ES2323769T3 - Analogos de lipoxina a4. - Google Patents

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ES2323769T3
ES2323769T3 ES02784388T ES02784388T ES2323769T3 ES 2323769 T3 ES2323769 T3 ES 2323769T3 ES 02784388 T ES02784388 T ES 02784388T ES 02784388 T ES02784388 T ES 02784388T ES 2323769 T3 ES2323769 T3 ES 2323769T3
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ES
Spain
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alkyl
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aralkyl
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ES02784388T
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John G. Bauman
William J. Guilford
John F. Parkinson
Werner Skuballa
Babu Subramanyam
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Bayer Schering Pharma AG
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o de fórmula (II):** ver fórmulas** en las que: cada R 1 , R 2 y R 3 son independientemente halo, -OR 6 , -SR 6 , -S(O) tR 7 en el que t es 1 ó 2, o -N(R 7 )R 8 ; o R 1 y R 2 , junto con los carbonos a los que están unidos, forman una estructura heterocíclica monocíclica seleccionada de las siguientes: ** ver fórmulas** o R 1 y R 2 , junto con los carbonos a los que están unidos, forman la siguiente estructura heterocíclica bicíclica: ** ver fórmula** en la que q es 0 a 3, p es 1 a 4, y cada R 15 es hidrógeno, alquilo, aralquilo o arilo; cada R 4 es -R 9 -O-R 10 -R 11 ; cada R 5 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo y haloalcoxi o aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo y haloalcoxi; cada R 6 es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, -C(O)R 7 , -C(S)R 7 ; -C(O)OR 14 , -C(S)OR 14 , -C (O)N(R 7 )R 8 , o -C(S)N(R 7 )R 8 ; cada R 7 es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, o aralquilo; R 8 es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, -C(O)R 7 , -C(O)OR 14 , o cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, -N(R 7 )2, y -C(O)OR 7 ; cada R 9 es independientemente un enlace directo o una cadena alquilénica lineal o ramificada; cada R 10 es independientemente una cadena alquilénica lineal o ramificada, una cadena alquenilénica lineal o ramificada, una cadena alquinilénica lineal o ramificada o un cicloalquileno; cada R 11 es independientemente -C(O)OR 7 , -C(O)N(R 7 ) 2, -P(O)(OR 7 ) 2, -S(O) 2OR 7 , -S(O) 2N(H)R 7 o tetrazol; y R 14 es alquilo, arilo o aralquilo; como un estereoisómero individual, una mezcla de estereoisómeros, una mezcla racémica de estereoisómeros, o como un clatrato de ciclodextrina de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Description

Análogos de lipoxina A_{4}.
Antecedentes de la invención Campo de la invención
La invención se refiere a análogos de lipoxina A_{4}, a su uso para tratar trastornos inflamatorios y autoinmunitarios e inflamación pulmonar y del aparato respiratorio, y a composiciones farmacéuticas que contienen los análogos, y a procedimientos para su preparación.
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Descripción de la técnica relacionada
Las lipoxinas, junto con leucotrienos, prostaglandinas y tromboxanos, constituyen un grupo de ácidos grasos oxigenados biológicamente activos denominados colectivamente como los eicosanoides. Los eicosanoides se sintetizan todos de novo a partir del fosfolípido de la membrana vía la cascada de enzimas del ácido araquidónico. Desde su descubrimiento inicial en 1984, es manifiesto que las lipoxinas, que son una clase estructuralmente única de eicosanoides, poseen potentes propiedades antiinflamatorias que sugieren que pueden tener un potencial terapéutico (Serhan, C. N., Prostaglandins (1997), Vol. 53, p. 107-137; O'Meara, Y. M. et al., Kidney Int. (Supl.) (1997), Vol. 58, p. S56-S61; Brady, H. R. et al., Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. (1996), Vol. 5, p. 20-27; y Serhan, C.N., Biochem. Biophys. Acta. (1994), Vol. 1212, p. 1-25). Es de particular interés la capacidad de las lipoxinas para antagonizar las funciones proinflamatorias de leucotrienos, además de otros agentes inflamatorios tales como el factor activador de plaquetas, FMLP, complejos inmunitarios y TNF\alpha. Las lipoxinas son de este modo potentes agentes antineutrófilos (PMN), que inhiben la quimiotaxia de PMN, la agregación homotípica, la adhesión, la migración a través de células endoteliales y epiteliales, la marginación/diapédesis y la infiltración tisular (Lee, T. H., et al., Clin. Sci. (1989), Vol. 77, p. 195-203; Fiore, S. et al., Biochemistry (1995), Vol. 34, p. 16678-16686; Papyianni, A. et al., J. Immunol. (1996), Vol. 56, p. 2264-2272; Hedqvist, P. et al., Acta. Physiol. Scand. (1989), Vol. 137, p. 157-572; Papyianni, A. et al., Kidney Intl. (1995), Vol. 47, p. 1295-1302). Además, las lipoxinas son capaces de reducir la expresión y capacidad de adhesión de selectina P endotelial para los PMN (Papyianni, A. et al., J. Immunol. (1996), Vol. 56, p. 2264-2272), la contracción del músculo liso bronquial y vascular, la contracción y capacidad de adhesión de células mesangiales (Dahlen, S. E. et al., Adv. Exp. Med. Biol. (1988), Vol. 229, p. 107-130; Christie, P. E. et al., Am. Rev. Respir. Dis. (1992), Vol. 145, p. 1281-1284; Badr, K. F. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (1989), Vol. 86, p. 3438-3442; y Brady, H. R. et al., Am. J Physiol (1990), Vol. 259, p. F809-F815), y la quimiotaxia y desgranulación de eosinófilos (Soyombo, O. et al., Allergy (1994), Vol. 49, p. 230-234).
Este perfil antiinflamatorio único de lipoxinas, particularmente lipoxina A_{4}, ha incitado el interés en explotar su potencial como nuevos tratamientos para el tratamiento de trastornos inflamatorios o autoinmunitarios e inflamación pulmonar y del aparato respiratorio. Tales trastornos e inflamación, que muestran un marcado infiltrado inflamatorio, son de particular interés e incluyen enfermedades dermatológicas, tales como soriasis, y artritis reumatoide, y trastornos respiratorios, tales como asma.
Al igual que con otros eicosanoides endógenos, las lipoxinas de origen natural son productos inestables que se metabolizan e inactivan rápidamente (Serhan, C.N., Prostaglandins (1997), Vol. 53, p. 107-137). Esto ha limitado el desarrollo del campo de investigación de lipoxinas, particularmente con respecto a la evaluación farmacológica in vivo del perfil antiinflamatorio de lipoxinas. Se han presentado varias patentes U.S. dirigidas a compuestos que tienen el sitio activo de lipoxina A_{4}, pero con una semivida tisular más prolongada. Véase, por ejemplo, las patentes U.S. n^{os} 5.441.951 y 5.648.512. Estos compuestos retienen la actividad de unión al receptor de lipoxina A_{4} y las potentes propiedades antiinflamatorias in vitro e in vivo de las lipoxinas naturales (Takano, T. et al., J. Clin. Invest.(1998), Vol. 101, p. 819-826; Scalia, R. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (1997), Vol. 94, p. 9967-9972; Takano, T. et al., J. Exp. Med. (1997), Vol. 185, p. 1693-1704; Maddox, J. F. et al., J. Biol. Chem. (1997), Vol. 272, p. 6972-6978; Serhan, C. N. et al., Biochemistry (1995), Vol. 34, p. 14609-14615).
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Breve sumario de la invención
Esta invención se refiere a análogos de lipoxina A_{4} potentes, selectivos y metabólica/químicamente estables, y a su uso para tratar trastornos inflamatorios o autoinmunitarios e inflamación pulmonar o del aparato respiratorio en mamíferos, particularmente en seres humanos.
\newpage
En un aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II):
1
en las que:
\quad
cada R^{1}, R^{2} y R^{3} son independientemente halo, -OR^{6}, -SR^{6}, =S(O)_{t}R^{7} (en el que t es 1 ó 2) o -N(R^{7})R^{8};
\quad
o R^{1} y R^{2}, junto con los carbonos a los que están unidos, forman una estructura heterocíclica monocíclica seleccionada de las siguientes:
2
\quad
o R^{1} y R^{2}, junto con los carbonos a los que están unidos, forman la siguiente estructura heterocíclica bicíclica:
4
\quad
(en la que q es 0 a 3, p es 1 a 4, y cada R^{15} es hidrógeno, alquilo, aralquilo o arilo);
\quad
cada R^{4} es -R^{9}-R^{12}, -R^{9}-R^{13}-R^{11}, -R^{9}-O-R^{10}-R^{11}, -R^{9}-O-R^{12}, -R^{9}-C(O)-R^{10}-R^{11}, -R^{9}-N(R^{7})-R^{10}-R^{11}, -R^{9}-S(O)_{t}-R^{10}-R^{11} (en el que t es 0 a 2), o -R^{9}-C(F)_{2}-R^{9}-R^{11};
\quad
cada R^{5} es arilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo y haloalcoxi) o aralquilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo y haloalcoxi);
\quad
cada R^{6} es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, -C(O)R^{7}, -C(S)R^{7}, -C(O)OR^{14}, -C(S)OR^{14}, -C(O)N(R^{7})R^{8}, o -C(S)N(R^{7})R^{8};
\quad
cada R^{7} es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, o aralquilo;
\quad
R^{8} es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, -C(O)R^{7}, -C(O)OR^{14}, o cicloalquilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, -N(R^{7})_{2}, y -C(O)OR^{7});
\quad
cada R^{9} es independientemente un enlace directo o una cadena alquilénica lineal o ramificada;
\quad
cada R^{10} es independientemente una cadena alquilénica lineal o ramificada, una cadena alquenilénica lineal o ramificada, una cadena alquinilénica lineal o ramificada o un cicloalquileno;
\quad
cada R^{11} es independientemente -C(O)OR^{7}, -C(O)N(R^{7})_{2}, -P(O)(OR^{7})_{2}, -S(O)_{2}OR^{7}, -S(O)_{2}N(H)R^{7} o tetrazol;
\quad
R^{12} es arilo (sustituido con -C(O)OR^{7} o -C(O)N(R^{7})_{2} y opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo y haloalcoxi) o aralquilo (sustituido con -C(O)OR^{7} o -C(O)N(R^{7})_{2} y opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo y haloalcoxi);
\quad
R^{13} es una cadena alquilénica ramificada, una cadena alquenilénica lineal o ramificada, o un cicloalquileno; y
\quad
R^{14} es alquilo, arilo o aralquilo;
\quad
como un estereoisómero individual, una mezcla de estereoisómeros, una mezcla racémica de estereoisómeros, o como un clatrato de ciclodextrina de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
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En otro aspecto, esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas útiles para tratar un trastorno inflamatorio o autoinmunitario en un mamífero, particularmente un ser humano, en las que la composición comprende uno o más excipiente(s) farmacéuticamente aceptable(s) y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) como se describe anteriormente.
En otro aspecto, esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas útiles para tratar inflamación pulmonar o del aparato respiratorio en un mamífero, particularmente un ser humano, en las que la composición comprende uno o más excipiente(s) farmacéuticamente aceptable(s) y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) como se describe anteriormente.
En otro aspecto, esta invención se refiere a métodos para tratar un trastorno inflamatorio o autoinmunitario en un mamífero, particularmemte un ser humano, en los que el método comprende administrar al mamífero que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o (II) como se describe anteriormente.
En otro aspecto, esta invención se refiere a métodos para tratar inflamación pulmonar o del aparato respiratorio en un mamífero, en los que el método comprender administrar a un mamífero, particularmente un ser humano, que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II):
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Descripción detallada de la invención A. Definiciones
Como se usa aquí, las formas singulares "un", "y", y "el/la" incluyen referentes en plural excepto que el contexto dicte claramente lo contrario. Por ejemplo, "un compuesto" se refiere a uno o más de tales compuestos, mientras que "la enzima" incluye una enzima particular así como otros miembros de la familia y sus equivalentes como es conocido por los expertos en la técnica. Además, como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones anejas, excepto que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado indicado:
"Alquilo" se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación, que tiene de uno a ocho átomos de carbono, y que está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo (iso-propilo), n-butilo, n-pentilo, 1,1-dimetiletilo (t-butilo). Excepto que se establezca de otro modo específicamente en la memoria descriptiva, el radical alquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en ciano, nitro, -R^{9}-OR^{6}, -R^{9}-N=N-O-R^{16}, -R^{9}-N(R^{6})_{2}, -R^{9}-C(O)R^{6}, -R^{9}-C(O)OR^{6}, -R^{9}-C(O)N(R^{6})_{2}, -R^{9}-N(R^{6})C(O)OR^{16}, -R^{9}-N(R^{6})C(O)R^{6}, -R^{9}-S(O)_{t}OR^{6} (en el que t es 0 a 2), -R^{9}-S(O)_{t}R^{6} (en el que t es 0 a 2), -R^{9}-S(O)_{t}N(R^{6})_{2} (en el que t es 0 a 2), en los que cada uno de R^{6} y R^{9} es como se define anteriormente en el Sumario de la Invención, y cada R^{16} es hidrógeno, alquilo o aralquilo. Excepto que se establezca específicamente de otro modo en la memoria descriptiva, se entiende que tal sustitución se puede producir en cualquier carbono del grupo alquilo.
"Cadena alquilénica" se refiere a una cadena hidrocarbonada divalente lineal o ramificada que consiste únicamente en carbono o hidrógeno, que no contiene instauración, y que tiene de uno a ocho átomos de carbono, por ejemplo metileno, etileno, propileno, n-butileno.
"Alquenio" se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada monovalente lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un doble enlace, que tiene de dos a ocho átomos de carbono, y que está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo etenilo, prop-1-enilo, but-1-enilo, pent-1-enilo, penta-1,4-dienilo. Excepto que se establezca específicamente de otro modo en la memoria descriptiva, el radical alquenílico puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en ciano, nitro, -R^{9}-OR^{6}, -R^{9}-N=N-O-R^{16}, -R^{9}-N(R^{6})_{2}, -R^{9}-C(O)R^{6}, -R^{9}-C(O)OR^{6}, -R^{9}-C(O)N(R^{6})_{2},
-R^{9}-N(R^{6})C(O)OR^{16}, -R^{9}-N(R^{6})C(O)R^{6}, -R^{9}-S(O)_{t}OR^{6} (en el que t es 0 a 2), -R^{9}-S(O)_{t}R^{6} (en el que t es 0 a 2), -R^{9}-S(O)_{t}N(R^{6})_{2} (en el que t es 0 a 2), en los que cada uno de R^{6} y R^{9} es como se define anteriormente en el Sumario de la Invención, y cada R^{16} es hidrógeno, alquilo o aralquilo. Excepto que se establezca específicamente de otro modo en la memoria descriptiva, se entiende que tal sustitución se puede producir en cualquier carbono del grupo alquenilo.
"Cadena alquenilénica" se refiere a una cadena hidrocarbonada divalente lineal o ramificada que consiste únicamente en carbono e hidrógeno, que contiene al menos un doble enlace, y que tiene de dos a ocho átomos de carbono, por ejemplo etenileno, prop-1-enileno, but-1-enileno, pent-1-enileno, hexa-1,4-dienileno.
"Alquinilo" se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada monovalente lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un triple enlace, que tiene de dos a ocho átomos de carbono, y que está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo etinilo, prop-1-inilo, but-1-inilo, pent-1-inilo, pent-3-inilo. Excepto que se establezca específicamente de otro modo en la memoria descriptiva, el radical alquinílico puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en ciano, nitro, -R^{9}-OR^{6}, -R^{9}-N=N-O-R^{16}, -R^{9}-N(R^{6})_{2}, -R^{9}-C(O)R^{6}, -R^{9}-C(O)OR^{6}, -R^{9}-C(O)N(R^{6})_{2}, -R^{9}-N(R^{6})C(O)OR^{16}, -R^{9}-N(R^{6})C(O)R^{6}, -R^{9}-S(O)_{t}OR^{6} (en el que t es 0 a 2), -R^{9}-S(O)_{t}R^{6} (en el que t es 0 a 2), -R^{9}-S(O)_{t}
N(R^{6})_{2} (en el que t es 0 a 2), en los que cada uno de R^{6} y R^{9} es como se define anteriormente en el Sumario de la Invención, y cada R^{16} es hidrógeno, alquilo o aralquilo. Excepto que se establezca específicamente de otro modo en la memoria descriptiva, se entiende que, para los radicales como se definen más abajo que contienen un grupo alquinilo sustituido, la sustitución se puede producir en cualquier carbono del grupo alquinilo.
"Cadena alquinilénica" se refiere a una cadena hidrocarbonada divalente lineal o ramificada que consiste únicamente en carbono e hidrógeno, que contiene al menos un triple enlace, y que tiene de dos a ocho átomos de carbono, por ejemplo etinileno, prop-1-inileno, but-1-inileno, pent-3-inileno, hexa-1,4-diinileno.
"Alcoxi" se refiere a un radical de la fórmula -RO_{a}, en la que R_{a} es un radical alquilo como se define anteriormente, por ejemplo metoxi, etoxi, n-propoxi, 1-metiletoxi (iso-propoxi), n-butoxi, n-pentoxi, 1,1-dimetiletoxi (t-butoxi).
"Amino" se refiere al radical -NH_{2}.
