 8小時。經過這段時間後，反應 物以TLC(30 : 70之EtOAc : PE)完成。利用MeOH終止反 應並濃縮後，殘餘物溶解於Et20 (200毫升）並以1N的水 相HC1(20毫升）、飽和的水相NaHC03 (3 X 20毫升）及濃鹽 水（20毫升）淸洗，然後以MgS04乾燥。經過濃縮後，粗 產物以BiotageFlashTM40層析系統純化，沖提液爲10: 90 至30: 70的EtOAc: PE，以得到灰白固體5’-氯- N-[3,3,3-三氟- 2-(三氟甲基）-1-(羥甲基）丙基]噻吩- 2’-磺醯胺（0.108 克，二步驟得到1 4 %產量，外消旋混合物）。 質譜（-ESI) : 390(Μ·Η)· 分析：C9H8C1F6N03S2 之 Calc’d C，27.59 ; Η，2·06 ; N，3.58 1336698 所得： C,28.24 ； Η,Ι.9 ； Ν,3.48 【實施例5】 5，-氯-Ν-[3,3,3-三氟- 2-(三氟甲基）-卜S-(羥甲基）丙基]噻 吩-2’-磺醯胺 A. 2-胺基- 3-(三氟甲基）-4,4,4-三氟丁酸甲酯 溶於 CH2C12: MeOH(4: 1，50 毫升）中的 4,4,4,4’，4’，4、 六氟- DL-纈胺酸（2.00克，8.89毫莫耳）在氮氣中於〇°C下攪 拌。逐滴加入四甲基矽烷（TMS)二偶氮甲烷（5.33毫升，於 己烷中爲2.0M)，所得到的溶液在2 5 t：攪拌3小時。經過 這段時間後，反應以TLC(10%MeOH :氯仿）完成。經過濃 縮後，所得到的殘餘物（1.34克，63%)可直接應用於下一步 反應而不需要進一步純化。 B. 2-[(5’-氯-2，-噻吩基）磺醯基胺基]-3-三氣甲基·4,4,4-三氟丁酸甲酯 溶於CH2C12 (10毫升）中的2-胺基-3-(三氟甲基）-4,4,4-三氟丁酸甲酯溶液（1.34克，5.60毫莫耳）在氮氣中於25°C 下攪拌。逐滴加入吡啶（10毫升，126毫莫耳），再加入一份 5-氯-噻吩-2-磺醯氯（1.82克，8.40毫莫耳），所得到的溶液 在25°C攪拌72小時。經過這段時間後，反應物以TLC(20 : 80之EtOAc : PE)完成。利用H20終止反應後，混合物以 Et20 (200毫升）稀釋。並以IN的水相HCU20毫升）、飽和 的水相NaHC03 (20毫升）及濃鹽水（20毫升）淸洗有機層， 然後以 MgS04乾燥。經過濃縮後，粗產物以 Biotage FlashTM40層析系統純化，沖提液爲5 : 95至25 : 75的 EtOAc : PE，以得到固體2-[(5’-氯-2’-噻吩基）磺醯基胺 -62- 1336698 基]-3-三贏甲基-4,4,4-三氟丁酸甲醋（】.61克，69%)。 質譜（-E S I) : 4 1 8 (Μ - Η) · C. 5’-氯- Ν- [3,3,3 -三氟- 2- (三氟甲基(羥甲基）丙基]噻 吩-2’-磺醯胺 溶於Et2〇（17毫升）中的LAH(0.146克，3.84毫莫耳）漿體 在氮氣中，於0°C進行攪拌。逐滴加入溶於Et20 (3毫升） 中的 2-[(5’-氯-2’-噻吩基）磺醯基胺基]-3-三氟甲基-4，4,4-三氟丁酸甲酯（1.61克，3.84毫莫耳）。然後在這個溫 度下攪拌0.25小時。反應以TLC(30 : 70之EtOAc : PE)完 籲 成。在混合物〔伴隨有效攪拌〕中逐滴加入H20 (0.1 46毫 升）' 15%水相NaOH(0.146毫升）及H20 (0.438毫升），然 後再於25°C攪拌2小時。所得到的漿體以Na2S04乾燥並 過濾。經過濃縮後，粗產物以Biouge FlashTM40層析系統 純化，沖提液爲5 : 95至40 : 60的EtOAc : PE，以得到固 體的5、氯- N- [3,3, 3 -三氟- 2- (三氟甲基）-1-(經甲基）丙基]噻 吩-2，-磺醯胺（0.5 9 0克，3 9 %，外消旋混合物）。活性的鏡 像異構物5，-氯-N-[3,3,3-三氟·2-(三氟甲基）-l-S-(羥甲基） 丙基]噻吩-2’-磺醯胺（0.185克）再利用對掌性HPLC φ (Chiralpak® AS 管柱：2 X 25 公分，254nm，0.5 毫升的注射 容量；動相：15毫升/分溶於己烷中的8%IPA/0.1%TFA_ 先混合）：產物爲波峰2，R f = 1 2 · 3 ,純度爲9 8.5 %)分離爲灰 白色固體（熔點爲1 48- 1 50°C )。 質譜（-ESI) : 3 89·9(Μ-ΗΓ 分析：C9H8C】F6N03S2 之 Ca】c’d C.27.59 ； Η,2.06 ； Ν.3.58 所得·· C,27.76 ： Η,1.96 ： Ν,3.47 -63- 1336698 在本實施例之化合物及一種缺乏三氟甲基但其他都相 同的類似化合物之比較性硏究中，本實施例之化合物經細 胞性測定法證實具有明顯較高的效力（大約7 2至約1 3 3 倍），且有明顯較長的代謝穩定性（在轉殖基因小鼠（Tg2576) 之肝臟微粒體代謝測定法中，其半生期爲46分對10分）。 因此’本發明之化合物可以使用比缺乏三氟甲基之對應化 合物較低的劑量。 【實施例6】 5·氯- N-[(lR，2S)-2-乙基-4,4,4-三氟-1-(羥甲基）丁基]噻 吩·2·磺醯胺 A. (4R)-4-苄基- 3-(溴乙醯基）-1，3-曙唑啶-2-酮 在溶於THF(200毫升）的R-(-)-4-苄基-2-曙唑啶酮（15.0 克，84.65毫莫耳）溶液中，在-78°(：下逐滴加入1^111^(於己 烷中爲2.5M，34毫升，84.65毫莫耳）。溶液在-78 °C下攪拌 30分鐘，之後再加入溴乙醯溴（18.65克，7.8毫升，124.15毫 莫耳）。溶液加熱至25 °C隔夜（19小時）。取出少量，且 TLC(1:2的EtOAc-己烷）顯示反應已完成。以醋酸乙酯（200 毫升）稀釋，並以飽和水相NaHC03 (2 X 50毫升）淸洗有機 層。有機層以MgS04乾燥，過濾並濃縮而得到粗製的棕色 油狀物（24.6克）。粗產物以快速層析儀（沖提液：l:4EtOAc-己烷）純化，可得到無色油狀的（4R)-4-苄基-3-(溴乙醯基）-1，3-噚唑啶-2-酮（19.9 克，79.6%)。質譜（ + ESI): 300,299(M + H) + B. 二乙基-2-[(41〇-4-苄基-2-氧-1，3-噚唑啶-3-基]-2-氧乙基 膦酸酯 -64- 1336698 (4R)-4 -苄基- 3- (溴乙醯基）-1，3 -噚唑啶-2 -酮（19.7克，66.07 毫莫耳）及亞磷酸三乙酯（33.99毫升，198.2毫莫耳）加熱至 120°C共18小時。取出少量，且TLC(1:2的EtOAc-己烷） 顯示反應已完成。將反應冷卻至25 °C ’並以醋酸乙酯（2 00 毫升）稀釋，並以飽和水相NaHC03 (2x50毫升）淸洗有 機層。有機層以M g S 0 4乾燥’過濾並濃縮而得到粗製的 黃色油狀之二乙基- 2-[(4R)-4-苄基-2-氧-1,3-噚唑啶- 3-基]-2-氧乙基膦酸酯（14.27克，60.77 %)。質譜（431): 326(M-H)· # C. (4R)-4 -苄基- 3- [(2E)-5,5,5 -三氟戊·2 -烯醯基]1，3-噚唑啶 •2-酮 溶於 THF(200毫升）中的二乙基-2-[(4R)-4·苄基-2-氧-1,3-噚唑啶-3-基]-2-氧乙基膦酸酯（14.27克，40.17毫莫 耳），於- 78°C下加入KHMDS(0.5M, 88毫升，44.63毫莫耳）。 溶液在30分鐘內加熱至25°C ’並在-20°C加入3,3,3-三氟 丙醛（5.0克，44.63毫莫耳）。溶液加熱至25 °C隔夜（19小 時）。取出少量’且TLC(1:2的EtOAc -己烷）顯示反應已完 成。加入飽和的水相NaHC03 (50毫升）終止反應。水相層 籲 以醋酸乙酯（3 X 100毫升）淸洗。有機層以MgS04乾燥，過 濾並濃縮而得到淡褐色的油狀物（32.1克）。粗產物以快速 層析儀（沖提液：1 :6 EtOAc-己烷）純化’可得到無色油狀的 (41〇-4-苄基-3-[(2£)-5,5,5-三氟戊-2-烯醯基]1，3-噚唑啶-2-酮（3.7 克，29.4%)。質譜（ + ESI) : 314(Μ + ΗΓ 分析：Ci5HI4NF3O3+0.25H2O 之 Calc’d C,56.70 ； H,4.60 ： N,4.41 所得： C，56.44 ; Η，4·49 : N,4.41 -65- 1336698 D. (4R)-4-苄基-3-[(2R，3S)-2 -溴-3 -乙基-5,5,5-三氟戊醯 基]-1，3 -噚唑啶-2-酮 將溶於THF(20毫升）之溴化銅（I)-二甲基硫醚錯合物 (1.57克，7.66毫莫耳），且二甲基硫醚（1〇毫升）爲共溶劑之 漿體降溫至-40 °C，然後逐滴加入溴化乙鎂（5毫升，15.3毫 莫耳）共10分鐘的時間。將漿體攪拌40分鐘’同時加熱至 -15°C。綠色的漿體再冷卻至- 40°C ’且在- 40°C逐滴加入溶 於THF(5毫升）的（4R)-4-苄基-3-[(2E)-5,5,5-三氟戊-2-烯醯 基]1,3*噚唑啶-2-酮（2克，6.38毫莫耳）。反應加熱至25 °C隔 夜（20小時）。黑色漿體降溫至-78 °C，且N-溴丁二醯亞胺（2.3 克，12,76毫莫耳）以分次方式加入。反應物回溫至_40°C並 額外攪拌30分鐘。經過這段時間後，黑色漿體變爲綠至藍 色，有一沈澱物形成並過濾之。原本的液體以EtOAc( 150 毫升)稀釋，且有機層以飽和NaCl (50毫升）淸洗》有機層 利用 MgS04乾燥，過濾並濃縮而得到半固體綠色產物 (4 R) - 4 - 基- [(2R，3S)-2 -漠-3-乙基 _5,5,5_ 二氣戊酿基]-1，3 · 噚唑啶-2-酮（1_6克，59.5%)。 質譜（-ESI) : 421，420(M-H)· Ε· (4R)-3-[(2S,3S)-2-疊氮-3-乙基- 5,5,5-三氟戊醯基]-4-; 基-1,3-噚唑啶-2-酮 在溶於DMF(20毫升）中的（4R)-4-苄基-[(2R，3S)-2-溴-3-乙基-5,5,5-三氟戊醯基]-1,3-噚唑啶-2-酮（1,6克，3.79毫莫 耳）溶液中加入疊氮化鈉（0.468克，7.199毫莫耳）。漿體在 25°C下攪拌20小時後，溶劑於真空中移除。粗產物溶解 於EtOAc(100毫升），且有機層以H20 (3 X 20毫升）及飽和 -66- 1336698 水相NaCl(20毫升）淸洗。有機層以MgS04乾燥’過滅並濃 縮而得到黃色油狀物（1.4克）。粗產物以快速層析儀純化’ 沖提液：1:4 EtOAc-己烷，可得到無色油狀的（4R)-3-[(25,35)-2-疊氮-3-乙基-5,5,5-三氟戊醯基]-4-苄基-1，3-噚 唑啶-2-酮（1.21 克，83.2%)。 質譜（-ESI) : 357(M-N2)·，3 80，381 F. (2S，3S)-2-胺基-3-乙基-5,5,5-三氟戊-卜醇 將溶於THF(3毫升）的LAH(100mg，2.65毫莫耳）灰色漿體 在-1(TC在5分鐘內逐滴加入溶於THF(2毫升）中的（4R)-3-[(25,35)-2-疊氮-3-乙基-5,5,5-三氟戊醯基]-4-苄基-1，3-噚 唑啶-2-酮（300毫克，0.78毫莫耳）溶液。所得到的漿體加熱 至25°C達19小時。在0°C依序加入H20 (0.3毫升）、1N的 NaOH(0.9毫升）及H20 (0.3毫升）終止反應。沈澱物在5小 時後形成並過濾。原本的液狀層以Mg S04乾燥，過濾並濃 縮得到淡黃色油狀的（2S，3S)-2-胺基-3-乙基·5,5,5-三氟戊-1-醇（145 毫克，98%)。質譜（-ESI): 】84(Μ-Η)- G. 5-氯-N-[(lS，2S)-2 -乙基- 4,4,4-三氟-1-(羥甲基）丁基]噻 吩-2-磺醯胺 在冷卻至0°C的（2S，3S)-2-胺基-3-乙基- 5,5,5-三氟戊-1-醇（145毫克，0.78毫莫耳）、三乙胺（0.22毫升，1.56毫莫耳） 及二氯甲烷（5毫升）攪拌溶液中，逐滴加入溶於二氯甲烷 (5毫升）中的5-氯噻吩-2_磺醯氯（255毫克，0.861毫莫耳）。 1 5分鐘後，移除冰浴並且將反應混合物加熱至25 °C隔夜。 倒入另外的二氯甲烷（15毫升），且將之倒入飽和的碳酸氫 鈉溶液（25毫升）終止反應。有機相分離並依序以1 N HC1 -67- 1336698 溶液、Η 2 Ο、濃鹽水淸洗’再以M g S 0 4乾燥。有機相經過 濾和揮發，得到油狀的粗產物（0.250克），並利用快速層 析儀以醋酸乙酯-己烷1 : 6當作沖提液來純化。並產生如 題之油狀物物5-氯- N-[(lS，2S)-2-乙基·4,4,4·三氟-1-(羥甲 基）丁基]噻吩-2-磺醯胺（140毫克，53.8%)»此粗油狀物再進 —步以1 : 4 E10 A c -庚院進行再結晶而純化。混合溶劑系統 加入5-氯-N-[(1S，2S) -4,4,4-三氟-1-(羥甲基）-2-甲基丁基] 噻吩-2-磺醯胺中，加熱並得到一溶液，冷卻至25 °C 3個小 時，然後保存在19個小時。結晶的白色固體沈澱，過 · 濾，並經過冰的庚烷淸洗後，得到白色結晶固體5-氯-N-[(15,25)-2-乙基-4,4,4-三氟-1-(羥甲基）丁基]噻吩-2-磺醯 胺（50毫克，19.2%，對掌性純度91%，分析純度100%)。 質譜（-ESI) : 364(M-H)· 分析：C„H15NC1F303S2 + 0.10C4H802 之 Calc’d C,36.55 ； H.4.25 ； N,3.74 所得： C，36_94: H,4.15 :N,3.57 【實施例7】 5-氯-&[4,4,4-三氟-1-(羥甲基）丁基]噻吩-2-磺醯胺 A. 4,4,4-三氟丁醛 · 將氫化二異丁基鋁（35毫升，35.26毫莫耳）在氮氣中，於 -70°C加入溶於CH2C12 (50毫升）中的乙基-4,4,4-三氟丁酸 酯（5克，29.3 8毫莫耳）。