PL207597B1 - Analogi lipoksyny A₄, kompozycje farmaceutyczne je zawierające oraz zastosowanie kompozycji - Google Patents

Analogi lipoksyny A₄, kompozycje farmaceutyczne je zawierające oraz zastosowanie kompozycji

Info

Publication number
PL207597B1
PL207597B1 PL371928A PL37192802A PL207597B1 PL 207597 B1 PL207597 B1 PL 207597B1 PL 371928 A PL371928 A PL 371928A PL 37192802 A PL37192802 A PL 37192802A PL 207597 B1 PL207597 B1 PL 207597B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alkyl
formula
straight
compound
phenyl
Prior art date
Application number
PL371928A
Other languages
English (en)
Other versions
PL371928A1 (pl
Inventor
John G. Bauman
William J. Guilford
John F. Parkinson
Werner Skuballa
Babu Subramanyam
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23325714&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL207597(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of PL371928A1 publication Critical patent/PL371928A1/pl
Publication of PL207597B1 publication Critical patent/PL207597B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/68—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/46—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/12—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of acyclic carbon skeletons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C59/70—Ethers of hydroxy-acetic acid, e.g. substitutes on the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/708—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C07C69/736—Ethers the hydroxy group of the ester being etherified with a hydroxy compound having the hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/22—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms etherified

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku są analogi lipoksyny A4, kompozycje farmaceutyczne zawierające te analogi oraz zastosowanie tych kompozycji w przemyśle farmaceutycznym do wytwarzania leków do leczenia schorzeń.
Lipoksyny wraz z leukotrienami, prostaglandynami i tromboksanami stanowią grupę biologicznie aktywnych utlenionych kwasów tłuszczowych, zbiorowo nazywanych eikozanoidami. Wszystkie eikozanoidy są syntezowane de novo z membrany fosfolipidowej poprzez kwas arachidonowy w procesie kaskadowymi enzymów. Od ich odkrycia w 1984 zauważono, że lipoksyny, które są strukturalnie wyjątkową klasą eikozanoidów, odznaczają się silnymi właściwościami przeciw zapalnymi, co może sugerować ich potencjał terapeutyczny (Serhan, C.N., Prostaglandins (1997), Tom 53, str. 107-137; O'Meara, Y.M. i in, Kidney Int. (Suppl.) (1997), Tom 58, str. S56-S61; Brady, H.R. i in, Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. (1996), Tom 5, str. 20-27; i Serhan, C.N., Biochem. Biophys. Acta. (1994), Tom 1212, str. 1-25). Przedmiotem szczególnego zainteresowania jest zdolność lipoksyn do antagonizowania funkcji pro-zapalnych leukotrienów oprócz innych czynników zapalnych takich jak czynnika aktywującego płytki krwi, FMLP, zespołów odpornościowych i TNFa. Lipoksyny są więc silnymi czynnikami przeciw granulocytom obojętnochłonnym (PMN), które hamują chemotaksję PMN, homotypową agregację, adhezję, migrację poprzez komórki śródbłonkowe i nabłonkowe, przyścienne układanie się krwinek białych w naczyniach we wczesnym okresie zapalenia/diapedezę i naciek tkanki (Lee, T. H., i in., Clin. Sci. (1989), Tom 77, str. 195-203; Fiore, S., i in., Biochemistry (1995), Tom 34, str. 16678 -16686; Papyianni, A, i in., J. Immunol. (1996), Tom 56, str. 2264-2272; Hedqvist, P, i in. Acta. Physiol. Scand. (1989), Tom 137, str. 157-572; Papyianni, A., i in, Kidney Intl. (1995), Tom 47, str. 1295-1302). Ponadto, lipoksyny zdolne są do regulacji śródbłonkowej ekspresji P-selektyny i przylegania PMN (Papyianni, A., i in, J. Immunol. (1996), Tom 56, str. 2264-2272), skurczy mięśni gładkich oskrzelowych i naczyniowych, skurczy i lepkości komórek mezangialnych (Dahlen, S.E., i in, Adv. Exp. Med. Biol. (1988), Tom 229, str. 107-130; Christie, P.E., i in., Am. Rev. Respir. Dis. (1992), Tom 145, str. 1281-1284; Badr, K.F., i in, Proc. Natl. Acad. Sci. (1989), Tom 86, str. 3438-3442; i Brady, H.R., i in, Am. J. Physiol. (1990), Tom 259, str. F809-F815) oraz chemotaksję i degranulację granulocytów kwasochłonnych (Soyombo, O., i in, Allergy (1994), Tom 49, str. 230-234).
Ten niezwykły profil przeciw zapalny lipoksyn, dokładniej lipoksyny A4, zapoczątkował zainteresowanie badawcze ich potencjału terapeutycznego w leczeniu zaburzeń zapalnych lub autoimmunologicznych i zapalenia układu płucnego i oddechowego. Szczególnym zainteresowaniem objęte są takiego typu zaburzenia i zapalenia, które wykazują wyraźny naciek zapalny i obejmują schorzenia dermatologiczne, takie jak łuszczyca oraz reumatoidalne zapalenie stawów, jak też schorzenia oddechowe, takie jak astma.
Tak jak inne endogenne eikozanoidy, naturalnie występujące lipoksyny są produktami niestabilnymi, które szybko podlegają metabolizmowi i inaktywacji (Serhan, C.N., Prostaglandins (1997), Tom 53, str. 107-137). Powyższe ograniczyło rozwój badań w obszarze lipoksyn, zwłaszcza w odniesieniu do oceny farmakologicznej in vivo profilu przeciw zapalnego lipoksyn. Ukazało się wiele patentów ze Stanów Zjednoczonych Ameryki dotyczących związków posiadających miejsce aktywne lipoksyny A4, lecz wykazujących dłuższy okres półtrwania tkanki. Patrz np. patenty US o numerach 5,441,951 i 5,648,512, które są tu podane jako odnośnik. Związki te powstrzymują aktywność wiązania receptora lipoksyny A4 i silne właściwości przeciw zapalne in vitro i in vivo naturalnej lipoksyny (Takano, T., i in., J. Clin. Invest. (1998), Tom 101, str. 819-826; Scalia, R., i in., Proc. Natl. Acad. Sci. (1997), Tom 94, str. 9967-9972; Takano, T., i in., J. Exp. Med. (1997), Tom 185, str. 1693-1704; Maddox, J.F., i in, J. Biol. Chem. (1997), Tom 272, str. 6972-6978; Serhan, C.N., i in, Biochemistry (1995), Tom 34, str. 14609-14615).
Wszystkie cytowane odnośniki literaturowe, w tym opublikowane zgłoszenia patentowe i artykuły z czasopism, są tu podane w całości jako odnośniki ze stanu techniki.
Przedmiotem wynalazku są mocne, selektywne i metabolicznie/chemicznie stabilne analogi lipoksyny A4, a także kompozycje farmaceutyczne je zawierające oraz ich zastosowanie w lekach do leczenia zaburzeń zapalnych lub autoimmunologicznych oraz zapalenia układu płucnego lub oddechowego u ssaków, zwłaszcza ludzi.
PL 207 597 B1
W jednym wykonaniu, wynalazek dotyczy zwią zku o wzorze (I) lub wzorze (II):
w których:
2 3 6 6 7 każdy R1, R2 i R3 oznaczają niezależnie fluorowiec, -OR6, -SR6, -S(O)tR7 (gdzie t wynosi 1 lub 2) lub -N(R7)R8;
lub R1 i R2 razem z atomami węgla do których są przyłączone tworzą jednopierścieniową heterocykliczną strukturę wybraną z grupy obejmującej:
lub R1 i R2 razem z atomami węgla do których są przyłączone tworzą następującą dwupierścieniową heterocykliczną strukturę:
gdzie q wynosi 0 do 3, p wynosi 1 do 4 i każdy R15 oznacza wodór, C1-C4alkil, C7-C10aryloalkil lub fenyl;
każdy R4 oznacza -R9-O-R10-R11 5 każdy R5 oznacza fenyl, korzystnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej C1-C4alkil, C1-C4alkoksy, fluorowco, fluorowco(C1-C4)alkil i fluorowco(C1-C4)alkoksy, lub C7-C10aryloalkil, korzystnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej C1-C4alkil, C1-C4alkoksy, fluorowiec, fluorowco(C1-C4)alkil i fluorowco(C1-C4)alkoksy;
każdy R6 oznacza niezależnie wodór, C1-C4alkil, fenyl, C7-C10aryloalkil, -C(O)R7 -C(S)R7, -C(O)OR14 -C(S)OR14, -C(O)N(R7)R8 lub -C(S)N(R7)R8.
każdy R7 oznacza niezależnie wodór, C1-C4alkil, C3-C6cykloalkil, fenyl lub C7-C10aryloalkil;
R8 oznacza niezależnie wodór, C1-C4alkil, fenyl, C7-C10aryloalkil, -C(O)R7, -C(O)OR14 lub C3-C6cykloalkil korzystnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej C1-C4alkil, -N(R7)2 i -C(O)OR7;
każdy R9 oznacza niezależnie wiązanie proste lub prosty lub rozgałęziony łańcuch C1-C4alkilenowy;
każdy R10 oznacza niezależnie prosty lub rozgałęziony łańcuch C1-C4alkilenowy, prosty lub rozgałęziony łańcuch C2-C4alkenylenowy, prosty lub rozgałęziony łańcuch C2-C4alkinylenowy lub C3-C6cykloalkilen;
PL 207 597 B1 każdy R11 oznacza niezależnie -C(O)OR7, -C(O)N(R7)2, -P(O)(OR7)2, -S(O)2OR7, -S(O)2N(H)R7 lub tetrazol; i
R14 oznacza C1-C4alkil, fenyl lub C7-C10aryloalkil; w postaci pojedynczego stereoizomeru, mieszaniny stereoizomerów, racemicznej mieszaniny stereoizomerów; lub w postaci jego klatratu cyklodekstryny, lub w postaci jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
W innym wykonaniu, wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej zawierającej jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych rozczynników, która to kompozycja według wynalazku charakteryzuje się tym, że zawiera terapeutycznie skuteczną ilość określonego powyżej związku o wzorze (I) lub wzorze (II).
W innym wykonaniu, wynalazek dotyczy zastosowania kompozycji farmaceutycznej do wytwarzania leków przydatnych w leczeniu zaburzeń zapalnych lub autoimmunologicznych, oraz w leczeniu zapalenia układu płucnego lub oddechowego, u ssaków a dokładniej u ludzi.
Szczegółowy opis wynalazku
A: Definicje
Zastosowane tu wyrażenia w liczbie pojedynczej, obejmują również liczbę mnogą, chyba że treść wyraźnie wskazuje inaczej. Przykładowo, związek dotyczy jednego lub więcej z takich związków, podczas gdy enzym obejmuje szczególny enzym jak również innych przedstawicieli z tej rodziny oraz jego ekwiwalenty znane znawcom dziedziny. Ponadto, stosowane w opisie i załączonych zastrzeżeniach, chyba że zaznaczono inaczej, następujące terminy mają poniższe znaczenia:
Alkil oznacza prosty lub rozgałęziony rodnik łańcucha węglowodorowego składający się jedynie z atomów węgla i wodoru, nie zawierający nienasyceń, zawierający od jednego do ośmiu atomów węgla i który przyłączony jest do reszty cząstki poprzez wiązanie pojedyncze, np. metyl, etyl, n-propyl, 1-metyloetyl (izo-propyl), n-butyl, n-pentyl, 1,1-dimetyloetyl (t-butyl) i podobne. Chyba że zaznaczono inaczej w opisie, rodnik alkilowy może być opcjonalnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej cyjano, nitro, -R9-OR6, -R9-N=N-O-R16, -R9-N(R6)2, -R9-C(O)R6, -R9-C(O)OR6, -R9-C(O)N(R6)2, -R9-N(R6)C(O)OR16, -R9-N(R6)C(O)R6, -R9-S(O)tOR6 (gdzie t wynosi 0 do 2), -R9-S(O)tR6 (gdzie t wynosi 0 do 2), -R9-S(O)tN(R6)2 (gdzie t wynosi 0 do 2) gdzie każdy R6 i R9 zostały zdefiniowane powyżej w istocie wynalazku i każdy R16 oznacza wodór, alkil lub aralkil. Chyba że zaznaczono inaczej w opisie, rozumie się, że takie podstawienie może nastąpić na każdym atomie węgla grupy alkilowej.
Łańcuch alkilenowy oznacza prosty lub rozgałęziony dwuwartościowy łańcuch węglowodorowy składający się jedynie z atomów węgla i wodoru, nie zawierający nienasyceń i zawierający od jednego do ośmiu atomów węgla, np. metylen, etylen, propylen, n-butylen i podobne.
Alkenyl oznacza prosty lub rozgałęziony jednowartościowy rodnik łańcucha węglowodorowego składający się jedynie z atomów węgla i wodoru, zawierający co najmniej jedno wiązanie podwójne, zawierający od dwóch do ośmiu atomów węgla i który przyłączony jest do reszty cząstki poprzez wiązanie pojedyncze, np. etenyl, prop-1-enyl, but-1-enyl, pent-1-enyl, penta-1,4-dienyl i podobne. Chyba że zaznaczono inaczej w opisie, rodnik alkenylowy może być opcjonalnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej cyjano, nitro, -R9-OR6, -R9-N=N-O-R16, -R9-N(R6)2, -R9-C(O)R6, -R9-C(O)OR6, -R9-C(O)N(R6)2, -R9-N(R6)C(O)OR16, -R9-N(R6)C(O)R6, -R9-S(O)tOR6 (gdzie t wynosi 0 do 2), -R9-S(O)tOR6 (gdzie t wynosi 0 do 2), -R9-S(O), N(R6)2 (gdzie t wynosi 0 do 2) gdzie każdy i R6 i R9 mają znaczenia podane powyżej w istocie wynalazku i każdy R16 oznacza wodór, alkil lub aralkil. Chyba że zaznaczono inaczej w opisie, rozumie się, że podstawienie tego typu może nastąpić na dowolnym atomie węgla grupy alkenylowej.
Łańcuch alkenylenowy oznacza prosty lub rozgałęziony dwuwartościowy łańcuch węglowodorowy składający się jedynie z atomów węgla i wodoru, zawierający co najmniej jedno wiązanie podwójne i zawierający od dwóch do ośmiu atomów węgla, np. etenylen, prop-1-enylen, but-1-enylen, pent-1-enylen, heksa-1,4-dienylen i podobne.
Alkinyl oznacza prosty lub rozgałęziony jednowartościowy rodnik łańcucha węglowodorowego składający się jedynie z atomów węgla i wodoru, zawierający co najmniej jedno wiązanie potrójne, zawierający od dwóch do ośmiu atomów węgla i który przyłączony jest do reszty cząstki poprzez wiązanie pojedyncze, np. etynyl, prop-1-ynyl, but-1-ynyl, pent-1-ynyl, pent-3-ynyl i podobne. Chyba że zaznaczono inaczej w opisie, rodnik alkinylowy może być opcjonalnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej cyjano, nitro, -R9-OR6, -R9-N=N-O-R16, -R9-N(R6)2, -R9-C(O)R6, -R9-C(O)OR6, -R9-C(O)N(R6)2, -R9-N(R6)C(O)OR16, -R9-N(R6)C(O)R6,
PL 207 597 B1
-R9-S(O)tOR6 (gdzie t wynosi 0 do 2), -R9-S(O)tR6 (gdzie t wynosi 0 do 2), -R9-S(O), N(R6)2 (gdzie t wynosi 0 do 2) gdzie każdy R6 i R9 mają znaczenia podane powyżej w istocie wynalazku i każdy R16 oznacza wodór, alkil lub aralkil. Chyba że zaznaczono inaczej w opisie, rozumie się, że dla rodników, jak zdefiniowano poniżej, które zawierają podstawioną grupę alkinylową, podstawienie może nastąpić na dowolnym atomie węgla grupy alkinylowej.
Łańcuch alkinylenowy oznacza prosty lub rozgałęziony dwuwartościowy łańcuch węglowodorowy składający się jedynie z atomów węgla i wodoru, zawierający co najmniej jedno wiązanie potrójne i zawierający od dwóch do ośmiu atomów węgla, np. etynylen, prop-1-ynylen, but-1-ynylen, pent-3-ynylen, heksa-1,4-diynylen i podobne.
Alkoksy oznacza rodnik o wzorze -ORa gdzie Ra oznacza rodnik alkilowy jak zdefiniowano powyżej, np. metoksy, etoksy, n-propoksy, 1-metyloetoksy (izo-propoksy), n-butoksy, n-pentoksy, 1,1-dimetyloetoksy (t-butoksy) i podobne.
Amino oznacza rodnik -NH2.
Aryl oznacza rodnik fenylowy lub naftylowy. Chyba że zaznaczono inaczej w opisie, termin aryl lub prefiks ar- (taki jak w aralkil) ma w zamierzeniu obejmować rodniki arylowe, które mogą być opcjonalnie podstawione przez jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej alkil, alkenyl, fluorowiec, fluorowcoalkil, cyjano, nitro, aryl, aralkil, cykloalkil, -R9-OR6, -R9-N=N-O-R16, -R9-N(R6)2, -R9-C(O)R6, -R9-C(O)OR6, -R9-C(O)N(R6)2, -R9-N(R6)C(O)OR16, -R9-N(R6)C(O)R6, -R9-S(O)tOR6 (gdzie t wynosi 0 do 2), -R9-S(O)tR6 (gdzie t wynosi 0 do 2), -R9-S(O)tN(R6)2 (gdzie t wynosi 0 do 2) gdzie każdy R6 i R9 mają znaczenia jak podano powyżej w istocie wynalazku i każdy R16 oznacza wodór, alkil lub aralkil. Chyba że zaznaczono inaczej w opisie, rozumie się, że takie podstawienia mogą nastąpić na dowolnym atomie węgla grupy arylowej.
Aralkil oznacza rodnik o wzorze -RaRb gdzie Ra oznacza rodnik alkilowy jak zdefiniowano powyżej i Rb oznacza rodnik arylowy jak zdefiniowano powyżej, np. benzyl i podobne. Rodnik arylowy może być opcjonalnie podstawiony jak przedstawiono powyżej.
Karboksy oznacza rodnik -C(O)OH.
Stosowane tu związki, które są dostępne w sprzedaży komercyjnej można uzyskać ze standardowych źródeł w tym z Acros Organics (Pittsburgh PA), Aldrich Chemical (Milwaukee WI, w tym Sigma Chemical i Fluka), Apin Chemicals Ltd. (Milton Park UK), Avocado Research (Lancashire U.K.), BDH Inc. (Toronto, Canada), Bionet (Cornwall, U.K.), Chemservice Inc. (West Chester PA), Crescent Chemical Co. (Hauppauge NY), Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company (Rochester NY), Fisher Scientific Co. (Pittsburgh PA), Fisons Chemicals (Leicestershire UK), Frontier Scientific (Logan UT), ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa CA), Key Organics (Cornwall ILK.), Lancaster Synthesis (Windham NH), Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall U.K.), Parish Chemical Co. (Orem UT), Pfaltz & Bauer, Inc. (Waterbury CN), Polyorganix (Houston TX), Pierce Chemical Co. (Rockford IL), Riedel de Haen AG (Hannover, Germany), Spectrum Quality Product, Inc. (New Brunswick, NJ), TCI America (Portland OR), Trans World Chemicals, Inc. (Rockville MD), i Wako Chemicals USA, Inc. (Richmond VA).
Stosowany tu termin sposoby znane znawcom dziedziny można zidentyfikować na podstawie wielu odnośników literaturowych i danych umownych. Odpowiednimi odnośnikami literaturowymi i danymi, które szczegół owo przedstawiają syntezę substratów przydatnych w otrzymywaniu związków według wynalazku, lub dostarczają odnośniki do artykułów, które przedstawiają otrzymywanie, obejmują przykładowo Synthetic Organic Chemistry, John Wiley & Sons, Inc., New York; S. R. Sandier i in., Organic Functional Group Preparations, druga edycja, Academic Press, New York, 1983; H. O. House, Modern Synthetic Reactions, druga edycja, W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, Heterocyclic Chemistry, druga edycja, John Wiley & Sons, New York, 1992; J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, czwarta edycja, Wiley-Interscience, New York, 1992. Szczególne i analogiczne substraty można również zidentyfikować poprzez indeksy znanych odczynników chemicznych otrzymanych z Chemical Abstract Service (Rejestr Abstraktów Chemicznych) z American Chemical Society (Amerykańskie Towarzystwo Chemiczne), które dostępne są w większości z publicznych i uniwersyteckich bibliotek, jak również poprzez bezpośrednie bazy danych „on-line: (w celu otrzymania bardziej szczegółowych danych, należy kontaktować się z American Chemical Society, Washington, D.C., www.acs.org). Odczynniki chemiczne, które są znane, ale nie są dostępne w sprzedaży komercyjnej w katalogach, można otrzymać sposobami zwyczajowej technicznej syntezy chemicznej, gdzie wiele ze standardowych odczynników
PL 207 597 B1 chemicznych stanowiących zapas techniczny (np. te wymienione powyżej) dostarczane są przez zwyczajowe usługi syntetyczne.
Stosowany tu termin, odpowiednie warunki do przeprowadzania etapu syntezy, są wyraźnie tu określone lub można je zidentyfikować z odnośników literaturowych dotyczących sposobów stosowanych w syntezie chemii organicznej. Odnośniki literaturowe i dane umowne przedstawiające tu w szczegółach syntezę odczynników przydatnych w otrzymywaniu związków według wynalazku również dostarczają dane odpowiednich warunków do przeprowadzenia etapu syntezy według wynalazku.
Stosowany tu termin klatraty oznacza substancje, które wiążą gazy, ciecze lub związki jako kompleksy włączeniowe, tak że kompleksem można operować w postaci stałej, a składnik włączony (lub gościnna cząstka) w następstwie działania rozpuszczalnika lub przez topienie jest uwalniany. Termin klatrat stosowany jest na przemian z wyrażeniem cząstka włączeniowa lub z wyrażeniem kompleks włączeniowy. Klatraty stosowane w obecnym wynalazku otrzymuje się z cyklodekstryn. Cyklodekstryny są powszechnie znane jako posiadające zdolność tworzenia klatratów (tj. związków włączeniowych) z różnymi cząstkami. Patrz na przykład Iclusion Compounds, edytowane przez J.L. Atwood, J.E.D. Davies, i D.D. MacNicol, London, Orlando, Academic Press, 1984; Goldberg, I., The Significance of Molecular Type, Shape and Complementarity in Clathrate Inclusion, Topics in Current Chemistry (1988), Tom 149, str. 2-44; Weber, E. i in., Functional Group Assisted Clathrate Formation Scissor-Like i Roof-Shaped Host Molecules, Topics in Current Chemistry (1988), Tom 149, str. 45 -135; i MacNicol, D.D. i in., Clathrathes and Molecular Inclusion Phenomena, Chemical Society Reviews (1978), Tom 7, Nr 1, str. 65-87. Konwersja do klatratów cyklodekstryny znana jest jako zwiększająca stabilność i rozpuszczalność pewnych związków, w ten sposób ułatwiając ich zastosowanie jako środków farmaceutycznych. Patrz na przykład Saenger, W., Cyclodextrin Inclusion Compounds in Research and Industry, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (1980), Tom 19, str. 344-362; U.S. Patent nr 4,886,788 (Schering AG); U.S. Patent nr 6,355,627 (Takasago); U.S. Patent nr 6,288,119 (Ono Pharmaceuticals); U.S. Patent nr 6,110,969 (Ono Pharmaceuticals); U.S. Patent nr 6,235,780 (Ono Pharmaceuticals); U.S. Patent nr 6,262,293 (Ono Pharmaceuticals); U.S. Patent nr 6,225,347 (Ono Pharmaceuticals); U.S. Patent nr 4,935,446 (Ono Pharmaceuticals).
Cyklodekstryna oznacza cykliczne oligosacharydy składające się z co najmniej sześciu jednostek glukopiranozy, które są złączone razem przez połączenia a(1-4). Pierścień oligosacharydowy tworzy torus z pierwszorzędowymi grupami hydroksylowymi reszty glukozowej leżącej na wąskim końcu torusu. Drugorzędowe grupy hydroksylowe glukopiranozy usytuowane są na szerszym końcu. Cyklodekstryny tworzą związki włączeniowe z cząstkami hydrofobowymi w wodnych roztworach poprzez wiązanie cząstek do ich wnęk. Tworzenie takich kompleksów zabezpiecza cząstkę gościnną przed stratą na skutek parowania, przeciw działaniu tlenu, światłu widzialnemu i ultrafioletowemu i od wewnątrz- i międzycząsteczkowym oddziaływaniom. Takie kompleksy również służą do wiązania lotnego materiału, aż do momentu w którym kompleks napotka ciepłe wilgotne środowisko, w punkcie którym kompleks rozpuści się i zdysocjuje do cząstki gościnnej i cyklodekstryny. Dla celów wynalazku, cyklodekstryna zawierająca jednostkę sześć-glukozową oznaczona jest jako α-cyklodekstryna, podczas gdy cyklodekstryny zawierające siedem i osiem reszt glukozy oznaczone są odpowiednio jako β-cyklodekstryna i γ-cyklodekstryna. Najbardziej znaną alternatywną nomenklaturą dla cyklodekstryny jest nazwa tych związków jako cykloamylozy.
Cykloalkil oznacza trwały jednowartościowy jednopierścieniowy lub dwupierścieniowy rodnik węglowodorowy składający się jedynie z atomów węgla i wodoru, zawierający od trzech do dziesięciu atomów węgla i który jest nasycony i przyłączony do reszty cząstki przez wiązanie pojedyncze, np. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, dekalinyl i podobne. Chyba, że wyraźnie zaznaczono w opisie, termin cykloalkil w zamiarze ma obejmować rodniki cykloalkilowe, które są opcjonalnie podstawione przez jeden lub więcej podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej alkil, alkenyl, fluorowiec, fluorowcoalkil, fluorowcoalkenyl, cyjano, nitro, aryl, aralkil, cykloalkil, heterocyklil, heterocykliloalkil, -R9-OR6, -R9-N=N-O-R16, -R9-N(R6)2, -R9-C(O)R6, -R9-C(O)OR6, -R9-C(O)N(R6)2, -R9-N(R6)C(O)OR16, -R9-N(R6)C(O)R6, -R9-S(O)tOR6 (gdzie t wynosi 0 do 2), -R9-S(O)tR6 (gdzie t wynosi 0 do 2), -R9-S(O)tN(R6)2 (gdzie t wynosi 0 do 2) gdzie każdy R6 i R9 ma znaczenie jak zdefiniowano powyżej w istocie wynalazku i każdy R16 oznacza wodór, alkil lub aralkil. Chyba że zaznaczono inaczej w opisie, rozumie się, że takie podstawienie może nastąpić na dowolnym atomie węgla grupy cykloalkilowej.
PL 207 597 B1
Cykloalkilen oznacza trwały dwuwartościowy jednopierścieniowy lub dwupierścieniowy węglowodór składający się jedynie z atomów węgla i wodoru, zawierający trzy do dziesięciu atomów węgla i który jest nasycony i przyłączony do reszty cząstki poprzez dwa wiązania pojedyncze, np. cyklopropylen, cyklobutylen, cyklopentylen, cykloheksylen, dekalinylen i podobne. Chyba, że wyraźnie zaznaczono w opisie, termin cykloalkilen w zamiarze obejmuje części cykloalkilenowe, które są opcjonalnie podstawione przez jeden lub więcej podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej alkil, alkoksy, fluorowiec, fluorowcoalkil, fluorowcoalkoksy, hydroksy, amino i karboksy.
Fluorowco oznacza bromo, chloro, jodo lub fluoro.
Fluorowcoalkil oznacza rodnik alkilowy, jak zdefiniowano powyżej, który jest podstawiony przez jeden lub więcej z fluorowcorodników, jak zdefiniowano powyżej, np. trifluorometyl, difluorometyl, trichlorometyl, 2,2,2-trifluoroetyl, 1-fluorometylo-2-fluoroetyl, 3-bromo-2-fluoropropyl, 1-bromometylo-2-bromoetyl i podobne.
