KR20050043745A - 리폭신 ａ4 유사체 - Google Patents

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존 에프. 파킨슨
베르너 스쿠발라
바부 수브라만얌
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Abstract

본 발명은 R1, R2, R3, R4 및 R5가 본원에서 정의한 바와 같은, 하기 화학식 I 및 II의 리폭신 Ａ4 유사체에 관한 것이다. 이러한 유사체는 인간의 염증성 및 자가면역 장애의 치료에 유용하다. 이러한 유사체는 또한 인간의 폐 또는 호흡관 염증 치료에 유용하다.
<화학식 I>
<화학식 II>

Description

리폭신 Ａ4 유사체 {Lipoxin A4 Analogs}
본 발명은 리폭신 A4 유사체, 염증성 및 자가면역 장애 및 폐 및 호흡관 염증 치료에 있어서 그의 용도, 유사체를 함유하는 제약 조성물, 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
류코트리엔, 프로스타글란딘 및 트롬복세인과 함께 리폭신은 에이코사노이드로 통칭되는 생물학적으로 활성인 산소화 지방산의 군을 구성한다. 에이코사노이드는 모두 효소의 아라키돈산 연쇄증폭반응을 통해 막 인지질로부터 처음 합성된다. 1984년 처음 발견된 이후에, 에이코사노이드의 구조적으로 독특한 부류인 리폭신이, 치료 가능성을 가질 수 있다는 것을 암시하는 효능있는 항-염증성 특성을 갖는 것이 명백해졌다 (Serhan, C.N., Prostaglandins (1997), Vol. 53, pp. 107-137; O'Meara, Y.M. et al., Kidney Int. (Suppl.) (1997), Vol. 58, pp. S56-S61; Brady, H.R. et al., Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. (1996), Vol. 5, pp. 20-27; and Serhan, C.N., Biochem. Biophys. Acta. (1994), Vol. 1212, pp. 1-25). 특히 흥미로운 것은 혈소판 활성화 인자, FMLP, 면역 복합체 및 TNFα와 같은 다른 염증성 제제외에 류코트리엔의 전-염증성 기능을 길항하는 리폭신의 능력이다. 따라서, 리폭신은 PMN 화학주성, 중성구 응집, 유착, 내피 및 상피 세포를 통한 이동, 연변추향(margination)/혈구누출 및 조직 침윤을 억제하는 효능있는 항-호중구성 (PMN) 제제이다 (Lee, T.H., et al., Clin. Sci. (1989), Vol. 77, pp. 195-203; Fiore, S., et al., Biochemistry (1995), Vol. 34, pp. 16678-16686; Papyianni, A., et al., J. Immunol. (1996), Vol. 56, pp. 2264-2272; Hedqvist, P., et al., Acta. Physiol. Scand. (1989), Vol. 137,. pp. 157-572; Papyianni, A., et al., Kidney Intl. (1995), Vol. 47, pp. 1295-1302). 또한, 리폭신은 PMN에 대한 내피 P-셀렉틴 발현 및 부착성 (Papyianni, A., et al., J. Immunol. (1996), Vol. 56, pp. 2264-2272), 기관지 및 혈관 평활근 수축, 혈관사이세포 수축 및 부착성 (Dahlen, S.E., et al., Adv. Exp. Med. Biol. (1988), Vo. 229, pp. 107-130; Christie, P.E., et al., Am. Rev. Respir. Dis. (1992), Vol. 145, pp. 1281-1284; Badr, K.F., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (1989), Vol. 86, pp.3438-3442; and Brady, H.R., et al., Am. J. Physiol. (1990), Vol. 259, pp. F809-F815) 및 호산구 화학주성 및 탈과립 (Soyombo, O., et al., Allergy (1994), Vol. 49, pp. 230-234)을 하강-조절할 수 있다.
리폭신, 특히 리폭신 A4의 이러한 독특한 항-염증성 프로파일은 염증성 또는 자가면역 장애 및 폐 및 호흡관 염증 치료용 치료제로서 이들의 가능성 개발에 대한 흥미를 촉진하였다. 명백한 염증성 침윤물을 나타내는 이러한 장애 및 염증이 특히 흥미로우며, 피부과 질환, 예컨대 건선, 및 류마티스성 관절염, 및 호흡 장애, 예컨대 천식을 포함한다.
다른 내인성 에이코사노이드로서, 천연 리폭신은 빠르게 대사되고 비활성화되는 불안정한 생성물이다 (Serhan, C.N., Prostaglandins (1997), Vol. 53, pp. 107-137). 이는 리폭신 연구 분야, 특히 리폭신의 항-염증성 프로파일의 생체내 약리학적 평가에 있어서의 발전을 제한하였다. 리폭신 A4의 활성 부위를 가지나 조직 반감기가 더 긴 화합물에 관한 다수의 미국 특허가 허여되었다. 예를 들어, 전문이 본원에서 참고로 포함되는 미국 특허 제5,441,951호 및 제5,648,512호 참조. 이들 화합물은 리폭신 A4 수용체 결합 활성 및 천연 리폭신의 효능있는 시험관내 및 생체내 항-염증성 특성을 보유한다 (Takano, T., et al., J. Clin. Invest. (1998), Vol. 101, pp. 819-826; Scalia, R., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (1997), Vol. 94, pp. 9967-9972; Takano, T., et al., J. Exp. Med. (1997), Vol. 185, pp. 1693-1704; Maddox, J.F., et al., J. Biol. Chem. (1997), Vol. 272, pp. 6972-6978; Serhan, C.N., et al., Biochemistry (1995), Vol. 34, pp. 14609-14615).
공개 특허 출원 및 논문을 포함하는 본원에서 인용된 모든 참고문헌은 전문이 본원에서 참고로 포함된다.
<발명의 요약>
본 발명은 선택적이고 대사적/화학적으로 안정하며 효능있는 리폭신 A4 유사체 및 포유동물, 특히 인간의 염증성 또는 자가면역 장애 및 폐 및 호흡관 염증의 치료에 있어서 그의 용도에 관한 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 단일 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 입체이성질체의 라세미 혼합물로서, 시클로덱스트린 포접화합물으로서, 또는 제약상 허용되는 염으로서의 하기 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.
상기 식 중,
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 할로, -OR6, -SR6, -S(O)tR7 (여기서, t는 1 또는 2임) 또는 -N(R7)R8이거나;
Rl 및 R2는 이들이 부착된 탄소와 함께 하기 구조로부터 선택되는 모노시클릭 헤테로시클릭 구조를 형성하거나;
R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소와 함께 하기 비시클릭 헤테로시클릭 구조를 형성하고;
(여기서, q는 0 내지 3이고, p는 1 내지 4이고, R15는 각각 수소, 알킬, 아르알킬 또는 아릴임)
R4는 각각 -R9-R12, -R9-R13-R11, -R 9-O-R10-R11, -R9-O-R12, -R9-C(O)-R 10-R11, -R9-N(R7)-R10-R11, -R9-S(O)t-R10 -R11 (여기서, t는 0 내지 2임) 또는 -R9-C(F)2-R9-R 11이고;
R5는 각각 (알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환체로 임의 치환된) 아릴 또는 (알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환체로 임의 치환된) 아르알킬이고;
R6은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬 C(O)R7, -C(S)R7, -C(O)OR14, -C(S)OR14, -C(O)N(R7)R8 또는 -C(S)N(R7)R 8이고;
R7은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬이고;
R8은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, C(O)R7, -C(O)OR14 또는 (알킬, -N(R7)2 및 -C(O)OR7로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환체로 임의 치환된) 시클로알킬이고;
R9는 각각 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이고;
Rl0은 각각 독립적으로 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 알키닐렌 또는 시클로알킬렌이고;
R11은 각각 독립적으로 -C(O)OR7, -C(O)N(R7)2, -P(O)(OR7 )2, -S(O)2OR7, -S(0)2N(H)R7 또는 테트라졸이고;
R12는 (-C(O)OR7 또는 -C(O)N(R7)2로 치환되고, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환체로 임의 치환된) 아릴 또는 (-C(O)OR7 또는 -C(0)N(R7)2로 치환되고, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환체로 임의 치환된) 아르알킬이고;
R13은 분지쇄 알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 알케닐렌 또는 시클로알킬렌이고;
Rl4는 알킬, 아릴 또는 아르알킬이다.
다른 측면에서, 본 발명은 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들) 및 치료 유효량의 상기 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하는, 포유동물, 특히 인간의 염증성 또는 자가면역 장애 치료에 유용한 제약 조성물에 관한 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들) 및 치료 유효량의 상기 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하는, 포유동물, 특히 인간의 폐 또는 호흡관 염증의 치료에 유용한 제약 조성물에 관한 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 염증성 또는 자가면역 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에게 상기 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 염증성 또는 자가면역 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 폐 또는 호흡관 염증의 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에게 치료 유효량의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 폐 또는 호흡관 염증의 치료 방법에 관한 것이다.
A. 정의
본원에서 사용되는 단수형 "a", "and" 및 "the"는 문맥상 명백하게 달리 지시되지 않는 한 복수형을 포함한다. 예를 들어, "화합물"은 1종 이상의 이러한 화합물을 의미하나, "효소"는 특정 효소 뿐 아니라 당업자에게 공지된 다른 패밀리 요소 및 그의 등가물을 포함한다. 또한, 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 이에 반하여 한정되지 않는 한, 하기 용어들은 언급된 의미를 갖는다:
"알킬"은 탄소 및 수소 원자 단독으로 이루어지고, 불포화를 함유하지 않고, 1 내지 8개의 탄소 원자를 가지며, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 의미하며, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸 (이소-프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸 (t-부틸) 등이 있다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알킬기는 시아노, 니트로, -R9-OR6, -R9 -N=N-O-R16, -R9-N(R6)2, -R9-C(O)R6, -R9-C(O)OR6, -R9-C(O)N(R6)2, -R9-N(R 6)C(O)OR16, -R9-N(R6)C(O)R6, -R9-S(O)tOR6 (여기서, t는 0 내지 2임), -R9-S(O)tR6 (여기서, t는 0 내지 2임), -R9-S(O)tN(R6)2 (여기서, t는 0 내지 2임) (여기서, R6 및 R9는 각각 상기 발명의 요약에서 정의된 바와 같고, Rl6은 각각 수소, 알킬 또는 아르알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환체로 임의 치환될 수 있다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 이러한 치환이 알킬 기의 임의의 탄소에서 일어날 수 있는 것으로 이해된다.
"알킬렌 쇄"는 탄소 및 수소 단독으로 이루어지고, 불포화를 함유하지 않고, 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 쇄를 의미하며, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌 등이 있다.
"알케닐"은 탄소 및 수소 원자 단독으로 이루어지고, 1개 이상의 이중 결합을 함유하고, 2 내지 8개의 탄소 원자를 가지며, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 기를 의미하며, 예를 들어 에테닐, 프로프-1-에닐, 부트-1-에닐, 펜트-1-에닐, 펜타-1,4-디에닐 등이 있다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급하지 않는 한, 알케닐 기는 시아노, 니트로, -R9-OR6, -R9 -N=N-O-R16, -R9-N(R6)2, -R9-C(O)R6, -R9-C(O)OR6, -R9-C(O)N(R6)2, -R9-N(R 6)C(O)OR16, -R9-N(R6)C(O)R6, -R9-S(O)tOR6 (여기서, t는 0 내지 2임), -R9-S(O)tR6 (여기서, t는 0 내지 2임), -R9-S(O)tN(R6)2 (여기서, t는 0 내지 2임) (여기서, R6 및 R9는 각각 상기 발명의 요약에서 정의된 바와 같고, Rl6은 각각 수소, 알킬 또는 아르알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환체로 임의 치환될 수 있다. 명세서에서 달리 언급하지 않는 한, 이러한 치환은 알케닐 기의 임의의 탄소에서 일어날 수 있는 것으로 이해된다.
"알케닐렌 쇄"는 탄소 및 수소 단독으로 이루어지고, 1개 이상의 이중 결합을 함유하고, 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 쇄를 의미하며, 예를 들어 에테닐렌, 프로프-1-에닐렌, 부트-1-에닐렌, 펜트-1-에닐렌, 헥사-1,4-디에닐렌 등이 있다.
"알키닐"은 탄소 및 수소 원자 단독으로 이루어지고, 1개 이상의 삼중 결합을 함유하고, 2 내지 8개의 탄소 원자를 가지며, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 기를 의미하며, 예를 들어 에티닐, 프로프-1-이닐, 부트-1-이닐, 펜트-1-이닐, 펜트-3-이닐 등이 있다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알키닐 기는 시아노, 니트로, -R9-OR6, -R9-N=N-0-R16, -R9-N(R6)2, -R9-C(O)R6, -R9 -C(O)OR6, -R9-C(O)N(R6)2, -R9-N(R6 )C(O)OR16, -R9-N(R6)C(O)R6-, -R9-S(O)tOR6 (여기서, t는 0 내지 2임), -R9-S(O)tR6 (여기서, t는 0 내지 2임), -R9-S(O)tN(R6)2 (여기서, t는 0 내지 2임) (여기서, R6 및 R9는 각각 상기 발명의 요약에 정의된 바와 같고, Rl6은 각각 수소, 알킬 또는 아르알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환체로 임의 치환될 수 있다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 하기 정의되는 바와 같은 치환된 알키닐 기를 함유하는 기에 있어서, 치환은 알키닐 기의 임의의 탄소에서 일어날 수 있는 것으로 이해된다.
"알키닐렌 쇄"는 탄소 및 수소 단독으로 이루어지고, 1개 이상의 삼중 결합을 함유하며, 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 2가 탄화수소를 의미하며, 예를 들어, 에티닐렌, 프로프-1-이닐렌, 부트-1-이닐렌, 펜트-3-이닐렌, 헥사-1,4-디이닐렌 등이 있다.
"알콕시"는 화학식 -ORa (여기서, Ra는 상기 정의된 바와 같은 알킬기임)의 기를 의미하며, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-메틸에톡시 (이소-프로폭시), n-부톡시, n-펜톡시, 1,1-디메틸에톡시 (t-부톡시) 등이 있다.
"아미노"는 -NH2 기를 의미한다.
"아릴"은 페닐 또는 나프틸 기를 의미한다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 용어 "아릴" 또는 접두사 "아르-" (예컨대, "아르알킬")는 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 시아노, 니트로, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, -R9-OR6, -R9-N=N-0-R16, -R9-N(R6)2, -R9-C(O)R 6, -R9-C(O)OR6, -R9-C(O)N(R6)2, -R 9-N(R6)C(O)OR16, -R9-N(R6)C(O)R6, -R9-S(O) tOR6 (여기서, t는 0 내지 2임), -R9-S(O)tR6 (여기서, t는 0 내지 2임), -R9-S(O)tN(R6)2 (여기서, t는 0 내지 2임) (여기서, R6 및 R9는 각각 상기 발명의 요약에서 정의한 바와 같고, R16은 각각 수소, 알킬 또는 아르알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환체로 임의 치환될 수 있는 아릴 기를 포함한다. 명세서에서 다른 구체적인 언급이 없는 한, 이러한 치환은 아릴 기의 임의의 탄소에서 일어날 수 있는 것으로 이해된다.
"아르알킬"은 화학식 -RaRb (여기서, Ra는 상기 정의한 바와 같은 알킬기이고, Rb는 상기 정의한 바와 같은 아릴 기임)를 의미하고, 예를 들어 벤질 등이 있다. 아릴 기는 상기 정의한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"카르복시"는 -C(O)OH기를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이 "시판되는" 화합물은 아크로스 오르가닉스(Acros Organics (Pittsburgh PA)), 알드리치 케미칼(Aldrich Chemical (Milwaukee WI); 시그마 케미칼(Sigma Chemical) 및 플루카(Fluka) 포함), 아핀 케미칼스 리미티드(Apin Chemicals Ltd. (Milton Park UK)), 아보카도 리서치(Avocado Research (Lancashire U.K.)), BDH Inc. (Toronto, Canada), 바이오넷(Bionet (Cornwall, U.K.), 켐서비스 인크.(Chemservice Inc. (West Chester PA)), 크레센트 케미칼 코.(Crescent Chemical Co. (Hauppauge NY)), 이스트맨 오가닉 케미칼스(Eastman Organic Chemicals), 이스트맨 코닥 컴퍼니(Eastman Kodak Company (Rochester NY)), 피셔 사이언티픽 코.(Fisher Scientific Co. (Pittsburgh PA)), 피손스 케미칼스 (Fisons Chemicals (Leicestershire UK)), 프론티어 사이언티픽(Frontier Scientific (Logan UT)), ICN 바이오메디칼스, 인크.(ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa CA)), 키 오가닉스(Key Organics (Cornwall U.K.)), 랑케스터 신세시스(Lancaster Synthesis, (Windham NH)), 메이브리지 케미칼 코. 리미티드.(Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall U.K.)), 패리쉬 케미칼 코.(Parish Chemical Co. (Orem UT)), 팔츠 앤드 바우어, 인크.(Pfaltz & Bauer, Inc. (Waterbury CN)), 폴리오가닉스(Polyorganix (Houston TX)), 피어스 케미칼 코.(Pierce Chemical Co. (Rockford IL)), 라이델 데 하엔 아게(Riedel de Haen AG (Hannover, Germany)), 스펙트럼 퀄러티 프로덕트 인크.(Spectrum Quality Product, Inc. (New Brunswick, NJ)), TCI 아메리카(TCI America (Portland OR)), 트랜스 월드 케미칼스, 인크.(Trans World Chemicals, Inc. (Rockville MD)) 및 와코 케미칼스 유에스에이, 인크.(Wako Chemicals USA, Inc. (Richmond VA))를 포함하는 표준 상업적 공급원으로부터 입수할 수 있다.
본원에서 사용되는 "당업자에게 공지된 방법"은 다양한 참고 서적 및 데이타베이스를 통해 확인할 수 있다. 적합한 참고 서적 및 논문은 본 발명의 화합물의 제조에 유용한 반응물의 합성을 상술하거나, 제법을 설명하는 문헌을 참고로 제공하며, 예를 들어, 문헌["Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., New York; S. R. Sandler et al., "Organic Functional Group Preparations", 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983; H.O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4th Ed., Wiley-Interscience, New York, 1992]을 포함한다. 특정의 유사한 반응물은 대부분의 공공 도서관 및 대학 도서관 뿐 아니라 온-라인 데이타베이스 (워싱톤 디.씨. 소재의 미국 화학회 www.acs.org에서 더욱 상세하게 접할 수 있음)를 통해 이용가능한 미국 화학회(American Chemical Society)의 화학 초록 서비스에 의해 제공되는 공지의 화학물질 인덱스를 통해 확인될 수도 있다. 공지되었으나 카탈로그상에서 시판되지 않는 화학물질은 통상의 화학 합성 하우스로 제조될 수 있으며, 수많은 표준 화학물질 제공 하우스 (예를 들면 상기 나열한 바와 같음)은 통상의 합성 서비스를 제공한다.
본원에서 사용된 바와 같은 합성 단계를 수행하기에 "적합한 조건"은 본원에서 명백하게 제공되거나 합성 유기 화학에서 사용된 방법에 관한 공개문헌을 참고로하여 알 수 있다. 본 발명의 화합물의 제조에 유용한 반응물의 합성을 상술한 상기 참고 서적 및 논문은 또한 본 발명에 따른 합성 단계를 수행하기에 적합한 조건을 제공한다.
본원에서 사용된 "포접화합물"은 복합체가 고체형으로 다뤄질 수 있도록 기체, 액체 또는 화합물을 내포 복합체로서 고정시키고, 후속적으로 포함 성분 (또는 "게스트(guest)" 분자)이 용매의 작용 또는 용융에 의해 분리되는 물질을 의미한다. 용어 "포접화합물"은 본원에서 "내포 분자" 또는 "내포 복합체"와 상호교환적으로 사용된다. 본 발명에서 사용되는 포접화합물은 시클로덱스트린으로부터 제조된다. 시클로덱스트린은 다양한 분자에 의해 포접화합물 (즉, 내포 화합물)을 형성할 수 있는 것으로 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌[Inclusion Compounds, edited by J.L. Atwood, J.E.D. Davies, and D.D. MacNicol, London, Orlando, Academic Press, 1984; Goldberg, I., "The Significance of Molecular Type, Shape and Complementarity in Clathrate Inclusion", Topics in Current Chemistry (1988), Vol. 149, pp. 2-44; Weber, E. et al., "Functional Group Assisted Clathrate Formation-Scissor-Like and Roof-Shaped Host Molecules", Topics in Current Chemistry (1988), Vol. 149, pp. 45-135; and MacNicol, D.D. et al., "Clathrates and Molecular Inclusion Phenomena", Chemical Society Reviews (1978), Vol. 7, No.1, pp. 65-87] 참조. 시클로덱스트린 포접화합물로의 전환이 특정 화합물의 안정성 및 용해도를 증가시켜 제약 제제로서의 이들의 사용을 촉진하는 것으로 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌[Saenger, W., "Cyclodextrin Inclusion Compounds in Research and Industry", Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (1980), Vol. 19, pp. 344-362; 미국 특허 제4,886,788호 (Schering AG); 미국 특허 제6,355,627호 (Takasago); 미국 특허 제6,288,119호 (Ono Pharmaceuticals); 미국 특허 제6,110,969호 (Ono Pharmaceuticals); 미국 특허 제6,235,780호 (Ono Pharmaceuticals); 미국 특허 제6,262,293호 (Ono Pharmaceuticals); 미국 특허 제6,225,347호 (Ono Pharmaceuticals); 및 미국 특허 제4,935,446호 (Ono Pharmaceuticals)] 참조.
"시클로덱스트린"은 α(1-4)결합을 통해 연결된 6개 이상의 글루코피라노스 단위로 이루어진 환형 올리고당을 의미한다. 올리고당 고리는 원환체(tortus)의 좁은 말단에 위치하는 글루코스 잔기의 일차 히드록실기와 원환체를 형성한다. 이차 글루코피라노스 히드록실기는 넓은 말단에 위치한다. 시클로덱스트린은 분자를 시클로덱스트린의 공동에 결합시킴으로써 수용액 중에서 소수성 분자와 내포 복합체를 형성하는 것으로 나타났다. 이러한 복합체의 형성은 증발 손실, 산소, 가시광선 및 자외선에 의한 공격 및 분자외 및 분자내 반응으로부터 "게스트" 분자를 보호한다. 이러한 복합체는 또한 복합체가 용해되어 게스트 분자와 시클로덱스트린으로 해리되는 점인 따뜻한 수분 환경을 접할 때까지 휘발성 분자를 "고정시킨다". 본 발명의 목적을 위해, 6개의 글루코스 단위를 함유하는 시클로덱스트린이 α-시클로덱스트린으로 한정되나, 7 및 8개의 글루코스 잔기를 갖는 시클로덱스트린은 각각 β-시클로덱스트린 및 γ-시클로덱스트린으로 명명된다. 시클로덱스트린 명명에 대한 가장 통상적인 대안은 이들 화합물을 시클로아밀로스로 명명하는 것이다.