經過6小時後，加入1N的 HC1(6 毫升），經過回溫至-60°C後，反應混合物倒入H20 (5毫升） 中，並以CH2C12進行萃取（2 X 50毫升）。結合的有機萃取 物以H20 (2 X 10毫升）淸洗。有機萃取物再以MgS04乾燥、 過濾並濃縮以得到無色非黏性的油狀4,4,4-三氟丁醛（3.7 -68- 1336698 克，1 ο ο % )。 Β· 5·(3,3,3-三氟丙基）咪唑啶-2,4-二酮 將氰化鈉（4.31克，88.04毫莫耳）及4，4,4-三氟丁醛（3.7 克，29.34毫莫耳）加入溶於Η20 (60毫升）中的碳酸銨（9.1 克，117.4毫莫耳）。將此黑色反應混合物加熱至90 °C，經 過1小時後，混合物均質化，並於9 0 °C攪拌18小時。待 冷卻至25 °C後，在真空中去除大約60毫升的溶劑。加入 濃縮的HC1(4毫升）以酸化混合物至約PH 2，並形成沈澱。 將混合物過滤。原本的溶液以EtOAc(3x50毫升）淸洗。有 機層以MgS04乾燥’過濾並濃縮，得到棕色油狀5-(3,3,3-三氟丙基）咪哩B定-2,4 -二酮（3.95克，69.7 %)。質譜（-ESI): 195(M-H)- C. 5,5,5三氟降纈胺酸 將5-(3,3，3·三氟丙基）咪唑啶-2,4-二酮（0.9克，4.59毫莫 耳）溶於10毫升的水相NaOH溶液中（0.734克於10毫升的 H20中，18.35毫莫耳）。溶液分裝至二個特殊的容器中以進 行微波技術。溶液裝入密封容器中以微波爐加熱1小時。 微波爐設定：大約100%功率15分鐘，150它，50?5丨；然 後0%功率5分鐘。重複此一順序二次或直到反應完成》 在真空中從反應混合物中移除水及氨，並得到粗製的5,5，5 三氟降纈胺酸（1.1克，140%)及NaOH混合物，將應用於下 個反應中而不需要進一步純化。 質譜（ + ESI) : 172(M + H) + D. N-[(5-氯噻吩-2-基）磺醯]-5,5,5-三氟降纈胺酸 將粗製的5，5,5三氟降纈胺酸（ 0.785克，4.5 9毫莫耳） -69- 1336698 及NaOH混合物溶解於THFC10毫升）及2N的NaOH(10 毫升）中。將此溶液於在30分鐘內逐滴加入溶解於THF( 10 毫升）的5-氯噻吩-2-磺醯氯（1.32克，5.04毫莫耳）溶液。 經過60分鐘，反應混合物可以逐漸加熱至25°C，並攪拌 1 6小時。THF在真空中去除，然後混合物以1N的HC1酸 化至約PH2。15分鐘後，沈澱物開始從乳狀的白色溶液中 向下墜落。在60分鐘後，將混合物降溫至0°C 45分鐘，然 後進行過濾。沈澱物以IN HC1( 10毫升）淸洗，而得到白色 固體。白色固體成黏膠狀。溶解於EtOAcUOO毫升）中。水 * 相層以EtOAc(3 X 50毫升）淸洗，有機層以飽和的水相 NaCl(50毫升）淸洗。有機層以MgS04乾燥、過濾及濃縮， 並得到暗紅色油狀N-[ (5-氯噻吩-2-基）磺醯基卜5,5,5-三氟 降纈胺酸（1.1 克，68.3%)。質譜（-ESI) : 350(M-H)· E. 5-氯- N-[4,4,4-三氟-1-(羥甲基）丁基]噻吩-2-磺醯胺 將硼烷-丁1^(11^，15毫升，14.21毫莫耳）於0°(：中，在30 分鐘內逐滴加入溶於THF(10毫升）中的N-[(5_氯噻吩-2-基） 磺醯基]-5，5,5-三氟降纈胺酸（1.0克，2.84毫莫耳）。反應逐 漸加熱至251，18小時。然後加入50毫升溶於甲醇中的 _ 10%醋酸終止反應。溶劑揮發後，粗產物溶解於EtOAc並 以IN HC1，H20及飽和NaHC03淸洗。有機層以MgS04乾 燥，過濾並濃縮得到粗製的油狀物（0.8 3克）。經過快速層 析儀純化，沖提液爲1: 6醋酸乙酯-己烷。可得到無色油 狀的如題產物5 -氯- N- [4,4,4-三氟-1-(羥甲基）丁基]噻吩- 2-磺醯胺（0.46 克，48%)。質譜（-ESI): 3 37(M-H)· 分析：C„H15N C1F303S2+0.30C4H802 之 Calc’d C,33.64 ； Η,3.71 ^,3.85 -70-. 1336698 所得： C，34.01; H，3.65; Ν，3·67 【實施例8及9】 5-氯-1{(15,21〇-4,4,4-三氟-1-[(15)-1-羥乙基]-2-甲基丁 基}噻吩· 2 -磺醯胺 及 5-氯-卜{(13,21〇-4,4,4-三氟-1-[(11〇-；1-羥乙基]-2-甲基丁 基}噻吩-2-磺醯胺 將溶於CH2C12(15毫升）中的5-氯-心[(15,21〇-4,4,4-三氟 -1·(羥甲基）-2 -甲基丁基]噻吩-2-磺醯胺（如實施例1的方 法製備，290毫克，0.824毫莫耳）於0°C時加入Dess-Martin 過碘烷試劑（410毫克，0.989毫莫耳）。反應混合物加熱至 25°C。10分鐘後，TLC(3:7的EtOAc·己烷）指示起始材料出 現。加入另外的Dess-Martin過碘烷試劑（410毫克，0.989 毫莫耳），且15分鐘後，TLC顯示出起始物質的消耗。將 二乙醚（30毫升）加入混合物中，之後再加入水相1 N的 Na2S 203 (2 5毫升）及飽和的水相NaHC03 (25毫升）。劇烈攪 拌此一乳狀的混合物質到二種相態均質化。各層分離後， 水相層以二乙醚萃取。結合的有機萃取物以Na2S04乾燥並 濃縮。以快速層析儀（沖提液：3:7 EtOAc-己烷）可得到白色 固體的5-氯-N-{(lS，2R)-4,4,4-三氟-1-(甲醯基-2-甲基丁基） 噻吩-2-磺醯胺（100毫克，35%)。 在溶於THF(3毫升）中的5-氯-N-{(lS，2R)-4,4,4-三氟-1-(甲醯基-2-甲基丁基）噻吩-2-磺醯胺（1〇〇毫克，0.286毫莫 耳）於0°C時逐滴加入溴化甲鎂（0.61毫升，於THF/甲苯中爲 1.4M，0.86毫莫耳）。反應混合物加熱至25t並攪拌3小 -71 - 1336698 時，然後以飽和的水相氯化銨終止反應，以Et〇Ac(2 x 40 毫升）萃取，再以Na2S04乾燥並濃縮。以快速層析儀（沖提 液：3:7 EtOAc-己烷）可得到 5-氯-N-{(lS，2R)-4,4,4-三氟-卜[-l-羥乙基]-2-甲基丁基}噻吩-2-磺醯胺（75毫克，74%)’ 其爲3 : 1混合的非鏡像異構物。非鏡像異構物再以 1^1^(：(2〇以&义©矽膠管柱，25\5公分，沖提液：3:2甲基第三 丁基醚（MTBE) -己烷，非鏡像異構物1於11.4分時沖提出’ 非鏡像異構物2於1 4.1分沖提出）》 非鏡像異構物1:質譜（-ESI):364(M-H)_ · 非鏡像異構物2:質譜（-ESI): 364(M-H)· 【實施例1 0】 5 -氯- N- [(lS，2S)-4,4,4 -三氟-1-(羥甲基）-2 -甲基丁基]噻吩· 2-磺醯胺 A. 5,5,5-三氟-L-異白胺酸氫氯化物 在溶於20毫升之l:lMe0H/H20的（S)-(-)-a·甲基苄基胺 氫氯化鹽（0.340克，2.16毫莫耳）中加入氰化鉀（0.139 克，2.13毫莫耳）及（2S)-4,4,4·三氟-2-甲基丁醛（0.300 克，2.14毫莫耳，利用實施例1方法2的程序製備，但是使 鲁 用（S)-(-)-4-;基-2-噚唑啶酮當作對掌性輔助劑），且將反 應混合物攪拌17小時。甲醇於真空中移除，且產物以EtO Ac 萃取。有機萃取物以水相0· IN HC1淸洗，Na2S04乾燥並濃 縮。以快速層析儀（沖提液：1:9 EtO Ac-己烷）可得到黃色油 狀的α-胺基膪（0.224克，39 %)。j-NMR顯示出產物是3: 1的非鏡像異構物混合物。 將硫酸（3毫升）加入非鏡像異構物混合物（0.224克，0.829 -72- 1336698 毫莫耳）中，將此溶液攪拌22小時。然後將反應混合物倒 入碎冰中（~ 1 0克）。加入濃縮的水相氫氧化銨以中和酸性。 此一混合物再以EtOAc萃取，以Na2S04乾燥、過濾並濃 縮得到醯胺（0.224克，94%)’不需要純化直接應用於下一步 驟。 醯胺（0.224克，0.777毫莫耳）及5%鈀/碳（Pd/C-40毫克） 的混合物一起於Parr裝置中，在3 atm的氫氣中搖晃2天。 混合物以Celite®試劑之栓過濾，且溶劑於真空中移除而 得到白色固體狀的醯胺（128毫克，90 %)，應用於下一步驟 而不需要進一步純化。 溶於濃縮的氫氯酸（3毫升）中的醯胺（128毫克，0.69 5毫莫 耳）加熱至回流24小時。反應混合物冷卻至室溫，並濃縮 而得到一種胺基酸氫氯化鹽（3 :1的非鏡像異構物比例）及 一當量的氯化銨的白色固體混合物（183毫克，95 %)。質譜 ( + ESI) ： 186(M + H) + B. (2S，3S)-2-胺基- 5,5,5-三氟-3-甲基戊-1-醇 將溶於THF(5毫升）的硼氫化鋰溶液（1.0毫升，於THF中 爲2.0N，2_0毫莫耳）在0°C加入氯化三甲基矽烷（0.51毫 升，4.01毫莫耳）。反應混合物加熱至25°C，30分後，逐滴 加入溶於 THF(5毫升）的粗胺基酸氫氯化鹽（】84毫 克，0.699毫莫耳）之〇°C懸浮液中。將混合物加熱至25°C_， 經過21小時後，以甲醇（MeOH)終止反應。在真空中移除 揮發物，再將殘餘物溶解於水相1 N NaOH中，並以CHC13(4 X 20毫升）萃取’以Na2S04乾燥，並濃縮得到黃色油狀的 胺基醇（92毫克，81 %)，根據1H-NMR光譜顯示產物是3: 1 -73- 1336698 乙鎂（1.06毫升，溶於THF中爲3M,3.2毫莫耳）。將溶液攪 拌10分鐘，並加熱至-15°C。將混合物再冷卻至-40°C，且 加入溶於THF(15毫升）的（R)-4-苄基-3-[5,5,5-三氟戊-2-烯 醯基]-噚唑啶-2-酮（製備方式如實施例6的C部分，416毫 克，1.3毫莫耳）。反應在25 °C攪拌16小時。溶液再降溫至 -78°C，且加入溶於THF(10毫升）中的N-溴丁二醯亞胺（473 毫克，2.6毫莫耳）。溶液加熱至，並在0°C搖晃3小時。 反應以1:1的飽和碳酸銨及0.5N的硫酸氫鉀（15毫升）終止 反應。將有機層輕輕倒出，並濃縮而得到（R)-4-苄基-3- · (2-1^溴，3-5-乙基-5,5,5-三氟-戊醯基）-噚唑啶-2-酮，利用 液相層析質譜儀（LCMS)加以辨識。 B. 3-(2-S-疊氮- 3-S-乙基-5,5,5-三氟-戊醯基）-4尺-苄基-噚 唑啶-2-酮 溶於二甲基甲醯胺（DMF-10毫升）中的（R)-4-苄基-3-(2-R-溴·3-S-乙基-5,5,5-三氟-戊醯基）-Df唑啶-2-酮中加入疊 氮化鈉（】72毫克，2.6毫莫耳）。混合物攪拌72小時後以水 (20毫升）稀釋，並以醋酸乙酯（2 X 20毫升）萃取，並濃縮 得到3-(2-5-疊氮-3-5-乙基-5,5,5-三氟-戊醯基）-41^-苄基-秦 噂唑啶-2-酮，利用液相層析質譜儀（LCMS)加以辨識。 C. (2S,3S)-2-疊氮-3-乙基-5,5,5.三氟戊酸 3-(2-S-疊氮- 3-S-乙基-5,5,5-三氟·戊醯基）·4-苄基-噚唑 啶-2-酮於0°C溶解於2 : 1之THF及水（20毫升），並加 入氫氧化鋰單水合物（60毫克，1_4毫莫耳）。溶液於〇°C搖 晃1小時，然後加入飽和的碳酸氫鈉（20毫升）。混合物以 醋酸乙酯（20毫升）萃取。水相以2N的氫氯酸進行酸化， -75- 1336698 空中乾燥而得到189克（8 5%)的苄基胺白色固體。溶於甲醇 (150毫升）中的苄基胺（150克，0.43莫耳）在40克的〗0%
Pd/C催化劑存在的狀態下，於40psi進行氫化。經過1.5 . 小時後，催化劑經過過濾移除，溶液再濃縮成固體。固體 與乙醚/己烷一起硏磨，經過過濾收集並乾燥而得到94.8 克的（90%)—種胺基醇固體。 此胺基醇（100.2克，0.41毫莫耳）溶於CH2C12 (1150毫升） 中’以Ν,0·雙（三甲基矽烷基）乙醯胺（BSA-U0毫升，0.45 莫耳）處理’之後再以三乙胺（152.4毫升，1.09莫耳）及二甲 鲁 基fee基Pit陡（DMAP-13克）處理。經過15分後，加入一個溶 於（：112(：12(186毫升）中的磺醯氯（1〇5.5克，0.49莫耳）溶 液’且混合物在室溫下攪拌19小時（隔夜）。加入THF(450 毫升）及5%水相HC1(800毫升），並且攪拌混合物1小時。 各層分離後，有機層以5%的NaHC03淸洗，之後再以水淸 洗。溶液濃縮而得到一種油，並且經過矽膠栓以30%
EtO Ac/己烷沖提。這些含有產物的部分再經過真空濃縮， 而促使其結晶化。加入己烷，且經過過濾收集固體，得到 87.1克（5 5%)的白色固體之目標化合物。原始的液體再經 籲 過第二次濃縮後，得到第二次如題化合物1 2.6克，產量爲 8 % 〇 【實施例1 4】 5-氯- N-[l-(4，4-二氟環己基）-2-羥乙基]噻吩-2·磺醯胺