Fluorowcoalkoksy oznacza rodnik o wzorze -ORc, gdzie Rc oznacza rodnik fluorowcoalkilowy jak zdefiniowano powyżej, np. trifluorometoksy, difluorometoksy, trichlorometoksy, 2,2,2-trifluoroetoksy, 1-fluorometylo-2-fluoroetoksy, 3-bromo-2-fluoropropoksy, 1-bromometylo-2-bromoetoksy i podobne.
Ssak obejmuje ludzi i zwierzęta domowe, takie jak koty, psy, trzodę chlewną, bydło, owce, kozy, konie, króliki i podobne.
Opcjonalny lub opcjonalnie oznacza, że następnie opisane zdarzenia mogą, ale nie muszą nastąpić i że opis obejmuje przypadki, gdzie wymienione zdarzenie lub przypadek następuje i przypadki, w których nie następuje. Przykładowo, opcjonalnie podstawiony aryl oznacza, że rodnik arylowy może być podstawiony lub nie i że opis obejmuje oba: podstawione rodniki arylowe i rodniki arylowe niemające podstawienia.
Farmaceutycznie dopuszczalna sól obejmuje zarówno sole addycyjne z kwasami, jak i sole addycyjne z zasadami.
Farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasami oznacza te sole, które zachowują biologiczną skuteczność i właściwości wolnych zasad, które nie są biologicznie lub w przeciwnym razie niepożądane i które utworzone są z kwasami nieorganicznymi, takimi jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy i podobne, i kwasami organicznymi, takimi jak kwas octowy, kwas trifluorooctowy, kwas propionowy, kwas glikolowy, kwas pirogronowy, kwas szczawiowy, kwas maleinowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas benzoesowy, kwas cynamonowy, kwas migdałowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas salicylowy i podobne.
Farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z zasadami oznacza te sole, które zachowują biologiczną skuteczność i właściwości wolnych kwasów, które nie są biologicznie lub w innym przypadku niepożądane. Sole te otrzymuje się poprzez addycję nieorganicznej lub organicznej zasady do wolnego kwasu. Sole pochodzące od nieorganicznych zasad obejmują, lecz nie są ograniczone do soli sodu, potasu, litu, amonu, wapnia, magnezu, żelaza, cynku, miedzi, manganu, glinu i podobne. Korzystnymi solami nieorganicznymi są sole amonu, sodu, potasu, wapnia i magnezu. Sole pochodzące od organicznych zasad obejmują, lecz nie są ograniczone do, soli pierwszorzędowych, drugorzędowych i trzeciorzędowych amin, podstawionych amin, w tym naturalnie występujących podstawionych amin, cyklicznych amin i zasadowych żywic jonowymiennych, takich jak izopropyloamina, trimetyloamina, dietyloamina, trietyloamina, tripropyloamina, etanoloamina, 2-dimetyloaminoetanol, 2-dietyloaminoetanol, dicykloheksyloamina, lizyna, arginina, histydyna, kofeina, prokaina, hydrabamina, cholina, betaina, etylenodiamina, glukozamina, metyloglukamina, teobromina, puryny, piperazyna, piperydyna, N-etylopiperydyna, żywice poliaminy i podobne. Zwłaszcza korzystnymi zasadami organicznymi są izopropyloamina, dietyloamina, etanoloamina, trimetyloamina, dicykloheksyloamina, cholina i kofeina.
Proleki oznaczają związki, które można przekształcić w warunkach fizjologicznych lub poprzez solwolizę do biologicznie aktywnego związku według wynalazku. Tak więc termin prolek oznacza metaboliczny prekursor związku według wynalazku, który jest farmaceutycznie dopuszczalny. Prolek może być nieaktywny podczas podawania go choremu osobnikowi, lecz jest on przekształcany in vivo do aktywnego związku według wynalazku. Proleki typowo szybko przekształcane są in vivo do otrzymania macierzystego związku według wynalazku, przykładowo poprzez hydrolizę we krwi. Związek proleku
PL 207 597 B1 często jest korzystny pod względem rozpuszczalności, zgodności tkanki lub opóźnionego uwalniania w organizmie ssaczym (patrz Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), str. 7-9,21-24 (Elsevier, Amsterdam).
Rozważania na temat proleków przedstawiono w Higuchi, T., i in, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, A.CS. Symposium Series, Tom 14, i w Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, gdzie obie te pozycje stanowią odnośnik literaturowy dla obecnego wynalazku.
Stosowany tu termin prolek również obejmuje każdy kowalencyjnie związany nośnik, który uwalnia in vivo związek aktywny według wynalazku, gdy taki prolek podawany jest osobnikowi ssaczemu. Proleki związku według wynalazku można otrzymać przez modyfikację grup funkcyjnych obecnych w związku według wynalazku w taki sposób, że odmiany związku rozszczepia się, zarówno na sposób rutynowych działań jak i in vivo, na macierzysty związek według wynalazku. Proleki obejmują związki według wynalazku, w których grupa hydroksy, amino lub merkapto przyłączona jest do dowolnej grupy, która podczas podawania osobnikowi ssaczemu proleku związku według wynalazku rozszczepia się tworząc odpowiednio wolną grupę hydroksylową, aminową lub merkapto. Przykłady proleków obejmują, lecz nie są ograniczone do pochodnych octanowych, mrówczanowych i benzoesanowych, alkoholowych i aminowych grup funkcyjnych w związkach według wynalazku i podobnych.
Trwały związek i trwała struktura oznaczają związek, który jest wystarczająco wytrzymały, aby przetrwać oddzielanie go z mieszaniny reakcyjnej do postaci o użytecznym stopniu czystości i przetwarzanie do wydajnego ś rodka terapeutycznego.
Terapeutycznie skuteczna ilość oznacza, że ilość związku według wynalazku, która po podaniu ssakowi, a dokładniej człowiekowi będącemu w potrzebie takiego leczenia, jest wystarczająca do skutecznego leczenia, jak przedstawiono poniżej, zaburzeń zapalnych lub autoimmunologicznych lub zapalenia układu płucnego lub oddechowego. Ilość związku według wynalazku, która stanowi terapeutycznie skuteczną ilość może zmieniać się w zależności od związku, zaburzenia zapalnego lub autoimmunologicznego, lub zapalenia układu płucnego lub oddechowego, jego rozległości, wieku leczonego ssaka, lecz można ją oznaczyć rutynowo, przez znawcę dziedziny w oparciu o swoją wiedzę i na podstawie obecnego ujawnienia.
Stosowane tu leczyć lub leczenie obejmuje leczenie zaburzenia zapalnego lub autoimmunologicznego u ssaka, korzystnie u człowieka, lub leczenie zapalenia układu płucnego lub oddechowego u ssaka, korzystnie u czł owieka, i obejmuje:
(i) zapobieganie nastąpieniu zaburzeniu lub zapaleniu u ssaka, a zwłaszcza, gdy ssak ma predyspozycje na wystąpienie zaburzenia, lecz nie został jeszcze zdiagnozowany jako chory;
(ii) hamowanie nastąpienia zaburzenia lub zapalenia, tj. zatrzymanie jego rozwoju; lub (iii) łagodzenie zaburzenia lub zapalenia, tj. powodowanie cofnięcia się zaburzenia lub zapalenia.
Związki według wynalazku w postaci pojedynczego stereoizomeru, mieszaniny stereoizomerów, lub w postaci racemicznej mieszaniny stereoizomerów; lub w postaci jego klatratu cyklodekstryny, lub w postaci jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, mogą zawierać jedno lub wię cej centrów asymetrii, tak więc mogą umożliwiać występowanie enancjomerów, diastereomerów i innych stereoizomerycznych postaci, które można zdefiniować określając je jako stereochemię absolutną, jako (R)- lub (S)lub, jako (D)- lub (L)- dla aminokwasów. W założeniu obecnego wynalazku, obejmuje on wszystkie możliwe izomery, jak również ich racemiczne i optycznie czyste postaci. Optycznie aktywne izomery (R)- i (S)-, lub (D)- i (L) - można otrzymać przy użyciu chiralnych syntonów lub chiralnych odczynników, lub rozdzielić przy użyciu konwencjonalnych technik. Gdy związki tu ujawnione zawierają olefinowe wiązania podwójne lub inne centra geometrycznej asymetrii, i chyba że zaznaczono inaczej, w zamiarze wynalazku jest by zwią zki te obejmował y oba izomery geometryczne E i Z. Podobnie, w zamiarze obję te są tu również wszystkie formy tautomeryczne.
Stosowana tu nomenklatura jest zmodyfikowaną postacią systemu nomenklatury I.U.P.A.C., gdzie związki według wynalazku są tu nazwane jako pochodne części heksadekanowej. Przykładowo, następujący związek o wzorze (I), w którym R1, R2 i R3 oznaczają każdy -OR6 (gdzie R6 oznacza wodór); R4 oznacza -R9-O-R10-R11 (gdzie R9 oznacza wiązanie proste, R10 oznacza metylen i R11 oznacza -C(O)OH); i R5 oznacza fenyl podstawiony w 4-pozycji fluorem, tj.
PL 207 597 B1
nazwany jest tu jako kwas (5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)-16-(4-fluorofenoksy)-5,6,15-trihydroksy-3-oksa-7,9,11,13-heksadekatetraenowy. Chyba że nomenklatura wskazuje inaczej, nazwy związków mają na celu objęcie każdy pojedynczy stereoizomer, enancjomer, racemat lub ich mieszaniny.
Dla celów obecnego ujawnienia, w tych związkach według wynalazku, w których R1 i R2 razem z atomami węgla do których są przyłączone tworz ą następujące heterocykliczne struktury:
rozumie się, że struktury obejmują następujące odwrotne struktury:
B. Użyteczność związków według wynalazku Związkami według wynalazku są analogi lipoksyn A4, które posiadają podobną aktywność biologiczną naturalnych lipoksyn A4, lecz o zwiększonej odporności na rozpad metaboliczny. Dokładniej, związki według wynalazku przydatne są w leczeniu zaburzeń zapalnych lub autoimmunologicznych u ssaków, a zwłaszcza u ludzi. W szczególności, związki według wynalazku są przydatne w hamowaniu ostrego lub chronicznego zapalenia lub zapalnej lub autoimmunologicznej odpowiedzi, w której pośredniczą granulocyty obojętnochłonne, granulocyty kwasochłonne, T limfocyty, komórki NK lub inne komórki odpornościowe, przyczyniające się do patogenezy schorzeń zapalnych, immunologicznych lub autoimmunologicznych. Związki są również przydatne w leczeniu schorzeń proliferacyjnych, w tym obejmujących, lecz nie są ograniczone do nich, te, które związane są z zaburzeniami w odpowiedzi zapalnej lub immunologicznej, takich jak choroba nowotworowa. Związki te są również przydatne jako inhibitory odpowiedzi angiogenicznej w patogenezie raka.
Odpowiednio, związki można stosować w leczeniu następujących zaburzeń zapalnych lub autoimmunologicznych u ssaków, a zwłaszcza u ludzi, takich jak: reakcje anafilaktyczne, reakcje alergiczne, alergiczne kontaktowe zapalenie skóry, katar sienny, chemiczne i niespecyficzne drażniące kontaktowe zapalenie skóry, pokrzywka, atopowe zapalenie skóry, łuszczyca, wstrząs zakaźny lub endotoksyczny, wstrząs krwotoczny, zespoły udaropodobne, zespoły przecieku naczyń włoskowatych wywołane przez immunoterapię raka, zespół ostrego zaburzenia oddechowego, szok urazowy, zapalenia płuc wzbudzone immunologicznie i czynnikiem chorobotwórczym, uraz płucny w którym pośredniczy kompleks immunologiczny i przewlekłe czopujące schorzenie płucne, zapalne schorzenia jelita, takie jak wrzodziejące zapalenie okrężnicy, schorzenie Crohna i uraz pochirurgiczny, wrzody żołądkowojelitowe, schorzenia związane z obrażeniem niedokrwienia-reperfuzją w tym ostre miejscowe niedokrwienie mięśnia sercowego i zawał, ostre uszkodzenie nerki, niedokrwienne schorzenie jelita i ostry wstrząs krwotoczny lub udar niedokrwienny, zapalenie kłębuszków nerkowych w którym pośredniczy kompleks immunologiczny, schorzenia autoimmunologiczne w tym cukrzyca zależna od insuliny, stwardnienie rozsiane, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów oraz ogólnoustrojowy liszaj rumieniowaty, ostre i chroniczne odrzucenie przeszczepu organu, stwardnienie tętnic i zwłóknienie przeszczepu, zaburzenia układu krążenia w tym nadciśnienie, miażd życa tętnic, tętniak, krytyczne niedokrwienie nogi, schorzenie zamykające tętnicę obwodową i syndrom Reynauda,
PL 207 597 B1 komplikacje spowodowane cukrzycą w tym nefropatia cukrzycowa, neuropatia i retinopatia, schorzenia oczu takie jak zwyrodnienie plamkowe i jaskra, schorzenia neurozwyrodnieniowe takie jak opóźnione zwyrodnienie podczas udaru, choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, zapalenie mózgu i demencja na skutek HIV, ból na skutek zapalenia i ból neuropatyczny, w tym ból wywołany zapaleniem stawów, schorzenie okołozębowe w tym zapalenie dziąseł, infekcje uszu, migrena, łagodna hiperplazja sterczowa, choroby nowotworowe w tym, lecz nie ograniczone do, białaczki i chłoniaki, rak prostaty, rak piersi, rak płuc, czerniak złośliwy, rak nerkowy, nowotwory głowy i szyi oraz rak okrężniczo-odbytniczy.
Związki są również przydatne w leczeniu zapalenia mieszków włosowych wywołanego przez inhibitory naskórkowego czynnika wzrostowego (EGF) lub kinazy receptora naskórkowego czynnika wzrostowego (EGFR) stosowanych w leczeniu nowotworów miąższowych. Badania kliniczne wykazały, że zapalenie mieszków włosowych (zapalenie mieszków włosowych objawiające się przez bolesną trądziko-podobną wysypkę na skórze na twarzy, klatce piersiowej i górnej części pleców) jest głównym skutkiem ubocznym takiego leczenia ograniczającym dawkę. Takie zapalenie mieszków włosowych związane jest z naciekiem granulocytów obojętnochłonnych, co sugeruje wydzielenie produktów spowodowane przez aktywowane granulocyty obojętnochłonne, będące powodem zapalenia. Analogi lipoksyny A4 według wynalazku hamują zapalenie, w którym pośredniczy granulocyt obojętnochłonny lub granulocyt kwasochłonny i są w związku z tym przydatne w leczeniu zapalenia mieszków włosowych, w ten sposób nie tylko polepszając jakość życia pacjentów leczonych na raka, ale też umożliwiając zwiększenie dawki inhibitora EGF lub inhibitora kinazy EGFR lub przedłużenie trwania leczenia, czego rezultatem jest zwiększona skuteczność pożądanego inhibitora.
Związki są również przydatne w leczeniu zapalenia płucnego i oddechowego, obejmującego, lecz nie jest to ograniczenie do wymienionych schorzeń, astmy, przewlekłego zapalenia oskrzeli, zapalenia oskrzelików, zarostowego zapalenia oskrzelików (w tym takiego jak z organizowanego zapaleniem płuc), alergicznego zapalenia układu oddechowego (w tym kataru i zapalenia zatok), kwasochłonnego ziarniaka, zapaleń płuc, zwłóknienia płucnego, objawów płucnych schorzeń tkanki łącznej, ostrego lub przewlekłego urazu płuca, przewlekłych czopujących schorzeń płucnych, zespołu ostrego wyczerpania oddechowego dorosłych i innych niezakaźnych schorzeń zapalnych płuca, charakteryzujących się przez naciek granulocytu kwasochłonnego.
Przykładowo, związki według wynalazku są przydatne w hamowaniu: zapalenia płuca lub tkanek, w którym pośredniczy granulocyt kwasochłonny; zapalenia płuca, w którym pośredniczy granulocyt obojętnochłonny; zapalenia płuca, w którym pośredniczy limfocyt; wytwarzaniu cytokin i chemokin, w tym interleukiny-5, interleukiny-13 i eotaksyny; wytwarzaniu mediatora lipidu, w tym prostaglandyny E2 i leukotrienów grupy cysteinylowej; nad-reaktywności dróg oddechowych oraz zapalenia dróg oddechowych i naczyń.
C. Testowanie związków według wynalazku
Cechą zapalenia jest zrost i transmigracja przez śródbłonek granulocytów obojętnochłonnych, granulocytów kwasochłonnych i innych komórek zapalnych. Podobne procesy można zaobserwować dla migracji komórek poprzez spolaryzowane komórki nabłonkowe, które występują w płucu, przewodzie pokarmowym i innych organach. Dostępne są modele kultur takich komórek i zostały one zastosowane do wykazania, że analogi lipoksyny A4 i trwałej lipoksyny A4 hamują transmigrację ludzkich granulocytów obojętnochłonnych poprzez ludzkie komórki śródbłonkowe i komórki nabłonkowe, w tym ludzką linię jelitowych komórek nabłonkowych T84. Odpowiednio, znawca dziedziny może testować związki według wynalazku na ich zdolność hamowania transmigracji ludzkich granulocytów obojętnochłonnych i granulocytów kwasochłonnych poprzez ludzkie komórki śródbłonka i komórki nabłonka poprzez wykonanie analiz podobnych do tych, ujawnionych w Colgan, S.P., i in, J. Clin. Invest. (1993), Tom 92, Nr 1, str. 75-82 i Serhan, C.N., i in., Biochemistry (1995), Tom 34, nr 44, str. 14609-14615.
Do oceny wydajności in vivo związków według wynalazku w leczeniu odpowiedzi zapalnej można stosować model kieszonki powietrznej i/lub model zapalenia otrzewnej wzbudzony przez zymosan mysi. Są to modele eksperymentalne ostrego zapalenia, odznaczające się przez naciek komórek zapalnych do umiejscowionego obszaru. Patrz np. analizy in vivo ujawnione w Ajuebor, M.N., i in, Immunology (1998), Tom 95, str. 625-630; Gronert, K., i in, Am. J. Pathol (2001), Tom 158, str. 3-9; Pouliot, M., i in, Biochemistry (2000), Tom 39. str. 4761-4768; Clish, C.B., i in. Proc. Natl Acad. Sci. U.S.A. (1999), Tom 96, str. 8247-8252; i Hachicha, M., i in, J. Exp.Med. (1999), Tom 189, str. 1923-30.
Można również stosować modele zwierzęce (tj. analizy in vivo) w celu oznaczenie wydajności związków według wynalazku w leczeniu astmy i zaburzeń pokrewnych układu płucnego i oddechowePL 207 597 B1 go, w tym, lecz nie jest to ograniczeniem do wymienionych, astmy. Patrz np. analizy ujawnione w De Sanctis, G.T. i in, Journal of Clinical Investigation (1999), Tom 103, str. 507-515 i Campbell, E.M, i in, J, Immunol (1998), Vol,161, nr 12, str. 7047-7053.
D. Podawanie związków według wynalazku
Podawanie związku według wynalazku, w postaci pojedynczego stereoizomeru, mieszaniny stereoizomerów lub w postaci racemicznej mieszaniny stereoizomerów; lub w postaci jego klatratu cyklodekstryny, lub w postaci jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w postaci czystej lub w odpowiedniej kompozycji farmaceutycznej, można przeprowadzić poprzez dowolny dopuszczalny sposób podawania lub środki służące do podobnych zastosowań. Tak więc, podawanie można przeprowadzić przykładowo doustnie, donosowo, dojelitowo, dopłucnie, miejscowo, przezskórnie lub doodbytniczo, w postaci stałej, półstałej, liofilizowanego proszku lub w postaci ciekłych postaci dawek, takich jak przykładowo tabletek, czopków, pigułek, miękkich elastycznych i twardych żelatynowych kapsułek, proszków, roztworów, zawiesin, aerozoli, plastrów lub podobnych, korzystnie w postaci jednostki dawki odpowiedniej do prostego podawania dokładnych dawek. Kompozycje zawierają konwencjonalny nośnik farmaceutyczny lub rozczynnik i związek według wynalazku jako środek aktywny i dodatkowo mogą zawierać inne środki medyczne, środki farmaceutyczne, nośniki, dodatki, itp.
Ogólnie, w zależności od zamierzonego sposobu podawania, farmaceutycznie dopuszczalne kompozycje będą zawierały około 0,1% do około 99,9% wagowych związku(związków) według wynalazku, w postaci pojedynczego stereoizomeru, mieszaniny stereoizomerów lub w postaci racemicznej mieszaniny stereoizomerów; lub w postaci jego klatratu cyklodekstryny, lub w postaci jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli oraz 99,9% do 1,0% wagowych odpowiedniego farmaceutycznego rozczynnika. Korzystnie, kompozycja stanowi 5% do 75% wagowych związku (związków) według wynalazku, lub jest w postaci pojedynczego stereoizomeru, mieszaniny stereoizomerów lub w postaci racemicznej mieszaniny stereoizomerów; lub w postaci jego klatratu cyklodekstryny, lub w postaci jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, gdzie reszta stanowi odpowiednie rozczynniki farmaceutyczne.
Korzystną drogą podawania jest droga doustna, przy zastosowaniu dogodnej dawki dziennej, którą można dostosować do stopnia rozległości leczonego stanu chorobowego. W celu podawania doustnego, farmaceutycznie dopuszczalna kompozycja zawiera związek (związki) według wynalazku, w postaci pojedynczego stereoizomeru, mieszaniny stereoizomerów lub w postaci racemicznej mieszaniny stereoizomerów; lub w postaci jego klatratu cyklodekstryny, lub w postaci jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli i jest utworzona poprzez dodatek jednego lub więcej zwyczajowo stosowanych farmaceutycznie dopuszczalnych rozczynników, takich jak przykładowo farmaceutycznej klasy mannitu, laktozy, skrobi, skrobi przed przejściem w żel, stearynianu magnezu, sacharyny sodu, talku, pochodnych eteru celulozy, glukozy, żelatyny, sacharozy, cytrynianu, galusanu propylu i podobnych. Takie kompozycje przybierają postać roztworów, zawiesin, tabletek, pigułek, kapsułek, proszków, preparatów o długotrwałym uwalnianiu i podobnych.
Korzystnie, takie kompozycje przyjmują postać kapsułki lub tabletki i w związku z tym zawierają również rozcieńczalnik, taki jak laktoza, sacharoza, fosforan dwuwapnia i podobne; środek rozdrabniający taki jak kroskarmeloza sodu lub jej pochodne; środek poślizgowy taki jak stearynian magnezu i podobne; i spoiwo takie jak skrobia, ż ywica akacjowa, poliwinylopirolidon, ż elatyna, pochodne eteru celulozy i podobne.
Związki według wynalazku lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, mogą być również uformowane w czopki, przy użyciu przykładowo około 0,5% do około 50% składnika aktywnego zawartego w noś niku, który powoli rozpuszcza się w ciele, np. glikoli polioksyetylenowych i glikoli polietylenowych (PEG), np., PEG 1000 (96%) i PEG 4000 (4%).
Ciekłe kompozycje farmaceutyczne można otrzymać przykładowo poprzez rozpuszczanie, rozpraszanie, itp., związku (związków) według wynalazku (około 0,5% do około 20%), w postaci pojedynczego stereoizomeru, mieszaniny stereoizomerów lub w postaci racemicznej mieszaniny stereoizomerów; lub w postaci jego klatratu cyklodekstryny, lub w postaci jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli oraz opcjonalnych farmaceutycznie dopuszczalnych dodatków w nośniku, takim jak przykładowo wodzie, solance, wodnej dekstrozie, glicerolu, etanolu i podobnych, w ten sposób tworząc roztwór lub zawiesinę.
W razie potrzeby, kompozycja farmaceutyczne według wynalazku może również zawierać małe ilości substancji pomocniczych, takich jak środki zwilżające lub emulgujące, środki buforujące pH, przeciwutleniacze i podobne, takie jak przykładowo, kwas cytrynowy, monolaurynian sorbitanu, oleinian trietanolaminy, butylowany hydroksytoluen, itp.
PL 207 597 B1
Znane są faktycznie stosowane metody otrzymywania takich postaci dawek lub są one oczywiste dla znawców dziedziny; przykładowo patrz Remington's Pharmaceutical Sciences, 18 Edycja, (Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1990). Podawana kompozycja zawsze będzie zawierać terapeutycznie skuteczną ilość związku według wynalazku, w postaci pojedynczego stereoizomeru, mieszaniny stereoizomerów lub w postaci racemicznej mieszaniny stereoizomerów; lub w postaci jego klatratu cyklodekstryny, lub w postaci jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do leczenia stanu chorobowego przejawiającego się przez zapalenie zgodnie z wynalazkiem.
Związki według wynalazku lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, podaje się w terapeutycznie skutecznej ilości, która zależna jest od różnych czynników, w tym aktywnoś ci zastosowanego specyficznego związku; metabolicznej trwałości i długości działania związku; wieku, wagi ciała, ogólnego stanu zdrowia, płci i diety pacjenta; sposobu i czasu podawania; tempa wydzieliny; połączenia leku; rozległości konkretnego stanu chorobowego; i osobnika przechodzącego terapię. Ogólnie, terapeutycznie skuteczna dzienna dawka wynosi od około 0,14 mg do około 14,3 mg/kg wagi ciała na dzień związku według wynalazku, w postaci pojedynczego stereoizomeru, mieszaniny stereoizomerów lub w postaci racemicznej mieszaniny stereoizomerów; lub w postaci jego klatratu cyklodekstryny, lub w postaci jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli; korzystnie od około 0,7 mg do około 10 mg/kg wagi ciała dziennie; a zwłaszcza od około 1,4 mg do około 7,2 mg/kg wagi ciała dziennie. Przykładowo, w zastosowaniu u osoby o wadze 70 kg, zakres dawki wynosi od około 10 mg do około 1,0 grama dziennie związku według wynalazku, w postaci pojedynczego stereoizomeru, mieszaniny stereoizomerów lub w postaci racemicznej mieszaniny stereoizomerów; lub w postaci jego klatratu cyklodekstryny, lub w postaci jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, korzystnie od około 50 mg do około 700 mg dziennie, a zwłaszcza od około 100 mg do około 500 mg dziennie.
E. Korzystne przykłady wykonania
Ze związków według wynalazku tak jak to przedstawiono w istocie wynalazku, szczególnie korzystnych jest kilka grup związków, które szczegółowo przedstawiono poniżej.
Odpowiednio, korzystną grupą związków według wynalazku są związki o wzorze (I):
w którym:
R1, R2 i R3 każdy niezależnie oznacza fluorowiec, -OR6,-SR6 lub -N(R7)R8; każdy R4 oznacza -R9-O-R10-R11,
R5 oznacza fenyl, korzystnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej C1-C4alkil, C1-C4alkoksy, fluorowiec i fluorowco(C1-C4)alkoksy, lub C7-C10aryloalkil, korzystnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej C1-C4alkil, C1-C4alkoksy, fluorowiec i fluorowco(C1-C4)alkoksy;
każdy R6 oznacza niezależnie wodór, C1-C4alkil, C7-C10aryloalkil, -C(O)R7 lub -C(O)OR7; każdy R7 oznacza niezależnie wodór, C1-C4alkil, fenyl lub C7-C10aryloalkil;
R8 oznacza niezależnie wodór, C1-C4alkil, fenyl, C7-C10aryloalkil lub C3-C6cykloalkil korzystnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej C1-C4alkil, -N(R7)2 i -C(O)OR7;
każdy R9 oznacza niezależnie wiązanie proste lub prosty lub rozgałęziony łańcuch C1-C4alkilenowy;
każdy R10 oznacza niezależnie prosty lub rozgałęziony łańcuch C1-C4alkilenowy, prosty lub rozgałęziony łańcuch C2-C4alkinylenowy, prosty lub rozgałęziony łańcuch C2-C4alkinylenowy lub C3-C6cykloalkilen;
każdy R11 oznacza niezależnie -C(O)OR7 lub -C(O)N(R7)2
Z tej grupy związków, korzystną podgrupą związków jest podgrupa związków w których:
R1, R2 i R3 każdy niezależnie oznacza fluorowiec, -OR6, lub -SR6;
R4 oznacza -R9-O-R710-R11;
PL 207 597 B1
R5 oznacza fenyl, ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej C1-C4alkil, C1-C4alkoksy, fluorowiec i fluorowco(C1-C4)alkoksy lub C7-C10aryloalkil, korzystnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej C1-C4alkil, C1-C4alkoksy, fluorowiec i fluorowco(C1-C4)alkoksy;
każdy R6 oznacza niezależnie wodór, C1-C4alkil, fenyl lub C7-C10aryloalkil; każdy R7 oznacza niezależnie wodór, C1-C4alkil, fenyl lub C7-C10aryloalkil;
R9 oznacza wiązanie proste lub prosty lub rozgałęziony łańcuch C1-C4alkilenowy;
R10 oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch C1-C4alkilenowy, prosty lub rozgałęziony łańcuch
C2-C4alkenylenowy, prosty lub rozgałęziony łańcuch C2-C4alkinylenowy lub C3-C6cykloalkilen; i
R11 oznacza -C(O)OR7 lub -C(O)N(R7)2.