"Arilo" se refiere a un radical fenilo o naftilo. Excepto que se establezca específicamente de otro modo en la memoria descriptiva, el término "arilo" o el prefijo "ar-" (tal como en "aralquilo") pretende incluir radicales arílicos que pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, arilo, aralquilo, cicloalquilo, -R^{9}-OR^{6}, -R^{9}-N=N-O-R^{16}, -R^{9}-N(R^{6})_{2}, -R^{9}-C(O)R^{6}, -R^{9}-C(O)OR^{6}, -R^{9}-C(O)N(R^{6})_{2}, -R^{9}-N(R^{6})C(O)OR^{16}, -R^{9}-N(R^{6})C(O)R^{6}, -R^{9}-S(O)_{t}OR^{6} (en el que t es 0 a 2), -R^{9}-S(O)_{t}R^{6} (en el que t es 0 a 2), -R^{9}-S(O)_{t}N(R^{6})_{2} (en el que t es 0 a 2), en los que cada uno de R^{6} y R^{9} es como se define anteriormente en el Sumario de la Invención, y cada uno de R^{16} es hidrógeno, alquilo o aralquilo. Excepto que se establezca específicamente de otro modo en la memoria descriptiva, se entiende que tal sustitución se puede producir en cualquier carbono del grupo arilo.
"Aralquilo" se refiere a un radical de la fórmula -R_{a}R_{b}, en la que R_{a} es un radical alquilo como se define anteriormente, y R_{b} es un radical arilo como se define anteriormente, por ejemplo bencilo.
El radical arilo puede estar opcionalmente sustituido como se describe anteriormente.
"Carboxi" se refiere al radical -C(O)OH.
Como se usa aquí, los compuestos que están "comercialmente disponibles" se pueden obtener a partir de fuentes comerciales estándar, incluyendo Acros Organics (Pittsburgh PA), Aldrich Chemical (Milwaukee WI, incluyendo Sigma Chemical y Fluka), Apin Chemicals Ltd. (Milton Park UK), Avocado Research (Lancashire U.K.), BDH Inc. (Toronto, Canadá), Bionet (Cornwall, U.K.), Chemservice Inc. (West Chester PA), Crescent Chemical Co. (Hauppauge NY), Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company (Rochester NY), Fisher Scientific Co. (Pittsburgh PA), Fisons Chemicals (Leicestershire UK), Frontier Scientific (Logan UT), ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa CA), Key Organics (Cornwall U.K.), Lancaster Synthesis (Windham NH), Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall U.K.), Parish Chemical Co. (Orem UT), Pfaltz & Bauer, Inc. (Waterbury CN), Polyorganix (Houston TX), Pierce Chemical Co. (Rockford IL), Riedel de Haen AG (Hannover, Alemania), Spectrum Quality Product, Inc. (New Brunswick, NJ), TCI America (Portland OR), Trans World Chemicals, Inc. (Rockville MD), y Wako Chemicals USA, Inc. (Richmond VA).
Como se usa aquí, "métodos conocidos por el experto normal en la técnica" se pueden identificar mediante diversos libros de referencia y bases de datos. Los libros y tratados de referencia adecuados que detallan la síntesis de los agentes reaccionantes útiles en la preparación de compuestos de la presente invención, o proporcionan referencias a artículos que describen la preparación, incluyen por ejemplo "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., New York; S. R. Sandler et al., "Organic Functional Group Preparations", 2ª ed., Academic Press, New York, 1983; H. O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2ª ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2ª ed., John Wiley & Sons, New York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4ª ed., Wiley-lnterscience, New York, 1992. Los agentes reaccionantes específicos y análogos también se pueden identificar mediante los índices de compuestos químicos conocidos preparados por el Chemical Abstract Service de la American Chemical Society, que están disponibles en la mayoría de las librerías públicas y universitarias, así como a través de bases de datos en línea (para más detalles, se puede poner en contacto con la American Chemical Society, Washington, D.C., www.acs.org). Los compuestos químicos que son conocidos pero no están comercialmente disponibles en catálogos se pueden preparar mediante casas de síntesis química personalizada, en las que muchas de las casas de suministro de productos químicos estándar (por ejemplo, las enumeradas anteriormente) proporcionan servicios de síntesis personalizados.
Como se usa aquí, "condiciones adecuadas" para llevar a cabo una etapa sintética se proporcionan explícitamente aquí o se pueden discernir mediante referencia a publicaciones dirigidas a métodos usados en química orgánica sintética. Los libros y tratados de referencia expuestos anteriormente, que detallan la síntesis de agentes reaccionantes útiles en la preparación de compuestos de la presente invención, también proporcionarán condiciones adecuadas para llevar a cabo una etapa sintética según la presente invención.
"Clatratos", como se usa aquí, se refiere a sustancias que fijan gases, líquidos o compuestos como complejos de inclusión, de forma que el complejo se puede manipular en forma sólida y el constituyente incluido (o molécula "huésped") se libera subsiguientemente mediante la acción de un disolvente o mediante fusión. El término "clatrato" se usa aquí de forma intercambiable con la expresión "molécula de inclusión" o con la expresión "complejo de inclusión". Los clatratos usados en la actual invención se preparan a partir de ciclodextrinas. Las ciclodextrinas son ampliamente conocidas por tener la capacidad para formar clatratos (es decir, compuestos de inclusión) con una variedad de moléculas. Véase, por ejemplo, Inclusion Compounds, editado por J.L. Atwood, J.E.D. Davies, y D.D. MacNicol, London, Orlando, Academic Press, 1984; Goldberg, I., "The Significance of Molecular Type, Shape and Complementarity in Clathrate Inclusion", Topics in Current Chemistry (1988), Vol. 149, p. 2-44; Weber, E. et al., "Functional Group Assisted Clathrate Formation - Scissor-Like and Roof-Shaped Host Molecules", Topics in Current Chemistry (1988), Vol. 149, p. 45-135; y MacNicol, D.D. et al., "Clathrates and Molecular Inclusion Phenomena", Chemical Society Reviews (1978), Vol. 7, No. 1, p. 65-87. Se sabe que la conversión en clatratos de ciclodextrina aumenta la estabilidad y solubilidad de ciertos compuestos, facilitando de ese modo su uso como agentes farmacéuticos. Véase, por ejemplo, Saenger, W., "Ciclodextrin Inclusion Compounds in Research and Industry", Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (1980), Vol. 19, p. 344-362; patente U.S. nº 4.886.788 (Schering AG); patente U.S. nº 6.355.627 (Takasago); patente U.S. nº 6.288.119 (Ono Pharmaceuticals); patente U.S. nº 6.110.969 (Ono Pharmaceuticals); patente U.S. nº 6.235.780 (Ono Pharmaceuticals); patente U.S. nº 6.262.293 (Ono Pharmaceuticals); patente U.S. nº 6.225.347 (Ono Pharmaceuticals); y la patente U.S. nº 4.935.446 (Ono Pharmaceuticals).
"Ciclodextrina" se refiere a oligosacáridos cíclicos que consisten en al menos seis unidades de glucopiranosa que están unidas entre sí mediante enlaces \alpha(1-4). El anillo de oligosacárido forma un toro, estando los grupos hidroxilo primarios de los restos de glucosa sobre el extremo estrecho del toro. Los grupos hidroxílicos glucopiranósicos secundarios están situados en el extremo más ancho. Se ha demostrado que las ciclodextrinas forman complejos de inclusión con moléculas hidrófobas en disoluciones acuosas mediante la unión de las moléculas en sus cavidades. La formación de tales complejos protege a la molécula "huésped" de la pérdida de evaporación, del ataque por oxígeno, de la luz visible y ultravioleta y de reacciones intra- e intermoleculares. Tales complejos también sirven para "fijar" un material volátil hasta que el complejo encuentra un entorno de humedad más caliente, momento en el cual el complejo se disolverá y se disociará en la molécula huésped y la ciclodextrina. Para los fines de esta invención, la ciclodextrina que contiene seis unidades de glucosa se especifica como \alpha-ciclodextrina, mientras que las ciclodextrinas con siete y ocho restos de glucosa se denominan como \beta-ciclodextrina y \gamma-ciclodextrina, respectivamente. La alternativa más común a la nomenclatura de la ciclodextrina es nombrar estos compuestos como cicloamilosas.
"Cicloalquilo" se refiere a un radical hidrocarbonado monocíclico o bicíclico monovalente estable que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que tiene de tres a diez átomos de carbono, y que está saturado y unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, decalinilo.
Excepto que se establezca específicamente de otro modo en la memoria descriptiva, el término "cicloalquilo" pretende incluir radicales cicloalquílicos que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, halo, halolquilo, haloalquenilo, ciano, nitro, arilo, aralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -R^{9}-OR^{6}, -R^{9}-N=N-O-R^{16}, -R^{9}-N(R^{6})_{2}, -R^{9}-C(O)R^{6}, -R^{9}-C(O)OR^{6}, -R^{9}-C(O)N(R^{6})_{2}, -R^{9}-N(R^{6})C(O)OR^{16}, -R^{9}-N(R^{6})C(O)R^{6}, -R^{9}-S(O)_{t}OR^{6} (en el que t es 0 a 2), -R^{9}-S(O)_{t}R^{6} (en el que t es 0 a 2), -R^{9}-S(O)_{t}N(R^{6})_{2} (en el que t es 0 a 2), en los que cada uno de R^{6} y R^{9} es como se define anteriormente en el Sumario de la Invención, y cada R^{16} es hidrógeno, alquilo o aralquilo. Excepto que se establezca específicamente de otro modo en esta memoria descriptiva, se entiende que tal sustitución se puede producir sobre cualquier carbono del grupo cicloalquilo.
"Cicloalquileno" se refiere a un hidrocarburo monocíclico o bicíclico divalente estable que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que tiene de tres a diez átomos de carbono, y que está saturado y unido al resto de la molécula mediante dos enlaces sencillos, por ejemplo ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno, ciclohexileno, decalinileno. Excepto que se establezca específicamente de otro modo en la memoria descriptiva, el término "cicloalquileno" pretende incluir restos cicloalquilénicos que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, amino, y carboxi.
"Halo" se refiere a bromo, cloro, yodo o fluoro.
"Haloalquilo" se refiere a un radical alquilo, como se define anteriormente, que está sustituido con uno o más radicales halo, como se define anteriormente, por ejemplo trifluorometilo, difluorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1-fluorometil-2-fluoroetilo, 3-bromo-2-fluoropropilo, 1-bromometil-2-bromoetilo.
"Haloalcoxi" se refiere a un radical de la fórmula -OR_{c} en la que R_{c} es un radical haloalquilo como se define anteriormente, por ejemplo trifluorometoxi, difluorometoxi, triclorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 1-fluorometil-2-fluoroetoxi, 3-bromo-2-fluoropropoxi, 1-bromometil-2-bromoetoxi.
"Mamífero" incluye seres humanos y animales domesticados, tales como gatos, perros, cerdo, ganado vacuno, ovejas, cabras, caballos, conejos.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el suceso de circunstancias descrito subsiguientemente puede ocurrir o no, y que la descripción incluye casos en los que dicho suceso o circunstancia se produce, y casos en los que no. Por ejemplo "arilo opcionalmente sustituido" significa que el radical arílico puede estar sustituido o no, y que la descripción incluye tanto radicales arílicos sustituidos como radicales arílicos que no tienen sustitución.
"Sal farmacéuticamente aceptable" incluye sales de adición tanto de ácidos como de bases.
"Sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que retienen la eficacia biológica y propiedades de las bases libres, que no son biológica o de otro modo indeseables, y que se forman con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico.
"Sal de adición de bases farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que retienen la eficacia biológica y propiedades de los ácidos libres, que no son biológicamente o de otro modo indeseables. Estas sales se preparan a partir de la adición de una base inorgánica o de una base orgánica al ácido libre. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, pero no se limitan a, las sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio. Las sales inorgánicas preferidas son las sales de amonio, sodio, potasio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperacina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas de poliamina. Las bases orgánicas particularmente preferidas son isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina y cafeína.
"Profármacos" pretende indicar un compuesto que se puede convertir, en condiciones fisiológicas o mediante solvolisis, en un compuesto biológicamente activo de la invención. De este modo, el término "profármaco" se refiere a un precursor metabólico de un compuesto de la invención que es farmacéuticamente aceptable. Un profármaco puede ser inactivo cuando se administra a un sujeto que lo necesite, pero se convierte in vivo en un compuesto activo de la invención. Los profármacos se transforman típicamente de forma rápida in vivo para producir el compuesto progenitor de la invención, por ejemplo mediante hidrólisis en la sangre. El compuesto de profármaco a menudo ofrece ventajas de solubilidad, compatibilidad con tejidos o liberación retrasada en un organismo mamífero (véase, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), p. 7-9,21-24 (Elsevier, Amsterdam).
En Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, se proporciona un discusión sobre profármacos.
El término "profármaco" también pretende incluir cualesquiera soportes enlazados covalentemente que liberan el compuesto activo de la invención in vivo cuando tal profármaco se administra a un sujeto mamífero. Los profármacos de un compuesto de la invención se pueden preparar modificando grupos funcionales presentes en el compuesto de la invención, de tal forma que las modificaciones son escindidas, ya sea por manipulación normal o in vivo, hasta el compuesto progenitor de la invención. Los profármacos incluyen compuestos de la invención en los que un grupo hidroxi, amino o mercapto está enlazado a cualquier grupo que, cuando el profármaco del compuesto de la invención se administra a un sujeto mamífero, se escinde para formar un grupo hidroxi libre, amino libre o mercapto libre, respectivamente. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, derivados de acetato, formiato y benzoato de grupos funcionales alcohólicos y amínicos en los compuestos de la invención.
"Compuesto estable" y "estructura estable" pretende indicar un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción, y su formulación en un agente terapéutico eficaz.
"Cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a aquella cantidad de un compuesto de la invención que, cuando se administra a un mamífero, particularmente a un ser humano que lo necesite, es suficiente para efectuar el tratamiento, como se define más abajo, de trastornos inflamatorios o autoinmunitarios o de inflamación pulmonar o del aparato respiratorio. La cantidad de un compuesto de la invención que constituye una "cantidad terapéuticamente eficaz" variará dependiendo del compuesto, del trastorno inflamatorio o autoinmunitario, o de la inflamación pulmonar o del aparato respiratorio, y de su gravedad, y de la edad del mamífero a tratar, pero se puede determinar de forma normal por el experto normal en la técnica teniendo en cuenta su propio conocimiento y esta descripción.
"Tratar" o "tratamiento", como se usan aquí, cubren el tratamiento de un trastorno inflamatorio o autoinmunitario en un mamífero, preferiblemente un ser humano, o el tratamiento de una inflamación pulmonar o del aparato respiratorio en un mamífero, preferiblemente un ser humano, e incluyen:
(i)
prevenir que no ocurra el trastorno o inflamación en un mamífero, en particular cuando tal mamífero está predispuesto al trastorno pero todavía no se ha diagnosticado que lo padece;
(ii)
inhibir el trastorno o inflamación, es decir, detener su desarrollo; o
(iii)
aliviar el trastorno o inflamación, es decir, provocar una regresión del trastorno o inflamación.
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Los compuestos de la invención, como un estereoisómero individual, una mezcla de estereoisómeros, o como una mezcla racémica de esteroisómeros, o como un clatrato de ciclodextrina de los mismos, o como una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, puede contener uno o más centros asimétricos, y de este modo pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros, y a otras formas estereoisómeras que se pueden definir, en términos de estereoquímica absoluta, como (R)- o (S)-, o como (D)- o (L)- para aminoácidos. La presente invención pretende incluir todos los posibles isómeros, así como sus formas racémicas y ópticamente puras. Los isómeros (R)- y (S)-, o (D)- y (L)-, ópticamente puros se pueden preparar usando sintones quirales o reactivos quirales, o se pueden resolver usando técnicas convencionales. Cuando los compuestos descritos aquí contienen enlaces dobles olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y excepto que se especifique de otro modo, se pretende que los compuestos incluyan los isómeros geométricos tanto E como Z. Igualmente, también se pretende que estén incluidas todas las formas tautómeras.
La nomenclatura usada aquí es una forma modificada del sistema de nomenclatura de la I.U.P.A.C., en la que los compuestos de la invención se nombran aquí como derivados del resto hexadecanoico. Por ejemplo, el siguiente compuesto de fórmula (I) en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son cada uno -OR^{6} (en el que R^{6} es hidrógeno); R^{4} es -R^{9}-O-R^{10}-R^{11} (en el que R^{9} es un enlace directo, R^{10} es metileno y R^{11} es -C(O)OH); y R^{5} es fenilo sustituido en la posición 4 con fluoro, es decir,
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
se nombra aquí como ácido (5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)-16-(4-fluorofenoxi)-5,6,15-trihidroxi-3-oxa-7,9,11,13-hexadeca-tetraenoico. Excepto que se indique de otro modo por la nomenclatura, los nombres de los compuestos pretenden incluir cualquier estereoisómero individual, enantiómero, racemato o mezclas de los mismos.
