TWI331992B - Lipoxin a4 analogs - Google Patents

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TWI331992B
TWI331992B TW091132580A TW91132580A TWI331992B TW I331992 B TWI331992 B TW I331992B TW 091132580 A TW091132580 A TW 091132580A TW 91132580 A TW91132580 A TW 91132580A TW I331992 B TWI331992 B TW I331992B
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J Guilford William
F Parkinson John
Skuballa Werner
Subramanyam Babu
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Schering Ag
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0) 0)1331992 坎、發明說明 (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明） 技術> 領域 本發明係關於f氧素八4類似物’彼在治療發炎及自體免 疫異常和肺部或呼吸道發炎之用途’及含有該類似物之醫 藥組合物和彼之製備方法。 先前技術 將脂氧素與白三烯素、前列腺素及前列凝素一起構成統 稱為二十碳化合物之生物活性含氧型脂肪酸群組。二十碳 化合物全部係以細胞膜磷脂質經由酵素的花生四烯酸瀑 流反應重新合成的。自從彼在1984年最初的發現時，顯而 易見的是具有在結構上獨特的二十碳化合物分類之脂氧 素具有效的抗發炎特性，暗示彼可以具有治療潛力（塞漢 (Serhan)，C. N.之第 53冊 Prostaglandins(1997)，第 107-137 頁： 歐密拉（O'Meara), Y. M.等人之第 58冊 Kidney Int. (Suppl.)(1997) ，第 S56-S61 頁；布萊迪（Brady), H. R·等人之第 5冊 Curr. Opin. Nephrol. Hypertens.(1996)，第 20-27頁及塞漢 C. N.之第 1212冊 Biochem· Biophys· Acta_(1994)，第 1-25頁）。特別有興趣的是 脂氧素具有拮抗除了其它的發炎劑（如血小板活化因子' FMLP、免疫複合物及TNF α )之外的白三烯素的促發炎機 能的能力。脂氧素因此係抑制ΡΜΝ趨化性、同型聚集作用 、黏附性、經内皮及上皮細胞之遷移作用、著邊作用/白 血球變形遷移及組織滲入之有效的抗嗜中性細胞劑 (ΡΜΝ)(李（Lee)，Τ· Η.等人之第 77冊 Clin. Sci.(1989)，第 195-203 頁，費奥利（Fiore), S.等人之第 34冊 Biochemistry (1995)，第 1331992 (2) \mmm 16678- 16686頁；怕亞安尼（Papyianni), A.等人之第56冊J. Immunol.( 1996) > 第 2264-2272 頁；亥奎維斯特（Hedqvist)，P. 等人之第 137冊 Acta. Physiol. Scand.(1989)，第 157-572頁；帕 亞安尼 A.等人之第 47冊 Kidney Inti.( 1995)，第 1295-1302 頁） 。此外，脂氧素能夠降調節PMN之内皮P-選擇蛋白表現及 黏附性（帕亞安尼A.等人之第56冊J. Immunol.( 1996)，第 2264-2272頁）、支氣管及血管平滑肌收縮、腎膈細胞收縮 和黏附性（達倫（Dahlen)，S. E·等人之第229冊Adv. Exp. Med. Biol.( 1988)，第 107- 130頁；克利斯提（Christie), P. E.等人之 第 145 冊 Am. Rev. Respir. Dis.(1992)，第 1281- 1284 頁；拜德 (Badr)，K. F.等人之第 86冊 Proc. Natl. Acad. Sci.(1989)，第 3438-3442頁及布萊迪H. R.等人之第259冊Am. J. Physiol.( 1990)，第F809-F815頁）及嗜曙紅細胞趨化性和去成 粒作用（索右姆波（Soyombo)，〇.等人之第49冊Allergy( 1994) ，第 230-234頁）。 脂氧素（特別是脂氧素A4)的該獨特的抗發炎分布提升 開發以彼作為治療劑的潛力的興趣’以治療發炎或自體免 疫異常和肺部及呼吸道發炎。對這些展現明顯的發炎滲入 的這些異常及發炎特別有興趣’並包括皮膚疾病（如牛皮 癬）及類風濕性關節炎和呼吸異常（如氣喘病）。 至於其它的内源二十碳化合物’天然生成之脂氧素係不 穩定的產物’其會快速代謝及失'舌（塞漢C · N ·等人之第5 3 冊Prostaglandins( 1997)，第107-137頁）。使特別關於在活體 内的脂氧素抗發炎分布的藥理評價的脂氧素領域研究的 1331992 (3) 發展受到限制》許多已頒布的美國專利係指向具有脂氧素 A#活性位置之化合物’但是具有更長的組織半衰期。參考 例如美國專利申請案第5,441，951號及第5,648,512號，將彼 之揭示内容芫全併入本文以供參考。這些化合物保留天然 的脂乳素的脂氧素A4受體結合活性及在活體外的效力和 在活體内的抗發炎特性（高野（Takano)，T.等人之第101冊J.
Clin. Invest.( 1998)，第 819-826頁；史卡利亞（Scalia)，R.等人 之第 94冊 Proc. Natl. Acad. Sci. (1997)，第 9967-9972頁；高野 Τ·等人之第 185冊 J. Exp. Med.(1997)，第 1693-1704頁；馬竇斯 (Maddox)，J. F.等人之第 272 冊 J. Biol. Chem.(1997)，第 6972-6978頁；塞漢 C. Ν·等人之第 34冊 Biochemistry(1995),第 14609-14615頁）。 將所有在本文引證的參考完全併入本文以供參考，包括 發表的專利申請案及雜誌文件。 本發明的簡要概述 本發明係指向具有效力、選擇性及代謝/化學穩定之脂 乳素A*類似物及彼在治療在哺乳類中（特別是人類）的發 炎或自體免疫異常和肺部或呼吸道發炎的用途。 在本發明的一個觀點中，其係指向式⑴或式（π)化合物 R1 R2
R4 •9- (I) 1331992 (4) rnmmm 及 (II) R1 R2
R4 其中： 每一個 R1、R2及 R3係獨立是鹵基、-OR6、-SR6、-S(0)tR7( 其中t係1或2)或-N(R7)R8 ; 或R1及R2和與彼等附接之磲一起形成選自以下的單環 系雜環結構：
或R1及R2和與彼等附接之碳一起形成以下的雙環系雜 環結構：
15 )p (其中q係0至3，p係1至4及每一個R15係氫、烷基、芳烷 基或芳基）； 每一個 R4係-R9-R12 ' -R9-R13-Rn、-R9-O-Rl0-Ru、-R9-0-R12 、-R^-CCCO-RW-R11、-R9-N(R7)-Rl0-Rn、-R9-S(O)t-R10-Rn(其 -10- 1331992
(5) 中 t係 〇至 2)或-R'C^Fh-I^-R11 ; 每一個R5係芳基（視需要以一或多_個選自由烷基、烷氧 基、画基、齒烷基及齒烷氧基所構成的群組之取代基取代 )或芳烷基（視需要以一或多個選自由烷基、烷氧基、鹵基 、鹵燒基及齒燒氧基所構成的群组之取代基取代）；
每一個R6係獨立是氫、·坑基、芳基、芳燒基、-C(0)R7 、_C(S)R7、-C(0)〇R14、-C(S)OR14、-C(0)N(R7)R8 或 -C(S)N(R7)R8 ; 每一個R7係獨立是氫、烷基、環烷基、芳基或芳烷基； 每一個R8係獨立是氫、烷基、芳基、芳烷基、-C(0)R7 、-C(0)0R14或環烷基（視需要以一或多個選自由烷基、 -N(R7)2及-C(0)0R7所構成的群组之取代基取代）； 每一個R9係獨立是直鍵或直鏈或支鏈伸烷基； 每一個R1G係獨立是直鏈或支鏈伸烷基、直鏈或支鏈伸 烯基、直鏈或支鏈伸炔基或環伸烷基；
每一個 R11係獨立是-C(0)0R7、-C(0)N(R7)2、-P(〇)(〇R7h 、-S(0)20R7、-S(0)2N(H)R7或四唑； R12係芳基（以-C(0)0R7或-C(0)N(R7)2取代及視需要以一 或多個選自由烷基、烷氧基 '画基、齒烷基及画烷氧基所 構成的群組之取代基取代）或芳烷基（以-C(0)0R7或*c(〇)N (R7)2取代及視需要以一或多個選自由烷基' 烷氧基 '鹵基 、鹵烷基及画烷氧基所構成的群組之取代基取代）； R13係支鏈伸烷基、直鏈或支鏈伸埽基或環伸烷基；及 R14係烷基、芳基或芳烷基； • 11 - 1331992
⑹ 其係成為單一立體異構物、立體異構物之混合物、立體 異構物之外消旋混合物；或其環糊精包合物；或其在醫藥 上可接受之鹽。 在本發明的另一個觀點中，其係指向在治療在哺乳類中 (特別是人類）的發炎或自體免疫異常有用的醫藥组合 與，其中該組合物包含一或多種在醫藥上可接受之賦形劑 (類）及有效的治療劑量之如上述的式（I)或式（II)化合物。 在本發明的另一個觀點中，其係指向在治療在哺乳類中 (特別是人類）的肺部或呼吸道發炎有用的醫藥组合物，其 中該組合物包含一或多種在醫藥上可接受之賦形劑（類） 及有效的治療劑量之如上述的式（I)或式（II)化合物。 在本發明的另一個觀點中，其係指向在治療在哺乳類中 (特別是人類）的發炎或自體免疫異常的方法，其中該方法 包含以有效的治療劑量之如上述的式（I)或式（II)化合物投 予需要其之哺乳類（特別是人類）。 在本發明的另一個觀點中，其係指向在治療在哺乳類中 的肺部或呼吸道發炎的方法，其中該方法包含以有效的治 療劑量之式（I)或式（II)化合物投予需要其之哺乳類（特別 是人類）。 發明内容 A.定義 如本文使用的”a"、"and"及"the"單數形式包括plural treferents，除非在内文有另外明確的指令。例如，以"a化 合物·•表示一或多個這些化合物，同時"該酵素"包括特殊 -12- 1331992
⑺ 的酵素與其它的族系成員及那些熟悉此項技藝者已知的 其同等物。而且，如在說明書及所附的申請專利範圍中使 用的以下術語具有指定的意義，除非有相對的說明： 以”烷基”表示只以碳及氫原子組成、不含不飽和性、具 有從1至8個碳原子及以單键附接於分子的其餘部份之直 鏈或支鏈烴基，例如，甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基 (異丙基）、正丁基、正戊基、1，1-二曱基乙基（特丁基）及
類似物。除非在說明書中有其它另外特殊的陳述，可將烷 基視需要以一或多個選自由氰基、硝基、-R9-OR6、 -R9-N=N-0-R16、-R9-N(R6)2 ' -r9-c(o)r6、-r9-c(o)or6、 -R9-C(0)N(R6)2 ' -R9-N(R6)C(0)0R16 ' -R9-N(R6)C(0)R6 ' -R9-S(0)t0R6(其中 t係 0 至 2) ' -R9-S(0)tR6(其中 t係 0 至 2)、 -R9-S(0)tN(R6)2(其中t係0至2)所構成的群組之取代基取代 ，其中一個R6及R9係如在以上本發明的概述中的定義，及 每一個R16係氫、烷基或芳烷基。除非在說明書中有其它
另外特殊的陳述，這種取代作用當然可以發生在烷基的任 何碳上。 以”伸烷基鏈”表示只以碳及氫原子組成、不含不飽和性 及具有從1至8個碳原子之直鏈或支鏈二價烴基，例如，亞 甲基、伸乙基、伸丙基、伸正丁基及類似物。 以"烯基"表示只以碳及氫原子组成、包括至少一個雙鍵 、具有從2至8個碳原子及以單鍵附接於分子的其餘部份之 直鏈或支鏈單價烴基，例如，乙烯基、丙-1-烯基、丁 -1-烯基 '戊-1-烯基、戊-1，4-二缔基及類似物。除非在說明 -13 - 1331992
⑻ 書中有其它另外特殊的陳述’可將婦基視需要以一或多個 選自由氰基、硝基、-R9-〇R6' -R9-N=N_0-R16、-R9-N(R6)2 、-r9-c(o)r6、-r9-c(0)0R6、-R9-c(o)n(r6)2、-r9-n(r6)c(o) OR16、-R9-N(R6)C(0)R6、-R9-S(0)t0R6(其中 t 係 0 至 2) ' -R9-S(0)tR6(其中 t係 0 至 2)、-R9-S(0)tN(R6)2(其中 t係 0 至 2)所 構成的群組之取代基取代’其中每一個R6及R9係如在以上 本發明的概述中的定義，及每一個R16係氫、虎基或芳烷 基。除非在說明書中有其它另外特殊的陳述，這種取代作 用當然可以發生在烯基的任何碳上。 以"伸烯基鏈"表示只以竣及氫原子組成、包括至少一個 雙鍵及具有從2至8個碳原子之直鏈或支鏈二價烴基，例如 ，伸乙烯基、伸丙-卜烯基、伸丁 -1-締基、伸戊-1-烯基、 伸己-1，4-二烯基及類似物。 以"炔基"表示只以碳及氫原子组成、包括至少一個參鍵 、具有從2至8個碳原子及以單鍵附接於分子的其餘部份之 直鏈或支鏈單價烴基，例如，乙炔基、丙-1 -炔基、丁 - 1 -炔基 '戊-1 -块基、戊-3 -炔基及類似物。除非在說明書中 有其它另外特殊的陳述，可將炔基視需要以一或多個選自 由氰基、硝基、-R9-0R6、-R9-N=N-〇-R16、-R9-N(R6)2 ' -r9-c(0)r6、-r9-c(0)0R6、-R9-c(o)n(r6)2' -r9-n(r6)c(o)or16 、-R9-N(R6)C(0)R6' -R9-S(0)t0R6(其中 t係 0至 2)、-R9-S(0)tR6( 其中t係0至2)、-R9-S(〇)tN(R6)2(其中t係〇至2)所構成的群組 之取代基取代，其中每一個R6及R9係如在以上本發明的概 述中的定義，及每一個R10係氫、烷基或芳烷基β除非在 -14· 1331992 (9) 說明書中有其它另外特殊的陳述，關於包括經取代之炔基 的如以下定義之基，這種取代作用當然可以發生在炔基的 任何碳上。 以"伸炔基鏈"表示只以碳及氫原子组成、包括至少一個 參鍵及具有從2至8個碳原子之直鏈或支鏈二價烴基，例如 ，伸乙炔基、伸丙-1 -炔基、伸丁 -1 -炔基、伸戊-3-烯基、 伸己-1，4-二炔基及類似物。 以"烷氧基”表示式-0113基，其中Ra係如以上定義之烷基 ，例如，曱氧基、乙氧基、正丙氧基、1-曱基乙氧基（異 丙氧基）、正丁氧基、正戊氧基、1,1-二甲基乙氧基（特丁 氧基）及類似物。 以"胺基”表示-NH2基。 以”芳基"表示苯基及莕基。除非在說明書中有其它另外 特殊的陳述，以"芳基π或”芳基”字首（如在”芳烷基"中）代 表包括可視需要以一或多個選自由燒基、婦基、函基、鹵 烷基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、環烷基、-r9-or6、 -R9-N=N-0-R16 ' -R9-N(R6)2、-R9-C(0)R6 ' -r9-c(o)or6、 -r9-c(o)n(r6)2、-r9-n(r6)c(o)or16、-r9-n(r6)c(o)r6、 -R9-S(0)t0R6(其中 t係 0 至 2)、-119-5(〇)1116(其中1係0至2)、 -R9-S(0)tN(R6)2(其中t係0至2)所構成的群组之取代基取代 的芳基，其中每一個及R9係如在以上本發明的概述中的 定義，及每一個R16係氫、烷基或芳烷基。除非在說明書 中有其它另外特殊的陳述，這種取代作用當然可以發生在 芳基的任何碳上。 1331992 (10) 以'’芳烷基”表不式_RaRb基，其中Ra係如以上定義之烷基 及Rb係如以上足義之芳基，例如，节·基及類似物。可將芳 基視需要如上述方式取代。 以"羧基”表示- C(0)0H基。 如本文使用的”市售”化合物係可自標準的市場來源獲 得的化合物，包括阿可洛斯有機物公司（Acr〇s 〇rganics)(賓 州匹茲堡（Pittsburgh))、艾爾迪西（AMrich)化學公司（威斯康 辛州密爾瓦基（Milwaukee)，包括西佳瑪（Sigma)化學公司及 氟陸卡（Fluka))、阿平（Apin)化學有限公司（英國米耳頓公 園（Milton Park))、阿沃卡杜（Avocado)研究所（英國蘭開夏郡 (Lancashire))、BDH公司（加拿大多倫多）、生物網路公司 (Bionet)(英國康沃爾（Cornwall))、化學服務（Chemservice)公 司（賓州西徹斯特（West Chester))、新月（Crescent)化學公司（ 紐約州哈伯格（Hauppauge))、依斯曼柯達（Eastman Kodak)公 司的依斯艾有機化學部（紐：約州羅撤斯特（R〇chester))、菲 雪爾科學公司（Fisher Scientific)(賓州匹茲堡）、菲森斯 (Fisons)化學公司（英國磊斯特郡（Leicestershire))、開拓 (Frontier)科學公司（猶它州羅根（Logan))、ICN生物醫學公司 (加州寇斯特麥瑟（Costa Mesa))、凱（Key)有機公司（英國康 沃爾）、蘭開斯特（Lancaster)合成公司（新罕布夏州威漢 (Windham))、梅勃立基（Maybridge)化學有限公司（英國康沃 爾）、帕里奇（Parish)化學公司（猶它州奧瑞姆（Orem))、發爾 兹&保爾（Pfaltz & Bauer)公司（康乃狄克州沃特貝利 (Waterbury))、 波利歐佳尼克（Polyorganix)(德州休士頓）、 -16- 1331992 (11) 皮爾斯（Pierce)化學公司（伊利諾州洛克佛德（Rockford))、瑞 德狄漢（Riedel de Haen)AG(德國漢諾威）、光譜品質（Spectrum Quality)產物公司（紐澤西州新伯儉瑞克（New Brunswick))、 TCI America(奥勒岡州波特蘭（Portland))、環球（Trans World) 化學公司（馬里蘭州洛克維爾（Rockville))及瓦寇（Wako)化 學USA公司（維吉尼亞州瑞查蒙德（Richmond))。
如本文使用的”一般熟悉此項技藝者已知的方法”可經 由各種參考書籍及資料庫證實。詳述在製備本發明的化合 物時有用的反應物之合成作用或提供說明製備作用之參 考文件的適合的參考書籍及論述包括例如紐約州約翰威 蟲 & 桑斯（Johy Wiley & Sons)公司之"Synthetic Organic Chemistry” ；紐約美國學術出版社（Academic Press)的S. R.山 德勒（Sandler)等人之第 2 版"Organic Functional Group Preparations"( 1983);加州梅羅公園（Menlo Park)之 W. Α·班賈 明（Benjamin)公司的 Η. 0.浩斯（House)之第 2 版，，Modern Synthetic Reactions" ( 1972);紐約州約翰威县&桑斯公司的T. L.吉爾奎瑞斯特（Gilchrist)之第 2版”Heterocyclic Chemistry" ( 1992);紐約威羞電子期刊（Interscience)的J_馬曲（March)之 第 4版"Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure”（ 1992)。可經由以美國化學學會的化學摘要服務 部準備的已知的化學品索引（可自大部份的公立及大學圖 書館與經由線上資料庫取得（可接觸在華聖頓特區的美國 化學學會www.acs.org)更詳細的資料）證實特殊及類似的反 應物。可以定製化學合成公司製備已知，但不是目錄中市 -17- (12) (12)1331992
售的化學品，在此許多標準的化學品佴腌 供應公司（例如，那 些以上陳列的公司）提供定製的合成服務。 如本文使用的"適合的條件”係在本文 〜η雏杈供或以參 考指向在合成有機化學中使用的方法乏蘇主 * 贫表文件可以識 別適合於進行合成步驟的條件。詳述在製 、在1^備本發明的化合 物時有用的反應物之合成作用的上述春老 心令哼書藉及論述也 提供適合於進行根據本發明的合成步驟之條件。 如本文使用的"包合物，•表示會將氣體、液體或化合物固 定成内含複合物的物質’所以可將複合物以固體形式處理 及接著以溶劑作用或以熔融方式釋出内含的成份（咬"客 體"分子）。在本文以"包合物”術語與"内含分子•，詞句戋以 "内含複合物"詞句交互使用。自環糊精製備在本發明使用 的包含物。廣泛使用具有形成含各種分子的包合物（即内 容物）之能力的環糊精。參考例如倫敦奥蘭多（〇rland〇)的 學術出版社以J. L.艾特烏德（Atwood)，J. E. D.戴維斯（Davies) 及 D. D.麥克尼寇（MacNicol)編輯之 Inclusion Comp〇unds(1984) ，戈柏（Goldberg), I.之第 149冊"The Significance of Molecular Type, Shape and Complementarity in Clathrate Inclusion", Topics in Current Chemistry( 1988)，第 2-44頁：威伯（Weber), E.等人之 第 149冊"Functional Group Assisted Clathrate Formation-Scissor -Like and Roof- Shaped Host Molecules", Topics in Current Chemistry( 1988)，第45- 135頁及麥克尼寇D. D.等人之第7冊 第 1號"Clathrates and Molecular Inclusion Phenomena", Chemical
Society Reviews( 1978)，第65-87頁。已知轉化成環糊精包合 -18- 1331992 _