Z tej podgrupy związków, korzystną klasą związków jest klasa związków, w których:
R1, R2 i R3 każdy oznacza -OR6;
R4 oznacza -R9-O-R10-R11;
R5 oznacza fenyl, korzystnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej C1-C4alkil, C1-C4alkoksy, fluorowiec i fluorowco(C1-C4)alkoksy;
R6 oznacza wodór, C1-C4alkil, fenyl lub C7-C10aryloalkil;
każdy R7 oznacza niezależnie wodór, C1-C4alkil, fenyl lub C7-C10aryloalkil;
R9 oznacza wiązanie proste;
R10 oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch C1-C4alkilenowy, prosty lub rozgałęziony łańcuch C2-C4alkenylenowy, lub prosty lub rozgałęziony łańcuch C2-C4alkinylenowy; i
R11 oznacza -C(O)OR7 lub -C(O)N(R7)2.
Z tej klasy związków, korzystnymi związkami są związki wybrane z grupy obejmującej następujące związki:
ester metylowy kwasu (5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)-16-(4-fluorofenoksy)-5,6,15-trihydroksy-3-oksa-7,9,11,13-heksadekatetraenowego; i kwas (5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)-16-(4-fluorofenoksy)-5,6,15-trihydroksy-3-oksa-7,9,11,13-heksadekatetraenowy.
Inną korzystną grupą związków według wynalazku jest grupa związków o wzorze (II):
w którym:
R1, R2 i R3 każdy niezależnie oznacza fluorowiec, -OR6, -SR6 lub -N(R7)R8; każdy R4 oznacza, -R9-O-R10-R11,
R5 oznacza fenyl, korzystnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej C1-C4alkil, C1-C4alkoksy, fluorowiec i fluorowco(C1-C4)alkoksy, lub C7-C10aryloalkil, korzystnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej C1-C4alkil, C1-C4alkoksy, fluorowiec i fluorowco(C1-C4)alkoksy;
każdy R6 oznacza niezależnie wodór, C1-C4alkil, C7-C10aryloalkil, -C(O)R7 lub -C(O)OR7; każdy R7 oznacza niezależnie wodór, C1-C4alkil, fenyl, lub C7-C10aryloalkil;
R8 oznacza niezależnie wodór, C1-C4alkil, fenyl, C7-C10aryloalkil lub C3-C6cykloalkil korzystnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej C1-C4alkil, -N(R7)2 i -C(O)OR7;
każdy R9 oznacza niezależnie wiązanie proste lub prosty lub rozgałęziony łańcuch C1-C4alkilenowy;
każdy R10 oznacza niezależnie prosty lub rozgałęziony łańcuch C1-C4alkilenowy, prosty lub rozgałęziony łańcuch C2-C4alkenylenowy, prosty lub rozgałęziony łańcuch C2-C4alkinylenowy lub C3-C6cykloalkilen;
każdy R11 oznacza niezależnie -C(O)OR7 lub -C(O)N(R7)2;
Z tej grupy związków, korzystną podgrupą związków jest podgrupa związków w których:
R1, R2 i R3 każdy niezależnie oznacza fluorowiec, -OR6, lub -SR6;
PL 207 597 B1
R4 oznacza -R9-O-R10- R11;
R5 oznacza fenyl, korzystnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej C1-C4alkil, C1-C4alkoksy, fluorowiec i fluorowco(C1-C4)alkoksy, lub C7-C10aryloalkil, korzystnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej C1-C4alkil, C1-C4alkoksy, fluorowiec i fluorowco(C1-C4)alkoksy;
każdy R6 oznacza niezależnie wodór, C1-C4alkil, fenyl lub C7-C10aryloalkil; każdy R7 oznacza niezależnie wodór, C1-C4alkil, fenyl, lub C7-C10aryloalkil;
R9 oznacza wiązanie proste lub prosty lub rozgałęziony łańcuch C1-C4alkilenowy;
R10 oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch C1-C4alkilenowy, prosty lub rozgałęziony łańcuch
C2-C4alkenylenowy, prosty lub rozgałęziony łańcuch C2-C4alkinylenowy lub C3-C6cykloalkilen; i
R11 oznacza -C(O)OR7 lub -C(O)N(R7)2.
Z tej podgrupy związków, korzystną klasą związków jest klasa związków w której:
R1, R2 i R3 każdy oznacza -OR6;
R4 oznacza -R9-O-R10-R11;
R5 oznacza fenyl, korzystnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej C1-C4alkil, C1-C4alkoksy, fluorowiec i fluorowco(C1-C4)alkoksy;
R6 oznacza wodór, C1-C4alkil, fenyl lub C7-C10aryloalkil;
każdy R7 oznacza niezależnie wodór, C1-C4alkil, fenyl lub C7-C10aryloalkil;
R9 oznacza wiązanie proste;
R10 oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch C1-C4alkilenowy, prosty lub rozgałęziony łańcuch C2-C4alkenylenowy, lub prosty lub rozgałęziony łańcuch C2-C4alkinylenowy; i
R11 oznacza -C(O)OR7 lub -C(O)N(R7)2.
Z tej klasy związków, korzystne związki wybrane są z grupy obejmującej następujące związki: ester metylowy kwasu (5S,6R,7E,9E,13E,15S)-16-(4-fluorofenoksy)-5,6,15-trihydroksy-3-oksaheksadeka-7,9,13-trien-11-ynowego, kwas (5S,6R,7E,9E,13E,15S)-16-(4-fluorofenoksy)-5,6,15-trihydroksy-3-oksaheksadeka-7,9,13-trien-11-ynowy;
ester metylowy kwasu (5S,6S,7E,9E,13E,15S)-16-(4-fluorofenoksy)-5,6,15-trihydroksy-3-oksaheksadeka-7,9,13-trien-11-ynowego; i kwas (5S,6S,7E,9E,13E,15S)-16-(4-fluorofenoksy)-5,6,15-trihydroksy-3-oksaheksadeka-7,9,13-trien-11-ynowy.
Korzystne zastosowanie kompozycji farmaceutycznej w leczeniu zaburzenia zapalnego lub autoimmunologicznego u ludzi obejmuje następujące schorzenia: alergiczne kontaktowe zapalenie skóry, katar sienny, chemiczne i niespecyficzne drażniące kontaktowe zapalenie skóry, pokrzywka, atopowe zapalenie skóry, łuszczyca, ostre miejscowe niedokrwienie mięśnia sercowego i zawał, ostry wstrząs krwotoczny lub udar niedokrwienny, stwardnienie rozsiane, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów i ogólnoustrojowy liszaj rumieniowaty, ostre i chroniczne odrzucenie przeszczepu organu, stwardnienie tętnic i zwłóknienie przeszczepu, nadciśnienie, miażdżyca tętnic, tętniak, krytyczne niedokrwienie nogi, schorzenie zamykające tętnicę obwodową, syndrom Reynauda, nefropatia cukrzycowa, neuropatia cukrzycowa i retynopatia cukrzycowa, opóźnione zwyrodnienie przy udarze, choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, łagodna hiperplazja sterczowa, białaczka, chłoniak, rak prostaty, rak piersi, rak płuc, czerniak złośliwy, rak nerkowy, nowotwory głowy i szyi oraz rak okrężniczo-odbytniczy.
Równie korzystne zastosowanie obejmuje takie schorzenia jak wstrząs zakaźny lub endotoksyczny, wstrząs krwotoczny, zespoły udaro podobne, zespoły przecieku naczyń włoskowatych wywołane przez immunoterapię raka, zespół ostrego zaburzenia oddechowego, szok urazowy, zapalenia płuc wywołane immunologicznie i czynnikiem chorobotwórczym, uraz płucny w którym pośredniczy kompleks immunologiczny, przewlekłe czopujące schorzenie płucne w którym pośredniczy kompleks immunologiczny, zapalne schorzenie jelita, ostre uszkodzenie nerki, niedokrwienne schorzenie jelita, zapalenie kłębuszków nerkowych w którym pośredniczy kompleks immunologiczny, cukrzyca zależna od insuliny, schorzenia oczu, demencja na skutek HIV, zapalenie mózgu, ból na skutek zapalenia i ból neuropatyczny, schorzenie okołozębowe i infekcje uszu. W zapalnym schorzeniu jelita korzystniejsze zastosowanie obejmuje chorobę Crohna, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, i wrzody żołądkowojelitowe, najkorzystniejsze chorobę Crohna.
PL 207 597 B1
Z grupy związków według wynalazku, najkorzystniejsza jest grupa związków o wzorze (Ila)
w którym:
5
R5 oznacza fenyl, korzystnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej C1-C4alkil, C1-C4alkoksy, fluorowco, fluorowco(C1-C4)alkil i fluorowco(C1-C4)alkoksy lub C7-C10aryloalkil korzystnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej C1-C4alkil, C1-C4alkoksy, fluorowiec, fluorowco(C1-C4)alkil i fluorowco (C1-C4)alkoksy;
R7b oznacza C1-C4alkil, fenyl lub C7-C10aryloalkil; i
R10 oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch C1-C4alkilenowy, prosty lub rozgałęziony łańcuch C2-C4alkenylenowy, prosty lub rozgałęziony łańcuch C2-C4alkinylenowy lub C3-C6cykloalkilen.
F. Otrzymywanie związków według wynalazku
Rozumie się, że w następującym opisie, połączenia podstawników i/lub zmiennych przedstawionych wzorów są dopuszczalne tylko wtedy, jeśli poprzez takie współdziałanie otrzymuje się związki trwałe.
Dla znawców dziedziny będzie zrozumiałe, że w sposobach przedstawionych poniżej grupy funkcyjne związków pośrednich mogą wymagać zabezpieczenia przy użyciu odpowiednich grup zabezpieczających. Takimi grupami funkcyjnymi są grupy hydroksy, amino, merkapto i kwas karboksylowy. Odpowiednimi grupami zabezpieczającymi dla grupy hydroksylowej są trialkilosilil lub diaryloalkilosilil (np. t-butylodimetylosilil, t-butylodifenylosilil lub trimetylosilil), tetrahydropiranyl, benzyl i podobne. Odpowiednimi grupami zabezpieczającymi dla grupy 1,2-dihydroksy są grupy tworzące ketal i acetal. Odpowiednimi grupami zabezpieczającymi dla grup amino, amidyno i guanidyno są t-butoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl i podobne. Odpowiednimi grupami zabezpieczającymi dla grupy merkapto są -C(O)-R (gdzie R oznacza alkil, aryl lub aralkil), p-metoksybenzyl, trityl i podobne. Odpowiednimi grupami zabezpieczającymi dla kwasu karboksylowego są estry alkilowy, arylowy lub aralkilowy.
Grupy zabezpieczające można dodać lub usunąć zgodnie ze standardowymi technikami, dobrze znanymi znawcom dziedziny i jednocześnie tu przedstawionymi.
Zastosowanie grup zabezpieczających ujawniono w szczegółach w Green, T.W. i P.G.M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis (1991), druga edycja, Wiley-Interscience. Grupami zabezpieczającymi mogą być również żywice polimerowe takie jak żywica Wang lub żywica chlorku 2-chlorotritylu.
Znawcy dziedziny również docenią znaczenie, że mimo iż tak zabezpieczone pochodne związków o wzorze (I) i wzorze (II), jak ujawniono w istocie wynalazku, mogą nie posiadać aktywności farmakologicznej jako takiej, to można je podawać ssakowi mającemu zaburzenie zapalne lub autoimmunologiczne, lub zapalenie układu płucnego i oddechowego, u którego w następstwie metabolizmu w ciele tworzą się związki według wynalazku, które są aktywne farmakologicznie. Takie pochodne można więc opisać jako proleki. Wszystkie proleki związków o wzorze (I) i (II) mieszczą się w zakresie według wynalazku.
2 3
Dla wygody, tylko związki według wynalazku w których oznacza wiązanie R1, R2 i R3, i oznaczają grupę hydroksy są przedstawione na następujących schematach reakcji. Jednakże rozumie się, że znawca dziedziny będzie w stanie odtworzyć związki według wynalazku w świetle następującego ujawnienia, w tym ujawnionych preparatów i przykładów oraz przy wykorzystaniu swej wiedzy dotyczącej dziedziny syntezy chemicznej.
1. Otrzymywanie związków o wzorze (D)
Związki o wzorze (D) są produktami przejściowymi w preparatach według wynalazku. Otrzymuje się je jak przedstawiono poniżej na schemacie reakcji 1:
PL 207 597 B1
Schemat reakcji 1
Związki o wzorze (A) i worze (Aa) dostępne są w sprzedaży komercyjnej lub można je otrzymać zgodnie z metodami znanymi znawcom w dziedzinie.
Ogólnie, związki o wzorze (D) otrzymuje się najpierw poprzez traktowanie związku o wzorze (A) ketonem o wzorze (Aa) w obecności kwasu, korzystnie kwasu siarkowego, w temperaturze otoczenia przez około 30 minut do około 2 godzin, korzystnie przez około 1,5 godziny. pH powstałej mieszaniny reakcyjnej następnie dostosowuje się do pH około 7,0 przy użyciu odpowiedniej zasady. Związek o wzorze (B) następnie izoluje się z mieszaniny reakcyjnej przy uż yciu standardowych technik rozdzielania, takich jak filtracji i zatężania.
Związek o wzorze (B) w rozpuszczalniku protonowym, korzystnie wodzie, następnie traktuje się odpowiednim środkiem redukującym, korzystnie borowodorkiem sodu, w temperaturach pomiędzy około 0°C i 5°C. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez około 1 godzinę do około 2 godzin, korzystnie przez około 2 godziny, przed dodaniem łagodnego kwasu w celu zużycia nadmiaru obecnego środka redukującego i w celu dostosowania pH do około pH 6,0. Powstałą mieszaninę reakcyjną schładza się do temperatury pomiędzy około 0°C i 5°C. Następnie dodaje się do mieszaniny glikolowy środek rozszczepiający, taki jak nadjodan sodu. Powstałą mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze otoczenia przez około 1 godziny do około 2 godzin, korzystnie przez około 2 godziny. Związek o wzorze (D) następnie izoluje się z mieszaniny reakcyjnej przy użyciu standardowych technik rozdzielania, takich jak ekstrakcji z organicznym rozpuszczalnikiem i zatężania.
Alternatywnie, można stosować inne ketony alkilowe, arylowe i aralkilowe w zamian za keton o wzorze (Aa) do utworzenia ketalu o wzorze (B). Ponadto, mo ż na stosować odpowiedni aldehyd w zamian za keton o wzorze (Aa) do utworzenia odpowiedniego acetalu, który moż na kolejno traktować tak jak to tu opisano, do utworzenia związku o wzorze (D). W celu uzyskania opisu różnych grup zabezpieczających dla 1,2-dioli, patrz Green, T.W. i P.G.M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis (1991), druga edycja, Wiley-Interscience.
PL 207 597 B1
2. Otrzymywanie związków o wzorze (M)
Związki o wzorze (M) są produktami przejściowymi w otrzymywaniu związków według wynalazku. Otrzymuje się je jak przedstawiono poniżej na schemacie reakcji 2, na którym R7a oznacza alkil, aryl lub aralkil, R10 ma znaczenie jak przedstawiono powyżej w istocie wynalazku, każdy R14 oznacza niezależnie wodór lub alkil, R14a oznacza wodór lub alkil, i X1 i X2 każdy niezależnie oznacza fluorowiec:
Schemat reakcji 2
Związki o wzorze (E), wzorze (Ee), wzorze (H) i wzorze (K) dostępne są w sprzedaży komercyjnej, lub można je otrzymać metodami znanymi znawcom dziedziny.
Ogólnie, związki o wzorze (M) można otrzymać najpierw usuwając wodę, jeśli jest to potrzebne, ze związku o wzorze (E) przy użyciu standardowych technik. Związek o wzorze (E), w aprotonowym bezwodnym rozpuszczalniku, takim jak aceton, kiedy każdy R14 oznacza metyl i R14a oznacza wodór, następnie poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (Ea) w obecności kwasowego katalizatora, takiego jak kwas dl-10-kamforosulfonowy, w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez około 2 godziny do około 4 godzin, korzystnie przez około 3 godziny i następnie alkalizuje się, poprzez dodanie zasady, takiej jak gazowy amoniak. Związek o wzorze (F) następnie izoluje się z mieszaniny
PL 207 597 B1 reakcyjnej przy użyciu standardowych technik rozdzielania, takich jak filtracja, zagęszczanie, organiczna ekstrakcja i zatężanie.
Wodny roztwór związku o wzorze (F) następnie traktuje się środkiem redukującym, korzystnie zimnym borowodorkiem sodu w wodzie. Powstałą mieszaninę reakcyjną następnie miesza się przez około 3 godziny do około 6 godzin, korzystnie przez około 5 godzin i następnie traktuje się kwasem, korzystnie kwasem octowym, w celu usunięcia nadmiaru borowodorku i w celu dostosowania pH do około 6,0. Związek o wzorze (G) izoluje się z mieszaniny reakcyjnej przy użyciu standardowych technik, takich jak ekstrakcja warstwy wodnej i jej zatężanie.
Związek o wzorze (G) następnie traktuje się związkiem o wzorze (H) w obecności zasady, korzystnie wodorotlenku sodu. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez około 6 godzin do około 24 godzin, korzystnie przez około 12 godzin. Związek o wzorze (J) izoluje się z mieszaniny reakcyjnej przy użyciu standardowych technik rozdzielania i rozpuszcza w aprotonowym rozpuszczalniku, korzystnie dimetyloformamidzie (DMF). Następnie do roztworu dodaje się związek o wzorze (K) i powstałą mieszaninę miesza się przez około 6 godzin do około 24 godzin, korzystnie przez około 12 godzin. Związek o wzorze (L) następnie izoluje się z mieszaniny reakcyjnej przy użyciu standardowych technik rozdzielania, takich jak przemywanie solą, ekstrakcja i zatężanie.
Związek o wzorze (L) w wodzie i polarny aprotonowy współrozpuszczalnik, taki jak aceton, traktuje się środkiem rozszczepiającym glikol, takim jak nadjodanem sodu. Związek o wzorze (M) wyizolowano z mieszaniny reakcyjnej przy użyciu standardowych technik rozdzielania, takich jak ekstrakcja, przemycie solą i zatężanie.
3. Otrzymywanie związków o wzorze (Q)
Związki o wzorze (Q) są produktami przejściowymi w otrzymywaniu związków według wynalazku. Można je otrzymać jak opisano poniżej na schemacie reakcji 3, na którym Ph oznacza fenyl i PG1 oznacza grupę zabezpieczającą dla wiązania potrójnego, np. fenylodimetylosilil, difenylometylosilil lub trimetylosilil:
Schemat reakcji 3
Związek o wzorze (N) jest dostępny w sprzedaży komercyjnej, lub można go otrzymać zgodnie z metodami znanymi znawcom dziedziny.
Ogólnie, odczynnik Wittiga o wzorze (Q) otrzymuje się najpierw przez odwodornienie związku o wzorze (N) poprzez traktowanie związkiem organometalicznym, korzystnie n-butylolitem, w temperaturach pomiędzy -30°C i -15°C, korzystnie w temperaturze około -20°C. Następnie do związku dodaje się grupę zabezpieczającą, korzystnie trimetylosilil w standardowych warunkach wytwarzania grup zabezpieczających. Zabezpieczony związek o wzorze (O) izoluje się z mieszaniny reakcyjnej przy użyciu standardowych technik rozdzielania, takich jak ekstrakcji warstw organicznych i zatężania.
Związek o wzorze (O) w aprotonowym rozpuszczalniku, korzystnie dichlorometanie, następnie traktuje się środkiem bromującym, takim jak N-bromoimid kwasu bursztynowego, w obecności trifenylofosfiny w temperaturach pomiędzy około -10°C i około 0°C. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się do ogrzania do temperatury otoczenia i miesza przez około 1 godzinę do około 3 godzin, korzystnie przez około 2 godziny. Związek o wzorze (P) izoluje się z mieszaniny reakcyjnej przy użyciu standardowych
PL 207 597 B1 technik rozdzielania, takich jak zatężanie i rozcieranie na proszek obojętnym organicznym rozpuszczalnikiem, takim jak heksan.
Związek o wzorze (P) następnie traktuje się niewielkim nadmiarem molowej ilości triarylofosfiny lub trialkilofosfiny, korzystnie trifenylofosfiny, w standardowych warunkach tworzenia odczynnika Wittiga do otrzymania fosforoylidu o wzorze (Q) (odczynnik reakcyjny Wittiga).
4. Otrzymywanie związków o wzorze (W)
Związki o wzorze (W) są produktami przejściowymi w otrzymywaniu związków według wynalazku. Otrzymuje się je jak przedstawiono poniżej, na schemacie reakcji 4, gdzie PG1 oznacza grupę zabezpieczającą, X1 oznacza fluorowiec, R10 ma znaczenie jak przedstawiono powyżej w istocie wynalazku, i R7a i R7b każdy niezależnie oznacza alkil, aryl lub aralkil:
Schemat reakcyjny 4
Związki o wzorze (D) i wzorze (Q) można otrzymać sposobami tu ujawnionymi. Związki o wzorze (S) dostępne są w sprzedaż y komercyjnej, lub moż na je otrzymać metodami znanymi znawcom przedmiotu.
PL 207 597 B1
Ogólnie, związki o wzorze (W) otrzymuje się poprzez najpierw traktowanie związku o wzorze (D) niewielkim nadmiarem molowej ilości związku o wzorze (Q) w standardowych warunkach reakcji Wittiga do otrzymania związku o wzorze (R), który izoluje się z mieszaniny reakcyjnej przy użyciu standardowych technik rozdzielania.
Związek o wzorze (R) następnie traktuje się związkiem o wzorze (S) w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran (THF) w obecności silnej zasady, takiej jak wodorotlenku sodu i w temperaturze okoł o 50°C do okoł o 70°C, korzystnie okoł o 63°C. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się do schłodzenia do temperatury otoczenia. Związek o wzorze (T) izoluje się z mieszaniny reakcyjnej przy użyciu standardowych technik rozdzielania takich jak organiczna ekstrakcja i zatężanie.
Związek o wzorze (T) w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu, traktuje się wolnym jodem w temperaturze otoczenia w standardowych warunkach. Geometryczny izomer o wzorze (U) izoluje się z mieszaniny reakcyjnej przy użyciu standardowych technik rozdzielania.
Związek o wzorze (U) w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak THF, następnie odbezpiecza się i hydrolizuje do związku o wzorze (V) w standardowych warunkach odbezpieczania i hydrolizy. Związek o wzorze (V) izoluje się z mieszaniny reakcyjnej przy użyciu standardowych technik rozdzielania, takich jak ekstrakcji i zatężania.
Związek o wzorze (V) w aprotonowym rozpuszczalniku następnie traktuje się środkiem estryfikującym, takim jak trimetylosililidiazometan, w standardowych warunkach estryfikacji, do utworzenia związku o wzorze (W), który izoluje się z mieszaniny reakcyjnej przy użyciu standardowych technik rozdzielania, takich jak ekstrakcji, zatężania i oczyszczania przez chromatografię.
5. Otrzymywanie związków o wzorze (Ta) i wzorze (Ua)
Związki o wzorze (Ta) i wzorze (Ua) są produktami przejściowymi w otrzymywaniu związków według wynalazku i można je otrzymać jak przedstawiono poniżej na schemacie reakcji 5, gdzie R7a oznacza alkil, aryl lub aralkil, R10 ma znaczenie jak przedstawiono powyżej w istocie wynalazku, R14 oznacza alkil i R14a oznacza wodór lub alkil:
Schemat reakcji 5
PL 207 597 B1
Związki o wzorze (Q) i wzorze (M) otrzymuje się sposobami tu ujawnionymi.
Ogólnie, związki o wzorze (Ua) otrzymuje się najpierw przez traktowanie związku o wzorze (M) niewielkim nadmiarem ilości molowej związku o wzorze (Q) w standardowych warunkach reakcji Wittiga do otrzymania związku o wzorze (Ta), który następnie traktuje się wolnym jodem w warunkach podobnych jak opisane powyżej dla tworzenia związków o wzorze (Ua). Związek o wzorze (Ua) następnie traktuje się w podobny sposób jak opisano powyżej dla związków o wzorze (U) do utworzenia odpowiedniego związku o wzorze (W) jak opisano powyżej.
6. Otrzymywanie związków o wzorze (DD)
Związki o wzorze (DD) są produktami przejściowymi w otrzymywaniu związków według wynalazku. Otrzymuje się je jak przedstawiono poniżej, na schemacie reakcji 6, na którym R6 ma znaczenie jak przedstawiono powyżej w istocie wynalazku i X2 oznacza fluorowiec:
Związki o wzorze (X), N,O-dimetylohydroksyloamina, bromek etynylomagnezu i chlorek 3,5-dinitrobenzoilu dostępne są w sprzedaży komercyjnej, lub można je otrzymać metodami znanymi znawcom dziedziny.
Ogólnie, związki o wzorze (DD) otrzymuje się najpierw poprzez traktowanie związku o wzorze (X) w aprotonowym rozpuszczalniku, korzystnie chlorku metylenu, nadmiarem molowej iloś ci odczynnika halogenku acylu, korzystnie chlorku oksalilu, w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się do mieszania przez około 6 godzin do około 24 godzin, korzystnie przez około 12 godzin. Związek o wzorze (Y) izoluje się z mieszaniny reakcyjnej przy użyciu standardowych technik rozdzielania, takich jak zatężanie w próżni.
Związek o wzorze (Y) następnie traktuje się hydroksyloamina, korzystnie N,O-dimetylohydroksyloaminą lub 1,2-oksazolidyną, w obecności alkalicznej zasady, węglanu potasu, w standar22
PL 207 597 B1 dowych warunkach acylowania aminą. Związek o wzorze (Z) izoluje się z mieszaniny reakcyjnej przy użyciu standardowych technik rozdzielania, takich jak organiczna ekstrakcja i zatężanie.
Związek o wzorze (Z) w aprotonowym rozpuszczalniku, korzystnie THF, następnie traktuje się odpowiednim odczynnikiem Grignarda, takim jak HC=CMgBr w standardowych warunkach do otrzymania związku o wzorze (AA), który izoluje się z mieszaniny reakcyjnej przy użyciu standardowych technik rozdzielania, takich jak ekstrakcja organicznym rozpuszczalnikiem, filtracja i zatężania. Związek o wzorze (AA) następnie traktuje się chiralnym odczynnikiem redukującym w standardowych warunkach redukujących, do otrzymania związku o wzorze (BB), który izoluje się z mieszaniny reakcyjnej przy użyciu standardowych technik rozdzielania, takich jak filtracja, zatężanie i oczyszczanie na sposób chromatografii rzutowej, jako mieszaniny enancjomerów. Enancjomeryczny nadmiar można oznaczyć poprzez chiralną analityczną HPLC.
Enancjomeryczny nadmiar można wzmocnić poprzez rekrystalizację arylo estru utworzonego poprzez traktowanie związku o wzorze (BB) w aprotonowym rozpuszczalniku, korzystnie chlorku metylenu, nadmiarem molowej ilości halogenku aroilu, korzystnie chlorku 3,5-dinitrobenzoilu, w temperaturze pomiędzy około -5°C i 0°C, w obecności zasady, korzystnie trietyloaminy i aktywującej ilości dimetyloaminopirydyny (DMAP). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze otoczenia przez około 30 minut do 1 godziny, korzystnie przez 40 minut.
Związek o wzorze (BBa) izoluje się z mieszaniny reakcyjnej przy użyciu standardowych technik rozdzielania, takich jak ekstrakcji, filtracji i rekrystalizacji oraz oznacza się jego enancjomeryczny nadmiar przy użyciu analitycznej HPLC, który wyniósł więcej niż 98%.