\newpage
Para los fines de esta descripción, en aquellos compuestos de la invención en los que R^{1} y R^{2} junto con los carbonos a los que están unidos forman las siguientes estructuras heterocíclicas:
6
se entiende que las estructuras incluyen las siguientes estructuras inversas:
7
B. Utilidad de los compuestos de la invención
Los compuestos de la invención son análogos de lipoxina A_{4} que tienen actividad biológica similar a la lipoxina A_{4} natural, pero con una resistencia mejorada a la degradación metabólica. En consecuencia, los compuestos de la invención son útiles para tratar trastornos inflamatorios o autoinmunitarios en mamíferos, particularmente en seres humanos. En particular, los compuestos de la invención son útiles para inhibir la inflamación crónica o aguda o una respuesta inflamatoria o autoinmunitaria que esté mediada por neutrófilos, eosinófilos, linfocitos T, células NK y otras células inmunitarias que contribuyen a la patogénesis de enfermedades inflamatorias, inmunitarias o autoinmunitarias. Los compuestos también son útiles en el tratamiento de trastornos proliferativos, incluyendo, pero sin limitarse a, aquellos asociados con desajustes en la respuesta inflamatoria o inmunitaria, tal como cáncer. Los compuestos también son útiles como inhibidores de respuestas angiogénicas en la patogénesis del cáncer.
En consecuencia, los compuestos se pueden usar para tratar los siguientes trastornos inflamatorios o autoinmunitarios en mamíferos, particularmente seres humanos: reacciones anafilácticas, reacciones alérgicas, dermatitis alérgicas de contacto, rinitis alérgica, dermatitis de contacto irritante química y no específica, urticaria, dermatitis atípica, soriasis, choque séptico o endotóxico, choque hemorrágico, síndromes de tipo choque, síndromes de pérdida capilar inducidos por inmunoterapia de cáncer, síndrome disneico agudo, choque traumático, neumonías inducidas inmunitariamente y por patógenos, lesión pulmonar y enfermedad pulmonar obstructiva crónica mediadas por complejos inmunitarios, enfermedades inflamatorias del intestino, incluyendo colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn y trauma posquirúrgico, úlceras gastrointestinales, enfermedades asociadas con lesión por isquemia-reperfusión, incluyendo isquemia miocárdica aguda e infarto de miocardio, insuficiencia renal aguda, enfermedad intestinal isquémica y apoplejía hemorrágica o isquémica aguda, glomerulonefritis mediada por complejos inmunitarios, enfermedades autoinmunitarias, incluyendo diabetes mellitus dependiente de insulina, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, osteoartritis y lupus eritematoso sistémico, rechazo agudo y crónico del transplante de órganos, arteriosclerosis y fibrosis de trasplante, trastornos cardiovasculares, incluyendo hipertensión, aterosclerosis, aneurisma, isquemia crítica de la pierna, enfermedad oclusiva arterial periférica y síndrome de Reynaud, complicaciones de diabetes, incluyendo nefropatía diabética, neuropatía y retinopatía, trastornos oculares, incluyendo degeneración macular y glaucoma, trastornos neurodegenerativos, incluyendo neurodegeneración retrasada en apoplejía, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, encefalitis y demencia por VIH, dolor inflamatorio y neuropático, incluyendo dolor artrítico, enfermedad periodontal, incluyendo gengivitis, infecciones de los oídos, migraña, hiperplasia benigna prostática, cánceres, incluyendo, pero sin limitarse a, leucemias y linfomas, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de pulmón, melanoma maligno, carcinoma renal, tumores de cabeza y cuello y cáncer colorrectal.
Los compuestos también son útiles para tratar foliculitis inducida por inhibidores del factor de crecimiento epidérmico (EGF) o cinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) usados en el tratamiento de tumores sólidos. Los ensayos clínicos han revelado que la foliculitis (inflamación del folículo capilar manifestada por exantema grave similar a acné sobre la cara, pecho y parte superior de la espalda) es un efecto secundario importante limitante de la dosis de tales tratamientos. Tal foliculitis está asociada con una infiltración de neutrófilos, sugiriendo que los productos segregados por neutrófilos activados son la causa de la inflamación. Los análogos de lipoxina A_{4} de la actual invención inhiben la inflamación mediada por neutrófilos o eosinófilos, y por lo tanto son útiles para tratar tal foliculitis, mejorando de ese modo la calidad de vida de los pacientes de cáncer tratados, pero permitiendo también el incremento de la dosis del inhibidor de EGF o del inhibidor de EGFR cinasa, o la extensión de la duración del tratamiento, dando como resultado una eficacia mejorada del inhibidor deseado.
Los compuestos también son útiles en el tratamiento de inflamación pulmonar y respiratoria, incluyendo, pero sin limitarse a, asma, bronquitis crónica, bronquiolitis, bronquiolitis obliterante (incluyendo tal con neumonía organizante), inflamación alérgica del aparato respiratorio (incluyendo rinitis y sinusitis), granuloma eosinofílico, neumonías, fibrosis pulmonares, manifestaciones pulmonares de enfermedades del tejido conjuntivo, lesión pulmonar aguda o crónica, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, síndrome disneico del adulto, y otros trastornos inflamatorios no infecciosos del pulmón caracterizados por infiltración eosinofílica.
Por ejemplo, los compuestos de la invención son útiles en la inhibición de: inflamación del pulmón o de los tejidos mediada por eosinófilos; inflamación del pulmón mediada por neutrófilos; inflamación del pulmón mediada por linfocitos; producción de citocinas y quimiocinas, incluyendo interleucina-5, interleucina-13 y eotaxina; generación de mediadores lipídicos, incluyendo prostaglandina E_{2} y cisteinil leucotrienos; hipersensibilidad de las vías respiratorias; e inflamación de las vías respiratorias y vascular.
C. Ensayo de los compuestos de la invención
Una característica de la inflamación es la adhesión y trasmigración a través del endotelio de neutrófilos, eosinófilos y otras células inflamatorias. Se observa un proceso similar para la migración de células a través de células epiteliales polarizadas que se producen en el pulmón, aparato digestivo y otros órganos. Los modelos de cultivos celulares de estos procesos están disponibles y se han usado para mostrar que la lipoxina A_{4} y los análogos de lipoxina A_{4} estables inhiben la transmigración de neutrófilos humanos a través de células endoteliales y células epiteliales humanas, incluyendo la estirpe celular epitelial intestinal humana T_{84}. En consecuencia, el experto normal en la técnica puede ensayar los compuestos de la invención para determinar su capacidad para inhibir la trasmigración de neutrófilos y eosinófilos humanos a través de células endoteliales y células epiteliales humanas llevando a cabo ensayos similares a los descritos en Colgan, S.P., et al., J. Clin. Invest. (1993), Vol. 92, No. 1, p. 75-82 y Serhan, C.N., et al., Biochemistry (1995), Vol. 34, No. 44, p. 14609-14615.
El modelo de bolsa de aire y/o el modelo de peritonitis inducida por zimosan de ratón se pueden usar para evaluar la eficacia in vivo de los compuestos de la invención para tratar una respuesta inflamatoria. Estos son modelos experimentales agudos de inflamación, caracterizados por infiltración de células inflamatorias en un área localizada. Véase, por ejemplo, los ensayos in vivo descritos en Ajuebor, M.N., et al., Immunology (1998), Vol. 95, p. 625-630; Gronert, K., et al., Am. J. Pathol. (2001), Vol. 158, p. 3-9; Pouliot, M., et al., Biochemistry (2000), Vol. 39. p. 4761-4768; Clish, C.B., et al., Proc. Natl. Acad Sci. U.S.A. (1999), Vol. 96, p. 8247-8252; y Hachicha, M., et al., J. Exp.Med. (1999), Vol. 189, p. 1923-30.
Los modelos de animales (es decir, ensayos in vivo) también se pueden utilizar para determinar la eficacia de los compuestos de la invención para tratar asma y trastornos relacionados del pulmón y aparato respiratorio, incluyendo, pero sin limitarse a, asma. Véanse, por ejemplo, los ensayos descritos en De Sanctis, G.T. et al., Journal of Clinical Investigation (1999), Vol. 103, p. 507-515 y Campbell, E.M., et al., J. Immunol. (1998), Vol. 161, Nº 12, p. 7047-7053.
D. Administración de los compuestos de la invención
La administración de un compuesto de la invención, como un estereoisómero individual, una mezcla de estereoisómeros, o como una mezcla racémica de estereoisómeros, o como un clatrato de ciclodextrina de los mismos, o como una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en forma pura o en una composición farmacéutica apropiada, se puede llevar a cabo vía cualquiera de los modos aceptados de administración o agentes que sirvan para utilidades similares. De este modo, la administración puede ser, por ejemplo, oral, nasal, parenteral, pulmonar, tópica, transdérmica o rectal, en forma de sólido, semisólido, polvo liofilizado, o formas de dosificación líquidas, tal como por ejemplo comprimidos, supositorios, pastillas, cápsulas de gelatina elásticas blandas y duras, polvos, disoluciones, suspensiones, aerosoles, parches, o similares, preferiblemente en formas de dosificación unitaria adecuadas para la administración simple de dosis precisas. Las composiciones incluirán un vehículo o excipiente farmacéutico convencional y un compuesto de la invención como el/un agente activo, y, además, pueden incluir otros agentes medicinales, agentes farmacéuticos, vehículos, adyuvantes, etc.
Generalmente, dependiendo del modo pretendido de administración, las composiciones farmacéuticamente aceptables contendrán alrededor de 0,1% a alrededor de 99,9% en peso de un compuesto o compuestos de la invención, como un estereoisómero individual, una mezcla de estereoisómeros, o como una mezcla racémica de estereoisómeros, o como un clatrato de ciclodextrina de los mismos, o como una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y 99,9% a 1,0% en peso de un excipiente farmacéutico adecuado. Preferiblemente, la composición tendrá alrededor de 5% a 75% en peso de un compuesto o compuestos de la invención, como un estereoisómero individual, una mezcla de estereoisómeros, o como una mezcla racémica de estereoisómeros, o como un clatrato de ciclodextrina de los mismos, o como una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, siendo el resto excipientes farmacéuticos adecuados.
La vía preferida de administración es la oral, que usa un régimen de dosificación diario conveniente que se puede ajustar según el grado de gravedad del estado de la enfermedad a tratar. Para tal administración oral, una composición farmacéuticamente aceptable que contiene un compuesto o compuestos de la invención, como un estereoisómero individual, una mezcla de estereoisómeros, o como una mezcla racémica de estereoisómeros, o como un clatrato de ciclodextrina de los mismos, o como una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se forma incorporando uno o más de los excipientes farmacéuticamente aceptables empleados normalmente, tales como, por ejemplo, grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, almidón pregelatinizado, estearato de magnesio, sacarina sódica, talco, derivados de éteres de celulosa, glucosa, gelatina, sacarosa, citrato, galato de propilo, y similares. Tales composiciones toman la forma de disoluciones, suspensiones, comprimidos, pastillas, cápsulas, polvos, formulaciones de liberación sostenida, y similares.
Preferiblemente, tales composiciones tomarán la forma de cápsula, comprimido oblongo o comprimido, y por lo tanto también contendrán un diluyente tal como lactosa, sacarosa, fosfato dicálcico, y similar; un agente disgregante tal como croscarmelosa sódica o sus derivados; un lubricante tal como estearato de magnesio y similar; y un agente aglutinante tal como almidón, goma arábiga, polivinilpirrolidona, gelatina, derivados de éteres de celulosa, y similares.
Los compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, también se pueden formular en un supositorio usando, por ejemplo, alrededor de 0,5% a alrededor de 50% de ingrediente activo dispuesto en un vehículo que se disuelve lentamente en el cuerpo, por ejemplo polioxietilenglicoles y polietilenglicoles (PEG), por ejemplo PEG 1000 (96%) y PEG 4000 (4%).
Las composiciones farmacéuticamente administrables líquidas se pueden preparar, por ejemplo, disolviendo, dispersando, etc., un compuesto o compuestos de la invención (alrededor de 0,5% a alrededor de 20%), como un estereoisómero individual, una mezcla de estereoisómeros, o como una mezcla racémica de estereoisómeros, o como un clatrato de ciclodextrina de los mismos, o como una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y adyuvantes farmacéuticamente aceptables opcionales en un vehículo, tal como, por ejemplo, agua, disolución salina, dextrosa acuosa, glicerol, etanol y similares, para formar de ese modo una disolución o suspensión.
Si se desea, una composición farmacéutica de la invención también puede contener cantidades menores de sustancias auxiliares tales como agentes humectantes o emulsionantes, agentes tamponantes del pH, antioxidantes, y similares, tales como, por ejemplo, ácido cítrico, monolaurato de sorbitán, oleato de trietanolamina, hidroxitolueno butilado, etc.
Los métodos actuales para preparar tales formas de dosificación son conocidos o serán manifiestos para los expertos en esta técnica; por ejemplo, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª Ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1990). La composición a administrar contendrá, en cualquier caso, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, como un estereoisómero individual, una mezcla de estereoisómeros, o como una mezcla racémica de estereoisómeros, o como un clatrato de ciclodextrina de los mismos, o como una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para el tratamiento de un estado mórbido caracterizado por inflamación según las enseñanzas de esta invención.
Los compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, se administran en una cantidad terapéuticamente eficaz que variará dependiendo de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado; la estabilidad metabólica y la duración de acción del compuesto; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el modo y tiempo de administración; la velocidad de excreción; la combinación de fármacos; la gravedad de los estados mórbidos particulares; y la persona que sufre la terapia. Generalmente, una dosis diaria terapéuticamente eficaz es de alrededor de 0,14 mg a alrededor de 14,3 mg/kg de peso corporal por día de un compuesto de la invención, como un estereoisómero individual, una mezcla de estereoisómeros, o como una mezcla racémica de estereoisómeros, o como un clatrato de ciclodextrina de los mismos, o como una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; preferiblemente de alrededor de 0,7 mg a alrededor de 10 mg/kg de peso corporal por día; y lo más preferible, de alrededor de 1,4 mg a alrededor de 7,2 mg/kg de peso corporal por día. Por ejemplo, para la administración a una persona de 70 kg, el intervalo de dosis será de alrededor de 10 mg a alrededor de 1,0 gramo por día de un compuesto de la invención, como un estereoisómero individual, una mezcla de estereoisómeros, o como una mezcla racémica de estereoisómeros, o como un clatrato de ciclodextrina de los mismos, o como una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, preferiblemente de alrededor de 50 mg a alrededor de 700 mg por día, y lo más preferible de alrededor de 100 mg a alrededor de 500 mg por día.
E. Realizaciones preferidas
De los compuestos de la invención como se exponen anteriormente en el Sumario de la Invención, se prefieren particularmente varios grupos de compuestos.
En consecuencia, un grupo preferido de compuestos de la invención son aquellos compuestos de fórmula (I):
8
en la que:
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\quad
R^{1}, R^{2} y R^{3} son cada uno independientemente halo, -OR^{6}, -SR^{6} o -N(R^{7})R^{8};
\quad
cada R^{4} es -R^{9}-R^{12}, -R^{9}-R^{13}-R^{11}, R^{9}-O-R^{10}-R^{11}, -R^{9}-O-R^{12}, -R^{9}-C(O)-R^{10}-R^{11}, -R^{9}-N(R^{7})-R^{10}-R^{11}, -R^{9}-S(O)_{t}-R^{10}-R^{11} (en el que t es 0 a 2), o -R^{9}-C(F)_{2}-R^{9}-R^{11};
\quad
R^{5} es arilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, halo, y haloalcoxi) o aralquilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, halo, y haloalcoxi);
\quad
cada R^{6} es independientemente hidrógeno, alquilo, aralquilo, -C(O)R^{7} o -C(O)OR^{7};
\quad
cada R^{7} es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, o aralquilo;
\quad
R^{8} es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, o cicloalquilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, -N(R^{7})_{2}, y -C(O)OR^{7});
\quad
cada R^{9} es independientemente un enlace directo o una cadena alquilénica lineal o ramificada;
\quad
cada R^{10} es independientemente una cadena alquilénica lineal o ramificada, una cadena alquenilénica lineal o ramificada, una cadena alquinilénica lineal o ramificada o un cicloalquileno;
\quad
cada R^{11} es independientemente -C(O)OR^{7} o -C(O)N(R^{7})_{2};
\quad
R^{12} es arilo (sustituido con -C(O)OR^{7} o -C(O)N(R^{7})_{2} y opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, halo y haloalcoxi) o aralquilo (sustituido con -C(O)OR^{7} o -C(O)N(R^{7})_{2} y opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, halo y haloalcoxi);
\quad
R^{13} es una cadena alquilénica ramificada, una cadena alquenilénica lineal o ramificada, o un cicloalquileno.
\vskip1.000000\baselineskip
De este grupo de compuestos, un subgrupo preferido de compuestos es aquel subgrupo de compuestos en los que:
\quad
R^{1}, R^{2} y R^{3} son cada uno independientemente halo, -OR^{6}, o -SR^{6}; R^{4} es -R^{9}-O-R^{10}-R^{11};
\quad
R^{5} es arilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, halo, y haloalcoxi) o aralquilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, halo, y haloalcoxi);
\quad
cada R^{6} es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, o aralquilo;
\quad
cada R^{7} es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, o aralquilo;
\quad
R^{9} es un enlace directo o una cadena alquilénica lineal o ramificada;
\quad
R^{10} es una cadena alquilénica lineal o ramificada, una cadena alquenilénica lineal o ramificada, una cadena alquinilénica lineal o ramificada o un cicloalquileno; y R^{11} es -C(O)OR^{17} o -C(O)N(R^{7})_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
De este subgrupo de compuestos, una clase preferida de compuestos es aquella clase de compuestos en los que:
\quad
R^{1}, R^{2} y R^{3} son cada uno -OR^{6};
\quad
R^{4} es -R^{9}-O-R^{10}-R^{11};
\quad
R^{5} es arilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, halo, y haloalcoxi);
\quad
R^{6} es hidrógeno, alquilo, arilo, o aralquilo;
\quad
cada R^{7} es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, o aralquilo;
\quad
R^{9} es un enlace directo;
\quad
R^{10} es una cadena alquilénica lineal o ramificada, una cadena alquenilénica lineal o ramificada, o una cadena alquinilénica lineal o ramificada; y
\quad
R^{11} es -C(O)OR^{7} o -C(O)N(R^{7})_{2}.