"시클로알킬"은 탄소 및 수소 원자 단독으로 이루어지고, 3 내지 10개의 탄소 원자를 가지며, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되고 포화된 안정한 1가 모노시클릭 또는 비시클릭 탄화수소 기를 의미하며, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 데카닐 등이 있다. 명세서에서 달리 구제적으로 언급되지 않는 한, 용어 "시클로알킬"은 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 시아노, 니트로, 아릴, 아르알킬,시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, -R9-OR6, -R9-N=N-0-R16, -R9-N(R6) 2, -R9-C(O)R6, -R-C(O)OR6, -R9-C(O)N(R6 )2, -R9-N(R6)C(O)OR16, -R9-N(R6)C(O)R6, -R9-S(O)tOR6 (여기서, t는 0 내지 2임), -R9-S(O)tR6 (여기서, t는 0 내지 2임), -R9-S(O)tN(R6) 2 (여기서, t는 0 내지 2임) (여기서, R6 및 R9는 각각 상기 발명의 요약에서 정의된 바와 같고, R16은 각각 수소, 알킬 또는 아르알킬임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1종 이상의 치환체로 임의 치환되는 시클로알킬기를 포함한다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 이러한 치환은 시클로알킬기의 임의의 탄소에서 일어날 수 있는 것으로 이해된다.
"시클로알킬렌"은 탄소 및 수소 원자 단독으로 이루어지고, 3 내지 10개의 탄소 원자를 가지며, 2개의 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되고 포화된 안정한 2가의 모노시클릭 또는 비시클릭 탄화수소를 의미하며, 예를 들어, 시클로프로필렌, 시클로부틸렌, 시클로펜틸렌, 시클로헥실렌, 데카닐렌 등이 있다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 용어 "시클로알킬렌"은 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, 아미노 및 카르복시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1종 이상의 치환체로 임의 치환되는 시클로알킬렌 잔기를 포함한다.
"할로"는 브로모, 클로로, 요오도 또는 플루오로를 의미한다.
"할로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 1개 이상의 할로 기로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 의미하며, 예를 들어, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1-브로모메틸-2-브로모에틸 등이 있다.
"할로알콕시"는 화학식 -ORc (여기서, Rc는 상기 정의된 바와 같은 할로알킬기임)의 기를 의미하며, 예를 들어, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리클로로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 1-플루오로메틸-2-플루오로에톡시, 3-브로모-2-플루오로프로폭시, 1-브로모메틸-2-브로모에톡시 등이 있다.
"포유동물"은 인간 및 가축, 예컨대 고양이, 개, 돼지, 소, 양, 거위, 말, 토끼 등을 포함한다.
"임의의" 또는 "임의로"는 후속적으로 기술된 상황의 사건이 일어나거나 일어나지 않을 수 있는 것을 의미하며, 이러한 기재는 상기 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 일어나지 않는 경우를 포함한다. 예를 들어, "임의로 치환되는 아릴"은 아릴기가 치환되거나 치환되지 않을 수 있음을 의미하며, 이는 치환 아릴기 및 치환되지 않은 아릴기 모두를 포함한다.
"제약상 허용되는 염"은 산 및 염기 부가염 모두를 포함한다.
"제약상 허용되는 산 부가염"은 유리 염기의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고, 생물학적으로 또는 다르게도 바람직하며, 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 및 유기산, 예컨대 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등으로 형성된 염을 의미한다.
"제약상 허용되는 염기 부가염"은 유리 산의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고, 생물학적으로 또는 다르게도 바람직한 염을 의미한다. 이들 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 유리 산에 첨가하여 제조한다. 무기 염기로부터 유도된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등을 포함하나, 이로써 제한되지 않는다. 바람직한 무기 염은 암모늄, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 염이다. 유기 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 천연 치환 아민을 포함하는 치환 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디시클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코스아민, 메틸글루카민, 테오브로민, 푸린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염을 포함하나, 이로써 제한되지 않는다. 특히 바람직한 유기 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디시클로헥실아민, 콜린 및 카페인이다.
"프로드럭"은 생리학적 조건 하에서 또는 가용매분해에 의해 본 발명의 생물학적 활성 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 나타낸다. 따라서, 용어 "프로드럭"은 제약상 허용되는 본 발명의 화합물의 대사 전구체를 의미한다. 프로드럭은 이를 필요로 하는 대상체에 투여된 경우 비활성이나, 생체내에서 본 발명의 활성 화합물로 전환된다. 프로드럭은 통상적으로 생체내에서 신속하게 변형되어, 예를 들면 혈액중 가수분해에 의해 본 발명의 모 화합물을 생성한다. 프로드럭 화합물은 종종 포유동물 기관에서 용해도, 조직 상용성 또는 지연 방출의 이점을 제공한다 (문헌[Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)] 참조).
프로드럭의 논의는 본원에서 전문이 참고로 포함되는 문헌[Higuchi, T., et al.,"Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에서 제공된다.
용어 "프로드럭"은 또한 프로드럭이 포유동물 대상체에 투여된 경우에 생체내에서 본 발명의 활성 화합물을 방출하는 임의의 공유 결합된 담체를 포함한다. 본 발명의 화합물의 프로드럭은 통상의 처리 또는 생체내에서 본 발명의 모 화합물로 분해하는 방식으로 본 발명의 화합물에 존재하는 관능기를 변형시켜서 제조할 수 있다. 프로드럭은 히드록시, 아미노 또는 머캅토 기가, 본 발명의 화합물의 프로드럭이 포유동물 대상체에 투여되는 경우 각각 유리 히드록시, 유리 아미노 또는 유리 머캅토 기로 분해되는 임의의 기에 결합된 본 발명의 화합물을 포함한다. 프로드럭의 예로는 본 발명의 화합물의 알코올 및 아민 관능기의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체가 포함되나, 이로써 한정되지 않는다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리 및 효능있는 치료제로의 제제화를 견디기에 충분히 강력한 화합물을 나타낸다.
"치료 유효량"은 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에게 투여시 하기 정의되는 바와 같이 염증성 또는 자가면역 장애 또는 폐 또는 호흡관 염증 치료에 충분히 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. "치료 유효량"을 구성하는 본 발명의 화합물의 양은 화합물, 염증성 또는 자가면역 장애 또는 폐 또는 호흡관 염증 및 이들의 심각성 및 치료할 표유동물의 나이에 따라 달라지나, 당업자만의 지식 및 이와 같은 기재내용으로 당업자에 의해 통상적으로 결정될 수 있다.
본원에서 사용되는 "치료하다" 또는 "치료"는 포유동물, 바람직하게는 인간의 염증성 또는 자가면역 장애의 치료 또는 포유동물, 바람직하게는 인간의 폐 또는 호흡관 염증의 치료를 포함하며,
(i) 포유동물, 특히 장애를 앓기 쉬우나 아직 상기 장애로 진단되지 않은 경우의 포유동물에서 장애 또는 염증의 발생을 예방하거나;
(ii) 장애 또는 염증을 억제하거나, 즉, 이의 발병을 저지하거나;
(iii) 장애 또는 염증을 경감시키거나, 즉, 장애 또는 염증을 감소시키는 것을 포함한다.
단일 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 입체이성질체의 라세미 혼합물로서 또는 시클로덱스트린 포접화합물로서 또는 제약상 허용되는 염으로서의 본 발명의 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있으며, 따라서 절대 입체화학의 측면에서 (R)- 또는 (S)-, 또는 아미노산의 경우 (D)- 또는 (L)-로 정의될 수 있는 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 다른 입체이성질체 형태일 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 가능한 이성질체 뿐 아니라 이들의 라세미 및 광학적으로 순수한 형태를 포함한다. 광학 활성인 (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)- 이성질체는 키랄 합성 또는 키랄 시약을 사용하여 제조하거나 통상의 기술을 이용하여 분할할 수 있다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀성 이중 결합 또는 다른 기하 비대칭 중심을 함유하며 달리 한정되지 않는 한, 상기 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체 모두를 포함한다. 마찬가지로, 모든 호변이성질체 형태도 포함된다.
본원에서 사용되는 명명법은 본 발명의 화합물이 본원에서 헥사데칸산 잔기의 유도체로 명명되는 I.U.P.A.C. 명명 시스템의 변형된 형태이다. 예를 들어, R1, R2 및 R3이 각각 -OR6 (여기서, R6는 수소임)이고; R4 가 -R9-O-R10-R11 (여기서, R9는 직접 결합이고, R10은 메틸렌이고, R11은 -C(O)OH임)이고; R5가 4-위치에서 플루오로로 치환된 페닐인 화학식 I의 하기 화합물은 본원에서 (5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)-16-(4-플루오로페녹시)-5,6,15-트리히드록시-3-옥사-7,9,11,13-헥사데카테트라엔산으로 명명된다. 명명법에 의해 달리 언급되지 않는 한, 화합물명은 임의의 단일 입체이성질체, 거울상이성질체, 라세미체 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
기재를 위해, R1 및 R2가 이들이 부착된 탄소와 함께 헤테로시클릭 구조 를 형성하는 본 발명의 화합물에서 구조는 다음의 역 구조를 포함하는 것으로 이해된다.
B. 본 발명의 화합물의 유용성
본 발명의 화합물은 천연 리폭신 A4와 유사한 생물학적 활성을 가지나 대사 분해에 대해서는 향상된 내성을 갖는 리폭신 A4 유사체이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 포유동물, 특히 인간의 염증성 또는 자가면역 장애의 치료에 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물은 호중구, 호산구, T 림프구, NK 세포, 또는 염증성, 면역 또는 자가면역 질환의 발병기전에 기여하는 다른 면역 세포에 의해 매개된 급성 또는 만성 염증 또는 염증성 또는 자가면역 반응을 억제하는데 유용하다. 또한, 화합물은 암과 같은 염증성 또는 면역 반응에서의 장애와 관련된 질환을 포함하는 (이에 한정되지는 않음) 증식성 장애의 치료에 유용하다. 또한, 화합물은 암의 발병기전에서 혈관형성 반응의 억제제로서 유용하다.
따라서, 다음과 같은 포유동물, 특히 인간의 염증성 또는 자가면역 장애를 치료하는데 유용할 수 있다: 아나필락시스 반응; 알레르기 반응; 알레르기성 접촉 피부염; 알레르기성 비염; 화학적 및 비특이적 자극 접촉 피부염; 두드러기; 아토피 피부염; 건선; 감염성 또는 내독소성 쇽; 출혈 쇽; 쇽-유사 증후군; 암의 면역요법에 의한 모세혈관 누출 증후군; 급성 호흡 곤란 증후군; 외상 쇽; 면역- 및 병원체-유발 폐렴; 면역 복합체-매개된 폐 손상 및 만성 폐쇄성 폐 질환; 궤양 결장염, 크론병 및 수술후 외상, 위장궤양을 포함하는 염증성 장 질환; 급성 심근 허혈 및 경색증, 급성 신장 손상, 허혈성 장 질환 및 급성 출혈 또는 허혈성 발작을 포함하는 허혈성-재관류 손상과 관련된 질환; 면역-복합체 매개된 사구체신염; 인슐린-의존성 당뇨병, 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 골다공증 및 전신 홍반 루프스를 포함하는 자가면역 질환; 급성 및 만성 장기 이식 거부; 이식 동맥경화증 및 섬유증; 고혈압, 죽상경화증, 동맥류, 위험성 다리 허혈(critical leg ischemia), 말초 동맥 폐쇄성 질환 및 레이노 증후군를 포함하는 심혈관 장애; 당뇨병 신장병증, 신경병증 및 망막병증을 포함하는 당뇨병 합병증; 황반 변성 및 녹내장을 포함하는 안구 장애; 발작에서 지연된 신경변성, 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌염 및 HIV 치매를 포함하는 신경퇴행성 장애; 관절염 통증을 포함하는 염증성 및 신경병증성 통증; 치은염을 포함하는 치주 질환; 귀 감염증; 편두통; 양성 전립선 증식증; 백혈병 및 림프종을 포함하는 (이로써 한정되지는 않음) 암; 전립선암; 유방암; 폐암; 악성 흑색종; 신장 암종; 머리 및 목 종양; 및 직장 결장암.
본 화합물은 또한 고형 종양의 치료에 사용되는 표피 성장 인자 (EGF) 또는 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 키나제의 억제제에 의해 유도되는 모낭염 치료에 유용하다. 임상적 실험에서 상기 치료의 주요한 투여량-제한 부작용으로서 모낭염 (얼굴, 가슴 및 등에 심각한 여드름과 같은 피부 발진으로 나타나는 모낭 염증)을 나타내었다. 이러한 모낭염은 활성화된 호중구에 의해 분비되는 생성물이 염증의 원인이라는 것을 암시하는 호중구의 침윤과 관련된다. 본 발명의 리폭신 A4 유사체는 호중구 또는 호산구-매개된 염증을 억제하기 때문에 이러한 모낭염 치료에 유용하며, 이로써 치료받은 암 환자의 삶의 질을 향상시킬 뿐 아니라 EGF 억제제 또는 EGFR 키나제 억제제의 투여량을 증가시키거나 치료 기간을 연장시킬 수 있게하여 목적하는 억제제의 효능을 향상시킨다.
또한, 본 화합물은 천식, 만성 기관지염, 세기관지염, 폐쇄세기관지염 (기질화 폐렴에 의한 것 포함), 호흡관의 알레르기성 염증 (비염 및 부비동염 포함), 호산구성 육아종, 폐렴, 폐 섬유증, 결합 조직 질환의 폐 징후, 급성 또는 만성 폐 손상, 만성 폐쇄성 폐 질환, 성인 호흡 곤란 증후군, 및 호산구 침윤을 특징으로 하는 폐의 다른 비-감염성 염증 장애를 포함하는 (이로써 제한되지는 않음) 폐 및 호흡기 염증 치료에 유용하다.
예를 들어, 본 발명의 화합물은 폐 또는 조직의 호산구-매개된 염증; 폐의 호중구-매개된 염증; 폐의 림프구-매개된 염증; 인터루킨-5, 인터루킨-13 및 에오탁신을 포함하는 시토킨 및 케모킨 생성; 프로스타글란딘 E2 및 시스테이닐 류코트리엔을 포함하는 지질 매개체 생성; 기도 과민반응; 및 기도 및 혈관 염증의 억제에 유용하다.
C. 본 발명의 화합물의 시험
염증의 특징은 호중구, 호산구 및 다른 염증성 세포의 내피를 통한 유착 및 이행이다. 유사한 과정이 폐, 위장관 및 다른 기관에서 일어나는 극성화된 상피 세포를 통과하는 세포의 이동에서 관찰된다. 이 과정의 세포 배양 모델을 사용할 수 있으며, 이는 리폭신 A4 및 안정한 리폭신 A4 유사체가 인간 장 상피 세포주 T84를 포함하는 인간 내피 세포 및 상피 세포를 통한 인간 호중구의 이행을 억제하는 것을 나타내는데 사용되어 왔다. 따라서, 당업자는 문헌[Colgan, S.P., et al., J. Clin. Invest. (1993), Vol. 92, No.1, pp. 75-82 and Serhan, C.N., et al., Biochemistry (1995), Vol. 34, No. 44, pp.14609-14615]에 기재된 것과 유사한 분석을 수행함으로써 인간 내피 세포 및 상피 세포를 통해 인간 호중구 및 호산구의 이행을 억제하는 본 발명의 화합물의 능력에 대해 시험할 수 있다.
공기 주머니 모델 및(또는) 마우스 지모산-유도된 복막염 모델을 사용하여 염증성 반응의 치료에서 본 발명의 화합물의 생체내 효능을 평가할 수 있다. 국소 부위로의 염증 세포의 침윤을 특징으로 하는 염증의 급성 실험 모델이 존재한다. 예를 들어 문헌[Ajuebor, M.N., et al., Immunology (1998), Vol. 95, pp. 625-630; Gronert, K., et al., Am. J. Pathol. (2001), Vol. 158, pp. 3-9; Pouliot, M., et al., Biochemistry (2000), Vol. 39. pp. 4761-4768; Clish, C.B., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (1999), Vol. 96, pp. 8247-8252; and Hachicha, M., et al., J. Exp. Med. (1999), Vol. 189, pp. 1923-30]에 기재된 생체내 분석 참조.
또한, 동물 모델 (즉, 생체내 분석)을 사용하여 천식 및 폐 및 호흡관과 관련된 장애 (비제한적인 예, 천식)의 치료에서 본 발명의 화합물의 효능을 측정할 수 있다. 예를 들어, 문헌[De Sanctis, G.T. et al., Journal of Clinical Investigation (1999), Vol. 103, pp. 507-515 and Campbell, E.M., et al., J. Immunol. (1998), Vol.161, No. 12, pp. 7047-7053]에 기재된 분석 참조.
D. 본 발명의 화합물의 투여
단일 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 입체 이성질체의 라세미 혼합물로서 또는 시클로덱스트린 포접화합물로서 또는 제약상 허용되는 염으로서의 화합물을 순수한 형태 또는 적합한 제약 조성물로 투여하는 것은 유사한 유용성을 제공하는 임의의 허용된 투여 방식 또는 제제를 통해 수행할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 경구, 비강, 비경구, 폐, 국소, 경피 또는 직장으로 고형, 반고형, 동결건조 분말 또는 액상 투여형, 예컨대 정제, 좌제, 환제, 연질의 탄성 및 경질의 젤라틴 캡슐, 분말, 용액, 현탁액, 에어로졸, 패치 등의 형태, 바람직하게는 정확한 투여량의 단순 투여에 적합한 단위 투여형으로 투여될 수 있다. 조성물은 통상의 제약 담체 또는 부형제 및 활성제로서의 본 발명의 화합물을 포함하며, 또한 다른 의약 제제, 제약 제제, 담체, 아쥬반트 등을 포함할 수 있다.
일반적으로, 목적하는 투여 방식에 따라서, 제약상 허용되는 조성물은 단일 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 입체이성질체의 라세미 혼합물로서, 또는 시클로덱스트린 포접화합물로서, 또는 제약상 허용되는 염으로서의 본 발명의 화합물 약 0.1 중량% 내지 약 99.9 중량% 및 적합한 제약 부형제 99.9 중량% 내지 1.0 중량%를 함유한다. 조성물이 단일 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 입체이성질체의 라세미 혼합물로서, 또는 시클로덱스트린 포접화합물로서, 또는 제약상 허용되는 염으로서의 본 발명의 화합물 약 5 중량% 내지 75 중량%를 함유하는 것이 바람직하다 (나머지는 적합한 제약 부형제임).
바람직한 투여 경로는 치료할 질환 상태의 심각 정도에 따라 조절될 수 있는 편리한 일일 투여 요법을 사용하여 경구 투여하는 것이다. 이러한 경구 투여를 위해, 본 발명의 화합물(들)을 단일 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 입체이성질체의 라세미 혼합물로서, 또는 그의 시클로덱스트린 포접화합물로서, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로서 함유하는 제약상 허용되는 조성물은 1종 이상의 일반적으로 사용되는 제약상 허용되는 부형제(들), 예컨대 제약 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 예비젤라틴화 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 활석, 셀룰로스 에테르 유도체, 글루코스, 젤라틴, 수크로스, 시트레이트, 프로필 갈레이트 등을 혼입시켜서 형성된다. 이러한 조성물은 용액, 현탁액, 정제, 환제, 캡슐, 분말, 지속 방출 제형 등의 형태를 취한다.
이러한 조성물이 캡슐, 캐플릿 또는 정제 형태로서 희석제, 예컨대 락토스, 수크로스, 인산이칼슘 등; 붕해제, 예컨대 크로스카르멜로스 나트륨 또는 그의 유도체; 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트 등; 및 결합제, 예컨대 전분, 아카시아 검, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 셀룰로스 에테르 유도체 등을 또한 함유하는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염은 또한 예를 들어 신체 내에서 서서히 용해되는 담체 중에 배치된 활성 성분 약 0.5% 내지 약 50 %, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 예를 들어 PEG 1000 (96 %) 및 PEG 4000 (4 %)를 사용하여 좌제로 제제화될 수 있다.
액상 제제로 투여가능한 조성물은, 예를 들어 단일 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 입체이성질체의 라세미 혼합물로서, 또는 시클로덱스트린 포접화합물로서, 또는 제약상 허용되는 염으로서의 본 발명의 화합물(들) (약 0.5 % 내지 약 20 %) 및 담체상 임의의 제약상 허용되는 아쥬반트, 예컨대 물, 염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등을 용해시키거나 분산시켜서 용액 또는 현탁액을 형성함으로써 제조할 수 있다.
바람직한 경우, 본 발명의 제약 조성물은 보조 물질, 예컨대 습윤제 또는 유화제, pH 완충제, 항산화제 등, 예를 들어 시트르산, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레에이트, 부틸화 히드록시톨루엔 등을 소량 함유할 수도 있다.
이러한 투여형을 제조하는 실제 방법은 공지되어 있거나 당업자에게 명백하다 (예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1990)] 참조). 투여되는 조성물은 임의의 사건에서, 본 발명의 교시내용에 따른 염증을 특징으로 하는 질환 상태의 치료를 위해 단일 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 입체이성질체의 라세미 혼합물로서, 또는 시클로덱스트린 포접화합물로서, 또는 제약상 허용되는 염으로서의 본 발명의 화합물의 치료 유효량을 함유한다.
본 발명의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염은 사용되는 특정 화합물의 활성; 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이; 투여 방법 및 시간; 배설 비율; 약물 조합; 특정 질환 상태의 심각성; 및 치료하는 주체를 포함하는 다양한 인자에 따라서 달라지는 치료 유효량으로 투여된다. 일반적으로, 일일 치료 유효량은 단일 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 입체이성질체의 라세미 혼합물로서, 또는 시클로덱스트린 포접화합물로서, 또는 제약상 허용되는 염으로서의 본 발명의 화합물 약 0.14 mg 내지 약 14.3 mg/체중 kg; 바람직하게는 일일 약 0.7 mg 내지 약 10 mg/체중 kg; 가장 바람직하게는 일일 약 1.4 mg 내지 약 7.2 mg/체중 kg이다. 예를 들어, 70 kg의 사람에 투여하는 경우, 일일 투여량 범위는 단일 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 입체이성질체의 라세미 혼합물로서, 또는 시클로덱스트린 포접화합물로서, 또는 제약상 허용되는 염으로서의 본 발명의 화합물 약 10 mg 내지 약 1.0 그램, 바람직하게는 일일 약 50 mg 내지 약 700 mg, 가장 바람직하게는 일일 약 100 mg 내지 약 500 mg이다.
E. 바람직한 실시양태
상기 발명의 요약에서 설명한 본 발명의 화합물 중, 몇가지 군의 화합물이 특히 바람직하다.