Związek o wzorze (BBa) w protonowym rozpuszczalniku, korzystnie metanolu, traktuje się alkaliczną zasadą, korzystnie węglanem potasu. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez około 3 godziny do około 5 godzin, korzystnie przez około 3,5 godziny i mieszaninę reakcyjną następnie hartuje się poprzez dodatek kwasu, korzystnie kwasu octowego. Związek o wzorze (BB) o enancjomerycznym nadmiarze wynoszącym 98% izoluje się z mieszaniny reakcyjnej przy użyciu standardowych technik rozdzielania, takich jak filtracji i zatężania filtratu.
Związek o wzorze (BB) następnie traktuje się odczynnikiem fluorowcującym, korzystnie N-bromoimidem kwasu bursztynowego, w obecności katalizatora, takiego jak azotan srebra, w temperaturze otoczenia. Związek o wzorze (CC) następnie izoluje się z mieszaniny reakcyjnej przy użyciu standardowych technik rozdzielania, takich jak zatężania w próżni, filtracji i elucji z organicznymi rozpuszczalnikami.
Związek o wzorze (CC) następnie poddaje się uwodornieniu w standardowych warunkach uwodornienia wiązań potrójnych, takich jak traktowanie środkiem redukującym, korzystnie mieszaniną wodorku glinu litu i chlorku glinu, do otrzymania związku o wzorze (DD), który izoluje się z mieszaniny reakcyjnej przy użyciu standardowych technik rozdzielania.
7. Otrzymywanie związków o wzorze (la), wzorze (Ib) i wzorze (Ila)
Związki o wzorze (la), wzorze (Ib) i wzorze (Ila) są związkami według wynalazku. Otrzymuje się je jak przedstawiono poniżej na schemacie reakcji 7, gdzie R5 i R10 mają znaczenia jak przedstawiono powyżej w istocie wynalazku i R7b oznacza alkil, aryl lub aralkil:
PL 207 597 B1
Związki o wzorze (DD) i wzorze (W) otrzymuje się sposobami tu ujawnionymi. Alternatywnie, związki odpowiadające związkom o wzorze (W), które otrzymuje się ze związków o wzorze (Ua), można stosować w schemacie reakcji powyżej, w celu otrzymania odpowiednich związków według wynalazku.
Ogólnie, związki o wzorze (la), wzorze (Ib) i wzorze (Ila) otrzymuje się najpierw poprzez traktowanie związku o wzorze (DD) w aprotonowym rozpuszczalniku, korzystnie THF, związkiem o wzorze (W) w aprotonowym rozpuszczalniku, korzystnie THF, w standardowych warunkach sprzęgania Sonogashira, takich jak w obecności jodku miedzi, zasady aminy i katalizatora palladowego. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze otoczenia przez około 30 minut do około 1 godziny, korzystnie przez około 45 minut. Związek o wzorze (EE) izoluje się z mieszaniny reakcyjnej przy użyciu standardowych technik rozdzielania, takich jak filtracji, elucji z organicznym rozpuszczalnikiem i oczyszczania poprzez chromatografię.
Związek o wzorze (EE) w rozpuszczalniku protonowym, korzystnie metanolu, następnie traktuje się kwasem, korzystnie kwasem solnym. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze otoczenia przez około 12 godzin do około 48 godzin, korzystnie przez około 48 godzin. Związek o wzorze (Ila) izoluje się z mieszaniny reakcyjnej przy użyciu standardowych technik rozdzielania, takich jak dostosowanie pH mieszaniny reakcyjnej do pH 7,0 i oczyszczanie przez chromatografię z odwróconymi fazami.
Związki o wzorze (Ila) w rozpuszczalniku protonowym, korzystnie metanolu, następnie redukuje się do związku o wzorze (la) metodą ujawnioną w Helv. Chim. Acta. (1987). Związek o wzorze (la) następnie poddaje się hydrolizie do związku o wzorze (Ib) w standardowych zasadowych warunkach hydrolizy.
Ponadto, związki o wzorze (Ila) w rozpuszczalniku protonowym, korzystnie metanolu, można następnie poddać hydrolizie w standardowych zasadowych warunkach hydrolizy, do utworzenia związków o wzorze (Ila), gdzie R7b oznacza wodór.
8. Otrzymywanie związków o wzorze (Ilb)
Związkami o wzorze (Ilb) są związki według wynalazku. Otrzymuje się je jak przedstawiono poniżej na schemacie reakcji 8, na którym q, p, R5, R10 i R15 mają znaczenia jak przedstawiono powyżej w istocie wynalazku i R7b oznacza alkil, aryl lub aralkil:
PL 207 597 B1
Schemat reakcji 8
Η
PL 207 597 B1
Związki o wzorach (E), (FF), (Q), i (Sa) dostępne są w sprzedaży komercyjnej lub można je otrzymać metodami tu ujawnionymi lub metodami znanymi znawcom dziedziny.
Ogólnie, związki o wzorze (Ilb) otrzymuje się najpierw przez mieszanie mieszaniny związku o wzorze (E) i siarczanu miedzi w związku o wzorze (FF) w atmosferze azotu, jednocześ nie dodając do mieszaniny reakcyjnej silny kwas, taki jak kwas siarkowy. Powstałą mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury otoczenia, korzystnie do około 29°C i pozostawia do mieszania przez okres około 8 godzin i 16 godzin, korzystnie przez około 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną filtruje się i powstały filtrat przemywa się organicznym rozpuszczalnikiem, korzystnie octanem etylu. Filtrat następnie traktuje się zasadą, korzystnie wodorotlenkiem amonu i powstałe ciało stałe usuwa się przez filtrację.
PL 207 597 B1
Związek o wzorze (GG) izoluje się z filtratu standardowymi technikami izolacji, takimi jak ekstrakcji z organicznymi rozpuszczalnikami i kolejno filtracji.
Nadmiarową ilość molową środka redukującego, takiego jak borowodorku sodu, w rozpuszczalniku protonowym, takim jak metanol, następnie schładza się do około 0°C i następnie traktuje związkiem o wzorze (GG) w rozpuszczalniku protonowym, takim jak metanol. Powstałą mieszaninę reakcyjną pozostawia się do mieszania przez około 4 godzin do około 8 godzin, korzystnie przez około 4 godzin. Po zakończeniu pożądanej reakcji, następnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje się kwas, korzystnie kwas octowy, w celu zużycia nadmiaru środka redukującego i w celu dostosowania pH mieszaniny reakcyjnej do około pH 6. Związek o wzorze (HH) następnie izoluje się z mieszaniny reakcyjnej przy użyciu standardowych technik rozdzielania, takich jak filtracji, zatężania ciał stałych, ekstrakcji z organicznymi rozpuszczalnikami i wytrącania.
Mieszaninę związku o wzorze (HH) i związku o wzorze (Sa) w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak toluen następnie miesza się z alkaliczną zasadą, taką jak wodorotlenek sodu w wodzie. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się katalizator przeniesienia fazowego, taki jak siarczan tetrabutyloamonu i mieszaninę reakcyjną miesza się przez okres pomiędzy około 8 godzin i 16 godzin, korzystnie przez około 12 godzin. Związek o wzorze (JJ) izoluje się z mieszaniny reakcyjnej przy użyciu standardowych technik rozdzielania, takich jak ekstrakcji z organicznymi rozpuszczalnikami, zatężania i chromatografii.
Związek o wzorze (JJ) w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak aceton, następnie traktuje się nadmiarem molowej ilości nadjodanu w wodzie. Powstałą mieszaninę reakcyjną następnie miesza się gwałtownie w atmosferze azotu przez okres od około 4 godzin do około 8 godzin, korzystnie przez około 4 godzin. Rozpuszczalnik usuwa się próżniowo w temperaturze otoczenia. Związek o wzorze (KK) izoluje się z mieszaniny reakcyjnej przy użyciu standardowych technik rozdzielania, takich jak ekstrakcji z organicznym rozpuszczalnikiem i zatężania warstw organicznych.
Związek o wzorze (Q) w aprotonowym rozpuszczalniku, korzystnie THF schładza się do około -30°C w warunkach bezwodnych i następnie traktuje się stopniowo silną zasadą, korzystnie n-butylolitem. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się do ogrzania do około 0°C i miesza się przez około pomiędzy 15 minut i 1 godziny, korzystnie przez około 15 minut. Mieszaninę reakcyjną następnie schładza się do około -30°C i następnie traktuje się równomolową ilością związku o wzorze (KK) w aprotonowym rozpuszczalniku, korzystnie THF. Powstałą mieszaninę reakcyjną miesza się przez okres pomiędzy około 30 minut do 2 godzin, korzystnie przez około 1 godziny w temperaturze około 30°C. Mieszaninę reakcyjną hartuje się poprzez dodatek odpowiedniego kwasu, takiego jak fosforanu sodu. Związek o wzorze (LL) izoluje się z mieszaniny reakcyjnej przy użyciu standardowych technik rozdzielania, takich jak przemywanie solą, zatężanie i wytrącanie.
Związek o wzorze (LL) traktuje się w sposób podobny do traktowania związku o wzorze (T) ze schematu reakcji 4 powyżej, do otrzymania związku o wzorze (MM), który następnie traktuje się w sposób podobny do traktowania związku o wzorze (U) ze schematu reakcji 4 powyżej, do otrzymania zwi ązku o wzorze (NN).
Związki o wzorze (NN) następnie traktuje się związkiem o wzorze (DD) w sposób podobny do tego, przedstawionego dla traktowania związków o wzorze (W) ze schematu reakcji 7 powyżej, do otrzymania związku o wzorze (Ilb).
9. Otrzymywanie związków o wzorach (Ile) i (Ild)
Związki o wzorach (Ile) i (Ild) są takimi samymi związkami jak związki o wzorze (Ila) przedstawione powyżej, jedynie z taką różnicą, że materiałem wyjściowym z którego są otrzymywane, np. związek o wzorze (Ilb), otrzymuje się w innym procesie syntezy niż wyjściowy materiał dla związków o wzorze (Ila). Odpowiednio, związki o wzorach (IIc) i (Ild) otrzymuje się jak przedstawiono poniżej na schemacie reakcji 9, gdzie q, p, R5, R10 i R15 mają znaczenia podane w powyżej w istocie wynalazku i R7b oznacza alkil, aryl lub aralkil:
PL 207 597 B1
Schemat reakcji 9
Związki o wzorze (Ilb) otrzymuje się jak przedstawiono powyżej na schemacie reakcji 8.
Ogólnie, związki o wzorze (IIc) i (Ild) otrzymuje się najpierw poprzez traktowanie związku o wzorze (Ilb) kwasem, takim jak kwas octowy, korzystnie kwasem octowym, korzystnie rozcieńczonym organicznym rozpuszczalnikiem, takim jak octanem etylu, w temperaturach pomiędzy około 50°C i około 60°C, korzystnie w temperaturze około 50°C, przez okres pomiędzy około 10 godzin i około 20 godzin, korzystnie przez okres 20 godzin. Organiczne odczynniki i rozpuszczalniki usuwa się przez destylację w próżni. Związek o wzorze (IIc) izoluje się z mieszaniny reakcyjnej przy użyciu standardowych technik rozdzielania, takich jak ekstrakcji z organicznymi rozpuszczalnikami i zatężanie. Związek o wzorze (IIc) następnie traktuje się w warunkach hydrolizy i związek o wzorze (Ild) następnie izoluje się z mieszaniny reakcyjnej przy użyciu standardowych technik rozdzielania, takich jak chromatografia.
Oprócz powyższych schematów reakcji i preparatów i przykładów, inne związki według wynalazku można otrzymać zgodnie z metodami znanymi znawcom dziedziny.
Przykładowo, związki według wynalazku, w których R1 oznacza -SR6, -S(O)tR7 lub -N(R7)R (gdzie R6, R7 i R8 oznaczają wodór) można otrzymać poprzez traktowanie związku o wzorze (EE) lub związku o wzorze (U) (jak przedstawiono powyżej) odpowiednim środkiem zabezpieczającym grupę hydroksy, w celu zabezpieczenia wolnej grupy hydroksylowej i następnie traktowanie zabezpieczonego
PL 207 597 B1 związku o wzorze (EE) lub związku o wzorze (U) odpowiednim kwasem, w celu rozszczepienia ketalu. Powstały związek di-hydroksy można następnie traktować w standardowych warunkach kwasowej hydrolizy do utworzenia odpowiedniego laktonu. Wolną grupę hydroksy można następnie wyprowadzić, tworząc odpowiednią grupę opuszczającą, i następnie substytucja z odpowiednio podstawionym tiolem lub aminą i następująca kwasowa hydroliza dają związek według wynalazku, w którym R1 oznacza -SR6, -S(O)tR7 lub -N(R7)R8.
Związki według wynalazku, w których R3 oznacza -SR6, -S(O)tR7 lub -N(R7)R8 można otrzymać poprzez wyprowadzenie wolnego związku hydroksy o wzorze (EE) do utworzenia odpowiedniej grupy opuszczającej, i następnie poddaniu reakcji odbezpieczonego związku z odpowiednio podstawionym nukleofilem.
Związki według wynalazku, w których R2 oznacza -SR6, -S(O)tR7 lub -N(R7)R8 można otrzymać poprzez otrzymanie laktonu jak przedstawiono powyżej i następnie zabezpieczenie wolnej grupy hydroksylowej jak przedstawiono powyżej. Powstały związek można następnie traktować w standardowych warunkach kwasowej hydrolizy, do utworzenia odpowiedniego kwasu. Wolną grupę hydroksy można następnie uwolnić do utworzenia odpowiedniej grupy opuszczającej i następująca substytucja z odpowiednio podstawionym nukleofilem, wraz z następują cą deprotekcją daje związki według wynalazku, w których R2 oznacza -SR6, -S(O)tR7 lub -N(R7)R8.
9 7 10 11
Związki według wynalazku, w których R4 oznacza -R9-N(R7)-R10-R11 można otrzymać poprzez traktowanie związku o wzorze (F) jak przedstawiono powyżej z odpowiednio podstawioną aminą w standardowych warunkach aminowania redukcyjnego i nastę pnie traktowanie powstał ego zwią zku w sposób przedstawiony powyżej, do otrzymania odpowiedniego związku według wynalazku. Związki według wynalazku, w których R4 oznacza -R9-S(O)tR10-R11 można otrzymać przez derywatyzację pierwszorzędowej grupy hydroksy związku o wzorze (G) jak przedstawiono powyżej, do utworzenia odpowiedniej grupy opuszczającej, i następnie reakcję powstałego związku z odpowiednim alkoholanem tiolu, do utworzenia pożądanego produktu, który można kolejno poddać utlenieniu w standardowych warunkach utleniania, do otrzymania pożądanego związku sulfinylu i sulfonylu.
Związki według wynalazku, w których R1 i R2 razem z atomami węgla do których są przyłączone tworzą jednopierścieniową heterocykliczną strukturę wybraną z grupy obejmującej:
można otrzymać poprzez traktowanie związku o wzorze (la) lub (Ila) jak przedstawiono powyżej, gdzie R1 i R2 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej hydroksy, tiol lub aminę, z odpowiednim środkiem acylującym, takim jak fosgen, w warunkach kwasowych.
Związki według wynalazku, w których R4 oznacza -R9-R13-R11 można otrzymać zgodnie z metodami podobnymi do tych, ujawnionych w Rodriguez, A.R., i in., Tetrahedron Letters (2001), Tom 42, str. 6057-6060.
Związki według wynalazku, w których R4 oznacza -R9-R12 można otrzymać poprzez derywatyzację związku o wzorze (G) jak przedstawiono powyżej, do otrzymania odpowiedniej grupy opuszczającej na pierwszorzędowej grupie hydroksy, i następnie traktowanie powstałego związku odpowiednim czynnikiem zabezpieczającym grupę hydroksy w celu zabezpieczenia pozostałych grup hydroksy. Grupę opuszczającą można następnie przemieścić przy użyciu odpowiedniego miedzianu arylu lub odczynnika Grignarda.
9 10 11
Związki według wynalazku, w których R4 oznacza -R9-O-R10-R11 można otrzymać zgodnie z metodami tu ujawnionymi przy użyciu odpowiednio podstawionej soli kwasu fluorowcoalkanowego, soli kwasu fluorowcoalkenowego, soli kwasu fluorowcoalkynowego lub soli kwasu fluorowcocykloalkanowego. Opcjonalnie, związek w którym R10 oznacza cykloalkilen można otrzymać poprzez alkilowanie odpowiedniego związku zawierającego alkenylen z odpowiednim dihalogenkiem alkilu.
Związki według wynalazku, w których R4oznacza -R9-O-R12 można otrzymać poprzez traktowanie związku o wzorze (G) odpowiednim fluorowcoaralkilem (gdzie fluorowiec jest na łańcuchu alkilowym) w warunkach substytucji.
9 10 11
Związki według wynalazku, w których R4 oznacza -R9-C(O)-R10-R11 można otrzymać poprzez 4 9 13 11 13 uwodornienie odpowiedniego związku według wynalazku, w którym R4 oznacza -R9-R13-R11 gdzie R13
PL 207 597 B1 oznacza łańcuch alkenylenowy w standardowych warunkach uwodornienia, do utworzenia odpowiedniego alkoholu i następnie utlenienie alkoholu do odpowiedniego ketonu.
Związki według wynalazku, w których R4 oznacza -R9-N(R7)-R10-R11 lub -R9-S(O)t-R10-R11można otrzymać w podobny sposób jak przedstawiono powyżej dla związków według wynalazku, w których R1 i R2 oznaczają -SR6, -S(O)tR7 lub -N(R7)R8.
9 9 11
Związki według wynalazku, w których R4 oznacza -R9-C(F)2-R9-R11 można otrzymać z odpowiedniego ketonu przy użyciu odpowiedniego środka fluorującego, takiego jak trifluorek (dietyloamino)siarki (DAST).
Związki według wynalazku, w których R6 oznacza alkil, aryl, aralkil, -C(O)R7, -C(S)R7, -C(O)OR14 lub -C(S)OR14 można otrzymać w reakcji związku o wzorze (la) lub (Ila) z odpowiednim halogenkiem w standardowych warunkach substytucji. Związki według wynalazku, w których R6 oznacza -C(O)N(R7)R8 lub -C(S)N(R7)R8 można otrzymać w reakcji związku o wzorze (la) lub (IIa) z odpowiednio podstawionym izocyjanianem lub izotiocyjanianem.
Wszystkie związki według wynalazku jak otrzymane powyżej, które występują w postaci wolnej zasady lub wolnego kwasu można przekształcić do ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli poprzez reakcję z odpowiednią nieorganiczną lub organiczną zasadą lub nieorganicznym lub organicznym kwasem. Sole związków otrzymane jak powyżej można przekształcić do ich postaci wolnej zasady lub wolnego kwasu przy użyciu standardowych technik. Należy rozumieć, iż wszystkie postaci polimorficzne, amorficzne, bezwodniki, postacie uwodnione, solwaty i sole związków według wynalazku mieszczą się w zakresie według wynalazku.
W celu otrzymania klatratów cyklodekstryny według wynalazku, analogi lipoksyny A4 o wzorze (I) i wzorze (II), lub analogi lipoksyny A4 ujawnione i zastrzegane w patencie USA o nr 5,441,951; patencie USA o nr 5,079,261; patencie USA o nr 5, 648, 512 i patencie USA o nr 6, 048, 897, jak zdefiniowano powyżej w istocie wynalazku, można rozpuścić w farmakologicznie dopuszczalnym rozpuszczalniku, np. w alkoholu, korzystnie etanolu, w ketonie, np. acetonie lub w eterze, np. eterze dietylowym i zmieszać z wodnymi roztworami α-cyklodekstryny, β-cyklodekstryny lub γ-cyklodekstryny, korzystnie β-cyklodekstryny, w temperaturze 20°C do 80°C; lub kwasy analogów lipoksyny A4 jak zdefiniowano powyżej w istocie wynalazku w postaci wodnych roztworów ich soli (np. soli Na- lub K-) można domieszać z cyklodekstryna i po roztworze z ekwiwalentną ilością kwasu (np. HCl lub H2SO4) można otrzymać odpowiedni klatrat cyklodekstryny.
W tym momencie lub po schłodzeniu, odpowiednie klatraty cyklodekstryny wydzielają się w postaci kryształów. Jednakże, możliwym jest również przekształcenie oleistych, jak również krystalicznych związków o wzorze (I) i/lub wzorze (II), jak zdefiniowano powyżej w istocie wynalazku, poprzez raczej długie mieszanie (np. przez 1 godzinę do 14 dni) w temperaturze otoczenia, poprzez traktowanie wodnym roztworem cyklodekstryny, do odpowiedniej postaci klatratu cyklodekstryny. Klatraty można następnie wyizolować w postaci ciała stałego, kryształów o dużej plastyczności prasowniczej poprzez zasysanie rozpuszczalników i suszenie.
Cyklodekstryny stosowane w tym wynalazku są dostępne w sprzedaży komercyjnej, przykładowo z Aldrich Chemical Co., lub można je otrzymać metodami znanymi znawcom dziedziny. Patrz przykładowo, Croft, A.P. i in., Synthesis of Chemically Modified Ciclodextrins, Tetrahedron (1983), Tom 39, nr 9, str. 1417-1474. Odpowiednie cyklodekstryny obejmują szeroką gamę tych, które wytwarzają klatraty związków o wzorze (I) i wzorze (II) jak przedstawiono powyżej. Patrz przykładowo, J. E.
F. Reynolds (ed.) Martindale, The Extra Pharmacopoeia 28 edycja. The Pharmaceutical Press, London 1982, str. 333 i 389-390 i O.-A. Neumueller (ed.), Roempps Chemie-Lexikon, 8. Aufl. Franckh'sche Verlagshandlung, Stuttgart 1981, str. 763-764, 841,1053-1054.
Poprzez wybór odpowiedniej ilości cyklodekstryny i wody, możliwym jest otrzymanie nowych klatratów w stechiometrycznej kompozycji z odtwarzalną ilością skutecznej substancji, Klatraty można stosować w suchej higroskopijnej postaci lub w zawierającej wodę, lecz mniej higroskopijnej. Typowy molowy stosunek cyklodekstryny do związku o wzorze (I) lub związku o wzorze (II) wynosi 2:1 (cyklodekstryna: związek).
Następujące specyficzne sposoby otrzymywania i przykłady przedstawione są jako przewodnik, w celu pomocy w realizacji według wynalazku, i nie mają one na celu ograniczenia zakresu wynalazku.
Sposób otrzymywania 1
Związki o wzorze (B) i (D)
A. Zawiesinę D-rybozy (50 g, 0,33 mola) w acetonie (500 ml) mieszano w temperaturze otoczenia podczas gdy dodano stężony kwas siarkowy (1,25 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez
PL 207 597 B1 minut do otrzymania klarownego roztworu i następnie mieszano przez kolejną godzinę. pH mieszaniny reakcyjnej dostosowano do około pH 7 przy użyciu wodorotlenku wapnia (~ 7,0 g). Powstałą zawiesinę przefiltrowano poprzez wkładkę z celitu. Filtrat zatężono otrzymując 64,8 g D-rybofuranoza3,4-acetonidu, związku o wzorze (B) w postaci lekko zabarwionego oleju, 1H NMR: (CDCI3) δ 1,30 (s, 3H), 1,47 (s, 3H) 2,05 (s, 1), 3,7 (m, 3H), 4,38 (m, 1H), 4,56 (d, 1H), 4,80 (d, 1H), 4,96 (d, 1H), 5,38 (d, 1H) ppm.
B. W podobny sposób można otrzymać związki odpowiadające związkowi o wzorze (B).
C. Zawiesinę borowodorku sodu (10,7 g, 0,34 mola) w wodzie (0,75 1) schłodzono w kąpieli lodowej i traktowano D-rybofuranoza-3,4-acetonidein (64,6 g, 0,34 mola) w wodzie (1,25 1). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez około 2 godziny przed dodaniem kwasu octowego (~ 23 ml), w celu zużycia nadmiaru borowodorku i dostosowania pH do około pH 6. Mieszaninę reakcyjną schłodzono w kąpieli lodowej przed dodaniem porcjami nadjodanu sodu (72,7 g, 0,34 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez około 2 godziny w temperaturze otoczenia, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i ekstrahowano octanem etylu (3x). Połączone roztwory octanu etylu przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono, otrzymując 47,4 g (3,4-izopropylideno)erytrozy, związku o wzorze (D), w postaci bezbarwnego lepkiego oleju:
1H NMR (DMSO) δ 1,22 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 3,28 (d, 1H), 3,78 (m, 2H), 4,38 (d, 1H), 4,76 (m, 1H), 5,12 (m, 1H) ppm.
D. W podobny sposób można otrzymać inne związki o wzorze (D)
Sposób otrzymywania 2
Związki o wzorze (F), wzorze (G), wzorze (L) i wzorze (M)
A. Stała uwodniona L-ramnoza (100 g, 0,55 mola) zawieszono w 1:1 mieszaninie acetonu i toluenu (1 1) i zatężono. Proces powtórzono trzy razy przy użyciu zwiększających się stężeń toluenu. Kolbę umieszczono w wysokiej próżni w celu usunięcia śladowych ilości toluenu. Bezwodną pozostałość rozpuszczono w acetonie (600 ml) i traktowano metoksypropenem (68 ml, 0,71 mola), tosylanem pirydynowym (3 g) i kwasem dl-10-kamforosulfonowym (3 g), Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez około 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną zalkalizowano poprzez barbotaż w gazowym amoniaku i powstałe ciała stałe usunięto poprzez filtrację. Filtrat zatężono i syropowaty płyn rozpuszczono w wodzie i ekstrahowano octanem etylu (3x), Połączone fazy organiczne przemyto wodą (2x) i solanką, wysuszono i zatężono, otrzymując 102 g (3,4-izopropylideno)ramnozy, związku o wzorze (F), w postaci lepkiego oleju;
1H NMR (CDCI3) δ 1,32 (m, 6H), 1,45 (s, 3H), 3,92 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,59 (d, 1H), 4,87 (m, 1H), 5,2 (s, 1H) ppm.
B. Zawiesinę borowodorku sodu (52 g, 1,4 mmola) w wodzie (600 ml) schłodzono w kąpieli lodowej i traktowano (3,4-izopropylideno)ramnozą (78 g, 0,38 mmola) w wodzie (900 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez około 5 godzin przed dodaniem kwasu octowego w celu zużycia nadmiaru borowodorku i dostosowania pH do około pH 6 (około 130 ml). Warstwę wodną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość (w minimalnej ilości wody) ekstrahowano octanem etylu (3x). Połączone fazy organiczne wysuszono i zatężono do otrzymania 70 g 5-(hydroksymetylo)-4-(1,2-dihydroksypropylo)-2,2-dimetylo-1,3-dioksolanu, związku o wzorze (G), w postaci bezbarwnego lepkiego oleju;
1H NMR (CD3OD) δ 1,23 (d, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 3,37 (m, 1H), 3,7 (m, 3H), 4,21 (m, 1H), 4,42 (m, 1H) ppm.
C. Roztwór 4-(hydroksymetylo)-5-(1,2-dihydroksypropylo)-2,2-dimetylo-1,3-dioksolanu (63 g, 0,33 mola) i jodooctanu sodu (75 g, 0,36 mola) w wodzie traktowano stałym wodorotlenkiem sodu (16 g, 0,35 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc i następnie przemyto octanem etylu i eterem. Warstwę wodną zatężono. Powstałą pozostałość rozpuszczono w DMF (20 ml) i traktowano jodometanem (37 ml, 0,6 mola). Powstałą mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dwoma objętościami słonej wody i ekstrahowano octanem etylu (5x). Połączone fazy organiczne wysuszono, i zatężono do otrzymania 20 g estru metylowego kwasu 2-[[(4S,5R)-5-(1,2-dihydroksypropylo)-2,2-dimetylo-1,3-dioksolano-4-ylo]metoksy]etanowego, związku o wzorze (L), w postaci bezbarwnego lepkiego oleju;
1H NMR (CDCI3) δ 1,27 (d, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 3,57 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,8 (m, 2H), 4,13 (m, 2H), 4,4 (m, 2H) ppm.