(13) SMB 物的作用會增加特定化合物的穩定度及溶解度’藉以促進 以彼作為醫藥劑之用途。參考例如桑格爾（Saenger)，w.之 第 19 冊"Cyclodextrin Inclusion Compounds in Research and Industry”，Angew. Chem. Int. Ed. Engl.(1980) ’ 第 344-362頁；美 國專利申請案第4,886,788號（先靈（Schering)AG);美國專利 申請案第6,355,627號（高砂（Takasago));美國專利申請案第 6,288,119號（小野（〇no)製藥）；美國專利申請案第6，110,969 號（小野製藥）；美國專利申請案第6,235,780號（小野製藥） ;美國專利申請案第6,262,293號（小野製藥）；美國專利申 請案第6,225,347號（小野製藥）及美國專利申請案第 4,935,446號（小野製藥）。 以"環糊精"表示由至少六個以β (1_4)鍵合接合在一起 的毗喃葡萄糖單元組成的環系寡糖°寡糖環形成環面，以 葡萄糖殘基的一級羥基位於環面窄端上。二級11比喃葡萄糖 羥基係位於較寬的末端。已證明環糊精會在水溶液中藉由 將疏水性分子結合在彼之空穴裡形成具有該分子之内含 複合物。以這些複合物的形成作用保護”客體”分予免於蒸 發流失、免於以氧、可見光和紫外光攻擊及免於分子内和 分子間反應。這些複合物也具有"固定"揮發物的叻能’直 到複合物遭遇溫濕的環境為止，複合物將在此時溶解及離 解成客體分子及環糊精。就本發明的目的而言，牌包括環 糊精之六-葡萄糖單元指定成α-環糊精，同時將具有7及8 個葡萄糖殘基之環糊精分別以卢·環糊精及τ -環糊精命 名。最常見的環糊精命名的替代名稱係將這些化合物稱為 -19· 1331992 (14) 環直鏈澱粉。 以"環烷基"表示只以碳及氫原子組成、具有從3至1 0個 碳原子及以單鍵附接於分子的其餘部份之穩定的單價單 環系或雙環系烴基，例如，環丙基、環丁基、環戊基、環 己基 '莕烷基及類似物。除非在說明書中有其它另外特殊 的陳述，”環烷基”術語代表包括視需要以一或多個獨立選 自由燒基、烯基、鹵基、鹵燒基、由晞基、氰基、确基、 芳基、芳烷基、環烷基、雜環基、雜環烷基、-R9-OR6、 -R9-N=N-0-R16、-R9-N(R6)2、-R9-C(0)r6、-R9-C(0)0R6 ' -R9-C(0)N(R6)2 ' -R9-N(R6)C(0)0R16、-R9-N(R6)C(0)R6、 -R9-S(0)t0R6(其中 t係 0 至 2)、-R9-S(0)tR6(其中 t 係 0 至 2)、 -R9-S(0)tN(R6)2(其中t係0至2)所構成的群組之取代基取代 的環烷基，在此每一個R6及R9係如在以上本發明的概述中 的定義，及每一個R16係氫、烷基或芳烷基。除非在說明 書中有其它另外特殊的陳述，這種取代作用當然可以發生 在環燒•基的任何後上。 以"環伸烷基”表示只以碳及氫原子组成、具有從3至10 個碳原子及以兩個單鍵附著於分子的其餘部份之穩定的 二價單環系或雙環系烴基，例如，環伸丙基、環伸丁基、 環伸戊基、環伸己基、莕伸烷基及類似物。除非在說明書 中有其它另外特殊的陳述，”環伸烷基"術語代表包括視需 要以一或多個獨立選自由烷基、烷氧基 '函基、鹵烷基、 鹵烷氧基、羥基、胺基及羧基所構成的群组之取代基取代 的環伸烷基部份。 -20- 1331992
(15) 以”卣基”表TF溪基、氯基、填基或鼠基。 以”齒烷基•’表示以一或多個如以上定義之鹵基取代如 以上定義之烷基，例如，三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基 、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、3-溴基-2-氟丙基 、：I -溴甲基-2-溴乙基及類似物。
以π鹵氧烷基”表示如以上定義之式- 0RC之根，其中Rc為 鹵烷基，例如.，三氟曱氧基、二氟曱氧基、三氯甲氧基、 2,2,2-三氟乙氧基、1-氟甲基-2-氟乙氧基、3-溴基-2-氟丙 氧基、1 -溴甲基-2-溴乙氧基及類似物。 ”哺乳類”包括人類及馴養動物，如貓、狗、豬、·牛、羊 、山羊、馬、兔及類似物。
以"視需要的”或"視需要地”代表接著說明的事件環境 可能或不可能發生，以該說明包括發生該事件或環境之情 況或未發生之情況。例如，以"視需要取代之芳基”代表可 將芳基取代或不被取代，並以該說明同時包括經取代之芳 基及不具取代作用之芳基。 •'在醫藥上可接受之鹽”包含酸及鹼加成鹽等兩者。 以”在醫藥上可接受之酸加成鹽”表示那些保留自由鹼 的生物效力及特性之鹽類，彼不是在生物學或在其它方面 所不希望的，並以無機酸（如氫氣酸、氫漠酸、硫酸、硝 酸、磷酸及類似物）及有機酸（如醋酸、三氟醋酸、丙酸、 乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、坡拍酸、富馬 酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺 酸、乙炫續酸、對-甲苯績酸、水楊酸及類似物）形成。 -21 - 1331992 (16) 以"在醫藥上可接受之驗、加成鹽"表示那些保留自由酸 的生物效力及特性之鹽類，彼不是在生物學或在其它方面 所不希望的。以無機鹼或有機鹼加入自由酸可以製備這些 鹽類。衍生自無機鹼之鹽類包括（但不限於此）鈉、鉀、鋰 、按、荀、镁、鐵鋅、銅、鞋、銘鹽及類似物。較佳的無 機鹽類係銨、鈉、鉀、鈣及鎂鹽。衍生自有機鹼之鹽類包 括（但不限於此）一級、二級及三級胺的鹽類，包括天然生 成之經取代之胺、環系胺及鹼性離子交換樹脂之經取代之 胺的鹽類，如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺 、乙醇胺、2-二甲基胺基乙醇、2-二乙基胺基乙醇、二環 己胺、賴胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡驗、普魯因、哈胺 (hydrabamine)、膽驗、甜菜驗、乙撐二胺、葡糖胺、葡甲 胺' 可可驗、峰呤、旅嗔、六氫u比啡、N-乙基六氫p比17井、 多胺樹脂及類似物。特別佳的有機鹼係異丙胺、二乙胺、 乙醇胺、三甲胺、二環己胺、膽鹼及咖啡鹼。 以”前體藥物”意味指出可在生理條件下或以溶劑分解 作用轉化成本發明的生物活性化合物之化合物。因此以" 前體藥物”表示在醫藥上可接受之本發明化合物的代謝前 驅體。前體藥物在投予需要其之病患時可以不具活性，但 是在活體内轉化成本發明的活性化合物。前體藥物典型係 在活體内快速轉變，以產生本發明的母體化合物，例如， 以在血液中的水解作用。前體藥物化合物常提供在哺乳類 器官中有利的溶解度、組織相容性或在延緩釋放（參考例 如巴得佳德（Bundgard)，H.之 Design of Prodrugs ( 1985)，第 7-9 -22- 1331992
(17) 頁，2 1 - 24 頁（Elsevier, Amsterdam))。 在希顧奇（Higuchi)，T.等人之第 14 冊"Pro-drugs as Novel Delivery Systems"，A.C.S. Symposium Series及美國醫藥學會和 貝加蒙（Pergamon)出版社以愛德華（Edward)B.羅曲（Roche)編 輯的 Bioreversible Carriers in Drug Design中提供前體藥物的 时論’將兩者冗全併入本文以供參考。 以”前體藥物"術語也意味包括在以這些前體藥物投予 哺乳類病患時任何會在活體内釋放本發明的化合物之共 仏鍵結之載體。以或在慣用的處理方式中或在活體内裂解 成本發明的母體化合物的這種修改方式修改在本發明的 化合物中存在的官能基，可以製備本發明化合物的前體藥 物。前體藥物包括其中以羥基、胺基或巯基鍵結至任何基 的本發明化合物，在將本發明化合物的前體藥物投予哺乳 類病患時，則該前體藥物會以裂解分別形成自由羥基、自 由胺基或自由鲦基。前體藥物之實例包括（但不限於此） 在本發明的化合物中的醇及胺官能基的醋酸鹽、甲酸鹽及 苯甲酸鹽衍生物β 以"穩定的化合物"及·，穩定的結構"意指自反應混合物 安然分離成有用的純度及調配成有效力的治療劑之充份 健全的化合物。 以 需要其之哺乳類（特別 有效的治療劑量"表示在投予 是人類）時充份達成如以下說明的發炎或自體免疫異常或 肺部或呼吸道發炎的治療之本發明化合物的劑量。構成， 有效的治療劑量"的本發明化合物將依據化合物發炎或 •23· 1331992 (18) 自體免疫異常或肺部或呼吸道發炎及其嚴重性與欲治療 之哺乳類年齡而改變，但是可以在本技藝中的一般熟悉者 具有的其本身的知識及劑量的揭示依慣例測定》 如本文使用的”治療（treating)·'或"治療（treatment)"涵蓋治 療在哺乳類中（特別是人類）的發炎或自體免疫異常，或治 療在哺乳類中（特別是人類）的肺部或呼吸道發炎，並包 括·· (i) 預防哺乳類發生異常或發炎，特別是在易罹患異常的 這些哺乳類，但是尚未被診斷出具有異常時； (ii) 抑制異常或發炎，即遏止其發生；或 (iii) 減輕異常或發炎，即引起異常或發炎退化。 成為單一立體異構物、立體異構物之混合物或立體異構 物之外消旋混合物、或其環糊精包合物、或其在醫藥上可 接受之鹽的本發明化合物可以包括一或多個不對稱中心 及因此可以引起對映異構物、非對映異構物及其它立體異 構物形式，可將彼以絕對立體化學的名義定義成（R)-或 (SJ-或關於胺基酸的（D)-或（L)-。本發明意指包括所有這 些可能的異構物與彼之外消旋及旋光純形式。可以使用對 掌性合成基或對掌性試劑製備或使用慣用的技術溶解旋 光活性（R)-及（S)-或（D)-及（L)-異構物。當本文說明的化合 物包括烯烴雙鍵或其它的幾何不對稱中心時，則希望化合 物包括E及Z兩種幾何異構物，除非有其它另外的說明。 同樣也希望包括所有的互變體形式。 在本文使用的命名係I.U.P.A.C.命名系統的改良形式，其 -24- 1331992
(19) 中將本發明的化合物在此稱為十六碳酸部份的衍生物。例 如，將以下的式（I)化合物在本文稱▲ (5S，6R，7E，9E,11Z,13E, 15S)-16-(4-氟基苯.氧基）-5,6,15-三羥基-3-氧雜-7,9，11,13-十 六碳四烯酸，其中R1、R2及R3各自係-OR6(其中R6係氫）； R4係-RLO-RM-R11(其中R9係直键，R1Q係亞甲基及R11係 -C(O)OH)及R5係在4-位置上經氟基取代之苯基，即
除非有其它以命名學的指定，否則希望以化合物名稱包括 任何單一立體異構物、對映異構物、其外消旋物或混合 物。 就本揭示文的目的而言，在本發明的那些化合物中，其 中R1及R2和與彼等附接之碳一起形成以下的雜環結構：
該結構當然包括以下的反式結構：
-25- 1331992
(20) B.本發明化合物的實用性 本發明的化合物係具有類似於天然脂氧素A4之生物活 性的脂氧素A4類似物，但是具有增強的抗代謝降解作用。 因此，本發明的化合物適用於治療在哺乳類中（特別是人 類）的發炎或自體免疫異常。本發明的化合物特別適用於 抑制以嗜中性細胞、嗜曙紅細胞、T淋巴細胞、NK細胞或 其它助長發炎、免疫或自體免疫疾病的致病的免疫細胞介 入的急性或慢性發炎或發炎或自體免疫反應。化合物也適 用於治療增殖異常，包括（但不限於此）那些與發炎或免疫 反應中的錯亂有關連的異常，如癌症。化合物也用作在癌 症致病中的血管生成反應之抑制劑。 因此，可以使用化合物治療在哺乳類中（特別是人類） 以下的發炎或自體免疫異常：過敏性反應、過敏反應、過 敏性接觸皮膚炎、過敏性鼻炎、化學及非特異性刺激物接 觸皮膚炎、蓴麻療、異位性皮膚炎、牛皮癖、敗血性或内 毒素休克、出血性休克、似休克徵候群、以癌症的免疫治 療誘發的毛細管滲漏徵候群、急性呼吸壓迫徵候群、創傷 休克、以免疫及致病原誘發的肺炎、複合體介入的肺部損 傷及慢性阻塞性肺部疾病、發炎性腸部疾病（包括潰瘍性 結腸炎、克隆氏病及手術後創傷、胃腸潰瘍、與缺血-再 灌注損傷有關連的疾病（包括急性心肌缺血及梗塞、急性 腎衰竭、急性腸部疾病及急性出血或缺血休克）、以免疫 複合體介入之腎小球腎炎、自體免疫疾病（包括胰島素依 賴型糖尿病、多發性硬化症、類風濕性關節炎、骨關節炎 -26- 1331992 (21) 及全身性紅斑性狼瘡）、急性及慢性器官移植排斥、移植 性動脈硬化及纖維化病變、心血管異常（包括高血壓、動 脈性粥樣硬化症、頭皮動靜脈瘻管、危險性腿部缺血、周 圍動脈硬化閉塞病及雷諾氏症候群（Reynaud's syndrome))、 糖尿病併發症（包括糖尿病腎病變、神經病變及視網膜病 變）、眼部疾病（包括黃斑部退化及青光眼）、神經退化性 異常（包括在休克時的延緩型神經退化、阿茲海默氏病、 巴金森氏病、腦炎及HIV癡呆症）、發炎及神經病變性疼痛 (包括關節疼痛）、牙周病（包括牙齦發炎）、耳部感染、偏 頭痛、良性攝護腺肥大、癌症（包括（但不限於此）白血症 及淋巴瘤、攝護腺癌、乳癌、肺癌、惡性黑色瘤、頭部及 頸部腫瘤和直腸癌。 化合物也適用於治療以在治療固體腫瘤時使用的表皮 生長因子（EGF)或表皮生長因子受體（EGFR)之抑制劑誘發 的毛囊炎。臨床試驗顯露毛囊炎（以在臉、頰及上背部上 的許多似音春痘的皮膚疹子顯現的頭髮毛囊發炎）。這些 毛囊發炎與以發炎原因的活化之嗜中性細胞分泌的嗜中 性細胞建議產物滲入有關連。以本發明的脂氧素A4類似物 抑制以啥中性細胞或嗜曙紅細胞介入之發炎，並因此適用 於治療這種毛囊炎，藉以改進治療之癌症病患的生命品質 ，但是也允許增加EGF抑制劑量或EGFR激酶劑量，或延長 引起改進預期的抑制劑效力之治療期。 化合物也適用於治療肺部及呼吸道發炎，包括（但不限 於此）氣喘病、慢性支氣管炎、支氣管炎、阻塞性細支氣 -27- 1331992
(22) 管炎（包括如伴肌化性肺炎）、呼吸道的過敏性發炎（包括 鼻炎及鼻竇炎）、嗜酸性肉芽腫、肺炎、肺部纖維化、結 缔組織病之肺部表徵、急性或慢性肺損傷、慢性阻塞性肺 部疾病、成人呼吸道壓迫徵候群及以嗜曙紅細胞滲入為特 徵之肺部的其它非感染性發炎異常。 例如，本發明的化合物適用於抑制：以嗜曙紅細胞介入 之肺部或組織發炎、以嗜中性細胞介入之肺部發炎、以淋 巴細胞介入之肺部發炎、產生細胞激素及趨化激素（包括 介白素-5、介白素-13及嗜紅素）、產生脂質介入劑（包括前 列腺素E2及半胱胺醯基白三晞素）、氣道對刺激過度反應 及氣道和血管發炎。 C.本發明化合物的測試 發炎的檢驗證明係越過嗜中性細胞、嗜曙紅細胞及其它 發炎細胞之内皮組織的黏附性及轉遷移作用。發生在肺、 胃腸道及其它器官中越過極化之上皮細胞的遷移作用發 現類似的過程。已使用有效的這些過程的細胞培養模式顯 示脂氧素A4及穩定的脂氧素A4類似物會抑制人類嗜中性 細胞越過人類表皮細胞及上皮細胞（包括人類腸道上皮細 胞株TS4)的轉遷移作用。因此，一般熟悉此項技藝者可以 進行類似於那些在高根（Colgan), S. P.等人之第92冊編號1 之 J. Clin. Invest.( 1993)，第 75-82頁及塞漢 C. N.等人之第 34 冊編號44之Biochemistry( 1995)，第14609- 14615頁說明的檢定 測試本發明化合物抑制人類嗜中性細胞及嗜曙紅細胞越 過人類内皮細胞及上皮細胞的轉遷移作用之能力。 -28- 1331992 (23) MMimmm
可以使用空氣袋模式及/或以老鼠的酵母多醣誘發之腹 膜炎模式評估本發明的化合物治療發炎反應的活體内效 力。這些係以發炎細胞滲入局部化區域為特徵之發炎的急 性實驗模式。參考例如在阿茱寶（Ajuebor)，Μ. N.等人之第 95冊 Immunology ( 1998)，第 625-630頁；葛若奈特（Gronert)，K. 等人之第158冊Am. J. Pathol_(2001)，第3-9頁；包利歐特 (Pouliot)，M·等人之第 39冊 Biochemistry(2000)，第 4761-4768 頁；可利曲（Clish)，C. B.等人之第 96冊 Proc· Natl. Acad. Sci. U_S.A. ( 1999)，第 8247-8252 頁及哈奇佳（Hachicha)，M.等人之 第189冊J. Exp. Med.( 1999)，第1923-30頁中說明的活體内檢 定作用。 也可以使用動物模式（即在活體内檢定作用）測定以本 發明的化合物治療氣喘病和肺部及呼吸道的相關異常（包 括（但不限於此）氣喘病）的效力。參考例如在狄山提斯（De Sancits), G. T.等人之第 103 冊 Journal of Clinical
Investigation( 1999) * 第 507-515 頁及坎貝爾（Campbell)，E. M. 等人之第161冊編號12之J. Immunol.(1998)，第7047-7053頁中 說明的活體内檢定作用。 D.本發明化合物的投藥 可經由任何可接受的投藥模式或具有類似的實用性功 能的試劑進行以純形式或在適當的醫藥組合物中成為單 一立體異構物 '立體異構物之混合物、或立體異構物之外 消旋混合物、專其環糊精包合物、或其在醫藥上可接受之 鹽的本發明化合物的投藥。因此，可以固體、半固體、冷 • 29- 1331992 (24) 凍散劑或液體劑型的形式以例如經口服、經鼻、非經腸、 經肺部、局部、皮膚或直腸投藥，如-例如藥片、栓劑、藥 丸、軟塑料膠囊及硬膠囊、散劑、溶液、懸浮液、氣溶膠 、貼片或類似形式，以適合於簡單投藥的準確劑量的單劑 型較佳。组合物將包括熟知的醫藥載體或賦形劑及作為活 性劑之本發明化合物，並另外可以包括其它的藥劑、醫藥 劑、載體、佐劑等。 在醫藥上可接受之组合物通常將包括約0.1%至約99.9重 量％之成為單一立體異構物、立體異構物之混合物、或立 體異構物之外消旋混合物、或其環糊精包合物、或其在醫 藥上可接受之鹽的本發明化合物（類）及99.9%至1.0重量％ 之適合的醫藥賦形劑，其係依據希望的投藥模式而定。組 合物以包括約5%至約75重量％之成為單一立體異構物、立 體異構物之混合物、或立體異構物之外消旋混合物、或其 環糊精包合物、或其在醫藥上可接受之鹽的本發明化合物 (類）及其餘係適合的醫藥賦形劑較佳。 較佳的投藥路徑係使用熟知的日劑量攝取的口服路徑 ，可根據欲治療之疾病症狀的嚴重程度而調整劑量。關於 這種口服投藥，以併入一或多種一般使用的醫藥上可接受 之賦形劑（類）（如例如醫藥級甘露醇、乳糖、澱粉、預膠 凝之澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石粉、纖維素醚衍生物 、葡萄糖、明膠、蔗糖、檸檬酸鹽、沒食子酸丙酯及類似 物）形成含有以單一立體異構物、立體異構物之混合物、 或立體異構物之外消旋混合物、或其環糊精包合物、或其 -30- 1331992
(25) 在醫藥上可接受之鹽形式的本發明化合物（類）的醫藥上 可接受之组合物。將這些组合物製成^容液、懸浮液、藥片 、藥丸、膠囊、散劑、持續釋放型調配物及類似物形式。 將這些組合物以製成膠囊、薄膜衣片或藥片形式較佳， 並因此也包括稀釋劑（如乳糖、蔗糖、磷酸二鈣及類似物） 、崩散劑（如交聯羧甲纖維素鈉或其衍生物）、潤滑劑（如 硬脂酸鎂及類似物）及結合劑（如澱粉、阿拉伯膠、聚乙晞 基環吡啶酮、明膠、纖維素醚衍生物及類似物）。 也可將本發明的化合物或彼在醫藥上可接受之鹽調配 成栓劑，其係使用例如約0.5%至約50%之活性成份配置在 體内會緩慢溶解的載體内，例如聚環氧乙烷乙二醇及聚乙 二醇（PEG)，例如，PEG 1000 (96%)及 PEG 4000 (4%)。 在醫藥上可投藥之液體組合物的製備可藉由例如將成 為單一立體異構物、立體異構物之混合物、或立體異構物 之外消旋混合物、或其環糊精包合物、或其在醫藥上可接 受之鹽形式的本發明化合物（類）（約0.5%至约20%)及視需 要在醫藥上可接受之佐劑溶解、分散在載體中，如例如水 、食鹽水、水性右旋糖、甘油、乙醇及類似物，藉以形成 溶液或懸浮液。 若必要，本發明的醫藥組合物也可以包括少量的輔助物 質，如濕潤劑或乳化劑、pH緩衝劑、抗氧化劑及類似物 ，如例如檸檬酸、山梨醇單月桂酸醋、三乙醇胺油酸醋、 丁基化羥基甲苯等。 那些熟悉此項技藝者已知或明白製備這些劑型的實際 -31 - 1331992
(26) 方法，例如，參考第 18版之 Remington’s Pharmaceutical Sciences (賓州伊斯頓（Easton)之馬克發行（Mack Publishing)公司 (1990))。根據本發明的指導，欲投藥之組合物將在任何情 況下包括有效的治療劑量之成為單一立體異構物、立體異 構物之混合物、或立體異構物之外消旋混合物、或其環糊 精包合物、或其在醫藥上可接受之鹽形式的本發明化合物 (類），以治療以發炎為特徵之疾病症狀。 可將本發明的化合物或彼在醫藥上可接受之鹽類以有 效的_治療劑量投藥，其將依據各種因素而改變，包括所使 用的特殊化合物的活性、化合物的代謝穩定性及作用期、 病患的年齡、體重、一般的健康狀況、性別及飲食、投藥 模式及時間、分泌速度、藥物组合、特殊的疾病症狀的嚴 重性及宿主正在進行的治療法。通常有效的治療日劑量係 以每天及每公斤體重計從約0.14毫克至約14.3毫克之成為 單一立體異構物、立體異構物之混合物、或立體異構物之 外消旋混合物、或其環糊精包合物、或其在醫藥上可接受 之鹽形式的本發明化合物，以每天及每公斤體重計從約 0.7毫克至約10毫克較佳，並以每天及每公斤體重計從約 1.4毫克至約7.2毫克最佳。例如，給70公斤的人投藥時， 則劑量範圍可以每天計從約10毫克至約1.0公克之成為單 一立體異構物、立體異構物之混合物、或立體異構物之外 消旋混合物、或其環糊精包合物、或其在醫藥上可接受之 鹽形式的本發明化合物，以每天計從約50毫克至約700毫 克較佳，並以每天計從約100毫克至約500毫克最佳。 -32- 1331992 (27) E.較佳的具體實施例 在本發明以上的概述中陳述的本發明化合物之中，有許 多特別佳的化合物群组。 因此，本發明較佳的化合物群組係那些式（I)化合物：