1336698 A. {[(5-氯噻吩-2-基）磺醯基]胺基}(4,4-二氟環己基）醋酸 胺基（4,4-二氟環己基）醋酸（2.68克，1 0.973毫莫耳）溶解 於2NNaOH(20毫升）。溶液冷卻至0°C。將溶解於THF( 10 毫升）的5 -氯噻吩-2-磺醯氯（3.25克，12.42毫莫耳）逐滴 加入（5分鐘）。將溶液加熱至25 Ό隔夜。經過1 9小時’ THF 在真空中去除，然後混合物以2N的HC1 (20毫升）酸化至 PH約1至PH約2。水相層以EtOAc(4 X 50毫升）淸洗。合 倂的有機層以MgS04乾燥、過濾及濃縮，並得到粗製的油 狀物{[(5-氯噻吩-2-基）磺醯]胺基}(4,4-二氟環己基）醋酸 (3.8克，98.2%)。質譜（431):372(河-11)- B. 5-氯- N-[l-(4,4-二氟環己基）-2-羥乙基]噻吩-2-磺醯胺 在一個溶於THF(20毫升）中的LAH(0.406克，10.70毫莫 耳）漿體中，在〇°C時，於20分鐘內逐滴加入{[(5-氯噻吩 -2-基）磺醯基]胺基}(4,4-二氟環己基）醋酸（2.0克5.35毫莫 耳）。 將反應物加熱至70°C 1 8個小時。反應的漿體（淡褐色） 冷卻至0°C，且以H20 (1.5毫升）、1N的NaOH(4_5毫升） 鲁 及H20 (1 · 5毫升）終止反應。反應物攪拌4小時而得到一 個白色漿體。將漿體過濾’且原本的溶液進—步以MgS04 乾燥、過濾及在真空中濃縮’而得到一個粗製的黃色油 (1.68克）。粗產物利用Biotage FlashTM40層析純化’沖提 液爲1 : 2的E10 A c :己烷’以得到白色非結晶固體的5-氯(4,4-二氟環己基）-2-羥乙基]噻吩-2-磺醯胺（0.15 -79- 1336698 克，7.8 %) » 質譜（-ESI) : 358(M-H)· C,41.02 ； Η,4.49 ： Ν,3.76 C,40.63；H,4.67；N,3.74 分析：C,2H16C丨NF2O3Sr0.17EtOAc之Calc’d 所得： 【實施例1 5】 5-氯-Ν·[1-(6,6-二氟二環[3.1.0]己-3-基）-2-羥乙基]噻吩- 2-磺醯胺
A. 胺基（6,6-二氟二環[3·】.0]己-3-基）醋酸甲酯 溶於 CH2C12: MeOH(4: 1)中的胺基（6,6-二氟二環[3.1.0] 己-3-基）醋酸（1.0克，5.23毫莫耳）在0t、於10分鐘內逐滴 加入TMSCHN2(10.5毫升），直到氖黃色持續存在。反應混 合物在25 °C下加熱1 9小時。溶劑於真空中移除，以得到 淡黃色油狀之胺基（6,6-二氟二環[3.1.0]己-3-基）醋酸甲酯 (0.9克，84.11%)。質譜（-£31):206(1^ + }1) + B. {[(5-氯噻吩-2-基）磺醯基]胺基}(6,6-二氟二環[3.1.0]己 -3-基）醋酸甲酯 溶解於CH2C12( 10毫升）的5-氯噻吩-2-磺醯氯（1.26克， 4.82毫莫耳）逐滴（5分鐘）加入溶於CH2C12( 10毫升）及三 乙胺（1.22毫升，8.77毫莫耳）的胺基（6,6-二氟二環[3.1.0]己 -3-基）醋酸甲酯（0.9克，4.38毫莫耳）之0。(：溶液。溶液加熱 至25°C隔夜（19小時）。取出少量，且TLC(1:4的EtQAc- 1336698 己烷）顯示反應已完成。以CH2C12 (100毫升）稀釋，並以IN HC1(20毫升）及飽和的水相NaCl(20毫升）淸洗有機層。有 機層以MgS04乾燥，過濾並濃縮而得到粗製的灰黃色固體 (】.69克）。粗產物以Biotage FlashTM40層析儀純化，沖提 液：1:4 EtOAc-己烷，得到無色油狀的{[(5-氯噻吩-2-基） 磺醯基]胺基}(6,6-二氟二環[3.1.0]己-3-基）醋酸甲酯（0,230 克，12.23%)。質譜（-ESI): 3 84(M + H)+。 C. 5-氯-Ν-[1*(6,6·二氟二環[3,1.0]己-3-基）-2-羥乙基]噻吩 -2-磺醯胺 在溶於THF(5毫升）中的LAH(0.030克，0.78毫莫耳）漿 體中，在0°C時，於20分鐘內逐滴加入{[(5 -氯噻吩-2-基） 磺醯基]胺基}(6,6-二氟二環[3.1.0]己-3-基）醋酸甲酯 (0.154克0.38毫莫耳）。漿體（灰色）加熱至25 °C 19小時。 反應漿體冷卻至〇°C，且反應以H20 (0.5毫升）、1N的 NaOH(1.5毫升）及H20 (0.5毫升）終止反應。反應物攪拌4 小時而得到一個白色漿體。將漿體過濾，且原本的溶液進 —步以MgS04乾燥、過濾及在真空中濃縮，而得到一個粗 製的黃色油（0.162克）。粗產物利用Biotage FlashTM40層析 系統純化，沖提液爲1 : 4的EtOAc :已烷，以得到無色油 狀的5-氯- N-[l-(6,6-二氟二環[3.1.0]己-3-基）-2-羥乙基]噻 吩-2-磺醯胺（0.105 克，77.77 %)。 質譜（-ESI) : 3 5 6 (Μ-ΗΓ C,41.41 ；Η,3·84；Ν,3.56 C,41.08；H,3.90；N,3.47 分析：C13H14C1NF204S2-0_20 EtOAc 之 Calc’ 所得： 1336698 5-氯-N-[(IS，2R)-4,4,4-三氟-1-甲醯基-2-甲基丁基]曝吩 -2-磺醯胺
溶於CH2C〗2的飽和水溶液（30毫升）的5-氯-N-[(1S，2R)-4,4,4-三氟-1-羥甲基]-2-甲基丁基]噻吩-2-磺醯胺（製備方 式如實施例1，3.0克，8.53毫莫耳）溶液在氮氣中於〇°C攪 * 拌。加入一份的Dess-Martin過碘烷試劑（7.59克’ Π.90毫 莫耳）。所得到的懸浮液於25。(：攪拌，反應的進行以 TLC(I: 2EtOAc:己烷）監控。當起始物質的轉換率降低， 再加入一份爲2毫升的CH2C12飽和水溶液（15分鐘一共加 入3份）。在25 °C加熱19小時，反應以TLC完成。溶液以 Et20 (50毫升）稀釋，再加入溶解於80%飽和水相NaHC〇3 溶液（50毫升）中的硫代硫酸鈉Na2S203 (93.83毫莫耳，14.8 克，Π eq)溶液。所得到的混合物快速攪拌1 〇分鐘，直到 二相淸楚爲止。二層都被分離出，且水狀層以乙醚（30毫 籲 升）萃取。合倂的有機層最後依序以飽和水相NaHC03 (10 毫升）及濃鹽水（15毫升）淸洗，然後利用MgS04乾燥、過 濾並經過濃縮後，得到粗製的油狀物（2.67克）。粗製產物 利用Biotage FlashTM60層析系統純化，沖提液爲1 : 6的 Et〇Ac :己烷’以得到無色油狀的5-氯-N-[(lS，2R)-4,4,4- 二氟-1-甲醯基-2-甲基丁基]噻吩-2-磺醯胺（2.65 克，8 8.9 3 %)。 -82- 1336698 質譜（ + ESI) : 3 50(M + H) + C，33.34 ; Η，2.83 ; Ν，3·87 C,33.74 ； Η,3.31 ； Ν.3.93 分析：C10HuCINF3〇3S2-0.35H2O 之 Calc’ d 所得： 【實施例17】 N-[(1S，2R)-1-乙醯基·4,4,4-三氟-2-甲基丁基]-5-氯噻吩 -2-磺醯胺
Α. 5-氯-N-[(lS，2R)-4,4,4-三氟-1-(1-羥乙基）-2-甲基丁 基]噻吩-2-磺醯胺 溶於 THF(10 毫升）中的 5-氯-N-[(lS，2R)-4,4,4-三氟-l-甲醯基·2-甲基丁基]噻吩-2-磺醯胺（製備方式如實施例 16，1.0克，2.86毫莫耳）在氮氣中於〇°C攪拌。逐滴加入溴 化甲鎂（3.0M溶於醋酸乙酯中，1.9毫升，5.71毫莫耳），將所 得到的溶液於25 °C攪拌1小時。經過這段時間後，反應以 TLC(1 : 2 EtOAc :己烷）完成。溶液以飽和水相NH4C1 (10 毫升）終止反應，以乙醚（40毫升）萃取》有機層以濃鹽水（20 毫升）淸洗，然後利用MgS04乾燥並得到粗製的油狀物 (0.867克）》粗製產物利用Biotage FlashTM60層析系統純 化，沖提液爲1:6的£1〇六(：：己烷’以得到無色油狀的5-氯以-[(13,211)-4,4,4-三氟-1-(卜羥乙基）-2-甲基丁基]噻吩-2-磺醯胺（0.495 克，49.5%)。質譜（-ESI): 3 64 (M-H)· 1336698 6.1^-[(1$，21〇-1-乙酿基-4,4,4-二氣-2-甲基 丁 基]-5-氯唾吩 -2_磺醯胺 溶於CH2C12飽和水溶液（30毫升）中的5 -氯-N-[(1S，2R)-4，4,4-三氟-1-U-羥乙基）-2-甲基丁基]噻吩-2-磺醯胺（0.390 克，1.06毫莫耳）在氮氣中於0°C攪拌。加入一份的Dess-Martin 過碘 烷試劑 （0.95 克， 2.23 毫莫耳 ） 。 所得到 的懸浮 液於25°C攪拌，以TLC(1: 2 EtOAc/己烷）監控反應的進行。 當起始物質的轉換率降低，再加入一份爲1毫升的CH2C12 飽和水溶液（15分鐘一共加入3份）。在25°C 19小時後， 反應以TLC完成。溶液以Et20 (5 0毫升）稀釋，再加入溶 解於80%飽和水相NaHC03溶液（40毫升）中的硫代硫酸鈉 Na2S 20 3 ( 1 1 .8 3毫莫耳，4.8克，1 leq)溶液。所得到的混合物 快速攪拌10分鐘，直到二相淸楚爲止。二層都被分離出， 且水狀層以乙醚（20毫升）萃取。合併的有機層依序以飽和 水相NaHC03 (10毫升）及濃鹽水（15毫升）淸洗，然後利用 MgS04乾燥、過濾並經過濃縮後，得到粗製的油狀物（0.38 克）。粗製產物利用Biotage FlashTM40層析系統純化，沖 提液爲1 : 6的EtOAc :己烷，以得到白色固體狀的N-[(15,21〇-1-乙醯基-4,4,4-三氟-2-甲基丁基]-5-氯噻吩-2-磺 醯胺（0.265 克，73.10%) » 質譜（-ESI) : 362(M-H)· 分析：C„H13C1NF303S2 之 Calc’ d C,36.32 ; H，3.6 ; N,3.85 所得： C，36.08 ; H，3.2 ; N，3.74 【實施例1 8】 5-氯-心[(15,21〇-4,4,4-三氟-1-(1-芳基-1-甲基乙基）-2- -84- 1336698 甲基丁基]噻吩-2-磺醯胺
溶於THF(5毫升）中的N-[(1S，2R)-1-乙醯基-4,4,4-三氟-2-甲基丁基]-5-氯噻吩-2-磺醯胺（製備方式如實施例17， 0.100克，0.275毫莫耳）在氮氣中於0°C攪拌。逐滴加入溴 鲁 化甲鎂（3.0M溶於醋酸乙酯中，0.266毫升，0.8 24毫莫耳）， 將所得到的溶液於25 °C攪拌1 9小時。經過這段時間後， 反應以TLC(l:2EtOAc:己烷）完成。溶液以飽和水相NH4C1 (】〇毫升）終止反應，以乙醚（40毫升）萃取。有機層以濃鹽 水（20毫升）淸洗，然後利用MgS04乾燥並得到粗製的油狀 物（〇.】10克）。粗製產物利用Biotage F]as)iTM40層析系統純 化，沖提液爲1 : 4的EtOAc ··己烷，以得到白色固體狀的 5-氯-心[(15,2幻-4,4,4-三氟-1-(1-芳基-1-甲基乙基）-2-甲基 丁基]噻吩-2-磺醯胺（0.049克，46.6%)。 # 質譜（-ESI) : 37 8(M-H)· 分析：C12H17C1NF303S22 Calc’ d C,37.94 ； Η,4.51 ； N.3.69 所得： C，37.45 ; Η，4·03 ; Ν，3·68 【實施例1 9】 4-溴-5-氯-Ν-[3,3，3 -三氟-1-(羥甲基）-2-(三氟甲基）丙基] 噻吩-2·磺醯胺 -85- 1336698
八.4,4,4,4’，4’，4’-六氟-(11-纈胺酸甲酯 溶於 CH2Cl2-MeOH(4: 1，25 毫升）中的 4,4,4,4’，4，，4’-六氟 -dl-纈胺酸（1_1克，4.88牽莫耳）溶液在氮氣中於〇°C下攪 拌。逐滴加入TMS-二偶氮甲烷（20毫升，19.55毫升，於己烷 中爲2.0M) ’所得到的氖綠溶液在25。(：攪拌19小時。經過 * 這段時間後，反應以TLC(於氯仿中爲1〇%的MeOH)完成。 經過濃縮後，得到殘餘物，4,4’，4’，4’-六氟-dl-纈胺酸甲酯 (1.1克），可直接應用於下一歩反應而不需要進一步純化。 質譜（-ESI) : 23 8(M-H)· B. N-[(4-溴-5-氯噻吩-2-基）-磺醯基]·4,4,4,4’，4’，4’-六氟-dl-纈胺酸甲酯 溶於CH2C12 (10毫升）中的4,4,4,4’，4’，4’-六氟-纈胺酸甲 酯（1.0克，4.18毫莫耳）在氮氣中於25 °C下攪拌。逐滴加 入吡啶（0.81毫升，10.04毫莫耳），再加入一份4-溴-5-氯噻 籲 吩-2-磺醯氯（1.486克，5.05毫莫耳），所得到的溶液在251 攪拌19小時。經過這段時間後，反應物以TLC( 1 : 4之 EtOAc :己烷）完成。利用H20 (1.0毫升）終止反應後，混合 物以CH2C12 (30毫升）稀釋。並依序以1N的水相HC1(10 毫升）、飽和的水相NaHCO3(10毫升）及濃鹽水（15毫升）淸 洗有機層，然後以MgS04乾燥、過濾及濃縮後得到粗產物 (2.1克）。粗產物以Biotage FlashTM40層析系統純化，沖提 -86- 1336698 液爲1 _· 6的EtOAc :己烷，以得到白色固體Ν-[(4·溴-5-氯噻吩-2-基）-磺醯基]-4,4,4,4，，4，，4’-六氟-(1丨-纈胺酸甲醋 (1.62 克，83.07 %)。質譜（-ESI): 497 (Μ-Η)· C. 4-溴-5-氯-N-[3, 3，3-三氟-1-(羥甲基）-2-(三氟甲基）丙基] 噻吩-2-磺醯胺 在溶於THF(20毫升）中的N-[(4-溴-5-氯噻吩-2-基）-磺醯 基]-4,4,4,4，，4’，4，-六氟-纈胺酸甲酯（1.45克，2.907毫莫耳） 溶液中在氮氣中於〇t下加入硼氫化鋰（LiBH4)(5.82毫 升，11.64毫莫耳）。反應加熱至25°C 19小時。反應冷卻至〇 * °C，以2N的HC1(緩慢加入）終止反應，以乙醚（40毫升）稀 釋，且有機層依序以1N的水相HC1(10毫升）、飽和的水相 NaHC03 (10毫升）及濃鹽水（15毫升）淸洗，然後以MgS04 乾燥、過濾及濃縮後得到.粗製的油狀產物（1.3克）》粗產物 以Biotage FlashTM40層析系統純化，沖提液爲1 : 6的 EtOAc :己烷，以得到白色固體4-溴-5-氯-N-[3,3,3-三氟-1-(羥甲基）-2-(三氟甲基）丙基]噻吩-2-磺醯胺 （1.13. 克，84.32%)。質譜（-£51):4 69(1^-1·!)· 分析：Q^ClBrNFASACalc’ d C,22.97 ： H,1.50 ： N,2.98 · 所得： C，23.11 ;H，L16;N，2.78 【實施例20】 4-溴-5-氯-N-[(lS)-3,3,3-三氟-1-(羥甲基）-2-(三氟甲基） 丙基]噻吩-2-磺醯胺