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\vskip1.000000\baselineskip
De esta clase de compuestos, los compuestos preferidos se seleccionan del grupo que consiste en los siguientes compuestos:
\quad
Éster metílico del ácido (5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)-16-(4-fluorofenoxi)-5,6,15-trihidroxi-3-oxa-7,9,11,13-hexadecatetraenoico; y
\quad
Ácido (5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)-16-(4-fluorofenoxi)-5,6,15-trihidroxi-3-oxa-7,9,11,13-hexadecatetraenoico.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro grupo preferido de compuestos de la invención es aquel grupo de compuestos de fórmula (II):
9
en la que:
\quad
R^{1}, R^{2} y R^{3} son cada uno independientemente halo, -OR^{6}, -SR^{6} o -N(R^{7})R^{8};
\quad
cada R^{4} es -R^{9}-R^{12}, -R^{9}-R^{13}-R^{11}, -R^{9}-O-R^{10}-R^{11}, -R^{9}-O-R^{12}, - R^{9}-C(O)-R^{10}-R^{11}, -R^{9}-N(R^{7})-R^{10}-R^{11}, -R^{9}-S(O)_{t}R^{10}-R^{11} (en el que t es 0 a 2), o -R^{9}-C(F)_{2}-R^{9}-R^{11};
\quad
R^{5} es arilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, halo, y haloalcoxi) o aralquilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, halo, y haloalcoxi);
\quad
cada R^{6} es independientemente hidrógeno, alquilo, aralquilo, -C(O)R^{7} o -C(O)OR^{7};
\quad
cada R^{7} es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, o aralquilo;
\quad
R^{8} es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, o cicloalquilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, -N(R^{7})_{2}, y -C(O)OR^{7});
\quad
cada R^{9} es independientemente un enlace directo o una cadena alquilénica lineal o ramificada;
\quad
cada R^{10} es independientemente una cadena alquilénica lineal o ramificada, una cadena alquenilénica lineal o ramificada, una cadena alquinilénica lineal o ramificada o un cicloalquileno;
\quad
cada R^{11} es independientemente -C(O)OR^{7} o -C(O)N(R^{7})_{2};
\quad
R^{12} es arilo (sustituido con -C(O)OR^{7} o -C(O)N(R^{7})_{2} y opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, halo y haloalcoxi) o aralquilo (sustituido con -C(O)OR^{7} o -C(O)N(R^{7})_{2} y opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, halo y haloalcoxi);
\quad
R^{13} es una cadena alquilénica ramificada, una cadena alquenilénica lineal o ramificada, o un cicloalquileno.
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De este grupo de compuestos, un subgrupo preferido de compuestos es aquel subgrupo de compuestos en los que:
\quad
R^{1}, R^{2} y R^{3} son cada uno independientemente halo, -OR^{6}, o -SR^{6};
\quad
R^{4} es -R^{9}-O-R^{10}-R^{11};
\quad
R^{5} es arilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, halo, y haloalcoxi) o aralquilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, halo, y haloalcoxi);
\quad
cada R^{6} es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, o aralquilo;
\quad
cada R^{7} es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, o aralquilo;
\quad
R^{9} es un enlace directo o una cadena alquilénica lineal o ramificada;
\quad
R^{10} es una cadena alquilénica lineal o ramificada, una cadena alquenilénica lineal o ramificada, una cadena alquinilénica lineal o ramificada o un cicloalquileno; y
\quad
R^{11} es -C(O)OR^{7} o -C(O)N(R^{7})_{2}.
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De este subgrupo de compuestos, una clase preferida de compuestos es aquella clase de compuestos en los que:
\quad
R^{1}, R^{2} y R^{3} son cada uno -OR^{6};
\quad
R^{4} es -R^{9}-O-R^{10}-R^{11};
\quad
R^{5} es arilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, halo, y haloalcoxi);
\quad
R^{6} es hidrógeno, alquilo, arilo, o aralquilo;
\quad
cada R^{7} es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, o aralquilo;
\quad
R^{9} es un enlace directo;
\quad
R^{10} es una cadena alquilénica lineal o ramificada, una cadena alquenilénica lineal o ramificada, o una cadena alquinilénica lineal o ramificada; y
\quad
R^{11} es -C(O)OR^{7} o -C(O)N(R^{7})_{2}.
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De esta clase de compuestos, los compuestos preferidos se seleccionan del grupo que consiste en los siguientes compuestos:
\quad
Éster metílico del ácido (5S,6R,7E,9E,13E,15S)-16-(4-fluorofenoxi)-5,6,15-trihidroxi-3-oxahexadeca-7,9,13-trien-11-inoico;
\quad
Ácido (5S,6R,7E,9E,13E,15S)-16-(4-fluorofenoxi)-5,6,15-trihidroxi-3-oxahexadeca-7,9,13-trien-11-inoico;
\quad
Éster metílico del ácido (5S,6S,7E,9E,13E,15S)-16-(4-fluorofenoxi)-5,6,15-trihidroxi-3-oxahexadeca-7,9,13-trien-11-inoico; y
\quad
Ácido (5S,6S,7E,9E,13E,15S)-16-(4-fluorofenoxi)-5,6,15-trihidroxi-3-oxahexadeca-7,9,13-trien-11-inoico.
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De los métodos de uso de los compuestos de la invención como se exponen anteriormente en el Sumario de la Invención, un uso preferido de los compuestos es el tratamiento de soriasis, dermatitis atópica, esclerosis múltiple o apoplejía hemorrágica o isquémica aguda en seres humanos. Otro uso preferido de los compuestos es el tratamiento de asma en seres humanos.
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F. Preparación de los compuestos de la invención
Se entiende que en la siguiente descripción, combinaciones de sustituyentes y/o variables de las fórmulas representadas son permisibles sólo si tales contribuciones dan como resultado compuestos estables.
También se apreciará por los expertos en la técnica que, en los procesos descritos más abajo, puede ser necesario proteger los grupos funcionales de compuestos intermedios mediante grupos protectores adecuados. Tales grupos funcionales incluyen hidroxi, amino, mercapto y ácido carboxílico. Los grupos protectores adecuados para hidroxi incluyen trialquilsililo o diarilalquilsililo (por ejemplo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo o trimetilsililo), tetrahidropiranilo, bencilo y similar. Los grupos protectores adecuados para 1,2-dihidroxi incluyen grupos formadores de cetales y acetales. Los grupos protectores adecuados para amino, amidino y guanidino incluyen t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, y similares. Los grupos protectores adecuados para mercapto incluyen -C(O)-R (en el que R es alquilo, arilo o aralquilo), p-metoxibencilo, tritilo y similares. Los grupos protectores adecuados para ácido carboxílico incluyen ésteres de alquilo, arilo o aralquilo.
Los grupos protectores se pueden añadir o eliminar según técnicas estándar, que son bien conocidas por los expertos en la técnica y como se describen aquí.
\newpage
El uso de grupos protectores se describe con detalle en Green, T.W. y P.G.M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis (1991), 2ª ed., Wiley-lnterscience. El grupo protector también puede ser una resina de polímero tal como una resina Wang o una resina de cloruro de 2-clorotritilo.
También se apreciará por los expertos en la técnica que, aunque tales derivados protegidos de compuestos de fórmula (I) y fórmula (II), como se describen anteriormente en el Sumario de la Invención, pueden no poseer actividad farmacológica como tales, se pueden administrar a un mamífero que tiene un trastorno inflamatorio o autoinmunitario, o una inflamación pulmonar y del aparato respiratorio, y después se pueden metabolizar en el cuerpo para formar compuestos de la invención que son farmacológicamente activos. Tales derivados se pueden describir por lo tanto como "profármacos". Todos los profármacos de los compuestos de fórmula (I) y (II) se incluyen dentro del alcance de la invención.
Por conveniencia, en los siguientes Esquemas de Reacción sólo se representan compuestos de la invención en los que R^{9} es un enlace y R^{1}, R^{2}, y R^{3} son hidroxi. Sin embargo, también se entiende que el experto normal en la técnica será capaz de obtener los otros compuestos de la invención a la luz de la siguiente descripción, incluyendo las Preparaciones y Ejemplos, y la información conocida por los expertos normales en el campo de la síntesis
química.
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1. Preparación de compuestos de fórmula (D)
Los compuestos de fórmula (D) son intermedios en la preparación de la invención. Se preparan como se describe a continuación en el Esquema de Reacción 1:
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Esquema de reacción 1
10 
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Los compuestos de fórmula (A) y fórmula (Aa) están comercialmente disponibles o se pueden preparar según métodos conocidos por los expertos normales en la técnica.
En general, los compuestos de fórmula (D) se preparan tratando en primer lugar un compuesto de fórmula (A) con una cetona de fórmula (Aa) en presencia de un ácido, preferiblemente ácido sulfúrico, a temperatura ambiente durante alrededor de 30 minutos a alrededor de 2 horas, preferiblemente durante alrededor de 1,5. Entonces, el pH de la mezcla de reacción resultante se ajusta hasta alrededor de pH 7,0 con una base apropiada. El compuesto de fórmula (B) se aísla entonces de la mezcla de reacción mediante técnicas estándar de aislamiento, tales como filtración y concentración.
El compuesto de fórmula (B) en un disolvente prótico, preferiblemente agua, se trata entonces con un agente reductor apropiado, preferiblemente borohidruro de sodio, a temperaturas entre alrededor de 0ºC y 5ºC. La mezcla de reacción se agita durante alrededor de 1 hora a alrededor de 2 horas, preferiblemente durante alrededor de 2 horas, antes de añadir un ácido suave para consumir el exceso de agente reductor presente y para ajustar el pH hasta alrededor de pH 6,0. La mezcla de reacción resultante se enfría hasta una temperatura entre alrededor de 0ºC y 5ºC. Entonces se añade a la mezcla un agente de ruptura de glicoles, tal como peryodato de sodio. La mezcla de reacción resultante se agita a temperatura ambiente durante alrededor de 1 hora a alrededor de 2 horas, preferiblemente durante alrededor de 2 horas. El compuesto de fórmula (D) se aísla entonces de la mezcla de reacción mediante técnicas estándar de aislamiento, tales como extracción orgánica y concentración.
Como alternativa, se pueden usar otras alquil-, aril- y aralquilcetonas en lugar de la cetona de fórmula (Aa), para formar el cetal de fórmula (B). Además, se puede usar un aldehído apropiado en lugar de la cetona de fórmula (Aa), para formar el correspondiente acetal, que se puede tratar adicionalmente, como se describe aquí, para formar el compuesto de fórmula (D). Para una descripción de diversos grupos protectores para 1,2-dioles, véase Green, T.W. y P.G.M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis (1991), 2ª ed., Wiley-lnterscience.
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2. Preparación de compuestos de fórmula (M)
Los compuestos de fórmula (M) son intermedios en la preparación de compuestos de la invención. Se preparan como se describe a continuación en el Esquema de Reacción 2, en el que R^{7a} es alquilo, arilo o aralquilo, R^{10} es como se describe anteriormente en el Sumario de la Invención, cada R^{14} es independientemente hidrógeno o alquilo, R^{14a} es hidrógeno o alquilo, y X_{1} y X_{2} son cada uno independientemente halo:
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Esquema de reacción 2
11
12
Los compuestos de fórmula (E), fórmula (Ee), fórmula (H) y fórmula (K) están comercialmente disponibles, o se pueden preparar según métodos conocidos por los expertos en la técnica.
En general, los compuestos de fórmula (M) se preparan eliminando en primer lugar el agua, si es necesario, del compuesto de fórmula (E) mediante técnicas estándar. El compuesto de fórmula (E), en un disolvente anhidro aprótico, tal como acetona, en el que cada R^{14} es metilo y R^{14a} es hidrógeno, se trata entonces con un compuesto de fórmula (Ea) en presencia de un catalizador ácido, tal como ácido d1-10-canfosulfónico, a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante alrededor de 2 horas a alrededor de 4 horas, preferiblemente durante alrededor de 3 horas, y después se torna básica mediante adición de una base, tal como amoniaco gaseoso. El compuesto de fórmula (F) se aísla entonces de la mezcla de reacción mediante técnicas estándar de aislamiento, tales como filtración, concentración, extracción orgánica y concentración.
Una disolución acuosa del compuesto de fórmula (F) se trata entonces con un agente reductor, preferiblemente borohidruro de sodio frío, en agua. La mezcla de reacción resultante se agita durante alrededor de 3 horas a alrededor de 6 horas, preferiblemente durante alrededor de 5 horas, y después se trata con un ácido, preferiblemente ácido acético, para eliminar el borohidruro en exceso y para ajustar el pH hasta alrededor de 6,0. El compuesto de fórmula (G) se aísla de la mezcla de reacción mediante técnicas estándar, tales como extracción de la capa acuosa y concentración de la misma.
El compuesto de fórmula (G) se trata entonces con un compuesto de fórmula (H) en presencia de una base, preferiblemente hidróxido sódico. La mezcla de reacción se agita durante alrededor de 6 horas a alrededor de 24 horas, preferiblemente durante alrededor de 12 horas. El compuesto de fórmula (J) se aísla de la mezcla de reacción mediante técnicas estándar de aislamiento, y se disuelve en un disolvente aprótico, preferiblemente dimetilformamida (DMF). Entonces se añade a la disolución un compuesto de fórmula (K), y la mezcla resultante se agita durante alrededor de 6 horas a alrededor de 24 horas, preferiblemente durante alrededor de 12 horas. El compuesto de fórmula (L) se aísla entonces de la mezcla de reacción mediante técnicas estándar de aislamiento, tales como lavado con sales, extracción y concentración.
El compuesto de fórmula (L) en agua y un codisolvente aprótico polar, tal como acetona, se trata con un agente de ruptura de glicoles, tal como peryodato de sodio. El compuesto de fórmula (M) se aísla de la mezcla de reacción mediante técnicas estándar de aislamiento, tales como extracción, lavado con sales y concentración.
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3. Preparación de compuestos de fórmula (Q)
Los compuestos de fórmula (Q) son intermedios en la preparación de los compuestos de la invención. Se preparan como se describe a continuación en el Esquema de Reacción 3, en el que Ph es fenilo y PG_{1} es un grupo protector para el triple enlace, por ejemplo fenildimetilsililo, difenilmetilsililo, o trimetilsililo:
\newpage
Esquema de reacción 3
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13 
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El compuesto de fórmula (N) está comercialmente disponible, o se puede preparar según métodos conocidos por los expertos en la técnica.
En general, el reactivo de Wittig de fórmula (Q) se prepara deshidrogenando primero el compuesto de fórmula (N) mediante tratamiento con un compuesto organometálico, preferiblemente n-butil-litio, a temperaturas entre -30ºC y -15ºC, preferiblemente a alrededor de -20ºC. Entonces se añade al compuesto un grupo protector, preferiblemente trimetilsililo, en condiciones estándar de generación de grupos protectores. El compuesto protegido de fórmula (O) se aísla de la mezcla de reacción mediante técnicas estándar de aislamiento, tales como extracción de las capas orgánicas y concentración.
El compuesto de fórmula (O) en un disolvente aprótico, preferiblemente diclorometano, se trata entonces con un agente bromante, tal como N-bromosuccinimida, en presencia de trifenilfosfina a temperaturas entre alrededor de
-10ºC y alrededor de 0ºC. La mezcla de reacción se deja calentar hasta la temperatura ambiente, y se agita durante alrededor de 1 hora a alrededor de 3 horas, preferiblemente durante alrededor de 2 horas. El compuesto de fórmula (P) se aísla de la mezcla de reacción mediante técnicas estándar de aislamiento, tales como concentración y trituración con un disolvente orgánico inerte, tal como hexano.
El compuesto de fórmula (P) se trata entonces con un ligero exceso de una cantidad molar de una triarilfosfina o trialquilfosfina, preferiblemente trifenilfosfina, en condiciones estándar de formación del reactivo de Wittig, para formar el iluro de fósforo de formula (Q) (el reactivo de la reacción de Wittig).
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4. Preparación de compuestos de fórmula (W)
Los compuestos de fórmula (W) son intermedios en la preparación de los compuestos de la invención. Se preparan como se describe más abajo en el Esquema de Reacción 4, en el que PG_{1} es un grupo protector, X_{1} es un halo, R^{10} es como se describe anteriormente en el Sumario de la Invención, y R^{7a} y R^{7b} son cada uno independientemente alquilo, arilo o aralquilo:
\newpage
Esquema de reacción 4
14
Los compuestos de fórmula (D) y fórmula (Q) se preparan mediante métodos descritos aquí. Los compuestos de fórmula (S) están comercialmente disponibles, o se pueden preparar según métodos conocidos por los expertos en la técnica.