其中： R1、R2及R3係各自獨立是鹵基、-OR6、-SR6或-N(R7)R8 ; 每一個 R4係-R9-R12、-R9-R13-Rn、-R9-O-R10-Rn、-R9-0-R12 、-R9-C(O)-R10-Rn、-R9-N(R7)-R10-Ru、-R9-S(O)t-R10-Rn(其 中 t係 0至 2)或-R9-C(F)2-R9-Rn ; R5係芳基（視需要以一或多個選自由烷基、烷氧基、鹵 基及_烷氧基所構成的群组之取代基取代）或芳烷基（視 需要以一或多個選自由烷基、烷氧基、函基及函烷氧基所 構成的群組之取代基取代）； 每一個R6係獨立是氫、烷基、芳烷基、-C(0)R7或 -C(0)0R7 ; 每一個R7係獨立是氫、烷基、芳基或芳烷基； R8係獨立是氫、烷基、芳基、芳烷基或環烷基（視需要 以一或多個選自由烷基、-N(R7)2及-C(0)0R7所構成的群组 之取代基取代）； •33· 1331992 (28) 每一個R9係獨立是直鍵或直鏈或支鏈伸烷基； 每一個R1()係獨立是直鏈或支鏈伸梡基、直鏈或支鏈伸 烯基、直鍵或支鍵伸块基或環伸燒基； 每一個 R11係獨立是-C(0)0R7或-C(0)N(R7)2 ; R12係芳基（以-C(0)0R7或-C(0)N(R7)2取代及視需要以一 或多個選自由烷基、烷氧基、卣基及鹵烷氧基所構成的群 組之取代基取代）或芳烷基（以-C(0)0R7或-C(0)N(R7)2取代 及視需要以一或多個選自由烷基、烷氧基、齒基及卣烷氧 基所構成的群組之取代基取代）； R13係支鏈伸烷基、直鏈或支鏈伸烯基或環伸烷基。 在該化合物群組之中，較佳的化合物副群组係其中： R1、R2及R3係各自獨立是_基、-OR6或-SR6 ; R4係-R9-O-R10-R"; R5係芳基（視需要以一或多個選自由烷基、烷氧基、鹵 基及鹵烷氧基所構成的群組之取代基取代）或芳烷基（視 需要以一或多個選自由烷基、烷氧基、函基及自烷氧基所 構成的群組之取代基取代）； 每一個R6係獨立是氫、烷基、芳基或芳烷基； 每一個R7係獨立是氫、烷基、芳基或芳烷基； R9係直鍵或直鏈或支鏈伸烷基； R1Q係直鏈或支鏈伸烷基、直鏈或支鏈伸烯基、直鏈或 支鏈伸炔基或環伸烷基；及 R11係-C(0)0R7或-C(0)N(R7)2之化合物副群组。 在該化合物副群組之中，較佳的化合物分類係其中： -34- rI331992 (29) R1、R2及R3係各自是- OR6 ; R4係-R9-O-R10-R11 ; R5係芳基（視需要以一或多個選自由燒•基、燒氧基、鹵 基及齒烷氧基所構成的群组之取代基取代）； R6係氫、烷基、芳基或芳烷基； 每一個R7係獨立是氫、烷基、芳基或芳烷基； R9係直鍵；
R1G係直鏈或支鏈伸烷基、直鏈或支鏈伸晞基或直鏈或 支鏈伸炔基；及 R11係-C(0)0R7或-C(0)N(R7)2之化合物分類。 在該化合物分類之中，較佳的化合物係選自由以下的化 合物所構成的群組： (5S，6R，7E，9E，11Z, 13E，15S)-16-(4-氟基苯氧基）-5,6,15-三羥 基-3-氧雜-7,9,11，13-十六碳四烯酸甲酯；及
(55,611，7£，9£，112，13£，155)-16-(4-氟基苯氧基）-5,6，15-三羥 基-3-氧雜-7,9,11,13-十六碳四烯酸。 本發明的另一種較佳的化合物群組係式（II)化合物群
其中= R1、R2及R3係各自獨立是鹵基、-OR6 ' -SR6或- N(R7)R8 : -35· 1331992
每一個 R4係-R9-R12、-R9-R13-Ru、-ΚΛΟ-ΙΙ1。-!?·11、-R9-0-R12 、-rQ-C^CO-RW-R11、-R9-N(R7)-R10-Rn、-R9-S(O)t-R!0-Rn(其 中 t係 0至 2)或-R9-C(F)2-R9-Rn ; R5係芳基（視需要以一或多個選自由烷基、烷氧基、鹵 基及南烷氧基所構成的群組之取代基取代）或芳烷基（視 需要以一或多個選自由挽基、烷氧基、自基及鹵烷氧基所 構成的群組之取代基取代）；
每一個R6係獨立是氫、烷基、芳烷基、-C(0)R7或 -C(0)0R7 ； 每一個R7係獨立是氫、烷基、芳基或芳烷基； R8係獨立是氫、烷基、芳基、芳烷基或環烷基（視需要 以一或多個選自由烷基、-N(R7)2& -C(0)0R7所構成的群组 之取代基取代）； 每一個R9係獨立是直鍵或直鏈或支鏈伸烷基； 每一個R1Q係獨立是直鏈或支鏈伸烷基、直鏈或支鏈伸 烯基、直鏈或支鏈伸炔基或環伸烷基； 每一個 R"係獨立是- C(0)0R7或- C(0)N(R7)2 ; R12係芳基（以-C(0)0R7或-C(0)N(R7)2：^代及視需要以一 或多個選自由烷基、烷氧基、函基及鹵烷氧基所構成的群 組之取代基取代）或芳烷基（以-C(0)0R7或-C(0)N(R7)2取代 及視需要以一或多個選自由燒基、淀氧基、由基及函燒氧 基所.構成的群组之取代基取代）； R13係支鏈伸烷基、直鏈或支鏈伸烯基或環伸烷基。 在該化合物群組之中，較佳的化合物副群组係其中： -36- 1331992 (si) R1、R2及R3係各自獨立是ΐ基、-OR6或-SR6 ; R4係-R9-O-R10-Rn ; R5係芳基（視需要以一或多個選自由烷基、烷氧基、鹵 基及函烷氧基所構成的群組之取代基取代）或芳烷基（視 需要以一或多個選自由烷基、烷氧基、鹵基及鹵烷氧基所 構成的群組之取代基取代）； 每一個R6係獨立是氫、烷基、芳基或芳烷基；
每一個R7係獨立是氫、烷基、芳基或芳烷基； R9係直鍵或直鏈或支鏈伸烷基： R1()係直鏈或支鏈伸烷基、直鏈或支鏈伸晞基、直鏈或 支鏈伸炔基或環伸烷基；及 R"係-C(0)0R7或-C(0)N(R7)2之化合物副群組。 在該化合物副群組之中，較佳的化合物分類係其中： R1、R2及R3係各自是- OR6 ; R4係-R9-O-R10-Rn ;
R5係芳基（視需要以一或多個選自由烷基、烷氧基、鹵 基及齒烷氧基所構成的群组之取代基取代）； R6係氫、烷基、芳基或芳烷基； 每一個R7係獨立是氫、烷基、芳基或芳烷基； R9係直鍵； R1G係直鏈或支鏈伸烷基、直鏈或支鏈伸烯基或直鏈或 支鏈伸炔基：及 111|係-(：(0)0117或-(：(0)1^(117)2之化合物分類。 在該化合物分類之中，較佳的化合物係選自由以下的化 -37- 1331992
合物所構成的群組： (53,611，7£，9£，13£，155)-16-(4-氟基苯氧基）-5,6，15-三羥基 -3-氧雜十六碳-7,9，.13-三烯-11-炔酸甲酯； (53,611，7£，9£，13£，153)-16-(4-氟基苯氧基）-5,6，15-三羥基 -3-氧雜十六碳-7,9,13-三烯-11-炔酸； (53(^)7£，9£，13£，153)-16-(4-氟基苯氧基）-5,6，15-三羥基 -3-氧雜十六碳-7,9,13-三烯-11-炔酸曱酯；及
(5S,6S,7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟基苯氧基）-5,6,15-三羥基 -3-氧雜十六碳-7,9,13-三烯-11-炔酸。' 在使用本發明以上的概述中陳述的本發明化合物的方 法之中，較佳的化合物用途係治療在人類中的牛皮癬、異 位性皮膚炎、多發性硬化症或急性出血或缺血性休克。另 一個較佳的化合物用途係治療在人類中的氣喘病。 F.本發明化合物的製備作用
在以下的說明中當然允許所描述之化學式的結合物、取 代基及/或變體，但是只在假設這些貢獻會得到穩定的化 合物。 那些熟悉此項技藝者也應認知的是在以下說明的方法 中可能必須將中間化合物的官能基以適合的保護基保護 。適合的官能基包括羥基、胺基、疏基及羧酸。適合於羥 基之保護基包括三烷基甲矽烷基或二芳基烷基甲矽烷基（ 例如，特丁基二曱基曱矽烷基、特丁基二苯基甲矽烷基或 三甲基曱矽烷基）、四氫吡喃基、苄基及類似物。適合於 1，2-二羥基之保護基包括縮酮及縮醛形成基。適合於胺基 -38- 1331992 (33) 、脉基及胍基之保護基包括特丁氧基羰基、苄氧基幾基及 類似物《適合於銃基之保護基包括-~C(0)-R(其中R係烷基 、芳基或芳烷基）.、對-甲氧基芊基、三苯甲基及類似物。 適合於羧酸之保護基包括烷基、芳基或芳烷基酯。
N 可以根據那些熟悉此項技藝者熟知及如本文說明的標 準技術加入或除去保護基。 在威磊-電子期刊的葛林（Green)，T. W.及P.G.M.烏茲（Wutz) 之第二版 Protective Groups in Organic Synthesis (1991)中詳細 說明保護基的用途。保護基也可以是聚合物樹脂，如王 (Wang)樹脂或2·氯基三苯甲基氯樹脂。 那些熟悉此項技藝者也應認知的是雖然如以上本發明 的概述中說明的式（1)及式（Π)化合物的這些經保護之衍生 物不可成以其原來的樣子具有藥理活性，但是將彼投予具 有發炎或自體免疫異常或肺部及呼吸道發炎的哺乳類並 接著在體内代謝’以形成具有藥理活性之本發明化合物。 匕可將這些衍生物以”前體藥物"說明。將式⑴及（H)化 °务所有的則體藥物囊括在本發明的範圍内。 ’方便為目的’在以下的反應方程式中只描述其中R9 係鍵及R丨、2 3 _ 杰 及R係歿基义本發明化合物。但是，一般熟 項技藝者也當然能夠依照以下的揭示内容（包括製備 作用和音Vr I _ 制〜 那些—般熟悉化學合成領域者已知的資料） 得本發明其它的化合物。_ 備作用 )°物係製備本發明的化合物時的中間物。如] -39- 1331992 (34) 述的反應方程式1製備該化合物： 反應方程式1
2. (B)
NaI04, H20
OH (») 式（A)及式（Aa)化合物係市售商品或可以根據那些一般 熟悉此項技藝者已知的方法製備。 式（D)化合物之製備通常係藉由先將式（A)化合物在酸 的存在下（以硫酸較佳）及在室溫下以式（Aa)之酮處理約30 -40- (35) (35)1^31992 分鐘至約2小時(以約1>5小時較佳），接著將所得反應a 物之PH以適當的鹼調整至約ρΗ 7 〇。接著將式(β)化：合 標準的分離技術（如過濾及濃縮）與反應混合物分離1以 接著將在非質予溶劑中（以水較佳）的式（β)化合物 於約〇t至5»C之間的溫度下以適當的還原劑（以”化介 較佳）處理。將反應混合物攪拌約丨小時至約2小時、K麵 小時較佳’然後加入溫和的酸，以消耗過量存在的還 及將PH調整至約pH 6.0。將所得反應混合物冷卻至介於尤劑 °C至5。〇之間》接著將乙二醇裂解劑（如高碘酸鈉）加入约 合物中。將所得反應混合物在室溫下攪拌約丨小時至 小時（以約2小時較佳）。接著將式（1))化合物以標準的分约2 技術（如有機萃取及濃縮）與反應混合物分離。 或者可以使用其它的烷基 '芳基及芳烷基酮代替式（A ) 之酮，以形成式（B)之縮酮》此外，可以使用適當的醛代 替式（Aa)之酮，以形成對應縮醛，可將其如本文的說明進 一步處理，以形成式（D)化合物。關於i，2二元醇的各種保 護基的說明，參考威磊-電子期刊的葛林τ w及PGM烏茲 之第二版 protective Gr〇ups in 〇rganic Synthesis (1991)。 2· Κμ)化合物之製備作m 式（Μ)化合物係製備本發明的化合物時的中間物。如下 述的反應方程式2製備該化合物，其中Rh係烷基、芳基或 芳烷基，R10係如以上本發明的概述中的說明，每一個R!4 係獨互是氫或垸基，R…係氫或烷基，及&及&係各自獨 立是函基： -41 - 1331992 (36) 反應方程式2
+
OH R 14. plEim OR14 .14a
H
(Ea) 2 (p) NaBH4,H2Q
(G) 14a 3. (G) X「Rl0-C(O)OH (H) Base
I4a (J) 10 ^ 14a 4. (J) X2R(K) 7a
(L) 10 〜a、on 7a 5. (L)
NaI04，H20
• 42· 1331992 (37) mmMm 式（E)、式（Ee)、式（H)及式（K)化合物係市售商品或可以 根據那些熟悉此項技藝者已知的方法·製備。 式（Μ)化合物之.製備通常係藉由先以標準技術除去式（Ε) 化合物之水（若必要）。接著將在質子惰性無水溶劑中（如 丙酮）的式（Ε)化合物（當每一個R14係甲基及R14a係氫時）在 酸觸媒的存在下（如dl-10-樟腦磺酸）及在室溫下以式（Ea) 化合物處理。將反應混合物攪拌約2小時至約4小時（以約3 小時較佳），並接著以加入鹼（如氨氣）製成鹼性。接著將 式（F)化合物以標準的分離技術（如過濾、濃縮、有機萃取 及濃縮）與反應混合物分離。 接著將式（F)化合物之水溶液以還原劑（以在水中的冷 硼氫化鈉較佳）處理。將所得反應混合物攪拌約3小時至約 6小時（以約5小時較佳），並接著以酸（以醋酸較佳）處理， 以除去過量的硼氫化物及將pH調整至約6.0。將式（G)化合 物以標準的分離技術（如水層的萃取及其濃縮作用）與反 應混合物分離。 接著將式（G)化合物在鹼的存在下（以氫氧化鈉較佳）以 式（H)化合物處理。將反應混合物攪拌約6小時至約24小時 (以約12小時較佳）。將式（J)化合物以標準的分離技術與反 應混合物分離及溶解在質子惰性溶劑中（以二甲基甲醯胺 (DMF)較佳）。接著將式（K)化合物加入溶液中，並將所得 混合物攪拌約6小時至約24小時（以約12小時較佳）。接著將 式（L)化合物以標準的分離技術（如鹽清洗 '萃取及濃縮） 與反應混合物分離。 -43- 1331992 (38) mmm 將在水及極性質子惰性共溶劑中（如丙酮）的式（L)化合 物以乙二醇裂解劑（高碘酸鈉）處理。—將式（M)化合' 物以標 準的分離技術（如.竿取、鹽清洗及濃縮）與反應混合物分 離。 3.式（cn化合物之製備作用 式（Q)化合物係製備本發明的化合物時的中間物。如下 述的反應方程式3製備該化合物，其中Ph係苯基及PG!係三 鍵之保護基，例如，苯基二甲基甲矽烷基、二苯基甲基甲 矽烷基或三曱基甲矽烷基： 反應方程式3 H- PG,
、0H
0H (N) (〇) 2. (〇) -^ PG,
Br (P) 3. (P) ——-PG「 P(Ph)3Br (Q) 式（N)化合物係市售商品或可以根據那些熟悉此項技藝 者已知的方法製備。 式（Q)之維蒂格（Wittig)試劑之製備通常係藉由先將式（N) 化合物在介於- 30°C至-15°C之間的溫度下（以約- 20°C較佳） 以有機金屬化合物處理較佳為正丁基鋰，以脫氫。接著將 -44- 1331992 (39) 保護基（以三甲基甲矽烷基較佳）在標準的保 件下加入化合物中。將保護之式（0)化合物以 技術（如有機層之.竿取作用及濃縮）與反應混合 接著將在質子惰性溶劑中（以二氯甲烷較佳 合物在三苯基膦的存在下及在介於約- l〇°C至 的溫度下以溴化劑（如N-溴基琥珀醯亞胺）處理 混合物溫熱至室溫及攪拌約1小時至約3小時 較佳）。將式（P)化合物以標準的分離技術（如濃 有機溶劑（如己烷）濕磨）與反應混合物分離。 接著將式（P)化合物在標準的維蒂格試劑形 莫耳稍過量之三芳基膦或三烷基膦（以三苯J 理，以形成式（Q)之磷產量（維蒂格反應試劑）' 4.式（WHt：合物之製備作用 式（W)化合物係製備本發明的化合物時的中 述的反應方程式4製備該化合物，其中 係鹵基，R1Q係如以上本發明的概述中的說明 各自獨立是烷基、芳基或芳烷基： 護基產生條 標準的分離 _物分離。 )的式（0)化 L約0°C之間 。允許反應 (以約2小時 縮及以惰性 成條件下以 ^膦較佳）處 間物。如下 保護基，Xi ，及 R7b係 -45- 1331992 (40) 反應方程式4
-46- 1331992 (41) 以本文揭不的方法製備式（D)及式（Q)化合物。式（S)化合 物係市售商品或可以根據那些熟悉此項技藝者已知的方 法製備。 式（W)化合物之製備通常係藉由先將式（D)化合物在標 準的維蒂格反應條件下以莫耳量稍微超過的式（Q)化合物 處理，以形成式（R)化合物，將其以標準的分離技術與反 應混合物分離。 接著將式（R)化合物在強鹼的存在下（如氫氧化鈉）及在 約50°C至約70°C之溫度下（以約63°C較佳）以在質子惰性溶 劑中（如四氫咬喃（THF))的式（S)化合物處理。允許反废，〇 合物冷卻至室溫。將式（Τ)化合物以標準的分離技術（如有 機萃取及濃縮）與反應混合物分離。 在室 異構 將在質子惰性溶劑中（如二氯甲烷）的式（Τ)化合物 溫下及在標準條件下以元素碘處理。將式（U)之幾何 物以標準的分離技術與反應混合物分離。 接著將在質子惰性溶劑中（如THF)的式（U)化合物左 準的去保護及水解條件下去保護及水解成式（V)化合物 將式（V)化合物以標準的分離技術（如萃取及濃縮）斑β 反應 混合物分離。 接著將在質子惰性溶剤中的式（V)化合物在標準的 條件下以酯化劑（如三甲基甲矽燒基重氮曱烷）處理， 成式（W)化合物’將其以標準的分離技術（如萃取、濃维 以色層分離法純化）與反應混合物分離。 5.式.fTa)及式（Ua)化合物之-製備作既· -47- 1331992
(42) 式（Ta)及式（Ua)化合物係製備本發明的化合物時的中間 物，並可以如下述的反應方程式5製備這些化合物，其中 R7a係烷基、芳基或芳烷基，R1G係如以上本發明的概述中 的說明，R14係烷基及R14a係氫或烷基： 反應方程式5 PG,—^ (Q) P(PH)3Br
R14\/C(H)2R14a Q入〇 (Ta)
O-R,0-C(O)〇R 7a
O-R10-C(〇)〇R7a
根據本文揭示的方法製備式（Q)及式（M)化合物。 式（Ua)化合物之製備通常係藉由先將式（Μ)化合物在標 準的維蒂格反應條件下以莫耳量稍微超過的式（Q)化合物 處理，以形成式（Ta)化合物，接著將其在類似於如以上述 的條件下以元素碘處理，以形成（Ua)化合物。接著將式（Ua) -48 - 1331992 (43) 化合物以類似於如上述用於式（U)化合物的方式處理，以 形成如上述的對應之式（W)化合物。 6.式（DD)化合物之製備作用 式（DD)化合物係製備本發明的化合物時的中間物。如下 述的反應方程式6製備這些化合物，其中R5係如以上本發 明的概述中的說明及X2係鹵基： 反應方程式6
-49- 1331992 (44) 式（X)化合物、N，0-二甲基羥基胺、乙炔基溴化鎂及3,5-二硝基苯醯基氯係市售商品或可以根據那些熟悉此項技 藝者已知的方法製.備。 式（DD)化合物之製備通常係藉由先將在質子惰性溶劑 中（以二氯曱烷較佳）的式（X)化合物在室溫下以莫耳量稍 微超過的醯基函試劑（以草醯氣較佳）處理。允許反應混合 物攪拌約6小時至約24小時（以約12小時較佳）。將式（Y)化 合物以標準的分離技術（如在真空中濃縮）與反應混合物 分離。 接著將式（Y)化合物在鹼金屬鹼（碳酸鉀）的存在下及在 標準的胺醯化條件下以羥基胺（以N，0-二甲基羥基胺或 1,2-呤唑烷較佳）處理。將式（Z)化合物以標準的分離技術（ 如有機萃取及濃縮）與反應混合物分離。 接著將在質子惰性溶劑中（以THF較佳）的式（Z)化合物 在標準條件下以適當的格利雅（Grignard)試劑（如HC三 CMgBr)處理，以形成式（AA)化合物，將其以標準的分離技 術（如有機溶劑萃取作用、過濾及濃縮）與反應混合物分離 。接著將式（AA)化合物在標準的還原條件下以對掌性還原 劑處理，以形成式（BB)化合物，將其以標準的分離技術（ 如過濾、濃縮以閃蒸色層分離法純化）與反應混合物分離 成對映異構物之混合物。可以對掌性分析HPLC測定對映 超值。 以莫耳量超過的芳醯鹵（以3,5-二硝基苯醯基氯較佳）在 介於約-5°C至0°C之間的溫度下、在鹼的存在下（以三乙胺 -50- 1331992 (45) 較佳）及活化量之二甲基胺基吡啶（DMAP)處理在質子惰性 〉容劑中（如二氣甲烷）的式（BB)化合杨所形成的芳基酯之 再結a曰作用改進對映超值。將反應混合物在室溫下攪拌約 30刀鐘 】時’以40分鐘較佳。將式（BBa)化合物以標準 的分離技術（如萃取、過濾及再結晶）與反應混合物分離， 並以分析HPLC測定其具有大於98%之對映超值。 將在非質子惰性溶劑中（以甲醇較佳）的式（BBa)化合物 以驗金屬驗（以碳酸鉀較佳）處理。將反應混合物攪拌約3 小時至約5小時（以約3·5小時較佳），並接著以加入酸（以醋 酸較佳）中止反應。將具有98%之對映超值的式（BB)化合物 以標準的分離技術（如過濾及濃縮過濾物）與反應混合物 分離^ 接f將式（BB)化合物在觸媒的存在下（如硝酸銀）及在 立/m下以鹵化劑（以N-溴基琥珀醯亞胺較佳）處理。接著將 式（CC)化合物以標準的分離技術（如在真空中濃縮、過濾 及以有機溶劑溶離）與反應混合物分離β 接著將式（CC)化合物在標準的三鍵氫化條件下氫化，如 以還原劑（以氫化鋰鋁與氣化鋁之混合物較佳）處理，以形 成式（DD)化合物’將其以標準的分離技術與反應混合物分 離。 7.左Ha)、式（lb)及式nia)化合物之製備1用 式（la)、式（lb)及式（IIa)化合物係本發明的化合物β如下 述的反應方程式7製備這些化合物，其中汉5及尺1()係如以上 本發明的概述中的說明，R7b係烷基、芳基或芳烷基： -51 - 1331992 (46) 反應方程式7
麵MM
OH HO OH 2. (EE)
OTR10-C(O)OR7b OH 3. (11a)
HO OH
7b 4. (Ia)
HO OH
-52- (47) (47)1331992 以本文揭示的方法製備式（DD)及式（W)化合物。或者可 在以上的反應方程式中使用對應於式一(w)化合物之化合物 (其係以式（Ua)化舍物製得的）產製本發明的化合物。 式（la)、式（lb)及式（Ila)化合物之製備通常係藉由先將在 質子惰性溶劑中（以THF較佳）的式（DD)化合物在標準的索 濃佳許拉（Sonogashira)偶合條件下（如在換化銅 '胺驗及奶 觸媒的存在下）以在質子惰性溶劑中（以THF較佳）的式（W) 化合物處理。將反應混合物在室溫下攪拌約3〇分鐘至約1 小時，以約45分鐘較佳。將式（EE)化合物以標準的分離技 術（如過濾、以有機溶劑溶離及以色層分離法純化）與反應 混合物分離。 接著將在非質子惰性溶劑中（以甲醇較佳）的式（EE)化 合物以酸（以氫氯酸較佳）處理。將反應混合物在室溫下檀 拌約12小時至約48小時（以約48小時較佳）。將式（IIa)化合 物以標準的分離技術（如將反應混合物的pH調整至pH 7 〇 及以反相色層分離法純化）與反應混合物分離。 接著將在非質子惰性溶劑中（以甲醇較佳）的式（Ha)化 合物以在Helv. Chim. Acta ( 1987)說明的方法還原成式（Ia)化 合物。接著將式（la)化合物在標準的鹼性水解條件下水解 成式（lb)化合物。 此外，接著可將在非質子惰性溶劑中（以甲醇較佳）的式 (Ila)化合物在標準的鹼性水巧條件下水解，以形成r%係氣 之本文的式（Ila)化合物。 8.式ΠΙΜ化合物之製備作用 •53· 1331992 (48) 式（lib)化合物係本發明的化合物。如下述的反應方程式 8製備該化合物，其中q、p、R5、R1Q友R15係如以上本發明 的概述中的說明，.及R7b係烷基、芳基或芳烷基： 反應方程式8 2· 3. 4.