따라서, 본 발명의 화합물의 바람직한 군은 하기 화학식 I의 화합물이다:
<화학식 I>
상기 식 중,
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 할로, -OR6, -SR6 또는 -N(R7)R8이고;
R4는 각각 -R9-R12, -R9-R13-R11, -R 9-O-R10-R11, -R9-O-R12, -R9-C(O)-R 10-R11, R9-N(R7)-R10-R11, -R9-S(O)t-R10-R11 (여기서, t는 0 내지 2임), 또는 -R9-C(F)2-R9-R11이고;
R5는 (알킬, 알콕시, 할로 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환체로 임의 치환된) 아릴 또는 (알킬, 알콕시, 할로 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환체로부터 임의 치환된) 아르알킬이고;
R6은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아르알킬, -C(O)R7 또는 -C(O)OR7이고;
R7은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고;
R8은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 (알킬, -N(R7)2 및 -C(O)OR7로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환체로 임의 치환된) 시클로알킬이고;
R9는 각각 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이고;
R10은 각각 독립적으로 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 알키닐렌 또는 시클로알킬렌이고;
R11은 각각 독립적으로 -C(0)OR7 또는 -C(O)N(R7)2이고;
R12는 (-C(O)OR7 또는 -C(O)N(R7)2로 치환되고, 알킬, 알콕시, 할로 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환체로 임의 치환된) 아릴 또는 (-C(O)OR7 또는 -C(O)N(R7)2로 치환되고, 알킬, 알콕시, 할로 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환체로 임의 치환된) 아르알킬이고;
R13은 분지쇄 알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 알케닐렌 또는 시클로알킬렌이다.
이러한 화합물의 군 중,
R1, R2 및 R3이 각각 독립적으로 할로, -OR6 또는 -SR6 이고;
R4가 -R9-O-R10-R11이고;
R5가 (알킬, 알콕시, 할로 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환체로 임의 치환된) 아릴 또는 (알킬, 알콕시, 할로 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환체로부터 임의 치환된) 아르알킬이고;
R6이 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고;
R7이 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고;
R9가 직접 결합 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이고;
R10이 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 알키닐렌 또는 시클로알킬렌이고;
R11이 -C(0)OR7 또는 -C(O)N(R7)2인 하위군의 화합물이 바람직하다.
이러한 하위군의 화합물 중,
R1, R2 및 R3이 각각 -OR6이고;
R4가 -R9-O-R10-R11이고;
R5가 (알킬, 알콕시, 할로 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환체로 임의 치환된) 아릴이고;
R6이 수소, 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고;
R7이 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고;
R9가 직접 결합이고;
R10이 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 알케닐렌, 또는 직쇄 또는 분지쇄 알키닐렌이고;
R11이 -C(0)OR7 또는 -C(O)N(R7)2인 부류의 화합물이 바람직하다.
이러한 부류의 화합물 중, 바람직한 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)-16-(4-플루오로페녹시)-5,6,15-트리히드록시-3-옥사-7,9,11,13-헥사데카테트라엔산, 메틸 에스테르; 및
(5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)-16-(4-플루오로페녹시)-5,6,15-트리히드록시-3-옥사-7,9,11,13-헥사데카테트라엔산.
본 발명의 화합물의 다른 바람직한 군은 화학식 II의 화합물의 군이다.
<화학식 II>
상기 식 중,
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 할로, -OR6, -SR6 또는 -N(R7)R8이고;
R4는 각각 -R9-R12, -R9-R13-R11, -R 9-O-R10-R11, -R9-O-R12, -R9-C(O)-R 10-R11, R9-N(R7)-R10-R11, -R9-S(O)t-R10-R11 (여기서, t는 0 내지 2임), 또는 -R9-C(F)2-R9-R11이고;
R5는 (알킬, 알콕시, 할로 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환체로 임의 치환된) 아릴 또는 (알킬, 알콕시, 할로 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환체로부터 임의 치환된) 아르알킬이고;
R6은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아르알킬, -C(O)R7 또는 -C(O)OR7이고;
R7은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고;
R8은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 또는 (알킬, -N(R7)2 및 -C(O)OR7로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환체로 임의 치환된) 시클로알킬이고;
R9는 각각 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이고;
R10은 각각 독립적으로 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 알키닐렌 또는 시클로알킬렌이고;
R11은 각각 독립적으로 -C(0)OR7 또는 -C(O)N(R7)2이고;
R12는 (-C(O)OR7 또는 -C(O)N(R7)2로 치환되고, 알킬, 알콕시, 할로 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환체로 임의 치환된) 아릴 또는 (-C(O)OR7 또는 -C(O)N(R7)2로 치환되고, 알킬, 알콕시, 할로 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환체로 임의 치환된) 아르알킬이고;
R13은 분지쇄 알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 알케닐렌 또는 시클로알킬렌이다.
이러한 화합물의 군 중,
R1, R2 및 R3이 각각 독립적으로 할로, -OR6 또는 -SR6 이고;
R4가 -R9-O-R10-R11이고;
R5가 (알킬, 알콕시, 할로 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환체로 임의 치환된) 아릴 또는 (알킬, 알콕시, 할로 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환체로부터 임의 치환된) 아르알킬이고;
R6이 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고;
R7이 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고;
R9가 직접 결합 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이고;
R10이 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 알키닐렌 또는 시클로알킬렌이고;
R11이 -C(0)OR7 또는 -C(O)N(R7)2인 하위군의 화합물이 바람직하다.
이러한 하위군의 화합물 중,
R1, R2 및 R3이 각각 -OR6이고;
R4가 -R9-O-R10-R11이고;
R5가 (알킬, 알콕시, 할로 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환체로 임의 치환된) 아릴이고;
R6이 수소, 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고;
R7이 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고;
R9가 직접 결합이고;
R10이 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 알키닐렌이고;
R11이 -C(0)OR7 또는 -C(O)N(R7)2인 부류의 화합물이 바람직하다.
이러한 부류의 화합물 중, 바람직한 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(5S,6R,7E,9E,13E,15S)-16-(4-플루오로페녹시)-5,6,15-트리히드록시-3-옥사헥사데카-7,9,13-트리엔-11-인산, 메틸 에스테르;
(5S,6R,7E,9E,13E,15S)-16-(4-플루오로페녹시)-5,6,15-트리히드록시-3-옥사헥사데카-7,9,13-트리엔-11-인산;
(5S,6S,7E,9E,13E,15S)-16-(4-플루오로페녹시)-5,6,15-트리히드록시-3-옥사헥사데카-7,9,13-트리엔-11-인산, 메틸 에스테르; 및
(5S,6S,7E,9E,13E,15S)-16-(4-플루오로페녹시)-5,6,15-트리히드록시-3-옥사헥사데카-7,9,13-트리엔-11-인산.
상기 발명의 요약에서 설명된 본 발명의 화합물을 사용하는 방법 중, 본 화합물의 바람직한 용도는 인간의 건선, 아토피성 피부염, 다발성 경화증 또는 급성 출혈 또는 허혈성 발작의 치료이다. 상기 화합물의 다른 바람직한 용도는 인간의 천식 치료이다.
F. 본 발명의 화합물 제조
하기 설명에서, 치환체의 조합 및(또는) 기술된 화학식의 변수는 안정한 화합물을 생성하는데 기여할 때만 허용되는 것으로 이해된다.
또한, 하기 방법에서 중간체 화합물의 관능기가 적합한 보호기에 의해 보호될 필요가 있다는 것을 당업자는 인식할 것이다. 상기 관능기는 히드록시, 아미노, 메캅토 및 카르복실산을 포함한다. 히드록시에 적합한 보호기는 트리알킬실릴 또는 디아릴알킬실릴 (예컨대, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴 또는 트리메틸실릴), 테트라히드로피라닐, 벤질 등을 포함한다. 1,2-디히드록시에 적합한 보호기는 케탈- 및 아세탈-형성기를 포함한다. 아미노, 아미디노 및 구아니디노에 적합한 보호기는 t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등을 포함한다. 메캅토에 적합한 보호기는 -C(O)-R (여기서 R은 알킬, 아릴 또는 아르알킬임), p-메톡시벤질, 트리틸 등을 포함한다. 카르복실산에 적합한 보호기는 알킬, 아릴 또는 아르알킬 에스테르를 포함한다.
보호기는 당업자에게 잘 공지되고, 본원에서 기술된 바와 같은 표준 기술에 따라 첨가하거나 제거할 수 있다.
보호기의 사용은 문헌[Green, T.W. and P.G.M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis (1991), 2nd Ed., Wiley-Interscience]에 상세하게 기술되어 있다. 보호기는 또한 왕 (Wang) 수지 또는 2-클로로트리틸 클로라이드 수지와 같은 중합체 수지일 수 있다.
또한, 당업자는 발명의 요약에서 기술된 바와 같은 화학식 I 및 화학식 II의 화합물의 상기 보호된 유도체가 약리학적 활성을 가지지 않을 수 있더라도, 염증성 및 자가면역 장애, 또는 폐 및 호흡관 염증을 앓는 포유동물에게 이를 투여하여 이후에 체내에서 대사되어 약리학적으로 활성인 본 발명의 화합물을 형성할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 따라서, 이러한 유도체를 "프로드럭"으로 기술할 수 있다. 화학식 I 및 II의 화합물의 모든 프로드럭은 본 발명의 범주에 포함된다.
편의성을 위하여, 본 발명의 화합물 중, R9가 결합이고, R1, R2 및 R3 이 히드록시인 화합물만 하기 반응식에서 설명하였다. 그러나 당업자는 제조예 및 실시예를 포함하는 하기 기재내용 및 화학 합성 분야의 당업자에게 공지된 정보에 비추어 본 발명의 다른 화합물을 제조할 수 있는 것으로 이해된다.
1. 화학식 D의 화합물의 제조
화학식 D의 화합물은 본 발명의 제조에 있어 중간체이다. 이러한 중간체는 하기 반응식 1에서 기술된 바와 같이 제조된다.
화학식 A 및 화학식 Aa의 화합물은 시판되거나, 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
일반적으로, 화학식 D의 화합물은 먼저, 화학식 A의 화합물을 산, 바람직하게는 황산 존재하에 주변 온도에서 약 30 분 내지 약 2 시간 동안, 바람직하게는 약 1.5 시간 동안 화학식 Aa의 케톤으로 처리하여 제조한다. 그 다음, 생성된 반응 혼합물의 pH를 적절한 염기에 의해 7.0으로 조정한다. 그 다음, 화학식 B의 화합물을 표준 단리 기술, 예컨대 여과 및 농축에 의해 반응 혼합물로부터 단리한다.
그 다음, 양성자성 용매, 바람직하게는 물 중 화학식 B의 화합물을 약 0 ℃ 내지 5 ℃의 온도에서 적절한 환원제, 바람직하게는 나트륨 보로히드리드로 처리한다. 반응 혼합물을 약 1 시간 내지 약 2 시간 동안, 바람직하게는 약 2 시간 동안 교반하고, 약산을 첨가하여 과량으로 잔존하는 환원제를 소모시키고, pH를 약 6.0으로 조정한다. 생성된 반응 혼합물을 약 0 ℃ 내지 5 ℃로 냉각시킨다. 그 다음, 글리콜 절단제, 예컨대 나트륨 페리오데이트를 혼합물에 첨가한다. 생성된 반응 혼합물을 약 1 시간 내지 약 2 시간 동안, 바람직하게는 약 2 시간 동안 주변 온도에서 교반한다. 그 다음, 화학식 D의 화합물을 표준 단리 기술, 예컨대 유기 추출 및 농축에 의해 반응 혼합물로부터 단리한다.
별법으로, 화학식 Aa의 케톤 대신에 다른 알킬, 아릴 및 아르알킬 케톤을 사용하여 화학식 B의 케탈을 형성할 수 있다. 또한, 적절한 알데히드를 화학식 Aa의 케톤을 대신하여 사용하여 상응하는 아세탈을 형성하고, 이를 본원에서 기술한 대로 추가 처리하여 화학식 D의 화합물을 형성할 수 있다. 1,2-디올에 대한 다양한 보호기의 설명을 위해 문헌[Green, T.W. and P.G.M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis (1991), 2nd Ed., Wiley-Interscience]을 참조하라.
2. 화학식 M의 화합물의 제조
화학식 M의 화합물은 본 발명의 화합물의 제조에 있어 중간체이다. 이러한 중간체는 하기 반응식 2에서 기술된 바와 같이 제조되며, 여기서 R7a는 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고, R10은 발명의 요약에서 상기 기술된 바와 같고, R14는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고, R14a는 수소 또는 알킬이고, X1 및 X2는 각각 독립적으로 할로이다.
화학식 E, 화학식 Ea, 화학식 H 및 화학식 K의 화합물은 시판되거나 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
일반적으로 화학식 M의 화합물은 필요에 따라 먼저 표준 기술로 화학식 E의 화합물로부터 물을 제거하여 제조한다. 그 다음, 각 R14가 메틸이고, R14a가 수소일 때, 아세톤과 같은 비양성자성 무수 용매 중 화학식 E의 화합물을 산 촉매, 예컨대 dl-10-캄포르술폰산 존재하에 주변 온도에서 화학식 Ea의 화합물로 처리한다. 반응 혼합물을 약 2 시간 내지 약 4 시간 동안, 바람직하게는 약 3 시간 동안 교반한 다음, 염기, 예컨대 암모니아 기체를 첨가하여 염기성으로 만든다. 그 다음, 화학식 F의 화합물을 표준 단리 기술, 예컨대 여과, 농축, 유기 추출 및 농축하여 반응 혼합물로부터 단리한다.
그 다음, 화학식 F의 화합물의 수용액을 환원제, 바람직하게는 물 중 냉각된 나트륨 보로히드리드로 처리한다. 생성된 반응 혼합물을 약 3 시간 내지 약 6 시간 동안, 바람직하게는 약 5 시간 동안 교반한 다음, 산, 바람직하게는 아세트산으로 처리하여 과량의 보로히드리드를 제거하고 pH를 약 6.0으로 조정한다. 화학식 G의 화합물을 표준 기술, 예컨대 수성층의 추출 및 그의 농축에 의해 반응 혼합물로부터 단리한다.
그 다음, 화학식 G의 화합물을 염기, 바람직하게 수산화나트륨의 존재하에 화학식 H의 화합물로 처리한다. 반응 혼합물을 약 6 시간 내지 약 24 시간 동안, 바람직하게는 약 12 시간 동안 교반한다. 화학식 J의 화합물을 표준 단리 기술에 의해 반응 혼합물로부터 단리하고, 비양성자성 용매, 바람직하게는 디메틸포름아미드 (DMF) 중에 용해시킨다. 그 다음, 화학식 K의 화합물을 상기 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 약 6 시간 내지 약 24 시간 동안, 바람직하게는 약 12 시간 동안 교반한다. 그 다음, 화학식 L의 화합물을 표준 단리 기술, 예컨대 염 세척, 추출 및 농축하여 반응 혼합물로부터 단리한다.
물 및 극성 비양성자성 공용매, 예컨대 아세톤 중 화학식 L의 화합물을 글리콜 절단제, 예컨대 나트륨 페리오데이트로 처리한다. 화학식 M의 화합물은 표준 단리 기술, 예컨대 추출, 염 세척 및 농축하여 반응 혼합물로부터 단리한다.
3. 화학식 Q의 화합물의 제조
화학식 Q의 화합물은 본 발명의 화합물의 제조에 있어 중간체이다. 이러한 중간체들은 하기 반응식 3에서 설명된 바와 같이 제조되고, 여기서 Ph는 페닐이고, PG1은 삼중결합에 대한 보호기, 예컨대 페닐디메틸실릴, 디페닐메틸실릴 또는 트리메틸실릴이다.
화학식 N의 화합물은 시판되고, 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
일반적으로 화학식 Q의 비티히 (Wittig) 시약은 -30 ℃ 내지 -15 ℃, 바람직하게는 약 -20 ℃의 온도에서 먼저 화학식 N의 화합물을 유기금속 화합물, 바람직하게는 n-부틸리튬으로 처리하여 탈수소화함으로써 제조한다. 그 다음, 보호기, 바람직하게는 트리메틸실릴을 표준 보호기 생성 조건하에 상기 화합물에 첨가한다. 보호된 화학식 O의 화합물울 표준 단리 기술, 예컨대 유기층의 추출 및 농축으로 반응 혼합물로부터 단리한다.
그 다음, 비양성자성 용매, 바람직하게는 디클로로메탄 중 화학식 O의 화합물을 트리페닐포스핀 존재하에 약 -10 ℃ 내지 약 0 ℃의 온도에서 브롬화제, 예컨대 N-브로모숙신이미드로 처리한다. 반응 혼합물을 주변 온도로 가온하고, 약 1 시간 내지 약 3 시간, 바람직하게는 약 2 시간 동안 교반한다. 화학식 P의 화합물을 표준 단리 기술, 예컨대 농축 및 다른 불활성 유기 용매, 예컨대 헥산에 의한 분쇄로 반응 혼합물로부터 단리한다.
그 다음, 화학식 P의 화합물을 표준 비티히 시약 형성 조건하에, 약간 과몰량의 트리아릴포스핀 또는 트리알킬포스핀, 바람직하게는 트리페닐포스핀으로 처리하여 화학식 Q의 인 일리드 (비티히 반응 시약)을 형성한다.
4. 화학식 W의 화합물의 제조
화학식 W의 화합물은 본 발명의 화합물의 제조에 있어 중간체이다. 이들 중간체는 반응식 4에서 기술된 바와 같이 제조하며, 여기서 PG1은 보호기이고, X는 할로이고, R10은 발명의 요약에서 기술한 바와 같고, R7a 및 R7b는 각각 독립적으로 알킬, 아릴 또는 아르알킬이다.
화학식 D 및 화학식 Q의 화합물은 본원에서 개시된 방법으로 제조한다. 화학식 S의 화합물은 시판되거나 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
일반적으로 화학식 W의 화합물은 먼저 화학식 D의 화합물을 표준 비티히 반응 조건하에 약간 과몰량의 화학식 Q의 화합물로 처리하여 화학식 R의 화합물을 형성함으로써 제조하며, 화학식 R의 화합물은 표준 단리 기술에 의해 반응 혼합물로부터 단리한다.
그 다음, 화학식 R의 화합물을 약 50 ℃ 내지 약 70 ℃, 바람직하게는 약 63 ℃의 온도에서 강염기, 예컨대 수산화나트륨의 존재하에서 비양성자성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 (THF) 중 화학식 S의 화합물로 처리한다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각한다. 화학식 T의 화합물을 표준 단리 기술, 예컨대 유기 추출 및 농축으로 반응 혼합물로부터 단리한다.
비양성자성 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드 중 화학식 T의 화합물을 표준 조건하에 주변 온도에서 원소성 요오드로 처리한다. 화학식 U의 기하이성질체를 표준 단리 기술로 반응 혼합물로부터 단리한다.
그 다음, 비양성자성 용매, 예컨대 THF 중 화학식 U의 화합물을 표준 탈보호화 및 가수분해 조건하에서 화학식 V의 화합물로 탈보호 및 가수분해한다. 화학식 V의 화합물을 표준 단리 기술, 예컨대 추출 및 농축으로 반응 혼합물로부터 단리한다.
그 다음, 비양성자성 용매 중 화학식 V의 화합물을 표준 에스테르화 조건하에 에스테르화제, 예컨대 트리메틸실릴디아조메탄으로 처리하여, 표준 단리 기술, 예컨대 추출, 농축 및 크로마토그래피에 의한 정제로 반응 혼합물로부터 단리되는 화학식 W의 화합물을 형성한다.
5. 화학식 Ta 및 화학식 Ua의 화합물의 제조
화학식 Ta 및 화학식 Ua의 화합물은 본 발명의 화합물의 제조에 있어서 중간체이고, 하기 반응식 5에서 기술한 바와 같이 제조할 수 있으며, 여기서 R7a는 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고, R10은 발명의 요약에서 상기 기술한 바와 같고, R14는 알킬이고, R14a는 수소 또는 알킬이다.
화학식 Q 및 화학식 M의 화합물은 본원에서 개시된 방법에 따라 제조한다.
일반적으로 화학식 Ua의 화합물은 먼저 화학식 M의 화합물을 표준 비티히 반응 조건하에 약간 과몰량의 화학식 Q의 화합물로 처리하여 화학식 Ta의 화합물을 형성하고, 그 다음 상기 기술한 것과 같은 유사한 조건하에 원소성 요오드로 처리하여 화학식 Ua의 화합물을 형성하여 제조할 수 있다. 그 다음, 화학식 Ua의 화합물을 화학식 U의 화합물에 대해 상기 기술한 것과 유사한 방법으로 처리하여, 상기 기술한 상응하는 화학식 W의 화합물을 형성한다.
6. 화학식 DD의 화합물의 제조
화학식 DD의 화합물은 본 발명의 화합물의 제조에 있어서 중간체이다. 이러한 중간체는 하기 반응식 6에서 기술한 것과 같이 제조할 수 있으며, 여기서 R5은 상기 발명의 요약에서 기술한 바와 같고, X2는 할로이다.
화학식 X의 화합물인 N,O-디메틸히드록실아민, 에티닐마그네슘 브로마이드 및 3,5-디니트로벤조일 클로라이드는 시판되거나 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
일반적으로, 화학식 DD의 화합물은 먼저 비양성자성 용매, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드 중 화학식 X의 화합물을 주변 온도에서 과몰량의 아실 할라이드 시약, 바람직하게는 옥살릴 클로라이드로 처리하여 제조한다. 반응 혼합물을 약 6 시간 내지 약 24 시간 동안, 바람직하게는 약 12 시간 동안 교반한다. 화학식 Y의 화합물을 표준 단리 기술, 예컨대 진공에서 농축으로 반응 혼합물로부터 단리한다.
그 다음, 화학식 Y의 화합물을 알칼리 염기, 탄산칼륨 존재하에, 표준 아민 아실화 조건에서 히드록실아민, 바람직하게는 N,O-디메틸히드록실아민 또는 1,2-옥사졸리딘으로 처리한다. 화학식 Z의 화합물을 표준 단리 기술, 예컨대 유기 추출 및 농축으로 반응 혼합물로부터 단리한다.
비양성자성 용매, 바람직하게는 THF 중 화학식 Z의 화합물을 표준 조건하에 적절한 그리냐르 시약, 예컨대, HC≡CMgBr으로 처리하여 화학식 AA의 화합물을 형성하고, 이를 표준 단리 기술, 예컨대 유기 용매 추출, 여과 및 농축으로 반응 혼합물로부터 단리한다. 그 다음, 화학식 AA의 화합물을 표준 환원 조건하에 키랄 환원제로 처리하여 화학식 BB의 화합물을 형성하고, 이를 표준 단리 기술, 예컨대 여과, 농축 및 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 반응 혼합물로부터 거울상이성질체의 혼합물로서 단리한다. 거울상이성질체 초과량은 키랄 분석 HPLC로 측정할 수 있다.
거울상이성질체 초과량은 비양성자성 용매, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드 중 화학식 BB의 화합물을 염기, 바람직하게는 트리에틸아민, 및 활성량의 디메틸아미노피리딘 (DMAP) 존재하에 약 -5 ℃ 내지 0 ℃의 온도에서 과몰량의 아로일 할라이드, 바람직하게는 3,5-디니트로벤조일 클로라이드로 처리하여 형성된 아릴 에스테르를 재결정하여 증가시킨다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 약 30 분 내지 1 시간, 바람직하게는 40 분 동안 교반한다. 화학식 BBa의 화합물을 표준 단리 기술, 예컨대 추출, 여과 및 재결정으로 반응 혼합물로부터 단리하고, 이는 분석 HPLC에 의해 98% 초과의 거울상이성질체 초과량을 갖는 것으로 측정된다.