En general, los compuestos de fórmula (W) se preparan tratando en primer lugar un compuesto de fórmula (D) con una cantidad molar ligeramente en exceso de un compuesto de fórmula (Q), en condiciones estándar de reacción de Wittig, para formar un compuesto de fórmula (R), que se aísla de la mezcla de reacción mediante técnicas estándar de aislamiento.
El compuesto de fórmula (R) se trata entonces con un compuesto de fórmula (S) en un disolvente aprótico, tal como tetrahidrofurano (THF), en presencia de una base fuerte, tal como hidróxido de sodio, y a una temperatura de alrededor de 50ºC a alrededor de 70ºC, preferiblemente a alrededor de 63ºC. La mezcla de reacción se deja enfriar hasta la temperatura ambiente. El compuesto de fórmula (T) se aísla de la mezcla de reacción mediante técnicas estándar de aislamiento, tales como extracción orgánica y concentración.
El compuesto de fórmula (T) en un disolvente aprótico, tal como cloruro de metileno, se trata con yodo elemental a temperatura ambiente en condiciones estándar. El isómero geométrico de fórmula (U) se aísla de la mezcla de reacción mediante técnicas estándar de aislamiento.
El compuesto de fórmula (U) en un disolvente aprótico tal como THF, se desprotege entonces y se hidroliza al compuesto de fórmula (V) en condiciones estándar de desprotección e hidrólisis. El compuesto de fórmula (V) se aísla de la mezcla de reacción mediante técnicas estándar de aislamiento, tales como extracción y concentración.
El compuesto de fórmula (V) en un disolvente aprótico se trata entonces con un agente esterificante, tal como trimetilsilildiazometano, en condiciones estándar de esterificación, para formar el compuesto de fórmula (W), que se aísla de la mezcla de reacción mediante técnicas estándar de aislamiento, tales como extracción, concentración y purificación mediante cromatografía.
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5. Preparación de compuestos de fórmula (Ta) y fórmula (Ua)
Los compuestos de fórmula (Ta) y fórmula (Ua) son intermedios en la preparación de los compuestos de la invención, y se pueden preparar como se describe más abajo en el Esquema de Reacción 5, en el que R^{7a} es alquilo, arilo o aralquilo, R^{10} es como se describe anteriormente en el Sumario de la Invención, R^{14} es alquilo y R^{14a} es hidrógeno o alquilo:
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Esquema de reacción 5
15
Los compuestos de fórmula (Q) y fórmula (M) se preparan según métodos descritos aquí.
En general, los compuestos de fórmula (Ua) se preparan tratando en primer lugar un compuesto de fórmula (M) con una cantidad molar ligeramente en exceso de un compuesto de fórmula (Q) en condiciones estándar de reacción de Wittig, para formar un compuesto de fórmula (Ta), que se trata entonces con yodo elemental en condiciones similares como se describe anteriormente, para formar compuestos de fórmula (Ua). El compuesto de fórmula (Ua) se trata entonces de manera similar a como se describe anteriormente para los compuestos de fórmula (U), para formar el compuesto correspondiente de fórmula (W) como se describe anteriormente.
6. Preparación de compuestos de fórmula (DD)
Los compuestos de fórmula (DD) son intermedios en la preparación de los compuestos de la invención. Se preparan como se describe a continuación en el Esquema de Reacción 6, en el que R^{5} es como se describe anteriormente en el Sumario de la Invención, y X_{2} es halo:
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Esquema de reacción 6
16
17 
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Los compuestos de fórmula (X), N,O-dimetilhidroxilamina, bromuro de etinilmagnesio y cloruro de 3,5-dinitrobenzoilo están comercialmente disponibles, o se pueden preparar según métodos conocidos por los expertos en la técnica.
En general, los compuestos de fórmula (DD) se preparan tratando en primer lugar un compuesto de fórmula (X) en un disolvente aprótico, preferiblemente cloruro de metileno, con una cantidad molar en exceso de un reactivo de haluro de acilo, preferiblemente cloruro de oxalilo, a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se deja agitar durante alrededor de 6 horas a alrededor de 24 horas, preferiblemente durante alrededor de 12 horas. El compuesto de fórmula (Y) se aísla de la mezcla de reacción mediante técnicas estándar de aislamiento, tales como concentración a vacío.
El compuesto de fórmula (Y) se trata entonces con una hidroxilamina, preferiblemente N,O-dimetilhidroxilamina o una 1,2-oxazolidina, en presencia de una base alcalina, carbonato potásico, en condiciones estándar de acilación de aminas. El compuesto de fórmula (Z) se aísla de la mezcla de reacción mediante técnicas estándar de aislamiento, tales como extracción orgánica y concentración.
El compuesto de fórmula (Z) en un disolvente aprótico, preferiblemente THF, se trata entonces con el reactivo de Grignard apropiado, tal como HC\equivCMgBr, en condiciones estándar para formar un compuesto de fórmula (AA), que se aísla de la mezcla de reacción mediante técnicas estándar de aislamiento, tales como extracción con disolventes orgánicos, filtración y concentración. El compuesto de fórmula (AA) se trata entonces con un agente reductor quiral en condiciones estándar reductoras, para formar un compuesto de fórmula (BB), que se aísla de la mezcla de reacción mediante técnicas estándar de aislamiento, tales como filtración, concentración y purificación mediante cromatografía ultrarrápida, como una mezcla de enantiómeros. El exceso enantiomérico se puede determinar mediante HPLC analítica quiral.
El exceso enantiomérico se mejora mediante recristalizción de un éster arílico formado tratando el compuesto de fórmula (BB) en un disolvente aprótico, preferiblemente cloruro de metileno, con una cantidad molar en exceso de un haluro de aroilo, preferiblemente cloruro de 3,5-dinitrobenzoilo, a una temperatura entre alrededor de -5ºC y 0ºC, en presencia de una base, preferiblemente trietilamina, y una cantidad activante de dimetilaminopiridina (DMAP). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante alrededor de 30 minutos a 1 hora, preferiblemente durante 40 minutos. El compuesto de fórmula (BBa) se aísla de la mezcla de reacción mediante técnicas estándar de aislamiento, tales como extracción, filtración y recristalización, y mediante HPLC analítica se determina que tiene un exceso enantiomérico mayor que 98%.
El compuesto de fórmula (BBa) en un disolvente prótico, preferiblemente metanol, se trata con una base alcalina, preferiblemente carbonato potásico. La mezcla de reacción se agita durante alrededor de 3 horas a alrededor de 5 horas, preferiblemente durante alrededor de 3,5 horas, y la reacción se paraliza entonces mediante adición de ácido, preferiblemente ácido acético. El compuesto de fórmula (BB), que tiene un exceso enantiomérico de 98%, se aísla de la mezcla de reacción mediante técnicas estándar de aislamiento, tales como filtración y concentración del filtrado.
El compuesto de fórmula (BB) se trata entonces con un agente halogenante, preferiblemente N-bromosuccinimida, en presencia de un catalizador, tal como nitrato de plata, a temperatura ambiente. El compuesto de fórmula (CC) se aísla entonces de la mezcla de reacción mediante técnicas estándar de aislamiento, tales como concentración a vacío, filtración y elución con disolventes orgánicos.
El compuesto de fórmula (CC) se hidrogena entonces en condiciones estándar de hidrogenación para triples enlaces, tal como tratamiento con un agente reductor, preferiblemente una mezcla de hidruro de litio y aluminio y cloruro de aluminio, para formar un compuesto de fórmula (DD), que se aísla de la mezcla de reacción mediante técnicas estándar de aislamiento.
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7. Preparación de compuestos de fórmula (Ia), fórmula (Ib) y fórmula (IIa)
Los compuestos de fórmula (Ia), fórmula (Ib) y fórmula (IIa) son compuestos de la invención. Se preparan como se describe a continuación en el Esquema de Reacción 7, en el que R^{5} y R^{10} son como se describen anteriormente en el Sumario de la Invención, y R^{7b} es alquilo, arilo o aralquilo:
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Esquema de reacción 7
18
19 
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Los compuestos de fórmula (DD) y fórmula (W) se preparan mediante métodos descritos aquí. Como alternativa, los compuestos que corresponden a compuestos de fórmula (W), que se obtienen a partir de compuestos de fórmula (Ua), se pueden usar en el esquema de reacción anterior para producir los compuestos correspondientes de la
invención.
En general, los compuestos de fórmula (Ia), fórmula (Ib) y fórmula (IIa) se preparan tratando en primer lugar un compuesto de fórmula (DD) en un disolvente aprótico, preferiblemente THF, con un compuesto de fórmula (W) en un disolvente aprótico, preferiblemente THF, en condiciones estándar de acoplamiento de Sonogashira, tales como en presencia de yoduro de cobre, una base amínica y un catalizador de paladio. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante alrededor de 30 minutos a alrededor de 1 hora, preferiblemente durante alrededor de 45 minutos. El compuesto de fórmula (EE) se aísla de la mezcla de reacción mediante técnicas estándar de aislamiento, tales como filtración, elución con disolvente orgánico y purificación mediante cromatografía.
El compuesto de fórmula (EE) en un disolvente prótico, preferiblemente metanol, se trata entonces con un ácido, preferiblemente ácido clorhídrico. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante alrededor de 12 horas a alrededor de 48 horas, preferiblemente durante alrededor de 48 horas. El compuesto de fórmula (IIa) se aísla de la mezcla de reacción mediante técnicas estándar de aislamiento, tales como ajustando el pH de la mezcla de reacción hasta pH 7,0 y purificando mediante cromatografía de fase inversa.
Los compuestos de fórmula (IIa) en un disolvente prótico, preferiblemente metanol, se reducen entonces hasta un compuesto de fórmula (Ia) mediante el método descrito en Helv. Chim. Acta. (1987). El compuesto de fórmula (Ia) se hidroliza entonces hasta un compuesto de fórmula (Ib) en condiciones estándar de hidrólisis básica.
Además, los compuestos de fórmula (IIa) en un disolvente prótico, preferiblemente metanol, se pueden hidrolizar entonces en condiciones estándar de hidrólisis básica para formar compuestos de fórmula (IIa) en los que R^{7b} es hidrógeno.
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8. Preparación de compuestos de fórmula (IIb)
Los compuestos de fórmula (IIb) son compuestos de la invención. Se preparan como se describe a continuación en el Esquema de Reacción 8, en el que q, p, R^{5}, R^{10}, y R^{15} son como se describen anteriormente en el Sumario de la Invención, y R^{7b} es alquilo, arilo o aralquilo:
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Esquema de reacción 8
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Esquema de reacción 8 (continuación)
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Esquema de reacción 8 (continuación)
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Los compuestos de compuestos de fórmulas (E), (FF), (Q), y (Sa) están comercialmente disponibles o se pueden preparar según métodos descritos aquí o mediante métodos conocidos por el experto normal en la técnica.
En general, los compuestos de fórmula (IIb) se preparan agitando en primer lugar una mezcla de un compuesto de fórmula (E) y sulfato de cobre en un compuesto de fórmula (FF) en nitrógeno mientras se añade un ácido fuerte, tal como ácido sulfúrico, a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción resultante se calienta hasta la temperatura ambiente, preferiblemente hasta alrededor de 29ºC, y se deja agitar durante un período entre alrededor de 8 horas y 16 horas, preferiblemente durante alrededor de 12 horas. La mezcla de reacción se filtra, y el filtrado resultante se lava con un disolvente orgánico, preferiblemente acetato de etilo. El filtrado se trata entonces con una base, preferiblemente hidróxido amónico, y el sólido resultante se elimina por filtración. El compuesto de fórmula (GG) se aísla del filtrado mediante técnicas estándar de aislamiento, tales como extracción mediante disolventes orgánicos y filtración posterior.
Entonces se enfría hasta alrededor de 0ºC una cantidad molar en exceso de un agente reductor, tal como borohidruro de sodio, en un disolvente prótico, tal como metanol, y entonces se trata con un compuesto de fórmula (GG) en un disolvente prótico, tal como metanol. La mezcla de reacción resultante se deja agitar durante un tiempo entre alrededor de 4 horas y alrededor de 8 horas, preferiblemente durante alrededor de 4 horas. Al terminar la reacción deseada, entonces se añade a la mezcla de reacción un ácido, preferiblemente ácido acético, para consumir el agente reductor en exceso y para ajustar el pH de la mezcla de reacción hasta alrededor de pH 6. El compuesto de fórmula (HH) se aísla entonces de la mezcla de reacción mediante técnicas estándar de aislamiento, tales como filtración, concentración de los sólidos, extracción mediante disolvente orgánico, y precipitación.
Entonces una mezcla de un compuesto de fórmula (HH) y un compuesto de fórmula (Sa) en un disolvente aprótico, tal como tolueno, se agita a medida que se añade una base alcalina, tal como hidróxido sódico en agua. A la mezcla de reacción se añade un catalizador de transferencia de fases, tal como sulfato de tetrabutilamonio, y la mezcla de reacción se agita durante un período entre alrededor de 8 horas y 16 horas, preferiblemente durante alrededor de 12 horas. El compuesto de fórmula (JJ) se aísla de la mezcla de reacción mediante técnicas estándar de aislamiento, tales como extracción mediante disolventes orgánicos básicos, concentración, y cromatografía.
El compuesto de fórmula (JJ) en un disolvente orgánico polar, tal como acetona, se trata entonces con una cantidad molar en exceso de peryodato en agua. La mezcla de reacción resultante se agita entonces vigorosamente en nitrógeno durante un período desde alrededor de 4 horas hasta alrededor de 8 horas, preferiblemente durante alrededor de 4 horas. El disolvente se elimina a vacío a temperatura ambiente. El compuesto de fórmula (KK) se aísla de la mezcla de reacción mediante técnicas estándar de aislamiento, tales como extracción mediante disolvente orgánico y concentración de las capas orgánicas.
Un compuesto de fórmula (Q) en un disolvente aprótico, preferiblemente THF, se enfría hasta alrededor de -30ºC en condiciones anhidras, y después se trata gradualmente con una base fuerte, preferiblemente n-butil-litio. La mezcla de reacción se deja calentar hasta alrededor de 0ºC, y se agita durante un período entre alrededor de 15 minutos y 1 hora, preferiblemente alrededor de 15 minutos. La mezcla de reacción se enfría entonces hasta alrededor de -30ºC, y se trata entonces con una cantidad equimolar de un compuesto de fórmula (KK) en un disolvente aprótico, preferiblemente THF. La mezcla de reacción resultante se agita durante un período entre alrededor de 30 minutos y 2 horas, preferiblemente durante alrededor de 1 hora a una temperatura de alrededor de -30ºC. La reacción se paraliza mediante adición de un ácido apropiado, tal como fosfato potásico. El compuesto de fórmula (LL) se aísla de la mezcla de reacción mediante técnicas estándar de aislamiento, tales como lavado con sales, concentración y precipitación.
El compuesto de fórmula (LL) se trata de manera similar al tratamiento del compuesto de fórmula (T) en el Esquema de Reacción 4 anterior, para dar un compuesto de fórmula (MM), que entonces se trata de manera similar al tratamiento del compuesto de fórmula (U) en el Esquema de Reacción 4 anterior, para dar un compuesto de fórmula (NN).
Los compuestos de fórmula (NN) se tratan entonces con un compuesto de fórmula (DD) de manera similar a lo descrito para el tratamiento de compuestos de fórmula (W) en el Esquema de Reacción 7 anterior, para dar un compuesto de fórmula (II b).
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9. Preparación de compuestos de fórmulas (IIc) y (IId)
Los compuestos de fórmulas (IIc) y (IId) son los mismos que los compuestos de fórmula (IIa) descritos anteriormente, excepto que el material de partida a partir del cual se preparan, es decir, el compuesto de fórmula (IIb), se prepara mediante una síntesis diferente de la del material de partida para compuestos de fórmula (IIa). En consecuencia, los compuestos de fórmulas (IIc) y (IId) se preparan como se describe a continuación en el Esquema de Reacción 9, en el que q, p, R^{5}, R^{10}, y R^{15} son como se describen anteriormente en el Sumario de la Invención, y R^{7b} es alquilo, arilo o aralquilo:
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema de reacción 9
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Los compuestos de fórmula (IIb) se preparan como se describe anteriormente en el Esquema de Reacción 8.
En general, los compuestos de fórmulas (IIc) y (IId) se preparan tratando en primer lugar un compuesto de fórmula (IIb) con un ácido, tal como ácido acético, preferiblemente ácido acético, preferiblemente diluido con un disolvente orgánico, tal como acetato de etilo, a temperaturas entre alrededor de 50ºC y alrededor de 60ºC, preferiblemente a alrededor de 50ºC, durante un período entre alrededor de 10 horas y alrededor de 20 horas, preferiblemente durante un período de 20 horas. Los reactivos orgánicos y disolventes se eliminan mediante destilación a vacío. El compuesto de fórmula (IIc) se aísla de la mezcla de reacción mediante técnicas estándar de aislamiento, tales como extracción mediante disolventes orgánicos y concentración. El compuesto de fórmula (IIc) se trata entonces hasta condiciones de hidrólisis, y el compuesto de fórmula (IId) se aísla entonces de la mezcla de reacción mediante técnicas estándar de aislamiento, tales como cromatografía.
Además de los Esquemas de Reacción descritos anteriormente y las siguientes Preparaciones y Ejemplos, otros compuestos de la invención se pueden preparar según el método conocido por los expertos normales en la técnica.