-87- 1336698 將溶於CH2C12 (1.0毫升）中的4 -溴-5-氯噻吩-2-磺醯氯 (0.193克，0.654毫莫耳）逐滴加入（5分鐘）〇°c溶於CH2CI2 (10毫升）及吡啶（0.9毫升，1.09毫莫耳）中的（2S)-2-胺基-3,3，3-三氟-3-(三氟甲基）丁 -1·醇（製備方式如實施例13， 0.1 15克，0.548毫莫耳）溶液。溶液加熱至25°C隔夜（19小 時）。取出少量’且TLC(1:1的EtOAc-己烷）顯示反應已完 成。反應物以CH2C12 (100毫升）稀釋，並以1N的HC1(2 X · 50毫升）、飽和的水相NaCl(50毫升）淸洗，然後以MgS04 乾燥、過濾及濃縮後得到灰白色粗產物（0.270克）。粗產物 以Biotage FlashTM40層析系統純化，沖提液爲1 : 6的 EtOAc:己烷，以得到白色固體狀4-溴-5-氯- N-[(lS)-3,3,3-三氟-1-(羥甲基）-2-(三氟甲基）丙基]噻吩-2-磺醯胺（39毫 克，15.11%)。質譜（-ESI): 469(M-H). 【實施例2 1】 5-氯-4-氟-Ν-[3,3,3·三氟-1-(羥甲基）-2-(三氟甲基）丙基] 噻吩-2-磺醯胺 ·
A. 5-氯-N-[3,3,3-三氟-1-(羥甲基）-2-(三氟甲基）丙基]噻吩 -4-(三丁基錫基）-2-磺醯胺 -88- 1336698 雙（三丁基錫）（0.939克，2.87毫莫耳）及四（三苯基膦）鈀（〇) (0.221克，0.191毫莫耳）加入溶於1，4 -二嗜院（42毫升）中的 4-溴-5-氯- Ν·[3,3,3-三氟-1_(羥甲基）_2-(三氟甲基）丙基]噻 吩-2-磺醯胺（製備方式如實施例19，〇.9克，;1.91毫莫耳）溶 液中。棕色溶液加熱至回流隔夜（1 9小時）。取出少量， TLC(1:1的EtOAc -己烷）顯示反應已完成。漿體過濾，溶劑 在真空下移除’得出一黃色油狀物（131克）。粗產物以 BiotageFlashTM40層析系統純化，沖提液爲1:6的EtOAc: 己烷，以得到白色固體5-氯-Ν-[3,3,3·三氟-1-(羥甲基）-2- ® (三氟甲基）丙基]噻吩-4-(三丁基錫基）-2-磺醯胺（0.220 克，18.86%)。質譜（-£51):554(1^-11)·。 B. 5-氯-4-氟-N-[3,3,3-三氟-1-(羥甲基）-2-(三氟甲基）丙基] 噻吩-2-磺醯胺. 溶於乾乙膪（10毫升）中的5-氯-N-[3，3,3-三氟-M羥甲 基）-2-(三氟甲基）丙基]噻吩-4-(三丁基錫基）-2-磺醯胺 (0.22 0克，0.396毫莫耳）之溶液在氮氣中於25 °C攪拌。加入 —份的Selectfluor®試劑（0.147克，0.416毫莫耳），然後溶 液於25 °C攪拌1 9小時。經過3小時後，開始出現白色沉 _ 澱。經過19小時後，取出少量，TLC( 1:2的EtOAc-己烷） 顯示反應尙未完成。大部分的起始產物皆有出現。反應加 熱至80°C 6小時。取出少量，TLC (1:2的EtOAc-己烷）顯示 反應已完成。將漿體過濾，並於真空中移除溶劑，以得到 黃色油狀物（0.1 1克）。粗產物利用製備性RP-HPLC純化 (PrimesphereTM2 X 25公分管柱；沖提液：溶於0.01%水相 三氟醋酸（TFA)之55% MeCN，流速：25毫升/分，Rt，= 4.401)， -89- 1336698 並得到白色非結晶固體的5-氯-4-氟-N-[3,3,3-三氟-1-(羥 甲基）·2·(三氟甲基）丙基]噻吩-2-磺醯胺（0.004 克，24_69%)。質譜（·Ε5Ι): 4〇8(μ-Η)· 【實施例2 2 ] 5-溴-Ν-[3,3,3-三氟-1-(羥甲基）-2-(三氟甲基）丙基]噻吩-2-磺醯胺
Α. Ν-[(5·溴噻吩-2-基）-磺醯基]-4,4,4,4，，4，，4’-六氟-(11-纈 胺酸乙酯 溶於CH2C12 (10毫升）中的4,4,4,4，，4’，4，-六氟-dl-纈胺酸 乙酯（1.64克，6.48毫莫耳）〔其製備方法如（J. Med Chem. 1981，24，1043-1047)所描述〕溶液在氮氣中於25 °C下攪 拌。吡啶（0.81毫升，10.04毫莫耳）逐滴加入，再加入一份 5-溴噻吩-2-磺醯氯（2.034克，7.77毫莫耳），所得到的溶液 籲 在25°C攪拌19小時。經過這段時間後，反應物以TLC(1 : 4之EtOAc :己烷）完成》利用H20 (2.0毫升）終止反應後， 混合物以CH2C12 (40毫升）稀釋。並依序以1N的水相 HC1(20毫升）、飽和的水相NaHC03 (20毫升）及濃鹽水（15 毫升）淸洗，然後以MgS04乾燥、過濾及濃縮後得到粗產 物油（3.3克）。粗產物以BiotageFlashTM40層析系統純化， 沖提液爲1 : 6的Et〇Ac :己烷，以得到白色固體N-[(5- -90- 1336698 溴噻吩-2-基）-磺醯基]-4,4,4,4’，4’，4’-六氟刈1-纈胺酸乙酯 (2.40 克，80.0%)。質譜（-ESI): 477(M-H)· Β· 5-溴- N-[3,3,3-三氟-1-(羥甲基）-2-(三氟甲基）丙基]噻吩 -2-磺醯胺 在溶於THF(20毫升）中的N-[(5-溴噻吩-2-基）-磺醯基]-4,4,4,4’，4’，4’-六氟-纈胺酸乙酯（2.4克，5.02毫莫耳）溶液 中，在氮氣中於0°C下加入LiBH4(20毫升，20.07毫莫耳）。 反應加熱至25 °C 19小時。反應冷卻至〇°C，以2N的HC1 (緩 慢加入）終止反應，以乙醚（50毫升）稀釋，且有機層再依序 * 以1N的水相HC1(10毫升）、飽和的水相NaHC03 (10毫升） 及濃鹽水（15毫升）淸洗，然後以MgS04乾燥、過濾及濃縮 後得到粗製的油狀產物（2.31克）。粗產物以 Biotage FlashTM40層析系統純化，沖提液爲1 : 6的EtOAc :己烷’ 以得到白色固體5-溴-N-[3，3,3-三氟-1-(羥甲基）-2-(三氟甲 基）丙基]噻吩-2-磺醯胺（1.3克，59.63 %)。質譜（-ESI): 435(M-H)· 分析：C9H8BrNF603S22Calc’ d C，24.78 ; H，1.85 ; N，3.21 所得： C，24_74 : H，1.32; Ν，3·11 · 【實施例23】 5·氟-N_[3,3,3-三氟-M羥甲基）-2-(三氟甲基）丙基]噻吩- 2-磺醯胺
-91- 1336698 A. N-[3,3，3-三氟-1-(羥甲基）_2_(三氟甲基）丙基]噻吩·5_ (三丁基錫基）-2-磺醯胺 將雙（三丁基錫）（1.36克，4.13毫莫耳）及四（三苯基膦）鈀 (0) (0.32克，0.275毫莫耳）加入溶於ι，4-二噚烷（40毫升）中 的5-溴- N-[3,3,3-三氟-1-(羥甲基）-2-(三氟甲基）丙基]噻吩 -2 -磺醯胺（製備方式如實施例22，1.2克，2.75毫莫耳）溶 液。棕色溶液加熱至回流隔夜（19小時）。取出少量，TLC(1:2 的EtOAc-己烷）顯示反應已完成。漿體經過過濾，並於真 空中移除溶劑’以得到黃色油狀物（1.4克）。粗產物利用 BiotageFlashTM40層析系統純化，沖提液爲1:6的EtOAc: 己烷’以得到白色固體N-[3,3,3-三氟-1-(羥甲基）-2-(三氟 甲基）丙基]噻吩-5-(三丁基錫基）-2-磺醯胺（0.400 克，27.97 %)。質譜（-£51):5 20(河-；^·。 B. 5-氟- N-[3,3,3-三氟-1-(羥甲基）-2-(三氟甲基）丙基]噻吩 -2-磺醯胺 溶於乾乙腈（10毫升）中的N-[3,3,3-三氟-1-(羥甲基）·2-(三氟甲基）丙基]噻吩-5-(三丁基錫基）-2-磺醯胺（0.400 克，0.76毫莫耳）在氮氣中於25 t攪拌。加入一份的 Selectfluor®試劑（0.285克，0.806毫莫耳），然後溶液於25 °C攪拌1 9小時。經過3小時後，白色的沉澱物開始出現。 經過19小時後，取出少量，TLC(1:2的EtOAc-己烷）顯示 反應尙未完成。大部分的起始產物皆有出現。反應加熱至 8 0°C 6小時。取出少量，TLC(1:2的EtOAc-己烷）顯示反應 已完成。將漿體過濾，並於真空中移除溶劑，以得到黃色 油狀物（0.191克）。粗產物以BiotageFlashTM40層析系統純 -92- 1336698 化，沖提液爲1 : 6的Et0Ac :己烷，以得到白色非結晶固 體5-氟-N-[3,3,3-三氟-1-(羥甲基）-2-(三氟甲基）丙基]唾吩 -2-磺醯胺（0_010克，34.72%)»質譜（-£31):374(^)·。 【實施例24】 5-溴-N-[(lS)-3,3,3-三氟-1-(羥甲基）-2-(三氟甲基）丙基] 噻吩-2-磺醯胺
溶於CH2C12 (1.0毫升）之5-溴噻吩-2-磺醯氯化物（0.149 克，0.568毫莫耳）溶液逐滴加入（5分鐘）溶於CH2Cl2(l〇毫 升）及吡啶（0.1毫升，0.95毫莫耳）的（2S)-2-胺基-4,4,4-三氟 -3-(三氟甲基）丁 -1-醇（0.100克，0.474 毫莫耳）的 〇°c溶 液。溶液加熱至25°C隔夜（19小時）。取出少量，TLC(1:2 的E tO Ac-己烷）顯示反應已經完成》溶液以CH2C12 (10毫 升）稀釋，有機層以1N的HC1(2 X 10毫升）、飽和的水相 籲 NaClUO毫升）淸洗。有機層以MgS04乾燥、過濾及濃縮後 得到粗製的灰白色固體（0.120克）。粗產物經由CH2C】2 :己 烷（1:7)進行再結晶，以得到白色蓬鬆固體之5·溴-N-[(lS)-3,3，3-三氟-1-(羥甲基）-2-(三氟甲基）丙基]噻吩-2-磺 醯胺（0.0541 克，27.05 %)。質譜（-[51):435(1^-11)-【實施例25】 5-氟-N-[(lS)-3,3,3-三氟-1-(羥甲基）-2-(三氟甲基）丙基] 1336698 噻吩-2-磺醯胺
A. N-[(lS)-3,3’3-二氟-1-(羥甲基）-2-(^氟甲基）丙基]噻吩_ 5·(三丁基錫基）-2-磺醯胺 雙（二丁基錫）（1.36克，4.13毫莫耳）及四（三苯基膦）鈀（〇) (0.32克，0_275毫莫耳）加入溶於1，4_二喂院（4〇毫升）中的 鲁 5-溴-N-[(lS)-3,3,3 -二氟-1-(羥甲基）·2_(三氟甲基）丙基]唾 吩-2-磺醯胺（製備方式如實施例24，克，2.52毫莫耳）。 掠色溶液加熱至回流隔夜（19小時）。取出少量，TLC(1:2 的EtOAc -己焼）顯不反應已完成。费體過減，且在真空中 移除溶劑’並得到黃色油狀物（1.05克）。粗產物以Biotage FlashTM40層析系統純化，沖提液爲丨：6的Et0Ac :己烷， 以得到白色固體N-[(lS)-3,3,3 -三氟-1-(羥甲基）-2-(三氟甲 基）丙基]噻吩-5-(三丁基錫基）_八磺醯胺（0.350 克，26.7%)。質譜（-£31):520(]^1-11)·。 # 8.5-氟-卜[(15)-3,3,3-三氟-1-(羥甲基）-2-(三氟甲基）丙基] 噻吩·2-磺醯胺 溶於乾乙膪（10毫升）中的N-[(lS)-3,3,3 -三氟-1-(羥甲 基）-2-(三氟甲基）丙基]噻吩-5-(三丁基錫基）-2-磺醯胺 (0.4 00克，0.7 6毫莫耳）在氮氣中於25 °C攪拌。加入一份的 S elec tflu or®試劑（0.285克，0.806毫莫耳），然後溶液於25 °C攪拌1 9小時。經過3小時後，白色的沉澱物開始形成。 -94- 1336698 經過19小時後，取出少量，TLC(1:2的EtOAc-己烷）顯示 反應尙未完成。大部分的起始產物皆有出現。反應加熱至 80°C 6小時。取出少量，TLC(1:2的EtOAc-己烷）顯示反應 已完成。將漿體過濾，並於真空中移除溶劑，以得到黃色 油狀物（0.078克）。粗產物以Biotage FlashTM40層析系統純 化，沖提液爲1 : 6的EtOAc :己烷，以得到非結晶的白色 固體5-氟-N-[(lS)-3,3,3-三氟-1-(羥甲基）-2-(三氟甲基）丙 基]噻吩-2-磺醯胺（0.0061 克，2.8%)。質譜（-ESI): 374(M-H)·。 【實施例26】 5-氯- N-[4,4,4-三氟-1-(羥甲基）-2-(2,2,2·三氟乙基）丁基] 噻吩-2-磺醯胺