양성자성 용매, 바람직하게는 메탄올 중 화학식 BBa의 화합물을 알칼리 염기, 바람직하게는 탄산칼륨으로 처리한다. 반응 혼합물을 약 3 시간 내지 약 5 시간 동안, 바람직하게는 약 3.5 시간 동안 교반한 다음, 산, 바람직하게는 아세트산을 첨가하여 반응물을 켄칭한다. 98%의 거울상이성질체 초과량을 갖는 화학식 BB의 화합물은 표준 단리 기술, 예컨대 여과 및 여과액 농축으로 반응 혼합물로부터 단리한다.
그 다음, 화학식 BB의 화합물을 주변 온도에서 촉매, 예컨대 질산은 존재하에 할로겐화제, 바람직하게는 N-브로모숙신이미드로 처리한다. 그 다음, 화학식 CC의 화합물을 표준 단리 기술, 예컨대 진공에서 농축, 여과 및 유기 용매로 용리하여 반응 혼합물로부터 단리한다.
그 다음, 화학식 CC의 화합물을 삼중 결합을 위한 표준 수소화 조건하에 수소화하여, 예컨대 환원제, 바람직하게는 리튬 수소화알루미늄과 염화알루미늄의 혼합물로 처리하여 화학식 DD의 화합물을 형성하고, 이를 표준 단리 기술로 반응 혼합물로부터 단리한다.
7. 화학식 Ia, 화학식 Ib 및 화학식 IIa의 화합물의 제조
화학식 Ia, 화학식 Ib 및 화학식 IIa의 화합물은 본 발명의 화합물이다. 이러한 화합물들은 하기 반응식 7에서 기술한 대로 제조하며, 여기서 R5 및 R10은 발명의 요약에서 기술한 바와 같고, R7b는 알킬, 아릴 또는 아르알킬이다.
화학식 DD 및 화학식 W는 본원에 개시한 방법으로 제조한다. 별법으로, 화학식 Ua의 화합물로부터 제조된 화학식 W의 화합물에 상응하는 화합물이 본 발명의 상응하는 화합물을 제조하기 위한 상기 반응식에서 사용될 수 있다.
일반적으로 화학식 Ia, 화학식 Ib 및 화학식 IIa는 먼저 비양성자성 용매, 바람직하게는 THF 중 화학식 DD의 화합물을 소노가시라 (Sonogashira) 커플링 조건하에, 예컨대 요오드화구리, 아민 염기 및 팔라듐 촉매 존재하에 비양성자성 용매, 바람직하게는 THF 중 화학식 W의 화합물로 처리하여 제조한다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 약 30 분 내지 약 1 시간 동안, 바람직하게는 약 45 분 동안 교반한다. 화학식 EE의 화합물을 표준 단리 기술, 예컨대 여과, 유기 용매에 의한 용리 및 크로마토그래피에 의한 정제로 반응 혼합물로부터 단리한다.
그 다음, 양성자성 용매, 바람직하게는 메탄올 중 화학식 EE의 화합물을 산, 바람직하게는 염산으로 처리한다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 약 12 시간 내지 약 48 시간 동안, 바람직하게는 약 48 시간 동안 교반한다. 화학식 IIa의 화합물을 표준 단리 기술에 의해, 예컨대 반응 혼합물의 pH를 7.0으로 조정하고 역상 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 반응 혼합물로부터 단리한다.
그 다음, 양성자성 용매, 바람직하게는 메탄올 중 화학식 IIa의 화합물을 문헌[Helv. Chim. Acta.(1987)]에서 기술된 방법으로 화학식 Ia의 화합물로 환원시킨다. 그 다음, 화학식 Ia의 화합물을 표준 염기성 가수분해 조건하에 화학식 Ib의 화합물로 가수분해시킨다.
추가로, 양성자성 용매, 바람직하게는 메탄올 중 화학식 IIa의 화합물을 표준 염기성 가수분해 조건하에 가수분해시켜 R7b가 수소인 화학식 IIa의 화합물을 형성할 수 있다.
8. 화학식 IIb의 화합물의 제조
화학식 IIb의 화합물은 본 발명의 화합물이다. 상기 화합물은 하기 반응식 8에서 기술한 대로 제조하며, 여기서 q, p, R5, R10 및 R15는 상기 발명의 요약에서 기술한 바와 같고, R7b는 알킬, 아릴 또는 아르알킬이다.
화학식 E, FF, Q 및 Sa의 화합물은 시판되거나, 본원에서 개시된 방법에 따라 또는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
일반적으로 화학식 IIb의 화합물은 먼저 질소하에 강산, 예컨대 황산을 반응 혼합물에 첨가하면서 화학식 FF의 화합물 중 화학식 E의 화합물과 황산 구리의 혼합물을 교반하여 제조한다. 생성된 반응 혼합물을 주변 온도, 바람직하게는 약 29 ℃로 가온하고, 약 8 시간 내지 16 시간 동안, 바람직하게는 약 12 시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 여과하고, 생성된 여과액을 유기 용매, 바람직하게는 에틸 아세테이트로 세척한다. 그 다음, 여과액을 염기, 바람직하게는 수산화암모늄으로 처리하고, 생성된 고형물을 여과하여 제거한다. 화학식 GG의 화합물을 표준 단리 기술, 예컨대 유기 용매에 의한 추출 및 추가 여과로 여과액으로부터 단리한다.
그 다음, 과몰량의 환원제, 예컨대 양성자성 용매, 예컨대 메탄올 중 나트륨 보로히드리드를 약 0 ℃로 냉각한 다음, 양성자성 용매, 예컨대 메탄올 중 화학식 GG의 화합물로 처리한다. 생성된 반응 혼합물을 약 4 시간 내지 약 8 시간 동안, 바람직하게는 약 4 시간 동안 교반한다. 원하는 반응이 완료되면, 산, 바람직하게는 아세트산을 반응 혼합물에 첨가하여 과량의 환원제를 소모하고, 반응 혼합물의 pH를 약 6으로 조정한다. 그 다음, 화학식 HH의 화합물을 표준 단리 기술, 예컨대 여과, 고형물의 농축, 유기 용매의 추출 및 침전으로 반응 혼합물로부터 단리한다.
그 다음, 비양성자성 용매, 예컨대 톨루엔 중 화학식 HH의 화합물과 화학식 Sa의 화합물의 혼합물을 알칼리 염기, 예컨대 물 중 수산화나트륨을 첨가하면서 교반한다. 상전이 촉매, 예컨대 테트라부틸암모늄 술페이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 약 8 시간 내지 16 시간 동안, 바람직하게는 약 12 시간 동안 교반한다. 화학식 JJ의 화합물을 표준 단리 기술, 예컨대 염기성 유기 용매에 의한 추출, 농축 및 크로마토그래피로 반응 혼합물로부터 단리한다.
그 다음, 극성 유기 용매, 예컨대 아세톤 중 화학식 JJ의 화합물을 물 중에서 과몰량의 페리오데이트로 처리한다. 그 다음, 생성된 반응 혼합물을 질소하에 약 4 시간 내지 약 8 시간 동안, 바람직하게는 약 4 시간 동안 격렬하게 교반한다. 용매를 주변 온도에서 진공으로 제거한다. 화학식 KK의 화합물을 표준 단리 기술, 예컨대 유기 용매에 의한 추출 및 유기층의 농축으로 반응 혼합물로부터 단리한다.
비양성자성 용매, 바람직하게는 THF 중 화학식 Q의 화합물을 무수 조건하에 약 -30 ℃로 냉각한 다음, 강염기, 바람직하게는 n-부틸리튬으로 서서히 처리한다. 반응 혼합물을 약 0 ℃로 가온하고, 약 15 분 내지 1 시간 동안, 바람직하게는 약 15 분 동안 교반한다. 그 다음, 반응 혼합물을 약 -30 ℃로 냉각하고, 비양성자성 용매, 바람직하게는 THF 중 등몰량의 화학식 KK의 화합물로 처리한다. 생성된 반응 혼합물을 약 30 분 내지 2 시간 동안, 바람직하게는 약 1 시간 동안 약 -30 ℃의 온도에서 교반한다. 반응물을 적절한 산, 예컨대 인산칼륨을 첨가하여 켄칭한다. 화학식 LL의 화합물을 표준 단리 기술, 예컨 염 세척, 농축 및 침전으로 반응 혼합물로부터 단리한다.
화학식 LL의 화합물을 상기 반응식 4에서 화학식 T의 화합물의 처리와 유사한 방법으로 처리하여 화학식 MM의 화합물을 수득하고, 그 다음, 이를 상기 반응식 4에서 화학식 U의 화합물의 처리와 유사한 방법으로 처리하여 화학식 NN의 화합물을 수득한다.
그 다음, 화학식 NN의 화합물을 상기 반응식 7에서 화학식 W의 화합물의 처리와 유사한 방법으로, 화학식 DD의 화합물로 처리하여 화학식 IIb의 화합물을 수득한다.
9. 화학식 IIc 및 IId의 화합물의 제조
화학식 IIc 및 IId의 화합물은, 이들이 제조되는 출발 물질, 즉 화학식 IIb의 화합물이 화학식 IIa의 화합물의 출발 물질과는 상이한 합성으로 제조되는 것을 제외하고는 상기 화학식 IIa의 화합물과 동일하다. 따라서, 화학식 IIc 및 IId의 화합물은 하기 반응식 9에서 기술된 바와 같이 제조되며, 여기서 q, p, R5, R10 및 R15는 발명의 요약에서 기술한 바와 같고, R7b는 알킬, 아릴 또는 아르알킬이다.
화학식 IIb의 화합물은 상기 반응식 8에서 기술한 것과 같이 제조한다.
일반적으로, 화학식 IIc 및 IId의 화합물은 먼저 화학식 IIb의 화합물을 약 50 ℃ 내지 약 60 ℃, 바람직하게는 약 50 ℃의 온도에서 약 10 시간 내지 약 20 시간, 바람직하게는 20 시간 동안, 산, 예컨대 아세트산, 바람직하게는 아세트산, 바람직하게는 유기 용매, 예컨대 에틸 아세테이트로 희석된 아세트산으로 처리하여 제조한다. 유기 시약 및 용매를 진공에서 증류하여 제거한다. 화학식 IIc의 화합물을 표준 단리 기술, 예컨대 유기 용매에 의한 추출 및 농축으로 반응 혼합물로부터 단리한다. 그 다음, 화학식 IIc의 화합물을 가수분해 조건으로 처리한 다음 화학식 IId의 화합물을 표준 단리 기술, 예컨대 크로마토그래피로 반응 혼합물로부터 단리한다.
상기 기술한 반응식 및 하기 제조예 및 실시예 외에 본 발명의 다른 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
예를 들어, R1이 -SR6, -S(O)tR7 또는 -N(R7)R8 (여기서, R6, R7 및 R8은 수소임)인 본 발명의 화합물은 화학식 EE의 화합물 또는 화학식 U의 화합물 (상기 기술한 바와 같음)을 자유 히드록시기를 보호하기에 적합한 히드록시-보호제로 처리한 다음, 보호된 화학식 EE의 화합물 또는 화학식 U의 화합물을 케탈을 절단하기에 적합한 산으로 처리하여 제조할 수 있다. 그 다음, 생성된 디-히드록시 화합물을 표준 산성 가수분해 조건하에 처리하여 상응하는 락톤을 형성할 수 있다. 그 다음, 자유 히드록시를 유도체화하여 적합한 이탈기를 형성할 수 있으며, 적절하게 치환된 티올 또는 아민으로의 후속되는 치환 후, 산 가수분해하여 R1이 -SR6, -S(O)t R7 또는 -N(R7)R8인 본 발명의 화합물을 형성한다.
R3이 -SR6, -S(O)tR7 또는 -N(R7)R8인 본 발명의 화합물은 화학식 EE의 화합물의 자유 히드록시를 유도체화하여 적합한 이탈기를 형성한 다음, 유도체화된 화합물을 적절하게 치환된 친핵체와 반응시켜 제조할 수 있다.
R2가 -SR6, -S(O)tR7 또는 -N(R7)R8인 본 발명의 화합물은 상기 기술한 락톤을 제조한 다음, 상기 기술한 대로 자유 히드록시를 보호하여 제조할 수 있다. 그 다음, 생성된 화합물을 표준 산 가수분해 조건으로 처리하여 상응하는 산을 형성할 수 있다. 그 다음, 자유 히드록시기를 유도체화하여 적합한 이탈기를 형성하고, 적절하게 치환된 친핵체로의 후속되는 치환 후, 탈보호하여 R2가 -SR6, -S(O)t R7 또는 -N(R7)R8인 본 발명의 화합물을 형성한다.
R4가 -R9-N(R7)-R10-R11인 본 발명의 화합물은 상기 기술한 화학식 F의 화합물을 표준 환원 아민화 조건하에 적절하게 치환된 아민으로 처리하고, 그 다음 상기 기술한 방법으로 생성된 화합물을 처리하여 본 발명의 상응하는 화합물을 형성하여 제조할 수 있다. R4가 -R9-S(O)t-R10-R11인 본 발명의 화합물은 상기 기술한 화학식 G의 화합물의 1차 히드록시를 유도체화하여 적합한 이탈기를 형성한 다음, 생성된 화합물을 적절한 티올 알콕시드와 반응시켜 목적하는 생성물을 형성하여 제조할 수 있으며, 이를 표준 산화 조건하에 추가로 산화시켜 목적하는 술피닐 및 술포닐 화합물을 형성할 수 있다.
R1 및 R2가 이들이 부착된 탄소와 함께 로부터 선택된 모노시클릭 헤테로시클릭 구조를 형성하는 본 발명의 화합물은 R1 및 R2가 독립적으로 히드록시, 티올 및 아민으로부터 선택되는 상기 기술한 화학식 Ia 및 IIa의 화합물을 산 조건하에 적절한 아실화제, 예컨대 포스겐으로 처리하여 제조할 수 있다.
R4가 -R9-R13-R11인 본 발명의 화합물은 문헌[Rodriguez, A.R., et al., Tetrahedron Letters (2001), Vol. 42, pp.6057-6060]에 개시된 방법과 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.
R4가 -R9-R12인 본 발명의 화합물은 상기 기술한 화학식 G의 화합물을 유도체화하여 1차 히드록시 상에 적합한 이탈기를 형성하고, 그 다음 생성된 화합물을 잔류하는 히드록시를 보호하기에 적절한 히드록시 보호제로 처리하여 제조할 수 있다. 그 다음, 이탈기를 적절한 아릴 쿠프레이트 또는 그리냐르 시약으로 치환할 수 있다.
R4가 -R9-O-R10-R11인 본 발명의 화합물은 적절하게 치환된 할로알칸산 염, 할로알켄산 염, 할로알킨산 염 또는 할로시클로알칸산 염을 사용하여 본원에서 기술한 방법에 따라 제조할 수 있다. 별법으로 R10이 시클로알킬렌인 화합물은 상응하는 알케닐렌-함유 화합물을 적절한 알킬 디할라이드로 알킬화하여 제조할 수 있다.
R4가 -R9-O-R12인 본 발명의 화합물은 화학식 G의 화합물을 치환 조건하에 적절한 할로아르알킬 (여기서, 할로는 알킬쇄 상에 존재함)로 처리하여 제조할 수 있다.
R4가 -R9-C(O)-R10-R11인 본 발명의 화합물은 표준 수화 조건하에 R4가 -R9-R13-R11이고, R13이 알케닐렌쇄인 본 발명의 상응하는 화합물을 수화시켜 상응하는 알콜을 형성한 다음, 알콜을 상응하는 케톤으로 산화시켜 제조할 수 있다.
R4가 -R9-N(R7)-R10-R11 또는 -R9-S(O) t-R10-R11인 본 발명의 화합물은 R1 및 R2가 -SR6, -S(O)t-R7 및 -N(R7)R8인 본 발명의 화합물에 대해 상기 기술한 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
R4가 -R9-C(F)2-R9-R11인 본 발명이 화합물은 적절한 플루오르화제, 예컨대 (디에틸아미노)술퍼 트리플루오라이드 (DAST)를 사용하여 상응하는 케톤으로부터 제조할 수 있다.
R6이 알킬, 아릴, 아르알킬, -C(O)R7, -C(S)R7, -C(O)OR14 또는 -C(S)OR14인 본 발명의 화합물은 화학식 Ia 또는 IIa의 화합물을 표준 치환 조건하에 적절한 할라이드와 반응시켜 제조할 수 있다. R6이 -C(O)N(R7)R8 또는 -C(S)N(R 7)R8인 본 발명의 화합물은 화학식 Ia 또는 IIa의 화합물을 적절하게 치환된 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트와 반응시켜 제조할 수 있다.
자유 염기 또는 산 형태로 존재하는 상기 제조된 바와 같은 본 발명의 모든 화합물은 적절한 무기 또는 유기 염기 또는 산으로 처리하여 그의 제약상 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 상기 제조된 화합물의 염은 표준 기술에 의해 이들의 유지 염기 또는 산 형태로 전환될 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 다형, 무정형 무수물, 수화물, 용매화물 및 염 화합물은 본 발명이 범주에 속하는 것으로 이해된다.
본 발명의 시클로덱스트린 포접화합물을 제조하기 위해, 발명의 요약에서 상기 정의한 바와 같은 화학식 I 및 화학식 II의 리폭신 A4 유사체 또는 미국 특허 제5,441,951호; 동 제5,079,261호; 동 제5,648,512호; 및 동 제6,048,897호에서 개시되고 청구된 리폭신 A4 유사체를 제약상 허용되는 용매, 예를 들어 알콜, 바람직하게는 에탄올 중에, 케톤, 예를 들어 아세톤 중에 또는 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르 중에 용해시킬 수 있고, 20 ℃ 내지 80 ℃에서 α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린 또는 γ-시클로덱스트린, 바람직하게는 β-시클로덱스트린 수용액과 혼합할 수 있거나; 또는 발명의 요약에서 정의된 염 (예를 들어, Na- 또는 K- 염)의 수용액 형태의 리폭신 A4 유사체의 산은 시클로덱스트린과 혼합하고, 등량의 산 (예를 들어, HCl 또는 H2SO4)으로 용해시켜 상응하는 시클로덱스트린 포접화합물을 형성할 수 있다.
이 시점에서 또는 냉각한 후, 상응하는 시클로덱스트린 포접화합물은 결정형으로 분리된다. 그러나, 또한 발명의 요약에서 정의한 화학식 I 및(또는) 화학식 II의 오일성 및 또한 결정질 화합물을 다소 오래 (예를 들어, 1 시간 내지 14 일 동안) 주변 온도에서 교반하거나, 시클로덱스트린 수용액으로 처리하여 상응하는 시클로덱스트린 포접화합물로 전환할 수 있다. 그 다음, 용매를 흡입 제거하고 건조하여 고형의 자유-이동성 결정으로서 포접화합물을 단리할 수 있다.
본 발명에서 사용된 시클로덱스트린은 예를 들어, 알드리치 케미칼 코퍼레이션 (Aldrich Chemical Co.)에서 시판되거나, 당업자에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 문헌[Croft, A.P. et al., "Synthesis of Chemically Modified Cyclodextrins", Tetrahedron (1983), Vol.39, No.9, pp.1417-1474]을 참조하라. 적합한 시클로덱스트린은 상기 설명한 화학식 I 및 II의 화합물의 포접화합물을 제조하는 광범위하게 다양한 시클로덱스트린을 포함할 수 있다. 예를 들어 문헌[J.E.F. Reynolds (ed.) Martindale, The Extra Pharmacopoeia 28th ed. The Pharmaceutical Press, London 1982, p.333 and 389-390 and O.-A. Neumueller (ed.), Roempps Chemie-Lexikon, 8. Aufl. Franckh'sche Verlagshandlung, Stuttgart 1981, p.763-764, 841, 1053-1054]을 참조하라.
시클로덱스트린 및 물의 적합한 양을 선택하여 유효 물질의 함량이 재생가능한 화학량론적 조성의 신규 포접화합물을 수득하는 것이 가능해진다. 포접화합물은 건조된 흡습형태 또는 수분 함유형으로 덜 흡습된 형태로 사용될 수 있다. 시클로덱스트린과 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물과의 전형적인 몰비는 2:1 (시클로덱스트린:화합물)이다.
하기 구체적인 제조예 및 실시예는 본 발명의 실시를 돕기 위한 길잡이로서 제공되는 것이며, 본 발명의 범주를 제한하도록 의도되어선 안된다.
제조예 1
화학식 B 및 D의 화합물
A. 아세톤 (500 mL) 중 D-리보즈 (50 g, 0.33 mol)의 슬러리를, 진한 황산 (1.25 mL)을 첨가하면서 주변 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하여 투명한 용액을 수득하고, 추가로 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 pH를 수산화칼슘 (~ 7.0 g)에 의해 약 7로 조정하였다. 생성된 슬러리를 셀라이트 패드를 통과시켜 여과하였다. 여과액을 농축하여 화학식 B의 화합물인 D-리보푸라노스-3,4-아세토나이드 64.8 g을 약간 색을 띠는 오일로서 수득하였다.
B. 유사한 방법으로 화학식 B의 화합물에 상응하는 화합물을 제조할 수 있다.
C. 물 (0.75 L) 중 나트륨 보로히드리드 (10.7 g, 0.34 mol)의 슬러리를 빙조에서 냉각하고, 물 (1.25 L) 중 D-리보푸라노스-3,4-아세토나이드 (64.6 g, 0.34 mol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 약 2 시간 동안 교반하고, 아세트산 (~23 mL)을 첨가하여 과량의 보로히드리드를 소모하고, pH를 약 6으로 조정하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 냉각하고, 나트륨 페리오데이트 (72.7 g, 0.34 mol)를 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 2 시간 동안 주변 온도에서 교반하고, 감압하에 농축하고, 에틸 아세테이트 (3 x)로 추출하였다. 수집한 에틸 아세테이트 용액을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 농축하여 화학식 D의 화합물인 (3,4-이소프로필리덴)에리트로스 47.4 g을 무색의 점성 오일로서 수득하였다.
D. 유사한 방법으로, 화학식 D의 다른 화합물을 제조할 수 있다.
제조예 2
화학식 F, 화학식 G, 화학식 L 및 화학식 M의 화합물
A. 고체 L-람노스 수화물 (100 g, 0.55 mol)을 아세톤과 톨루엔의 1:1 혼합물 (1 L) 중에 현탁하고, 농축하였다. 증가하는 고농축 톨루엔을 사용하여 과정을 3회 반복하였다. 플라스크를 높은 진공하에 위치시켜 톨루엔의 잔류물을 제거하였다. 무수 잔류물을 아세톤 (600 mL) 중에 용해시키고, 메톡시프로펜 (68 mL, 0.71 mol), 피리디늄 토실레이트 (3 g) 및 dl-10-캄포술폰산 (3 g)으로 처리하였다. 반응물을 주변 온도에서 약 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 암모니아 기체로 버블링시켜서 염기성화하고, 생성된 고형물을 여과하여 제거하였다. 여과액을 농축하고, 시럽 용액을 물 중 용해시키고, 에틸 아세테이트 (3 ×)로 추출하였다. 수집된 유기 상을 물 (2 ×) 및 염수로 세척하고, 건조하고, 농축하여 화학식 F의 화합물인 (3,4-이소프로필리덴)람노스 102 g을 점성 오일로서 수득하였다.