(CH2)a
(JJ)
-54- 1331992 (49) 反應方程式8(續）
-55- 1331992 (50) 反應方程式8(續）
式（E)、（FF)、（Q)及（Sa)化合物係市售商品或可以根據本 文揭示的方法或以那些熟悉此項技藝者已知的方法製備。 式（lib)化合物之製備通常係藉由先將在式（FF)化合物中 的式（E)化合物與硫酸銅之混合物在氮氣下攪拌，同時將 強酸（如硫酸）加入反應混合物中。將所得反應混合物溫熱 至室溫（以約29°C較佳）及允許以介於約8小時至16小時之 間的時間期限（以約12小時較佳）攪拌。將反應混合物過濾 及將所得過滤物以有機溶劑（以酷酸乙醋較佳）清洗。接著 將過濾物以鹼（以氫氧化銨較佳）處理，並以過濾除去所得 固體。將式（GG)化合物以標準的分離技術（如以有機溶劑 -56- 1331992 (51) 萃取及進一步過濾）與過滤物分離。 接著將在非質子惰性溶劑中（如甲醇）的莫耳量超過的 還原劑（如硼氫化.納）冷卻至約o°c，並接著以在非質子惰 性溶劑中（如甲醇）的式（GG)化合物處理。允許所得反應混 合物以介於約4小時至約8小時之間（以約4小時較佳）的時 間攪拌。在一旦完成預期的反應時，接著將酸（以醋酸較 佳）加入反應混合物中，以消耗過量的還原劑及將反應混 合物的pH調整至約pH6。接著將式（HH)化合物以標準的分 離技術（如過濾、固體的濃縮作用、以有機溶劑萃取及沉 澱）與反應混合物分離。 接著將在質子惰性溶劑中（如甲苯）的式（HH)化合物與 式（Sa)化合物之混合物攪拌，同時加入在水中的鹼金屬鹼 (如氫氧化納）處理。將相轉移劑（如硫酸四丁基錄·）加入反 應混合物中，並將反應混合物以介於約8小時至16小時之 間的時間（以約12小時較佳）攪拌。將式（JJ)化合物以標準 的分離技術（如以驗性有機溶劑萃取、濃縮及色層分離法） 與反應混合物分離。 .接著將在極性有機溶劑中（如丙酮）的式（JJ)化合物以在 水中莫耳量超過的高碘酸鹽處理。接著將所得反應混合物 在氮氣下以從約4小時至約8小時的時間（以’約4小時較佳） 劇烈攪拌。在真空中以室溫除去溶劑。將式（KK)化合物以 標準的分離技術（如以有機溶劑萃取及濃缩有機層）與反 應混合物分離。 將在質子惰性溶劑中（以THF較佳）的式（Q)化合物在無 -57- 1331992 (52) 水條件下冷卻至約-3〇°C，並接著以強鹼（以正丁基鋰較佳 )逐步處理。允許反應混合物溫熱至約' 〇°C及以介於約15分 鐘至1小時之間的時間（以約15分鐘較佳）攪拌。接著將反 應混合物冷卻至約-3〇t：，並接著以在質子惰性溶劑中（以 THF較佳）的等莫耳量之式（κκ)化合物處理。將所得反應混 合物在約-30°C之溫度下以介於約30分鐘至2小時之間的 時間（以約1小時較佳）攪拌。以加入適當的酸（如磷酸奸） 中止反應。將式（LL)化合物以標準的分離技術（如以鹽清 洗、濃縮及沉澱）與反應混合物分離》 以類似於在以上的反應方程式4中處理式（τ)化合物的 方式處理式（LL)化合物，以供給式（mm)化合物，接著以類 似於在以上的反應方程式4中處理式（u)化合物的方式處 理該化合物’以供給式（NN)化合物。 接著以式（DD)化合物以類似於在以上的反應方程式7中 用於處理式（w)化合物所說明的方式處理式（NN)化合物， 以供給式（lib)化合物。 9.式（lie)及（lid)化合物之劁碑 式（lie)及（lid)化合物與上述的式（IIa)化合物相同，除了 製備彼之原料（即式（lib)化合物）係以與式（na)化合物之原 料不同的合成作用製得的之外。因此，以如下述的反應方 程式9製備式（lie)及（lid)化合物，其中q、p、R5、尺1〇及Ri5 係如以上本發明的概述中的說明，R7b係烷基、芳基或芳 烷基： •58- 1331992 (53) 反應方程式9 (CH2)q
O-Rl0-C(O)OR7b -o—R (Hb)
I
HO 〇H HO
O-R10-C(O)OR7b (He)
HO OH
O-R10-C(O)OH -0—R5
Old) -59- 1331992
(54) 如上述的反應方程式8製備式（lib)化合物。 式（lie)及（lid)化合物之製備通常係一藉由先將式（lib)化合 物在介於約50°C至約60°C之間的溫度（以約50°C較佳）以酸 (如醋酸，以醋酸較佳，以有機溶劑（如錯酸乙醋）稀釋較 佳）經介於約10小時至約20小時之間的時間期限（以20小時 的期限較佳）處理。以在真空中的蒸餾作用除去有機試劑 及溶劑。將式（lie)化合物以標準的分離技術（如以有機溶 劑萃取及濃縮）與反應混合物分離。接著將式（lie)化合物 以水解條件處理，並接著將式（lid)化合物以標準的分離技 術（如色層分離法）與反應混合物分離。 除了上述的反應方程式及以下的製備作用和實例之外 ，可以根據那些一般熟悉此項技藝者已知的方法製備本發 明的其它化合物。 例如，其中 R1 係-SR6、-S(0)tR7或-N(R7)R8(其中 R6、R7及 R8係氫）之本發明化合物的製備可藉由將式（EE)化合物或 式（U)化合物（如以上的說明）以適合的羥基保護基處理， 以保護自由羥基，並接著將經保護之式（EE)化合物或式（U) 化合物以適合的酸處理，以裂解縮酮。接著可將所得二羥 基化合物在標準的酸水解條件下處理，以形成對應内酯。 接著可將自由羥基衍化，以形成適合的離棄基，並以適當 取代之硫赶或胺的後續取代作用及接著以酸水解作用將 形成其中R1係- SR6、-S(0)tR7或-N(R7)R8之本發明化合物。 其中R3係-SR6、-S(0)tR7或-N(R7)R8之本發明化合物的製 備可藉由將式（EE)化合物之自由羥基衍化，以形成適合的 •60- 1331992
(55) 離棄基，並接著將衍化之化合物與適當的經取代之親核劑 反應。 — 在此R2係-SR6、-S(0)tR7或-N(R7)R8之本發明化合物的製 備可藉由如上述的方式製備内酯及接著如上述的方式保 護自由羥基。接著可將所得化合物以標準的酸水解條件處 理，以形成對應酸。接著可將自羥基衍化，以形成適合的 離棄基，並以適當的經取代之親核劑的後續取代作用及接 著以去保護作用將形成其中R2係-SR6、-S(0)tR7或-N(R7)R8 之本發明化合物。 在此R4係-R9-N(R7)-R1Q-Rn之本發明化合物的製備可藉 由將如上述之式（F)化合物在標準的環原胺化條件下以適 合的經取代之胺處理，並接著以上述的方式處理所得化合 物，以形成本發明的對應化合物。在此R4係-R9-S(0)t-R1G-Rn之本發明化合物的製備可藉由將如上述之式（G)化 合物的一級羥基衍化，以形成適合的離棄基，並接著將所 得化合物與適當的硫赶烷醇鹽反應，以形成預期產物，可 將其在標準的氧化條件下進一步氧化，以形成預期的亞硫 臨基及續酿基化合物。 其中將R1及R2和與彼等附接之碳一起形成選自_以下之 單環系雜環結構：
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(56) 之本發明化合物的製備可藉由將如上述之式（la)或（IIa)( 其中R1及R2係獨立選自羥基、硫赶或胺）在酸條件下以適 當的乙醯化試劑（如光氣）處理。 可根據類似於那些在羅德里格斯（Rodriguez)，A. R.等人之 第 42冊 Tetrahedron Letters(2001)，第 6057-6060 頁揭示的方法 製備其中R4係-R9-R13-Rn之本發明化合物。 其中R4係-R9-R12之本發明化合物的製備可藉由將如上 述之式（G)化合物衍化，以形成在一級羥基上適合的離棄 基，並接著將所得化合物與適當的羥基保護基處理，以保 護殘餘的羥基。接著可將離棄基以適當的铜酸芳基酯或格 利雅試劑置換。 可根據本文說明的方法製備其中R4係-R9-0-R1Q-Rn之本 發明化合物，其係藉由使用適當的經取代之鹵基烷酸鹽、 鹵基晞酸鹽、自基炔酸鹽或函基環烷酸鹽。或者其中R10 係環伸烷基之化合物的製備可藉由將對應之含伸烯基化 合物以適當的燒基二画化物燒基化。 其中R4係-R9-0-R12之本發明化合物的製備可藉^由將式 (G)化合物在取代條件下以適當的鹵芳烷基（其中鹵基係 在烷基鏈上）處理。 其中R4係-R9-C(0)-R1Q-RMi本發明化合物的製備可藉由 將其中R4係-R9-R13-Rn，其中R13係伸晞基鏈之本發明的對 應化合物在標準的水合條件下水合，以形成對應醇，並接 著將醇氧化成對應酮。 可以類似於如上述用於其中R1及R2係-SR6、-S(0)tR7及 -62- 1331992
(57) -N(R7)R8之本發明化合物的方式製備其中R4係r9_n(r7)_ R10-R"或-R9-S(0)t-R1Q-Ru之本發明化合物。 可以對應酮製備其中R4係-R9-C(F)2-R9-Rn之本發明化合 物’其係藉由使用適合的.氟化劑’如三氟化（二乙基胺基） 硫（DAST)。 其中R6係烷基、芳基、芳烷基、-C(〇)r7、_e(s)R7、 -C(0)0R14或-C(S)OR之本發明化合物的製備可碎由將式 (la)或（Ila)化合物與適當的鹵化物在標準的取代條件下反 應。其中R6係-C(0)N(R7)R8或-C(S)N(R7)R8之本發明化合物 的製備可藉由將式（la)或（Ila)化合物與適當取代之異氯酸 鹽或異硫代氰酸鹽反應。 可將如以上製備的以自由驗或酸形式存在的本發明所 有的化合物轉化成彼在醫藥上可接受之鹽，其係藉由以適 當的無機或有機鹼或酸處理《可將以上製備的化合物鹽類 以標準技術轉化成彼之自由鹼或酸。應瞭解的是計劃將本 發明化合物所有的多晶型、非晶型、無水合物、水合物、 媒合物及鹽類囊括在本發明的範圍内。 .為了製備本發明的環糊精包合物，故可將式（I)及式（II) 疋氧脂素A4類似物或在美國專利申請案第5,441，951號 '美 國專利申請案第5,079,261號、美國專利申請案第5,648,512 號及美國專利申請案第6,048,897號中說明及提出申請之 如以上本發明的概述中定義之氧脂素A4類似物溶解在藥 理上可接受之溶劑中，例如，在醇中（以乙醇較佳）、在酮 中（例如’丙網）或在酸中（例如，二乙越·）’並在20 °C至80 -63- (58)1^^1992
办-環糊精或7·-環糊精（以沒·環糊精較 ’或可將如以上本發明的概述中定義之 C酸以彼之鹽類的水溶液形式（例如，Na-及具有等量的酸（例如，HC1或H2S04)之後 在此時或在冷部之後，分離出具有晶體形式之對應之環 糊精包合物。但是，以在室溫下更長的攪拌（例如，經】 小時至14天）及以環糊精水溶液處理也有可能將如以上本 發明的概述中疋義之式（I)及/或式（II)的油狀及也具結晶 狀之·化合物轉化成對應之環糊精包合物形式。接著以抽出 落劑及乾燥的方式可以分離成為固體或自由流動晶體之 包合物。 在本發明使用的環糊精係市售商品（例如，來自艾爾迪 西化學公司）’或可以那些熟悉此項技藝者已知的方法製 備。參考例如郭夫特（Cr〇ft)，A P等人之第39冊編號9之 "Synthesis of Chemically Modified Cyclodextrins", Tetrahedron ( 1983) ’第1417-1474頁。適合的環糊精將包括那些產製如 以上陳述之式（I)及式（Π)化合物之包合物的各種廣泛的環 糊精。參考例如儉敦的醫藥出版社（The Pharmaceutical Press) 的J. E. F.雷諾（Reynolds)(編輯）馬替戴爾（Martindale)之第28 版 The Extra Pharmacopoeia(1982)，第 333 及 389-390 頁及 O.-A. 组牧爾勒（Neumueller)(編輯）之 Roempps Chemie-Lexikon，8. Aufl. Franckh’sche Verlagshandlung，Stuttgart( 1981)，第 763-764 、841 、 1053-1054頁0 -64- 1331992 (59) 以選擇適合的環糊精量及水量有可能獲得可重現有效 物質含量的化學計算組合物中的新包-合物。可以使用乾收 義型或含水，但低收濕型之包合物。環糊精對式（I)化合 物或式（II)化合物之典型的莫耳比係2: 1 (環糊精：化合物）。 施實方式 提供以下特殊的製備作用及實例作為輔助本發明實地 應用的指南，並不企圖作為對本發明範圍的限制。 製備作用1 式（B)及式（D)化合物 A. 將在丙酮（500毫升）中的D_核糖（50公克，0.33莫耳）之 泥漿在室溫下攪拌，同時加入濃缩硫酸（1.25毫升）。將反 應混合物攪拌30分鐘，以得到澄清的溶液，並接著再攪拌 1小時。將反應混合物的pH以氫氧化鈣（〜7.0公克）調整至約 pH7。將所得泥漿經c鹽墊過濾。將過濾物濃縮，以得到64.8 公克之D-呋喃核糖_3,4-丙酮化物（淺色油），式（B)化合物’ NMR： (CDC13) δ 1.30(s, 3H), 1.47(s, 3H), 2.05(s, 1H), 3.7(m, 3H), 4.38(m, 1H), 4.56(d, 1H), 4.80(d, 1H), 4.96(d, 1H), 5.38(d, 1H) ppm β B. 以類似的方式可以製備對應於式（B)化合物之化合 物。 C. 將在水（0.75公升）中的硼氫化鈉（1〇 7公克，034莫耳） 之泥衆在冰浴中冷卻，並以在水（125公升）中的D_吱喃核 糖_3’4-丙嗣化物（64.6公克，o h莫耳）處理。將反應混合物 攪拌約2小時，然後加入醋酸（〜23毫升），以消耗過量的硼 -65· 1331992 (60) 氫化物及將pH調整至約pH6。將反應混合物在冰浴中冷卻 ，然後分批加入高碘酸鈉（72.7公克，0.34莫耳）。將反應混 合物在室溫下攪拌約2小時，在減壓下濃縮及以醋酸乙酯 萃取（3x)。將合併的醋酸乙酯溶液以食鹽水清洗，經硫酸 鈉乾燥及濃縮，以得到47.4公克之（3,4-異丙叉）赤蘚糖（無 色黏滯油），式（D)化合物：NMR(DMSO) 5 1.22(s，3H)，1.32(s， 3H), 3.28(d, 1H), 3.78(m, 2H), 4.38(d^lH), 4.76(m, 1H), 5.12(m, 1H) ppm 0 D.以類似的方式可以製備其它的式（D)化合物。 製備作用2 式（F)、式（G)、式（L)及式（M)化合物 A.將固體L-鼠李糖水合物（100公克，0.55莫耳）懸浮在 1: 1之丙酮與甲苯之混合物（1公升）中及濃縮。使用濃度增 加更高的甲苯重複三次該處理。將燒瓶放在高真空下，以 除去少量曱苯。將無水殘餘物溶解在丙酮（600毫升）中， 並以甲氧基丙烯（68毫升，0.71莫耳）、甲苯磺酸吡錠（3公克 )及dl-ΙΟ -樟腦磺酸（3公克）處理。將反應在室溫下攪拌約3 小時。將反應混合物以起泡的氨氣驗化，並以過滤除去所 得固體。將過濾物濃縮，並將濃漿液體溶解在水中及以醋 酸乙i旨萃取（3x)。將合併的有機層以水（2x)及食鹽水清洗 ，乾燥及濃縮，以得到102公克之（3,4-異丙叉）鼠李糖（黏滯 油），式（F)化合物：NMR(CDC13) 5 1.32(m，6H), 1.45(s, 3H), 3.92(m, 1H), 4.05(m, 1H), 4.59(d, 1H), 4.87(m, 1H), 5.2(s, 1H) ppm o -66- 1331992 (61) B. 將在水（600毫升）中的硼氫化鈉（52公克’ 1.4毫莫耳） 之泥漿在冰浴中冷卻，並以在水（900毫升）中的（3,4-異丙叉 )鼠李糖（78公克，0.38毫莫耳）處理。將反應混合物攪拌約 5小時，然後加入醋酸，以消耗過量的棚氫化物及將pH調 整至約pH6(約130毫升）。將水層在減壓下濃縮。將殘餘物 (在少量的水中）以醋酸乙酯萃取（3x)。將合併的有機層乾 燥及濃縮，以得到70公克之5-(羥甲基）-4-(1,2-二羥丙基 )-2,2-二甲基-1,3-二噚茂烷（無色黏滯油），式（G)化合物： 'H NMR(CD3〇D) 5 1.23(d, 3H), 1.34(s, 3H), 1.47(s, 3H), 3.37(m, 1H), 3.7(m，3H), 4.21(m，1H), 4.42(m，1H) ppm。 C. 將在水中的4-(羥甲基）_5_(1，2_二羥丙基）-2,2-二甲基 -1，3-二》号茂烷（63公克，0.33莫耳）及碘基醋酸鈉（75公克， 0.36莫耳）之溶液以固體氫氧化鋼（16公克，0.35莫耳）處理 。將反應混合物攪拌隔夜’並接著以醋酸乙酯及醚清洗。 將水層濃縮。將所得殘餘物溶解在DMF(20毫升）中及以碘 基甲烷（37毫升，0.6莫耳）處理。將所得反應混合物攪拌隔 夜。將反應混合物以兩份體積之鹽水稀釋及以醋酸乙酯萃 取（6x)。將合併的有機層乾燥及濃縮，以得到2〇公克之 2-[[(4S，5R)-5-(l，2-二羥丙基）_2,2_二甲基 二咩茂烷 _4_ 基]甲氧基]乙酸甲醋（無色黏滯油），式（L)化合物：咕 NMR(CDC13) δ 1.27(d, 3H), 1.38(s, 3H), 1.48(s, 3H), 3.57(m, 1H), 3.77(s, 3H)，3.8(m，2H)，4.13(m，2H)，4.4(m，2H) ppm。 D. 將在丙酮（20毫升）中的羥丙基 )-2,2-二甲基-1,3-二巧茂烷-4-基]甲氧基]乙酸曱酯（2〇公克 '67- 1331992 (62) \mmrn ，72毫莫耳）之溶液以水（400毫升）稀釋，並以固體高碘酸 鈉（26.13公克，122毫莫耳）處理。將反應以TLC分析及在攪 拌1小時之後完成。將反應混合物以醋酸乙酯萃取（3x)。 將合併的有機層以食鹽水清洗，乾燥及濃縮，以得到12.6 公克之2-[[(4S，5S)-5-曱醯基-2,2-二甲基-1，3-二》号茂烷-4-基]甲氧基]乙酸甲酯（淺黃色黏滯油），式（M)化合物：咕 NMR(CDC13) δ 1.38(s, 3H), 1.57(s, 3H), 3.75(m, 2H), 3.7(s, 3H), 4.08(m, 2H)，4.42(m, 1H), 4.54(m，1H)，9.64(d，1H) ppm ° E.以、類似的方式製備以下的式（M)化合物： 2-[[(4S，5S)-5-甲醯基-2,2-二曱基-1，3-二呤茂烷-4-基]甲氧 基]乙酸乙酯； 2-[2-[(4S，5S)-5-甲醯基-2,2-二甲基-1，3-二哼茂烷-4-基]乙 氧基]乙酸乙酯； 2-[2-[(4S，5S)-5-甲醯基-2,2-二曱基-1，3-二吟茂烷-4-基]乙 氧基]乙酸甲酯； 2-[[(4S,5S)-5-甲醯基-2,2-二乙基-1,3-二哼茂烷-4-基]甲氧 基]乙酸乙酯； 2-[2-[(4S，5S)-5-甲醯基- 2,2-二乙基-1,3-二呤茂烷-4-基]乙 氧基]乙酸乙酯； 2-[2-[(4S，5S)-5-甲醯基-2,2-二乙基-1，3-二哼茂烷-4-基]乙 氧基]乙酸甲酯； 2-[[(4S，5S)-5-甲醯基-2-甲基-2-乙基-1，3-二嘮茂烷-4-基]曱 氧基]乙酸乙酯； 2-[2-[(4S，5S)-5-曱醯基-2-甲基-2-乙基-1，3-二哼茂烷-4-基] -68- 1331992 (63) 乙氧基]乙酸乙酯； 2-[2-[(4S，5S)-5-甲醯基-2-曱基-2-乙基-1,3-二咩茂烷-4-基] 乙氧基]乙酸甲酯； 2-[[(4S，5S)-5-甲醯基-2-曱基-2-乙基-1,3-二呤茂烷-4-基]甲 氧基]乙酸特丁酯；及 2-[2-[(4S，5S)-5-甲醯基-2-甲基-2-乙基-1,3-二哼茂烷-4-基] 乙氧基]乙酸特丁酯。 