D. Roztwór estru metylowego kwasu 2-[[(4S,5R)-5-(1,2-dihydroksypropylo)-2,2-dimetylo-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]etanowego (20 g, 72 mmol) w acetonie (20 ml) rozcieńczono wodą (400 ml) i traktowano stałym nadjodanem sodu (26,13 g, 122 mmol). Mieszaninę reakcyjną poddano analizie TLC
PL 207 597 B1 i zakończono po mieszaniu przez 1 godzinę . Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano octanem etylu (3x), Połączone fazy organiczne przemyto solanką, wysuszono i zatężono, otrzymując 12,6 g estru metylowego kwasu 2-[[(4S,5S)-5-formylo-2,2-dimetylo-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]etanowego, związek o wzorze (M), w postaci lekko żółtego lepkiego oleju;
1H NMR (CDCI3) δ 1,38 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 3,75 (m, 2H), 3,7 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,42 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 9,64 (d, 1H) ppm.
E. W podobny sposób, otrzymano następujące związki o wzorze (M):
ester etylowy kwasu 2-[[(4S,5S)-5-formylo-2,2-dimetylo-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]etanowego;
ester etylowy kwasu 2-[2-[(4S,5S)-5-formylo-2,2-dimetylo-1,3-dioksolan-4-ylo]etoksy]etanowego;
ester metylowy kwasu 2-[2-[(4S,5S)-5-formylo-2,2dimetylo-1,3-dioksolan-4-ylo]etoksy]etanowego;
ester etylowy kwasu 2-[[(4S,5S)-5-formylo-2,2-dietylo-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]etanowego; ester etylowy kwasu 2-[2-[(4S,5S)-5-formylo-2,2-dietylo-1,3-dioksolan-4-ylo]etoksy]etanowego; ester metylowy kwasu 2-[2-[(4S,5S)-5-formylo-2,2-dietylo-1,3-dioksolan-4-ylo]etoksy]etanowego;
ester etylowy kwasu 2-[[(4S,5S)-5-formylo-2-metylo-2-etylo-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]etanowego;
ester etylowy kwasu 2-[2-[(4S,5S)-5-formylo-2-metylo-2-etylo-1,3-dioksolan-4-ylo]etoksy]etanowego;
ester metylowy kwasu 2-[2-[(4S,5S)-5-formylo-2-metylo-2-etylo-1,3-dioksolan-4-ylo]etoksy]etanowego;
ester t-butylowy kwasu 2-[[(4S,5S)-5-formylo-2-metylo-2-etylo-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]etanowego, i ester t-butylowy kwasu 2-[2-[(4S,5S)-5-formylo-2-metylo-2-etylo-1,3-dioksolan-4-ylo]etoksy]etanowego.
Sposób otrzymywania 3
Związki o wzorze (O), wzorze (P) i wzorze (Q)
A. Roztwór pent-2-en-4-yn-1-olu (58 g, 0,7 mol) w bezwodnym tetrahydrofuranie (THF) (1,0 l) w atmosferze azotu w 3,0 1 4-szyjkowej kolbie o okrą g ł ym dnie mieszano mechanicznie i schł odzono w łaźni suchy lód/2-propanol, następnie dodano w takim tempie, aby utrzymać temperaturę poniżej -20°C, roztwór n-butylolitu w heksanie (0,35 1, 2M, 0,77 mola). Po 20 minutach, dodano czysty chlorotrimetylosilan (93 g, 0,77 mola). Po 20 minutach, dodano roztwór n-butylolitu w heksanie (0,35 L, 2M, 0,77 mol) w takim tempie, aby utrzymać temperaturę poniżej -20°C. Po 10 minutach, dodano czysty chlorotrimetylosilan (93 g, 0,77 mola). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia przez około 1 godziny. Mieszaninę reakcyjną traktowano nasyconym chlorkiem amonu i rozcieńczono heksanem. Warstwę wodną przemyto heksanem. Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą i solanką, wysuszono i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w THF (~ 690 ml), traktowano 1N kwasem solnym (75 ml) i mieszano przez noc. Warstwę wodną oddzielono i przemyto eterem. Połączone warstwy organiczne przemyto wodą (3x) i solanką, wysuszono i zatężono otrzymując 106 g oleju. Pozostałość oddestylowano próżniowo poprzez 15 cm kolumnę z płaszczem otrzymując 72,6 g 5-trimetylosililpent-2-en-4-yn-1-olu, związku o wzorze (O), w postaci prawie bezbarwnego oleju: temp. wrzenia 71-77°C/0,4 mm Hg;
1H-NMR (300 mHz, CDCI3) δ 0,18 (s, 9H), 1,7 (bs, 1H), 4,18 (d, 2H), 5,75 (d, 1H), 6,29 (dm, 1H) ppm.
B. N-Bromoimid kwasu bursztynowego (85,3 g, 0,48 mola) dodano porcjami do prawie jednorodnego roztworu trifenylofosfiny (128,2 g, 0,49 mola) i 5-trimetylosililopent-2-en-4-yn-1-olu (72,5 g, 0,47 mola) w dichlorometanie (600 ml) w atmosferze azotu i schłodzono w łaźni suchy lód/2-propanol do wyjściowej temperatury wynoszącej poniżej -20°C. Wewnętrzną temperaturę mieszaniny reakcyjnej utrzymywano podczas dodawania w -10°C do 0°C, poprzez dostosowanie tempa dodawania. Łaźnię pozostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia. Po 2 godzinach, zakończono reakcję. Mieszaninę reakcyjną zatężono w próżni do gęstej pasty i pozostałość roztarto na proszek z heksanem (250 ml). Zawiesinę przefiltrowano i ciała stałe i żel krzemionkowy przemyto heksanem (10 x 150 ml). Filtrat zatężono w próżni (30°C/60 mtorr) do otrzymania 44 g (89% wydajności) 1-bromo-5-trimetylosililpent-2-en-4-ynu, związku o wzorze (P), w postaci blado żółtego oleju:
PL 207 597 B1 1H-NMR (300 mHz, CDCI3) δ 0,19 (s, 9H), 3,95 (d, 2H), 5,75 (d, 1H), 6,31 (dt, 1H) ppm.
C. Trifenylfosfinę (64,1 g, 0,244 mola) dodano do roztworu 1-bromo-5-trimetylosililpent-2-en-4-ynu (44,26 g, 0,204 mola) w toluenie (204 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia w atmosferze azotu. Po 3 dniach zawiesinę rozcieńczono eterem metylo tert-butylowym (408 ml), mieszano przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia i osad zebrano poprzez filtrację. Placek filtracyjny przemyto eterem metylo tert-butylowym i wysuszono w próżni w temperaturze 30°C do otrzymania 79 g bromku 5-trimetylosililpent-2-en-4-ynylotrifenylo-fosfonowego, związku o wzorze (Q), w postaci zbliżonego do białego proszku:
1H-NMR (300 mHz, CDCI3) δ 0,14 (s, 9H), 5,08 (dd, 2H), 5,91 (dt, 1H), 6,22 (dd, 1H), 7,6-8,0 (m, 15 H);
Anal. obliczono dla C26H28BrPSi wymaga C 65,13, H 5,89, Br 16,66, P 6,46;
znaleziono C 64,95, H 5,78, Br 16,96, P 6,31.
D. W podobny sposób można otrzymać inne związki o wzorze (Q).
Sposób otrzymywania 4
Związki o wzorze (R), wzorze (T), wzorze (U), wzorze (V), wzorze (L), wzorze (MM), i wzorze (NN)
A. Zawiesinę bromku 5-trimetylosililpent-2-en-4-ynylotrifenylo-fosfonowego (115 g, 0,24 mola w THF (1 l) mieszano w atmosferze azotu, schłodzono w łaźni suchy lód /2-propanol i traktowano roztworem n-butylolitu w heksanie (2M, 120 ml, 0,24 mola) dodając go kroplami. Po około 5 minutach, usunięto łaźnię chłodzącą i umożliwiono wzrost temperatury mieszaniny reakcyjnej do <0°C (wewnętrzna). Mieszaninę reakcyjną umieszczono ponownie w łaźni suchy lód/2-propanol. Mieszaninę reakcyjną mieszano jako roztwór (2,3-izopropylidenu)erytrozy (36,6 g, 0,23 mola) w 200 ml THF dodanego kroplami. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia przez noc. Mieszaninę reakcyjną następnie schłodzono suchym lodem/2-propanolem i traktowano nasyconym NH4CI. Powstałą warstwę wodną przemyto octanem etylu. Warstwy organiczne połączono i przemyto wodą i roztworem solanki, wysuszono, traktowano na żelu krzemionkowym i zatężono. Do mieszaniny dodano heksan/octan etylu (3:1) w celu wytrącenia zanieczyszczeń i roztwór przefiltrowano i zatężono. Powstałą pozostałość traktowano eterem i heksanem (1:1), żelem krzemionkowym, przefiltrowano i zatężono otrzymując 50 g produktu. Po oczyszczeniu przez chromatografię na żelu krzemionkowym przy użyciu gradientu eteru w heksanie otrzymano 13,9 g mieszaniny (4S,5R)5-[(1E,3E)-6-(trimetylosililo)-1,3-heksadien-5-ynylo]-2,2-dimetylo-4-(hydroksymetylo)-1,3-dioksolanu i (4S,5R)-5-[(1Z,3E)-6-(trimetylosililo)-1,3-heksadien-5-ynylo]-2,2-dimetylo-4-(hydroksymetylo)-1,3-dioksolanu, związku o wzorze (R); NMR dla tylko izomeru (1Z,3E).
1H NMR (CDCI3) δ 0,1 (s, 9H), 1,22 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,6 (m, 1H), 3,36 (m, 2H), 4,12 (m, 1H), 4,93 (m, 1H), 5,4 (t, 1H), 5,51 (d, 1H), 6,03 (t, 1H), 6,67 (dd, 1H) ppm.
B. Roztwór mieszaniny (4S,5R)-5-[(1E,3E)-6-(trimetylosililo)-1,3-heksadien-5-ynylo]-2,2-dimetylo-4-(hydroksymetylo)-1,3-dioksolanu i (4S,5R)-5-[(1Z,3E)-6-(trimetylosililo)-1,3-heksadien-5-ynylo]-2,2-dimetylo-4(hydroksymetylo)-1,3-dioksolanu (14 g, 50 mmola) i bromooctanu t-butylu (9,6 ml, 65 mmola) w 150 ml THF schłodzono w kąpieli lodowej i traktowano stałym wodorkiem sodu (60%, 2,5 g, 65 mmol). Zawiesinę pozostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia przez noc. Mieszaninę reakcyjną analizowano na sposób TLC, która wykazała jej zakończenie w około 40%. Mieszaninę reakcyjną następnie ogrzewano w łaźni olejowej w temperaturze 63°C przez około 7 godzin. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do schłodzenia i przelano do mieszaniny lodowej, octanu etylu i nasyconego chlorku amonu. Warstwę wodną przemyto octanem etylu (2x), Połączone fazy organiczne przemyto wodą i roztworem solanki, wysuszono, przeprowadzono traktowanie z żelem krzemionkowym i zatężono. W wyniku oczyszczania na żelu krzemionkowym z zastosowaniem gradientu eteru w heksanie uzyskano 5,2 g mieszaniny estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu 2-[[(4S,5R)-5-[(1E,3E)-6-(trimetylosililo)-1,3-heksadien-5-ynylo]-2,2-dimetylo-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]etanowego i estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu 2-[[(4S,5R)-5-[(1Z,3E)-6-(trimetylosililo)-1,3-heksadien-5-ynylo]-2,2-dimetylo-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]etanowego, związku o wzorze (T); NMR dla tylko izomeru (1Z, 3E):
1H NMR (CDCI3) δ 0,01 (s, 9H), 1,22 (s, 3H), 1,28 (s, 9H), 1,38 (s, 3H), 3,33 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 4,9 (m, 1H), 5,35 (m, 1H), 5,48 (dd, 1H), 6,0 (t, 1H), 6,72 (dd, 1H) ppm.
C. Roztwór mieszaniny estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu 2-[[(4S,5R)-5-[(1E,3E)-6-(trimetylosililo)-1,3-heksadien-5-ynylo]-2,2-dimetylo-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]etanowego i estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu 2-[[(4S,5R)-5-[(1Z,3E)-6-(trimetylosililo)-1,3-heksadien-5-ynylo]-2,2-dimetylo-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]etanowego w chlorku metylenu traktowano jodem, aż do uzyskania trwałego czerwonego zabarwienia. Mieszaninę pozostawiono do odstania przez noc. Analiza NMR wykazała
PL 207 597 B1 kompletną konwersję. Mieszaninę reakcyjną traktowano wodnym roztworem Na2S2O4 i przemyto wodą i solanką , wysuszono, przeprowadzono traktowanie z ż elem krzemionkowym i zatężono do otrzymania 4,3 g estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu 2-[[(4S,5R)-5-[(1E,3E)-6-(trimetylosililo)-1,3-heksa-dien-5ynylo]-2,2-dimetylo-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]etanowego, związku o wzorze (U), w postaci lepkiego oleju;
1H NMR (CDCI3) δ 0,01 (s, 9H), 1,22 (s, 3H), 1,28 (s, 9H), 1,38 (s, 3H), 3,33 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 4,5 (m, 1H), 5,43 (m, 1H), 5,58 (dd, 1H), 6,23 (dd, 1H), 6,44 (dd, 1H) ppm.
D. W podobny sposób i przy użyciu związku o wzorze (LL), uzyskano następujący związek o wzorze (MM):
1,1,-dimetyloetylo[[(2S,3R)-3-[(1E,3E)-6-(trimetylosililo)-1,3-heksadien-5-ynylo]-1,4-dioksaspiro-[4,5]dec-2-ylo]metoksy]etanoan, [a]D = -14,351 (10,566 mg/cc w MeOH);
1H NMR (CDCI3) δ 0,15 (s, 9H), 1,3 (m, 2H), 1,4 (s, 9H), 1,6 (m, 8H), 3,45 (m, 2H), 3,92 (m, 2H), 4,34 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 5,54 (d, 1H), 5,72 (dd, 1H), 6,26 (dd, 1H), 6,56 (dd, 1H) ppm.
E. Roztwór estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu 2-[[(4S,5R)-5-[(1E,3E)-6-(trimetylosililo)-1,3-heksadien-5-ynylo]-2,2-dimetylo-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]etanowego w THF traktowano porcjami roztworu fluorku tetrabutyloamonu w THF. Mieszaninę reakcyjną następnie mieszano przez noc. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i 1 N roztworem NaOH (1:1) i mieszano przez noc. Mieszaninę reakcyjną wlano do mieszaniny octan etylu i nasyconego chlorku amonu. Warstwę wodną przemyto octanem etylu (2x). Połączone fazy organiczne przemyto wodą i roztworem solanki, wysuszono, przeprowadzono traktowanie z żelem krzemionkowym i zatężono otrzymując 2,8 g kwasu 2-[[(4S,5R)-5-[(1E,3E)-1,3-heksadien-5-ynylo]-2,2-dimetylo-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]etanowego, związku o wzorze (V), w postaci oleju:
1H NMR (CDCI3) δ 1,37 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 3,06 (s, 1H), 3,49 (m, 2H), 4,06 (m, 2H), 4,37 (m, 1H), 4,65 (t, 1H), 5,54 (d, 1H), 5,66 (dd, 1H), 6,28 (dd, 1H), 6,58 (dd, 1H) ppm.
F. W podobny sposób i przy użyciu związku o wzorze (MM), otrzymano następujący związek o wzorze (NN):
1,1,-dimetyloetylo{{(2S,3R)-3-[(1E,3E)-1,3-heksadien-5-ynylo]-1,4-dioksaspiro[4,5]dec-2-ylo]metoksy]etanoan, 1H NMR (CDCI3) δ 1,3 (m, 2H), 1,4 (s, 9H), 1,6 (m, 8H), 3,02 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,96 (m, 2H), 4,38 (q, 1H), 4,66 (t, 1H), 5,54 (dd, 1H), 5,78 (dd, 1H), 6,33 (dd, 1H), 6,65 (dd, 1H) ppm.
G. Roztwór kwasu 2-[[(4S,5R)-5-[(1E,3E)-1,3-heksadien-5-ynylo]-2,2-dimetylo-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]etanowego w THF schłodzono w kąpieli lodowej i traktowano porcjami roztworu trimetylosililodiazometanu w THF. Nadmiar diazometanu poddano rozkładowi kwasem octowym i mieszaninę rozcieńczono eterem i przemyto wodą, nasyconym wodorowęglanem sodu, wodą (2x) i solanką, wysuszono, przeprowadzono traktowanie z żelem krzemionkowym i zatężono, oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym przy zastosowaniu gradientu eteru w heksanie otrzymując 0,9 g estru metylowego kwasu 2-[[(4S,5R)-5-[(1E,3E)-1,3-heksadien-5-ynylo]-2,2-dimetylo-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]etanowego, związku o wzorze (W), w postaci oleju:
1H NMR (CDCI3) δ 1,37 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 3,06 (s, 1H), 3,49 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 4,16 (m, 2H), 4,42. (m, 1H), 4,65 (t, 1H), 5,60 (dd, 1H), 5,79 (dd, 1H), 6,33 (dd, 1H), 6,65 (dd, 1H) ppm.
H. W podobny sposób jak przedstawiono powyżej, otrzymano następujące związki odpowiadające związkom o wzorze (W).
ester etylowy kwasu 2-[[(4S,5R)-5-[(1E,3E)-1,3-heksadien-5-ynylo]-2,2-dimetylo-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]etanowego;
ester t-butylowy kwasu 2-[[(4S,5R)-5-[(1E,3E)-1,3-heksadien-5-ynylo]-2,2-dimetylo-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]etanowego;
ester etylowy kwasu 2-[2-[(4S,5R)-5-[(1E,3E)-1,3-heksadien-5-ynylo]-2,2-dimetylo-1,3-dioksolan-4-ylo]etoksy]etanowego;
ester t-butylowy kwasu 2-[2-[(4S,5R)-5-[(1E,3E)-1,3-heksadien-5-ynylo]-2,2-dimetylo-1,3-dioksolan-4-ylo]etoksy]etanowego;
ester metylowy kwasu 2-[2-[(4S,5R)-5-[(1E,3E)-1,3-heksadien-5-ynylo]-2,2-dimetylo-1,3-dioksolan-4-ylo]etoksy]etanowego;
ester etylowy kwasu 2-[3-[(4S,5R)-5-[(1E,3E)-1,3-heksadien-5-ynylo]-2,2-dimetylo-1,3-dioksolan-4-ylo]propoksy]etanowego;
ester t-butylowy kwasu 2-[3-[(4S,5R)-5-[(1E,3E)-1,3-heksadien-5-ynylo]-2,2-dimetylo-1,3-dioksolan-4-ylo]propoksy]etanowego;
PL 207 597 B1 ester metylowy kwasu 2-[3-[(4S,5R)-5-[(1E,3E)-1,3-heksadien-5-ynylo]-2,2-dimetylo-1,3-dioksolan-4ylo]propoksy]etanowego;
ester etylowy kwasu 4-[[(45,5R)-5-[(1E,3E)-1,3-heksadien-5-ynylo]-2,2-dimetylo-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]butanowego;
ester t-butylowy kwasu 4-[[(4S,5R)-5-[(1E,3E)-1,3-heksadien-5-ynylo]-2,2-dimetylo-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]butanowego;
ester etylowy kwasu 4-[[(4S,5R)-5-[(1E,3E)-1,3-heksadien-5-ynylo]-2,2-dimetylo-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]butanowego; i ester t-butylowy kwasu 4-[[(4S,5R)-5-[(1E,3E)-1,3-heksadien-5-ynylo]-2,2-dimetylo-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]butanowego.
Sposób otrzymywania 5
Związki o wzorze (Ta) i wzorze (Ua)
A. Zawiesinę bromku 5-trimetylosililopent-2-en-4-ynylotrifenylo-fosfoniowego, związki o wzorze (Q), (8,5 g, 17,7 mmola) w THF (120 ml) mieszano w atmosferze azotu, schłodzono w łaźni suchy lód/acetonitryl i traktowano roztworem n-butylolitu w heksanie (2M, 8 ml, 16 mmol) dodając go kroplami. Łaźnię z suchym lodem zamieniono na łaźnię z lodem i mieszaninę reakcyjną mieszano przez około 15 minut, aż do otrzymania jednorodnej mieszaniny. Łaźnię z suchym lodem zamieniono i mieszaninę reakcyjną traktowano roztworem estru metylowego kwasu 2-[[(4S,5S)-5-formylo-2,2-dimetylo-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]etanowego, związku o wzorze (M), (3,7 g, 16 mmol) w 60 ml THF. Mieszaninę reakcyjną mieszano w łaźni z suchym lodem przez 1 godzinę, którą następnie zamieniono na łaźnię z lodem. Po 1 godzinie, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono eterem i jednozasadowym fosforanem potasu. Warstwę wodną przemyto eterem. Połączone fazy organiczne przemyto wodą i solanką, wysuszono, przefiltrowano poprzez wkładkę z żelu krzemionkowego i zatężono. Do pozostałości dodano heksan/octan etylu (mieszanina ~ 3:1) w celu wytrącenia zanieczyszczeń. Pozostałość przefiltrowano i zatężono. Powstałą pozostałość traktowano eterem i heksanem (1:1), następnie żelem krzemionkowym, przefiltrowano i zatężono otrzymując 9,2 g mieszaniny 1:3 tlenku trifenylofosfiny i estru metylowego kwasu 2-[[(4S,5R)-5-[(1Z,3E)-6-(trimetylosililo)-1,3-heksadien-5-ynylo]-2,2-dimetylo-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]etanowego, związku o wzorze (Ta);
1H NMR (CDCI3) δ 0,01 (s, 9H), 1,2 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 3,33 (m, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,90 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 4,88 (m, 1H), 5,32 (t, 1H), 5,48 (d, 1H), 5,98 (t, 1H), 6,68 (dd, 1H) ppm (NMR tylko dla estru).
B. Roztwór powyższej pozostałości w chlorku metylenu traktowano wystarczającą ilością jodu, do zachowania czerwonego zabarwienia i pozostawiono do odstania przez 3 godziny w świetle. Mieszaninę reakcyjną następnie traktowano nasyconym wodnym roztworem tiosiarczanu(VI) sodu, wysuszono siarczanem sodu, przefiltrowano poprzez wkładkę z żelu krzemionkowego i zatężono otrzymując 4,53 g produktu. Przy zastosowaniu chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu gradientu 5 do 100% eteru w heksanie uzyskując 2,74 g estru metylowego kwasu 2-[[(4S,5R)-5-[(1E,3E)-6-(trimetylosililo)-1,3-heksadien-5-ynylo]-2,2-dimetylo-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]etanowego, związku o wzorze (Ua);
1H NMR (CDCl3) δ 0,01 (s, 9H), 1,18 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 3,3 (m, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,90 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 5,46 (m, 1H), 5,58 (dd, 1H), 6,14 (t, 1H), 6,44 (dd, 1H) ppm.
C. W podobny sposób, można otrzymać inne związki o wzorze (Ua).
Sposób otrzymywania 6
Związki o wzorze (Y), wzorze (Z), wzorze (AA), wzorze (BB), wzorze (CC) i wzorze (DD)
A. Chlorek oksalilu (60 ml, 686 mmol) i dimetyloformamid (DMF) (8 kropli, kat.) dodano do zmieszanej zawiesiny kwasu 2-(4-fluorofenoksy)etanowego (97,3 g, 572 mmol) w dichlorometanie (500 ml). Po 22 godzinach, mieszaninę zatężono w próżni do otrzymania 108 g chlorku kwasu 2-(4-fluorofenoksy)etanowego, związku o wzorze (Y), w postaci żółtego oleju w ilościowej wydajności;
1H NMR (CDCI3) δ 4,90 (s, 2H), 6,84 (m, 2H), 6,99 (m, 2H) ppm.
B. Chlorek kwasu 2-(4-fluorofenoksy)etanowego dodano po woli do zmieszanej zawiesiny chlorowodorku N,O-dimetylohydroksyloaminy (55,80 g, 572 mmol) w nasyconym K2CO3 i octanie etylu (375 ml). Nastąpiła średnio egzotermiczna reakcja (reakcje na dużą skalę chłodzone są w łaźni lodowej), i po 20 minutach mieszaninę reakcyjną rozdzielono pomiędzy wodę i eter. Warstwę eterową przemyto 1 M HCl i nasyconym NaCl i wysuszono nad MgSO4. Wysuszony roztwór przefiltrowano i zatężono w próżni otrzymując N-metoksy-N-metylo-2-(4-fluorofenoksy)etanamid, związek o wzorze (Z),
PL 207 597 B1 w postaci żółtego oleju, który zatężono do otrzymania krystalicznego ciała stałego o barwie zbliżonej do białej, 113,05 g (73% wydajność z wyjściowego kwasu);
1H NMR (CDCl3, 400 mHz) δ 3,21 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 4,75 (s, 2H), 6,87 (m, 2H), 6,95 (m, 2H) ppm.
C. Roztwór bromku etynylomagnezu (0,5 M w THF, 508 ml, 254 mmol), dodano powoli, w postaci strumienia w dół w kierunku ścianki kolby, do schłodzonego lodowatą wodą roztworu N-metoksy-N-metylo-2-(4-fluorofenoksy)etanoamidu (20,00 g, 74 mmol) w THF (100 ml). Po dodatkowych 30 minutach w temperaturze 0°C, mieszaninę reakcyjną wlano do gwałtownie mieszanej mieszaniny 1 M NaH2SO4 (1700 ml) i eteru (1 1). Warstwy rozdzielono i warstwę wodną następnie ekstrahowano eterem (700 ml). Połączone fazy organiczne przemyto solanką i wysuszono nad MgSO4, przefiltrowano i zatężono w próżni. Pozostałość oczyszczono poprzez elucję poprzez korek z żelu krzemionkowego (10 cm x 3 cm) z 1:4 eter:pet. eter (frakcja z ropy naftowej) otrzymując 27,65 g (91% wydajności) 4-(4-fluorofenoksy)-1-butyn-3-onu, związku o wzorze (AA), w postaci niskotopliwego ciała stałego;
1H NMR (CDCI3) δ 3,40 (s, 1H), 4,70 (s, 2H), 6,85 (m, 2H), 7,0 (t, 2H) ppm.
D. Roztwór R-Alpine-Borane® (0,5 M w THF, 930 ml, 465 mmol) odparowano do suchości w próżni do otrzymania około 150 g gęstego syropu. Dodano 4-(4-fluorofenoksy)-1-butyn-3-onu (27,6 g, 155 mmol) i po zaobserwowaniu egzotermicznej reakcji, mieszaninę reakcyjną schłodzono w łaźni lód/woda, następnie pozostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia. Po dwóch dniach, mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury 0°C i dodano acetaldehyd (26 ml, 465 mmol) w celu szybkiego schłodzenia nadmiary reagenta. Po mieszaniu w temperaturze otoczenia przez 2 godziny mieszaninę reakcyjną umieszczono w próżni i mieszano najpierw w temperaturze 0°C przez jedną godzinę, następnie w temperaturze 65°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury otoczenia i dodano eter (300 ml) w atmosferze azotu. Dodano kroplami etanoloaminę (30 ml, 465 mmol) w temperaturze 0°C i powstałą mieszaninę reakcyjną przechowywano w zamrażarce przez noc. Powstały osad usunięto przez filtrację i przemyto zimnym eterem. Połączone przesącze zatężono w próżni. Surowy produkt oczyszczono przez chromatografię równowagową na 2,5 L kolumnie z żelem krzemionkowym z 10-25% octanu etylu w heksanie jako eluent otrzymując 27 g (3S)-4-(4-fluorofenoksy)-3-hydroksy-1-butynu, związku o wzorze (BB), w ilościowej wydajności;
1H NMR (CDCI3) δ 2, 56 (s, 1H), 4,10 (m, 2H), 4,78 (m, 1H), 6,85 (m, 2H), 7,0 (m, 2H). Materiał ten oznaczono jako około 64% ee w przeliczeniu na chiralną HPLC jego 3,5-dinitrobenzoilo estru (patrz poniżej).