B. 물 (600 mL) 중 나트륨 보로히드리드 (52 g, 1.4 mmol)의 슬러리를 빙조에서 냉각하고, 물 (900 mL) 중 (3,4-이소프로필리덴)람노스 (78 g, 0.38 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 약 5 시간 동안 교반하고, 아세트산을 첨가하여 과량의 보로히드리드를 소모하고, pH를 약 6으로 조정하였다 (약 130 mL). 수성층을 감압하에 농축하였다. 잔류물 (물 최소량 중)을 에틸 아세테이트 (3 ×)로 추출하였다. 수집한 유기층을 건조하고, 농축하여 화학식 G의 화합물인 5-(히드록시메틸)-4-(1,2-디히드록시프로필)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란 70 g을 무색의 점성 오일로서 수득하였다.
C. 물 중 4-(히드록시메틸)-5-(1,2-디히드록시프로필)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란 (63 g, 0.33 mol) 및 나트륨 요오도아세테이트 (75 g, 0.36 mol)의 용액을 수산화나트륨 (16 g, 0.35 mol) 고형물로 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 다음, 에틸 아세테이트 및 에테르로 세척하였다. 수성층을 농축하였다. 생성된 잔류물을 DMF (20 mL) 중에 용해시키고, 요오도메탄 (37 mL, 0.6 mol)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 염 수 2 부피로 희석하고, 에틸 아세테이트 (6 ×)로 추출하였다. 수집한 유기층을 건조하고, 농축하여 화학식 L의 화합물인 2-[[(4S,5R)-5-(1,2-디히드록시프로필)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]에탄산, 메틸 에스테르 20 g을 무색의 점성 오일로서 수득하였다.
D. 아세톤 (20 mL) 중 2-[[(4S,5R)-5-(1,2-디히드록시프로필)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]에탄산, 메틸 에스테르 (20 g, 72 mmol)의 용액을 물 (400 mL)로 희석하고, 나트륨 페리오데이트 (26.13 g, 122 mmol) 고형물로 처리하였다. 반응을 TLC로 분석하고, 1 시간 동안 교반한 후 반응을 완료하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 ×)로 추출하였다. 수집된 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고, 농축하여 화학식 M의 화합물인 2-[[(4S,5S)-5-포르밀-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]에탄산, 메틸 에스테르 12.6 g을 연황색의 점성 오일로서 수득하였다.
E. 유사한 방법으로 화학식 M의 하기 화합물들을 제조하였다:
2-[[(4S,5S)-5-포르밀-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]에탄산, 에틸 에스테르;
2-[2-[(4S,5S)-5-포르밀-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]에톡시]에탄산, 에틸 에스테르;
2-[2-[(4S,5S)-5-포르밀-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]에톡시]에탄산, 메틸 에스테르;
2-[[(4S,5S)-5-포르밀-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]에탄산, 에틸 에스테르;
2-[2-[(4S,5S)-5-포르밀-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일]에톡시]에탄산, 에틸 에스테르;
2-[2-[(4S,5S)-5-포르밀-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일]에톡시]에탄산, 메틸 에스테르;
2-[[(4S,5S)-5-포르밀-2-메틸-2-에틸-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]에탄산, 에틸 에스테르;
2-[2-[(4S,5S)-5-포르밀-2-메틸-2-에틸-1,3-디옥솔란-4-일]에톡시]에탄산, 에틸 에스테르;
2-[2-[(4S,5S)-5-포르밀-2-메틸-2-에틸-1,3-디옥솔란-4-일]에톡시]에탄산, 메틸 에스테르;
2-[[(4S,5S)-5-포르밀-2-메틸-2-에틸-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]에탄산, t-부틸 에스테르; 및
2-[2-[(4S,5S)-5-포르밀-2-메틸-2-에틸-1,3-디옥솔란-4-일]에톡시]에탄산, t-부틸 에스테르.
제조예 3
화학식 0, 화학식 P 및 화학식 Q의 화합물
A. 질소 분위기하에 3.0 L 4-구 둥근 바닥 플라스크에서 무수 테트라히드로푸란 (THF) (1.0 L) 중 펜트-2-엔-4-인-1-올 (58 g, 0.7 mol)의 용액을 기계적으로 교반하고, 헥산 (0.35 L, 2 M, 0.77 mol) 중 n-부틸리튬의 용액을 -20 ℃ 미만의 온도로 유지되는 속도로 첨가하면서 드라이아이스/2-프로판올조에서 냉각하였다. 20 분 후에, 순수한 클로로트리메틸실란 (93 g, 0.77 mol)를 첨가하였다. 20 분 후, 헥산 (0.35 L, 2 M, 0.77 mol) 중 n-부틸리튬의 용액을 온도가 -20 ℃ 미만으로 유지되는 속도로 첨가하였다. 10 분 후, 순수한 클로로트리메틸실란 (93 g, 0.77 mol)을 첨가하였다. 반응물을 약 1 시간에 걸쳐 주변 온도로 가온하였다. 반응물을 포화 암모늄 클로라이드로 처리하고, 헥산으로 희석하였다. 수성층을 헥산으로 세척하였다. 수집한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 THF (~ 690 mL) 중에 용해시키고, 1N 염산 (75 mL)으로 처리하고, 밤새 교반하였다. 수성층을 분리하고, 에테르로 세척하였다. 수집된 유기층을 물 (3 ×) 및 염수로 세척하고, 건조하고 농축하여 오일 106 g을 수득하였다. 잔류물을 진공하에 15 cm 쟈켓 컬럼을 통과시켜 증류하여 화학식 O의 화합물인 5-트리메틸실릴펜트-2-엔-4-인-1-올 72.6 g을 수득하였다.
B. N-브로모숙신이미드 (85.3 g, 0.48 mol)를 질소하에 디클로로메탄 (600 mL) 중 거의 균질한 트리페닐포스핀 (128.2 g, 0.49 mol) 및 5-트리메틸실릴펜트-2-엔-4-인-1-올 (72.5 g, 0.47 mol)의 용액에 나누어 첨가하고, 드라이아이스/2-프로판올조에서 -20 ℃ 미만의 초기 온도로 냉각하였다. 첨가 속도를 조정하여 첨가를 통해 반응 혼합물의 내부 온도를 -10 ℃ 내지 0 ℃로 유지하였다. 조를 주변 온도로 가온하였다. 2 시간 후, 반응을 완료하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 두꺼운 페이스트를 얻고, 잔류물을 헥산 (250 mL)으로 분쇄하였다. 현탁액을 여과하고, 고형물 및 실리카 겔을 헥산 (10 x 150 mL)으로 헹구었다. 여과액을 진공하에 (30 ℃/60 mtorr) 농축하여 화학식 P의 화합물인 1-브로모-5-트리메틸실릴펜트-2-엔-4-인 44 g (수율 89%)을 연황색 오일로서 수득하였다.
C. 트리페닐포스핀 (64.1 g, 0.244 mol)을 톨루엔 (204 mL) 중 1-브로모-5-트리메틸실릴펜트-2-엔-4-인 (44.26 g, 0.204 mol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기하에 주변 온도에서 교반하였다. 3 일 후, 현탁액을 메틸 tert-부틸 에테르 (408 mL)로 희석하고, 주변 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 침전물을 여과로 수집하였다. 필터 케이크를 메틸 tert-부틸 에테르로 세척하고, 진공하에 30 ℃에서 건조하여 화학식 Q의 화합물인 5-트리메틸실릴펜트-2-엔-4-이닐트리페닐 -포스포늄 브로마이드 79 g을 회백색 분말로 수득하였다.
D. 유사한 방법으로, 화학식 Q의 다른 화합물을 제조할 수 있다.
제조예 4
화학식 R, 화학식 T, 화학식 U, 화학식 V, 화학식 L, 화학식 MM 및 화학식 NN의 화합물
A. THF (1 L) 중 5-트리메틸실릴펜트-2-엔-4-이닐트리페닐-포스포늄 브로마이드 (115 g, 0.24 mol)의 슬러리를 질소하에 교반하고, 드라이아이스/2-프로판올조에서 냉각하고, 헥산 중 n-부틸리튬의 용액 (2 M, 120 mL, 0.24 mol)으로 적가 처리하였다. 약 5 분 후, 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물의 온도를 0 ℃ (내부) 미만으로 승온하였다. 반응 혼합물을 다시 드라이아이스/2-프로판올조에 위치시켰다. 반응 혼합물을 THF 200 mL 중 (2,3-이소프로필리덴)에리트로스 (36.6 g, 0.23 mol) 용액을 적가하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 밤새 주변 온도로 가온하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 드라이아이스/2-프로판올로 냉각하고, 포화 NH4Cl로 처리하였다. 생성된 수성층을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기층을 수집하고 물 및 염수 용액으로 세척하고, 건조하고, 실리카겔로 처리하고 농축하였다. 헥산/에틸 아세테이트 (3:1)를 혼합물에 첨가하여 불순물을 침전시키고, 용액을 여과하고 농축하였다. 생성된 잔류물을 에테르 및 헥산 (1:1), 실리카겔로 처리하고, 여과하고 농축하여 생성물 50 g을 수득하였다. 헥산 중 에테르 구배를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 화학식 R의 화합물인 (4S,5R)-5-[(1E,3E)-6-(트리메틸실릴)-1,3-헥사디엔-5-이닐]-2,2-디메틸-4-(히드록시메틸)-1,3-디옥솔란과 (4S,5R)-5-[(1Z,3E)-6-(트리메틸실릴)-1,3-헥사디엔-5-이닐]-2,2-디메틸-4-(히드록시메틸)-1,3-디옥솔란의 혼합물 13.9 g을 수득하였다. 단지 (1Z,3E) 이성질체에 대한 NMR이다.
B. THF 150 mL 중 (4S,5R)-5-[(1E,3E)-6-(트리메틸실릴)-1,3-헥사디엔-5-이닐]-2,2-디메틸-4-(히드록시메틸)-1,3-디옥솔란과 (4S,5R)-5-[(1Z,3E)-6-(트리메틸실릴)-1,3-헥사디엔-5-이닐]-2,2-디메틸-4-(히드록시메틸)-1,3-디옥솔란 (14 g, 50 mmol)의 혼합물 및 t-부틸 브로모아세테이트 (9.6 mL, 65 mmol)의 용액을 빙조에서 냉각하고, 수소화나트륨 (60%, 2.5 g, 65 mmol) 고형물로 처리하였다. 슬러리를 주변 온도로 밤새 가온하였다. 반응을 TLC로 분석하고, 약 40% 완료시켰다. 그 다음, 반응물을 63 ℃ 오일조에서 약 7 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 얼음, 에틸 아세테이트 및 포화 암모늄 클로라이드의 혼합물에 부었다. 수성층을 에틸 아세테이트 (2 x)로 세척하였다. 수집된 유기층을 물 및 염수 용액으로 세척하고, 건조하고, 실리카겔로 처리하고, 농축하였다. 헥산 중 에테르 구배를 사용하는 실리카겔 상 크로마토그래피로 정제하여 화학식 T의 화합물인 2-[[(4S,5R)-5-[(1E,3E)-6-(트리메틸실릴)-1,3-헥사디엔-5-이닐]-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]에탄산, 1,1-디메틸에틸 에스테르와 2-[[(4S,5R)-5-[(1Z,3E)-6-(트리메틸실릴)-1,3-헥사디엔-5-이닐]-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]에탄산, 1,1-디메틸에틸 에스테르의 혼합물 5.2 g을 수득하였다. 단지 (1Z,3E) 이성질체에 대한 NMR이다:
C. 메틸렌 클로라이드 중 2-[[(4S,5R)-5-[(1E,3E)-6-(트리메틸실릴)-1,3-헥사디엔-5-이닐]-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]에탄산, 1,1-디메틸에틸 에스테르와 2-[[(4S,5R)-5-[(1Z,3E)-6-(트리메틸실릴)-1,3-헥사디엔-5-이닐]-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]에탄산, 1,1-디메틸에틸 에스테르의 혼합물 용액을 적색이 남아있을 때까지 요오드로 처리하였다. 혼합물을 밤새 방치하였다. NMR 분석하여 전환이 완료되었음을 확인하였다. 반응물을 Na2S204의 수용액으로 처리하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조하고, 실리카겔로 처리하고, 농축하여 화학식 U의 화합물인 2-[[(4S,5R)-5-[(1E,3E)-6-(트리메틸실릴)-1,3-헥사디엔-5-이닐]-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]에탄산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 4.3 g을 점성 오일로서 수득하였다.
D. 유사한 방법으로 화학식 LL의 화합물을 사용하여 하기 화학식 MM의 화합물을 제조하였다:
1,1,-디메틸에틸 {{(2S,3R)-3-[(1E,3E)-6-(트리메틸실릴)-1,3-헥사디엔-5-이닐]-1,4-디옥사스피로[4,5]데크-2-일]메톡시]에타노에이트. [α]D= -14.351 (MeOH 중 10.566 mg/cc)
E. THF 중 2-[[(4S,5R)-5-[(1E,3E)-6-(트리메틸실릴)-2,3-헥사디엔-5-이닐]-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]에탄산, 1,1-디메틸에틸 에스테르의 용액을 THF 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 용액으로 나누어 처리하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 1 N NaOH 용액 (1:1)로 희석하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 암모늄 클로라이드의 혼합물에 부었다. 수성층을 에틸 아세테이트 (2 ×)로 세척하였다. 수집된 유기층을 물 및 염수 용액으로 세척하고, 건조하고, 실리카겔로 처리하고 농축하여 화학식 V의 화합물인 2-[[(4S,5R)-5-[(1E,3E)-1,3-헥사디엔-5-이닐]-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]에탄산 2.8 g을 오일로서 수득하였다.
F. 유사한 방법으로 화학식 MM의 화합물을 사용하여 화학식 NN의 하기 화합물을 제조하였다:
1,1-디메틸에틸 [[(2S,3R)-3-[(1E,3E)-1,3-헥사디엔-5-이닐]-1,4-디옥사스피로[4,5]데크-2-일]메톡시]에타노에이트.
G. THF 중 2-[[(4S,5R)-5-[(1E,3E)-1,3-헥사디엔-5-이닐]-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]에탄산의 용액을 빙조에서 냉각하고, THF 중 트리메틸실릴디아조메탄의 용액을 나누어 처리하였다. 과량의 디아조메탄을 아세트산으로 분해시키고, 혼합물을 에테르로 희석하고, 물, 포화 중탄산나트륨, 물 (2 ×) 및 염수로 세척하고, 건조하고, 실리카겔로 처리하고 농축하였다. 헥산 중 에테르 구배를 사용하는 실리카겔상 크로마토그래피로 정제하여 화학식 W의 화합물인 2-[[(4S,5R)-5-[(1E,3E)-1,3-헥사디엔-5-이닐]-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]에탄산, 메틸 에스테르 0.9 g을 오일로서 수득하였다.
H. 상기 기술한 것과 유사한 방법으로, 화학식 W의 화합물에 상응하는 하기 화합물들을 제조하였다:
2-[[(4S,5R)-5-[(1E,3E)-1,3-헥사디엔-5-이닐]-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]에탄산, 에틸 에스테르;
2-[[(4S,5R)-5-[(1E,3E)-1,3-헥사디엔-5-이닐]-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]에탄산, t-부틸 에스테르;
2-[2-[(4S,5R)-5-[(1E,3E)-1,3-헥사디엔-5-이닐]-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]에톡시]에탄산, 에틸 에스테르;
2-[2-[(4S,5R)-5-[(1E,3E)-1,3-헥사디엔-5-이닐]-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]에톡시]에탄산, t-부틸 에스테르;
2-[2-[(4S,5R)-5-[(1E,3E)-1,3-헥사디엔-5-이닐]-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]에톡시]에탄산, 메틸 에스테르;
2-[3-[(4S,5R)-5-[(1E,3E)-1,3-헥사디엔-5-이닐]-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]프로폭시]에탄산, 에틸 에스테르;
2-[3-[(4S,5R)-5-[(1E,3E)-1,3-헥사디엔-5-이닐]-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]프로폭시]에탄산, t-부틸 에스테르;
2-[3-[(4S,5R)-5-[(1E,3E)-1,3-헥사디엔-5-이닐]-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]프로폭시]에탄산, 메틸 에스테르;
4-[[(4S,5R)-5-[(1E,3E)-1,3-헥사디엔-5-이닐]-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]부탄산, 에틸 에스테르;
4-[[(4S,5R)-5-[(1E,3E)-1,3-헥사디엔-5-이닐]-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]부탄산, t-부틸 에스테르;
4-[[(4S,5R)-5-[(1E,3E)-1,3-헥사디엔-5-이닐]-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]부탄산, 에틸 에스테르; 및
4-[[(4S,5R)-5-[(1E,3E)-1,3-헥사디엔-5-이닐]-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]부탄산, t-부틸 에스테르.
제조예 5
화학식 TA 및 화학식 UA의 화합물
A. THF (120 mL) 중 화학식 Q의 화합물인 5-트리메틸실릴펜트-2-엔-4-이닐트리페닐-포스포늄 브로마이드 (8.5 g, 17.7 mmol)의 슬러리를 질소하에 교반하고, 드라이아이스/아세토니트릴 조에서 냉각하고, 헥산 중 n-부틸리튬 (2 M, 8 mL, 16 mmol) 용액을 적가 처리하였다. 드라이아이스조를 빙조로 대체하고, 반응 혼합물을 균질 혼합물이 얻어질 때까지 약 15 분 동안 교반하였다. 드라이아이스조를 대체하고, 반응 혼합물을 THF 60 mL 중 화학식 M의 화합물인 2-[[(4S,5S)-5-포르밀-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]에탄산, 메틸 에스테르 (3.7 g, 16 mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 드라이아이스조에서 교반한 다음, 이를 빙조로 대체하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 에테르 및 일염기 인산칼륨으로 희석하였다. 수성층을 에테르로 세척하였다. 수집된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고, 실리카겔의 패드에 통과시켜 여과하고, 농축하였다. 헥산/에틸 아세테이트 (~ 3:1 혼합물)를 잔류물에 첨가하여 불순물을 침전시켰다. 잔류물을 여과하고 농축하였다. 생성된 잔류물을 에테르 및 헥산 (1:1)으로 처리하고, 이어서 실리카겔로 처리하고, 여과하고, 농축하여 산화트리페닐포스핀과 화학식 Ta의 화합물인 2-[[(4S,5R)-5-[(1Z,3E)-6-(트리메틸실릴)-1,3-헥사디엔-5-이닐]-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]에탄산, 메틸 에스테르의 1:3 혼합물 9.2 g을 수득하였다.
B. 메틸렌 클로라이드 중 상기 잔류물의 용액을 충분한 양의 요오드로 처리하여 적색을 유지시키고, 빛에서 3 시간 동안 방치시켰다. 그 다음, 반응 혼합물을 아황산나트륨 포화 수용액으로 처리하고, 황산나트륨으로 건조하고, 실리카겔의 패드에 통과시켜 여과시키고, 농축하여 생성물 4.53 g을 수득하였다. 헥산 중 5 내지 100% 에테르 구배를 사용하는 실리카겔 상 크로마토그래피하여 화학식 Ua의 화합물인 2-[[(4S,5R)-5-[(1E,3E)-6-(트리메틸실릴)-1,3-헥사디엔-5-이닐]-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]에탄산, 메틸 에스테르 2.74 g을 수득하였다.
C. 유사한 방법으로 화학식 Ua의 다른 화합물을 제조할 수 있다.
제조예 6
화학식 Y, 화학식 Z, 화학식 AA, 화학식 BB, 화학식 CC 및 화학식 DD의 화합물
A. 옥살릴 클로라이드 (60 mL, 686 mmol) 및 디메틸포름아미드 (DMF) (8 방울, 촉매)를 디클로로메탄 (500 mL) 중 2-(4-플루오로페녹시)에탄산 (97.3 g, 572 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 22 시간 후, 혼합물을 진공하에 농축하여 화학식 Y의 화합물인 2-(4-플루오로페녹시)에탄산 클로라이드 108 g을 정량적 수율로 황색 오일로서 수득하였다.
B. 2-(4-플루오로페녹시)에탄산 클로라이드를 포화 K2CO3 및 에틸 아세테이트 (375 mL) 중 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (55.80 g, 572 mmol)의 교반된 현탁액에 서서히 첨가하였다. 적당한 발열 반응이 일어나고 (대규모 반응은 빙조로 냉각함), 20 분 후, 반응 혼합물을 물과 에테르에서 분배시켰다. 에테르층을 1 M HCl 및 포화 NaCl로 세척하고, MgS04로 건조하였다. 건조된 용액을 여과하고 진공하에 농축하여 화학식 Z의 화합물인 N-메톡시-N-메틸-2-(4-플루오로페녹시)에탄아미드를 황색 오일로서 수득하고, 이를 회백색의 결정질 고형물 113.05 g (출발 산으로부터 수율 73%)으로 고형화하였다.
C. 에티닐마그네슘 브로마이드 (THF 중 0.5 M, 508 mL, 254 mmol)의 용액을 THF (100 mL) 중 N-메톡시-N-메틸-2-(4-플루오로페녹시)에탄아미드 (20.00 g, 74 mmol)의 빙수로 냉각된 용액에 플라스크 옆으로 흘려서 서서히 첨가하였다. 0 ℃에서 추가 30 분 후, 반응 혼합물을 1M NaH2SO4 (1700 mL)와 에테르 (1 L)의 격렬히 교반된 혼합물에 부었다. 층을 분리한 다음, 수성층을 에테르 (700 mL)로 추출하였다. 수집된 유기상을 염수로 세척하고, MgS04로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 1:4 에테르:pet. 에테르를 이용하는, 실리카겔의 플러그 (10 cm x 3 cm)를 통해 용리시켜 정제하여 화학식 AA의 화합물인 4-(4-플루오로페녹시)-1-부틴-3-온 27.65 g (수율 91%)을 저융점 고형물로서 수득하였다.
D. R-알핀-보란 (등록상표, R-Alpine-Borane, THF 중 0.5 M, 930 mL, 465 mmol)의 용액을 진공하에 증발건조시켜 걸죽한 시럽 약 150 g을 얻었다. 4-(4-플루오로페녹시)-1-부틴-3-온 (27.6 g, 155 mmol)을 첨가하고, 발열 반응이 관찰되면, 반응 혼합물을 빙수조로 냉각하고, 그 다음 주변 온도로 가온시켰다. 2 일 후, 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 아세트알데히드 (26 mL, 465 mmol)를 첨가하여 과량의 시약을 켄칭하였다. 2 시간 동안 주변 온도에서 교반한 후, 반응 혼합물을 진공하에 위치시키고, 1 시간 동안 0 ℃에서 먼저 교반한 다음, 65 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각하고, 에테르 (300 mL)를 질소하에 첨가하였다. 에탄올아민 (30 mL, 465 mmol)을 0 ℃에서 적가하고, 생성된 반응 혼합물을 냉동기에서 밤새 저장하였다. 생성된 침전물을 여과하여 제거하고, 냉각된 에테르로 세척하였다. 수집된 여과액을 진공하에 농축하였다. 조생성물을 용리액이 헥산 중 10-25 % 에틸 아세테이트인 2.5 L의 실리카겔 컬럼 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화학식 BB의 화합물인 (3S)-4-(4-플루오로페녹시)-3-히드록시-1-부틴 27 g을 정량적 수율로 수득하였다.