製備作用3 式（0)、式（P)及式（Q)化合物 A.將在無水四氫呋喃（THF)( 1.0公升）中的戊-2-晞-4-炔 -1-醇（58公克，0.7莫耳）之溶液在3.0公升之4-頸圓底燒瓶中 及在氮氣下以機械攪拌，並在乾冰/2-丙醇浴中冷卻，同 時以使溫度維持在低於- 20°C的速度加入在己烷中的正丁 基鋰溶液（0.35公升，2克分子量，0.77莫耳）。在20分鐘之 後，加入純氯基三甲基曱矽烷（93公克，0.77莫耳）。在20 分鐘之後，以使溫度維持在低於- 20°C的速度加入在己烷 中的正丁基鋰溶液（0.35公升，2克分子量，0.77莫耳）。在 10分鐘之後，加入純氯基三甲基甲矽烷（93公克，0.77莫 耳）。允許反應經約1小時溫熱至室溫。將反應以飽和氯化 按處理及以己燒稀釋。將水層以己炫•清洗。將合併的有機 萃取液以水及食鹽水清洗，乾燥及濃縮。將殘餘物溶解在 THF(〜690毫升）中，以1當量氫氯酸（75毫升）處理及攪拌隔 夜。將水層分離及以醚清洗。將合併的有機層以水（3x)及 食鹽水清洗，乾燥及濃縮，以得到10 6公克油。將殘餘物 -69- 1331992 (64) rnmm： 在真空下經由15公分套層管柱蒸餾，以獲得72.6公克之5-三甲基甲矽烷基戊-2-烯-4-块-1-醇（幾乎無色的油），式（〇) 化合物：沸點 71-77°C /0.4毫米 Hg ; W-NMRPOO mHz, CDC13) δ 〇-18(s, 9H), 1.7(bs, 1H), 4.18(d, 2H), 5.75(d, 1H), 6.29(dm, 1H) ppm。 B. 將N-溴基琥珀醯亞胺（85.3公克，0.48莫耳）分批加入 在氮氣下的在二氯曱烷（6〇〇毫升）中的三苯基膦（128.2公克 ，0.49莫耳）及5-三曱基甲矽烷基戊-2-烯-4-炔-1-醇（72.5公 克，0.47莫耳）之幾乎均勻的溶液中，並在乾冰/2-丙醇浴 中冷卻至低於-20°C之初溫。以調整加入速度維持整個加 入期間的反應混合物在-10 °C至0 °c之初溫下。允許冷卻浴 溫熱至室溫。在2小時之後完成反應◊將反應混合物在真 空下濃縮成稠漿糊，並將殘餘物以己烷（250毫升）濕磨。 將懸浮液過滤’並將固體及珍膠以乙燒沖洗（1 Οχ 1 50毫升） 。將過濾物在真空下（30°C /60毫托）濃縮，以獲得44公克 (89%產量）之1-溴基-5-三甲基甲矽烷基戊-2-烯-4-炔（淡黃 色油），式（P)化合物：W-NMRpOO mHz，CDC13) 5 0.19(s，9H)， 3.95(d，2H)，5.75(d，1H)，6.31(dt，1H) ppm。 C. 將三苯基膦（64.1公克，0.244莫耳）加入在甲苯（204毫 升）中的1-溴基-5-三甲基甲矽烷基戊-2-烯-4-炔（44.26公克 ，0_204莫耳）之溶液中。將混合物在室溫下及氮氣下攪拌 。在3天之後，將懸浮液以甲基特丁瞇（408毫升）稀釋，在 室溫下攪拌1小時及以過濾收集沉澱物。將過濾塊以甲基 特丁醚清洗及在30°C之真空下乾燥，以得到79公克之溴化 -70- 1331992
5-三甲基曱矽烷基戊-2-晞-4-炔基三苯基鱗（灰白色粉末） ，式（Q)化合物：h-NMROOOmHz.CDClddO.IVsJHhS.OS (dd，2H)，5.91(dt，1H)，6.22(dd，1H)，7.6-8.0(m，15H)。以分析計 算 C26H28BrPSi需要 C 65.13, Η 5.89, Br 16.66, P 6.46 ;實驗值 c 64.95, H 5.78, Br 16.96, P 6.31。 D.以類似的方式可以製備其它的式（Q)化合物。 製備作用4 式（R)、式（T)、式（U)、式（V)、式（L)、
式（MM)及式（NN)化合物
A.將在THF(1公升）中的溴化5-三甲基甲矽烷基戊-2-烯 -4-炔基三苯基鋳（115公克，0.24莫耳）之泥漿在氮氣下攪拌 ’在乾冰/ 2-丙醇浴中冷卻，並以在己燒中的正丁基錢溶 液（2克分子量’ 120毫升，0.24莫耳）經由逐滴加入的方式 處理。在約5分鐘之後，移開冷卻浴，並允許反應混合物 的溫度上升至<〇°C (内溫）^將反應混合物再放入乾冰/2_ 丙醇浴中。將反應混合物攪拌，同時逐滴加入在200毫升 THF中的（2,3-異丙叉）赤蘚糖（36 6公克，〇.23莫耳）之溶液。 允許反應混合物溫熱至室溫隔夜.接著將反應混合物以乾 冰/2-丙醇冷卻及以飽和nh4C1處理。將所得水層以醋酸乙 醋清洗。將有機層合併，並以水及食鹽水溶液清洗，乾燥 ’以砂膠處理及濃縮。將己烷/醋酸乙酯（3: 1)加入混合物 中 使雜質沉殿’並將溶液過滤及濃縮。將所得殘餘物以 酸與己境（1: 1)及矽膠處理，過濾及濃縮，以得到50公克產 物。在使用在己烷中的醚梯度之矽膠上經色層分離法純化 -71 - 1331992 _ (66) ，以得到13.9公克之（4S，5R)-5-[( 1Ε，3Ε)-6-(三甲基甲矽烷基 )-1,3-己二烯-5-炔基]-2,2-二甲基-4-(羥甲基）-1，3-二嘮茂 烷與（4S，5R)-5-[( 1Ζ，3Ε)-6-(三曱基甲矽烷基）-1，3-己二烯- 5-炔基]-2,2-二甲基-4-(羥曱基）-1,3-二噚茂烷之混合物，式 (R)化合物：只就（1Z，3E)異構物之 ΝΜΙΙ^Η NMR(CDC13) ά 0.1(s, 9H), 1.22(s, 3H), 1.38(s, 3H), 1.6(m, 1H), 3.36(m, 2H), 4.12(m, 1H), 4.93(m, 1H), 5.4(t, 1H), 5.51(d, 1H), 6.03(t, 1H), 6.67(dd, 1H) ppm 0 B.將在150毫升THF中的（4S，5R)-5-[(lE，3E)-6-(三曱基甲 矽烷基）-1,3-己二烯-5-炔基]-2,2-二甲基-4-(f甲基）-l，3-二呤茂烷與（43,511)-5-[(12,3£)-6-(三甲基甲矽烷基）-1，3-己 二烯-5-炔基]-2,2-二甲基-4-(羥甲基）-1，3-二σ号茂烷之混合 物（14公克，50毫莫耳）及溴基醋酸特丁酯（9.6毫升，65毫莫 耳）之溶液在冰浴中冷卻，並以固體氫化鈉（60%，2.5公克 ，65毫莫耳）處理。允許泥漿經隔夜溫熱至室溫。以TLC 分析反應，完成約40%。接著將反應在63°C之油浴中加熱 約7小時。允許反應混合物冷卻，並倒入冰、醋酸乙酯與 飽和氣化按之混合物中。將水層以醋酸乙醋（2x)清洗。將 合併的有機層以水及食鹽水溶液清洗，乾燥，以碎膠處理 及濃縮。在使用在己烷中的醚梯度之矽膠上經色層分離法 純化，以得到5.2公克之2-[[(4S，5R)-5-[(lE，3E)-6-(三甲基曱 矽烷基）-1,3-己二烯-5-炔基]-2,2-二甲基-1,3-二噚茂烷-4-基]甲氧基]乙酸1，1-二甲基乙酯與2-[[(4S，5R)-5-[(lZ，3E)-6-(三甲基甲矽烷基）-l，3-己二晞-5-炔基]-2,2-二甲基-1，3- -72 - 1331992 (67) 翻 二°号茂烷-4-基]甲氧基]乙酸1，1-二曱基乙酯之混合物，式 (T)化合物：只就（iz，3E)異構物之 NMR: NMR(CDC13) 5 〇-〇l(s, 9H), 1.22(s, 3H), 1.28(s, 9H), 1.38(s, 3H), 3.33(m, 2H), 3.80(m, 2H), 4.25(ms 1H), 4.9(m, 1H), 5.35(ms 1H), 5.48(dd, 1H), 6.0(t, 1H)，6.72(dd, 1H) ppm。 C. 將在二氯甲烷中的2-[[(4S,5R)-5-[(lE,3E)-6-(三甲基 甲矽烷基）-l，3-己二烯-5-炔基]-2,2-二甲基-1，3-二哼茂烷 -4-基]甲氧基]乙酸1，1_二甲基乙酯與2-[[(4S，5R)-5-[(1Ζ，3Ε)-6-(三甲基甲矽烷基）-l，3-己二烯-5-炔基]-2,2-二 曱基·1，3-二哼茂烷-4-基]甲氧基]乙酸1,1-二甲基乙酯之混 合物溶液以蛾處理，直到持續的紅色出現為止。允許混合 物放置隔夜。NMR分析顯示完成轉化作用。將反應以 Na2S204之水溶液處理，並以水及食鹽水清洗，乾燥，以矽 膠處理及濃縮，以得到4.3公克之2-[[(4S,5R)-5-[(lE，3E)-6-( 三甲基甲矽烷基）-l，3-己二烯-5-炔基]-2,2-二甲基-1，3-二 呤茂烷-4-基]甲氧基]乙酸1，卜二甲基乙酯（黏滯油），式（U) 化合物：NMR(CDC13) <5 0.01(s，9H), 1.22(s，3H)，1.28(s，9H)， 1.38(s, 3H), 3.33(m, 2H), 3.80(m, 2H), 4.25(m, 1H), 4.5(m, 1H), 5.43(m，1H)，5,58(dd，1H)，6.23(dd, 1H)，6.44(dd, 1H) ppm。 D. 以類似的方式及使用式（LL)化合物製備以下的式 (ΜΜ)化合物：
{ {(2S，3R)-3-[( 1Ε，3Ε)-6-(三甲基甲矽烷基）-1,3-己二烯- 5-炔基]-1，4-二氧雜螺旋[4,5]癸-2-基}甲氧基}乙酸1,1-二甲 基乙酯，[α ]〇=- 14.351( 10.566 毫克 / 毫升 MeOH) ， !H •73 · 1331992 (68) NMR(CDC13)<5 0.15(s, 9H), 1.3(m, 2H), 1.4(s, 9H), 1.6(m, 8H), 3.45(m, 2H), 3.92(m, 2H), 4.34(m, 1H), 4.62(m, 1H), 5.54(d, 1H), 5.72(dd, 1H)，6.26(dd，1H), 6.56(dd，1H) ppm。 E. 將在 THF 中的 2-[[(4S，5R)-5-[(lE，3E)-6-(三甲基甲矽烷 基）-1,3-己二晞-5-炔基]-2,2-二甲基-1，3-二》号茂烷-4-基]甲 氧基]乙酸1,1-二甲基乙酯之溶液以在THF中的氟化四丁基 銨之溶液分批處理。接著將反應混合物攪拌隔夜。將反應 混合物以水與1當量NaOH溶液（1:1)稀釋及攪拌隔夜。將反 應混合物倒入醋酸乙酯與飽和氯化銨之混合物中》將水層 以醋酸乙酯（2x)清洗。將合併的有機層以水及食鹽水溶液 清洗，乾燥，以矽膠處理及濃縮，以得到2.8公克之2-[[(4S， 5R)-5-[(lE,3E)-l，3-己二晞-5-炔基]-2,2-二甲基-1，3-二》号茂 烷-4-基]甲氧基]乙酸（油），式（V)化合物：4 NMR(CDC13) δ 1.37(s, 3H), 1.46(s, 3H), 3.06(s, 1H), 3.49(m, 2H), 4.06(m, 2H), 4.37(m, 1H), 4.65(t, 1H), 5.54(d, 1H), 5.66(dd, 1H), 6.28(dd, 1H), 6.58(dd，1H) ppm。 F. 以類似的方式及使用式（MM)化合物製備以下的式 (NN)化合物： { {(2S，3R)-3-[(lE，3E)-l,3-己二烯-5-炔基]-1，4·二氧雜螺 旋[4,5]癸-2-基}甲氧基}乙酸1，1-二甲基乙酯，4 NMR (CDC13)5 1.3(m, 2H), 1.4(s, 9H), 1.6(m, 8H), 3.02(m, 2H), 3.05 (m, 2H), 3.96(m, 2H), 4.38(q, 1H), 4.66(t, 1H), 5.54(dd, 1H), 5.78 (dd, 1H), 6.33(dd, 1H)，6.65(dd, 1H) ppm。 G. 將在 THF 中的 2-[[(4S，5R)-5-[(lE，3E)-l，3-己二烯-5-炔 -74· 1331992 (69) 基]-2,2-二甲基-1，3-二噚茂烷-4_基]甲氧基]乙酸之溶液在 冰浴中冷卻，並以在THF中的三甲基甲矽烷基重氮甲烷之 溶液分批處理。以醋酸分解過量的重氮甲烷，將混合物以 醚稀釋’並以水、飽和碳酸氫鈉、水（2χ)及食鹽水清洗’ 乾燥，以矽膠處理及濃縮》在使用在己烷中的醚梯度之矽 膠上經色層分離法純化，以得到0.9公克之2-[[(43,511)-5-[(1Ε，3Ε)-1，3-己一稀-5-決基]-2,2-二甲基-1，3-二17亏戊燒-4-基]甲氧基]乙酸甲酯（油），式（W)化合物：4 NMR(CDC13) δ 1.37(s, 3H), 1.51(s, 3H), 3.06(s, 1H), 3.49(m, 2H), 3.74(s, 3H), 4.16(m, 2H), 4.42(m, 1H), 4.65(t, 1H), 5.60(dd, 1H), 5.79(dd, 1H), 6.33(dd，1H), 6.65(dd，1H) ppm ° H.以類似於上述的方式製備以下對應於式（w)化合物 之化合物： 2-[[(45,511)-5-[(1£，3£)-1，3-己二締-5-炔基]-2,2-二甲基-1，3-二噚茂烷·4_基]甲氧基]乙酸乙酯； 2-[[(4S，5R)-5-[(lE，3E)-l，3-己二晞-5-炔基]-2,2-二甲基-1,3-二哼茂烷-4-基]甲氧基]乙酸特丁酯； 2-[2-[(4S，5R)-5-[(lE，3E)-l，3-己二烯-5-炔基]-2,2-二甲基 -1,3-二呤茂烷-4-基]乙氧基]乙酸乙酯； 2-[2-[(4S，5R)-5-[(lE，3E)-l，3-己二烯-5-炔基]-2,2-二甲基 -1,3-二呤茂烷-4-基]乙氧基]乙酸特丁酯； 2-[2-[(4S，5R)-5-[(lE，3E)-l，3-己二烯-5-炔基]-2,2-二甲基 -1,3-二呤茂烷-4_基]乙氧基]乙酸甲酯； 2-[3-[(4S，5R)-5-[(lE，3E)-l，3-己二烯-5-炔基]-2,2-二甲基 -75- 1331992 (70) -1，3-二呤茂烷-4-基]丙氧基]乙酸乙酯； 2-[3-[(4S，5R)-5-[(lE，3E)-l,3-己二烯-5-炔基]-2,2-二甲基 -1，3-二呤茂烷_4_基]丙氧基]乙酸特丁酯； 2-[3-[(4S，5R)-5-[(lE，3E)-l，3-己二烯-5-炔基]-2,2-二甲基 -1,3-二呤茂烷-4-基]丙氧基]乙酸甲酯； 4-[[(4S，5R)-5-[( 1E，3E) -1,3-己二烯-5-炔基]-2,2-二甲基-1,3-二啐茂烷-4-基]甲氧基]丁酸乙酯； 4-[[(4S，5R)-5-[(lE，3E)-l，3-己二烯-5-炔基]-2,2-二甲基-1,3-二哼茂烷-4-基]甲氧基]丁酸特丁酯； 4-[[(4S，5R)-5-[( 1E，3E)-1,3-己二烯-5-炔基]-2,2-二甲基-1，3-二呤茂烷-4-基]甲氧基]丁酸乙酯；及 4-[[(45,511)-5-[(1£，3£)-1，3-己二缔-5-炔基]-2,2-二甲基-1，3-二呤茂烷-4-基]甲氧基]丁酸特丁酯。 製備作用5 式（TA)及式（UA)化合物 A.將在THF( 120毫升）中的溴化5-三甲基甲矽烷基戊-2-晞-4-炔基三苯基鱗，式（Q)化合物（8.5公克，17.7毫莫耳） 之泥漿在氮氣下攪拌，在乾冰/乙腈浴中冷卻，並以在己 烷中的正丁基鋰溶液（2克分子量，8毫升，16毫莫耳）經由 逐滴加入的方式處理。以冰浴置換乾冰浴，並將反應混合 物攪拌約15分鐘，直到獲得均勻的混合物為止。置換乾冰 浴，並將反應混合物以在60毫升THF中的2-[[(4S，5S)-5-甲 醯基- 2,2-二甲基-1,3-二呤茂烷-4-基]甲氧基]乙酸甲酯，式 (M)化合物（3.7公克，16毫莫耳）之溶液處理。將反應混合 •76- 1331992 (71) 物在乾冰浴中攪拌1小時，接著以冰浴置換。在1小時之後 ，將反應混合物以醚及磷酸氫鉀稀釋。將水層以醚清洗。 將合併的有機層以水及食鹽水清洗，乾燥，經由石夕膠整過 濾及濃縮。將己烷/醋酸乙酯（〜3: 1之混合物）加入殘餘物中 ，使雜質沉殿。將殘餘物過滤及濃縮。將所得殘餘物以醚 與己烷（1: 1)及接著以矽膠處理，過滤及濃縮，以得到9.2 公克之1:3的氧化三苯基膦與2-[[(4S，5R)-5-[(lZ，3E)-6-(三 甲基甲矽烷基）-1,3-己二烯-5-炔基]-2,2-二甲基-1,3-二哼 茂烷-4-基]甲氧基]乙酸甲酯之混合物，式（Ta)化合物；4 NMR(CDC13) δ 0.01(s, 9H), 1.2(s, 3H), 1.33(s, 3H), 3.33(m, 2H), 3.56(s, 3H), 3.90(m, 2H), 4.25(m, 1H), 4.88(m, 1H), 5.32(t, 1H), 5.48(d, 1H), 5.98(t，1H)，6.68(dd，1H) ppm(只就酯之 NMR)。 B. 將在二氯甲燒中的以上殘餘物之溶液以充份的j典量 處理，以維持紅色溶液，並允許在光線中放置3小時。接 著將反應混合物以飽和水性連二硫酸鋼處理，以硫酸鋼乾 燥，經矽膠墊過濾及濃縮，以得到4.53公克產物。在使用 在己烷中的5至100%醚梯度之矽膠上經色層分離法得到 2.74公克之 2-[[(4S，5R)-5-[(lE，3E)-6-(三曱基甲矽烷基）-1，3-己二烯-5-炔基]-2,2-二甲基-1，3-二咩茂烷-4-基]甲氧基]乙 酸甲酯，式（Ua)化合物；1H NMR(CDC13) 5 0.01(s，9H), 1.18(s， 3H), 1.33(s, 3H), 3.3(m, 2H), 3.56(s, 3H), 3.90(m, 2H), 4.25(m, 1H), 4.48(m, 1H), 5.46(m, 1H), 5.58(dd, 1H), 6.14(t, 1H), 6.44(dd, 1H)· ppm。 C. 以類似的方式可以製備其它的式（Ua)化合物。 -77- 1331992 (72) 製備作用6 式（Y)、式（Z)、式（AA)、式（BB)、式（CC)及式（DD)化合物 A.將草醯氯（60毫升，686毫莫耳）及二甲基甲酿胺 (DMF)( 8滴，觸媒）加入在二氣曱烷（500毫升）中的2-(4-氟基 苯氧基）乙酸（97.3公克，572毫莫耳）之攪拌懸浮液中。在22 小時之後，將混合物在真空下濃縮，以獲得108公克定量 產量之2-(4-氟基苯氧基）乙酸氯（黃色油），式（Y)化合物； 'H NMR(CDC13) <5 4.90(s，2H)，6.84(m，2H)，6.99(m，2H) ppm。 B.將2-(4-氟基苯氧基）乙酸氯緩慢加入在飽和〖2<：〇3及 醋酸乙酯（3 75毫升、中从η , β )中的Ν，〇-二甲基羥基胺氫氯酸鹽（55 8〇 公克，572毫莫耳、夕铟^ X祝拌懸浮液中。發生適度的放熱反應 (以冰洛冷卻較大親描 兄枝的反應），並在20分鐘之後，將反應 混合物分溶在水斑Μ ^ ^間。將醚層以1克分子量HC1及飽和