E. Do roztworu (3S)-4-(4-fluorofenoksy)-3-hydroksy-1-butynu (ok. 490 mmol) w chlorku metylenu (1 l) dodano chlorku 3,5-dinitrobenzoilu (125 g, 539 mmol) w temperaturze pomiędzy -5°C i 0°C, następnie powoli dodano trietyloaminę (10,8 ml, 77 mmol) i katalityczną ilość dimetyloaminopirydyny (DMAP) (20 mg). Po mieszaniu mieszaniny w temperaturze otoczenia przez 40 minut, mieszaninę reakcyjną ostrożnie rozdzielono pomiędzy chlorek metylenu i wodny NaHCO3. Warstwę wodną ekstrahowano dichlorometanem i połączone fazy organiczne przemyto wodą i solanką, i wysuszono nad Na2SO4. Roztwór przefiltrowano poprzez wkładkę z żelu krzemionkowego z chlorkiem metylenu, otrzymując surowy produkt w postaci lekko brązowego ciała stałego. Po przeprowadzeniu szybkiej rekrystalizacji z mieszaniny 99:1 metanol:kwas octowy (5 l) otrzymano 101 g enancjomerycznie wzbogaconego produktu, (3S)-4-(4-fluorofenoksy)-3-(3',5'-dinitrobenzoilo)oksy-1-butynu, związku o wzorze (BBa) w postaci puszystych białych igiełek. Materiał oznaczono, jako posiadający więcej niż 98% ee, z zastosowaniem analitycznej HPLC przy użyciu Diacel Chiralpak AD® (4, 6 x 250 mm, 60% 2-propanol/heksan, 1 ml/min), dzięki której rozdzielono enancjomery (R) (11,5 min) i (S) (19,3 min);
1H NMR (CDCI3) δ 2,65 (s, 1H), 4,40 (m, 2H), 6,05 (m, 1H), 6,90 (m, 2H), 7,0 (t, 2H), 9,15 (s, 2H), 9,25 (s, 1H) ppm.
F. Do roztworu (3S)-4-(4-fluorofenoksy)-3-(3',5'-dinitrobenzoil)oksy-1-butynu (10,35 g, 98% ee, 27,6 mmol) w THF (115 ml), dodano metanol (115 ml) i K2CO3 (0,58 g). Po mieszaniu przez 3,5 godziny, mieszaninę reakcyjną zahartowano kwasem octowym (2 ml). Rozpuszczalniki odparowano, powstałą zawiesinę przefiltrowano i ciało stałe przemyto eterem. Filtrat zatężono i powtórzono sekwencję filtracja/przemycie eterem. Po zatężeniu otrzymano 4,02 g (3S)-4-(4-fluorofenoksy)-3-hydroksy-1-butynu (98% ee), związku o wzorze (BB);
1H NMR (CDCI3) δ 2,56 (s, 1H), 4,10 (m, 2H), 4,78 (m, 1H), 6,85 (m, 2H), 7,0 (m, 2H).
G. Mieszaninę (3S)-4-(4-fluorofenoksy)-3-hydroksy-1-butynu (2,5 g, 14 mmol), N-bromoimido kwasu bursztynowego (NBS) (2,74 g, 15,4 mmol) i AgNO3 (0,12 g, 0,7 mmol) w acetonie (70 ml) mieszano w temperaturze otoczenia. Blady roztwór uległ zmąceniu po 30 minutach. Mieszaninę zatężono
PL 207 597 B1 w próżni i powstałą pozostałość przefiltrowano przez wkładkę z żelu krzemionkowego (1 x 5 cm) eluowano octanem etylu:heksan 1:4 do otrzymania (3S)-1-bromo-4-(4-fluorofenoksy)-3-hydroksy-1-butynu, związku o wzorze (CC), w postaci blado żółtego oleju zawierającego trochę octanu etylu, 4,75 g (ilościowo);
1H NMR (CDCI3) δ 3,95-4,15 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,86 (m, 2H), 6,97 (m, 2H) ppm.
H. AICI3 (2,79 g, 21 mmol) dodano porcjami do mieszaniny wodorku glinu litu (LAH) (1,06 g, 28 mmol) i eteru (70 ml). Ostrożnie dodano roztwór (3S)-1-bromo-4-(4-fluorofenoksy)-3-hydroksy-1-butynu (14 mmol) w eterze (10 ml). Zaobserwowano gwałtowną reakcję z wydzieleniem gazu. Mieszaninę ogrzewano do temperatury orosienia w łaźni wodnej przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną następnie schłodzono do temperatury 0°C i traktowano 2,8 ml wody (powoli, gwałtowna reakcja), 2,8 ml 15% NaOH i na końcu 8,4 ml wody. Powstałą zawiesinę następnie mieszano przez 10 minut, przefiltrowano i ciała stałe przemyto THF i eterem. Roztwór zatężono w próżni do otrzymania 2,94 g (81% wydajności z dwóch etapów) (1Z,3S)-1-bromo-4-(4-fluorofenoksy)-3-hydroksy-1-butenu, związku o wzorze (DD);
1H NMR (CDCI3) δ 2,41 (t, 1H), 3,85 (dd, 1H), 3,99 (dd, 1H), 4,50 (m, 1H), 6,31 (dd, 1H), 6,52 (dd, 1H), 6,83 (m, 2H), 6,97 (t, 2H) ppm.
I. W podobny sposób, można otrzymać inne związki o wzorze (DD):
Sposób otrzymywania 7
Związki o wzorze (EE)
A. W kolbie wysuszonej w płomieniu, roztwór (1Z,3S)-1-bromo-4-(4-fluorofenoksy)-3-hydroksy-1-butenu (0,84 g, 3 mmol), tetrakis(trifenylofosfiny)palladu(0) (0,13 g, 0,2 mmol) i jodku miedzi (I) (60 mg, 0,3 mmol) w THF (50 ml) i dietyloaminy (5 ml, 48 mmol) ostrożnie poddano usunięciu tlenu poprzez barbotaż argonem przez 45 minut. Mieszaninę reakcyjną mieszano jako roztwór estru metylowego kwasu 2-[[(4S,5R)-5-[(1E,3E)-1,3-heksadien-5-ynylo]-2,2-dimetylo-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]etanowego, (0,9 g, 3,2 mmol) w THF (50 ml), który poddano usunięciu tlenu poprzez barbotaż argonem przez 45 minut. Po około 4 godzinach, reakcja była zakończona. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono heksanem i przefiltrowano poprzez wkładkę z żelu krzemionkowego, następnie żel krzemionkowy eluowano eterem. Połączone filtraty zatężono otrzymując olej. Po oczyszczeniu poprzez chromatografię przy użyciu gradientu 20-75% eteru w heksanie uzyskano 1,1 g estru metylowego kwasu 2-[[(4S,5R)-5-[(1E,3E,6Z,8S)-8-hydroksy-9-(4-fluorofenoksy)-1,3,6-nonatrien-5-ynylo]-2,2-dimetylo-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]etanowego, związku o wzorze (EE), w postaci oleju;
1H NMR (CDCI3) δ 1,37 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 3,52 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,83 (m, 2H), 4,13 (m, 2H), 4,44 (m, 1H), 5,74 (m, 1H), 5,76 (m, 2H), 6,05 (m, 1H), 6,17 (m, 1H), 6,29 (m, 1H), 6,58 (dd, 1H), 6,88 (m, 4 H) ppm.
B. W podobny sposób można otrzymać inne związki o wzorze (EE),
Sposób otrzymywania 8
Związki o wzorze (GG)
A. Zawiesinę siarczanu miedzi (175 g, 1,09 mol, 2 równoważniki) i uwodnionej ramnozy (100 g, 0,55 mol) w świeżo oddestylowanym cykloheksanonie (330 g) mieszano w atmosferze azotu i na raz dodano skoncentrowany kwas siarkowy (1,5 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury wewnętrznej około 29°C. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do mieszania przez noc. Reakcję poddano analizie przez TLC (octan etylu) i zakończono. Mieszaninę reakcyjną przefiltrowano poprzez wkładkę z celitu i ciało stałe przemyto octanem etylu. Filtrat traktowano około 1,5 ml stężonego wodorotlenku amonu do pH 7 i powstałe ciało stałe usunięto poprzez filtrację. Filtrat zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując bezbarwny olej. Pozostałość rozpuszczono w eterze i traktowano heksanem, następnie pozostawiono do odstania przez noc. Powstałe ciało stałe wyizolowano poprzez filtrację i wysuszono otrzymując 92,3 g (0,31 mol, 57%) (2R,3R)-3-(1,2-dihydroksypropylo)-1,4-dioksaspiro[4,5]dekan-2-karboksyaldehydu, w postaci zbliżonego do białego ciała stałego: [a]D = +0,457 (10,485 mg / cc MeOH);
1H NMR (CDCI3) δ 1,34 (d, 3H), 1,40 (m, 2H), 1,6 (m, 8H), 2,78 (d, 1H), 3,0 (s, 1 H), 3,9 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 4,6 (d, 1H), 4,9 (m, 1H), 5,4 (s, 1H) ppm.
B. W podobny sposób otrzymuje się inne związki o wzorze (GG).
Sposób otrzymywania 9
Związki o wzorze (HH)
A. Zawiesinę borowodorku sodu (34,2 g, 0,9 mol) w etanolu (400 ml) schłodzono w kąpieli lodowej i traktowano (2R,3R)-3-(1,2-dihydroksypropylo)-1,4-dioksaspiro[4,5]dekan-2-karboksyaldehydem (92 g,
PL 207 597 B1
0,27 mol) rozpuszczonym w 200 ml metanolu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez około 4 godzin. Reakcję zakończono i dodano kwas octowy w celu zużycia nadmiaru borowodorku i dostosowania pH do około 6 (około 120 ml). Mieszaninę reakcyjną zatężono i rozpuszczono w octanie etylu. Powstałe ciało stałe usunięto poprzez filtrację. Połączone filtraty wysuszono i zatężono otrzymując lekko żółty lepki olej. Pozostałość rozpuszczono w eterze i traktowano heksanem do wytrącenia produktu. Ciała stałe wyizolowano poprzez filtrację i wysuszono otrzymując 81,2 g (2R,3S) a2-(1-hydroksyetylo)-1,4-dioksaspiro[4,5]dekan-2,3dimetanolu w postaci przybliżonego do białego ciała stałego: [a]D = +5,494 (10,119 mg/cc MeOH);
1H NMR (CD3OD) δ 1,28 (d, 3H), 1,43 (m, 2H), 1,7 (m, 8H), 3,42 (dd, 1H), 3,7 (m, 3H), 4,25 (m, 1H), 4,42 (dd, 1H) ppm.
B. W podobny sposób otrzymuje się inne związki o wzorze (HH).
Sposób otrzymywania 10
Związki o wzorze (JJ)
A. Mieszaninę (2R,3S) a2-(1-hydroksyetylo)-1,4-dioksaspiro[4,5]dekan-2,3-dimetanolu (81 g, 0,32 mol) i bromooctanu t-butylu (77 g, 0,39 mol, 1,2 równoważnikowe) w 1 1 toluenu mieszano z mechanicznym mieszadłem, kiedy dodano 80 ml wodorotlenku sodu w wodzie (25% wagowych). Dodano katalizator przeniesienia fazowego, siarczan tetrabutylamonu (7,8 g, 23 mmol, 0,07 równoważniki) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc i monitorowano przez TLC. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i nasycono jednozasadowym wodnym fosforanem potasu. Połączone fazy organiczne wysuszono i zatężono otrzymując klarowny olej. Chromatografia na 1 kg żelu krzemionkowego, przy użyciu stopni gradientu 20% eteru w heksanie, 50% eteru w heksanie i eteru dała 34 g czystego produktu i 38 g frakcji zanieczyszczeń. Chromatografia mieszanej frakcji przy użyciu gradientu eteru w heksanie dała czystą frakcję, którą połączono z wcześniejszą frakcją otrzymując 50,8 g (44%) 1,1-dimetyloetylo [[(2S,3R) 3-(1,3-dihydroksypropylo)-1,4-dioksaspiro[4,5]dec-2-ylo]metoksy]octanu w postaci oleju: [a]D = +8, 587 (10,301 mg/cc MeOH).
1H NMR (CDCI3) δ 1,24 (d, 3H), 1,35 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,6 (m, 8H), 3,6 (m, 2H), 3,8 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 4,32 (m, 1H), 4,4 (m, 1H) ppm.
B. W podobny sposób otrzymuje się inne związki o wzorze (JJ).
Sposób otrzymywania 11
Związki o wzorze (KK)
A. Roztwór 1,1-dimetyloetylo [[(2S,3R) 3-(1,3-dihydroksypropylo)-1,4-dioksaspiro[4,5]dec-2-ylo]metoksy] octanu (50 g, 138 mmol) w acetonie (350 ml) traktowano roztworem nadjodanu (50 g, 235 mmol, 1,7 równoważniki) w wodzie (1,2 l). Mieszaninę reakcyjną mieszano gwałtownie w atmosferze azotu i monitorowano przez TLC. Po około 4 godzinach, reakcję oznaczono jako zakończoną poprzez analizę TLC. Aceton usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem bez ogrzewania. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano octanem etylu (3 x 500 ml). Połączone fazy organiczne wysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem bez ogrzewania otrzymując 40 g 1,1-dimetyloetylo [[(2S,3S)-3-formylo-1,4-dioksaspiro[4,5]dec-2-ylo]metoksy]octanu w postaci klarownego oleju: [a]D = -1,142 (10,147 mg/cc w MeOH);
1H NMR (CDCI3) δ 1,38 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,61 (m, 8H), 1,73 (m, 2H), 3,52 (dd, 1 H), 3,72 (dd, 1 H), 3,88 (s, 2H), 4,38 (dd, 1 H), 4,52 (m, 1H), 9,62 (s, 1H) ppm.
B. W podobny sposób otrzymuje się inne związki o wzorze (KK).
Sposób otrzymywania 12
Związki o wzorze (LL)
A. Zawiesinę bromku 5-trimetylosililopent-2-en-4-ynylotrifenylo-fosfoniowego, związku o wzorze (Q), (67,1 g, 0,14 mol) w THF (875 ml) mieszano w atmosferze azotu, schłodzono w kąpieli suchy lód acetonitryl (-30°C wewnątrz), i traktowano roztworem n-butylolitu (66,5 ml, 0,133 mol, 2M w heksanie) poprzez addycję kroplami. Kąpiel z suchym lodem zamieniono kąpielą lodową i mieszaninę reakcyjną mieszano przez około 15 minut, aż do otrzymania jednorodnej mieszaniny o czerwonym zabarwieniu. Ponownie zastosowano kąpiel z suchym lodem i mieszaninę reakcyjną schłodzono do około -30°C. Mieszaninę reakcyjną traktowano roztworem 1,1-dimetyloetylo [[(2S,3S)3-formylo-1,4-dioksaspiro[4,5]dec-2-ylojmetoksy]octanu (40 g, 0,127 mol) w 125 ml THF. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w kąpieli z suchym lodem. Przy temperaturze wewnętrznej około -30°C, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono nasyconym fosforanem potasu (pH = 5). Warstwę wodną przemyto eterem (3x). Połączone warstwy organiczne przemyto wodą i solanką, wysuszono, przeprowadzono traktowanie z żelem krzemionkowym i zatężono. Pozostałość rozcieńczono mieszaniną heksanu do octanu
PL 207 597 B1 etylu około 3:1 do wytrącenia zanieczyszczeń. Powstałą zawiesinę przefiltrowano i ciało stałe przemyto mieszaniną heksan/octan etylu. Filtrat zatężono. Procedurę powtórzono przy użyciu mieszaniny eteru i heksanu (1:1) i przeprowadzono traktowanie z żelem krzemionkowym do otrzymania 50,29 g 1,1-dimetyloetylo [[(2S,3R)-3-[(1Z,3E)-6-(trimetylosililo)-1,3-heksadien-5-ynylo]-1,4-dioksaspiro[4,5]-dec-2-ylo]metoksy]etanoanu w postaci oleju. Protonowa analiza NMR produktu wykazała mieszaninę 2:1 izomerów E,Z- do E,E-. Dane dla izomeru Z,E można uzyskać z mieszaniny:
1H NMR (CDCI3) δ 0,15 (s, 9H), 1,3 (m, 2H), 1,4 (s, 9H), 1,6 (m, 8H), 3,45 (m, 2H), 3,92 (m, 2H), 4,34 (m, 1H), 5,02 (m, 1H), 5,48 (dd, 1H), 5,6 (d, 1H), 6,16 (dd, 1H), 6,82 (dd, 1H) ppm.
B. W podobny sposób można otrzymać inne związki o wzorze (KK).
P r z y k ł a d 1
Związki o wzorze (IIa)
A. Roztwór estru metylowego kwasu 2-[[(4S,5R)-5-[(1E,3E,6Z,8S)-8-hydroksy-9-(4-fluorofenoksy)-1,3,6-nonatrien-5-ynylo]-2,2-dimetylo-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]etanowego, (1,1 g, 1,8 mmol) w metanolu (25 ml) traktowano 1 ml 1 N kwasu solnego i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 dni. pH mieszaniny reakcyjnej dostosowano do neutralnego. Przy zastosowaniu oczyszczania na preparatywnej kolumnie semi-prep z odwróconymi fazami z zastosowaniem gradientu acetonitrylu w wodzie dało 1,1 g estru metylowego kwasu (5S,6R,7E,9E,13E,15S)-16-(4-fluorofenoksy)-5,6,15-trihydroksy-3-oksaheksadeka-7,9,13-trien-11-ynowego, w postaci oleju;
1H NMR (CDCI3) δ 3, 67 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,83 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 4,13 (m, 2H), 4,37 (m, 1H), 4,58 (m, 1H), 5,73 (dd, 1H), 5,86 (dd, 1H), 6,04 (dt, 1H), 6,17 (m, 1H), 6,40 (m, 1H), 6,58 (m, 1H), 6,9 (m, 4H) ppm.
B. W podobny sposób otrzymano następujący związek o wzorze (Ila):
ester metylowy kwasu (5S,6S,7E,9E,13E,15S)-16-(4-fluorofenoksy)-5,6,15-trihydroksy-3-oksaheksadeka-7,9,13-trien-11-ynowego.
C. Roztwór estru metylowego kwasu (5S,6R,7E,9E,13E,15S)-16-(4-fluorofenoksy)-5,6,15-trihydroksy-3-oksaheksadeka-7,9,13-trien-11-ynowego, (0,4 g, 0,95 mmol) w metanolu (20 ml) traktowano roztworem 1 N NaOH (wodny roztwór) (4 ml, 4 mmol), wstrząsano i pozostawiono do odstania -przez trzy godziny. Mieszaninę reakcyjną następnie traktowano nasyconym monofosforanem potasu i wlano na kolumnę HP2O. Elucja gradientem metanolu w wodzie dał a 0,35 g kwasu (5S,6R,-7E,9E,13E,15S)-16-(4-fluorofenoksy)-5,6,15-trihydroksy-3-oksaheksadeka-7,9,13-trien-11-ynowego, który zestalił się po odstaniu;
1H NMR (CD3OD) δ 3, 63 (m, 2H), 3, 667 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 4,113 (s, 2H), 4,150, (t, 1H), 4,498, (m, 1H), 5,762 (dd, 1H), 5,953 (dd, 1H), 6,003 (dt, 1H), 6,202 (dd, 1H), 6,380 (dd, 1H), 6,596 (dd, 1H), 6,928 (m, 2H), 6,988 (m, 2H) ppm.
D. W podobny sposób otrzymano następujący związek o wzorze (IIa):
kwas (5S,6S,7E,9E,13E,15S)-16-(4-fluorofenoksy)-5,6,15-trihydroksy-3-oksaheksadeka-7,9,13-trien-11-ynowy.
E. W podobny sposób jak przedstawiono powyżej, otrzymano następujące związki o wzorze (II): kwas (2E,5S,6R,7E,9E,13E,15S)-16-(4-fluorofenoksy)-5,6,15-trihydroksyheksadeka-2,7,9,13-tetraen-11-ynowy;
ester metylowy kwasu (2E,5S,6R,7E,9E,13E,15S)-16-(4-fluorofenoksy)-5,6,15-trihydroksyheksadeka-2,7,9,13-tetraen-11-ynowego;
kwas (5R,6R,7E,9E,13E,15S)-16-(4-fluorofenoksy)-5,6,15-trihydroksy-3-oksaheksadeka-7,9,13-trien-11-ynowy;
ester metylowy kwasu (5R,6R,7E,9E,13E,15S)-16-(4-fluorofenoksy)-5,6,15-trihydroksy-3-oksaheksadeka-7,9,13-trien-11-ynowego;
(5S,6R,7E,9E,13E,15S)-16-(4-fluorofenoksy)-5,6,15-trihydroksy-3-oksaheksadeka-7,9,13-trien-11-ynamid;
(5S,6R,7E,9E,13E,15S)-16-(4-fluorofenoksy)-5,6,15-trihydroksy-N,N-dimetylo-3-oksaheksadeka-7,9,13-trien-11-ynamid;
kwas (7S,8R,9E,11E,15E,17S)-18-(4-fluorofenoksy)-7,8,17-trihydroksy-5-oksaoktadeka-9,11,15-trien-13-ynowy;
ester metylowy kwasu (7S,8R,9E,11E,15E,17S)-18-(4-fluorofenoksy)-7,8,17-trihydroksy-5-oksaoktadeka-9,11,15-trien-13-ynowego;
kwas (5S,6R,7E,9E,13E,15S)-16-(4-fluorofenoksy)-5,6,15-trihydroksy-3-tiaheksadeka-7,9,13-trien-11-ynowy;
PL 207 597 B1 kwas (5S,6R,7E,9E,13E,15S)-16-(4-fluorofenoksy)-5,6,15-trihydroksy-3-azaheksadeka-7,9,13-trien-11-ynowy;
kwas (5S,6R,7E,9E,13E,15S)-16-(4-fluorofenoksy)-5,15-dihydroksy-6-(metyloamino)-3-oksaheksadeka-7,9,13-trien-11-ynowy; i kwas (5S,6R,7E,9E,13E,15S)-16-(4-fluorofenoksy)-5,15-dihydroksy-6-amino-3-oksaheksadeka-7,9,13-trien-11-ynowy.
F. Związki o wzorze (IIa) otrzymane jak powyżej traktowano odpowiednim środkiem acylującym, takim jak fosgen, w kwaśnych warunkach do otrzymania następujących związków:
kwasu [[5-[(1E,3E,7E,9R)-10-(4-fluorofenoksy)-9-hydroksy-1,3,7-dekatrien-5-ynylo]-2-okso-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]octowego;
kwasu [[5-[(1E,3E,7E,9R)-10-(4-fluorofenoksy)-9-hydroksy-1,3,7-dekatrien-5-ynylo]-2-okso-1,3-oksatiolan-5-yl]metoksy]octowego; i kwasu [[5-[(1E,3E,7E,9R)-10-(4-fluorofenoksy)-9-hydroksy-1,3,7-dekatrien-5-ynylo]-2-okso-5-oxazolidinylo]metoksy]octowego.
P r z y k ł a d 2
Związki o wzorze (Ilb)
A. Roztwór (1Z,3S)-1-bromo-4-(4-fluorofenoksy)-3-hydroksy-1-butenu (16,6 g, 63 mmol), stałej tetrakistrifenylofosfiny Pd(0) (3,67 g, 3 mmol) i jodku Cu(I) (1,2 g, 6,3 mmol) w dietyloaminie (50 ml) i THF (800 ml) mieszano i usunięto tlen poprzez barbotaż argonem przez mieszaninę w ciągu 90 minut. Kontynuowano dodawanie argonu, gdy kroplami w ciągu około 3 godzin dodano roztwór odtleniony w podobny sposób (barbotaż argonem) 1,1-dimetyloetylo [[(2S,3R)-3-[(1Z,3E)-6-(trimetylosililo)-1,3-heksadien-5-ynylo]-1,4-dioksaspiro[4,5]dec-2-ylo]metoksy]etanoanu (23 g, 63 mmol) w 200 ml THF. Reakcję monitorowano przez TLC. Po kolejnych około 2 godzinach, reakcja zakończyła się przez analizę TLC. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono heksanem (około 400 ml), traktowano na żelu krzemionkowym (około 40 g) i przefiltrowano. Ciało stałe przemyto roztworem 1:1 eteru i heksanu. Filtrat zatężono otrzymując 36,8 g oleju. Pozostałość rozpuszczono w eterze, traktowano heksanem i pozostawiono do odstania przez weekend (na sobotę i niedzielę). Wysoce zabarwiony materiał usunięto poprzez filtrację przez wkładkę z żelu krzemionkowego i produkt eluowano eterem. Pożądane frakcje zatężono do otrzymania oleju. Oczyszczanie przez chromatografię na 1 kg żelu krzemionkowego przy użyciu 15 - 50% gradientu eteru w heksanie dało 16,9 g 1,1-dimetyloetylo [[(2S,3R)-3-[(1E,3E,7E,9S)-10-(4-fluorofenoksy)-9-hydroksylo-1,3,7-dekatrien-5-ynylo]-1,4-dioksaspiro[4,5]dec-2-ylo]metoksy]etanoanu w postaci oleju: [a]D = -21,174 (10,165 mg/cc w MeOH);
1H NMR (CDCI3) δ 1,3 (m, 2H), 1,4 (s, 9H), 1,6 (m, 8H), 2,42 (s, 1H), 3,5 (d, 2H), 3,96 (m, 4H), 4,38 (q, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,66 (t, 1H), 5,72 (m, 1H), 5,78 (dd, 1H), 6,03 (m, 1H), 6,16 (dd, 1H), 6,33 (dd, 1H), 6,58 (dd, 1H), 6,88 (m, 4H) ppm.
B. W podobny sposób otrzymano inne związki o wzorze (Ilb).
P r z y k ł a d 3
Związki o wzorze (IIc) i wzorze (Ild)
A. Roztwór 1,1-dimetyloetylo [[(2S,3R)-2-[(1E,3E,7E,9S)-10-(4-fluorofenoksy)-9-hydroksylo-1,3,7-dekatrien-5-ynylo]-1,4-dioksaspiro[4,5]dec-2-ylo]metoksy]etanoanu (1 g, 2,8 mmol) w kwasie octowym (50 ml) rozcieńczono octanem etylu (50 ml) i umieszczono w łaźni olejowej o temperaturze 55°C przez 20 godzin. Reakcję zakończono przez analizę TLC. Kwas octowy i octan etylu usunięto przez destylację w wysokiej próżni. Pozostałość rozcieńczono wodą i ekstrahowano octanem etylu (3x). Połączone fazy organiczne przemyto wodą, nasyconym wodnym węglanem sodu, wodą i roztworem solanki, wysuszono i zatężono otrzymując 0,9 g oleju. Chromatografia na kolumnie elucyjnej HP-20 z zastosowaniem gradientu metanolu w wodzie dała ester t-butylowy kwasu (5S,6R,7E,9E,13E;15S)-16-(4-fluorofenoksy)-5,6,15-trihydroksy-3-oksaheksadeka-7,9,13-trien-11-ynowego, (związek o wzorze (Ile)). Połączone frakcje traktowano 1 N roztworem wodorotlenku sodu (2 ml) i zatężono. Reakcję zakończono przez TLC po około 1 godz. i umieszczono na kolumnie HP2O. Chromatografia przy użyciu gradientu metanolu w wodzie dała 0,3 g kwasu (5S,6R,7E,9E,13E,15S)-16-(4-fluorofenoksy)-5,6,15-trihydroksy-3-oksaheksadeka-7,9,13-trien-11-ynowego; który zestalił się po odstaniu;
1H NMR (CD3OD) δ 3,63 (m, 2H), 3,667 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 4,113 (s, 2H), 4,150, (t, 1H), 4,498, (m, 1H), 5,762 (dd, 1H), 5,953 (dd, 1H), 6,003 (dt, 1H), 6,202 (dd, 1H), 6,380 (dd, 1H), 6,596 (dd, 1H), 6,928 (m, 2H), 6,988 (m, 2H) ppm.