이 물질은 물질의 3,5-디니트로벤조일 에스테르의 키랄 HPLC에 기초하여 약 64% ee로 측정되었다 (하기 참조).
E. 메틸렌 클로라이드 (1 L) 중 (3S)-4-(4-플루오로페녹시)-3-히드록시-1-부틴 (est. 490 mmol)의 용액에 3,5-디니트로벤조일 클로라이드 (125 g, 539 mmol)를 -5 ℃ 내지 0 ℃에서 첨가하고, 이어서 트리에틸아민 (10.8 mL, 77 mmol) 및 디메틸아미노피리딘 (DMAP) (20 mg) 촉매량을 서서히 첨가하였다. 반응물을 주변 온도에서 40 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드와 수성 NaHC03에서 주의하여 나누었다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하고, 수집된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용액을 메틸렌 클로라이드로 실리카겔 패드에 통과시켜 여과하여 조생성물을 황갈색 고형물로서 수득하였다. 메탄올:아세트산 (5 L)의 99:1 혼합물로부터 빠르게 재결정하여 거울상이성질체가 풍부한 생성물인 화학식 BBa의 화합물, (3S)-4-(4-플루오로페녹시)-3-(3',5'-디니트로벤조일)옥시-1-부틴 101 g을 솜털모양의 백색 침상으로서 수득하였다. 이 물질은 다이셀 키랄팩 (Diacel Chiralpak) AD (등록상표, 4.6 ×250 mm, 60% 2-프로판올/헥산, 1 mL/min)을 사용하는 분석용 HPLC에 의해 98% ee 초과 측정되었으며, (R)형 (11.5 min) 및 (S) 형 (19.3 min) 거울상이성질체를 분리하였다;
F. THF (115 mL) 중 (3S)-4-(4-플루오로페녹시)-3-(3',5'-디니트로벤조일)옥시-1-부틴 (10.35 g, 98% ee, 27.6 mmol)의 용액에 메탄올 (115 mL) 및 K2CO3 (0.58 g)을 첨가하였다. 3.5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 아세트산 (2 mL)으로 켄칭하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 슬러리를 여과하고, 고형물을 에테르로 세척하였다. 여과액을 농축하고, 여과물/에테르 세척 순서를 반복하였다. 농축하여 화학식 BB의 화합물인 (3S)-4-(4-플루오로페녹시)-3-히드록시-1-부틴 (98% ee) 4.02 g을 수득하였다.
G. 아세톤 (70 mL) 중 (3S)-4-(4-플루오로페녹시)-3-히드록시-1-부틴 (2.5 g, 14 mmol), N-브로모숙신이미드 (NBS) (2.74 g, 15.4 mmol) 및 AgNO3 (0.12 g, 0.7 mmol)의 혼합물을 주변 온도에서 교반하였다. 연한 용액이 30 분에 걸쳐 흐리게 변하였다. 혼합물을 진공하에 농축하고, 생성된 잔류물을 1:4 에틸 아세테이트:헥산으로 용리하는 실리카겔의 플러그 (1 ×5 cm)에 통과시켜 여과하여 화학식 CC의 화합물인 (3S)-1-브로모-4-(4-플루오로페녹시)-3-히드록시-1-부틴 4.75 g (정량적)을 약간의 에틸 아세테이트를 함유하는 연황색 오일로서 수득하였다.
H. AlCl3 (2.79 g, 21 mmol)을 리튬 수소화알루미늄 (LAH) (1.06 g, 28 mmol)과 에테르 (70 mL)의 혼합물에 나누어 첨가하였다. 에테르 (10 mL) 중 (3S)-1-브로모-4-(4-플루오로페녹시)-3-히드록시-1-부틴 (14 mmol)의 용액을 주의하여 첨가하였다. 기체가 발생하는 격렬한 반응이 관찰되었다. 혼합물을 수조에서 30 분 동안 환류 가온하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 물 2.8 mL (서서히, 격렬한 반응임), 15% NaOH 2.8 mL, 마지막으로 물 8.4 mL로 처리하였다. 그 다음, 생성된 현탁액을 10 분 동안 교반하고, 여과하고, 고형물을 THF 및 에테르로 세척하였다. 용액을 진공하에 농축하여 화학식 DD의 화합물인 (1Z,3S)-1-브로모-4-(4-플루오로페녹시)-3-히드록시-1-부텐 2.94 g (2 단계에 대해 수율 81%)을 수득하였다.
I. 유사한 방법으로 화학식 DD의 다른 화합물을 제조할 수 있다.
제조예 7
화학식 EE의 화합물
A. 화염 건조된 플라스크에, THF (50 mL) 및 디에틸아민 (5 mL, 48 mmol) 중 (1Z,3S)-1-브로모-4-(4-플루오로페녹시)-3-히드록시-1-부텐 (0.84 g, 3 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.13 g, 0.2 mmol) 및 요오드화 구리 (I) (60 mg, 0.3 mmol)을 아르곤 가스로 45 분 동안 버블링하여 조심스럽게 탈산화시켰다. 아르곤으로 45 분 동안 버블링하여 탈산화시킨 THF (50 mL) 중 2-[[(4S,5R)-5-[(1E,3E)-1,3-헥사디엔-5-이닐]-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]에탄산, 메틸 에스테르 (0.9 g, 3.2 mmol)의 용액을 첨가하면서 반응물을 교반하였다. 약 4 시간 후, 반응이 완료되었다. 반응 혼합물을 헥산으로 희석하고, 실리카겔 패드에 통과시켜 여과하고, 실리카겔을 에테르로 용리하였다. 수집된 여과액을 농축하여 오일을 수득하였다. 헥산 중 20 내지 75% 에테르 구배를 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 화학식 EE의 화합물인 2-[[(4S,5R)-[(1E,3E,6Z,8S)-8-히드록시-9-(4-플루오로페녹시)-1,3,6-노나트리엔-5-이닐]-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]에탄산, 메틸 에스테르 1.1 g을 오일로서 수득하였다.
B. 유사한 방법으로, 화학식 EE의 다른 화합물을 제조할 수 있다.
제조예 8
화학식 GG의 화합물
A. 새로 증류된 시클로헥사논 (330 g) 중 황산 구리 (175 g, 1.09 mol, 2 당량) 및 람노스 수화물 (100 g, 0.55 mol)의 슬러리를 진한 황산 (1.5 mL)을 한번에 첨가하면서 질소하에 교반하였다. 반응 혼합물을 내부 약 29 ℃로 가온하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응을 TLC (에틸 아세테이트)로 분석하고 완료하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 통과시켜 여과하고, 고형물을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 농축된 수산화암모늄 약 1.5 mL로 처리하여 pH 7로 조정하고, 생성된 고형물을 여과하여 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축하여 무색의 오일을 수득하였다. 잔류물을 에테르 중에 용해시키고, 헥산으로 처리한 후, 밤새 방치하였다. 생성된 고형물을 여과하여 단리하고 건조하여 (2R,3R)-3-(1,2-디히드록시프로필)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-카르복스알데히드 92.3 g을 회백색 고형물로서 수득하였다. [α]D= +0.457 (10.485 mg/cc MeOH)
B. 유사한 방법으로 화학식 GG의 다른 화합물을 제조하였다.
제조예 9
화학식 HH의 화합물
A. 메탄올 (400 mL) 중 나트륨 보로히드리드 (34.2 g, 0.9 mol)의 슬러리를 빙조에서 냉각하고, 메탄올 200 mL 중에 용해된 (2R,3R)-3-(1,2-디히드록시프로필) -1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-카르복스알데히드 (92 g, 0.27 mol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 약 4 시간 동안 교반하였다. 반응을 완료하고 아세트산을 첨가하여 과량의 보로히드리드를 소모하고, pH를 약 6으로 조정하였다 (약 120 mL). 반응 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 생성된 고형물을 여과하여 제거하였다. 수집된 여과액을 건조하고, 농축하여 약간 황색의 점성 오일을 수득하였다. 잔류물을 에테르 중에 용해시키고, 헥산으로 처리하여 생성물을 침전시켰다. 고형물을 여과하여 단리하고, 건조하여 (2R,3S) α2-(1-히드록시에틸)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2,3-디메탄올 81.2 g을 회백색 고형물로서 수득하였다. [α]D = +5.494 (10.119 mg/cc MeOH);
B. 유사한 방법으로, 화학식 HH의 다른 화합물을 제조하였다.
제조예 10
화학식 JJ의 화합물
A. 톨루엔 1 L 중 (2R,35) α2-(1-히드록시에틸)-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸 -2,3-디메탄올 (81 g, 0.32 mol)과 t-부틸 브로모아세테이트 (77 g, 0.39 mol, 1.2 당량)의 혼합물을 물 (25중량%) 중 수산화나트륨 80 mL를 첨가하면서 기계적 교반기로 교반하였다. 상전이 촉매인, 테트라부틸암모늄 술페이트 (7.8 g, 23 mmol, 0.07 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하고, TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 1 염기성 인산칼륨 포화수용액으로 희석하였다. 수집된 유기층을 건조하고 농축하여 투명한 오일을 수득하였다. 헥산 중 20% 에테르, 헥산 중 50% 에테르 및 에테르의 단계적 구배를 사용하는 실리카겔 1 Kg 상의 크로마토그래피하여 순수한 생성물 34 g 및 불순물 분획 38 g을 수득하였다. 헥산 중 에테르 구배를 사용하는 혼합된 분획 상의 크로마토그래피하여 순수한 분획을 수득하고, 이를 처음 분획과 합하여 1,1-디메틸에틸 [[(2S,3R) 3-(1,3-디히드록시프로필)-1,4-디옥사스피로[4,5]데크-2-일]메톡시]아세테이트 50.8 g (44%)을 오일로서 수득하였다.
B. 유사한 방법으로, 화학식 JJ의 다른 화합물을 제조하였다.
제조예 11
화학식 KK의 화합물
A. 아세톤 (350 mL) 중 1,1-디메틸에틸 [[(2S,3R) 3-(1,3-디히드록시프로필) -1,4-디옥사스피로[4,5]데크-2-일]메톡시]아세테이트 (50 g, 138 mmol)의 용액을 물 (1.2 L) 중 페리오데이트(50 g, 235 mmol, 1.7 당량)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 질소하에 격렬하게 교반하고, TLC로 모니터링하였다. 4 시간 후에, TLC 분석에 의해 반응이 완료되었다. 아세톤을 감압하에 가열없이 제거하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 ×500 mL)로 추출하였다. 수집된 유기층을 건조하고, 감압하에 가열없이 농축하여 1,1-디메틸에틸 [[(2S,3S) 3-포르밀-1,4-디옥사스피로[4,5]데크-2-일]메톡시]아세테이트 40 g을 투명한 오일로 수득하였다.
B. 유사한 방법으로 화학식 KK의 다른 화합물을 제조하였다.
제조예 12
화학식 LL의 화합물
A. THF (875 mL) 중 화학식 Q의 화합물인 5-트리메틸실릴펜트-2-엔-4-이닐트리페닐-포스포늄 브로마이드 (67.1 g, 0.14 mol)의 슬러리를 질소하에 교반하고, 드라이아이스 아세토니트릴조 (-30 ℃ 내부)에서 냉각하고, n-부틸리튬 (66.5 mL, 0.133 mol, 헥산 중 2 M)의 용액으로 적가하여 처리하였다. 드라이아이스조를 빙조로 대체하고, 반응물을 약 15 분 동안 교반하여 균질한 적색 혼합물을 수득하였다. 드라이아이스조를 대체하고 반응 혼합물을 약 -30 ℃로 냉각하였다. 반응 혼합물을 THF 125 mL 중 1,1-디메틸에틸 [[(2S,3S) 3-포르밀-1,4-디옥사스피로[4,5]데크-2-일]메톡시]아세테이트 (40 g, 0.127 mol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 드라이아이스조에서 약 1 시간 동안 교반하였다. 내부 온도가 약 -30 ℃일 때, 반응 혼합물을 포화 인산칼륨으로 희석하였다 (pH = 5). 수성층을 에테르 (3 ×)로 세척하였다. 수집된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고, 실리카겔로 처리하고, 농축하였다. 잔류물을 헥산 대 에틸 아세테이트의 약 3:1 혼합물로 희석하여 불순물을 침전시켰다. 생성된 슬러리를 여과하고, 고형물을 헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 세척하였다. 여과액을 농축하였다. 과정을 에테르와 헥산 (1:1)의 혼합물을 사용하여 반복하고, 실리카겔로 처리하여 1,1-디메틸에틸 [[(2S,3R)-3-[(1Z,3E)-6-(트리메틸실릴)-1,3-헥사디엔-5-이닐]-1,4-디옥사스피로[4,5]데크-2-일]메톡시]에타노에이트 50.29 g을 오일로서 수득하였다. 생성물을 양성자 NMR 분석하여 E,Z- 대 E,E-이성질체의 2:1 혼합물인 것으로 나타났다. Z, E 이성질체에 대한 데이타는 상기 혼합물로부터 추출될 수 있다.
B. 유사한 방법으로 화학식 KK의 다른 화합물을 제조하였다.
실시예 1
화학식 IIa의 화합물
A. 메탄올 (25 mL) 중 2-[[(4S,5R)-5-[(1E,3E,6Z,8S)-8-히드록시-9-(4-플루오로페녹시)-1,3,6-노나트리엔-5-이닐]-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]에탄산, 메틸 에스테르 (1.1 g, 1.8 mmol)의 용액을 1 N 염산 1 mL로 처리하고, 반응물을 2일 동안 교반하였다. 반응물의 pH를 중성으로 조정하였다. 물 중 아세토니트릴 구배를 사용하는 분리용 역상 반-분리 컬럼 상 정제로 (5S,6R,7E,9E,13E,15S)-16-(4-플루오로페녹시)-5,6,15-트리히드록시-3-옥사헥사데카-7,9,13-트리엔-11-인산, 메틸 에스테르 1.1 g을 오일로서 수득하였다.
B. 유사한 방법으로, 화학식 IIa의 하기 화합물을 제조하였다:
(5S,6S,7E,9E,13E,15S)-16-(4-플루오로페녹시)-5,6,15-트리히드록시-3-옥사헥사데카-7,9,13-트리엔-11-인산, 메틸 에스테르.
C. 메탄올 (20 mL) 중 (5S,6R,7E,9E,13E,15S)-16-(4-플루오로페녹시)-5,6,15-트리히드록시-3-옥사헥사데카-7,9,13-트리엔-11-인산, 메틸 에스테르 (0.4 g, 0.95 mmol)의 용액을 1 N NaOH (수용액) (4 mL, 4 mmol) 용액으로 처리하고, 진탕하고, 3 시간 동안 방치하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 포화 일인산칼륨으로 처리하고, HP20 컬럼에 부었다. 물 중 메탄올 구배로 용리하여 (5S,6R,7E,9E,13E,15S)-16-(4-플루오로페녹시)-5,6,15-트리히드록시-3-옥사헥사데카-7,9,13-트리엔-11-인산 0.35 g을 수득하고, 이를 방치하여 고형화하였다.
D. 유사한 방법으로 화학식 IIa의 하기 화합물을 제조하였다:
(5S,6S,7E,9E,13E,15S)-16-(4-플루오로페녹시)-5,6,15-트리히드록시-3-옥사헥사데카-7,9,13-트리엔-11-인산.
E. 상기 기술한 것과 유사한 방법으로 화학식 II의 하기 화합물들을 제조하였다:
(2E,5S,6R,7E,9E,13E,15S)-16-(4-플루오로페녹시)-5,6,15-트리히드록시헥사데카-2,7,9,13-테트라엔-11-인산;
(2E,5S,6R,7E,9E,13E,15S)-16-(4-플루오로페녹시)-5,6,15-트리히드록시헥사데카-2,7,9,13-테트라엔-11-인산, 메틸 에스테르;
(5R,6R,7E,9E,13E,15S)-16-(4-플루오로페녹시)-5,6,15-트리히드록시-3-옥사헥사데카-7,9,13-트리엔-11-인산;
(5R,6R,7E,9E,13E,15S)-16-(4-플루오로페녹시)-5,6,15-트리히드록시-3-옥사헥사데카-7,9,13-트리엔-11-인산, 메틸 에스테르;
(5S,6R,7E,9E,13E,15S)-16-(4-플루오로페녹시)-5,6,15-트리히드록시-3-옥사헥사데카-7,9,13-트리엔-11-인아미드;
(5S,6R,7E,9E,13E,15S)-16-(4-플루오로페녹시)-5,6,15-트리히드록시-N,N-디메틸-3-옥사헥사데카-7,9,13-트리엔-11-인아미드;
(7S,8R,9E,11E,15E,17S)-18-(4-플루오로페녹시)-7,8,17-트리히드록시-5-옥사옥타데카-9,11,15-트리엔-13-인산;
(7S,8R,9E,11E,15E,17S)-18-(4-플루오로페녹시)-7,8,17-트리히드록시-5-옥사옥타데카-9,11,15-트리엔-13-인산, 메틸 에스테르;
(5S,6R,7E,9E,13E,15S)-16-(4-플루오로페녹시)-5,6,15-트리히드록시-3-티아헥사데카-7,9,13-트리엔-11-인산;
(5S,6R,7E,9E,13E,15S)-16-(4-플루오로페녹시)-5,6,15-트리히드록시-3-아자헥사데카-7,9,13-트리엔-11-인산;
(5S,6R,7E,9E,13E,15S)-16-(4-플루오로페녹시)-5,15-디히드록시-6-(메틸아미노)-3-옥사헥사데카-7,9,13-트리엔-11-인산; 및
(5S,6R,7E,9E,13E,15S)-16-(4-플루오로페녹시)-5,15-디히드록시-6-아미노-3-옥사헥사데카-7,9,13-트리엔-11-인산.
F. 상기 제조된 화학식 IIa의 화합물을 산성 조건하에 적절한 아실화제, 예컨대 포스겐으로 처리하여 하기 화합물들을 수득하였다:
[[5-[(1E,3E,7E,9R)-10-(4-플루오로페녹시)-9-히드록시-1,3,7-데카트리엔-5-이닐]-2-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]아세트산;
[[5-[(1E,3E,7E,9R)-10-(4-플루오로페녹시)-9-히드록시-1,3,7-데카트리엔-5-이닐]-2-옥소-1,3-옥사티올란-5-일]메톡시]아세트산; 및
[[5-[(1E,3E,7E,9R)-10-(4-플루오로페녹시)-9-히드록시-1,3,7-데카트리엔-5-이닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메톡시]아세트산.
실시예 2
화학식 IIb의 화합물
A. 디에틸아민 (50 mL) 및 THF (800 mL) 중 (1Z,3S)-1-브로모-4-(4-플루오로페녹시)-3-히드록시-1-부텐 (16.6 g, 63 mmol), 테트라키스트리 페닐포스핀Pd(0) 고형물 (3.67 g, 3 mmol) 및 요오드화구리 (I) (1.2 g, 6.3 mmol)의 용액을 교반하고, 아르곤으로 90 분 동안 혼합물에 버블링하여 탈산소화시켰다. 유사하게 탈탄산소화된 (아르곤 버블링됨) THF 200 mL 중 1,1-디메틸에틸 [[(2S,3R)-3-[(1Z,3E)-6-(트리메틸실릴)-1,3-헥사디엔-5-이닐]-1,4-디옥사스피로[4,5]데크-2-일]메톡시]에타노에이트 (23 g, 63 mmol)를 약 3 시간에 걸쳐 적가하면서 아르곤을 계속 첨가하였다. 반응을 TLC 분석하여 모니터링하였다. 추가로 약 2 시간 후, 반응을 TLC 분석하여 완료하였다. 반응 혼합물을 헥산 (약 400 mL)으로 희석하고, 실리카겔 (약 40 g)로 처리하고 여과하였다. 고형물을 에테르 및 헥산의 1:1 용액으로 세척하였다. 여과액을 농축하여 오일 36.8 g을 수득하였다. 잔류물을 에테르 중에 용해시키고, 헥산으로 처리하고, 주말에 걸쳐 방치하였다. 많이 착색된 물질을 실리카겔 패드에 통과시켜 여과하여 제거하고, 생성물을 에테르로 용리하였다. 목적하는 분획을 농축하여 오일을 수득하였다. 헥산 중 에테르의 15 내지 50% 구배를 사용하는 실리카겔 1 Kg 상 크로마토그래피로 정제하여 1,1-디메틸에틸 [[(2S,3R)-3-[(1E,3E,7E,9S)-10-(4-플루오로페녹시)-9-히드록실-1,3,7-데카트리엔-5-이닐]-1,4-디옥사스피로[4,5]데크-2-일]메톡시]에타노에이트 16.9 g을 오일로서 수득하였다:
B. 유사한 방법으로 화학식 IIb의 다른 화합물을 제조하였다.
실시예 3
화학식 IIc 및 화학식 lId의 화합물
A. 아세트산 (50 mL) 중 1,1-디메틸에틸 [[(2S,3R)-3-[(1E,3E,7E,9S)-10-(4-플루오로페녹시)-9-히드록실-1,3,7-데카트리엔-5-이닐]-1,4-디옥사스피로[4,5]데크-2-일]메톡시]에타노에이트 (1 g, 2.8 mmol)의 용액을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 55 ℃ 오일조에서 20 시간 동안 위치시켰다. 반응을 TLC 분석으로 완료하였다. 아세트산 및 에틸 아세테이트를 높은 진공하에 증류하여 제거하였다. 잔류물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트 (3 ×)로 추출하였다. 수집한 유기층을 물, 탄산나트륨 포화 수용액, 물 및 염수 용액으로 세척하고, 건조하고 농축하여 오일 0.9 g을 수득하였다. 물 중 메탄올 구배로 용리하는 HP-20 컬럼 상 크로마토그래피로 (5S,6R,7E,9E,13E,15S)-16-(4-플루오로페녹시)-5,6,15-트리히드록시-3-옥사헥사데카-7,9,13-트리엔-11-인산, t-부틸 에스테르 (화학식 IIc의 화합물)를 수득하였다. 수집한 분획을 1 N 수산화나트륨 용액 (2 mL)으로 처리하고 농축하였다. 반응을 TLC로 완료하고, 약 1 시간 후 HP20 컬럼 상에 위치시켰다. 물 중 메탄올 구배를 사용하는 크로마토그래피로 (5S,6R,7E,9E,13E,15S)-16-(4-플루오로페녹시)-5,6,15-트리히드록시-3-옥사헥사데카-7,9,13-트리엔-11-인산 0.3 g을 수득하고, 이를 방치시켜 고형화하였다;