A. (3,3,3·三氟丙基）-三苯基鱗碘化物 在溶於甲苯（50毫升）中的1-碘-3,3,3-三氟丙烷（19.3 克，86.1 毫莫耳）溶液中，在 23 °C加入三苯基膦（25.8 克，98.5毫莫耳）。反應混合物加熱至回流，並攪拌28小時。 所得到的混合物在冰浴中冷卻至Ot，經過過濾收集到白 色固體產物。此產物以甲苯（3X)淸洗，並風乾得到純的白 色固體純產物（33.4克，80%)。 Β· 4,4,4-三氟-2·(三苯基-I5-亞磷烷基）丁酸乙酯 1336698 將-78°C之溶於THFC100毫升）的（3,3,3-三氟丙基）-三苯 基鱗碘化物（23.5克，48.4毫莫耳）懸浮液，在氮氣中，利 用漏斗緩慢地加入雙（三甲基矽烷基）醯胺鉀（溶於甲苯中 爲0.5M，175毫升）溶液。所得到的混合物在-78°C攪拌45 分鐘，之後再逐滴加入氯甲酸乙酯（純，5.0毫升）。反應混 合物在3小時內加熱至-20°C，同時予以攪拌。反應物再 倒入濃鹽水（100毫升）加以終止反應，並以醋酸乙酯（100 毫升 X 2)進行萃取。有機萃取物利用Na2S04乾燥，並且 在減壓下濃縮。利用醋酸乙酯-己烷（0-100%)及矽膠管柱 β (120克）之快速層析純化，得到淡黃色之固體產物》該材 料經過 Et20再結晶化而生成純的白色固體產物（6.7 克，32%)。質譜（ + ESI): 431(M + H) + C. 4,4,4-三氟·2·(2,2,2-三氟乙基）丁 - 2-烯酸乙酯 在溶於THF(5毫升）的4,4,4-三氟-2-(三苯基-λ5-亞磷烷 基）丁酸乙酯（2.0克，4.65毫莫耳）的溶液中加入1毫升的三 氟乙醛水合物（tech.)。混合物密封於一個壓力管中，並且 在lOOt加熱3.5小時。經冷卻至23°C，反應混合物利用 矽膠（100克）及Na2S04襯墊以Et20 (100毫升）沖提，以移 _ 除副產物三苯基膦氧化物及水。沖提液經過蒸餾去除 Et20，並得到無色液體產物（1,0克，86%)。 D. 4,4,4-三氟-2-(2,2,2-三氟乙基）-丁酸乙酯 將溶於THF(20毫升）的4,4,4·三氟-2-(2,2,2-三氟乙基）丁 烯·2_酸乙酯（5.0克，20.0毫莫耳）溶液以Pd/C(2.5克，5%) 及H2(l atm.)在2 5°C處理17小時。反應混合物利用以Et20 (50毫升）浸潤之Celite®試劑襯墊過濾，過濾液再經過蒸餾 -96- 1336698 去除Et20及THF以得到無色液狀的產物（5.0克，99%)。 E. 4,4,4·三氟-2-(2,2,2-三氟乙基）丁 -卜醇 在溶於Et20 (〗〇〇毫升）的LAHU.0克）懸浮液中’於25 。(：緩慢地加入4,4，4·三氟-2-(2,2,2-三氟乙基）-丁酸乙酯 (5.0克，1 9.8毫莫耳）。所得到的混合物加熱至回流4小 時。冷卻的混合物依序以水（1.0毫升）、1 5 %溶於水的 N a Ο Η (1.0毫升）及水（3.0毫升）終止反應。所得到的混合物 在25°C攪拌17小時後，加入Na2S04 (20克）於25°C繼續攪 拌1小時，所得到的懸浮液經過Celite®試劑及Na2S04的 β 襯墊過濾。過濾液再經過蒸餾去除溶劑，並得到所需的無 色液體產物（1.7克，41%)。質譜（431):269(1^ + 0八〇· F. 4,4,4-三氟-2-(2,2,2-三氟乙基）-丁醛 溶於CH2C12飽和水溶液（30毫升）中的4,4,4-三氟·2-(2,2,2-三氟乙基）丁 -1-醇（1.5克，7.14毫莫耳），在氮氣中於 0°C攪拌。加入一份的Dess-Martin過碘烷試劑（6.35克， 14.99毫莫耳）。所得到的懸浮液於25°C攪拌，反應的進行 以TLC(1 : 2 EtOAc :己烷）監控。當起始物質的轉換率降 低，再加入一份爲2毫升的CH2CI2飽和水溶液（15分鐘一 籲 共加入3份）》在25 °C加熱19小時，反應以TLC完成。溶 液以Et20 (50毫升）與溶解於80%飽和水相NaHC03溶液（50 毫升）中的硫代硫酸鈉Na2S 203 (7 3.3 3毫莫耳，1 1.6克，1 leq) 稀釋。所得到的混合物快速攪拌1 0分鐘，直到二相淸楚爲 止。各層分離，且水狀層以乙醚（3 0毫升）萃取。合倂的有 機層依序以飽和水相NaHC03 (10毫升）及濃鹽水（15毫升） 淸洗’然後利用Mg S04乾燥、過濾並經過濃縮至50%的原 -97- 1336698 始體積後，得到4,4,4-三氟-2-(2,2,2-三氟乙基）-丁醛溶液 (20 毫升）。質譜（ + ESI) : (M + H)+ * G. 5-[3,3,3-三氟-1-(2,2,2-三氟乙基）丙基]咪唑啶-2,4-二酮 . 將溶於H20 (30毫升）中的氰化鈉（0.425克，8.65毫莫耳） 及碳酸銨（0.9克，11.54毫莫耳）加入溶於乙醇（30毫升）之 4，4,4-三氟-2-(2,2,2-三氟乙基）-丁醛（0.6克，2.88毫莫耳）。 將黑色反應混合物加熱至90°C，一小時後，混合物變成均 勻相，於90t攪拌18小時。待冷卻至25 °C後，在真空中 去除大約40毫升的溶劑》加入濃縮的HC1以酸化至pH 1 · 至2，並形成沈澱。將之過濾。原始溶液以EtOAc(3 X 50 毫升）淸洗。有機層利用MgS04乾燥、過濾並濃縮得到棕 色油狀物 5-[3,3，3-三氟-1-(2,2,2-三氟乙基）丙基]咪唑啶· 2,4-二酮（1.01克，100%)。質譜（+ £51):279,280(厘 + 1^ + Η. 5,5,5-三氟-3-(2,2,2-三氟乙基）-(11-降纈胺酸 將5-[3,3,3-三氟-1·(2,2,2-三氟乙基）丙基]咪唑啶- 2,4-二 酮（1.0克，3.59毫莫耳）溶解於10毫升的水相NaOH溶液 中（0.575克溶於10毫升的Η 20中，14.38毫莫耳）。溶液 分裝置二個特殊容器中進行微波技術。溶液在密封容器中 籲 以微波爐加熱1小時。微波爐設定：大約100 %功率15分 鐘，150°C，50 psi，然後0%功率休息5分鐘，然後重複 此一順序直到反應完成。在真空中從反應混合物中移除水 及氨，並得到粗5,5,5-三氟-3-(2,2,2-三氟乙基）-(11-降纈胺 酸（0.92克，100%)及NaOH的混合物，將應用於下個反應 中而不需要進一步純化。質譜（ + ESI) : 254(M + H) + I. N-[(5-氯噻吩-2-基）磺醯基]-5,5,5-三氟-3-(2,2,2-三氟乙 -98- 1336698 基）-dl-降纈胺酸 粗製的5,5,5-三氟- 3-(2,2,2-三氟乙基）-dl-降纈胺酸（0.92 克，3.56毫莫耳）及NaOH混合物溶解於水中（10毫升）。混 合物於冰浴中冷卻至0°C。將溶解於THF ( 10毫升）的5-氯噻吩-2-磺醯氯（0.852克，3.9毫莫耳）在10分鐘內逐滴 加入反應混合物中。經過60分鐘，反應混合物可以逐漸加 熱至25 °C，並攪拌16小時。THF在真空中去除，然後混 合物以1N的HC1酸化至約pH < 2。15分鐘後，沈澱物開 始從乳狀的白色混合物中向下墜落。在60分鐘後，將混合 φ 物在冰箱中降溫4 5分鐘，然後進行過濾。沈澱物以1 N的 HC1U0毫升）淸洗，而得到黏膠狀白色固體。將之溶解於 Et〇Ac(100毫升）中。水相層以EtOAc(3 X 50毫升）淸洗，有 機層以飽和的水相NaCl(50毫升）淸洗。有機層以MgS04 乾燥、過濾及濃縮，並得到棕色油狀N-[(5-氯噻吩-2-基） 磺醯基]-5,5,5-三氟-3-(2,2,2-三氟乙基）-dl-降纈胺酸（1.3 克，86.3%)。質譜（+ £$1):434(1^1 + 11) + J. N-[(5-氯噻吩-2-基）磺醯基]-5,5,5-三氟- 3-(2,2,2-三氟乙 基）-d】-降纈胺酸甲酯 | 在溶於CH2C12: MeOH(4·· 1)的Ν-[(5·氯噻吩-2-基）磺醯 基]-5,5,5-三氟-3-(2,2,2-三氟乙基）-d]-降纈胺酸（1.3 克，5.23毫莫耳）溶液中，在〇°c 10分鐘內逐滴0°C加入 TMSCHN2(6毫升，12毫莫耳），直到氖黃色持續存在。當逐 滴加入的動作完成後，反應混合物加熱至25 °C 1 9小時， 溶劑於真空中移除，並得到N-[(5 -氯噻吩-2 -基）磺醯基]-5,5,5-三氟-3-(2,2,2-三氟乙基）-dl-降纈胺酸甲酯（0.5 -99- 1336698 克，37.31%)。質譜（451):445(1^1-：«)- K. 5-氯- N-[4,4,4-三氟-1-(羥甲基）-2-(2,2,2-三氟乙基）丁襄] 噻吩-2-磺醯胺 溶於 THF(10毫升）中的 N-[(5-氯噻吩-2-基）磺醯棊 5,5,5-三氟-3-(2,2,2-三氟乙基）-dl-降纈胺酸甲酯（0·5 克，1.11毫莫耳）在氮氣中於〇°C下加入UBH4 (2.28裹 升，4.46毫莫耳）。反應加熱至251 19小時。反應冷卻多〇 °C，以2N的HC1(緩慢加入）終止反應，以乙醚（40毫升）稀 釋，且有機層再依序以1N的水相HC1(10毫升）、飽和的水 相NaHCO3(10毫升）及濃鹽水（15毫升）淸洗，然後以MgS〇4 乾燥、過濾及濃縮後得到粗製的油狀產物（0.362克）。粗產 物以Biotage FlashTM12層析系統純化，沖提液爲1: 6的 EtOAc :己烷，以得到無色油狀5-氯_-N-[4,4,4-三氟]·(經甲 基）-2-(2,2,2-三氟乙基）丁基]噻吩-2-磺醯胺（0.001 克，2.36%)。質譜（-£51):418(河-}1)-【實施例27】 5-氯- N-[(lS)-(4,4,4-三氟-1-(羥甲基）-2-(2,2,2-三氟乙基） 丁基）]噻吩-2-磺醯胺
八.4-甲基-1^-[(12)-4,4,4-二氣-2-(2,2,2-二氣乙基）亞 丁基] 苯亞磺醯胺 -100- 1336698 在溶於乙醚（5毫升）的4,4,4-三氟-2-(2,2,2-三氟乙基）-丁醛（製備方式如實施例26, F部分，0.6克，2.88毫莫耳）粗製 有機萃取物中，加入乙醇鈦（IV) (2.63克，11.54毫莫耳）， 之後再加入（S)-( + )-甲苯亞磺醯胺（0.537克，3.46 毫莫 耳），且將溶液加熱至回流5小時。混合物再冷卻至0°C， 並加入水（35毫升）使鈦鹽沉澱，懸浮液利用Celite®試劑墊 過濾，再將過濾後得到的塊狀物以CH2C12沖洗。濾液層被 分離，且水相層再以CH2C12萃取。結合的有機萃取物利用 MgS04乾燥、過濾及濃縮以得到粗製的黃色油狀物（1.05 克）。粗產物利用Biotage FUshTM40層析系統純化，沖提液： 1:9 EtOAc-己烷，並得到黃色油狀的4-甲基-心[(12)-4,4,4· 三氟-2-(2,2,2-三氟乙基）亞丁基]苯亞磺醯胺（0.41 克，41.2%)。質譜（-石51):344(1^-1^)· B. 4-甲基-N-[(lS)-4,4,4-三氟-1-異氰- 2-(2,2,2-三氟乙基） 丁基]苯亞磺醯亞胺 在0°C下，將溶於THF(10毫升）的氰化二乙基鋁中（0.223 毫升，1.73毫莫耳）中加入異丙醇（76毫克，1.27毫莫耳）。15 分鐘後，此溶液加入溶於THF(10毫升）的4-甲基-N-[(1Z)-4,4,4-三氟-2-(2,2,2-三氟乙基）亞丁基]苯亞磺醯胺（0.4 克，1.158毫莫耳）之-78 °C溶液。15分鐘後’此反應混合物 加熱至25°C。5小時後，TLC(l:4EtOAc-己烷）顯示出起始 原料的消耗。將混合物冷卻至-78 °C ’並加入飽和水相 NH4C1 (30毫升）。所得到的懸浮液以Celite®試劑墊過濾， 之後過滤楚以EtOAc(2 X 50毫升）沖洗。過濾層被分離’ 且水相層再以EtOAc萃取。結合的有機萃取物利用MgS04 -101 - 1336698 乾燥並濃縮得到粗製的油狀物（0.3 60克）。 粗產物利用Biotage F]ashTM40層析系統純化，沖提液： l:6EtOAc-己烷’並得到無色油狀的4 -甲基-N-[(lS)-4,4,4-二氟-1-異氰- 2- (2,2,2-三氟乙基）丁基]苯亞擴酿亞胺（0.065 克，1 5 · 1 8 % )。質譜（-E S I) ·· 3 7 1 (Μ - Η) · C. 5，5,5-三氟- 3-(2,2,2-三氟乙基）-L-降纈胺酸 溶於濃縮之HC1(10毫升）中的4-甲基-N-[(lS)-4,4,4-三氟 • 1-異氰-2-(2,2,2-三氟乙基）丁基]苯亞磺醯亞胺（0.065 克，0.1 70毫莫耳）溶液加熱至1 〇〇°c共1 9小時。混合物經冷 _ 卻至25 °C，以二乙醚淸洗數次。水相層在真空中濃縮，並 得到5,5,5-三氟- 3-(2,2,2-三氟乙基）-L-降纈胺酸、NH4C1、 及4-甲基苯亞磺酸（0.045克，100%)的混合物《粗胺基酸直 接應用於下個步驟，不需要純化。質譜（ + ESI) ·· 25 5 (M + H) + D. (2S)-2 -胺基- 5,5,5 -三氟- 3- (2,2,2-三氟乙基）戊-I-醇 溶於THF(5毫升）中的LiBH4 (0.35毫升，0.7〗毫莫耳）中， 於0°C時加入三甲基氯矽烷（0.112毫升，0.885毫莫耳）。反 應物加熱至25 °C ’ 30分後’將之逐滴加入溶於THFU毫 升）中的粗製5,5,5-三氟-3-(2,2,2-三氟乙基）-L-降纈胺酸氫 _ 氯酸鹽（0.045克，0.177毫莫耳）的〇°C懸浮液。混合物加熱 至2 5 °C ’ 2 1小時後，以Me0H終止反應。揮發性溶劑於真 空中移除’得到一個殘餘物，將之溶解於1N的水相NaOH(5 毫升），並以CH2C12 (4 X 10毫升）萃取。有機層以MgS04 乾燥、過濾並濃縮而得到粗製的淡黃色油狀物（2 S )· 2 -胺基 -5,5,5-三氟- 3-(2,2,2-三氟乙基）戊·Ι·醇（0.046 克，100 %)。粗 胺基醇直接應用於下個步驟，不需要進一步純化。質譜 -102- 1336698 ( + ESI) : 240(M + H) + E. 5-氯-N-[(lS)-(4,4,4-三氟-Μ羥甲基）-2-(2,2,2-三氟乙基） 丁基）]噻吩-2·磺醯胺 將溶於CH2C12 (1.0毫升）中的5-氯噻吩-2-磺醯氯（0.193 克，0.654毫莫耳）逐滴加入（5分鐘）溶於CH2C12 (1.0毫升） 及吡啶（0.1毫升，1.09毫莫耳）中的（2S)-2-胺基-5,5,5-三氟 -3-(2,2,2-三氟乙基）戊-1-醇（0.04 2克，0.175毫莫耳）0°C溶 液。溶液加熱至25°C隔夜（19小時）。取出少量，且TLC(1:2 的EtOAc -己烷）顯示反應已完成。反應物以CH2C12 (10毫 升）稀釋，並以1N的水相HC1(2 X 5毫升）、飽和的水相 NaCl(5毫升）淸洗有機層，然後有機層以MgS04乾燥、過 濾及濃縮後得到粗製灰白色固體（0.014克）。粗產物以 BiotageFlashTM12層析系統純化，沖提液爲1:4的EtOAc : 己烷，以得到白色固體狀5-氯-N-[(lS)-(4,4,4-三氟-1·(羥 甲基）-2-(2,2,2-三氟乙基）丁基）]噻吩-2-磺醯胺（0.003 克，4.1%)。質譜（ + ESI): 420(Μ + ΗΓ 【實施例28】 4,5-二氯-N-[3,3，3-三氟-1-(羥甲基）-2-(三氟甲基）丙基] 噻吩-2-磺醯胺