NaCl清洗，並經μ u 於〇4乾fe。將乾燥溶液過濾及在真空下 濃縮，以得到N-甲备甘 礼基-Ν-甲基- 2-(4-氟基苯氧基）乙醯胺（ 黃色油）’式（Z)化入私 7 u。物’將其固化成113.05公克（自原料酸 得到73%產量）之灰由 人曰色結晶固體；1H NMR(CDC13, 400 mHz) (5 3.21(s, 3H), 3.73fs , 3H), 4.75(s, 2H), 6.87(m, 2H), 6.95(m, 2H) ppm。 C_將乙炔基丨臭化赵a . 匕錢洛液（在THF中的0.5克分子量，508毫 升，254毫莫耳）以太j_A , &境·瓶内緩慢流下的方式加入在THF( 100 毫升）中的N-甲氧其χτ ^ 土 Ν-甲基-2-(4-氣基冬氣基）乙酷胺 (2〇.00公克’ 74毫苴且、， <吴耳）疋以冰水冷卻之溶液中。在0<*C下 再經30分鐘之接 將反應混合物倒入1克分子量 -78- 1331992 (73)
NaH2S〇4( 1700毫升）與鲢（丨公升）之劇烈攪拌的混合物中。將 層分離及接著將水層以醚萃取（7〇〇毫升）》將合併的有機 相以食鹽水清洗，並將MgS04乾燥，過濾及在減壓下濃縮 。將殘餘物以經由具有1: 4之醚：石油醚的矽膠塞（1 〇公分 x3公分）溶離的方式純化，以供給27 65公克（91%產量）之 4-(4-氟基苯氧基）_丨·丁炔-3_酮（低熔融固體），式（AA)化合 物；1H NMR(CDC13) 5 3.40(s，1H)，4.70(s，2H)，6.85(m，2H)，7.0(t， 2H) ppm o D.將R-Alpine-Borane®溶液（在THF中的0.5克分子量，930 毫升’ 465毫莫耳）在真空下蒸發至乾燥，以得到約i5〇公克 之網濃漿。加入4-(4-氟基苯氧基）_丨_ 丁炔-3-酮（27.6公克， 15 5毫莫耳）’並在發現放熱反應時，將反應混合物以冰/ 水浴冷卻’接著允許溫熱至室溫。在2天之後，將反應混 合物冷卻至0°C ’並以加入乙醛（26毫升，465毫莫耳）中止 過量的試劑。在室溫下攪拌2小時之後，將反應混合物放 在真2下’並先在〇。(：下攪拌丨小時及接著在65°c下攪拌2 小時。將反應混合物冷卻至室溫及在氮氣下加入醚（3〇〇毫 升）。在o°c下逐滴加入乙醇胺（30毫升，465毫莫耳），並將 所得反應混合物在冷康器中貯存隔夜。以過濾除去所得沉 澱物，並以冷醚清洗。將合併的過濾物在真空下濃縮。在 以在己烷中的10-25%醋酸乙酯作為溶離劑之2 5公升矽膠 官柱上經閃蒸色層分離法純化粗產物，以獲得27公克定量 產量之（3S)-4-(4-氟基苯氧基）_3•羥基丨丁炔，式（BB)化合 物；1H NMR(CDC13)6 2.56(s，1H)，4.1〇(m，2H)，4.78(m，1H), -79- 1331992
(74) 6.85(m, 2H)，7.0(m，2H)。以其3,5-二硝基苯醯基酯（參考如下 )之對掌性HPLC為基礎計測定該物質係約64%ee。 E. 將3,5-二硝基苯醯基氯（125公克，539毫莫耳）在介於-5 °C至〇 °C之間的溫度下加入在二氯曱烷（1公升）中的 (3S)-4-(4-氟基苯氧基）_3_羥基-1-丁炔（估計490毫莫耳）之 容液中，接著緩慢加入三乙胺（10.8毫升，77毫莫耳）及觸 媒量之二甲基胺基吡啶（DMAP)(20毫克）。將混合物在室溫 下攪拌40分鐘之後，將反應混合物小心分溶在二氯甲烷與 水性NaHC03之間。將水層以二氯甲烷萃取，並將合併的 有機層以水及食鹽水清洗，並經Na2S04乾燥。將溶液經由 具有二氯甲烷之矽膠墊過濾，以得到成為黃褐色固體之粗 產物。自99: 1之甲醇：醋酸之混合物（5公升）的快速再結晶 作用得到101公克富集對映異構物之產物（3S)-4-(4-氟基苯 氧基）-3-(3’，5’-二硝基苯醯基）氧基-1-丁炔（白絨毛針狀物） ，式（BBa)化合物。使用分離（r)( ιι·5分鐘）及（S)( 19.3分鐘） 對映異構物之 Diacel Chiralpak AD®(4.6X250毫米，60%之 2-丙醇/己烷，1毫升/分鐘）的分析性HPLC測定該物質具有大 於 98%ee ; 4 NMR(CDC13) 5 2.65(s，1H)，4.40(m，2H)，6.05(m， 1H)，6.90(m，2H)，7.0(t，2H)，9.15(s，2H)，9.25(s，1H) ppm。 F. 將甲醇（115毫升）及K2CO3(0.58公克）加入在THF(115毫 升）中的（33)-4-(4-氟基苯氧基）-3-(3’，5，-二硝基苯醯基）氧 基-卜丁炔（10.35公克，98%ee，27.6毫莫耳）之溶液中。在攪 拌3.5小時之後，以醋酸（2毫升）中止反應混合物。將溶劑 蒸發’並將所得泥漿過濾及將固體以醚清洗。將過濾物濃 -80- 1331992 (75)
縮’並重複過濾/醚清洗順序。以濃縮得到4·〇2々 (3S)-4-(4-氟基苯氧基）-3-羥基·}•丁炔（98〇/〇ee)，式（BB) . 1田’ 物；1H NMR(CDC13)5 2.56(s，1H)，4_1〇(m，2Ή)，4.78(办 6.85(m, 2Η)，7.0(m，2Η) »
G.將在丙酮（7〇耄升）中的（3S)_4_(4_氟基苯氧基）胶 基-1- 丁炔（2.5公克，14毫莫耳）、Ν·溴基琥珀臧炎尊 (NBS)(2.74公克，15.4毫莫耳）與AgN〇3(〇 12公克’ 〇.7豪莫
Jr ^ )之混合物在室溫下攪拌。淡青色溶液經3〇分鐘襞成 .1 :斗 狀。將混合物在真空下濃縮，並將所得殘餘物經由〆 、 . ,、 複得 之醋酞乙酯：己烷溶離之矽膠塞（ιχ5公分）過濾，以 含有部份醋酸乙酯之4.75公克（定量）之（33)-1-溴基_4( 氟基苯氧基）-3-羥基-1 _ 丁炔（淡黃色油），式（cc)化含物 Ή NMR(CDC13)5 3.95-4.15(m, 2H), 4.75(m, 1H), 6.86(^, 20)， 6.97(m, 2H) ppm 0
H.將A1C13(2.79公克，21毫莫耳）分批加入氫化鋰鋁 (LAH)(1.06公克’ 28毫莫耳）與醚（7〇毫升）之混合物中e 心加入在醚（10毫升）中的（Μ)」·溴基_4_(4氟基苯氧基）-3 經基-1-丁決（14毫莫耳）之溶液。發現放出氣體的劇烈反應 。將混合物在水浴上溫熱至回流經3〇分鐘。接著將反應混 合物冷卻至0°C ’並以2.8毫升水（緩慢，劇烈反應）、2.8毫 升之15%NaOH及最終以8·4毫升水處理。接著將所得懸浮液 授掉10分鐘’過滤’並將固體以THF及謎清洗。將溶液在 真芝下濃缩’以供給2.94公克（以兩步驟得到81%產量）之 (1Z，3S)-1-溴基-4-(4-氟基苯氧基）·3·羥基_丨丁烯，式（DD) -81 · 1331992 (76) 化合物；1H NMR(CDC13) 5 2.41(t，1H)，3.85(dd，1H)，3.99(dd， 1H), 4.50(m, 1H), 6.31(dd, 1H), 6.52(dd, 1H), 6.83(m, 2H), 6.97(t, 2H) ppm ° I.以類似的方式可以製備其它的式（DD)化合物。 製備作用7 式（EE)化合物 A.將在THF(50毫升）及二乙胺（5毫升，48毫莫耳）中的 (12,33)-1-漠基-4-(4-氟基苯氧基）_3_羥基卜丁烯（〇84公克 ’ 3毫莫耳）' 四個（三苯基膦）鈀（〇)(〇 13公克，〇 2毫莫耳） 及填化銅（1)(60毫克’ 〇.3毫莫耳）之溶液在以火燄乾燥之燒 瓶中以起泡的氬氣經45分鐘小心脫氧化。將反應攪拌，同 時加入在THF(50毫升）中已以起泡的氬氣經45分鐘脫氧化 之 2-[[(4S，5R)-5-[(lE，3E)-l，3-己二烯 _5·炔基]-2,2-二甲基 I，3-— f茂燒·4_基]甲氧基]乙酸甲醋（〇 9公克，3 2毫莫耳） 之/合液在約4小時之後完成反應。將反應混合物以己烷 稀釋，並經矽膠墊過濾及將矽膠以醚溶離。將合併的過滤 物濃縮，以得到油。使用在己烷中的2〇_75%醚梯度經色層 分離法純化，以得到丨.丨公克之2 [[(4s，5r)_5 [(1E，3E，6Z，8S)_ 8-羥基-9·(4-氟基苯氧基壬三烯$•炔基]_2,2_二甲 基-1，3-二呤茂烷-4-基]甲氧基]乙酸甲酯（油），式（EE)化合 物；咕 l^MR(CDCl3)d l.37(s，3H)，15(s，3H)，3_52(m，2印， 3_75(s’ 3H)’ 3.83(m，2H)，4.13(m，2H)，4 44(m，1H)，5‘74(m，1H)， 5.76(m, 2H), 6.05(m, 1H), 6.17(m, iH), 6.29(m, lH), 6.58(dd, 1H), 6.88(m，4H) ppm 0 •82· 1331992 (77) B•以類似的方式可以製備其它的式（EE)化合物。 製備作用8 式（GG)化合物 將在新鮮蒸餾之環己酮（33〇公克）中的硫酸銅（175公 克’ 1.09莫耳，2當量）及鼠李糖水合物（1〇〇公克，0.55莫耳 )之泥漿在氮氣下攪拌，同時立刻加入濃縮硫酸（1,5毫升） 。將反應混合物溫熱至約29。(：之内溫度。允許反應混合物 授拌隔夜。以TLC(醋酸乙酯）分析反應，並完成反應。將 反應混合物經C鹽墊過濾及將固體以醋酸乙酯清洗。將過 遽物以約1.5毫升濃縮氫氧化銨處理成pH 7，並以過濾除去 所得固體。將過濾物在減壓下濃縮，以得到無色油。將殘 餘物溶解在醚中，並以己烷處理及允許放置隔夜》將所得 固體以過濾分離及乾燥，以得到92.3公克（0·31莫耳，57%) 之（2R，3R)-3-(l，2-二羥丙基）-1，4-二氧雜螺旋[4,5]癸烷-2-羧 醛（灰白色固體）：[a ]D= + 〇.457( 10.485毫克/毫升MeOH) ; NMR(CDC13) δ 1.34((1, 3Η), 1.40(m, 2Η), 1.6(m, 8H), 2.78(d, 1H), 3.0(s, 1H), 3.9(m, 1H), 4.07(m, 1H), 4.6(d, 1H), 4.9(m, 1H), 5.4(s, 1H) ppm。 B.以類似的方式製備其它的式（GG)化合物。 製備作用9 式（HH)化合物 A.將在甲醇（400毫升）中的棚氮化勒1 (34·2公克’ 〇.9莫耳） 之泥漿在冰浴中冷卻，並以溶解在200毫升甲醇中的 (2R，3R)-3-(l，2-二羥丙基卜1，4-二氧雜螺旋[4,5]癸烷-2-羧醛 -83- 1331992 (?δ) (92 α克，〇 27莫耳）處理。將反應混合物攪拌約4小時。完 成反應，並加入醋酸，以消耗過量的硼氫化物及將pH調 整至約6(約12〇毫$ )。將反應混合物濃縮及溶解在醋酸乙 酯中^以過濾除去所得固體。將合併的過濾物乾燥及濃縮 以得到淺黃色黏滯油。將殘餘物溶解在醚中及以己烷處 理’以沉殿產物。將固體以過濾分離及乾燥，以得到812 Λ克之（2R，3S) α 2-( 1-羥乙基）-1，4·二氧雜螺旋[4,5]癸烷 -2,3-—曱醇（灰白色固體）：[a ]d = + 5 494(1〇 119毫克/毫升 MeOH) ； »Η NMR(CD3OD) 5 1.28(d, 3H), 1.43(m, 2H), 1.7(m, 8H), 3.42(dd，1H)，3.7(m, 3H), 4.25(m，1H)，4.42(dd，1H) ppm。 Β·以類似的方式製備其它的式（HH)化合物。 製備作用10 式（JJ)化合物 A.將在1公升甲苯中的（2r，3S) α2_(1_羥乙基）^4-二氧 雜螺旋[4,5]癸烷- 2,3-二甲醇（81公克，0.32莫耳）與溴基醋疲 特丁酯（77公克，0.39莫耳，1.2當量）之混合物以機械授样參 器檀拌，同時加入8〇毫升在水中的氫氧化制（25重量〇/。） ； 加入相轉移劑硫酸四丁基銨（7.8公克，23毫莫耳，0.〇7當量 v )’並將反應混合物攪拌隔夜及以TLC監控。將反應混合物 以醋酸乙酯及飽和水性磷酸氫鉀稀釋^將合併的有機廣乾 燥及濃缩，以得到澄清的油。使用在己烷中的20%醚、在 己烷中的50%醚及醚之階段梯度的1公斤矽膠上經色層分 離法得到34公克純產物及38公克不纯的餾份。使用在己坡 中的醚梯度之混合餾份上經色層分離法得到50.8公克 -84- 1331992 _ (79) (44%)之[[(2S，3R) 3-(1,3-二羥丙基）-l，4-二氧雜螺旋[4,5]癸 -2-基]甲氧基]醋酸Μ -二甲基乙酯（油）：[a ]d= + 8.587 (10.301毫克/毫升1^〇11)。111\]^11(匚〇(：13)<5 1.24(£1，311)，1.35 (m, 2H), 1.47(s, 9H), 1.6(m, 8H), 3.6(m, 2H), 3.8(m, 2H), 3.95(m, 2H), 4.32(m，1H)，4.4(m，1H) ppm。 B.以類似的方式製備其它的式（JJ)化合物。 製備作用11 式（KK)化合物 A. 將在丙酮（350毫升）中的[[(2S，3R) 3-(1,3-二羥丙基 )_1，4_二氧雜螺旋[4,5]癸-2-基]甲氧基]醋酸1,1-二甲基乙 酯（50公克，138毫莫耳）之溶液以在水（1.2公升）中的高碘酸 鹽（50公克，235毫莫耳’ 1.7當量）之溶液處理。將反應混 合物在氮氣下劇烈攪拌及以TLC監控。在約4小時之後，以 TLC分析反應完成。在減壓下不以加熱除去丙酮。將反應 混合物以醋酸乙酯萃取（3x500毫升）。將合併的有機層乾燥 及在減壓下不以加熱濃縮，以得到40公克之[[(2S，3S) 3-甲 醯基-1，4-二氧雜螺旋[4,5]癸-2-基]甲氧基]醋酸1,1-二甲基 乙酯（澄清的油）：[〇：]1)=-1.142(10.147毫克/毫升]^6〇11)。4 NMR(CDC13)5 1.38(m, 2H), 1.42(s, 9H), 1.61(m, 8H), 1.73(m, 2H), 3.52(dd, 1H), 3.72(dd, 1H), 3.88(s, 2H), 4.38(dd, 1H), 4.52(m, 1H), 9.62(s, 1H) ppm ° B. 以類似的方式製備其它的式（KK)化合物。 製備作用12 式（LL)化合物 -85· (80) 1331992
A.將在THF(875毫升）中的溴化5三甲基曱矽 烯-4-炔基—苯基鱗，式化合物公克，0 14莫耳）之 泥J：在氮孔下攪拌，在乾冰乙腈浴中卜3〇艽之内溫）冷卻 ，並以正丁基鐘这洁以 硬（66.5氅升，〇 133莫耳，在己烷中的2 克分子量）經由逐滴加Λ 同770八的万式處理。以冰浴置換乾冰浴 ，並將反應混合物槐拌私，、 Ά 15分鐘，直到獲得均勻的紅色混 合物為止。置換乾冰浴
’並將反應混合物冷卻至約-30 C 。將反應混合物以在1 ^ Α25芜升thF中的[[(2S，3S)3-甲醯基 -1,4-二氧雜螺旋[4 5]癸 J 、2·基]甲氧基]醋酸1,1-二甲基乙酯 (40公克，0.127莫耳）之〜 }'在液處理。將反應混合物以乾冰浴 攪拌1小時。將具有約_3 、 30 C义内溫的反應混合物以飽和磷 酸鉀（pH= 5)稀釋。將水鬼 町 > 臂以瞇清洗（3x)。將合併的有機層 以水及食鹽水清洗，乾权 %兔，以矽膠處理及濃縮。將殘餘物 以約3: 1之己烷對醋酸？ G酯之混合物稀釋，使雜質沉澱。 將所得泥漿過滤，並膝^ 將固體以己烷/醋酸乙酯混合物清洗 。將過滤物濃縮。使用秘^ 成w处與己烷之混合物（1: 1}及以矽膠處
理重複該步驟，以得到I 1于 A S0.29公克之[[(2S 3R)_3_[(lz，3E) 6_( 三甲基甲碎燒基^ ^ ’ 一晞-5-块基]-1,4-二乳雜螺旋[4,5] 癸-2-基]甲氧基]乙酸 ’1、二甲基乙酯（油）。以產物的質子 NMR分析顯示2:1之Ε 7 < t，z-對E，E•異構物之混合物。可自混合 物萃取的Z，E異構物（麩據：咕nmr(cdci3)占〇 i5(s，9H)， 1.3(m’ 2H)’ 1.4(s，9H)，l,6(m，8H)，3 45(m，2H)，3 92(m，2H)， 4.34(m, 1H), 5.02(m, 1H), 5.48(dd, 1H), 5.6(d, 1H), 6.16(dd, 1H), 6.82(dd, 1H) ppm o •86· 1331992
(81) B.以類似的方式製備其它的式（KK)化合物。 實例1 式（Ila)化合物 八.將在甲醇（25毫升）中的2-[[(48,511)-5-[(1£，3£，62,83)-8-羥基- 9-(4-氟基苯氧基）-1,3,6-壬三烯-5-炔基]-2,2-二甲基 -1,3-二呤茂烷-4-基]曱氧基]乙酸甲酯（1.1公克，1.8毫莫耳） 之溶液以1毫升之1當量氫氣酸處理，並將反應攪拌2天。 將反應之pH調整至中性。使用在水中的乙腈梯度之製備 性反相半製備性管柱之純化作用產生1.1公克之 (53,611，7£，9£，13£，153)-16-(4-氟基苯氧基）-5,6，15-三羥基-3-氧雜十六碳-7,9，13-三烯-11-炔酸甲酯（油）：4 NMR(CDC13) δ 3.67(m, 2H), 3.75(s, 3H), 3.83(m, 1H), 3.95(m, 1H), 4.13(m, 2H), 4.37(m, 1H), 4.58(m, 1H), 5,73(dd, 1H), 5.86(dd, 1H), 6.04(dt, 1H), 6.17(m, 1H), 6.40(m, 1H), 6.58(m, 1H), 6.9(m, 4H) ppm 0 B. 以類似的方式製備以下的式（Ila)化合物： (5S，6S，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟基苯氧基）-5,6,15-三羥基 -3-氧雜十六碳-7,9，13-三烯-11-炔酸甲酯。 C. 將在甲醇（20毫升）中的（5S，6R，7E，9E，13E，15S) -16-(4-氟 基苯氧基）-5,6,1 5-三羥基-3-氧雜十六碳-7,9，13-三晞-11-炔 酸甲酯（0.4公克，0.95毫莫耳）之溶液以1當量NaOH(水性）（4 毫升，4毫莫耳）溶液處理，並搖動及允許放置3小時。接 著將反應混合物以飽和磷酸氫鉀處理及倒在HP20管柱上 。以在水中的甲醇梯度溶離，以得到0.35公克之 -87- 1331992