PL 207 597 B1
B. W podobny sposób można otrzymać inne związki o wzorze (Ile) i wzorze (Ild).
P r z y k ł a d 4
Związki o wzorze (I)
A. Aktywowany cynk otrzymano z 10 g cynku i redukcji przeprowadzonej przy użyciu procedury przedstawionej w Helv. Chim. Acta (1987), Tom 70, str. 1025). Roztwór estru metylowego kwasu (5S,6R,7E,9E,13E,15S)-16-(4-fluotofenoksy)-5,6,15-trihydroksy-3-oksaheksadeka-7,9,13-trien-11-ynowego, (0,8 g, 1,2 mmol) w metanolu (4 ml) dodano do zawiesiny aktywowanego cynku w 1:1 metanol:woda (45 ml). Kolbę mieszano gwałtownie w atmosferze azotu przez 24 - 50 godzin. Mieszaninę przefiltrowano poprzez wkładkę z celitu 545 i przemyto metanolem (3 x 25 ml). Oczyszczanie przez chromatografię na semi-prep kolumnie z odwróconymi fazami przy użyciu gradientu acetonitrylu i wody dało 55 mg estru metylowego kwasu (5S,6R,7E,9E,HZ,13E,15S)-16-(4-fluorofenoksy)-5,6,15-trihydroksy-3-oksa-7,9,11,13-heksadekatetraenowego, w postaci oleju;
1H-NMR (400 mHz, metanol-d4) δ 3,62 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,93 (m, 2H), 4,13 (m, 3H), 4,58 (m, 1H), 5,85 (m, 2H), 6,14 (m, 2H), 6,36 (m, 2H), 6,77 (m, 1H), 6,96 (m, 5H) ppm.
B. W podobny sposób można otrzymać inne związki o wzorze (I).
C. Roztwór estru metylowego kwasu (5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)-16-(4-fluorofenoksy)-5,6,15-trihydroksy-3-oksa-7,9,11,13-heksadekatetraenowego, (25 mg, 59 nmol) w metanolu (6 ml) traktowano roztworem 1 N NaOH (wodny roztwór) (25 μ|, 25 μmol), wstrząsano i pozostawiono do odstania. Po zakończeniu, mieszaninę reakcyjną traktowano nasyconym monofosforanem potasu. Oczyszczanie przez chromatografię na ko|umnie HP20 e|uowanej gradientem wodnego metano|em dało 10 mg kwasu (5S,6R,7E,9E,HZ,13E,15S)-16-(4-f|uorofenoksy)-5,6,15-trihydroksy-3-oksa-7,9,11,13-heksadekatetraenowego;
1H NMR (CD3OD) δ 3,6 (m, 3H), 3,88 (m, 4H), 4,18 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 5,84 (m, 2H), 6,03 (m, 2H), 6,34 (m, 2H), 6,74 (m, 1H), 6,95 (m, 5H) ppm.
D. W podobny sposób jak przedstawiono powyżej, można otrzymać następujące związki o wzorze (I):
kwas (2E,5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)-16-(4-f|uorofenoksy)-5,6,15-trihydroksyheksa-2,7,9,11,13-dekapentaenowy;
ester mety|owy kwasu (2E,5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)-16-(4-f|uorofenoksy)-5,6,15-trihydroksyheksa-2,7,9,11,13-dekapentaenowego;
kwas (5R,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)-16-(4-f|uorofenoksy)-5,6,15-trihydroksy-3-oksa-7,9,11,13-heksadekatetraenowy;
ester mety|owy kwasu (5R,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)-16-(4-f|uorofenoksy)-5,6,15-trihydroksy-3-oksa-7,9,11,13-heksadekatetraenowego;
(5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)-16-(4-f|uorofenoksy)-5,6,15-trihydroksy-3-oksa-7,9,11,13-heksadekatetraenamid;
(5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)-16-(4-f|uorofenoksy)-5,6,15-trihydroksy-N,N-dimety|o-3-oksa-7,9,11,13-heksadekatetraenamid;
kwas (7S,8R,9E,11E,13Z,15E,17S)-18-(4-f|uorofenoksy)-7,8,17-trihydroksy-5-oksa-9,11,13,15-oktadekatetraenowy;
ester mety|owy kwasu (7S,8R,9E,11E,13Z,15E,17S)-18-(4-f|uorofenoksy)-7,8,17-trihydroksy-5-oksa-9,11,13,15-oktadekatetraenowego;
kwas (5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)-16-(4-f|uorofenoksy)-5,6,15-trihydroksy-3-tia-7,9,11,13-heksadekatetraenowy;
kwas (5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)-16-(4-f|uorofenoksy)-5,6,15-trihydroksy-3-aza-7,9,11,13-heksadekatetraenowy;
kwas (5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)-16-(4-f|uorofenoksy)-5,15-dihydroksy-6-(mety|oamino)-3-oksa-7,9,11,13-heksadekatetraenowy; i kwas (5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)-16-(4-f|uorofenoksy)-5,15-dihydroksy-6-amino-3-oksa-7,9,11,13-heksadekatetraenowy.
P r z y k ł a d 5
Przykład ten i|ustruje otrzymywanie reprezentatywnych kompozycji farmaceutycznych do podawania drogą doustną zawierających związek według wyna|azku, w postaci pojedynczego stereoizomeru, mieszaniny stereoizomerów |ub w postaci racemicznej mieszaniny stereoizomerów; |ub w postaci jego k|atratu cyk|odekstryny, |ub w postaci jego farmaceutycznie dopuszcza|nej so|i:
PL 207 597 B1
a. Składniki % wagowy
Związek według wynalazku 20,0%
Laktoza 79,5%
Stearynian magnezu 0,5%
Powyższe składniki zmieszano i dozowano do kapsułek żelatynowych o twardych osłonkach o pojemności 100 mg każda, jedna kapsułka zawierałaby około całkowitą dawkę dzienną.
B. Składniki
Związek według wynalazku Stearynian magnezu
Skrobia
Laktoza
PVP (poliwinylopirolidyna) % wagowy 20,0%
0,9%
8,6%
69,6%
0,9%
Powyższe składniki oprócz stearynianu magnezu połączono i zgranulowano przy użyciu wody jako płynu granulującego. Preparat następnie wysuszono, zmieszano ze stearynianem magnezu i uformowano w tabletki w odpowiedniej maszynie tabletkującej.
C. Składniki
0,1 g 20,0 g 20,0 g
1,0 g ile potrzeba do 100 ml
Związek według wynalazku rozpuszczono w glikolu propylenowym, glikolu polietylenowym 400 i polisorbacie 80. Następnie dodano z mieszaniem wystarczającą ilość wody do otrzymania 100 ml roztworu, który przefiltrowano i zbutelkowano.
Związek według wynalazku Glikol propylenowy Glikol polietylenowy 400 Polisorbat 80 Woda
D. Składniki
Związek według wynalazku Olej arachidowy Span 60 % wagowy 20,0%
78,0%
2,0%
Powyższe składniki stopiono, zmieszano i przefiltrowano do miękkich elastycznych kapsułek.
E. Składniki % wagowy
Związek według wynalazku 1,0%
Metylo lub karboksymetylo celuloza 2,0%
0,9% solanka ile potrzeba do 100 ml
Związek według wynalazku rozpuszczono w roztworze celuloza/solanka, przefiltrowano i zbutelkowano do zastosowania.
P r z y k ł a d 6
Przykład ten ilustruje wytwarzanie reprezentatywnego preparatu farmaceutycznego do podawania pozajelitowego zawierającego związek według wynalazku, w postaci pojedynczego stereoizomeru, mieszaniny stereoizomerów lub w postaci racemicznej mieszaniny stereoizomerów; lub w postaci jego klatratu cyklodekstryny lub w postaci jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli:
Składniki
0,02 g 20,0 g 20,0 g
1,0 g ile potrzeba do 100 ml
Związek według wynalazku rozpuszczono w glikolu propylenowym, glikolu polietylenowym 400 i polisorbacie 80. Następnie dodano z mieszaniem wystarczającą ilość 0,9% roztworu solanki do otrzymania 100 ml roztworu I.V, który przefiltrowano poprzez filtr membranowy 0,2 m i spakowano w sterylnych warunkach.
P r z y k ł a d 7
Przykład ten ilustruje wytwarzanie reprezentatywnej kompozycji farmaceutycznej w postaci czopka zawierającej związek według wynalazku, w postaci pojedynczego stereoizomeru, mieszaniny stereoizomerów lub w postaci racemicznej mieszaniny stereoizomerów; lub w postaci jego klatratu cyklodekstryny lub w postaci jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli:
Związek według wynalazku Glikol propylenowy Glikol polietylenowy 400 Polisorbat 80 0,9% roztwór solanki
PL 207 597 B1
Składniki
Związek według wyna|azku G|iko| po|iety|enowy 1000 G|iko| po|iety|enowy 4000 % wagowy 1,0%
74,5%
24,5%
Składniki stopiono razem i zmieszano na łaźni parowej, następnie wy|ano do form zawierających 2,5 g całkowitej wagi.
P r z y k ł a d 8
Przykład ten i|ustruje wytwarzanie reprezentatywnego preparatu farmaceutycznego do wdmuchiwania zawierającego związek według wyna|azku, w postaci pojedynczego stereoizomeru, mieszaniny stereoizomerów |ub w postaci racemicznej mieszaniny stereoizomerów; |ub w postaci jego k|atratu cyk|odekstryny |ub w postaci jego farmaceutycznie dopuszcza|nej so|i:
Składniki % wagowy
Mikrocząsteczkowy związek według wyna|azku 1,0%
Mikrocząsteczkowa |aktoza 99,0%
Składniki zmie|ono, zmieszano i upakowano w insuf|ator wyposażony w pompkę dozującą.
P r z y k ł a d 9
Przykład ten i|ustruje wytwarzanie reprezentatywnego preparatu farmaceutycznego w postaci rozpy|onej zawierającego związek według wyna|azku, w postaci pojedynczego stereoizomeru, mieszaniny stereoizomerów |ub w postaci racemicznej mieszaniny stereoizomerów; |ub w postaci jego k|atratu cyk|odekstryny |ub w postaci jego farmaceutycznie dopuszcza|nej so|i:
Składniki % wagowy
Związek według wyna|azku 0,005%
Woda 89,995%
Etano| 10,000%
Związek według wyna|azku rozpuszczono w etano|u i zmieszano z wodą. Preparat następnie upakowano w nebu|izerze wyposażonym w pompkę dozującą.
P r z y k ł a d 10
Przykład ten i|ustruje wytwarzanie reprezentatywnego preparatu farmaceutycznego w postaci aerozo|u zawierającego związek według wyna|azku, w postaci pojedynczego stereoizomeru, mieszaniny stereoizomerów |ub w postaci racemicznej mieszaniny stereoizomerów; |ub w postaci jego k|atratu cyk|odekstryny |ub w postaci jego farmaceutycznie dopuszcza|nej so|i:
Składniki % wagowy
Związek według wyna|azku 0,10%
Prope|ent 11/12 98,90%
Kwas o|einowy 1,00%
Związek według wyna|azku rozproszono w kwasie o|einowym i prope|entach. Powstałą mieszaninę następnie w|ano do pojemnika aerozo|u wyposażonego w zawór dozujący.
P r z y k ł a d 11 (Badanie In Vitro)
Badanie migracji trans-nabłonkowej i trans-śródbłonkowej
Hodow|a |udzkich komórek śródbłonka żyły pępowinowej (HUVEC):
Ludzkie komórki śródbłonka żyły pępowinowej (HUVEC) hodowano zgodnie z metodami ujawnionymi w Serhan, C.N., i in., Biochemistry (1995), Tom 34, Nr 44, str. 14509-14615. W szczegó|ności, HUVEC zastosowano w pasażach 1 i 2 i wyizo|owano poprzez trawienie z ko|agenazą (0,1% ko|agenazy, CLS3; Worthington B|ochem. Corp., Freeho|d, New Jersey) i przygotowano hodow|ę tkankową na płytkach pokrytych że|atyną (1%) (Costar Corp., Cambridge, Massachusetts) w RPMI 1640 pożywce komórkowej (BioWhittaker Inc., Wa|kersvi||e, Mary|and) z dodatkiem 15% surowicy płodów cie|ęcych (BCS) (Hyc|one Laboratories, Logan, Utah), 15% NU-surowicy (Co||aborative Research Inc., Lexington, Massachusetts), 50 μg/ml śródbłonkowego mitogenu (Biomedical Technologies Inc., Stoughton, Massachusetts), 8 jednostek/ml heparyny, 50 jednostek/ml penicyliny i 50 μg/ml streptomycyny. Do badania transmigracji, HUVEC wysiano i hodowano do zarośnięcia na poliwęglanowych przepuszczalnych podłożach (wkładkach) pokrytych żelatyną (1%) o obszarze powierzchniowym wynoszącym 0,33 cm2 (Costar Inc., Cambridge, MA).
Hodowla komórek nabłonkowych:
Komórki T84 hodowano w mieszaninie w stosunku 1:1 pożywki Dulbecco, która jest zmodyfikowaną pożywką Eagla i pożywki Hams F-12 z dodatkiem 15 mM buforu HEPES (pH 7,5), 14 mM
PL 207 597 B1
NaHCO3, 40 μg/ml penicyliny, 8 μg/ml ampicyliny, 90 μg/ml streptomycyny i 5% surowicy nowo narodzonego cielęcia (Dharmasathaphorn i in, 1990). W celu doświadczeń transmigracji od szczytu do podstawy „apical-to-basolateral, monowarstwy T84 hodowano na pokrytych kolagenem, poliwęglanowych przepuszczalnych podłożach (wkładkach) o obszarze powierzchniowym wynoszącym 0,33 cm2 (Costar Inc., Cambridge, MA) jak opisano w Parkos, C.A., i in., J. Clin. Invest. (1991), Tom 88, str. 1605-1612. W celu ukierunkowanych fizjologicznie doświadczeń transmigracji od podstawy do szczytu „basolateral-to-apical granulocytów obojętnochłonnych, komórki T84 położono od spodu filtrów poliwęglanowych o powierzchni 0,33 cm2, które wcześniej lekko pokryto kolagenem z ogona szczura jak przedstawiono w Parkos, C.A., i in.. Pozwoliło to na wzrost odwróconych monowarstw, które w ten sposób pozwoliły na grawitacyjne osadzenie się granulocytów obojętnochłonnych w bezpośrednim przedziale podnabłonkowym.
Badanie:
Ludzkie wielojądrzaste leukocyty (PMN) wyizolowano od normalnych ochotników ludzkich i zawieszono w stężeniu 5 x 107 komórek/ml w zmodyfikowanym Hanksem zrównoważonym roztworem soli (HBSS), bez jonów Ca+2 i Mg2+, z 10 mM Hepes, pH 7,4, (Sigma). Przed dodaniem PMN, monowarstwy komórek nabłonkowych T84 lub śródbłonkowych HUVEC obficie przemyto w HBSS w celu usunięcia pozostałych składników surowicy. PMN wstępnie wystawiono na działanie związków według wynalazku w stężeniach w zakresie od 10-11 do 10-7 M przez 15 minut w temperaturze 25°C. Badanie transmigracji przeprowadzono poprzez dodatek PMN (40 μθ do HBSS (zawierający Ca+2 i Mg2+, 160 μθ do górnych komór, następnie dodano chemoattraktant (10 nM fMLP) do przeciwległych (niższych) komór. PMN nie przemyto od związków według wynalazku przed dodaniem do monowarstw. PMN (1 x 106) dodano w czasie 0. Umożliwiono przebieg transmigracji przez 60 minut. Wszystkie badania przeprowadzono w temperaturze środowiska 37°C, zapewniając utrzymanie jednolitej temperatury 37°C warstw śródbłonkowych/nabłonkowych, roztworów, plastikowego sprzętu, itp. Transmigrację zbadano ilościowo poprzez badanie na azurofilne granule PMN, przy użyciu markeru mieloperoksydazy (MPO). Po każdym badaniu transmigracji, nieprzylegające PMN intensywnie przemyto od powierzchni monowarstwy i ekwiwalenty komórki PMN (PMN CE), oznaczone z krzywej wzorcowej, oceniono jako liczbę PMN, które całkowicie przeszły przez monowarstwę (np. w poprzek monowartswy do zbiornika).
Związki według wynalazku po badaniu w tym teście wykazały zdolność hamowania transmigracji PMN w poprzek spolaryzowanych monowarstw komórek nabłonka i naczyniowych komórek śródbłonka, będących miejscami dwóch ważnych zdarzeń immunologicznych w mechanizmach obronnych zapalnych gospodarza.
P r z y k ł a d 12 (Badanie In Vitro)
Badanie chemotaksji
Badania chemotaksji przeprowadzono na świeżo przygotowanych ludzkich granulocytach obojętnochłonnych (PMN) otrzymanych z pełnej krwi uzyskanej od zdrowych ochotników. Krew pobrano na antykoagulant (heparynę), odwirowano przy niskiej prędkości i usunięto osocze bogate w płytki krwi poprzez zasysanie. Pozostałą krew zmieszano z równą objętością zbuforowanego fosforanem roztworu soli bez jonów Ca+2/Mg+2 pH 7,4 (PBS-/-) i z równą objętością 3% dekstranu w PBS-/-, próbkę zmieszano i pozostawiono do odstania. Górną warstwę bogatą w białe płytki krwi (~25 ml) naniesiono na 15 ml roztworu Ficoll-Hypaque i wirowano przy 400g przez 30 minut w temperaturze 18-22°C. W probówce wirówkowej górne warstwy aspirowano i do osadu komórek PMN dodano hypotonicznego roztworu w celu lizy czerwonych krwinek. PMN dwa razy przemyto i powtórnie utworzono zawiesinę w płynie Hanksa zrównoważonym roztworem soli bez jonów Ca+2/Mg+2 pH 7,4 (HBSS-/-) przy 1 x 107 komórek/ml. Dodano 2,5 μM Calcein-AM (Molecular Probes nr kat #C3100) i komórki inkubowano przez 25 minut w temperaturze otoczenia, następnie umieszczono w inkubatorze w temperaturze 37°C przez 5 minut. Komórki następnie odwirowano i dwa razy przemyto w HBSS-/- w celu usunięcia pozostałości Calcein-AM. Granulocyty obojętnochłonne ostatecznie doprowadzono do gęstości x 107/ml w HBSS-/- + 10 mM HEPES, pH 7,4.
Badania chemotaksji przeprowadzono przy użyciu specjalistycznych płytek z 96-wgłębieniami.
μm filtr połączono do metalicznej ramki i selektywnie pokryto hydrofobową maską wokół każdego wgłębienia. Dzięki hydrofobowej masce umożliwiona została bezpośrednia addycja komórek do górnej części filtru. Granulocyty obojętnochłonne (15 gl, 1,5 x 10s komórek/wgłębienie) dodano od góry płytki ChemoTx® (Kat nr #101-3). W celu badań hamowania, PMN wstępnie inkubowano przez 15 minut
PL 207 597 B1 ze związkiem według wynalazku. Przed dodaniem PMN do górnej komory, do niższej komory dodano 30 μl chemoattraktantu (10 nM fMLP lub 10 nM LTB4 lub F-12 pożywki (bez czerwieni fenolowej), matę filtru następnie z powrotem zamocowano i na filtr dodano PMN, przy użyciu 8-kanałowej pipety. Płytki inkubowano przez 90 minut z 5% CO2 + 95% powietrza w temperaturze 37°C. Po inkubacji, matę filtru usunięto i płytki odczytano w odczytniku Victor II (485nm-wzbudzenie/535nm emisja). Zmierzono fluorescencyjnie oznakowane komórki, które przemigrowały poprzez filtr do niższej komory.
Podczas tego badania, związki według wynalazku wykazały zdolność hamowania chemotaksji ludzkiego granulocytu obojętnochłonnego.
Przykład 13 (Badanie In Vivo)
Zapalenie otrzewnej na modelu mysim wywołane zymozanem
Następujące badanie zastosowano w celu oceny zdolności związków według wynalazku w hamowaniu zapalenia, charakteryzującego się naciekiem komórkowym do umiejscowionego obszaru.
Związek według wynalazku w nośniku 0,1% etanol/PBS podano dożylnie, wewnątrzotrzewnowe, podskórnie lub dożołądkowo sześcio- do ośmio-tygodniowym myszom FVB (średnio 21 g) zakupionym z Charles River Laboratories. W celu badań wewnątrzżołądkowych, 200 μl każdego stężenia związku podawano przy użyciu igły do karmienia zwierząt. Po około 45 minutach, 1 ml (1 mg/ml) zymozanu A wstrzyknięto do otrzewnej. Po 2 i pół godzinie po wewnątrzotrzewnowej iniekcji, myszy uśmiercono zbyt dużą dawką izofluranu i otrzewną przepłukano 5 ml PBS zawierającego wapń i magnez. Wyliczono całkowitą liczbę leukocytów w mikroskopie świetlnym i procent hamowania względem próby nośnika. Do rozróżnienia efektów hamowania granuloców obojętnochłonnych, granulocytów kwasochłonnych, monocytów i limfocytów, ~250,000 komórek przeniesiono na szklane szkiełka i zabarwiono 0,4% barwnikiem Wright Giemsa Stain i rozróżniono przez policzenie pod mikroskopem (x40) i obliczono procent hamowania względem próby nośnika.
Podczas badania w tej analizie, związki według wynalazku wykazały zdolność hamowania migracji komórek zapalnych (tj. krwinek białych obojętnochłonnych, monocytów i limfocytów) do otrzewnej. Odpowiednio, związki według wynalazku okazały się być przydatne w leczeniu zaburzenia zapalnego na modelu in vivo.
P r z y k ł a d 14 (Badanie In Vivo)
Następujące badanie można przeprowadzić w podobny sposób jak badanie przedstawione w Campbell, EM., i in, J. Immunol. (1998), Tom 161, Nr 12, str. 7047-7053.
W badaniu wykorzystano myszy CBA/J uczulone wewnątrzotrzewnowe rozpuszczalnymi antygenami karalucha w niekompletnym adiuwancie wspomagającym Freunda. Badanie obejmowało 6 - 8 zwierząt w każdej grupie/punkcie czasowym, w tym grupę kontrolną. Po 14 dniach, myszy ponownie uczulono rozpuszczalnym antygenem karalucha przez podanie donosowe i następnie po 3 - 5 dniach przez iniekcję dotchawiczną antygenu karalucha. Myszy można poddać drugiemu uczuleniu dotchawicznemu w 48 godzinie po pierwszej. Przed końcową próbą, uczulone myszy otrzymały jedną z 3 dawek związku według wynalazku. Po 8 i 24 godzinach po uczuleniu, myszy badano na nadmierną aktywność dróg oddechowych i monitorowano zakumulowane podgrupy leukocytów w popłuczynach oskrzelowo-pęcherzykowych (BAL) i w sekcjach histologicznych. Drugie uczulenie przeprowadza się w czasie, kiedy występuje widoczne zapalenie w i wokół dróg oddechowych, w tym granulocytów eozynochłonnych. Taki scenariusz jest charakterystyczny u chronicznych astmatyków. Taka odpowiedź stanu chronicznego jest dużo bardziej ciężka i ma znacząco wyższe poziomy nacieku leukocytów i synergistyczny wzrost w ilości i pobudzeniu granulocytów kwasochłonnych. Takie zapalenie zależne jest od odpowiedzi odpornościowych typu Th2. Badanie to umożliwia identyfikację, czy związek według wynalazku może łagodzić odpowiedzi, np. migrację leukocytów i klinicznie powiązaną fizjologię dróg oddechowych.
Oprócz powyższych badań, różnych próbek pobranych z badania, w tym płyn BAL i tkanki płuc, można przeprowadzić inne badania w celu oznaczenia sposobu, w jaki związki według wynalazku osłabiają odpowiedzi. Dokładniej, można badać poziomy cytokin (IL-4,IL-5, IL-10, IL-13, IL-18, TNF, IFN, itp.) w płynie BAL i homogenatach tkanki płuc, jak również poziomy histaminy i peroksydazy granulocytu kwasochłonnego (patrz Wu, W., i in., Journal of Clinical Investigation (2000), Tom 105, str. 1455-1463).
PL 207 597 B1
Zwierzęta:
Myszy płci żeńskiej C57/BL6 zakupiono z The Jackson Laboratory, (Bar Harbor, ME) lub Charles River Breeding Laboratories (Wilmington, MA) i utrzymywano je w standardowych warunkach bez dostępu do czynników chorobotwórczych. Wszystkie materiały otrzymano z Sigma Chemical Company (St. Louis, MO) chyba, że zaznaczono inaczej.
Uczulanie i wywoływanie odpowiedzi dróg oddechowych:
Normalne myszy C57/BL6 immunizowano 10 μg alergenu karalucha (Bayer) w IFA dnia 0. W celu lokalizacji odpowiedzi w płucu, myszom podano donosowo 10 μg alergenu karalucha w 10 μl rozcieńczalnika dnia 14. Początkowa donosowa dawka alergenu wzbudziła niewielki przesącz komórkowy do płuc myszy przy badaniu histologicznym. Myszy następnie uczulono 6 dni później (odtąd odnosi się jako pierwotna odpowiedź uczuleniowa) poprzez dotchawiczne podanie 10 μg alergenu karalucha w 50 μl jałowego PBS lub tylko z PBS (nośnik). Poziom uczestniczących leukocytów u myszy uczulonych zarówno próbą kontrolną nośnika jak i alergenem karalucha badano histologicznie. Jedynie myszy uczulone alergenem karalucha wykazały znaczną odpowiedź zapalną, która obejmowała naciek komórek jednojądrzastych i granulocytów kwasochłonnych. Niektórym myszom podano dotchawicznie drugą iniekcję alergenu karalucha (10 μg w 50 μΓ) lub próby kontrolnej rozcieńczalnika i następnie badano (wtórną odpowiedź ponownego uczulenia). W oddzielnych badaniach, oceniono efekt poliklonalnych przeciwciał anty-mysich MlP-1 a i anty-mysich eotaxin na odpowiedź wywołaną alergenem karalucha, poprzez uczulenie myszy dootrzewnowową dawką przeciwciała (0,5 ml, miano 106/ml) w 1 godzinę przed każdym uczuleniem alergenem. Jako próbę kontrolną stosowano normalną surowicę króliczą (NRS). Przeciwciała poliklonalne wcześniej wykazywały blokowanie chemotaksji mysich granulocytów kwasochłonnych in vitro.
Pomiar nadczynności dróg oddechowych:
Nadczynność dróg oddechowych zmierzono przy użyciu pletyzmografu myszy Buxco, który został stworzony specjalnie dla niskich objętości pływowych (Buxco), jak wcześniej ujawniono w Lukacs, N.W., i in., J. Immunol, (1992), Tom 13, str. 501. W skrócie, mysz będącą przedmiotem badania znieczulono pentobarbitalem sodu i inkubowano poprzez wprowadzenie do tchawicy kaniuli z 18wskaźnikową metalową rurką. Mysz następnie wentylowano pompowym wentylatorem Harvarda (objętość oddechowa = 0,4 ml, częstość = 120 oddechów/min., dodatnie ciśnienie późno-wydechowe 2,5 do 3,0 cm H2O i do żyły ogonowej wprowadzono kaniulę z 27-wskaźnikową igłą do iniekcji czynnika pobudzenia metacholiny. Pletyzmograf zaklejono i odczyty monitorowano komputerowo. Ponieważ boks był układem zamkniętym, zmianę objętości płuca przedstawiono poprzez zmianę ciśnienia w boksie (Pbox), którą zmierzono przetwornikiem różnicowym. Układ kalibrowano strzykawką o znanej objętości 2 ml. Drugi przetwornik zastosowano w celu pomiaru zmian ciśnienia przy otworze rurki tchawicznej (Paw), w odniesieniu do korpusu boksu (tj. ciśnienie opłucnowe, i w celu dostarczenia pomiaru ciśnienia transpłucnego (Ptp = Paw-Pbox). Przetwornik tchawicy kalibrowano przy stałym ciśnieniu 20 cm H2O. Wytrzymałość zmierzono przy użyciu oprogramowania Buxco poprzez dzielenie zmiany ciśnienia (Ptp) przez zmianę w przepływie (F) (óPtp/óF; jednostki = cm H2O/ml/s) w dwóch punktach czasowych z krzywej objętości, w zależności od zawartości procentowej objętości wdechowej. Po podłączeniu myszy do boksu, wentylowano ją przez 5 minut przed odczytem. Po ustabilizowaniu poziomów linii zerowej i pobraniu odczytów początkowych, wywołano uczulenie metacholiną poprzez kaniulę w żyle ogonowej. Po oznaczeniu krzywej dawka-odpowiedź (0,001 do 0,5 mg), wybrano optymalną dawkę (0,1 mg metacholiny), którą użyto podczas reszty doświadczeń badania. Po wywołaniu uczulenia metacholiną, monitorowano odpowiedź i zmierzono pik wytrzymałości dróg oddechowych jako pomiar nadczynności dróg oddechowych.