B. 유사한 방법으로 화학식 IIc 및 IId의 다른 화합물을 제조하였다.
실시예 4
화학식 I의 화합물
A. 활성화된 아연을 아연 10 g으로부터 제조하고, 문헌[Helv. Chim. Acta(1987), Vol.70, p.1025]에서 기술된 과정을 사용하여 환원하였다. 메탄올 (4 mL) 중 (5S,6R,7E,9E,13E,15S)-16-(4-플루오로페녹시)-5,6,15-트리히드록시-3-옥사헥사데카-7,9,13-트리엔-11-인산, 메틸 에스테르 (0.8 g, 1.2 mmol)의 용액을 1:1의 메탄올:물 (45 mL) 중 활성화된 아연의 슬러리에 첨가하였다. 플라스크를 질소하에 24 내지 60 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 545의 패드에 통과시켜 여과하고, 메탄올 (3 ×25 mL)로 헹구었다. 아세토니트릴 및 물의 구배를 사용하는 역상 반-분리 컬럼 상 크로마토그래피로 정제하여 (5S,6R, 7E,9E,11Z,13E,15S)-16-(4-플루오로페녹시)-5,6,15-트리히드록시-3-옥사-7,9,11,13 -헥사데카테트라엔산, 메틸 에스테르 55 mg을 오일로서 수득하였다;
B. 유사한 방법으로 화학식 I의 다른 혼합물을 제조할 수 있다.
C. 메탄올 (6 mL) 중 (5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)-16-(4-플루오로페녹시)-5,6,15-트리히드록시-3-옥사-7,9,11,13-헥사데카테트라엔산, 메틸 에스테르 (25 mg, 59 nMol)의 용액을 1 N NaOH (수용액) (25 ㎕, 25 μmol) 용액으로 처리하고, 진탕하고, 방치하였다. 반응이 완료되었을 때, 포화 일인산칼륨으로 처리하였다. 수성 메탄올 구배로 용리하는 HP20 컬럼 상 크로마토그래피로 정제하여 (5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)-16-(4-플루오로페녹시)-5,6,15-트리히드록시-3-옥사-7,9,11,13-헥사데카테트라엔산 10 mg을 수득하였다;
D. 상기 기술한 유사한 방법으로 화학식 I의 하기 화합물들을 제조하였다:
(2E,5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)-16-(4-플루오로페녹시)-5,6,15-트리히드록시헥사-2,7,9,11,13-데카펜타엔산;
(2E,5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)-16-(4-플루오로페녹시)-5,6,15-트리히드록시헥사-2,7,9,11,13-데카펜타엔산, 메틸 에스테르;
(5R,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)-16-(4-플루오로페녹시)-5,6,15-트리히드록시-3-옥사-7,9,11,13-헥사데카테트라엔산;
(5R,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)-16-(4-플루오로페녹시)-5,6,15-트리히드록시-3-옥사-7,9,11,13-헥사데카테트라엔산, 메틸 에스테르;
(5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)-16-(4-플루오로페녹시)-5,6,15-트리히드록시-3-옥사-7,9,11,13-헥사데카테트라엔아미드;
(5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)-16-(4-플루오로페녹시)-5,6,15-트리히드록시-N,N-디메틸-3-옥사-7,9,11,13-헥사데카테트라엔아미드;
(7S,8R,9E,11E,13Z,15E,17S)-18-(4-플루오로페녹시)-7,8,17-트리히드록시-5-옥사-9,11,13,15-옥타데카테트라엔산;
(7S,8R,9E,11E,13Z,15E,17S)-18-(4-플루오로페녹시)-7,8,17-트리히드록시-5-옥사-9,11,13,15-옥타데카테트라엔산, 메틸 에스테르;
(5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)-16-(4-플루오로페녹시)-5,6,15-트리히드록시-3-티아-7,9,11,13-헥사데카테트라엔산;
(5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)-16-(4-플루오로페녹시)-5,6,15-트리히드록시-3-아자-7,9,11,13-헥사데카테트라엔산;
(5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)-16-(4-플루오로페녹시)-5,15-디히드록시-6-(메틸아미노)-3-옥사-7,9,11,13-헥사데카테트라엔산; 및
(5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)-16-(4-플루오로페녹시)-5,15-디히드록시-6-아미노-3-옥사-7,9,11,13-헥사데카테트라엔산.
실시예 5
이 실시예는 단일 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 입체이성질체의 라세미 혼합물로서, 또는 시클로덱스트린 포접화합물로서, 또는 제약상 허용되는 염으로서의 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 경구 투여용 제약 조성물의 제조를 설명한다.
A. 성분 중량/중량%
본 발명의 화합물 20.0%
락토스 79.5%
마그네슘 스테아레이트 0.5%
상기 성분을 혼합하고, 각각 100 mg을 함유하는 경질-쉘 젤라틴 캡슐에 분배시켰다 (캡슐 하나가 대략 총 일일 투여량임).
B. 성분 중량/중량%
본 발명의 화합물 20.0%
마그네슘 스테아레이트 0.9%
전분 8.6%
락토스 69.6%
PVP (폴리비닐피롤리딘) 0.9%
마그네슘 스테아레이트를 제외한 상기 성분을 합하고 과립화 액체로서 물을 사용하여 과립화하였다. 그 다음, 제제를 건조하고, 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 적절한 정제기로 정제를 형성하였다.
C. 성분
본 발명의 화합물 0.1 g
프로필렌 글리콜 20.0 g
폴리에틸렌 글리콜 400 20.0 g
폴리소르베이트 80 1.0 g
물 q.s. 100 mL
본 발명의 화합물을 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 폴리소르베이트 80 중에 용해시켰다. 그 다음, 충분한 양의 물을 교반하면서 첨가하여 용액 100 mL를 수득하고, 이를 여과하고 병에 담았다.
D. 성분 중량/중량%
본 발명의 화합물 20.0%
땅콩유 78.0%
스팬 60 2.0%
상기 성분을 용융시키고, 혼합하고, 연질의 탄성 캡슐에 충전시켰다.
E. 성분 중량/중량%
본 발명의 화합물 1.0%
메틸 또는 카르복시메틸 셀룰로스 2.0%
0.9% 식염수 q.s. 100 mL
본 발명의 화합물을 셀룰로스/식염수 용액 중에 용해시키고, 여과하고 사용하기 위해 병에 담았다.
실시예 6
이 실시예는 단일 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 입체이성질체의 라세미 혼합물로서, 또는 시클로덱스트린 포접화합물로서, 또는 제약상 허용되는 염으로서의 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 비경구 투여용 제약 조성물의 제조를 설명한다.
성분
본 발명의 화합물 0.02 g
프로필렌 글리콜 20.0 g
폴리에틸렌 글리콜 400 20.0 g
폴리소르베이트 80 1.0 g
0.9% 식염수 q.s. 100 mL
본 발명의 화합물을 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 폴리소르베이트 80 중에 용해시켰다. 그 다음, 충분한 양의 0.9% 식염수를 교반하면서 첨가하여 정맥주사 용액 100 mL를 수득하고, 이를 0.2 m 막필터를 통과시켜 여과하고 멸균 조건하에 포장하였다.
실시예 7
이 실시예는 단일 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 입체이성질체의 라세미 혼합물로서, 또는 시클로덱스트린 포접화합물로서, 또는 제약상 허용되는 염으로서의 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 좌약형의 제약 조성물의 제조를 설명한다.
성분 중량/중량%
본 발명의 화합물 1.0%
폴리에틸렌 글리콜 1000 74.5%
폴리에틸렌 글리콜 4000 24.5%
본 성분을 함께 용융시키고, 스팀조 상에서 혼합하고, 총중량 2.5 g을 함유하는 틀에 부었다.
실시예 8
이 실시예는 단일 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 입체이성질체의 라세미 혼합물로서, 또는 시클로덱스트린 포접화합물로서, 또는 제약상 허용되는 염으로서 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 취입용 제약 조성물의 제조를 설명한다.
성분 중량/중량%
미분된 본 발명의 화합물 1.0%
미분된 락토스 99.0%
상기 성분을 밀링하고, 혼합하고, 투여 펌프를 장착한 취입기에 포장하였다.
실시예 9
이 실시예는 단일 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 입체이성질체의 라세미 혼합물로서, 또는 시클로덱스트린 포접화합물로서, 또는 제약상 허용되는 염으로서의 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 네불라이즈형 제약 조성물의 제조를 설명한다.
성분 중량/중량%
본 발명의 화합물 0.005%
물 89.995%
에탄올 10.000%
본 발명의 화합물을 에탄올 중에 용해시키고, 물과 블렌드하였다. 그 다음, 제제를 투입 펌프를 장착한 네불라이저로 포장하였다.
실시예 10
이 실시예는 단일 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 입체이성질체의 라세미 혼합물로서, 또는 시클로덱스트린 포접화합물로서, 또는 제약상 허용되는 염으로서의 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 에어로졸형 제약 조성물의 제조를 설명한다.
성분 중량/중량%
본 발명의 화합물 0.10%
추진제 11/12 98.90%
올레산 1.00%
본 발명의 화합물을 올레산 및 추진제 중에 분산시켰다. 그 다음, 생성된 혼합물을 계량 밸브로 고정된 에어로졸 용기에 부었다.
실시예 11
(시험관내 분석)
상피통과 및 내피통과 이동 분석
인간 탯줄 정맥 내피 세포 (HUVEC)의 배양:
인간 탯줄 정맥 내피 세포 (HUVEC)를 문헌[Serhan, C.N., et al., Biochemistry (1995), Vol. 34, No. 44, pp. 14509-14615]에 기재된 방법에 따라 배양하였다. 특히, HUVEC를 통로 1 및 2에서 사용하고, 콜라게나제 소화 (0.1% 콜라게나제, CLS3; Worthington Biochem. Corp., Freehold, New Jersey)에 의해 단리하고, 15% 우아혈청 (BCS) (Hyclone Laboratories, Logan, Utah), 15% NU-혈청 (Collaborative Research Inc., Lexington, Massachusetts), 내피 미토겐 (Biomedical Technologies Inc., Stoughton, Massachusetts) 50 ㎍/mL, 헤파린 8 단위/mL, 페니실린 50 단위/mL 및 스트렙토마이신 50 ㎍/mL로 보충된 RPMI 1640 세포 배양 매질 (BioWhittaker Inc., Walkersville, Maryland)에서 젤라틴 코팅된 (1%) 조직 배양 플레이트 (Costar Corp., Cambridge, Massachusetts)에서 증식시켰다. 이행 분석을 위해서, HUVEC를 시드하고 표면적이 0.33 ㎠인 젤라틴-코팅된 (1%) 폴리카르보네이트 투과성 지지체 (삽입물) (Costar Inc., Cambridge, MA)에서 전면생장시켰다.
상피 세포 배양:
T84 세포를 15 mM HEPES 완충액 (pH 7.5), 14 mM NaHCO3, 페니실린 40 ㎍/mL, 암피실린 8 ㎍/mL, 스트렙토마이신 90 ㎍/mL 및 5% 신생 송아지 혈청으로 보충된 둘베코 변형 이글 배지와 함스 F-12 배지의 1:1 혼합물에서 생장시켰다 (Dharmasathaphorn et al., 1990). 말단에서 기저외측으로의 이행 실험을 위해, T84 단층을 문헌[Parkos, C.A., et al., J. Clin. Invest. (1991), Vol. 88, pp. 1605-1612]에 기재된 바와 같이 단면적이 0.33 ㎠인 젤라틴-코팅된 폴리카르보네이트 투과성 지지체 (삽입물) (Costar Inc., Cambridge, MA) 상에서 생장시켰다. 생리학적으로 수행된 기저외측에서 말단으로의 호중구 이행 실험을 위해서, T84 세포를 파르코스(Parkos, C.A.) 등의 문헌에 기재된 바와 같이 래트-꼬리 콜라겐으로 얇게 코팅된 0.33 ㎠ 폴리카르보네이트 필터의 이면에 플레이트하였다. 이는 역전된 단층을 생장시켜, 호중구가 중력에 의해 상피 바로아래의 구획으로 정착되도록 하였다.
분석:
인간 다형핵 백혈구 (PMN)을 정상의 인간 지원자로부터 단리하고, Ca2+ 및 Mg2+가 부재하고 10mM Hepes, pH 7.4, (Sigma)가 존재하는 변형된 행스(Hanks) 균형 염 용액 (HBSS)에 5 ×107 세포/mL의 농도로 현탁시켰다. PMN을 첨가하기 전에, T84 상피 또는 HUVEC 내피 세포 단층을 HBSS에서 광범위하게 린스하여 잔류 혈청 성분을 제거하였다. PMN을 25 ℃에서 15분 동안 10-11 내지 10-7 M 범위 농도로 본 발명의 화합물에 미리 노출시켰다. 화학유인물질 (10 nM fMLP)을 반대편 (하부) 챔버에 첨가한 후, PMN (40 ㎕)을 상부 챔버중의 HBSS (Ca2+ 및 Mg2+ 함유, 160 ㎕)에 첨가하여 이행 분석을 수행하였다. PMN을 본 발명의 화합물이 제거되도록 세척하고 단층에 첨가하였다. PMN (1 ×106)을 0 시간에 첨가하였다. 60분 동안 이행을 진행하였다. 모든 실험은 37 ℃ 환경에서 수행하여 내피/외피 단층, 용액, 플라스틱웨어 등이 일정한 37 ℃ 온도에서 유지되도록 하였다. 이행은 PMN 아주르친화성 과립 마커 미엘로퍼옥시다제 (MPO)에 대한 분석으로 정량화하였다. 각각의 이행 분석 후, 비흡착 PMN을 단층 표면으로부터 광범위하게 세척하고, 표준 곡선으로부터 평가된 PMN 세포 등가물 (PMN CE)을 단층으로 완전히 횡단한 (즉, 단층에서 보관조로 가로지름) PMN의 갯수로서 평가하였다.
상기 분석에서 시험한 본 발명의 화합물은 상피 세포 및 혈관내피 세포의 극성화된 단층 (숙주 방어 및 염증에서 2가지 중요한 면역 사건의 부위임)을 가로지르는 PMN의 이행을 억제하는 능력을 나타내었다.
실시예 12
(생체내 분석)
화학주성 분석
건강한 지원자로부터 기증된 전혈에서 얻어진 새롭게 준비된 인간 호중구 (PMN) 상에서 화학주성 실험을 수행하였다. 혈액을 항응고시키고 (헤파린), 저속으로 원심분리하여 흡인에 의해 혈소판-풍부한 혈장을 제거하였다. 나머지 혈액을 Ca+2/Mg+2가 부재하는 동일한 부피의 포스페이트로 완충된 염수 (pH 7.4, PBS-/- )와 혼합하고, 동일한 부피의 PBS-/- 중 3% 덱스트란을 첨가하고, 샘플을 혼합하고 침전되도록 두었다. 백혈구 세포가 풍부한 상층 (~25 mL)을 피콜-하이파크(Ficoll-Hypaque)의 쿠션 15 mL에 가하고, 18 내지 22 ℃에서 30분 동안 400 g로 원심분리하였다. 상층을 흡인하고, PMN 세포 펠릿을 저장 적혈구 용해시켰다. PMN을 2회 세척하고, 원심분리 튜브에서 1 ×107 세포/mL로 Ca+2/Mg+2 부재의 행스 균형 염 용액 (pH 7.4, HBSS-/-)에 재현탁시켰다. 2.5 μM 칼세인-AM (Molecular Probes cat #C3100)을 첨가하고, 세포를 25분 동안 주변 온도에서 인큐베이션한 다음 5분 동안 37 ℃ 인큐베이터에 두었다. 이어서, 세포를 원심분리하고, HBSS-/-에서 2회 세척하여 잔류 칼세인-AM을 제거하였다. 최종적으로 호중구를 HBSS-/- + 10 mM HEPES (pH 7.4)와 함께 2 ×107/mL로 재현탁시켰다.
분화된 96-웰 플레이트에서 화학주성 분석을 수행하였다. 3 ㎛ 필터를 금속성 프레임에 결합시키고, 각 웰 주변을 선택적으로 소수성 마스크로 코팅하였다. 상기 소수성 마스크는 세포를 필터 상위에 직접 첨가할 수 있도록 하였다. 호중구 (15 ㎕, 1.5 ×105 세포/웰)를 ChemTx (등록상표) 플레이트 (Cat #101-3)의 상부에 첨가하였다. 억제 연구를 위해, PMN을 본 발명의 화합물과 함께 15분 동안 예비-인큐베이션하였다. 상부 챔버에 PMN을 첨가하기 전에, 화학유인물질 (10 nM fMLP 또는 10 nM LTB4 또는 F-12 배양 매질 (페놀 레드 없음)) 30 ㎕를 하부 챔버에 첨가한 다음, 필터 매트를 적소에서 끊어내고, PMN을 8-채널 피펫으로 필터에 첨가하였다. 분석 플레이트를 37 ℃의 5% C02 + 95% 공기에서 90분 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 필터 매트를 치우고, 플레이트를 빅터(Victor) II 플레이트 판독기 (485nm-여기/535nm 방출)에서 판독하였다. 필터를 통해 하부 챔버로 이동한 형광 표지된 세포를 측정하였다.
본 발명의 화합물은 상기 분석에서 시험한 경우에 인간 호중구 화학주성을 억제하는 능력을 나타내었다.
실시예 13
(생체내 분석)
마우스 지모산-유도된 복막염 모델
하기 분석을 이용하여 본 발명의 화합물이 국소 부위로의 세포내 침윤을 특징으로 하는 염증을 억제하는 능력을 평가하였다.
0.1% 에탄올/PBS 비히클 중 본 발명의 화합물을 정맥, 복막내, 피하 또는 위내 전달을 통해 찰스 리버 라보라토리즈에서 구입한 6 내지 8주 FVB 마우스 (평균 21 g)에 투여하였다. 위내 연구를 위해, 각 화합물 농도 200 ㎕를 동물 영양 바늘을 사용하여 전달하였다. 약 45분 후에, 지모산 A 1 mL (1 mg/mL)를 복막에 주사하였다. 복막내 주사한지 2시간 반 후에, 마우스를 과량의 이소플루란으로 안락사시키고, 칼슘 및 마그네슘 함유 PBS 5 mL를 포함하는 복강 세척물을 수집하였다. 총 백혈구 수를 광 현미경검사로 계산하고, 비히클 대조구에 대한 억제율을 계산하였다. 호중구, 호산구, 단핵구 및 림프구의 분별 억제 효과를 위해, ~250,000개의 세포를 유리 슬라이드로 옮기고, 라이트 김사 염색(Wright Giemsa Stain) 0.4%로 염색하고, 현미경 (x40)하에서 계수하여 분별하고, 비히클 대조구에 대한 억제율을 계산하였다.
본 발명의 화합물은 상기 분석으로 시험한 경우에 염증성 세포 (즉, 호중구, 단핵구 및 림프구)의 복막으로의 이동을 억제하는 능력을 나타내었다. 따라서, 본 발명의 화합물은 생체내 모델에서 염증성 장애 치료에 유용한 것으로 나타났다.
실시예 14
(생체내 분석)
하기 분석은 문헌[Campbell, E.M., et al., J. Immunol. (1998), Vol. 161, No. 12, p. 7047- 7053]에 기재된 분석과 유사한 방법으로 수행할 수 있다.
불완전 프로인트 아쥬반트 중에서 가용성 바퀴벌레 항원으로 복강내 감작시킨 CBA/J 마우스를 이용하여 분석하였다. 분석에서는 각 그룹/시간 점에서 대조구 군을 포함한 6 내지 8 마리를 사용하였다. 14일 후에, 비강내 투여에 의해 가용성 바퀴벌레 항원으로 마우스를 다시 감작시킨 후, 3 내지 5일 후에 바퀴벌레 항원을 기관내 주사하였다. 마우스를 시작 48 시간 후에 제2 기관내 시험감염시켰다. 최종 시험감염 전에, 알레르기성 마우스는 본 발명 화합물 투여량의 1/3을 받았다. 시험감염 후 8 및 24 시간 후에, 마우스를 기도 과다반응에 대해 시험하고, 백혈구 서브셋의 축적을 기관지폐포 세척물 (BAL) 및 조직학적 부분에서 모니터링하였다. 제2 시험감염은 호산구를 비롯한 기도 내부 및 주변에서 상당량의 염증이 발견된 경우에 수행하였다. 이러한 계획은 만성 천식제에서 일어나는 것을 나타낸다. 이러한 만성 단계 반응은 훨씬 심각하고, 백혈구 침윤의 수치가 상당히 높고, 호산구의 갯수 및 활성화가 상승효과적으로 증가한다. 상기 염증은 Th2 타입 면역 반응에 의존적이다. 상기 분석은 본 발명의 화합물이 반응, 즉, 백혈구 이동 및 임상적으로 관련된 기도 생리학을 약화시킬 수 있는지를 확인할 수 있도록 한다.
상기 분석외에, BAL액 및 폐 조직을 포함하는 다양한 샘플들이 상기 연구로부터 수집되며, 또한 분석을 수행하여 본 발명의 화합물이 반응을 경감시키는 방식을 결정할 수 있다. 구체적으로, BAL액 및 폐 조직 균질물에서 시토킨 (IL-4, IL-5, IL10, IL-13, IL-18, TNF, IFN 등) 수치, 뿐 아니라 히스타민 및 호산구 퍼옥시다제 수치를 분석할 수 있다 (문헌[Wu, W., et al., Journal of Clinical Investigation (2000), Vol. 105, pp. 1455-1463] 참조).
동물:
암컷 C57/BL6 마우스를 잭슨 라보라토리즈 (Bar Harbor, ME) 또는 찰스 리버 브리딩 라보라토리즈 (Wilmington, MA)로부터 구입하고, 표준의 병원체 제거 조건하에서 보관하였다. 다른 언급이 없는 한, 모든 물질들은 시그마 케미칼 캄파니 (St. Louis, MO)로부터 입수하였다.
기도 반응의 감작 및 유도:
정상 C57/BL6 마우스를 0일에 IFA 중 바퀴벌레 알레르기항원 (Bayer) 10 ㎍으로 면역시켰다. 반응을 폐로 국소화하기 위해서, 14일에 희석제 10 ㎕ 중 바퀴벌레 알레르기항원 10 ㎍을 마우스에 비강내 투여하였다. 이러한 초기 비강내 알레르기항원은 조직학 실험시 작은 세포내 침윤물을 마우스의 폐로 유도하였다. 이어서, 6일 후에 멸균 PBS 50 ㎕ 중 바퀴벌레 알레르기항원 10 ㎍ 또는 PBS 단독 (비히클)을 기관내 투여하여 마우스를 시험감염시켰다 (이하, 제1 시험감염 반응으로함). 비히클 대조구와 바퀴벌레 알레르기항원-시험감염된 마우스 모두에서 백혈구 점증의 크기를 조직학적으로 시험하였다. 바퀴벌레 알레르기항원-시험감염된 마우스만이 단핵 세포 및 호산구 침윤을 포함하는 유의한 염증성 반응을 나타내었다. 일부 마우스에 바퀴벌레 알레르기항원 (50 ㎕ 중 10 ㎍) 또는 희석제 대조구의 제2 기관내 주사를 수행하고, 후속적으로 분석하였다 (제2 재시험감염 반응). 별도의 연구에서, 알레르기항원 각각의 시험감염 1 시간 전에 감작된 마우스에 항체를 복강내 투여하여 (0.5 mL, 역가 106/mL) 바퀴벌레 알레르기항원-유도된 반응에서 항-마우스 MIP-1α및 항-마우스 에오탁신 폴리클로날 항체의 영향을 평가하였다. 정상 토끼 혈청 (NRS)을 대조구로서 사용하였다. 폴리클로날 항체는 시험관내에서 마우스 호산구의 화학주성을 차단하는 것으로 이미 설명되었다.