A. 3,3,3-三氟-2-(三氟甲基）-1-(羥甲基）丙胺 硼氫化鋰溶液（2M THF，19.8毫升）於25〇C時加入溶於 -103- 1336698 THF(80毫升）中的2-胺基- 4,4,4-三氟-3-三氟甲基-丁酸乙酯 (5克，19.8毫莫耳），其製備方式如以下文獻所描述（】.Med r
Chem. 1981，24, 1 043- 1 047)，並且攪拌4小時。非常小心 . 地加入2M的HC1使反應混合物的pH値低於2。有機溶劑 於真空中去除，且水相層利用飽和 NaHC03中和直到 pH = 7。水相層利用EtOAc(2 X 50毫升）萃取，且有機萃取 物以Na2S04乾燥並濃縮以得到黃色油狀3,3,3-三氟-2-(三 氟甲基）-1-(羥甲基）丙胺（3.2克，77 %產量）。粗製的油狀產 物的純度足以應用於之後的反應中。 鲁 B_ 4,5-二氯- N-[3,3，3-三氟-1-(羥甲基）-2-(三氟甲基）丙基] 噻吩-2-磺醯胺 溶於THF(1毫升）中的3,3,3-三氟-2-(三氟甲基）-1-(羥甲 基）丙胺（0.192克，0.9毫莫耳）溶液在氮氣中於25 °C攪拌。 加入吡啶（0.147毫升，1.82毫莫耳）後，再加入溶於THF(1 毫升）中的 4,5-二氯噻吩-2-磺醯氯（0.226克，0.391毫莫 耳），所得到的溶液在25 °C攪拌1 8小時。經過濃縮後，殘 餘物溶於EtOAc(15毫升）中，並以1N的水相HC1(10毫升）、 濃鹽水（10毫升）淸洗’然後再以Na2S04乾燥。經·過濃縮後， 籲 將粗產物以預備的TLC純化’沖提液爲30:70的EtOAc:己 烷，並得到白色固體狀4,5-二氯-]>1-[3,3,3-三氟-1-(羥甲 基）-2-(三氟甲基）丙基]噻吩-2-磺醯胺（0.037克，9 %產量，外 消旋混合物）。質譜（-ESI): 423.9(M-H)· 【實施例29】 N-[(lS)-3,3,3-三氟-1·(羥甲基）-2-(三氟甲基）丙基]噻吩- 3·磺醯胺 -104- 1336698
ζΓ。 溶於CH2C12 (1毫升）中的（IS)-3,3,3-三氟-2-(三氟甲基）-1-(羥甲基）丙胺（依據實施例13的方法製備，0.100克，0.4毫 莫耳）在氮氣中於25°C攪拌。加入吡啶（0097毫升，u毫莫 耳）後’再加入溶於CH2C12 (0.5毫升）中的3·噻吩磺醯氯 (〇. 07 2克，0 · 4毫莫耳）’所得到的溶液在2 5 t攪拌1 8小時。 粗反應混合物裝入TsOH SyntageTM取樣器中，經過濃縮 後’以Biotage FlashTM12層析系統純化，沖提液爲30 : 70 的EtOAc:己烷，以得到白色固體狀N-[US)-3,3,3·三氟-1-(羥甲基）-2-(三氟甲基）丙基]噻吩磺醯胺（0.053克，35 % 產量）。 質譜（-ESI) : 3 5 5·9(Μ-Η)· 分析：〇38(：正以0352之 Calc，d C,30.25 ： Η,2.54 ； Ν,3·92 所得： C,30.55 ; Η，2.27 ; Ν，3.77 【實施例3 0】 2,5-二氯- N-[(lS)-3,3,3-三氟羥甲基）-2·(三氟甲基）丙 基]噻吩-3-磺醯胺
依照實施例29的步驟，但利用2,5-二氯噻吩-3·磺醯氯 -105 - 1336698 得到白色固體狀2,5-二氯-N-[(lS)-3,3,3-三氟-1-(羥甲基）-2-(三氟甲基）丙基]噻吩-3-磺醯胺（0_026克，17%產量）。質譜 (-ESI) ： 423.8 (M-H)· 【實施例3 1】 N-[(lS)-3,3,3-三氟-1-(羥甲基）-2-(三氟甲基）丙基]噻吩-2-磺醯胺
依照實施例29的步驟，但利用2-噻吩磺醯氯得到白色 固體狀N-[(lS)-3,3,3-三氟-1-(羥甲基）-2-(三氟甲基）丙基] 噻吩-2-磺醯胺（0.024克，產量17%)。質譜（-ESI): 355.9(M-H)· 【實施例32】 4,5-二氯-1^-[(13)-3,3,3-三氟-1-(羥甲基）-2-(三氟甲基）丙 基]噻吩-2-磺醯胺
依照實施例29的步驟，但利用4,5-二氯噻吩-2-磺醯氯 得到白色固體狀4,5-二氯4-[(15)-3,3,3-三氟-1-(羥甲基）- 1336698 2-(三氟甲基）丙基]噻吩-2-磺醯胺（0.050克，29%產量）。質 譜（-ESI) : 423.8(M-H)· 【實施例33】 噻吩-2-磺酸（3，3,3·三氟-1-羥甲基-2-三氟甲基·丙基）-醯 胺
在溶於CH2C12 (1毫升）中的3,3,3-三氟-2-(三氟甲基）-1-(羥甲基）丙胺（製備方式如實施例28,A部分，105毫克，0.5 毫莫耳）溶液中加入吡啶（100微升）及溶於CH2C12 (1毫升） 中的2-噻吩磺醯氯（9 0.5毫克，0.5毫莫耳）。溶液在25 °C攪 拌約8至約16小時後濃縮。加入EtOAc(l毫升），且溶液 以1M的HC1(1毫升）、濃鹽水（1毫升）淸洗，然後再以Na2S04 乾燥及濃縮。粗製的固體以Biotage FlashTM12層析系統純 化，沖提液爲2 : 3的EtOAc :己烷，得到白色固體狀噻吩 -2·磺酸（3,3,3-三氟-1-羥甲基-2-三氟甲基-丙基）-醯胺（26.5 毫克）》 以下的化合物（實施例33-35,表1)的製備是利用2-噻吩 磺醯氯、3 -噻吩磺醯氯及2,5 -二氯噻吩-3 -磺醯氯，並利用 實施例33的方法進行製備。 -107- 1336698
pyr, CH2CI2
RS02CI
表1 (LCMS資料* :分子離子及滯留時間） RS02C1 3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)-1-(羥甲基)丙胺 2-噻吩磺醯氯 實施例33 (356M-H); 2.063 分 3-噻吩磺醯氯 實施例34 (356M-H) ; 2.013 分 2,5-二氯噻吩-3-磺醯氯 實施例35 (424M-H); 2.564 分 ♦Hewlett Packard Series 1100 HPLC/MS, Luna C 1 8 2x30 mm 管柱，沖提液梯度：在3分鐘內由40%乙膪/水（0.1% HCOOH)至 100%乙膪（0.1%11(：0〇}^)，流速爲0.6毫升/ 分。 【實施例36】 二溴-N-[3,3,3-三氟·1-(羥甲基）-2-(三氟甲基）丙基]噻吩-2·磺醯胺
在溶於CH2C12 (1毫升）中的3,3,3-三氟-2-(三氟甲基）-卜 (羥甲基)丙胺（製備方式如實施例28，A部分，105毫克，0.5 毫莫耳）溶液中加入吡啶（1〇〇微升）及溶於CH2C12 U毫升） -108- 1336698 中的4,5 -二溴噻吩·2 -磺醯氯（170毫克，0.5毫莫耳）。溶液 在2 5 °C攪拌約8至約1 6小時後濃縮。加入E10 A c (1毫升）’ . 且溶液以1M的HC1(1毫升）、濃鹽水（1毫升）淸洗’然後再 ， 以Na2S04乾燥及濃縮。粗製的固體溶於DMSO(0.5毫升） 中，並以還原相 HPLC(Gilson®HPLC 儀器，Luna® C18 100 X 30mm管柱，沖提液梯度：在15分鐘內由40%乙腈/水（0.075 % TFA)至100%乙膪（0.075 % TFA)，流速爲20毫升/分），得到 白色固體狀如題產物（13.8毫克）。 以下的化合物（實施例36-39,表2)的製備是利用4,5-二 鲁 溴噻吩-2-磺醯氯、2_溴-5·氯噻吩-2-磺醯氯、3-溴-2,5-二 氯噻吩-3-磺醯氯及苯并噻吩磺醯氯，並利用實施例36 的方法進行製備。
RSO?CI pyr, CH2CI2
m :分子離子及滯留時間） -^S〇2C1 3,3,3-三氟-2·(三氟甲基)-1-(羥甲基)丙胺 璃醯氯 實施例36 (514.1M-H) : 1.882 分 3-溴-5-氯噻吩、2娜氯 實施例37 (470.1M-H) : 1.699 分 4-溴-2,5-一氯噻吩、3備氯 實施例38 '''^-- (504.0M-H) ; 1.916 分 苯并噻吩-2-碌酿氣 實施例39 ^-- (406.2M-H) ; 1.508 分 -109- 1336698 *Hewlett Packard Series 1100 HPLC/MS, Luna C 1 8 2x30 mm 管柱，沖提液梯度：在3分鐘內由40 %乙腈/水（0.1 % HCOOH)至100%乙腈（〇.1%HCOOH)，流速爲0.6毫升/分。 【實施例40】 氯- (3,3,3-三氟-1-羥甲基-丙基）-噻吩-2-磺醯胺
六.2-胺基-4,4,4-三氟丁-1-醇 在25 °C時，將三甲基氯矽烷（1.38克，12.73毫莫耳）加入 硼氫化鋰溶液（3.2毫升，於THF中爲2.0M)及THF(5毫升） 中。經過攪拌5分鐘後，在5分鐘內分次加入2-胺基-4，4,4-三氟-丁酸（0.50克，3.18毫莫耳）。將反應擾梓48小時。小 心地逐滴加入M e Ο Η (5毫升）終止反應。溶劑揮發，且殘餘 物以氫氧化鉀（ΚΟΗ)溶液（20%，6毫升）處理。水相層以二氯 鲁 甲烷萃取三次（每次10毫升）。有機相結合，並以無水硫酸 鈉乾燥。經過過濾後，將溶劑蒸發以得到2-胺基-4,4,4-三 氟丁 -1-醇（0.1 74克，38%)。油狀物直接應用於下個步驟， 不需要進一步純化9 Β. 5-氯-(3,3,3-三氟-卜羥甲基-丙基）-噻吩-2-磺醯胺 溶於乾CH2C12 (4毫升）中的2-胺基-4,4,4-三氟丁-卜醇 (0.161克，1.12毫莫耳）之溶液於氮氣中，在25 °C逐滴加入 -110- 1336698
Et3N (0.17毫升，1.23毫莫耳），之後也是逐滴加入溶於二氯 甲烷（1毫升）之5-氯噻吩·2·磺醯氯（0.243克，1.12毫莫耳） 溶液。反應在25 °C攪拌1 8小時。反應物再倒入含有飽和 NaHC03溶液的分液漏斗中終止反應。另外加入CH2C12 (15 毫升）。經過萃取後，有機層以1 N HC1溶液、蒸餾水及濃 鹽水淸洗。有機層以MgS04乾燥並濃縮而得到粗產物固 體。經過濃縮後，粗產物利用快速層析儀純化（沖提液：己 烷：EtOAc從4:1至2:1，可得到澄淸油狀，且在真空中形 成結晶的5-氯-(3,3,3-三氟-1-羥甲基-丙基）-噻吩-2-磺醯胺 (0.191 克，5 3%)。 質譜（-ESI) : 321·9(Μ-Η)- 分析：C8H9C1F3N03S2 之 Calc ‘d C.29.68 ； Η,2.80 ； Ν,4.33 所得： C,29.75 ； Η,2.72 ； Ν.4.10 【實施例4 1】 5 -氯-N-[(lS)-3,3,3 -三氟-1-[(1R)-1-羥甲基]-2-(三氟甲基） 丙基]噻吩·2_磺醯胺