Por ejemplo, los compuestos de la invención en los que R^{1} es -SR^{6}, -S(O)_{t}R^{7}, o -N(R^{7})R^{8} (en los que R^{6}, R^{7} y R^{8} son hidrógeno) se pueden preparar tratando el compuesto de fórmula (EE) o un compuesto de fórmula (U) (como se describe anteriormente) con un agente protector de hidroxi adecuado, para proteger el grupo hidroxi libre, y tratando entonces el compuesto protegido de fórmula (EE) o un compuesto de fórmula (U) con un ácido adecuado a fin de romper el cetal. El dihidroxicompuesto resultante se puede tratar entonces en condiciones estándar de hidrólisis ácida para formar la lactona correspondiente. El hidroxi libre se puede derivatizar entonces para formar un grupo saliente adecuado, y la sustitución subsiguiente con el tiol o amina apropiadamente sustituidos, seguido de la hidrólisis ácida, formará el compuesto de la invención en el que R^{1} es -SR^{6}, -S(O)_{t}R^{7}, o -N(R^{7})R^{8}.
Los compuestos de la invención en los que R^{3} es -SR^{6}, -S(O)_{t}R^{7}, o -N(R_{7})R^{8} se pueden preparar derivatizando el hidroxi libre de un compuesto de fórmula (EE) para formar un grupo saliente adecuado, y haciendo reaccionar entonces el compuesto derivatizado con el nucleófilo apropiadamente sustituido.
Los compuestos de la invención en los que R^{2} es -SR^{6}, -S(O)_{t}R^{7}, o -N(R_{7})R^{8} se pueden preparar preparando la lactona como se describe anteriormente, y protegiendo entonces el hidroxi libre como se describe anteriormente. El compuesto resultante se puede tratar entonces hasta condiciones estándar de hidrólisis ácida para formar el ácido correspondiente. El grupo hidroxi libre se puede derivatizar entonces para formar un grupo saliente adecuado, y la sustitución subsiguiente con el nucleófilo apropiadamente sustituido, seguido de la desprotección, formará compuestos de la invención en los que R^{2} es -SR^{6}, -S(O)_{t}R^{7}, o -N(R^{7})R^{8}.
Los compuestos de la invención en los que R^{4} es -R^{9}-N(R^{7})-R^{10}-R^{11} se pueden preparar tratando un compuesto de fórmula (F) como se describe anteriormente con una amina apropiadamente sustituida en condiciones estándar de aminación reductora, y tratando entonces el compuesto resultante, de la manera descrita anteriormente, para formar el compuesto correspondiente de la invención. Los compuestos de la invención en los que R^{4} es R^{9}-S(O)_{t}-R^{10}-R^{11} se pueden preparar derivatizando el hidroxi primario del compuesto de fórmula (G) como se describe anteriormente, para formar un grupo saliente adecuado, y haciendo reaccionar entonces el compuesto resultante con el alcóxido de tiol apropiado para formar el producto deseado, que se puede oxidar posteriormente en condiciones estándar de oxidación para formar el sulfinil- y sulfonil-compuesto deseado.
Los compuestos de la invención en los que R^{1} y R^{2}, junto con los carbonos a los que están unidos, forman una estructura heterocíclica monocíclica seleccionada de las siguientes:
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se pueden preparar tratando un compuesto de fórmula (Ia) o (IIa) como se describe anteriormente, en el que R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente de hidroxi, tiol o amina, con un agente acilante apropiado, tal como fosgeno, en condiciones ácidas.
Los compuestos de la invención en los que R^{4} es -R^{9}-R^{13}-R^{11} se pueden preparar según los métodos similares a los descritos en Rodriguez, A.R., et al., Tetrahedron Letters (2001), Vol. 42, p. 6057-6060.
Los compuestos de la invención en los que R^{4} es -R^{9}-R^{12} se pueden preparar derivatizando un compuesto de fórmula (G), como se describe anteriormente, para formar un grupo saliente adecuado sobre el hidroxi primario, y tratando entonces el compuesto resultante con un agente protector de hidroxi apropiado, a fin de proteger los hidroxi restantes. El grupo saliente se puede eliminar entonces con el cuprato de arilo o reactivo de Grignard apropiado.
Los compuestos de la invención en los que R^{4} es -R^{9}-O-R^{10}-R^{11} se pueden preparar según métodos descritos aquí, usando la sal del ácido haloalcanoico, la sal del ácido haloalquenoico, la sal del ácido haloalquinoico o la sal del ácido halocicloalcanoico apropiadamente sustituidos. Como alternativa, el compuesto en el que R^{10} es cicloalquileno se puede preparar alquilando el compuesto correspondiente, que contiene alquenileno, con el dihaluro de alquilo apropiado.
Los compuestos de la invención en los que R^{4} es -R^{9}-O-R^{12} se pueden preparar tratando el compuesto de fórmula (G) con el haloaralquilo apropiado (en el que el halo está sobre la cadena alquílica) en condiciones de sustitución.
Los compuestos de la invención en los que R^{4} es -R^{9}-C(O)-R^{10}-R^{11} se pueden preparar hidratando el compuesto correspondiente de la invención en el que R^{4} es -R^{9}-R^{13}-R^{11}, en el que R^{13} es una cadena alquenilénica, en condiciones estándar de hidratación para formar el alcohol correspondiente, y oxidando entonces el alcohol a la cetona correspondiente.
Los compuestos de la invención en los que R^{4} es -R^{9}-N(R^{7})-R^{10}-R^{11} o -R^{9}-S(O)_{t}-R^{10}-R^{11} se pueden preparar de manera similar a como se describe anteriormente para compuestos de la invención en los que R^{1} y R^{2} son -SR^{6}, -S(O)_{t}-
R^{7} y -N(R^{7})R^{8}.
Los compuestos de la invención en los que R^{4} es -R^{9}-C(F)_{2}-R^{9}-R^{11} se pueden preparar a partir de la cetona correspondiente usando el agente fluorante apropiado, tal como fluoruro de (dietilamino)azufre (DAST).
Los compuestos de la invención en los que R^{6} es alquilo, arilo, aralquilo, -C(O)R^{7}, -C(S)R^{7}, -C(O)OR^{14}, o -C(S)OR^{14} se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (Ia) o (IIa) con el haluro apropiado en condiciones estándar de sustitución. Los compuestos de la invención en los que R^{6} es -C(O)N(R^{7})R^{8} o -C(S)N(R^{7})R^{8} se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (Ia) o (IIa) con el isocianato o isotiocianato apropiadamente sustituido.
Todos los compuestos de la invención según se preparan anteriormente que existen en forma de base o de ácido libre se pueden convertir en sus sales farmacéuticamente aceptables mediante tratamiento con la base o ácido inorgánico u orgánico apropiado. Las sales de los compuestos preparados anteriormente se pueden convertir en su forma de base o ácido libre mediante técnicas estándar. Se entiende que todos los polimorfos, formas amorfas, anhidratos, hidratos, solvatos y sales de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención.
Para preparar los clatratos de ciclodextrina de esta invención, los análogos de lipoxina A_{4} de fórmula (I) y fórmula (II), o los análogos de lipoxina A_{4} descritos y reivindicados en la patente U.S. nº 5.441.951; la patente U.S. nº 5.079.261; la patente U.S. nº 5.648.512; y la patente U.S. nº 6.048.897, como se definen anteriormente en el Sumario de la Invención, se pueden disolver en un disolvente farmacológicamente aceptable, por ejemplo en un alcohol, preferiblemente etanol, en una cetona, por ejemplo acetona, o en un éter, por ejemplo éter dietílico, y se pueden mezclar con disoluciones acuosas de \alpha-ciclodextrina, \beta-ciclodextrina o \gamma-ciclodextrina, preferiblemente \beta-ciclodextrina, a 20ºC hasta 80ºC; o los ácidos de los análogos de lipoxina A_{4} como se definen anteriormente en el Sumario de la Invención, en forma de las disoluciones acuosas de sus sales (por ejemplo sales de Na^{+} o K^{+}) se pueden mezclar con una ciclodextrina y después con una disolución con la cantidad equivalente de un ácido (por ejemplo HCl o H_{2}SO_{4}) para dar el clatrato de ciclodextrina correspondiente.
En este punto, o tras enfriar, los clatratos de ciclodextrina correspondientes se separan en forma de cristales. Sin embargo, también es posible convertir compuestos oleosos y también cristalinos de fórmula (I) y/o fórmula (II), como se definen anteriormente en el Sumario de la Invención, mediante agitación más bien prolongada (por ejemplo, durante 1 hora hasta 14 días) a temperatura ambiente, mediante tratamiento con una disolución acuosa de ciclodextrinas, en la forma de clatrato de ciclodextrina correspondiente. Los clatratos se pueden aislar entonces como cristales sólidos, que fluyen libremente, separando por succión los disolventes y secando.
Las ciclodextrinas usadas en esta invención están comercialmente disponibles, por ejemplo de Aldrich Chemical Co., o se pueden preparar mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica. Véase, por ejemplo, Croft, A.P. et al., "Synthesis of Chemically Modified Ciclodextrins", Tetrahedron (1983), Vol. 39, No. 9, p. 1417-1474. Las ciclodextrinas adecuadas incluirán una amplia variedad de aquellas que produzcan clatratos de los compuestos de fórmula (I) y fórmula (II) como se exponen anteriormente. Véanse, por ejemplo, J. E. F. Reinolds (ed.) Martindale, The Extra Pharmacopoeia 28ª ed. The Pharmaceutical Press, Londres 1982, p. 333 y 389-390, y O.-A. Neumueller (ed.), Roempps Chemie-Lexikon, 8. Aufl. Franckh'sche Verlagshandlung, Stuttgart 1981, p. 763-764, 841, 1053-1054.
Seleccionando las cantidades adecuadas de ciclodextrinas y agua, es posible obtener los nuevos clatratos en una composición estequiométrica con un contenido reproducible de sustancia eficaz. Los clatratos se pueden usar en una forma higroscópica seca, o en una forma que contiene agua, pero menos higroscópica. Las relaciones molares típica de ciclodextrina a un compuesto de fórmula (I) o un compuesto de fórmula (II) es 2:1 (ciclodextrina:compuesto).
Las siguientes preparaciones y ejemplos específicos se proporcionan como una guía para ayudar en la práctica de la invención, y no pretenden ser una limitación del alcance de la invención.
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Preparación 1 Compuestos de fórmula (B) Y (D)
A. Una suspensión de D-ribosa (50 g, 0,33 moles) en acetona (500 ml) se agitó a temperatura ambiente a medida que se añadió ácido sulfúrico concentrado (1,25 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos para dar una disolución clara, y después se agitó durante una hora adicional. El pH de la mezcla de reacción se ajustó hasta alrededor de pH 7 con hidróxido cálcico (\sim 7,0 g). La suspensión resultante se filtró a través de una almohadilla de celita. El filtrado se concentró para dar 64,8 g de D-ribofuranosa-3,4-acetónido, el compuesto de fórmula (B), como un aceite ligeramente coloreado, RMN: (CDCl_{3}) \delta 1,30 (s, 3H), 1,47 (s, 3H) 2,05 (s, 1), 3,7 (m, 3H), 4,38 (m, 1H), 4,56 (d, 1H), 4,80 (d, 1H), 4,96 (d, 1H), 5,38 (d, 1H) ppm.
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B. Los compuestos que corresponden al compuesto de fórmula (B) se pueden preparar de manera similar.
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C. Una suspensión de borohidruro de sodio (10,7 g, 0,34 moles) en agua (0,75 l) se enfrió en un baño de hielo, y se trató con el D-ribofuranosa-3,4-acetónido (64,6 g, 0,34 moles) en agua (1,25 l). La mezcla de reacción se agitó durante alrededor de 2 horas antes de la adición de ácido acético (\sim 23 ml) para consumir el exceso de borohidruro y para ajustar al pH hasta alrededor de pH 6. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo antes de la adición de peryodato de sodio (72,7 g, 0,34 moles) en porciones. La mezcla de reacción se agitó durante alrededor de 2 horas a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y se extrajo con acetato de etilo (3x). Las disoluciones combinadas de acetato de etilo se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para dar 47,4 g de (3,4-isopropiliden)eritrosa, un compuesto de fórmula (D), como un aceite viscoso incoloro: RMN (DMSO) \delta 1,22 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 3,28 (d, 1H), 3,78 (m, 2H), 4,38 (d, 1H), 4,76 (m, 1H), 5,12 (m, 1H) ppm.
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D. Otros compuestos de fórmula (D) se pueden preparar de manera similar.
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Preparación 2 Compuestos de fórmula (F), fórmula (G), fórmula (L) y fórmula (M)
A. Se suspendió L-ramnosa hidratada sólida (100 g, 0,55 moles) en una mezcla 1:1 de acetona y tolueno (1 l), y se concentró. El proceso se repitió tres veces usando una concentración cada vez mayor de tolueno. El matraz se colocó a alto vacío para eliminar las trazas de tolueno. El residuo anhidro se disolvió en acetona (600 ml) y se trató con metoxipropeno (68 ml, 0,71 moles), tosilato de piridinio (3 g) y ácido d1-10-canfosulfónico (3 g). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante alrededor de 3 horas. La mezcla de reacción se basificó burbujeando amoníaco gaseoso, y los sólidos resultantes se eliminaron por filtración. El filtrado se concentró, y el líquido con forma de jarabe se disolvió en agua y se extrajo con acetato de etilo (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2x) y salmuera, se secaron, y se concentraron para dar 102 g de (3,4-isopropiliden)ramnosa, un compuesto de fórmula (F), como un aceite viscoso; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,32 (m, 6H), 1,45 (s, 3H), 3,92 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,59 (d, 1H), 4,87 (m, 1H), 5,2 (s, 1H) ppm.
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B. Una suspensión de borohidruro de sodio (52 g, 1,4 mmoles) en agua (600 ml) se enfrió en un baño de hielo y se trató con la (3,4-isopropiliden)ramnosa (78 g, 0,38 mmoles) en agua (900 ml). La mezcla de reacción se agitó durante alrededor de 5 horas antes de añadir ácido acético para consumir el exceso de borohidruro y para ajustar el pH hasta alrededor de pH 6 (alrededor de 130 ml). La capa acuosa se concentró a presión reducida. El residuo (en una cantidad mínima de agua) se extrajo con acetato de etilo (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron para dar 70 g de 5-(hidroximetil)-4-(1,2-dihidroxipropil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano, un compuesto de fórmula (G), como un aceite viscoso incoloro; RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 1,23 (d, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 3,37 (m, 1H), 3,7 (m, 3H), 4,21 (m, 1H), 4,42 (m, 1H) ppm.
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C. Una disolución de 4-(hidroximetil)-5-(1,2-dihidroxipropil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano (63 g, 0,33 moles) y yodoacetato de sodio (75 g, 0,36 moles) en agua se trató con hidróxido sódico sólido (16 g, 0,35 moles). La mezcla de reacción se agitó toda la noche, y después se lavó con acetato de etilo y éter. La capa acuosa se concentró. El residuo resultante se disolvió en DMF (20 ml), y se trató con yodometano (37 ml, 0,6 moles). La mezcla de reacción resultante se agitó toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con dos volúmenes de agua con sal, y se extrajo con acetato de etiolo (6x). Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron para dar 20 g de éster metílico del ácido 2-[[(4S,5R)-5-(1,2-dihidroxipropil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]etanoico, un compuesto de fórmula (L), como un aceite viscoso incoloro; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,27 (d, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 3,57 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,8 (m, 2H), 4,13 (m, 2H), 4,4 (m, 2H) ppm.
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D. Una disolución de éster metílico del ácido 2-[[(4S,5R)-5-(1,2-dihidroxipropil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]etanoico (20 g, 72 mmoles) en acetona (20 ml) se diluyó con agua (400 ml) y se trató con peryodato sódico sólido (26,13 g, 122 mmoles). La reacción se analizó mediante TLC, y estaba terminada después de agitar durante 1 hora. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron para dar 12,6 g de éster metílico del ácido 2-[[(4S,5S)-5-formil-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]etanoico, un compuesto de fórmula (M), como un aceite viscoso ligeramente amarillo; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,38 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 3,75 (m, 2H), 3,7 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,42 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 9,64 (d, 1H) ppm.
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E. Los siguientes compuestos de fórmula (M) se prepararon de manera similar:
Éster etílico del ácido 2-[[(4S,5S)-5-formil-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]etanoico;
Éster etílico del ácido 2-[2-[(4S,5S)-5-formil-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]etoxi]etanoico;
Éster metílico del ácido 2-[2-[(4S,5S)-5-formil-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]etoxi]etanoico;
Éster etílico del ácido 2-[[(4S,5S)-5-formil-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il]etoxi]etanoico;
Éster etílico del ácido 2-[2-[(4S,5S)-5-formil-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il]etoxi]etanoico;
Éster metílico del ácido 2-[2-[(4S,5S)-5-formil-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il]etoxi]etanoico;
Éster etílico del ácido 2-[[(4S,5S)-5-formil-2-metil-2-etil-1,3-dioxolan-4-il]etoxi]etanoico;
Éster etílico del ácido 2-[2-[(4S,5S)-5-formil-2-metil-2-etil-1,3-dioxolan-4-il]etoxi]etanoico;
Éster metílico del ácido 2-[2-[(4S,5S)-5-formil-2-metil-2-etil-1,3-dioxolan-4-il]etoxi]etanoico;
Éster t-butílico del ácido 2-[[(4S,5S)-5-formil-2-metil-2-etil-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]etanoico; y
Éster t-butílico del ácido 2-[2-[(4S,5S)-5-formil-2-metil-2-etil-1,3-dioxolan-4-il]etoxi]etanoico.