(82) (53,611,7£，9£，13£，158)-16-(4-氟基苯氧基）-5,6，15-三羥基-3-氧雜十六碳- 7,9,13-三烯-1卜炔酸，其會在放置時固化；咕 NMR(CD3OD) δ 3.63(m, 2H), 3.667(m, 1H), 3.91(m, 2H), 4.113(s, 2H), 4.150(t, 1H), 4.498(m, 1H), 5.762(dd, 1H), 5.953(dd, 1H), 6.003(dt, 1H), 6.202(dd, 1H), 6.380(dd, 1H), 6.596(dd, 1H), 6.928(m，2H)，6.988(m, 2H) ppm 0 D. 以類似的方式製備以下的式（Ila)化合物： (5S，6S，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟基苯氧基）-5,6，15-三羥基 -3-氧雜十六碳-7,9，13-三烯-11-炔酸。 E. 以類似於如上述的方式製備以下的式（II)化合物： (2£，53,611，7£，9£，13丑，153)-16-(4-氟基苯氧基）-5,6,15-三羥基 十六磷-2,7,9，13·四烯-11-炔酸： (2£，53,611，7£，9£,13£，153)-16-(4-氟基苯氧基）-5,6，15-三羥基 十六碳-2,7,9,13-四烯-11-炔酸甲酯； (5R，6R,7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟基苯氧基）-5,6,15-三羥基-3-氧雜十六碳-7,9，13-三烯-11-炔酸； (5R，6R，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟基苯氧基）-5,6，15-三羥基-3-氧雜十六碳-7,9，13-三晞-11-炔酸曱酯； (55,611，7£，9£，13£，153)-16-(4-氟基苯氧基）-5,6，15-三羥基-3-氧雜十六碳-7,9，13-三烯-11-炔醯胺； (5S，6R,7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟基苯氧基）-5,6,15-三羥基 -队1^-二甲基-3-氧雜十六碳-7,9，13-三烯-11-炔醯胺： (7&，811，9£，11£，15£，175)-18-(4-氟基苯氧基）-7,8，17-三羥基-5-氧雜十八碳- 9,11，15-三烯-13-炔酸； -88- 1331992 (83) (75,811，9£，11£，15£，173)-18-(4-氟基苯氧基）-7,8，17-三羥基-5-氧雜十八碳-9,11,15-三烯-13-炔酸曱酯； (5S，6R，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟基苯氧基）-5,6,15-三羥基-3-硫雜十六碳-7,9,13-三埽-11-炔酸； (5S,6R,7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟基苯氧基）-5,6,15-三羥基-3-氮雜十六碳-7,9,13-三烯-11-炔酸； (5S，6R，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟基苯氧基）-5,15-二羥基-6-( 曱基胺基）-3-氧雜十六碳-7,9，13-三烯-11-块酸；及 (5S，6R，7E，9E，13E，1.5S)-16-(4-氟基苯氡基）-5，15-二羥基-6-胺 基-3-氧雜十六碳-7,9，13-三烯-11-炔酸。 F.將如以上製備的式（Ila)化合物在酸性條件下以適當 的醯化試劑（如光氣）處理，以產生以下的化合物： [[5-[(lE，3E,7E，9R)-10-(4-氟基苯氧基）-9-羥基-1，3,7-癸三晞 -5-炔基]_2-酮基-1,3-二哼茂烷-4_基]甲氧基]醋酸； [[5-[(lE，3E，7E，9R)-10-(4-氟基苯氧基）-9-羥基-1，3,7-癸三烯 -5-炔基]-2-酮基-1,3-呤嘧唑烷-5-基]甲氧基]醋酸；及 [[5-[(lE，3E，7E,9R)-10-(4-氟基苯氧基）-9-羥基-1，3,7-癸三烯 -5-炔基]-2-酮基-5-哼唑烷基]甲氧基]醋酸。 _ 實例2 式（lib)化合物 A.將在二乙胺（50毫升）及THF(800毫升）中的（1Z，3S)-1- 〆 溴基- 4-(4-氟基苯氧基）-3-羥基-1-丁烯（16.6公克，63毫莫耳 )、.固體四個三苯基膦鈀Pd(0)(3.67公克，3毫莫耳）及碘化 銅（1)(1.2公克，6_3毫莫耳）之溶液攪拌，並以起泡的氬氣 -89- 1331992 (84) 經過混合物90分鐘’以脫氧化。持續加入氬氣，同時以约 3小時逐滴加入在200毫升THF中的[[(2S 3R)_3_[(1Z 3E)· 6-(三甲基曱矽烷基μ〗。·己二烯-5·炔基卜丨，4_二氧雜螺旋 [4,5]癸-2-基]甲氧基]乙酸丨，丨二甲基乙酯（23公克，63毫莫 耳）之類似的脫氧化溶液（以氬起泡）。以TLC分析監控反 應。在再約2小時之後’以ΤΙχ分析反應完成。將反應混合 物以己统（約400毫升）稀釋，以矽膠（約4〇公克）處理及過 濾。將固體以1: 1之醚與己烷之溶液清洗。將過濾物濃縮， 以得到36.8公克油。將殘餘物溶解在醚中，以己烷處理， 並允許其放置一個週末。以經由矽膠墊的過濾作用除去深 濃色之物質’並將產物·以醚溶離。將預期的餾份濃縮，以 得到油。使用在己烷中的15-50%醚梯度之1公斤矽膠上經 色層分離法純化，以得到16.9公克之[[(2S，3R)-3-[(lE，3E，7E，9S)-10-(4-氟基苯氧基）-9-羥基-1，3,7-癸三烯-5-炔基]-1，4-二氧雜螺旋[4,5]癸-2-基]甲氧基]乙酸1，1-二甲 基乙酯（油）：[CZ]d=-21.174(10.165 毫克 /毫升 MeOS) ; 'H NMR (CDC13) δ 1.3(m, 2Η), 1.4(s, 9H), 1.6(m, 8H), 2.42(s, 1H), 3.5(d, 2H), 3.96(m, 4H), 4.38(q, 1H), 4.58(m, 1H), 4.66(t, 1H), 5.72(m, 1H), 5.78(dd, 1H), 6.03(m, 1H), 6.16(dd, 1H), 6.33(dd, 1H), 6.58(dd，1H), 6.88(m，4H) ppm » B.以類似的方式製備其它的式（lib)化合物》 實例3 式（lie)及式（lid)化合物 A.將在醋酸（50毫升）中的[[(2S，3R)-3-[(lE，3E，7E，9S)-10- -90- (85) (85)1331992 (4-氟基苯氧基)_9_經基切-癸三埽_5炔基]]〆二氧雜 :ί[4’5]癸-2·基]甲氧基]乙酸U·二甲基乙酯(1公克，2.8 笔莫耳）足溶液以醋酸乙酯（5〇毫 、笔升）稀釋，並在55。(：之油浴 中放置20小時。以TLC分析反占 士丄士 〜趣π成。以在高真空下的蒸 館作用除去醋酸及醋酸乙酯。將 ._ ^ 咐殘餘物以水稀釋及以醋酸 乙酷萃取。X)。將合併的有機層以水、飽和水性碳酸納、 水及食鹽水溶液清洗’乾燥及濃縮，以得到〇 9公克油。 在以在水中的甲醇梯度溶離之Hp_2〇管柱上經色層分離法 得到（53风7_，13£，153)_16_(4_氟基苯氧基）5,6，15三羥 基-3-氧雜十六碳_7,9，13_三埽·u_炔酸特丁酯（式（nc)化合 物）。將合併的餾份以i當量氫氧化鈉溶液（2毫升）處理及濃 縮。在約1小時之後，以TLC分析反應完成，並將其放置在 HP20管柱上。使用在水中的甲醇梯度經色層分離法得到 0.3公克之（5S，6R，7E,9E，13E, 15S)-16-(4-氟基苯氧基）-5,6,15- 二起基-3-氧雜十六碳-7,9,13-三埽- π-炔酸，其會在放置時 固化；4 NMR(CD3OD)5 3.63(m，2H)，3.667(m, 1H)，3.91(m， 2H), 4.113(s, 2H), 4.150(t, 1H), 4.498(m, 1H), 5.762(dd, 1H), 5.953(dd, 1H), 6.003(dt, 1H), 6.202(dd, 1H), 6.380(dd, 1H), 6.596(dd, 1H), 6.928(m, 2H)，6.988(m, 2H) ppm。 B.以類似的方式製備其它的式（lie)及式（lid)化合物。 實例4 式（I)化合物 A.自10公克鋅及使用在第70冊Helv. Chim. Acta ( 1987)第 1025頁說明的步騾進行的還原作用準備活化鋅。將在曱醇 -91 - (86)
(4毫升Α J 甲的（5S，6R，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟基苯氧 5,6，15、三靼f > 乳基）- 一^基-3-氧雜十六碳-7,9,13-三埽·11-炔酸（〇 8八 ,1 ·2 臺 # · Α 无 化· 吳耳）之溶液加入在1: 1之甲醇：水（45毫升）中的活 — <泥滎中。將燒瓶在氮氣下劇烈攪拌24-60小時。並 混合物细占ρ 砰將 ，.-由C鹽墊545過濾及以甲醇沖洗（3χ25毫升）。 用乙腈；5 u、 ）在使 久水梯度之反相半製備性管柱上經色層分離法純 ’以供給 55 毫克（53,611，7£，9已，112，13£，153)-16-(41氟基苯 氧基）_5,6，15-三羥基-3_氧雜-7,9，11，13·十六碳四烯酸甲醋〈 油）’ H-NMR(4〇〇 mHz,甲酵-d4) 5 3-62(m，2Η)，3.75(s，3Η)， 3.93(m，2H)，4.13(m，3H)，4.58(m，1H)，5.85(m，2H)，6,14(m，2H)’ 6.36(m，2H)，6‘77(m，1H)，6·96(ιη，5H) ppm。 B.以類似的方式可以製備其它的式（I)化合物。 C.將在曱醇（6毫升）中的（5S，6R，7E，9E，llZ，13E，15S)-16-(4-氟基苯氧基）-5,6，15-三羥基-3-氧雜-7,9，ll，13-十六碳四烯 酸甲醋（25毫克，59毫微莫耳）之溶液以1當量NaOH(水性） (25微升，25微莫耳）溶液處理，並搖動及允許放置。一旦 完成時，將反應以飽和碳酸氫鉀處理。在以水性甲醇梯度 溶離之HP20管柱上經色層分離法純化，以得到10毫克之 (5S，6R，7E，9E，llZ，13E，15S)-l6-(4-氟基苯氧基）-5,6,15-三經基 -3-氧雜-7,9，11，13-十六碳四烯酸；1H-NMR(CD3OD) 5 3.6(m， 3H), 3.88(m, 4H), 4.18(m, 1H), 4.52(m, 1H), 5.84(m, 2H), 6.03(m, 2H)，6.34(m, 2H), 6.74(m, 1H)，6.95(m，5H) ppm。 D.以類似於如上述的方式製備以下的式（I)化合物： (2E，5S，6R，7E,9E，llZ，13E，15S)-l6-(4-氟基苯氧基）-5,6，15-三 -92- 1331992
(87) 羥基十六碳-2,7,9，11，13-五烯酸； (2£，53,611，7£，9£，112，13£，153)-16-(4-氟基苯氧基）-5,6，15-三 羥基十六碳-2,7,9,11，13-五烯酸甲酯； (511，611，7£，9£，112,13£，153)-16-(4-氟基苯氧基）-5,6，15-三羥基 -3-%雜-7,9，11，13-十六碳四烯酸； (5R，6R，7E，9E，llZ，13E，15S)-16-(4-氟基苯氧基）-5,6，15-三羥基 -3-氧雜-7,9，11，13-十六碳四晞酸曱酯； (58,611，7£，9£，112，13丑，155)-16-(4-氟基苯氧基）-5,6，15-三羥基 -3-氧雜-7,9，11，13-十六碳四烯醯胺； (5S，6R，7E，9E,llZ,13E，15S)-16-(4-氟基苯氧基）-5,6,15-三羥基 -N，N-二甲基-3-氧雜-7,9,11，13-十六碳四烯醯胺； (75,8尺，9五，11£，132，15£，175)-18-(4-氟基苯氧基）-7,8，17-三羥 基-5-氧雜-9，11，13，15-十八碳四烯酸； (73,811，9£，11£，132，15£，173)-18-(4-氟基苯氧基）-7,8，17-三羥 基-5-氧雜-9，11，13，15-十八碳四晞酸甲酯； (53,611，7£，9£，112，13已，153)-16-(4-氟基苯氧基）-5,6，15-三羥基 -3-硫雜-7,9，11，13-十六碳四烯酸； (5S，6R，7E，9E,llZ，13E，15S)-16-(4·氟基苯氧基）-5,6,15-三羥基 -3-氮雜-7,9，11，13-十六碳四烯酸； (53,611，7£，9£，112，13£，153)-16-(4-氟基苯氧基）-5，15-二羥基 -6-(曱基胺基）-3-氧雜-7,9，11，13-十六碳四烯酸；及 (53,611，7£，9£，112，13£，153)-16-(4-氟基苯氧基）-5，15-二羥基 -6-胺基-3-氧雜-7,9,11,13-十六碳四烯酸。 實例5 -93- 1331992 (88) 本實例係例證用於口服投藥之代表性醫藥组合物的製 備作用，該組合物包括成為單一立體異構物、立體異構物 之混合物、或立體異構物之外消旋混合物、或其環糊精包 合物或其在醫藥上可接受之鹽的本發明化合物： A. 成份 %重量/重量 本發明化合物 20.0% 乳糖 79.5% 硬脂酸鎂 0.5% 將以上成份混合及配置在各自含有100毫克之硬殼膠囊 中，一個膠囊可以約等於總日劑量。 B. 成份 %重量/重量 本發明化合物 20.0% 硬脂酸鎂 0.9% 澱粉 8.6% 乳糖 69.6% PVP(聚乙晞基環吡啶酮） 0.9% 將除了硬脂酸鎂之外的以上成份結合及使用作為成粒 液體之水成粒。接著將調配物乾燥，與硬脂酸鎂混合及以 適當的製錠機形成藥片8 C. 成份 本發明化合物 0.1公克 丙二醇 20.0公克 聚乙二醇400 20.0公克 聚山梨酸酯80 1.0公克 -94- 1331992 (89) 發纖ia_ 水 加滿100毫升 將本發明化合物溶解在丙二醇、聚乙二醇400及聚山梨 酸醋80中。接著以揽拌加入充份的水量，以提供100毫升 %重量/重量 20.0% 78.0% 2.0% 溶液，將其過濾及裝瓶。 D. 成份 本發明化合物 花生油
Span 60 將以上成份熔融、混合及填充在軟塑料膠囊中。 E. 成扮 %重量/重量 1.0% 2.0% 加滿100毫升 過濾及 本發明化合物 甲基或羧甲基纖維素 0.9%食鹽水 將本發明化合物溶解在纖維素/食鹽水溶液中 裝瓶，以供使用 實例6 本實例係例證用於非經腸投藥之代表性醫藥組合物的 製備作用，該組合物包括成為單一立體異構物、立體異構 物之混合物、或立體異構物之外消旋混合物、或其環糊精 包合物或其在醫藥上可接受之鹽的本發明化合物： 成份 本發明化合物 0.02公克 丙二醇 20.0公克 聚乙二醇400 20.0公克 -95- 1331992 _ (90) 聚山梨酸酯80 1.0公克 0.9 %食鹽水溶液 加滿10 0毫升 將本發明化合物溶解在丙二醇、聚乙二醇400及聚山梨 酸酯80中。接著以攪拌加入充份的0.9%食鹽水溶液量，以 提供100毫升I.V.溶液，將其經由0.2m薄膜濾紙過濾及在無 菌條件下包裝。 實例 本實例係例證栓劑劑型的代表性醫藥組合物的製備作 用，該组合物包括成為單一立體異構物、立體異構物之混 合物、或立體異構物之外消旋混合物、或其環糊精包合物 或其在醫藥上可接受之鹽的本發明化合物： %重量/重量 1.0% 74.5% 24.5% 成份 本發明化合物 聚乙二醇1000 聚乙二醇4000 將成份熔融在一起及在蒸汽浴上混合，並倒入包括2.5 公克總重量之模型中。 實例8 本實例係例證用於吹藥之代表性醫藥組合物之製備作 用，該组合物包括成為單一立體異構物、立體異構物之混 合物、或立體異構物之外消旋混合物、或其環糊精包合物 或其在醫藥上可接受之鹽的本發明化合物： 成份 %重量/重量 本發明的微粒化合物 1.0% -96- 1331992 (91) 微粒化乳糖 99.0% 將成份研磨，混合及包裝在配備給藥泵之吹藥器中。 實例9 本實例係例證喷霧劑型的代表性醫藥組合物的製備作 用，該組合物包括成為單一立體異構物、立體異構物之混 合物、或立體異構物之外消旋混合物、或其環糊精包合物 或其在醫藥上可接受之鹽的本發明化合物： 成份 %重量/重量 本發明化合物 0.005% 水 89.995% 乙醇 10.000% 將本發明化合物溶解在乙醇中及與水摻合。接著將調配 物包裝在配備給藥泵之喷霧器中。 實例10 本實例係例證氣溶膠劑型的代表性醫藥組合物的製備 作用，該組合物包括成為單一立體異構物、立體異構物之 混合物、或立體異構物之外消旋混合物、或其環糊精包合 物或其在醫藥上可接受之鹽的本發明化合物： 成份 %重量/重量 本發明化合物 0.10% 推進劑 11/12 98.90% 油酸 1.00% 將本發明化合物分散在油酸及推進劑中。接著將所得混 合物倒入配備計量閥之氣溶膠容器中。 -97- 1331992
(92) 實例11 (在活體外檢定作用） 轉上皮及轉内皮遷移檢定作用 人臍靜脈血營内皮細胞（HUVEC)之培卷物： 根據塞漢C. N·寺人之弟34冊編號44之Bi〇chemistry( 1995) ，第14509- 14615頁說明的方法培養人臍靜脈血管内皮細胞 (HUVEC) »特別在通路1及2使用HUVCE，並以膠原酶消化 作用（0.1%膠原酶，CLS3 ;紐澤西州弗里霍爾德（Freehold) 之沃賓頓（Worthington)生化公司）分離，並在以15%胎牛血 清（BCS)(猶它州羅根之海克隆（Hyclone)實驗室）、15%NU-血·清（麻薩諸塞州萊克星頓（Lexington)之協同（Collaborative) 研究公司）' 50微克/毫升之内皮促細胞分裂劑（麻薩諸塞州 斯托頓（Stoughton)之生物醫學（Biomedical)技術公司）、8單 位/毫升肝素、50單位/毫升盤尼西林及50微克/毫升鏈霉素 補充之RPMI 1640細胞培養介質（馬里蘭州沃克斯維爾 (Walkersville)之拜爾魏它克（BioWhittaker)公司）中以明膠塗 佈（1%)之組織培養盤上（麻薩諸塞州康橋（Cambridge)之寇 斯塔（Costar)公司）繁殖。關於轉移動檢定作用，將HUVEC 接種及生長，匯集在具有0.33平方公分表面積之以明膠'塗 佈（1%)之聚碳酸酯可滲透擔體（插入物）上（麻薩諸塞州康 橋之寇斯塔公司）》 上皮細胞培卷物： 使T84細胞在以15毫克分子量羥乙基哌嗪乙磺酸（HEPES) 緩衝液（pH 7.5)、14毫克分子量NaHC03、40微克/毫升盤尼 -98- 1331992 (93) 西林、8微克/毫升安西林（ampicillin)、90微克/毫升鏈霉素 及5%新生牛血清（哈馬沙塞風恩（Dharmasathaphorn)等人， 1990)補充之1: 1之杜貝可氏（Dulbecco's)改良細胞介質與 Hams F-12介質之混合物中生長。關於頂尖至基底側膜之轉 移動實驗，使T84單層在具有0.33平方公分表面積之以膠原 蛋白塗佈之聚碳酸酯可滲透擔體（插入物）上（麻薩諸塞州 康橋之寇斯塔公司）生長’如帕寇斯（Parkos)，C. Α.等人之第 88冊 J. Clin. Invest.(1991)，第 1605- 1612頁的說明。關於以生 理導引之基底側膜至頂尖之嗜中性細胞轉移動實驗，將 T84細胞覆蓋在已以鼠尾膠原蛋白輕微微塗佈〇·33平方公 分之聚碳酸酯過濾器的下層上’如帕寇斯C. Α.等人的說明 。其准許轉化之單層生長’其因此允許嗜中性細胞以重力 沉積在直接的副上皮室中。 檢定作用： 自正常的自願者分離人類多形核白細胞（ΡΜΝ)，並將其 以5χ107細胞/毫升之濃度懸浮在具有毫克分子量經乙基 喊嗪乙磺酸pH 7.4(西佳瑪）之改良型漢克氏（Hanks)平衡鹽 溶液（HBSS)(不具有Ca2+及Mg2+)中。在加入PMN之前，將丁84 上皮或HUVEC内皮細胞單層以HBSS全面沖洗，以除去殘餘 的血清组份。將ΡΜΝ在25°C下預曝露在濃度範圍從10·11至 1〇-7克分子量為範圍之本發明化合物中15分鐘。在趨化劑 (10毫微克分子量fMLP)加入對立（下層）室之後，以PMN(40 微升）加入在上室中的HBSS中（包括Ca2+及Mg2+，160微升） ，以進行轉移動檢定作用。在加入單層之前’將pMN不以 -99- 1331992 (94)