Α. 5-氯- Ν-[3,3,3-三氟- 2-(三氟甲基）-l-S-(甲醯基）丙基]噻 吩-2-磺醯胺 將溶於CH2C12(10毫升）中之5-氯-N-[3,3,3-三氟-2-(三氟 甲基）-l-S-(羥甲基）丙基]噻吩-2-磺醯胺（製備方式如實施 例5，0.200克，0.511毫莫耳）溶液在氮氣中於〇°C攪拌。加 1336698 入一份的Dess-Martin過碘烷試劑（0.3 25克，0.7 67毫莫 耳），然後於0°C攪拌溶液1小時。在25°C經過另外1小時’ 反應以TLC(30 : 70 EtOAc : PE)完成。溶液以Et20 (1 00毫 升）稀釋，再加入溶解於飽和水相NaHC03溶液（10毫升）中 的Na2S203 ( 1.1 0克）。所得到的混合物攪拌0.5小時。液 狀層被分離出，且有機層以另外的飽和水相NaHC03 (10 毫升）及濃鹽水（10毫升）淸洗，然後利用Na2S04乾燥。經 過濃縮後，所得到的殘餘物（0.190克，95%)直接應用於下個 步驟，不需要進一步純化。 B. 5-氯-N-[(lS)-3,3,3·三氟-1-[(1R)-1-羥甲基]-·2-(三氟甲 基）丙基]噻吩-2-磺醯胺 溶於THF(5毫升）中的5-氯-N-[3,3,3-三氟-2-(三氟甲 基）-l-S-(甲醯基）丙基]噻吩-2-磺醯胺（0.188克，0.482毫莫 耳），在氮氣中於0°C攪拌。逐滴加入溴化甲鎂（0.482毫升， 於Et20中爲3.0M)，並將得到的溶液在25°C攪拌2小時》 經過這段時間後，反應以TLC(30 : 70 EtOAc : PE)完成。 溶液利用飽和水相NH4C1 (10毫升）終止反應，並以Et20 (100毫升）萃取。有機層以濃鹽水（10毫升）淸洗，然後利 用Na2S04乾燥。經過濃縮後，粗產物利用製備性平板層析 純化，沖提液爲30 : 70的EtOAc : PE，之後再利用對掌性 HPLC[ChiraIcelTM®OJ 管柱：2x25 公分，254nm，0.6 毫升 的注射容量；動相：10毫升/分 10%的EtOH於7200 ;產 物爲波峰1，Rf = 6.106,純度99.9%]，並得到主要灰白色的 非鏡像異構物5-氯-^[(1$)-3,3,3-三氟-1-[(11〇-1-羥甲基]· 2-(三氟甲基）丙基]噻吩-2-磺醯胺（0.043克，22%)。 1336698 質譜（-ESI): 404(M-H)· 分析·· CIQHi0ClF6N〇3S2 之 Calc’d C,29.60 ； H,2.48 ； N.3-45 所得： C，29.59 ; Η，2·40 ; N，3.41 【實施例42】 A /S 40/42 ELISA 測定法 A .此測定法的簡短描述 化合物溶於DMSO的儲存液在細胞培養液中稀釋至2 # Μ 以下，加入，之後將化合物加入帶有ΑΡΡ-REP-NL質體的 CHO 細胞[Sudhir et. Al，J. Biolog. Chem. 267:25602- ^ 25608( 1 992)]放置22小時。經過條件所限定時間後，將培 養液收集起來，以含有蛋白質測定緩衝液稀釋，且將樣本、 控制組及合成的胜肽標準物於準備好的ELISA測試盤中培 養。利用三明治ELISA測定法，其係具有直接作用於beta 澱粉樣蛋白40或42之羧基終端的專一性抗體[類似於 Haugabook et al., J. Neurosci. Methods 1 0 8:1 7 1 - 1 79(200 1 ) 的方法，但是使用山羊的抗小鼠IgGl(來源：Southern Biotech)做爲定位的錨，6E10爲捕捉抗體（來源： SENETEK)’ 兔的抗 A/9 40 及抗 A/9 42(來源：QCB)及 APL-籲 驢的抗兔IgG(H + L,來源：Southern Biotech)作爲偵測抗 體]’定量化合物處理對於細胞製造胞外beta澱粉樣蛋白 的效果。以化合物處理的細胞再培養於含有MTS-甲腭的培 養液中。經過短暫地培養後，含有MTS/培養液的測試盤利 用分光光度計讀取，並定出各化合物毒性影響細胞的代謝 及合成b e t a澱粉樣蛋白能力的程度。 B ·測定材料： -113- 1336698 (0 測試樣本：化合物樣本以溶於100%DMSΟ的20mΜ 的儲存溶液供應。 ^ (π) APP-REP-NL細胞：合格的細胞株以每週1:100的稀 · 釋倍數繼代培養，並培養於添加1倍抗生素/抗黴菌 素.，200微克/毫升的G418抗生素，及10%經認證 胎牛血淸之DM ΕΜ。細胞也儲存於液態氮中。定期 評估beta澱粉樣蛋白的製造，且細胞若非保持在培 養液中，就是以完全表現之原始細胞取代。 (iii) 抗體：取自於經此測定法證實可使用的認證批號。 ® 抗體分批保存於小的冷凍管中，儲存於-80 °C，經過 解凍後使用之。 (iv) 試劑：利用最高品質的試劑。某些試劑爲「限定批 號」，只能使用特定製造商及批號的試劑。 (v) 塑膠物品：利用最高品質的塑膠製品。 C. 活性的標準 如果化合物A冷40減少量的EC50< 100 // Μ，且在接近 EC5()的劑量不具有毒性，則視爲具有活性。 D. 標準Beta澱粉樣蛋白抑制劑 · 參考用的γ分泌酵素抑制劑DAPT(LY37497 3, AN37 1 24 :
Dovey，H.F. et al.，J. Neurochem. 76: 1 7 3 - 1 8 1 (200 1 ))利用 W098/22494的方式製備，並以Ab40/4 2 ELISA測試，並得 到八召 40EC5O二 171nM 且 A；S 42EC 5 0 = 1 2 8 nM。 【實施例43】 抑制物釋放測定法（RRA) 在上述實施例中所產生的化合物根據已發表的技術，利 -114- 1336698 用 RRA 進行測試[Shuey，D.J.，Sheiffele，P.，Jones，D·， Cockett，Μ.I.，and Quinet，E.M.(1999)，“Repressor release: a useful tool for monitoring amyloid precursor protein(APP) proteolysis in mammalian cells”，Society for neurosciene Abstracts, Vol. 25, 29th Annual Meeting of Society for neurosciene, Miami Beach，FI orida，0ctober 2 3 - 2 8，1 999]。 簡而言之，這項分析進行的方式如下： A.細胞培.養 CHO-K1細胞培養於全DMEM培養液中（DMEM-高濃度葡 萄糖及10%胎牛血淸，1%非必需胺基酸，及1%青黴素-鏈黴素）於37 °C及5 %的C02中培養。在轉染前將二百萬個 細胞置入10公分的培養皿中。 利用Gibco BRL之Lipofectamine Plus®系統建議的方式 進行短期轉染。首先，將6微克的pRSVO-luc及6微克的 APP-lacI構築基·因（DNA CONSTRUCT)加入 460微升的 Opti-Mem轉染液，並與30微升的Plus®試劑培養15分鐘。 然後，40微升的Lipofectamine Plus®試劑及460微升的 Opti-Mem轉染液之脂質混合物與DNA-Plus試劑混合物共 同培養15分鐘。在DNA-脂質培養期間，CHO-K1細胞淸 洗一次，並以無青黴素-鏈黴素的5.0毫升DMEM培養液 覆蓋。之後將DNA-脂質製備液覆蓋這些細胞之上，並且 在37°C培養隔夜。 將每個測試孔中一百五十萬個轉染的細胞（總體積爲 100微升）分入無菌、不透明的Packard 96 -孔Cultur-PlatesTM 中之澄淸DMEM全培養液（無酚紅之DMEM)，並於37 °C及 -115- 1336698 5 %的C 0 2中培養3 - 5小時β Β.化合物稀釋 化合物經過二種不同的方式進行稀釋；其中—種應用於 純化合物中（在小瓶中稱重）’另一種方式則應用於以溶液 形式供應的化合物（於DMSO中爲20mM ’在96孔盤內）。 這二種方式都以新鮮製備的25mM Hepes及25mM Hepes/1% DMSO做爲稀釋劑。在所有實驗的測試盤中，都以 Hepes/DMSO當作稀釋劑的控制組。 以下的表格敘述化合物稀釋的步驟（請注意最後一個步 驟是將化合物加入組織培養皿中的細胞/培養液）： 表3 濃度 稀釋 儲存液 10毫克/¾升 X毫克的化合物(小瓶），以100%的 DMSO稀釋 稀釋液1 1毫克/«升 20微升的儲存液 180 微升的 25mM Hepes 稀釋液2 200微克/¾升 60微升的稀釋液1 240 微升的 25mM Hepes 稀釋液3 20微克/¾升 11.3微升的稀釋液2 (於細胞盤中） (於100微升的細胞/孔） 由於某些化合物送至96孔時的濃度爲20mM，以下爲稀 釋的步驟（注意’這些化合物的平均分子量會用來計算這些 稀釋’且同上述’最後一個步驟是將化合物加入組織培養 皿中的細胞/培養液）： -116- 1336698 表4 濃度 稀釋 儲存液(原始濃度） 20mM溶液 稀釋液1 約200微克/¾升 6微升的儲存液 194 微升的 25mM Hepes 稀釋液2(於細胞盤中） 約20微克/毫升 11.3微升的稀釋液2 淤iog微升的棚 一但化合物稀釋後，則以重複兩組方式供應給組織培養 皿中的細胞（如上述方式製備）。細胞加入這些化合物後， 於37 °C及5 %的C02中另外培養36-48小時。 C. 測定法測量 進行冷光酵素測定法（LucLite®試劑，Packard)，並且於 Packard TopCount®儀器讀取》培養液從各96孔培養盤移 除，且在每個孔中代以100微升的PBS(含Mg2 +及Ca2 + )。 在每個孔加入相等體積（100微升）的1^(：1^16©分解/基質緩 衝液，且將測試盤密封，在黑暗中於旋轉搖晃器上進行混 合，其係於室溫下進行約1 5至約30分鐘。再以TopCount® 儀器讀取冷光酵素的數値。測量値以相對光單位（RLU)表 示，並且以MS ExCel®程式，進行如下之計算及分析。 D. 數値分析 提供例示於此之化合物的測定結果由下表呈現。若一化 合物在20微克/毫升濃度時能使冷光酵素活性增加至少1.5 倍，而且不具毒性，則被視爲具有RRA活性。其係由訊號 的喪失0.75倍之增加）來決定。倍數的增加是高於稀釋 劑控制組冷光酵素活性量（經由相對光單位測量）。SEM表 -117- 1336698 示平均增加倍數的標準差（下表未列出）。所有化合物經測 試都不具毒性。 E‘胃准beta澱粉樣蛋白抑制劑 用的γ分泌酵素抑制劑DAPT(LY374973，AN37124: D〇Vey，H.F. et al,，J. Neurochem. 76: 1 73- 1 8 1 (2001 ))利用國 際專刊公報第W098/22494號所陳述的方式製備，並以RRA 進行'_試，顯示出在20微克/毫升濃度時冷光酵素活性增 加 5-28.1 倍。
-118- 16 3.9 5-氣1[(瓜211)-4,4,4-三氟-1-甲酸基-2-甲基丁基]噻吩-2-磺醯胺 17 3.6 N-[(1S,2R)-1-乙醯基-4,4,4-三氟-2-甲基丁基]-5-氣_吩-2-磺醯胺 18 2.9 5-氯-N-[(lS，2R)-4,4,4-三氟-Hl-經基-l-甲基乙基)-2-甲基丁基]唾吩-2-磺醯胺 19 4-溴-5-氯-N-[3,3,3-三氟-1-(羥甲基)-2-(三氟甲基)丙基]噻吩-2-磺醯 胺 20 4-溴-5-氯-N-[(lS)-3,3,3-三氟-1-(羥甲基)-2-(三氟甲基)丙基]噻吩-2· 磺醯胺 21 5-氯-4-氟-N-[3,3,3-三氟-1-(羥甲基)-2-(三氟甲基)丙基]噻吩-2-磺醯 胺 22 5-漠-N-[3,3,3-三氟-H經甲基)-2-(三氟甲基)丙基]噻吩-2-擴醯胺 23 5-氟-N-[3,3,3-三氟-1-(經甲基)-2-(三氟甲基)丙基雨吩-2-擴隨胺 24 5-溴-N-[(lS)-3,3,3-三氟-H經甲基)-2-(三氟甲基)丙基處吩-2-磺醯胺 25 5-氟-N-[(lS)-3,3,3-三氟小(經甲基)-2-(三氟甲基)丙基]噻吩-2-磺酸胺 26 5-氯-N-[4,4,4-三氟-1-(羥甲基)-2-(2,2,2-三氟乙基)丁基减吩-2-磺醯 胺 27 5-氯-N-[(lS)-(4,4,4-三氟小(經甲基)-2-(2,2,2-三氟乙基)丁基)]噻吩-2-磺醯胺 28 4,5-二氯-N-[3,3,3-三氟小(經甲基)-2-(三氟甲基)丙基]噻吩-2-擴醯胺 29 N-[(lS)-3,3,3-三氟-1-(羥甲基)-2-(三氟甲基)丙基]噻吩-3-磺醯胺 30 2,5-二氯-N-[(lS)-3,3,3-三氟-1-(經甲基)-2-(三氟甲基)丙基]噻吩-3-磺 醯胺 31 N-[(lS)-3,3,3-三氟-1-(羥甲基)-2-(三氟甲基)丙基]噻吩-2-磺醯胺 32 4,5-二氯-N-[(lS)-3,3,3-三氟-1-(羥甲基)-2-(三氟甲基)丙基]噻吩-2-磺 醯胺 -120- 1336698 33 噻吩-2-磺酸(3,3,3-三氟-1-羥甲基-2-三氟甲基-丙基)-醯胺 34 噻吩·3·磺酸(3,3,3-三氟-1-羥甲基-2-三氟甲基·丙基)·醯胺 35 2,5-二氯-噻吩-3-磺酸(3,3,3-三氟-1-羥甲基-2-三氟甲基-丙基)-醯胺 36 4,5-二溴·Ν-[3,3,3-三氟-1-(經甲基)·2-(三氟乙基)丙基糜吩-2-磺醵胺 37 3-漠·5·氯-1^1-[3,3,3-二氣-1-(控甲基)-2-(三氣甲基)丙基]睡吩-2-擴酿 胺 38 4-溴-2,5-二氯-N-[3,3,3-三氟-1-(羥甲基)-2-(三氟甲基)丙基]噻吩-3·磺 醯胺 39 苯并[b]]噻吩-2-磺酸(3,3,3-三氟小羥甲基-2-三氟甲基-丙基)-醯胺 40 3.8,4.2 5-氯-(3,3,3·三氟-1-羥甲基-丙基)·噻吩-2-磺酿胺 41 6.2 5-氯-N-[(lS)-3,3,3-三氟-1-[(1R)-1-羥乙基]-2-(三氟甲基)丙期噻吩-2· 磺醯胺 * A PPI的增加倍數，所有化合物都在20微克/毫升的濃度 下進行測定。 在本說明書中引用的所有出版物皆列於參考資料中。當 本發明已與文獻於特佳之具體實施例中加以描述時，其修 改並未偏離本發明之精神。這些修改皆在附加的申請專利 範圍之內。 -121 -

Claims (1)

1336698-- 矜年上月分曰修(更)正本 公告本 第93 10821 9號「生產澱粉樣蛋白之含有氟及三氟烷基之雜 環磺醯胺抑制劑及其衍生物」發明專利案 (2010年5月25日修正） 拾、申請專利範圍： 1. 一種式（I)之化合物，其中式（I)之結構爲：
r4 :r3