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Preparación 3 Compuestos de fórmula (O), fórmula (P) y fórmula (Q)
A. Una disolución de pent-2-en-4-in-1-ol (58 g, 0,7 moles) en tetrahidrofurano anhidro (THF) (1,0 l) en una atmósfera de nitrógeno en un matraz de fondo redondo de 4 bocas de 3,0 l se agitó mecánicamente y se enfrió en un baño de hielo seco/2-propanol a medida que se añadía una disolución de n-butil-litio en hexano (0,35 l, 2M, 0,77 moles) a una velocidad para mantener una temperatura por debajo de -20ºC. Después de 20 minutos, se añadió clorotrimetilsilano puro (93 g, 0,77 moles). Después de 20 minutos, se añadió una disolución de n-butil-litio en hexano (0,35 l, 2M, 0,77 moles) a una velocidad para mantener una temperatura por debajo de -20ºC. Después de 10 minutos, se añadió clorotrimetilsilano puro (93 g, 0,77 moles). La reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente durante alrededor de 1 hora. La reacción se trató con cloruro amónico saturado, y se diluyó con hexano. La capa acuosa se lavó con hexano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se disolvió en THF (\sim690 ml), se trató con ácido clorhídrico 1N (75 ml), y se agitó toda la noche. La capa acuosa se separó y se lavó con éter. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3x) y salmuera, se secaron y se concentraron para dar 106 g de un aceite. El residuo se destiló a vacío a través de una columna encamisada de 15 cm para obtener 72,6 g de 5-trimetilsililpent-2-en-4-in-1-ol, un compuesto de fórmula (O), como un aceite casi incoloro: p.e. 71-77ºC/0,4 mmHg; RMN ^{1}H (300 mHz, CDCl_{3}) \delta 0,18 (s, 9H), 1,7 (bs, 1H), 4,18 (d, 2H), 5,75 (d, 1H), 6,29 (dm, 1H) ppm.
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B. Se añadió N-bromosuccinimida (85,3 g, 0,48 moles) en porciones a una disolución casi homogénea de trifenilfosfina (128,2 g, 0,49 moles) y 5-trimetilsililpent-2-en-4-in-1-ol (72,5 g, 0,47 moles) en diclorometano (600 ml) en nitrógeno, y se enfrió en un baño de hielo seco/2-propanol hasta una temperatura inicial por debajo de -20ºC. La temperatura interna de la mezcla de reacción se mantuvo a -10ºC hasta 0ºC mediante adición, ajustando la velocidad de adición. El baño se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. Después de 2 horas, la reacción estaba terminada. La mezcla de reacción se concentró a vacío hasta una pasta espesa, y el residuo se trituró con hexano (250 ml). La suspensión se filtró, y los sólidos y el gel de sílice se enjuagaron con hexano (10 x 150 ml). El filtrado se concentró a vacío (30ºC/60 mtorr) para obtener 44 g (89% de rendimiento) de 1-bromo-5-trimetilsililpent-2-en-4-ino, un compuesto de fórmula (P), como un aceite amarillo pálido: RMN ^{1}H (300 mHz, CDCl_{3}) \delta 0,19 (s, 9H), 3,95 (d, 2H), 5,75 (d, 1H), 6,31 (dt, 1H) ppm.
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C. Se añadió trifenilfosfina (64,1 g, 0,244 moles) a una disolución de 1-bromo-5-trimetilsililpent-2-en-4-ino (44,26 g, 0,204 moles) en tolueno (204 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Después de 3 días, la suspensión se diluyó con metil-terc-butil-éter (408 ml), se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, y el precipitado se recogió por filtración. La torta del filtro se lavó con metil-terc-butil-éter y se secó a vacío a 30ºC para obtener 79 g de bromuro de 5-trimetilsililpent-2-en-4-iniltrifenilfosfonio, un compuesto de fórmula (Q), como un polvo blanquecino: RMN ^{1}H (300 mHz, CDCl_{3}) \delta 0,14 (s, 9H), 5,08 (dd, 2H), 5,91 (dt, 1H), 6,22 (dd, 1H), 7,6-8,0 (m, 15 H); Anal. calc. para C_{26}H_{28}BrPSi requiere C 65,13, H 5,89, Br 16,66, P 6,46; encontrado C 64,95, H 5,78, Br 16,96, P 6,31.
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D. Otros compuestos de fórmula (Q) se pueden preparar de manera similar.
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Preparación 4 Compuestos de fórmula (R), fórmula (T), fórmula (U), fórmula (V), fórmula (L), fórmula (MM), y fórmula (NN)
A. Una suspensión de bromuro de 5-trimetilsililpent-2-en-4-iniltrifenilfosfonio (115 g, 0,24 moles) en THF (1 L) se agitó en nitrógeno, se enfrió en un baño de hielo seco/2-propanol, y se trató con una disolución n-butil-litio en hexano (2M, 120 ml, 0,24 moles) vía adición gota a gota. Después de alrededor de 5 minutos, el baño de enfriamiento se retiró, y se permitió que la temperatura de la mezcla de reacción se elevase hasta <0ºC (interna). La mezcla de reacción se colocó nuevamente en un baño de hielo seco/2-propanol. La mezcla de reacción se agitó a medida que se añadía gota a gota una disolución de (2,3-isopropiliden)eritrosa (36,6 g, 0,23 moles) en 200 ml de THF. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió entonces con hielo seco/2-propanol, y se trató con NH_{4}Cl saturado. La capa acuosa resultante se lavó con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con agua y disolución de salmuera, se secaron, se trataron con gel de sílice y se concentraron. Se añadió hexano/acetato de etilo (3:1) a la mezcla para precipitar impurezas, y la disolución se filtró y se concentró. El residuo resultante se trató con éter y hexano (1:1), gel de sílice, se filtró y se concentró para dar 50 g de producto. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice, usado un gradiente de éter en hexano, dio 13,9 g de una mezcla de (4S,5R)-5-[(1E,3E)-6-(trimetilsilil)-1,3-hexadien-5-inil]-2,2-dimetil-4-(hidroximetil)-1,3-dioxolano y (4S,5R)-5-[(1Z,3E)-6-(trimetilsilil)-1,3-hexadien-5-inil]-2,2-dimetil-4-(hidroximetil)-1,3-dioxolano, un compuesto de fórmula (R); RMN para el isómero(1Z,3E) solamente: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,1 (s, 9H), 1,22 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,6 (m, 1H), 3,36 (m, 2H), 4,12 (m, 1H), 4,93 (m, 1H), 5,4 (t, 1H), 5,51 (d, 1H), 6,03 (t, 1H), 6,67 (dd, 1H) ppm.
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B. Una disolución de una mezcla de (4S,5R)-5-[(1E,3E)-6-(trimetilsilil)-1,3-hexadien-5-inil]-2,2-dimetil-4-(hidro-
ximetil)-1,3-dioxolano y (4S,5R)-5-[(1Z,3E)-6-(trimetilsilil)-1,3-hexadien-5-inil]-2,2-dimetil-4-(hidroximetil)-1,3-
dioxolano (14 g, 50 mmoles) y bromoacetato de t-butilo(9,6 ml, 65 mmoles) en 150 ml de THF se enfrió en un baño de hielo y se trató con hidruro sódico sólido (60%, 2,5 g, 65 mmoles). La suspensión se dejó calentar hasta la temperatura ambiente toda la noche. La reacción se analizó mediante TLC, y estaba terminada en alrededor de 40%. La reacción se calentó entonces en un baño de aceite a 63ºC durante alrededor de 7 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar y se vertió en una mezcla de hielo, acetato de etilo y cloruro de amonio saturado. La capa acuosa se lavó con acetato de etilo (2x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y disolución de salmuera, se secaron, se trataron con gel de sílice y se concentraron. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice, usando un gradiente de éter en hexano, dio 5,2 g de una mezcla de éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[[(4S,5R)-5-[(1E,3E)-6-(trimetilsilil)-1,3-hexadien-5-inil]-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]etanoico y éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[[(4S,5R)-5-[(1Z,3E)-6-(trimetilsilil)-1,3-hexadien-5-inil]-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]etoxi]etanoico, un compuesto de fórmula (T); RMN para el isómero (1Z, 3E) solamente: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,01 (s, 9H), 1,22 (s, 3H), 1,28 (s, 9H), 1,38 (s, 3H), 3,33 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 4,9 (m, 1H), 5,35 (m, 1H), 5,48 (dd, 1H), 6,0 (t, 1H), 6,72 (dd, 1H) ppm.
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C. Una disolución de una mezcla de éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[[(4S,5R)-5-[(1E,3E)-6-(trimetilsilil)-1,3-hexadien-5-inil]-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]etanoico y éster 1,1-dimetiletílico del 2-[[(4S,5R)-5-[(1Z,3E)-6-(trimetilsilil)-1,3-hexadien-5-inil]-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]etanoico, en cloruro de metileno, se trató con yodo hasta que se mantuvo un color rojo. La mezcla se dejó reposar toda la noche. El análisis mediante RMN mostró una conversión completa. La reacción se trató con una disolución acuosa de Na_{2}S_{2}O_{4} y se lavó con agua y salmuera, se secó, se trató con gel de sílice y se concentró para dar 4,3 g de éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[[(4S,5R)-5-[(1E,3E)-6-(trimetilsilil)-1,3-hexadien-5-inil]-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]etanoico, un compuesto de fórmula (U), como un aceite viscoso; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,01 (s, 9H), 1,22 (s, 3H), 1,28 (s, 9H), 1,38 (s, 3H), 3,33 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 4,5 (m, 1H), 5,43 (m, 1H), 5,58 (dd, 1H), 6,23 (dd, 1H), 6,44 (dd, 1H) ppm.
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D. El siguiente compuesto de fórmula (MM) se obtuvo de manera similar y usando el compuesto de fórmula (LL):
{{(2S,3R)-3-[(1E,3E)-6-(trimetilsilil)-1,3-hexadien-5-inil]-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-2-il]metoxi]-etanoato de 1,1,-dimetiletilo, [\alpha]_{D} = -14,351 (10,566 mg/cc en MeOH); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,15 (s, 9H), 1,3 (m, 2H), 1,4 (s, 9H), 1,6 (m, 8H), 3,45 (m, 2H), 3,92 (m, 2H), 4,34 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 5,54 (d, 1H), 5,72 (dd, 1H), 6,26 (dd, 1H), 6,56 (dd, 1H) ppm.
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E. Una disolución de éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[[(4S,5R)-5-[(1E,3E)-6-(trimetilsilil)-1,3-hexadien-5-inil]-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]etanoico en THF se trató con una disolución de fluoruro de tetrabutilamonio en THF en porciones. La mezcla de reacción se agitó entonces toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y disolución 1N de NaOH (1:1), y se agitó toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de acetato de etilo y cloruro amónico saturado. La capa acuosa se lavó con acetato de etilo (2x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y disolución de salmuera, se secaron, se trataron con gel de sílice y se concentraron para dar 2,8 g de ácido 2-[[(4S,5R)-5-[(1E,3E)-1,3-hexadien-5-inil]-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]-etanoico, un compuesto de fórmula (V), como un aceite: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,37 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 3,06 (s, 1H), 3,49 (m, 2H), 4,06 (m, 2H), 4,37 (m, 1H), 4,65 (t, 1H), 5,54 (d, 1H), 5,66 (dd, 1H), 6,28 (dd, 1H), 6,58 (dd, 1H) ppm.
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F. El siguiente compuesto de fórmula (NN) se preparó de manera similar y usando el compuesto de fórmula (MM):
{{(2S,3R)-3-[(1E,3E)-1,3-hexadien-5-inil]-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-2-il]metoxi]etanoato de 1,1,-dimetiletilo,
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,3 (m, 2H), 1,4 (s, 9H), 1,6 (m, 8H), 3,02 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,96 (m, 2H), 4,38 (q, 1H), 4,66 (t, 1H), 5,54 (dd, 1H), 5,78 (dd, 1H), 6,33 (dd, 1H), 6,65 (dd, 1H) ppm.
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G. Una disolución de ácido 2-[[(4S,5R)-5-[(1E,3E)-1,3-hexadien-5-inil]-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]etanoico en THF se enfrió en un baño de hielo y se trató con una disolución de trimetilsilildiazomeano en THF en porciones. El exceso de diazometano se descompuso con ácido acético, y la mezcla se diluyó con éter y se lavó con agua, con bicarbonato sódico saturado, con agua (2x), y con salmuera, se secó, se trató con gel de sílice y se concentró. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice, usando un gradiente de éter en hexano, dio 0,9 g de éster metílico del ácido 2-[[(4S,5R)-5-[(1E,3E)-1,3-hexadien-5-inil]-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]etanoico, un compuesto de fórmula (W), como un aceite: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,37 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 3,06 (s, 1H), 3,49 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 4,16 (m, 2H), 4,42. (m, 1H), 4,65 (t, 1H), 5,60 (dd, 1H), 5,79 (dd, 1H), 6,33 (dd, 1H), 6,65 (dd, 1H) ppm.
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H. Los siguientes compuestos, correspondientes a los compuestos de fórmula (W), se prepararon de manera similar a como se describe anteriormente.
Éster etílico del ácido 2-[[(4S,5R)-5-[(1E,3E)-1,3-hexadien-5-inil]-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]etanoico;
Éster t-butílico del ácido 2-[[(4S,5R)-5-[(1E,3E)-1,3-hexadien-5-inil]-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]etanoico;
Éster etílico del ácido 2-[2-[(4S,5R)-5-[(1E,3E)-1,3-hexadien-5-inil]-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]etoxi]etanoico;
Éster t-butílico del ácido 2-[2-[(4S,5R)-5-[(1E,3E)-1,3-hexadien-5-inil]-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]etoxi]etanoico;
Éster metílico del ácido 2-[2-[(4S,5R)-5-[(1E,3E)-1,3-hexadien-5-inil]-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]etoxi]etanoico;
Éster etílico del ácido 2-[3-[(4S,5R)-5-[(1E,3E)-1,3-hexadien-5-inil]-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]propoxi]etanoico;
Éster t-butílico del ácido 2-[3-[(4S,5R)-5-[(1E,3E)-1,3-hexadien-5-inil]-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]propoxi]etanoico;
Éster metílico del ácido 2-[3-[(4S,5R)-5-[(1E,3E)-1,3-hexadien-5-inil]-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]propoxi]etanoico;
Éster etílico del ácido 4-[[(4S,5R)-5-[(1E,3E)-1,3-hexadien-5-inil]-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]butanoico;
Éster t-butílico del ácido 4-[[(4S,5R)-5-[(1E,3E)-1,3-hexadien-5-inil]-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]butanoico;
Éster etílico del ácido 4-[[(4S,5R)-5-[(1E,3E)-1,3-hexadien-5-inil]-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]butanoico; y
Éster t-butílico del ácido 4-[[(4S,5R)-5-[(1E,3E)-1,3-hexadien-5-inil]-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]butanoico.
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Preparación 5 Compuestos de fórmula (TA) y fórmula (UA)
A. Una suspensión de bromuro de 5-trimetilsililpent-2-en-4-iniltrifenilfosfonio, un compuesto de fórmula (Q), (8,5 g, 17,7 mmoles) en THF (120 ml) se agitó en nitrógeno, se enfrió en un baño de hielo seco/acetonitrilo, y se trató con una disolución de n-butil-litio en hexano (2M, 8 ml, 16 mmoles) vía adición gota a gota. El baño de hielo seco se sustituyó por un baño de hielo, y la mezcla de reacción se agitó durante alrededor de 15 minutos hasta que se obtuvo una mezcla homogénea. El baño de hielo seco se sustituyó, y la mezcla de reacción se trató con una disolución de éster metílico del ácido 2-[[(4S,5S)-5-formil-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]etanoico, un compuesto de fórmula (M), (3,7 g, 16 mmoles) en 60 ml de THF. La mezcla de reacción se agitó en un baño de hielo seco durante una hora, el cual se sustituyó entonces por un baño de hielo. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se diluyó con éter y fosfato potásico monobásico. La capa acuosa se lavó con éter. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron, se filtraron a través de una almohadilla de gel de sílice, y se concentraron. Al residuo se añadió hexano/acetato de etilo (mezcla \sim3:1), para precipitar las impurezas. El residuo se filtró y se concentró. El residuo resultante se trató con éter y hexano (1:1), seguido de gel de sílice, filtración y concentración para dar 9,2 g de una mezcla 1:3 de óxido de trifenilfosfina y éster metílico del ácido 2-[[(4S,5R)-5-[(1Z,3E)-6-(trimetilsilil)-1,3-hexadien-5-inil]-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]etanoico, un compuesto de fórmula (Ta); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,01 (s, 9H), 1,2 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 3,33 (m, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,90 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 4,88 (m, 1H), 5,32 (t, 1H), 5,48 (d, 1H), 5,98 (t, 1H), 6,68 (dd, 1H) ppm (RMN para el éster sólo).