mmMM
本發明的自由化合物清洗。在時間0時加入PMN (1x106)。 允許轉移動作用進行60分鐘。在37°C的環境中進行所有的 實驗，以確定内皮/上皮單層、溶液、塑料製品等維持在 均勻的37°C溫度下。以檢定PMN藍染顆粒標記骨髓過氧酶 (MPO)定量轉遷移作用。在每一次的轉遷移檢定作用之後 ，將未黏附之PMN自單層表面全面清洗，並將以標準曲線 評估的PMN細胞同等物（PMN CE)評定已完全橫貫單層之 PMN數量（即越過單層進入貯藏浴中）。 在以該檢定作用測試時，本發明化合物證明其抑制PMN 越過在宿主防禦及發炎時的兩個重要的免疫事件位置的 上皮細胞及血管内皮細胞之極化單層的轉遷移作用之能 力。 實例12 (在活體内檢定作用） 趨化檢定作用
在以健康的自願者捐贈的全血獲得的新鮮製備的人類 嗜中性細胞（PMN)上進行趨化實驗。使血液抗凝固（肝素） 、以低速離心及以吸出除去富集血小板的血聚。將殘餘血 液與刪除Ca+2/Mg+2之磷酸鹽緩衝之食鹽水pH 7.4(PBS_/·)以 等體積混合，並加入在PBSW_中的等體積之3%葡聚糖，將 樣品混合及允許沉降。將富集白血細胞之上層（〜25毫升） 加入15毫升緩衝之聚產糖-泛影葡胺（Ficoll-Hypaque)中及 在18-22°C下以400g離心30分鐘。將上層吸入及以PMN細胞 片進行低張紅血細胞溶胞作用。將PMN以在刪除Ca+2/Mg+2 -100-
1331992 之漢克氏平衡鹽溶液pH T.VHBSS-r)清洗兩次及在離心管 中以lxlO7細胞/毫升再懸浮在該溶液中β加入2 5微克分子 量約實練素-AM(分子探針（M〇lecuiar pr〇bes)目錄#C3100)， 並將細胞在室溫下培育25分鐘，接著放入37°C培育器中5 分鐘。接著將細胞離心及以HBSSw·清洗兩次，以除去殘餘 的鈣黃綠素- AM。最後將嗜中性細胞以2X1 〇7/毫升再以 HBSS-/-+l〇毫克分子量羥乙基哌嗪乙磺酸，pH 7.4懸浮。 以特異化96-井平盤進行趨化檢定作用。將3微米過濾器 與金屬框架結合’並在每一個井周圍及以選擇性塗佈疏水 性罩層。該疏水性罩層允許細胞直接加入過濾器頂端，將 嗜中性細胞（15微升，ι·5χΐ〇5細胞/井）加入ChemTx®平盤頂 端中（目錄#101-3)。關於抑制作用的研究，將PMN以本發 明化合物預培育15分鐘。在將PMN加入室的頂層之前，先 將30微升趨化劑（10毫微克分子量fMLP或10毫微克分子量 LTB4或F-12培養介質（不含酚紅）加入下室中，接著將過遽 墊夾在固定位置上，並將PMN加入具有8-管道吸管之過遽 器中。將檢定平盤在37°C下以5%C02+95%空氣培育90分鐘 。在培育之後’取出過濾墊，將平盤在Victor II平盤讀數 機中讀取數據（485毫微米激發/535毫微米放射）。測量已經 由過濾器移動至下室的加螢光標籤之細胞。 在以該檢定作用測試時，本發明的化合物證明其抑制人 類嗜中性細胞趨化性之能力。 實例13 〆 (在活體内檢定作用） -101 · 1331992
(96) 以老鼠的酵母多醣誘發之腹膜炎模式 使用以下的檢定作用評估本發明化合物抑制以細胞滲 入局部區域為特徵之發炎作用的能力。 將在0.1%乙醇/PBS媒劑中的本發明化合物經靜脈内、腹 膜内、皮下或胃内輸送的方式投予購自查理士河（Charles River)實驗室的6至8週大的FVB鼠（平均21公克）。關於在胃 内的研究，使用動物進料針筒輸送200微升的每一個化合 物濃縮物。在約45分鐘之後，將1毫升（1毫克/毫升）酵母多 醣A注入腹膜内。在以腹膜内注射2.5小時之後，將老鼠以 服用過多的異氟烷劑量安樂死，並收集具有5毫升含鈣及 鎂之PBS的腹膜灌洗液。以光顯微鏡計算總白細胞及計算 相對於媒劑控制品之抑制百分比。關於對嗜中性細胞、令 曙紅細胞、單細胞及淋巴細胞之差示抑制效應，將〜25〇,〇〇〇 細胞轉移至玻璃片及以0.4%姬姆薩復合染色液（Wright Giemsa Stain)染色，以在顯微鏡下（χ40)計數微分及計算相 對於媒劑控制品之抑制百分比。 在以該檢定作用測試時，本發明的化合物證明其抑制發 炎細胞（即嗜中性細胞、單細胞及淋巴細胞）移動至腹膜内 的能力。因此證明本發明的化合物適用治療在人體内模式 内的發炎異常。 實例14 (在活體内檢定作用） 可以類似於坎伯爾（Campbell), Ε. Μ.等人之第161冊編號 12之J. Immunol. ( 1998)，第7〇47·7〇53頁說明的檢定方式進行 mmm 1331992 (97) 以下的檢定作用。 該檢定作用係使用對腹膜内的弗氏（Freund's)不完全佐 劑中的可溶性蟑岬抗體敏感的CBA/J鼠》該檢定作用係以 每一組/時間點使用6- 8隻動物，包括控制組。在14天之後 ，使老鼠再對以鼻内投藥之可溶性蟑螂抗體敏感，在3- 5 天之後，對以氣管内注入之蟑螂抗體敏感。可在原發後48 小時提供老鼠第二次經氣管内攻毒。在最後的攻毒之前’ 使過敏的老鼠接受3次本發明化合劑量的其中一次。在攻 毒後的8及24小時之後’檢查老鼠的呼吸道過度敏感，並 監控在支氣管肺泡灌洗液（BAL)及在組織切片中的白細胞 亞群的聚集作用。在呼吸道内及周圍發現明顯的發炎量時 得到第二次攻毒’包括嗜曙紅細胞。該劇本係在慢性氣喘 病中發生的代表現象。該慢性階段的反應更嚴重，並顯然 具有更高的白細胞滲入值及協乘增加的嗜曙紅細胞數量 和活性。該發炎作用與Th2型免疫反應有關。允許以該分 析證實本發明化合物是否可減輕反應，即白細胞移動作用 及在臨床上相關的呼吸道生理機能。 除了以上的分析之外，可以研究收集的各種樣品（包括 BAL流體及肺組織）進行進一步的分析，以測定其中使本 發明的化合物減輕反應的方式。尤其可以分析在BAL流體 及肺組織中的細胞激素值（IL-4、IL-5、IL-10、IL- 13、IL-18 、TNF、IFN等）與組胺酸及嗜曙紅細胞過氧酶值（參考吳 (Wu)，W.等人之第 105冊 Journal of Clinical Investigation(2000) ，第 1455-1463頁）。
C -103 - 1331992
(98) 動物： C57/BL6母鼠係購自或傑克森（Jackson)實驗室（緬因州巴 爾港（Bar Harbor))或查理士河繁殖實驗室（麻薩諸塞州威明 頓（Wilmington))，並維持在標準的無病原條件下。所有的 材料係獲自西佳瑪化學公司（密蘇里州聖路易斯（St. Louis)) ，除非有其它另外的指定。 呼吸道反應的敏感作用及诱_發作用：
使正常的C57/BL6鼠在0夭時以在IFA中的10微克蟑螂過 敏原（拜耳（Bayer))免疫。為了區別對肺的反應，故在14天 時將在10微升稀釋劑中的1〇微克韓螂過敏原經鼻内投予 老鼠。在以組織檢查時，以該初期鼻内過敏原誘發的少許 細胞滲入老鼠的肺内。接著在6天之後（以下稱為初攻毒反 應），將老鼠以氣管内投予在微升無菌PBS中的10微克蟑 螂過敏原或單獨的PBS(媒劑）攻毒。以組織檢查在媒劑控 制品及以蟑螂過敏原攻毒的兩種老鼠中新增的白細胞量 。只在以璋绑過敏原攻毒的老鼠展現明顯的發炎反應’包 括單核細胞及啥曙紅細胞滲入。以第二次經氣管内注射的 方式供予部份老鼠緯埤過敏原（在50微升中10微克）或稀釋 的控制品，並接著分析（第二次再攻毒反應）^在單獨的研 究中，在每一次的過敏原攻毒之前1小時，將抗體劑量以 經腹膜内（0.5毫升，1〇6/毫升之滴定度）供予過敏的老鼠， 以評定抗鼠MIP-1 α及抗鼠伊奧他新（eotaxin)多株抗體對 以蟑螂過敏原诱發之反應的效應。使用正常的兔子血清 (NRS)作為控制品。已事先證明多株抗體會阻斷鼠嗜曙紅 •104- 1331992
(99) 細胞在活體外的趨化性。 呼吸道過廑敏感的測吾： 使用特別為低潮氣容積（巴克可（Buxco))設計的巴克可 老鼠容積描記器測量呼吸道過度敏感，如先前在路卡斯 (Lukacs)，N. W·等人之第 13冊 J. lmmunol.( 1992)，第 501 頁的說 明。簡s之’將欲測試的老鼠以戊基巴比特魯釣（sodium pentobarbital)麻醉及經由以尺度18之金屬管的氣管插入導 管培育。接著將老鼠以哈佛（Harvard)泵通風箱通風（潮氣 容積=0.4毫升，頻率<20次呼吸/分鐘；2.5至3.0公分H20之 吐氣末正壓），並以尺度27之針筒插入尾靜脈内，以注射 乙酿甲膽驗攻毒。將容積描記器密封及以電腦監控數據。 因為箱子係密封系統，故以差示轉導物測得的箱子内的壓 力變化（Ρβ子）表示肺容積的變化。以輸送2毫升的已知容積 疋 >王射筒校正系統。參考箱子實體，以使用第二個轉導物 '則I在氣管開口處的壓力振動（Pift ft )(即胸膜壓），並提供 肺間壓（Pw M )的測量同=p振動_Pr•子）。在2〇公分H2〇之常壓 下校正氣管轉導物。以壓力變化（P« 〇除以在以吸入容積 百刀比為基準之容積曲線的兩個時間點的流動變化（F) « / <5 F ;單位=公分心〇/毫升/秒）之巴克可軟體計算 力°在取得數據之前，先將老鼠懸掛在通風的箱子 分鐘。一 口 0 —基準值穩定及取得初數據時，則經由插入導 的尾靜服@ 把供乙醯甲膽鹼攻毒。在測定劑量反應曲線之德 (0-〇〇1至〇 5謇古、 更 〇笔无），則選擇在該研究的整個其餘實驗期間 用的最土商·»_ 且的劑量（0.1毫克乙醯甲膽鹼）。在以乙醯甲膽驗 • 105- 1331992 (100) 攻毒之後，監控反應，並將呼吸道阻力峰記錄成呼吸道過 度敏感測量值。 在以以上的檢定作用測試時，本發明的化合物證明其降 低在有氣喘病的動物樣本中的呼吸道阻力之能力。 雖然已參考本發明特殊的具體實施例說明本發明，但是 那些熟悉此項技藝者應瞭解的是可以不達背本發明的真 實精神及範圍進行各種變化及同等物取代。此外，可以進 行許多適合於本發明的目的、精神及範圍的特殊情況、材 料、组合物質、方法、處理步驟或步驟等的修改。計劃將 所有的這些修改涵蓋在本文所附的申請專利範圍内。 -106

Claims (1)

1331992 第091132580號專利申請案 中文$請專利範圍替換本(99年5月）
修正 韻充 拾、申請專利範圍 1. 一種式（I)或式（II)化合物 R1 R2
R4 其中： 每一個R1、R2及R3係獨立是-OR6 ;
或R1及R2和與彼等附接之碳一起形成以下的雙環 系雜環結構：
(其中q係0至3，p係1至4及每一個R15係氫）； 每一個 R4係-R9-0-R1Q-Rn ; 每一個R5係芳基（視需要以一或多個選自鹵基之取 代基取代）； 每一個R6係獨立是氫； 1331992 每一個R7係獨立是氫或烷基； 每一個R9係獨立是直鍵； 每一個R1G係獨立是直鏈或支鏈伸烷基；且 每一個 R11係獨立是-C(0)0R7或-C(0)N(R7)2 ; 其中： 烧基基團具有1至8個碳原子； 伸（亞）烷基具有1至8個碳原子；且 芳基基團為苯基； 或其在醫藥上可接受之鹽。 式⑴ 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自 化合物： R1 R2
其中： R1、R2及R3係各自獨立是-OR6。 3 .根據申請專利範圍第2項之化合物，其係選自由以 (5S，6R，7E,9E，llZ，13E，15S)-16-(4-氟基苯氧 5,6，15-三羥基-3 -氧雜-7,9,11,13 -十六碳四烯酸 ;及 (5S，6R,7E，9E，llZ,13E,15S)-16-(4-氟基苯氧 5,6,15-三羥基-3-氧雜-7,9,11,13 -十六碳四烯酸 基）-曱酉旨 基）-所構 1331992 成的群組。 4 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自式（II): R1 R2
其中： R1、R2及R3係各自獨立是- OR6。 5 .根據申請專利範圍第4項之化合物，其係選自由以 下： (5S，6R，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟基苯氧基）-5,6，15-三 羥基-3-氧雜十六碳- 7,9，13-三烯-11-炔酸甲酯； (5S,6R，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟基苯氧基）-5,6，15-三 羥基-3-氧雜十六碳-7,9，13-三烯-11-炔酸； (5S，6S，7E，9E,13E，15S)-16-(4-氟基苯氧基）-5,6，15-三 羥基-3-氧雜十六碳-7,9,13-三烯-11-炔酸甲酯；及 (5S，6S，7E，9E，13E,15S)-16-(4-氟基苯氧基）-5,6，15-三 羥基-3-氧雜十六碳- 7,9,13-三烯-11-炔酸所構成的群 組。 6. —種治療哺乳類發炎或自體免疫異常的醫藥組合物 ，該組合物包含一或多種在醫藥上可接受之賦形劑 及有效的治療劑量之根據申請專利範圍第1項之式 (I)或式（Π)化合物。 1331992 •根據申請專利範圍第6項之醫藥組合物，其中哺乳類 係人類。 Ο 、 •—種治療哺乳類肺部或呼吸道發炎的醫藥組合物， s亥組合物包含一或多種在醫藥上可接受之賦形劑及 有效的治療劑量之根據申請專利範圍第1項之式（I) 或式（II)化合物。 9. 根據申請專利範圍第8項之醫藥組合物，其中哺乳類 係人類。 10. —種根據申請專利範圍第1項之式（1)或式（π)化合物 之用途， 其係用以製備用於治療哺乳類發炎或自體免疫異 常之藥物。 1L根據申請專利範圍第10項之用途，其中哺乳類係人 類。 12.根據申請專利範圍第丨丨項 ,、
免疫異常係選自由以下所組成之群： 過敏性接觸皮膚炎、過敏性鼻炎、化學及非特 性刺激物接觸皮膚炎、蓴麻疹、異位性皮膚炎: 皮癬、急性心肌缺血及梗塞、急性出血性或2血 休克、多發性硬化症、類風濕性關節炎、骨關節 及全身性紅斑性狼瘡、急性及慢性器官移植^ 移植性動脈硬化及纖維化病變、 樣硬化症、頭皮動靜脈屢管、 動脈性i 梢動脈硬化閉塞病、恭_ 农挫瓞部缺血、4 …症候鮮、糖尿病腎病變 1331992 、糖尿病神經病變及糖尿病視網膜病變、中風時的 延緩型神經退化症、阿茲海默氏病、巴金森氏病、 良性攝護腺肥大、白血症、淋巴瘤、攝護腺癌、乳 癌、肺癌、惡性黑色瘤、腎癌、頭部及頸部腫瘤和 直腸癌。 13. —種根據申請專利範圍第1項之式（I)或式（II)化合物 之用途， 其係用以製備用於治療哺乳類肺部或呼吸道發炎 之藥物。 14. 根據申請專利範圍第1 3項之用途，其中哺乳類係人 類。 15. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其具有下式：
其中 R5係芳基（視需要經一或多個選自鹵基之取代基取 代）； R7係烷基；且 RIG係直鏈或支鏈伸烷基。 16.根據申請專利範圍第1 5項之化合物，其中R7為第三-丁基且R1Q為亞甲基。 1331992 17.根據申請專利範圍第1 6項之化合物，
0H 18. 根據申請專利範圍第17項之化 2-{[(4E,6E，10E)-(2S，3R，12S)-13-(4-基）-2,3,12-三羥十三碳-4,6,10 -三烯 基}醋酸第三-丁酯。 19. 一種下式化合物， 其具有下式： o-ch2-c(o)o-c(ch3)3 0 合物，其係 氟苯氧 -8-炔-1-基]氧
其中 R7a係氫或烷基； R1Q係直鏈或支鏈伸烷基；且 R14及R14a各獨立為氫或烷基； 其中： 烷基基團具有1至8個碳原子； 伸（亞）烷基具有1至8個碳原子；且 芳基基團為苯基。 中R14為曱基且 20.根據申請專利範圍第1 9項之化合物，ί R14a為氫。 -6- 1331992 21. 根據申請專利範圍第20項之化合物，其中R1Q為亞甲基 且1173為烷基。 22. 根據申請專利範圍第2 1項之化合物，其中1173為曱基或 第三-丁基。 23. —種下式化合物， Ό I4 roj.D 14a
其中 R7a係氫或烷基； R1G係直鏈或支鏈伸烷基；且 R14及R14a各獨立為氫或烷基； 其中： 烷基基團具有1至8個碳原子； 伸（亞）烷基具有1至8個碳原子；且 芳基基團為苯基。 24. 根據申請專利範圍第23項之化合物，其中R14為曱基 且R14a為氫。 25. 根據申請專利範圍第24項之化合物，其中R1G為亞甲 基且1173為烷基。 26. 根據申請專利範圍第25項之化合物，其中R7a為曱基 或第三-丁基。 27.—種下列式（1)或（2)之化合物， 1331992
xx係氫或合適之保護基； R7a係氫或烷基； R1G係直鏈或支鏈伸烷基；且 R14及R14a各獨立為氫或烷基； 其中： 烷基基團具有1至8個碳原子； 伸（亞）烷基具有1至8個碳原子；且 芳基基團為苯基。 28. 根據申請專利範圍第27項之化合物，其中R14為曱基 且R14a為氫。 29. 根據申請專利範圍第28項之化合物，其中R1Q為亞曱 基且1173為烧基。 30. 根據申請專利範圍第29項之化合物，其中R7a為甲基 或第三-丁基。 31. —種下式化合物， 1331992
14a R5— R3 O-R10-C(O)OR 7a 其中 R3 係- OR6 ; R5係芳基（視需要經一或多個選自鹵基之取代基取 代）； 每一個R6係獨立是氫； R7a係氫或烷基； R1Q係直鏈或支鏈伸烷基；且 R14及R14a各獨立為氫或烷基； 其中： 烷基基團具有1至8個碳原子； 伸（亞）烷基具有1至8個碳原子；且 芳基基團為苯基。 32. 根據申請專利範圍第31項之化合物，其中 1173為烷基； R14為烷基；且 R14a為氳。 33. 根據申請專利範圍第32項之化合物，其中 R1G為亞甲基。 34. 根據申請專利範圍第33項之化合物，其中 R5為4-氟苯基；且 1331992 R7a為甲基或第三-丁基。 …. 35.根據申請專利範圍第34項之化合物，其選自： 2-({(4S，5R)-5-[(lE，3E，7E)-(S)-10-(4-氟苯氧基）-9-羥十碳-1,3,7-三烯-5-炔-1-基]-2，2-二曱基-1，3-二氧 戊烷-4-基}甲氧基）醋酸甲酯；及 2-({(4S,5R)-5-[(lE，3E,7E)-(S)-10-(4-氟苯氧基）-9-輕十碳-1，3,7 -二稀-5-块-1-基]-2,2-二曱基-1,3 -二氧. 戊烷-4-基}曱氧基）醋酸第三-丁酯。
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