0) 其中： T是從由CHO、（：0118及CKOH)!^ R2所組成之族群中選 擇； 1^及R2分別從由氫及（^-(：6烷基所組成之族群中選 R：3是氫； 114是從由（0?3)11((：1-(：1()烷基）、（0?3)11((：1-(：|()烷基）苯基 及（F)n(c3-c9環烷基）所組成之族群中選擇； n= 1 -2 ; R5是從由氫、鹵素、CF3、當Y = C時接合於Y之二烯， 及當Y = C時接合於Y之經鹵素取代之二烯所組成之族群 中選擇； w、Y及Z爲分別從由c、0尺6及N所組成之族群中選 擇’但W或γ或z中，至少有一者必須爲C ; R6是從由氫、鹵素及（^-(^烷基所組成之族群中選 擇； -122- 丄336698 x是從由s及nr7k組成之族群中選擇； 尺7是cvc6烷基；且 尺8是cvc6烷基； 或其醫藥可接受之鹽類。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中&5爲鹵素。 3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中r5爲氯、溴或氟。 4·如申請專利範圍第1項之化合物，其中1^及1^2分別爲 氫。 5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中以爲c且z爲CR<^ 6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中X爲s，且w、γ ^ 及Z分別選自C或CR6 ’但w、γ或z之一爲c。 7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中114是S-立體化學 之（CFJJCVC^烷基）。 8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中X爲S、W爲C、Y ' 爲 CH、Z 爲 CH，R5 爲氯、R4 爲 CF3CH2CHCH3，R3、11,及 112分別爲氫，而且具有1S，2R立體化學。 9. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中X爲S、W爲C、Y 爲 CH、Z爲 CH，R5 爲氯、R^CF3CHCF3，R3、R| 及 R2分 修 別爲氫，而且具有IS立體化學。 1 〇.如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物選自下 列所構成之族群： 5-氯4-[(13,2尺）-4,4,4-三氟-1-(羥甲基）-2-甲基丁基] 噻吩-2-磺醯胺； 5-氯-N-[(lS，2R)-2-乙基-4,4,4-三氟-1-(羥甲基）丁基] 噻吩-2-磺醯胺； 5’-氯- N-[(lS，2R)-2·乙基-4,4,4-三氟-1-(1-羥甲基）丁 -123- 1336698 基]噻吩-2’-磺醯胺； 5’-氯- N-[3,3,3-三氟- 2-(三氟甲基）-1-(羥甲基）丙基] 噻吩-2’-磺醯胺； 5-氯- N-[(lR，2S)-2-乙基- 4,4,4-三氟-1-(羥甲基）丁基] 噻吩-2-磺醯胺； 5-氯-N-[4,4,4-三氟-1-(羥甲基）丁基]噻吩-2-磺醯胺； 5-氯-N-{(lS,2R)-4,4,4-三氟-1-[(1S)-1-羥乙基]-2 -甲 基丁基}噻吩-2-磺醯胺； 5-氯-N-{(lS，2R)-4,4,4-三氟- 羥乙基]-2-甲._ 基丁基}噻吩-2-磺醯胺； 5-氯-N-[(lS，2S)-4,4,4-三氟-1-(羥甲基）-2 -甲基 丁基] 噻吩-2-磺醯胺； (2S，3S)-2-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺醯基）-醯胺 基-5,5,5-三氟-3-乙基戊-1-醇； ’ (2S，3R)-2-(5 -氯-1,3-二甲基-1H -吡唑-4-磺醯基）-醯胺 基-5,5,5-三氟-3-苯基戊-1-醇； 5-氯-N-[l-(4,4-二氟環己基）-2-羥乙基]噻吩-2-磺醯 胺； · 5-氯- N-[l-(6,6-二氟二環[3.1.0]己-3-基）-2-羥乙基]噻 吩-2-磺醯胺； 5-氯-.[(13,211)-4,4,4-三氟-1-甲醯基-2-甲基丁基]噻 吩-2-磺醯胺； 1[(15,21〇-1-乙醯基-4,4,4-三氟-2-甲基丁基]-5-氯噻 吩-2 -磺醯胺； 5-氯- N-[(lS，2R)-4,4,4-三氟-1-(1-羥基-1-甲基乙基）-2-甲基丁基]噻吩-2-磺醯胺； -124- 1336698 4-溴-5-氯-N-[3,3,3-三氟-1-(羥甲基）-2-(三氟甲基）丙 基]噻吩-2 -磺醯胺； 4- 溴-5-氯-N-[(lS)-3,3,3-三氟-1-(羥甲基）-2-(三氟甲 基）丙基]噻吩-2-磺醯胺； 5- 氯-4-氟-N-[3,3,3-三氟-1-(羥甲基）-2-(三氟甲基）丙 基]噻吩-2-磺醯胺； 5-溴-N-[3,3,3-三氟-1-(羥甲基）-2-(三氟甲基）丙基]噻 吩-2 -磺醯胺； 5-氟-N-[3,3,3-三氟-1-(羥甲基）-2-(三氟甲基）丙基]噻 $ 吩-2-磺醯胺； 5-溴-N-[(lS)-3,3,3-三氟-1-(羥甲基）-2-(三氟甲基）丙 基]噻吩-2-磺醯胺； 5-氟-N-[(lS)-3,3,3-三氟-1-(羥甲基）-2-(三氟甲基）丙 基]噻吩-2-磺醯胺： ^ 5-氯- N-[4,4,4-三氟-1-(羥甲基）-2-(2,2,2-三氟乙基）丁 基]噻吩-2-磺醯胺； 5-氯-N-[(lS)-(4,4,4-三氟-1-(羥甲基）-2-(2,2,2-三氟乙 基）丁基）]噻吩-2-磺醯胺： ♦ 4.5- 二氯- N-[3,3,3-三氟-1-(羥甲基）-2-(三氟甲基）丙基] 噻吩-2-磺醯胺； N-[(lS)-3,3,3-三氟-1-(羥甲基）-2-(三氟甲基）丙基]噻 吩-3-磺醯胺； 2.5- 二氯- N-[(lS)-3,3,3-三氟-1-(羥甲基）-2-(三氟甲基） 丙基]噻吩-3-磺醯胺： N-[(lS)-3,3,3-三氟-1-(羥甲基）-2-(三氟甲基）丙基]噻 吩-2-磺醯胺； -125- 1336698 4.5- 二氯-^[(15)-3,3,3-三氟-1-(羥甲基）-2-(三氟甲基） 丙基]噻吩-2-磺醯胺： 噻吩-2-磺酸（3,3,3-三氟-1-羥甲基-2-三氟甲基-丙基）-醯胺； 噻吩-3-磺酸（3,3,3-三氟-1-羥甲基-2-三氟甲基-丙基）-醯胺； 2.5- 二氯-噻吩-3-磺酸（3,3,3-三氟-1-羥甲基-2-三氟甲 基-丙基）-醯胺； 4.5- 二溴- N-[3,3,3-三氟-1-(羥甲基）-2-(三氟甲基）丙基]# 噻吩-2-磺醯胺； 3- 溴-5-氯- N-[3,3,3-三氟-1-(羥甲基）-2-(三氟甲基）丙 基]噻吩-2-磺醯胺； 4- 溴- 2,5-二氯-N-[3,3,3-三氟-1-(羥甲基）-2-(三氟甲基） 丙基]噻吩-2-磺醯胺； ‘ 苯并[b]噻吩-2-磺酸（3,3，3-三氟-1-(羥甲基）-2-(三氟甲 基）-丙基）-醯胺； 5- 氯-(3,3,3-三氟-1-羥甲基-丙基）-噻吩-2-磺醯胺；及 5-氯- N-[(lS)-3,3,3-三氟-1-[(1R)-1-羥乙基]-2-(三氟甲 籲 基）丙基]噻吩-2-磺醯胺； 或其醫藥可接受之鹽類。 11.如申請專利範圍第1項之化合物，其爲5’-氯-N-[3, 3,3-三氟- 2-(三氟甲基）-l-S-(羥甲基）丙基]噻吩-2’-磺醯胺或 其醫藥可接受之鹽類。 12.如申請專利範圍第1項之化合物，其爲5-氯-N-[(1S)-(4,4,4-三氟-1-(羥甲基）-2-(2,2,2-三氟乙基）丁基）]噻吩-2-磺醯胺或其醫藥可接受之鹽類。 1336698 13. 如申請專利範圍第1項之化合物’其中R5爲鹵素、尺4 自 S-立體化學之（CF3)„(CrClQ焼基）、及（CF3)n(Cl-Cl(^ 基）苯基所組成之族群中選擇’且R3、1及R2都是氫。 14. 如申請專利範圍第1項之化合物’其中T爲C(OH)R, R2， R,、112及113爲Η，且 爲（f)"(C3-C9 環烷基）。 15. 如申請專利範圍第1項之化合物’其中T爲¢:(011)1^ R2， Ri、112及113爲 Η，且 Κ·4爲（CFOJCrCi。院基）。 16. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中T爲R2， Ri 舄 CH3，R2爲H，R3爲Η’ 且 。院基）。 17·如申請專利範圍第1項之化合物，其中T爲CHO，® H，且 R4 爲（CFJJCVC,。烷基）。 18.如申請專利範圍第1項之化合物，其中T爲C(0H)R, R2， Ri、尺2及113爲Η，且R^S-立體化學之（CF3)2CH。 19·如申請專利範圍第1項之化合物，其中T爲CH0，113爲 ‘ H ’且114爲5-立體化學之CH(CH3)CH2CF3。 2〇.如申請專利範圍第1項之化合物，其中T爲C(0)Rs，R3 爲H，r^^S-立體化學之CH(CH3)CH2CF3，且尺8爲(：1^。 21. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中T爲（:（011)11, R2， · Ri、R2 及 R^H，且 R^S-立體化學之 CH(CH2CF3)2。 22. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中T爲R2， Rl、112及1^3爲1^，且尺4爲5 -立體化學之ch(ch3)ch2cf3。 23_如申請專利範圍第1項之化合物，其中τ爲CUOH)!^ R2， Ri馬CH3、R2及R#H，且114爲3·立體化學之CH(CF3)2。 24·如申請專利範圍第1項之化合物，其中T爲R2， Ri、R2及R3爲Η，且環烷基）。 25·如申請專利範圍第1項之化合物，其中醫藥可接受之 -127- 1336698 鹽類是從由有機酸之鹽類、無機酸之鹽類、鹼的鹽類 及其混合物組成之族群中選擇。 26. 如申請專利範圍第25項之化合物，其中有機及無機酸 的鹽類是從由醋酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸' 反丁烯二酸、順丁烯二酸、丙二酸、杏仁酸、蘋果酸、 氫氯酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、甲苯 磺酸及其混合物組成之族群中選擇。 27. 如申請專利範圍第25項之化合物，其中鹼之鹽類是從 由氫氧化鈉、氫氧化鋰及氫氧化鉀及其混合物組成之 族群中選擇。 — 28. —種醫藥組成物，含有如申請專利範圍第1至27項中 任一項之化合物及生理可相容之載體。 29. —種在患者中抑制beta澱粉樣蛋白產生之醫藥組成 物，該醫藥組成物含有如申請專利範圍第1至27項中任 < 一項之化合物，或是一種如申請專利範圍第28項之醫 藥組成物。 30. 如申請專利範圍第29項之醫藥組成物，其中該化合物 經由口服、注射或吸入的方式投予。 K 3 1. —種用於治療患者所罹患之阿茲海默症、澱粉樣血管 病變、大腦澱粉樣血管病變、全身性澱粉樣變性、帶 有荷蘭型澱粉樣變性之遺傳性大腦出血 '包涵體肌 炎、輕度知能障礙（MCI)及唐氏症之醫藥組成物，該 醫藥組成物含有如申請專利範圍第1至27項中任何一 項之化合物，或是一種如申請專利範圍第28項之醫藥 組成物。 3 2·—種醫藥套組，包含一含有如申請專利範圍第28項之 -128- 1336698 醫藥組成物之容器。 33. —種製備如申請專利範圍第丨項之化合物之方法，該 方法包含以下步驟： (a) 過濾一種胺基酯之非鏡像異構物之混合物，該胺基 酯擁有至少一個對掌中心，且至少有一個經由一個 烷基附於至少一個對掌中心之三氟甲基或氟基； (b) 以溶於甲苯之DIBAL-H處理胺基酯，以得到N-苄基 胺基醇； (c) 利用一種催化劑氫化N-苄基胺基醇，而生成一個胺 0 基醇： (d) 以雜環磺醯氯將（〇中的胺基醇磺醯化；且 (e) 將（d)中磺醯化產物結晶，以得到對掌性純之三氟 甲基化或氟基化雜環磺醯胺化合物。 34. 如申請專利範圍第33項之方法，其中結晶化步驟是用 醋酸乙酯和己烷來進行。 35. —種製備如申請專利範圍第1項之化合物之方法，該 方法包含以下步驟： (a) 以脫水劑及對掌性亞磺醯胺處理三氟甲基化或氟化 0 醛，形成三氟甲基化或氟化之對掌性亞磺醯胺； (b) 以氰化劑處理該三氟甲基化或氟化對掌性亞磺醯 胺，而形成三氟甲基化或氟化之鏡像異構α -胺基 腈； (c) 將該三氟甲基化或氟化之鏡像異構α •胺基腈水解 爲三氟甲基化或氟化α -胺基酸； (d) 將該三氟甲基化或氟化α -胺基酸還原成三氟甲基 化或氟化々-胺基醇；且 -129- 1336698 (e) 將該三氟甲基化或氟化/3-胺基醇與雜環磺醯氯反 應，而形成該三氟甲基化或氟化雜環磺醯胺。 36.如申請專利範圍第35項之方法，其進一步包含： (f) 萃取該三氟甲基化或氟化雜環磺醯胺。 3 7.如申請專利範圍第35或36項之方法，其進一步包含純 化該三氟甲基化或氟化雜環磺醯胺。 38.如申請專利範圍第37項之方法，其中該三氟甲基化或 氟化雜環磺醯胺是利用層析法純化。 3 9.如申請專利範圍第35項之方法，其中該脫水劑爲乙醇 鈦、硫酸鎂或4A分子篩。 40.如申請專利範圍第35項之方法，其中該對掌性亞磺醯 胺爲S-( + )-甲苯亞磺醯胺或卜丁烷亞磺醯胺。 4 1.如申請專利範圍第3 5項之方法，其中該氰化劑爲氰化 乙基異丙氧基鋁。 4 2.如申請專利範圍第3 5項之方法，其中該脫水劑爲乙醇 鈦，該對掌性亞磺醯胺爲S-( + )-甲苯磺胺，且該氰化 劑爲氰化乙基異丙氧基鋁。 43.如申請專利範圍第33項之方法，其中該胺基酯爲：
Ph F〆、CF3 44.如申請專利範圍第43項之方法，其中該胺基酯爲：
f3c，、cf3 -130- 1336698 45.如申請專利範圍第43項之方法，其中該胺基酯爲：
OCH2CH3 46.如申請專利範圍第33項之方法，其中該N -苄基胺基醇 爲 .
47.如申請專利範圍第46項之方法，其中該N -午基胺基醇
48.如申請專利範圍第33項之方法，其中該胺基醇爲：
4 9.如申請專利範圍第48項之方法，其中該胺基醇爲：
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