Związki według wynalazku podczas badań w powyższej analizie wykazały zdolność zwiększania wytrzymałości dróg oddechowych na modelu zwierzęcym w odniesieniu do astmy.
Obecny wynalazek został przedstawiony w odniesieniu do szczególnych jego wykonań, to jednak dla znawców dziedziny zrozumiałym jest, iż możliwe są różnorodne zmiany i istnieją ekwiwalentne rozwiązania, które nie odbiegają od prawdziwego zamierzenia i zakresu wynalazku. Ponadto, możliwym jest wprowadzenie wielu modyfikacji w celu adaptacji do szczególnych sytuacji, materiału, przedmiotu, procesu, etapu lub etapów procesu, celu, zamierzeń i zakresu obecnego wynalazku. W zamierzeniu, wszystkie takie zmiany mieszczą się w zakresie poniższych zastrzeżeń.

Claims (19)

1. Związek o wzorze (I) lub wzorze (II):
w którym:
każdy R1, R2 i R3 oznaczają niezależnie fluorowiec, -OR6, -SR6, -S(O)tR7 gdzie t wynosi 1 lub 2 lub -N(R7)R8;
lub R1 i R2 razem z atomami węgla do których są przyłączone tworzą jednopierścieniową heterocykliczną strukturę wybraną z grupy obejmującej:
lub R1 i R2 razem z atomami węgla do których są przyłączone tworzą następującą dwupierścieniową heterocykliczną strukturę:
gdzie q wynosi 0 do 3, p wynosi 1 do 4 i każdy R15 oznacza wodór, C1-C4alkil, C7-C10aryloalkil lub fenyl;
każdy R4 oznacza -R9-O-R10-R11, każdy R5 oznacza fenyl, korzystnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej C1-C4alkil, C1-C4alkoksy, fluorowco, fluorowco(C1-C4)alkil i fluorowco(C1-C4)alkoksy, lub C7-C10aryloalkil, korzystnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej C1-C4alkil, C1-C4alkoksy, fluorowiec, fluorowco(C1-C4)alkil i fluorowco(C1-C4)alkoksy;
każdy R6 oznacza niezależnie wodór, C1-C4alkil, fenyl, C7-C10aryloalkil, -C(O)R7, -C(S)R7, -C(O)OR14, -C(S)OR14, -C(O)N(R7)R8, lub -C(S)N(R7)R8;
każdy R7 oznacza niezależnie wodór, C1-C4alkil, C3-C6cykloalkil, fenyl lub C7-C10aryloalkil;
R8 oznacza niezależnie wodór, C1-C4alkil, fenyl, C7-C10aryloalkil, -C(O)R7, -C(O)OR14 lub C3-C6cykloalkil korzystnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej C1-C4alkil, -N(R7)2 i -C(O)OR7;
każdy R9 oznacza niezależnie wiązanie proste lub prosty lub rozgałęziony łańcuch C1-C4alkilenowy;
PL 207 597 B1 każdy R10 oznacza niezależnie prosty lub rozgałęziony łańcuch C1-C4alkilenowy, prosty lub rozgałęziony łańcuch C2-C4alkenylenowy, prosty lub rozgałęziony łańcuch C2-C4alkinylenowy lub C3-C6cykloalkilen;
każdy R11 oznacza niezależnie -C(O)OR7, -C(O)N(R7)2, -P(O)(OR7)2, -S(O)2OR7, -S(O)2N(H)R7 lub tetrazol; i
R14 oznacza C1-C4alkil, fenyl lub C7-C10aryloalkil;
w postaci pojedynczego stereoizomeru, mieszaniny stereoizomerów, racemicznej mieszaniny stereoizomerów; lub w postaci jego klatratu cyklodekstryny, lub w postaci jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
2. Związek według zastrz. 1, o wzorze (I):
w którym:
R1, R2 i R3 każdy niezależnie oznacza fluorowiec, -OR6, -SR6 lub -N(R7)R8; każdy R4 oznacza -R9-O-R10-R11,
R5 oznacza fenyl, korzystnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej C1-C4alkil, C1-C4alkoksy, fluorowiec i fluorowco(C1-C4)alkoksy, lub C7-C10aryloalkil, korzystnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej C1-C4alkil, C1-C4alkoksy, fluorowiec i fluorowco(C1-C4)alkoksy;
każdy R6 oznacza niezależnie wodór, C1-C4alkil, C7-C10aryloalkil, -C(O)R7 lub -C(O)OR7; każdy R7 oznacza niezależnie wodór, C1-C4alkil, fenyl lub C7-C10aryloalkil;
R8 oznacza niezależnie wodór, C1-C4alkil, fenyl, C7-C10aryloalkil lub C3-C6cykloalkil korzystnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej C1-C4alkil, -N(R7)2 i -C(O)OR7;
każdy R9 oznacza niezależnie wiązanie proste lub prosty lub rozgałęziony łańcuch C1-C4alkilenowy;
każdy R10 oznacza niezależnie prosty lub rozgałęziony łańcuch C1-C4alkilenowy, prosty lub rozgałęziony łańcuch C2-C4alkenylenowy, prosty lub rozgałęziony łańcuch C2-C4 alkinylenowy lub C3-C6cykloalkilen;
każdy R11 oznacza niezależnie -C(O)OR7 lub -C(O)N(R7)2
3. Związek według zastrz. 2, w którym:
R1, R2 i R3 każdy niezależnie oznacza fluorowiec, -OR6, lub -SR6;
R4 oznacza -R9-O-R10- R11;
5
R5 oznacza fenyl, ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej C1-C4alkil, C1-C4alkoksy, fluorowiec i fluorowco(C1-C4)alkoksy lub C7-C10aryloalkil, korzystnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej C1-C4alkil, C1-C4alkoksy, fluorowiec i fluorowco(C1-C4)alkoksy;
każdy R6 oznacza niezależnie wodór, C1-C4alkil, fenyl lub C7-C10aryloalkil; każdy R7 oznacza niezależnie wodór, C1-C4alkil, fenyl lub C7-C10aryloalkil;
R9 oznacza wiązanie proste lub prosty lub rozgałęziony łańcuch C1-C4alkilenowy;
R10 oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch C1-C4alkilenowy, prosty lub rozgałęziony łańcuch C2-C4alkenylenowy, prosty lub rozgałęziony łańcuch C2-C4alkinylenowy lub C3-C6cykloalkilen; i
R11 oznacza -C(O)OR7 lub -C(O)N(R7)2.
4. Związek według zastrz. 3, w którym:
R1, R2 i R3 każdy oznacza -OR6;
R4 oznacza -R9-O-R10-R11;
5
R5 oznacza fenyl, korzystnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej C1-C4alkil, C1-C4alkoksy, fluorowiec i fluorowco(C1-C4)alkoksy;
R6 oznacza wodór, C1-C4alkil, fenyl lub C7-C10aryloalkil;
każdy R7 oznacza niezależnie wodór, C1-C4alkil, fenyl lub C7-C10aryloalkil;
PL 207 597 B1
R9 oznacza wiązanie proste;
R10 oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch C1-C4alkilenowy, prosty lub rozgałęziony łańcuch C2-C4alkenylenowy, lub prosty lub rozgałęziony łańcuch C2-C4alkinylenowy; i
R11 oznacza -C(O)OR7 lub -C(O)N(R7)2.
5. Związek według zastrz. 4, wybrany z grupy obejmującej:
ester metylowy kwasu (5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)-16-(4-fluorofenoksy)-5,6,15-trihydroksy-3-oksa-7,9,11,13-heksadekatetraenowego; i kwas (5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)-16-(4-fluorofenoksy)-5,6,15-trihydroksy-3-oksa-7,9,11,13-heksadekatetraenowy.
6. Związek według zastrz. 1, o wzorze (II):
w którym:
R1, R2 i R3 każdy niezależnie oznacza fluorowiec, -OR6, -SR6 lub -N(R7)R8; każdy R4 oznacza, -R9-O-R10-R11;
R5 oznacza fenyl, korzystnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej C1-C4alkil, C1-C4alkoksy, fluorowiec i fluorowco(C1-C4)alkoksy, lub C7-C10aryloalkil, korzystnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej C1-C4alkil, C1-C4alkoksy, fluorowiec i fluorowco(C1-C4)alkoksy;
każdy R6 oznacza niezależnie wodór, C1-C4alkil, C7-C10aryloalkil, -C(O)R7 lub -C(O)OR7; każdy R7 oznacza niezależnie wodór, C1-C4alkil, fenyl, lub C7-C10aryloalkil;
R8 oznacza niezależnie wodór, C1-C4alkil, fenyl, C7-C10aryloalkil lub C3-C6cykloalkil korzystnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej C1-C4alkil, -N(R7)2 i -C(O)OR7;
każdy R9 oznacza niezależnie wiązanie proste lub prosty lub rozgałęziony łańcuch C1-C4alkilenowy;
każdy R10 oznacza niezależnie prosty lub rozgałęziony łańcuch C1-C4alkilenowy, prosty lub rozgałęziony łańcuch C2-C4alkenylenowy, prosty lub rozgałęziony łańcuch C2-C4alkinylenowy lub C3-C6cykloalkilen;
każdy R11 oznacza niezależnie -C(O)OR7 lub -C(O)N(R7)2;
7. Związek według zastrz. 6, w którym:
R1, R2 i R3 każdy niezależnie oznacza fluorowiec, -OR6, lub SR6;
R4 oznacza -R9-O-R10-R11;
R5 oznacza fenyl, korzystnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej C1-C4alkil, C1-C4alkoksy, fluorowiec i fluorowco(C1-C4)alkoksy, lub C7-C10aryloalkil, korzystnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej C1-C4alkil, C1-C4alkoksy, fluorowiec i fluorowco(C1-C4)alkoksy;
każdy R6 oznacza niezależnie wodór, C1-C4alkil, fenyl lub C7-C10aryloalkil; każdy R7 oznacza niezależnie wodór, C1-C4alkil, fenyl, lub C7-C10aryloalkil;
R9 oznacza wiązanie proste lub prosty lub rozgałęziony łańcuch C1-C4alkilenowy;
R10 oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch C1-C4alkilenowy, prosty lub rozgałęziony łańcuch
C2-C4alkenylenowy, prosty lub rozgałęziony łańcuch C2-C4alkinylenowy lub C3-C6cykloalkilen; i
R11 oznacza -C(O)OR7 lub -C(O)N(R7)2.
8. Związek według zastrz. 7, w którym:
R1, R2 i R3 każdy oznacza -OR6;
R4 oznacza -R9-O-R10-R11;
R5 oznacza fenyl, korzystnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej C1-C4alkil, C1-C4alkoksy, fluorowiec i fluorowco(C1-C4)alkoksy;
R6 oznacza wodór, C1-C4alkil, fenyl lub C7-C10aryloalkil;
każdy R7 oznacza niezależnie wodór, C1-C4alkil, fenyl lub C7-C10aryloalkil;
R9 oznacza wiązanie proste;
PL 207 597 B1
R10 oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch C1-C4alkilenowy, prosty lub rozgałęziony łańcuch C2-C4alkenylenowy, lub prosty lub rozgałęziony łańcuch C2-C4alkinylenowy; i
R11 oznacza -C(O)OR7 lub -C(O)N(R7)2.
9. Związek według zastrz. 8, znamienny tym, że jest nim związek wybrany z grupy obejmującej: ester metylowy kwasu (5S,6R,7E,9E,11E,15S)-16-(4-fluorofenoksy)-5,6,15-trihydroksy-3-oksaheksadeka-7,9,13-trien-11-ynowego;
kwas (5S,6R,7E,9E,13E,15S)-16-(4-fluorofenoksy)-5,6,15-trihydroksy-3-oksaheksadeka-7,9,13-trien-11-ynowy;
ester metylowy kwasu (5S,6S,7E,9E,13E,15S)-16-(4-fluorofenoksy)-5,6,15-trihydroksy-3-oksaheksadeka-7,9,13-trien-11-ynowego; i kwas (5S,6S,7E,9E,13E,15S)-16-(4-fluorofenoksy)-5,6,15-trihydroksy-3-oksaheksadeka-7,9,13-trien-11-ynowy.
10. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych rozczynników, znamienna tym, że zawiera terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze (I) lub wzorze (II) określonych w zastrz. 1.
11. Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej określonej w zastrz. 10 do wytwarzania leku do leczenia zaburzenia zapalnego lub autoimmunologicznego u ssaka.
12. Zastosowanie według zastrz. 11, znamienne tym, że ssakiem jest człowiek.
13. Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej określonej w zastrz. 10 do wytwarzania leku do leczenia zapalenia układu płucnego lub oddechowego u ssaka.
14. Zastosowanie według zastrz. 13, znamienne tym, że ssakiem jest człowiek.
15. Zastosowanie według zastrz. 12, znamienne tym, że zaburzenie zapalne lub autoimmunologiczne jest wybrane z grupy obejmującej:
alergiczne kontaktowe zapalenie skóry, katar sienny, chemiczne i niespecyficzne drażniące kontaktowe zapalenie skóry, pokrzywka, atopowe zapalenie skóry, łuszczyca, ostre miejscowe niedokrwienie mięśnia sercowego i zawał, ostry wstrząs krwotoczny lub udar niedokrwienny, stwardnienie rozsiane, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów i ogólnoustrojowy liszaj rumieniowaty, ostre i chroniczne odrzucenie przeszczepu organu, stwardnienie tętnic i zwłóknienie przeszczepu, nadciśnienie, miażdżyca tętnic, tętniak, krytyczne niedokrwienie nogi, schorzenie zamykające tętnicę obwodową, syndrom Reynauda, nefropatia cukrzycowa.
neuropatia cukrzycowa i retynopatia cukrzycowa, opóźnione zwyrodnienie przy udarze, choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, łagodna hiperplazja sterczowa, białaczka, chłoniak, rak prostaty, rak piersi, rak płuc, czerniak złośliwy, rak nerkowy, nowotwory głowy i szyi oraz rak okrężniczo-odbytniczy.
16. Zastosowanie według zastrz. 12, znamienne tym, że zaburzenie zapalne lub autoimmunologiczne jest wybrane z grupy obejmującej:
wstrząs zakaźny lub endotoksyczny, wstrząs krwotoczny, zespoły udaro podobne, zespoły przecieku naczyń włoskowatych wywołane przez immunoterapię raka, zespół ostrego zaburzenia oddechowego, szok urazowy, zapalenia płuc wywołane immunologicznie i czynnikiem chorobotwórczym, uraz płucny w którym pośredniczy kompleks immunologiczny, przewlekłe czopujące schorzenie płucne w którym pośredniczy kompleks immunologiczny, zapalne schorzenie jelita, ostre uszkodzenie nerki, niedokrwienne schorzenie jelita, zapalenie kłębuszków nerkowych w którym pośredniczy kompleks immunologiczny, cukrzyca zależna od insuliny, schorzenia oczu, demencja na skutek HIV, zapalenie mózgu, ból na skutek zapalenia i ból neuropatyczny, schorzenie okołozębowe i infekcje uszu.
17. Zastosowanie według zastrz. 16, znamienne tym, że zapalne schorzenie jelita obejmuje chorobę Crohna, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, i wrzody żołądkowo-jelitowe.
18. Zastosowanie według zastrz. 17, znamienne tym, że zapalnym schorzeniem jelita jest choroba Crohna.
19. Związek według zastrz. 1, albo 6, albo 7, znamienny tym, że jest nim związek o wzorze (Ila)
PL 207 597 B1 w którym:
R5 oznacza fenyl, korzystnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej C1-C4alkil, C1-C4alkoksy, fluorowco, fluorowco(C1-C4)alkil i fluorowco(C1-C4)alkoksy lub C7-C10aryloalkil korzystnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej C1-C4alkil, C1-C4alkoksy, fluorowiec, fluorowco(C1-C4)alkil i fluorowco(C1-C4)alkoksy;
R7b oznacza C1-C4alkil, fenyl lub C7-C10aryloalkil; i
R10 oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch C1-C4alkilenowy, prosty lub rozgałęziony łańcuch C2-C4alkenylenowy, prosty lub rozgałęziony łańcuch C2-C4alkinylenowy lub C3-C6cykloalkilen.
PL371928A 2001-11-06 2002-11-05 Analogi lipoksyny A₄, kompozycje farmaceutyczne je zawierające oraz zastosowanie kompozycji PL207597B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33868401P 2001-11-06 2001-11-06
PCT/US2002/035318 WO2003040080A2 (en) 2001-11-06 2002-11-05 Lipoxin a4 analogs

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL371928A1 PL371928A1 (pl) 2005-07-11
PL207597B1 true PL207597B1 (pl) 2011-01-31

Family

ID=23325714

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL371928A PL207597B1 (pl) 2001-11-06 2002-11-05 Analogi lipoksyny A₄, kompozycje farmaceutyczne je zawierające oraz zastosowanie kompozycji

Country Status (30)

Country Link
US (4) US6831186B2 (pl)
EP (1) EP1472209B1 (pl)
JP (4) JP2005508380A (pl)
KR (1) KR100958216B1 (pl)
CN (2) CN1612852A (pl)
AR (1) AR037252A1 (pl)
AT (1) ATE424380T1 (pl)
AU (1) AU2002348167B2 (pl)
BR (1) BR0213940A (pl)
CA (3) CA2706661C (pl)
CO (1) CO5580762A2 (pl)
CY (1) CY1110472T1 (pl)
DE (1) DE60231435D1 (pl)
DK (1) DK1472209T3 (pl)
EC (1) ECSP085137A (pl)
ES (1) ES2323769T3 (pl)
IL (2) IL161811A0 (pl)
MX (1) MXPA04004300A (pl)
NO (1) NO329004B1 (pl)
NZ (1) NZ532672A (pl)
PE (1) PE20030566A1 (pl)
PL (1) PL207597B1 (pl)
PT (1) PT1472209E (pl)
RS (1) RS51005B (pl)
RU (1) RU2382026C2 (pl)
SI (1) SI1472209T1 (pl)
TW (1) TWI331992B (pl)
UY (1) UY27531A1 (pl)
WO (1) WO2003040080A2 (pl)
ZA (1) ZA200404393B (pl)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030166716A1 (en) * 2001-11-06 2003-09-04 Serhan Charles N. Lipoxins and aspirin-triggered lipoxins and their stable analogs in the treatment of asthma and inflammatory airway diseases
US6831186B2 (en) * 2001-11-06 2004-12-14 Schering Aktiengesellschft Lipoxin A4 analogs
US7327448B2 (en) * 2004-07-29 2008-02-05 Optech Ventures Llc Laser-ultrasonic detection of flip chip attachment defects
US20060154981A1 (en) * 2005-01-12 2006-07-13 Alcon, Inc. Method of reducing intraocular pressure and treating glaucoma
WO2007024589A2 (en) * 2005-08-24 2007-03-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Phagocyte enhancement therapy for atherosclerosis
US7687539B1 (en) 2005-11-07 2010-03-30 Alcon Research, Ltd. Method of treating ocular allergy
TW200816991A (en) * 2006-08-23 2008-04-16 Bayer Schering Pharma Ag Treatment and prevention of intestinal fibrosis
EP2077819A4 (en) * 2006-09-28 2011-05-25 Follica Inc PROCESSES, KITS AND COMPOSITIONS FOR PRODUCING NEW HAIRFOLLICLES AND GROWING HAIR
ZA200902909B (en) * 2006-11-07 2010-07-28 Alcon Res Ltd Method of treating asthma, allergic rhinitis, and skin disorders
PE20081571A1 (es) * 2006-12-04 2009-01-04 Bayer Schering Pharma Ag Acido cristalino de analogos de lipoxina a4 y metodos de prepararlo
PE20081200A1 (es) * 2006-12-04 2008-11-06 Bayer Schering Pharma Ag Sal de potasio cristalina de analogos de lipoxina a4
US20090036530A1 (en) * 2006-12-04 2009-02-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Crystalline acid of lipoxin A4 analogs and method of making
CA2684604A1 (en) * 2007-05-15 2008-11-27 Puretech Ventures Methods and compositions for treating skin conditions
WO2009038671A2 (en) * 2007-09-14 2009-03-26 Resolvyx Pharmaceuticals, Inc. Oxylipin compounds for treating autoimmune diseases
US20100324138A1 (en) * 2007-10-29 2010-12-23 Bazan Nicolas G Lipoxin A4 Protection for Retinal Cells
WO2009058958A2 (en) * 2007-10-30 2009-05-07 Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Lipoxin a4 protection for cornea endothelial cells
CA2723769A1 (en) * 2008-05-22 2009-11-26 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Anhydrous and hydrate forms of crystalline 2-((2s, 3r, 4e, 6e, 1oe, 12 s)-13-(4-fluorophenoxy)-2,3, 12-(trihydroxytrideca-4, 6, 10-trien-8- ynyl)oxy) acetic acid
TW201039815A (en) * 2009-04-13 2010-11-16 Resolvyx Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for the treatment of inflammation
US10600073B2 (en) * 2010-03-24 2020-03-24 Innovid Inc. System and method for tracking the performance of advertisements and predicting future behavior of the advertisement
AU2011338530B2 (en) 2010-12-06 2017-06-15 Follica, Inc. Methods for treating baldness and promoting hair growth
KR20150036022A (ko) * 2012-07-13 2015-04-07 솔베이(소시에떼아노님) 삼중 결합을 포함한 플루오르화 카보닐 화합물, 및 그의 제조 방법과 용도
EP3576843A4 (en) 2017-01-31 2020-11-11 The Brigham and Women's Hospital, Inc. ALX RECEIVER LIGANDS DEFINING A BIOCHEMICAL ENDOTYPE FOR INFLAMMATION-BASED DISEASES
EP3870169A4 (en) * 2018-10-23 2022-06-29 The Brigham and Women's Hospital, Inc. Lipoxin a4 analogs and uses thereof
KR102086298B1 (ko) * 2019-10-15 2020-03-06 건국대학교 산학협력단 리폭시게나아제 조합반응에 의한 리폭신 유사체의 제조방법 및 이로부터 제조된 리폭신 유사체
CN114890978B (zh) * 2022-04-19 2023-07-25 宿迁医美科技有限公司 酚类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5650435A (en) 1991-04-01 1997-07-22 Madara; James L. Modulation of inflammation related to columnar epithelia
AU692453B2 (en) * 1993-06-15 1998-06-11 Brigham And Women's Hospital Lipoxin compounds
US5441951A (en) 1994-06-15 1995-08-15 Brigham & Women's Hospital Lipoxin compounds
US6048897A (en) * 1993-06-15 2000-04-11 Brigham And Women's Hospital Lipoxin compounds and their use in treating cell proliferative disorders
AU7215294A (en) 1993-06-29 1995-01-24 Brigham And Women's Hospital Modulation of inflammation related to columnar epithelia
US5583140A (en) * 1995-05-17 1996-12-10 Bencherif; Merouane Pharmaceutical compositions for the treatment of central nervous system disorders
US6008205A (en) 1997-04-04 1999-12-28 The Brigham & Women's Hospital, Inc. Polyisoprenyl phosphate stable analogs for regulation of neutrophil responses
DK1163204T3 (da) 1999-03-18 2005-12-19 Brigham & Womens Hospital Lipoxinforbindelser og deres anvendelse
EP1165066B1 (en) * 1999-03-18 2005-11-23 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Use of lipoxin compounds for inhibiting of tnf-alpha initiated neutrophil response
US6353026B1 (en) 1999-03-18 2002-03-05 Brigham And Women's Hospital Regulation of phospholipase D activity
WO2001007664A2 (en) 1999-07-27 2001-02-01 Iowa State University Research Foundation, Inc. Genome analysis
PT1228027E (pt) 1999-11-09 2004-08-31 Alcon Inc Derivados de 15-hete com heteroatomo substituinte em posicao 3 e homologos com dois carbonos e metodos de utilizacao
DE60008143T2 (de) 1999-11-09 2004-12-30 Alcon, Inc. Lipoxin-a4 und deren analoge zur behandlung von trockenen augen
US7700650B2 (en) 2000-03-20 2010-04-20 Trustees Of Boston University Lipoxin analogs and method for the treatment of periodontal disease
US6831186B2 (en) * 2001-11-06 2004-12-14 Schering Aktiengesellschft Lipoxin A4 analogs

Also Published As

Publication number Publication date
RS38404A (sr) 2006-12-15
NO329004B1 (no) 2010-07-19
SI1472209T1 (sl) 2009-08-31
DK1472209T3 (da) 2009-06-29
EP1472209A2 (en) 2004-11-03
MXPA04004300A (es) 2004-08-11
CA2466418A1 (en) 2003-05-15
BR0213940A (pt) 2005-03-15
AR037252A1 (es) 2004-11-03
DE60231435D1 (de) 2009-04-16
PT1472209E (pt) 2009-06-12
RU2004117546A (ru) 2006-01-10
JP4510919B2 (ja) 2010-07-28
US6831186B2 (en) 2004-12-14
ZA200404393B (en) 2005-11-30
US20030139376A1 (en) 2003-07-24
WO2003040080A3 (en) 2004-01-29
JP2005508380A (ja) 2005-03-31
US7928255B2 (en) 2011-04-19
KR100958216B1 (ko) 2010-05-17
US20070037864A1 (en) 2007-02-15
CA2466418C (en) 2011-11-01
CA2706872C (en) 2013-03-19
UY27531A1 (es) 2003-06-30
HK1109390A1 (en) 2008-06-06
PL371928A1 (pl) 2005-07-11
US20070105949A1 (en) 2007-05-10
CA2706661C (en) 2013-03-12
JP5065315B2 (ja) 2012-10-31
ATE424380T1 (de) 2009-03-15
CA2706872A1 (en) 2003-05-15
JP2009280584A (ja) 2009-12-03
ECSP085137A (es) 2009-01-30
CY1110472T1 (el) 2015-04-29
ES2323769T3 (es) 2009-07-24
US7994346B2 (en) 2011-08-09
JP5457501B2 (ja) 2014-04-02
CO5580762A2 (es) 2005-11-30
NO20042336L (no) 2004-06-04
JP2009149669A (ja) 2009-07-09
KR20050043745A (ko) 2005-05-11
AU2002348167B2 (en) 2009-05-21
IL161811A0 (en) 2005-11-20
CN101054344B (zh) 2011-12-07
US20040162433A1 (en) 2004-08-19
CN1612852A (zh) 2005-05-04
WO2003040080A2 (en) 2003-05-15
EP1472209B1 (en) 2009-03-04
RU2382026C2 (ru) 2010-02-20
PE20030566A1 (es) 2003-09-25
TW200302082A (en) 2003-08-01
RS51005B (sr) 2010-10-31
JP2012214479A (ja) 2012-11-08
US7223798B2 (en) 2007-05-29
TWI331992B (en) 2010-10-21
CA2706661A1 (en) 2003-05-15
CN101054344A (zh) 2007-10-17
NZ532672A (en) 2006-04-28
IL161811A (en) 2011-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL207597B1 (pl) Analogi lipoksyny A₄, kompozycje farmaceutyczne je zawierające oraz zastosowanie kompozycji
AU2002348167A1 (en) Lipoxin A4 analogs
KR880002001B1 (ko) 1,3-디옥산-5-일 알케논산의 제조방법
US5559134A (en) Leukotriene-B4 antagonists, process for their production and their use as pharmaceutical agents
US5352701A (en) Leukotriene-B4 antagonist compounds and their use as pharmaceutical agents
HK1109390B (en) Lipoxin a4 analogs
IE58359B1 (en) New phenol derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for the preparation of these compounds and compositions
JPH0796507B2 (ja) 新規フェノール誘導体及びこれを含有する医薬
US5541202A (en) New leukotriene-B4 Antagonists and their use as pharmaceutical agents
EP0650953B1 (fr) Analogues cyclisés de métabolites d&#39;acides gras, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
KR20110010755A (ko) 결정질 2-((2ｓ,3ｒ,4ｅ,6ｅ,10ｅ,12ｓ)-13-(4-플루오로페녹시)-2,3,12-(트리히드록시트리데카-4,6,10-트리엔-8-이닐)옥시)아세트산의 무수물 및 수화물 형태
HK1154819A (en) Anhydrous and hydrate forms of crystalline 2- ( (2s, 3r, 4e, 6e, 1oe, 12s) -13- (4-fluorophenoxy) -2,3, 12- (trihydroxytrideca-4, 6, 10-trien-8-ynyl) oxy) acetic acid