기도 과다활동의 측정:
문헌[Lukacs, N.W., et al., J. Immunol. (1992), Vol. 13, pp. 501]에 이미 기재된 바와 같이 낮은 일회호흡량 (북코(Buxco))에 대해 구체적으로 고안된 북코 마우스 혈량측정기를 사용하여 기도 과다활동을 측정하였다. 간단히, 시험할 마우스를 나트륨 펜토바르비탈로 마취시키고, 18-게이지 금속관을 갖는 기관을 캐뉼레이션하여 인큐베이션하였다. 후속적으로, 마우스를 하바드(Harvard) 펌프 환기기 (일회호흡량 = 0.4 mL, 빈도 = 120 호흡/분, 호기말양압 2.5 내지 3.0 cm H2O)를 사용하여 환기시키고, 메타콜린 시험감염의 주사를 위해 꼬리 정맥을 27-게이지 바늘로 캐뉼레이션시켰다. 혈량측정기를 밀봉하고, 판독값을 컴퓨터로 기록하였다. 박스가 밀폐 시스템이기 때문에, 폐 부피의 변화는 변환기로 측정한 박스압 (Pbox)의 변화로 나타내었다. 기지의 부피 2 mL를 전달하는 주사기로 시스템을 검정하였다. 제2 변환기를 사용하여 바디 박스 (즉, 흉압)를 기준으로 기관 튜브 개방시 변화하는 압력 (Paw)을 측정하고, 경폐압력 측정값 (Ptp= Paw-Pbox )을 제공하였다. 기관 변환기를 20 cm H20의 항압에서 검정하였다. 저항은, 흡기 부피율을 기준으로 부피 곡선으로부터 2 지점에서의 압력 변화 (Ptp)를 유량의 변화 (F)로 나누어 (δPtp/δF; 단위 = cmH20/mL/s) 북코 소프트웨어로 계산하였다. 일단 마우스를 박스에 연결하면, 판독값을 얻기 전에 5분 동안 환기시켰다. 기준선 수치가 안정화되면 초기 판독값을 취하고, 메타콜린 시험감염을 캐뉼레이션된 꼬리 정맥을 통해 수행하였다. 투여량-반응 곡선 (0.001 내지 0.5 mg)을 결정한 후, 최적의 투여량 (메타콜린 0.1 mg)을 선택하고, 이를 본 연구의 나머지 실험 내내 사용하였다. 메타콜린 시험감염후, 반응을 모니터링하고, 피크 기도 저항을 기도 과다활동의 측정값으로 기록하였다.
본 발명의 화합물은 상기 분석에서 시험한 경우에 천식 동물 모델에서 기도 저항을 감소시키는 능력을 나타내었다.
본 발명은 발명의 특정 실시양태를 참고로 기재되었으나, 본 발명의 진정한 정신 및 범주를 벗어나지 않고 다양한 변화가 행해지고 등가물로 치환될 수 있는 것으로 당업자에게 이해되어야 한다. 또한, 본 발명의 목적, 정신 및 범주에 적합하도록 특정 상황, 물질, 물질의 조성, 방법, 방법 단계(들)이 변형될 수 있다. 모든 이러한 변형은 첨부되는 청구범위의 범주내에 포함되는 것이다.

Claims (18)

  1. 단일 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 입체이성질체의 라세미 혼합물로서, 시클로덱스트린 포접화합물으로서, 또는 제약상 허용되는 염으로서의 하기 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물.
    <화학식 I>
    <화학식 II>
    상기 식 중,
    R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 할로, -OR6, -SR6, -S(O)tR7 (여기서, t는 1 또는 2임) 또는 -N(R7)R8이거나;
    Rl 및 R2는 이들이 부착된 탄소와 함께 하기 구조로부터 선택되는 모노시클릭 헤테로시클릭 구조를 형성하거나;
    R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소와 함께 하기 비시클릭 헤테로시클릭 구조를 형성하고;
    (여기서, q는 0 내지 3이고, p는 1 내지 4이고, R15는 각각 수소, 알킬, 아르알킬 또는 아릴임)
    R4는 각각 -R9-R12, -R9-R13-R11, -R 9-O-R10-R11, -R9-O-R12, -R9-C(O)-R 10-R11, -R9-N(R7)-R10-R11, -R9-S(O)t-R10 -R11 (여기서, t는 0 내지 2임) 또는 -R9-C(F)2-R9-R 11이고;
    R5는 각각 (알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환체로 임의 치환된) 아릴 또는 (알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환체로 임의 치환된) 아르알킬이고;
    R6은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬 C(O)R7, -C(S)R7, -C(O)OR14, -C(S)OR14, -C(O)N(R7)R8 또는 -C(S)N(R7)R 8이고;
    R7은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬이고;
    R8은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, C(O)R7, -C(O)OR14 또는 (알킬, -N(R7)2 및 -C(O)OR7로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환체로 임의 치환된) 시클로알킬이고;
    R9는 각각 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이고;
    Rl0은 각각 독립적으로 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 알키닐렌 또는 시클로알킬렌이고;
    R11은 각각 독립적으로 -C(O)OR7, -C(O)N(R7)2, -P(O)(OR7 )2, -S(O)2OR7, -S(0)2N(H)R7 또는 테트라졸이고;
    R12는 (-C(O)OR7 또는 -C(O)N(R7)2로 치환되고, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환체로 임의 치환된) 아릴 또는 (-C(O)OR7 또는 -C(0)N(R7)2로 치환되고, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환체로 임의 치환된) 아르알킬이고;
    R13은 분지쇄 알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 알케닐렌 또는 시클로알킬렌이고;
    Rl4는 알킬, 아릴 또는 아르알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 I로부터 선택된 화합물.
    <화학식 I>
    상기 식 중,
    R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 할로, -OR6, -SR6 또는 -N(R7)R8이고;
    R4는 각각 -R9-R12, -R9-R13-R11, -R 9-O-R10-R11, -R9-O-R12, -R9-C(O)-R 10-R11, R9-N(R7)-R10-R11, -R9-S(O)t-R10-R11 (여기서, t는 0 내지 2임), 또는 -R9-C(F)2-R9-R11이고;
    R5는 (알킬, 알콕시, 할로 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환체로 임의 치환된) 아릴 또는 (알킬, 알콕시, 할로 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상의 치환체로부터 임의 치환된) 아르알킬이고;
    R6은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아르알킬, -C(O)R7 또는 -C(O)OR7이고;
    R7은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고;
    R8은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 (알킬, -N(R7)2 및 -C(O)OR7로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환체로 임의 치환된) 시클로알킬이고;
    R9는 각각 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이고;
    R10은 각각 독립적으로 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 알키닐렌 또는 시클로알킬렌이고;
    R11은 각각 독립적으로 -C(0)OR7 또는 -C(O)N(R7)2이고;
    R12는 (-C(O)OR7 또는 -C(O)N(R7)2로 치환되고, 알킬, 알콕시, 할로 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환체로 임의 치환된) 아릴 또는 (-C(O)OR7 또는 -C(O)N(R7)2로 치환되고, 알킬, 알콕시, 할로 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환체로 임의 치환된) 아르알킬이고;
    R13은 분지쇄 알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 알케닐렌 또는 시클로알킬렌이다.
  3. 제2항에 있어서,
    R1, R2 및 R3이 각각 독립적으로 할로, -OR6 또는 -SR6 이고;
    R4가 -R9-O-R10-R11이고;
    R5가 (알킬, 알콕시, 할로 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환체로 임의 치환된) 아릴 또는 (알킬, 알콕시, 할로 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환체로부터 임의 치환된) 아르알킬이고;
    R6이 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고;
    R7이 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고;
    R9가 직접 결합 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이고;
    R10이 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 알키닐렌 또는 시클로알킬렌이고;
    R11이 각각 -C(0)OR7 또는 -C(O)N(R7)2인 화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    R1, R2 및 R3이 각각 -OR6이고;
    R4가 -R9-O-R10-R11이고;
    R5가 (알킬, 알콕시, 할로 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환체로 임의 치환된) 아릴이고;
    R6이 수소, 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고;
    R7이 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고;
    R9가 직접 결합이고;
    R10이 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 알키닐렌이고;
    R11이 -C(0)OR7 또는 -C(O)N(R7)2인 화합물.
  5. 제4항에 있어서,
    (5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)-16-(4-플루오로페녹시)-5,6,15-트리히드록시-3-옥사-7,9,11,13-헥사데카테트라엔산, 메틸 에스테르; 및
    (5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)-16-(4-플루오로페녹시)-5,6,15-트리히드록시-3-옥사-7,9,11,13-헥사데카테트라엔산으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 하기 화학식 II로부터 선택된 화합물.
    <화학식 II>
    상기 식 중,
    R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 할로, -OR6, -SR6 또는 -N(R7)R8이고;
    R4는 각각 -R9-R12, -R9-R13-R11, -R 9-O-R10-R11, -R9-O-R12, -R9-C(O)-R 10-R11, R9-N(R7)-R10-R11, -R9-S(O)t-R10-R11 (여기서, t는 0 내지 2임), 또는 -R9-C(F)2-R9-R11이고;
    R5는 (알킬, 알콕시, 할로 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환체로 임의 치환된) 아릴 또는 (알킬, 알콕시, 할로 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상의 치환체로부터 임의 치환된) 아르알킬이고;
    R6은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아르알킬, -C(O)R7 또는 -C(O)OR7이고;
    R7은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고;
    R8은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 (알킬, -N(R7)2 및 -C(O)OR7로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환체로 임의 치환된) 시클로알킬이고;
    R9는 각각 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이고;
    R10은 각각 독립적으로 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 알키닐렌 또는 시클로알킬렌이고;
    R11은 각각 독립적으로 -C(0)OR7 또는 -C(O)N(R7)2이고;
    R12는 (-C(O)OR7 또는 -C(O)N(R7)2로 치환되고, 알킬, 알콕시, 할로 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환체로 임의 치환된) 아릴 또는 (-C(O)OR7 또는 -C(O)N(R7)2로 치환되고, 알킬, 알콕시, 할로 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환체로 임의 치환된) 아르알킬이고;
    R13은 분지쇄 알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 알케닐렌 또는 시클로알킬렌이다.
  7. 제6항에 있어서,
    R1, R2 및 R3이 각각 독립적으로 할로, -OR6 또는 -SR6 이고;
    R4가 -R9-O-R10-R11이고;
    R5가 (알킬, 알콕시, 할로 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환체로 임의 치환된) 아릴 또는 (알킬, 알콕시, 할로 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환체로부터 임의 치환된) 아르알킬이고;
    R6이 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고;
    R7이 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고;
    R9가 직접 결합 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이고;
    R10이 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 알키닐렌 또는 시클로알킬렌이고;
    R11이 -C(0)OR7 또는 -C(O)N(R7)2인 화합물.
  8. 제7항에 있어서,
    R1, R2 및 R3이 각각 -OR6이고;
    R4가 -R9-O-R10-R11이고;
    R5가 (알킬, 알콕시, 할로 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환체로 임의 치환된) 아릴이고;
    R6이 수소, 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고;
    R7이 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고;
    R9가 직접 결합이고;
    R10이 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 알키닐렌이고;
    R11이 -C(0)OR7 또는 -C(O)N(R7)2인 화합물.
  9. 제8항에 있어서,
    (5S,6R,7E,9E,13E,15S)-16-(4-플루오로페녹시)-5,6,15-트리히드록시-3-옥사헥사데카-7,9,13-트리엔-11-인산, 메틸 에스테르;
    (5S,6R,7E,9E,13E,15S)-16-(4-플루오로페녹시)-5,6,15-트리히드록시-3-옥사헥사데카-7,9,13-트리엔-11-인산;
    (5S,6S,7E,9E,13E,15S)-16-(4-플루오로페녹시)-5,6,15-트리히드록시-3-옥사헥사데카-7,9,13-트리엔-11-인산, 메틸 에스테르; 및
    (5S,6S,7E,9E,13E,15S)-16-(4-플루오로페녹시)-5,6,15-트리히드록시-3-옥사헥사데카-7,9,13-트리엔-11-인산으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  10. 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들), 및 단일 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 입체이성질체의 라세미 혼합물로서, 또는 시클로덱스트린 포접화합물로서, 또는 제약상 허용되는 염으로서의, 치료 유효량의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하는, 포유동물의 염증성 또는 자가면역 장애 치료에 유용한 제약 조성물.
    <화학식 I>
    <화학식 II>
    상기 식 중,
    R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 할로, -OR6, -SR6, -S(O)tR7 (여기서, t는 1 또는 2임) 또는 -N(R7)R8이거나;
    Rl 및 R2는 이들이 부착된 탄소와 함께 하기 구조로부터 선택되는 모노시클릭 헤테로시클릭 구조를 형성하거나;
    R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소와 함께 하기 비시클릭 헤테로시클릭 구조를 형성하고;
    (여기서, q는 0 내지 3이고, p는 1 내지 4이고, R15는 각각 수소, 알킬, 아르알킬 또는 아릴임)
    R4는 각각 -R9-R12, -R9-R13-R11, -R 9-O-R10-R11, -R9-O-R12, -R9-C(O)-R 10-R11, -R9-N(R7)-R10-R11, -R9-S(O)t-R10 -R11 (여기서, t는 0 내지 2임) 또는 -R9-C(F)2-R9-R 11이고;
    R5는 각각 (알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환체로 임의 치환된) 아릴 또는 (알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환체로 임의 치환된) 아르알킬이고;
    R6은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, C(O)R7, -C(S)R7, -C(O)OR14, -C(S)OR14, -C(O)N(R7)R8 또는 -C(S)N(R7)R 8이고;
    R7은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬이고;
    R8은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, C(O)R7, -C(O)OR14 또는 (알킬, -N(R7)2 및 -C(O)OR7로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환체로 임의 치환된) 시클로알킬이고;
    R9는 각각 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이고;
    Rl0은 각각 독립적으로 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 알키닐렌 또는 시클로알킬렌이고;
    R11은 각각 독립적으로 -C(O)OR7, -C(O)N(R7)2, -P(O)(OR7 )2, -S(O)2OR7, -S(0)2N(H)R7 또는 테트라졸이고;
    R12는 (-C(O)OR7 또는 -C(O)N(R7)2로 치환되고, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환체로 임의 치환된) 아릴 또는 (-C(O)OR7 또는 -C(0)N(R7)2로 치환되고, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환체로 임의 치환된) 아르알킬이고;
    R13은 분지쇄 알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 알케닐렌 또는 시클로알킬렌이고;
    Rl4는 알킬, 아릴 또는 아르알킬이다.
  11. 제10항에 있어서, 포유동물이 인간인 제약 조성물.
  12. 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들), 및 단일 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 입체이성질체의 라세미 혼합물로서, 또는 시클로덱스트린 포접화합물로서, 또는 제약상 허용되는 염으로서의, 치료 유효량의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하는, 포유동물의 폐 또는 호흡관 염증 치료에 유용한 제약 조성물.
    <화학식 I>
    <화학식 II>
    상기 식 중,
    R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 할로, -OR6, -SR6, -S(O)tR7 (여기서, t는 1 또는 2임) 또는 -N(R7)R8이거나;
    Rl 및 R2는 이들이 부착된 탄소와 함께 하기 구조로부터 선택되는 모노시클릭 헤테로시클릭 구조를 형성하거나;
    R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소와 함께 하기 비시클릭 헤테로시클릭 구조를 형성하고;
    (여기서, q는 0 내지 3이고, p는 1 내지 4이고, R15는 각각 수소, 알킬, 아르알킬 또는 아릴임)
    R4는 각각 -R9-R12, -R9-R13-R11, -R 9-O-R10-R11, -R9-O-R12, -R9-C(O)-R 10-R11, -R9-N(R7)-R10-R11, -R9-S(O)t-R10 -R11 (여기서, t는 0 내지 2임) 또는 -R9-C(F)2-R9-R 11이고;
    R5는 각각 (알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환체로 임의 치환된) 아릴 또는 (알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환체로 임의 치환된) 아르알킬이고;
    R6은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, C(O)R7, -C(S)R7, -C(O)OR14, -C(S)OR14, -C(O)N(R7)R8 또는 -C(S)N(R7)R 8이고;
    R7은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬이고;
    R8은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, C(O)R7, -C(O)OR14 또는 (알킬, -N(R7)2 및 -C(O)OR7로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환체로 임의 치환된) 시클로알킬이고;
    R9는 각각 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이고;
    Rl0은 각각 독립적으로 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 알키닐렌 또는 시클로알킬렌이고;
    R11은 각각 독립적으로 -C(O)OR7, -C(O)N(R7)2, -P(O)(OR7 )2, -S(O)2OR7, -S(0)2N(H)R7 또는 테트라졸이고;
    R12는 (-C(O)OR7 또는 -C(O)N(R7)2로 치환되고, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환체로 임의 치환된) 아릴 또는 (-C(O)OR7 또는 -C(0)N(R7)2로 치환되고, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환체로 임의 치환된) 아르알킬이고;
    R13은 분지쇄 알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 알케닐렌 또는 시클로알킬렌이고;
    Rl4는 알킬, 아릴 또는 아르알킬이다.
  13. 제12항에 있어서, 포유동물이 인간이 제약 조성물.
  14. 염증성 또는 자가면역 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 단일 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 입체이성질체의 라세미 혼합물로서, 또는 시클로덱스트린 포접화합물로서, 또는 제약상 허용되는 염으로서의, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 염증성 또는 자가면역 장애의 치료 방법.
    <화학식 I>
    <화학식 II>
    상기 식 중,
    R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 할로, -OR6, -SR6, -S(O)tR7 (여기서, t는 1 또는 2임) 또는 -N(R7)R8이거나;
    Rl 및 R2는 이들이 부착된 탄소와 함께 하기 구조로부터 선택되는 모노시클릭 헤테로시클릭 구조를 형성하거나;
    R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소와 함께 하기 비시클릭 헤테로시클릭 구조를 형성하고;
    (여기서, q는 0 내지 3이고, p는 1 내지 4이고, R15는 각각 수소, 알킬, 아르알킬 또는 아릴임)
    R4는 각각 -R9-R12, -R9-R13-R11, -R 9-O-R10-R11, -R9-O-R12, -R9-C(O)-R 10-R11, -R9-N(R7)-R10-R11, -R9-S(O)t-R10 -R11 (여기서, t는 0 내지 2임) 또는 -R9-C(F)2-R9-R 11이고;
    R5는 각각 (알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환체로 임의 치환된) 아릴 또는 (알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환체로 임의 치환된) 아르알킬이고;
    R6은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬 C(O)R7, -C(S)R7, -C(O)OR14, -C(S)OR14, -C(O)N(R7)R8 또는 -C(S)N(R7)R 8이고;
    R7은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬이고;
    R8은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, C(O)R7, -C(O)OR14 또는 (알킬, -N(R7)2 및 -C(O)OR7로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환체로 임의 치환된) 시클로알킬이고;
    R9는 각각 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이고;
    Rl0은 각각 독립적으로 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 알키닐렌 또는 시클로알킬렌이고;
    R11은 각각 독립적으로 -C(O)OR7, -C(O)N(R7)2, -P(O)(OR7 )2, -S(O)2OR7, -S(0)2N(H)R7 또는 테트라졸이고;
    R12는 (-C(O)OR7 또는 -C(O)N(R7)2로 치환되고, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환체로 임의 치환된) 아릴 또는 (-C(O)OR7 또는 -C(0)N(R7)2로 치환되고, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환체로 임의 치환된) 아르알킬이고;
    R13은 분지쇄 알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 알케닐렌 또는 시클로알킬렌이고;
    Rl4는 알킬, 아릴 또는 아르알킬이다.
  15. 제14항에 있어서, 포유동물이 인간인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 염증성 또는 자가면역 장애가 알레르기성 접촉 피부염, 알레르기성 비염, 화학적 및 비특이적 자극 접촉 피부염, 두드러기, 아토피 피부염, 건선, 급성 심근 허혈 및 경색증, 급성 출혈 또는 허혈성 발작, 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 골다공증 및 전신 홍반 루프스, 급성 및 만성 장기 이식 거부, 이식 동맥경화증 및 섬유증, 고혈압, 죽상경화증, 동맥류, 위험성 다리 허혈(critical leg ischemia), 말초 동맥 폐쇄성 질환, 레이노 증후군, 당뇨병 신장병증, 당뇨병 신경병증, 당뇨병 망막병증, 발작에서 지연된 신경변성, 알츠하이머병, 파킨슨병, 양성 전립선 증식증, 백혈병, 림프종, 전립선암, 유방암, 폐암, 악성 흑색종, 신장 암종, 머리 및 목 종양 및 직장 결장암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  17. 폐 또는 호흡관 염증의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 단일 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 입체이성질체의 라세미 혼합물로서, 또는 시클로덱스트린 포접화합물로서, 또는 제약상 허용되는 염으로서의, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 폐 또는 호흡관 염증 장애의 치료 방법.
    <화학식 I>
    <화학식 II>
    상기 식 중,
    R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 할로, -OR6, -SR6, -S(O)tR7 (여기서, t는 1 또는 2임) 또는 -N(R7)R8이거나;
    Rl 및 R2는 이들이 부착된 탄소와 함께 하기 구조로부터 선택되는 모노시클릭 헤테로시클릭 구조를 형성하거나;
    R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소와 함께 하기 비시클릭 헤테로시클릭 구조를 형성하고;
    (여기서, q는 0 내지 3이고, p는 1 내지 4이고, R15는 각각 수소, 알킬, 아르알킬 또는 아릴임)
    R4는 각각 -R9-R12, -R9-R13-R11, -R 9-O-R10-R11, -R9-O-R12, -R9-C(O)-R 10-R11, -R9-N(R7)-R10-R11, -R9-S(O)t-R10 -R11 (여기서, t는 0 내지 2임) 또는 -R9-C(F)2-R9-R 11이고;
    R5는 각각 (알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환체로 임의 치환된) 아릴 또는 (알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환체로 임의 치환된) 아르알킬이고;
    R6은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬 C(O)R7, -C(S)R7, -C(O)OR14, -C(S)OR14, -C(O)N(R7)R8 또는 -C(S)N(R7)R 8이고;
    R7은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬이고;
    R8은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, C(O)R7, -C(O)OR14 또는 (알킬, -N(R7)2 및 -C(O)OR7로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환체로 임의 치환된) 시클로알킬이고;
    R9는 각각 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이고;
    Rl0은 각각 독립적으로 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄 알키닐렌 또는 시클로알킬렌이고;
    R11은 각각 독립적으로 -C(O)OR7, -C(O)N(R7)2, -P(O)(OR7 )2, -S(O)2OR7, -S(0)2N(H)R7 또는 테트라졸이고;
    R12는 (-C(O)OR7 또는 -C(O)N(R7)2로 치환되고, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환체로 임의 치환된) 아릴 또는 (-C(O)OR7 또는 -C(0)N(R7)2로 치환되고, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환체로 임의 치환된) 아르알킬이고;
    R13은 분지쇄 알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 알케닐렌 또는 시클로알킬렌이고;
    Rl4는 알킬, 아릴 또는 아르알킬이다.
  18. 제17항에 있어서, 포유동물이 인간인 방법.
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