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B. Una disolución del residuo anterior en cloruro de metileno se trató con una cantidad suficiente de yodo para mantener un color rojo, y se dejó reposar durante 3 horas a la luz. La mezcla de reacción se trató entonces con hiposulfito sódico acuoso saturado, se secó con sulfato de sodio, se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice, y se concentró para dar 4,53 g de producto. La cromatografía sobre gel de sílice, usando un gradiente de 5 a 100% de éter en hexano, dio 2,74 g de éster metílico del ácido 2-[[(4S,5R)-5-[(1E,3E)-6-(trimetilsilil)-1,3-hexadien-5-inil]-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]etanoico, un compuesto de fórmula (Ua); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,01 (s, 9H), 1,18 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 3,3 (m, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,90 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 5,46 (m, 1H), 5,58 (dd, 1H), 6,14 (t, 1H), 6,44 (dd, 1H) ppm.
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C. Otros compuestos de fórmula (Ua) se pueden preparar de manera similar.
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Preparación 6 Compuestos de fórmula (Y), fórmula (Z), fórmula (AA), fórmula (BB), fórmula (CC) y fórmula (DD)
A. Se añadió cloruro de oxalilo (60 ml, 686 mmoles) y dimetilformamida (DMF) (8 gotas, cat.) a una suspensión agitada de ácido 2-(4-fluorofenoxi)etanoico (97,3 g, 572 mmoles) en diclorometano (500 ml). Después de 22 horas, la muestra se concentró a vacío para obtener 108 g de cloruro del ácido 2-(4-fluorofenoxi)etanoico, un compuesto de fórmula (Y), como un aceite amarillo con rendimiento cuantitativo; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 4,90 (s, 2H), 6,84 (m, 2H), 6,99 (m, 2H) ppm.
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B. El cloruro del ácido 2-(4-fluorofenoxi)etanoico se añadió lentamente a una suspensión agitada de hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamine (55,80 g, 572 mmoles) en K_{2}CO_{3} saturado y acetato de etilo (375 ml). Se produjo una reacción moderadamente exotérmica (las reacciones a mayor escala se enfrían con un baño de hielo), y, después de 20 minutos, la mezcla de reacción se repartió entre agua y éter. La capa etérea se lavó con HCl 1M y NaCl saturado, y se secó sobre MgSO_{4}. La disolución seca se filtró y se concentró a vacío para dar N-metoxi-N-metil-2-(4-fluorofenoxi)etanamida, un compuesto de fórmula (Z), como un aceite amarillo que solidificó en un sólido cristalino blanquecino, 113,05 g (73% de rendimiento partiendo del ácido de partida); RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 mHz) \delta,21 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 4,75 (s, 2H), 6,87 (m, 2H), 6,95 (m, 2H) ppm.
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C. Una disolución de bromuro de etinilmagnesio (0,5 M en THF, 508 ml, 254 mmoles) se añadió lentamente, como una corriente por el lado del matraz, a una disolución enfriada con agua y hielo de N-metoxi-N-metil-2-(4-fluorofenoxi)etanamida (20,00 g, 74 mmoles) en THF (100 ml). Después de 30 minutos adicionales a 0ºC, la mezcla de reacción se vertió en una mezcla agitada vigorosamente de NaH_{2}SO_{4} 1M (1700 ml) y éter (1 l). Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo entonces con éter (700 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron a vacío. El residuo se purificó eluyendo a través de un tapón de gel de sílice (10 cm x 3 cm) con 1:4 de éter:éter de petróleo, para dar 27,65 g (91% de rendimiento) de 4-(4-fluorofenoxi)-1-butin-3-ona, un compuesto de fórmula (AA), como un sólido que tiene un bajo punto de fusión; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,40 (s, 1H), 4,70 (s, 2H), 6,85 (m, 2H), 7,0 (t, 2H) ppm.
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D. Una disolución de R-Alpine-Borane® (0,5 M en THF, 930 ml, 465 mmoles) se evaporó hasta sequedad a vacío para obtener alrededor de 150 g de un jarabe espeso. Se añadió 4-(4-fluorofenoxi)-1-butin-3-ona (27,6 g, 155 mmoles), y, cuando se observó una reacción exotérmica, la mezcla de reacción se enfrió con un baño de hielo/agua, y después se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. Después de dos días, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC, y se añadió acetaldehído (26 ml, 465 mmoles) para paralizar el reactivo en exceso. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción se colocó a vacío y se agitó primero a 0ºC durante una hora, y después a 65ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se añadió éter (300 ml) en nitrógeno. Se añadió etanolamina (30 ml, 465 mmoles) gota a gota a 0ºC, y la mezcla de reacción resultante se almacenó en un congelador toda la noche. El precipitado resultante se retiró por filtración y se lavó con éter frío. Los filtrados combinados se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de 2,5 l de gel de sílice, con 10-25% de acetato de etilo en hexano como eluyente, para obtener 27 g de (3S)-4-(4-fluorofenoxi)-3-hidroxi-1-butino, un compuesto de fórmula (BB), con rendimiento cuantitativo; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 2,56 (s, 1H), 4,10 (m, 2H), 4,78 (m, 1H), 6,85 (m, 2H), 7,0 (m, 2H). Se determinó que este material tenía un ee de alrededor de 64% basándose en la HPLC quiral de su éster 3,5-dinitrobenzoílico (véase más abajo).
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E. A una disolución de (3S)-4-(4-fluorofenoxi)-3-hidroxi-1-butino (est 490 mmoles) en cloruro de metileno (1 l) se añadió cloruro de 3,5-dinitrobenzoilo (125 g, 539 mmoles) a una temperatura entre -5ºC y 0ºC, seguido de la adición lenta de trietilamina (10,8 ml, 77 mmoles) y una cantidad catalítica de dimetilaminopiridina (DMAP) (20 mg). Después de que la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos, la mezcla de reacción se repartió con cuidado entre cloruro de metileno y NaHCO_{3} acuoso. La capa acuosa se extrajo con diclorometano, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La disolución se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice con cloruro de metileno, lo que dio el producto bruto como un sólido bronceado. La recristalización rápida en una mezcla 99:1 de metanol:ácido acético (5 l) dio 101 g del producto enriquecido enantioméricamente, (3S)-4-(4-fluorofenoxi)-3-(3',5'-dinitrobenzoil)oxi-1-butino, un compuesto de fórmula (BBa), como agujas blancas esponjosas. Se determinó que este material tenía un ee mayor que 98% mediante HPLC analítica usando una Diacel Chiralpak AD® (4,6 X 250 mm, 60% de 2-propanol/hexano, 1 ml/min), que separa los enantiómeros (R) (11,5 min) y el (S) (19,3 min); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 2,65 (s, 1H), 4,40 (m, 2H), 6,05 (m, 1H), 6,90 (m, 2H), 7,0 (t, 2H), 9,15 (s, 2H), 9,25 (s, 1H) ppm.
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F. A una disolución de (3S)-4-(4-fluorofenoxi)-3-(3',5'-dinitrobenzoil)oxi-1-butino (10,35 g, 98% de ee, 27,6 mmoles) en THF (115 ml), se añadió metanol (115 ml) y K_{2}CO_{3} (0,58 g). Después de agitar durante 3,5 horas, la mezcla de reacción se paralizó con ácido acético (2 ml). Los disolventes se evaporaron, y la suspensión resultante se filtró y el sólido se lavó con éter. El filtrado se concentró, y se repitió la secuencia de filtración/lavado con éter. La concentración dio 4,02 g de (3S)-4-(4-fluorofenoxi)-3-hidroxi-1-butino (98% de ee), un compuesto de fórmula (BB); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 2,56 (s, 1H), 4,10 (m, 2H), 4,78 (m, 1H), 6,85 (m, 2H), 7,0 (m, 2H).
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G. Una mezcla de (3S)-4-(4-fluorofenoxi)-3-hidroxi-1-butino (2,5 g, 14 mmoles), N-bromosuccinimida (NBS) (2,74 g, 15,4 mmoles) y AgNO_{3} (0,12 g, 0,7 mmoles) en acetona (70 ml) se agitó a temperatura ambiente. La disolución pálida se puso turbia a lo largo de 30 minutos. La mezcla se concentró a vacío, y el residuo resultante se filtró a través de un tapón de gel de sílice (1 X 5 cm) que se eluyó con 1:4 de acetato de etilo:hexano para obtener (3S)-1-bromo-4-(4-fluorofenoxi)-3-hidroxi-1-butino, un compuesto de fórmula (CC), como un aceite amarillo pálido que contiene algo de
acetato de etilo, 4,75 g (cuant.); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,95-4,15 (m, 2H),4,75 (m, 1H), 6,86 (m, 2H), 6,97 (m, 2H) ppm.
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H. Se añadió AlCl_{3} (2,79 g, 21 mmoles) en porciones a una mezcla de hidruro de litio y aluminio (LAH) (1,06 g, 28 mmoles) y éter (70 ml). Se añadió con cuidado una disolución de (3S)-1-bromo-4-(4-fluorofenoxi)-3-hidroxi-1-butino (14 mmoles) en éter (10 ml). Se observó una reacción vigorosa con desprendimiento de gas. La mezcla se calentó a reflujo en un baño de agua durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió entonces hasta 0ºC y se trató con 2,8 ml de agua (lentamente, reacción vigorosa), 2,8 ml de NaOH al 15%, y finalmente con 8,4 ml de agua. La suspensión resultante se agitó entonces 10 minutos, se filtró, y los sólidos se lavaron con THF y éter. La disolución se concentró a vacío para dar 2,94 g (81% de rendimiento para dos etapas) de (1Z,3S)-1-bromo-4-(4-fluorofenoxi)-3-hidroxi-1-buteno, un compuesto de fórmula (DD); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 2,41 (t, 1H), 3,85 (dd, 1H), 3,99 (dd, 1H), 4,50 (m, 1H), 6,31 (dd, 1H), 6,52 (dd, 1H), 6,83 (m, 2H), 6,97 (t, 2H) ppm.
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I. Otros compuestos de fórmula (DD) se pueden preparar de manera similar.
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Preparación 7 Compuestos de fórmula (EE)
A. En un matraz secado con llama, una disolución de (1Z,3S)-1-bromo-4-(4-fluorofenoxi)-3-hidroxi-1-buteno (0,84 g, 3 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,13 g, 0,2 mmoles) y yoduro de cobre (I) (60 mg, 0,3 mmoles) en THF (50 ml) y dietilamina (5 ml, 48 mmoles) se desoxigenó con cuidado burbujeando argón gaseoso durante 45 minutos. La reacción se agitó a medida que se añadía una disolución de éster metílico del ácido 2-[((4S,5R)-5-[(1E,3E)-1,3-hexadien-5-inil]-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]etanoico (0,9 g, 3,2 mmoles) en THF (50 ml), que se había desoxigenado burbujeando argón durante 45 minutos. Después de alrededor de 4 horas, la reacción estaba terminada. La mezcla de reacción se diluyó con hexano y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice, y el gel de sílice se eluyó con éter. Los filtrados combinados se concentraron para dar un aceite. La purificación mediante cromatografía usando un gradiente de 20-75% de éter en hexano dio 1,1 g de éster metílico del ácido 2-[[(4S,5R)-5-[(1E,3E,6Z,8S,)-8-hidroxi-9-(4-fluorofenoxi)-1,3,6-nonatrien-5-inil]-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]etanoico, un compuesto de fórmula (EE), como un aceite; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,37 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 3,52 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,83 (m, 2H), 4,13 (m, 2H), 4,44 (m, 1H), 5,74 (m, 1H), 5,76 (m, 2H), 6,05 (m, 1H), 6,17 (m, 1H), 6,29 (m, 1H), 6,58 (dd, 1H), 6,88 (m, 4H) ppm.
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B. Otros compuestos de fórmula (EE) se pueden preparar de manera similar.
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Preparación 8 Compuestos de fórmula (GG)
A. Una suspensión de sulfato de cobre (175 g, 1,09 moles, 2 eq) y ramnosa hidratada (100 g, 0,55 moles) en ciclohexanona recientemente destilada (330 g) se agitó en nitrógeno a medida que se añadía de una vez ácido sulfúrico concentrado (1,5 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta alrededor de 29ºC interna. La mezcla de reacción se dejó agitar toda la noche. La reacción se analizó mediante TLC (acetato de etilo), y estaba terminada. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celita, y el sólido se lavó con acetato de etilo. El filtrado se trató con alrededor de 1,5 ml de hidróxido amónico concentrado hasta pH 7, y el sólido resultante se eliminó por filtración. El filtrado se concentró a presión reducida para dar un aceite incoloro. El residuo se disolvió en éter y se trató con hexano y se dejó reposar toda la noche. El sólido resultante se aisló mediante filtración, y se secó para dar 92,3 g (0,31 moles, 57%) de (2R,3R)-3-(1,2-dihidroxipropil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-carboxaldehído, como un sólido blanquecino: [\alpha]_{D} = +0,457 (10,485 mg/cc MeOH); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,34 (d, 3H), 1,40 (m, 2H), 1,6 (m, 8H), 2,78 (d, 1H), 3,0 (s, 1H), 3,9 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 4,6 (d, 1H), 4,9 (m, 1H), 5,4 (s, 1H) ppm.
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B. Otros compuestos de fórmula (GG) se preparan de manera similar.
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Preparación 9 Compuestos de fórmula (HH)
A. Un suspensión de borohidruro de sodio (34,2 g, 0,9 moles) en metanol (400 ml) se enfrió en un baño de hielo y se trató con (2R,3R)-3-(1,2-dihidroxipropil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-carboxaldehído (92 g, 0,27 moles) disuelto en 200 ml de metanol. La mezcla de reacción se agitó durante alrededor de 4 horas. La reacción estaba terminada, y se añadió ácido acético para consumir el borohidruro en exceso y para ajustar el pH hasta alrededor de 6 (alrededor de 120 ml). La mezcla de reacción se concentró y se disolvió en acetato de etilo. El sólido resultante se eliminó por filtración. Los filtrados combinados se secaron y se concentraron para dar un aceite viscoso ligeramente amarillo. El residuo se disolvió en éter y se trató con hexano para precipitar el producto. Los sólidos se aislaron por filtración y se secaron para dar 81,2 g de (2R,3S) \alpha^{2}-(1-hidroxietil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2,3-dimetanol como un sólido blanquecino: [\alpha]_{D} = +5,494 (10,119 mg/cc MeOH); RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 1,28 (d, 3H), 1,43 (m, 2H), 1,7 (m, 8H), 3,42 (dd, 1H), 3,7 (m, 3H), 4,25 (m, 1H), 4,42 (dd, 1H) ppm.
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B. Otros compuestos de fórmula (HH) se prepararon de manera similar.
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Preparación 10 Compuestos de fórmula (JJ)
A. Una mezcla de (2R,3S) \alpha^{2}-(1-hidroxietil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2,3-dimetanol (81 g, 0,32 moles) y bromoacetato de t-butilo (77 g, 0,39 moles, 1,2 eq) en 1 l de tolueno se agitó con un agitador mecánico a medida que se añadían 80 ml de hidróxido sódico en agua (25% en peso). Se añadió el catalizador de transferencia de fases, sulfato de tetrabutilamonio (7,8 g, 23 mmoles, 0,07 eq), y la mezcla de reacción se agitó toda la noche y se monitorizó mediante TLC. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y fosfato potásico acuoso saturado monobásico. Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron para dar un aceite claro. La cromatografía sobre 1 Kg de gel de sílice, usando un gradiente por etapas de 20% de éter en hexano, 50% de éter en hexano, y éter, dio 34 g de producto puro y 38 g de una fracción impura. La cromatografía sobre la fracción mixta, usando un gradiente de éter en hexano, dio una fracción pura que se combinó con la primera fracción para dar 50,8 g (44%) de ([(2S,3R)-3-(1,3-dihidroxipropil)-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-2-il]metoxi]acetato de 1,1-dimetiletilo como un aceite: [\alpha]_{D} = +8,587 (10,301 mg/cc MeOH). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,24 (d, 3H), 1,35 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,6 (m, 8H), 3,6 (m, 2H), 3,8 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 4,32 (m, 1H), 4,4 (m, 1H) ppm.
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B. Otros compuestos de fórmula (JJ) se preparan de manera similar.
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Preparación 11 Compuestos de fórmula (KK)
A. Una disolución de [[(2S,3R)-3-(1,3-dihidroxipropil)-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-2-il]metoxi]acetato de 1,1-dimetiletilo (50 g, 138 mmoles) en acetona (350 ml) se trató con una disolución de peryodato (50 g, 235 mmoles, 1,7 eq) en agua (1,2 l). La mezcla de reacción se agitó vigorosamente en nitrógeno, y se monitorizó mediante TLC. Después de alrededor de 4 horas, la reacción estaba terminada mediante análisis de TLC. La acetona se eliminó a presión reducida sin calentar. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3x 500 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron a presión reducida sin calentar para dar 40 g de [[(2S,3S)-3-formil-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-2-il]metoxi]acetato de 1,1-dimetiletilo como un aceite claro: [\alpha]_{D} = -1,142 (10,147 mg/cc en MeOH); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,38 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,61 (m, 8H), 1,73 (m, 2H), 3,52 (dd, 1H), 3,72 (dd, 1H), 3,88 (s, 2H), 4,38 (dd, 1H), 4,52 (m, 1H), 9,62 (s, 1H) ppm.
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B. Otros compuestos de fórmula (KK) se preparan de manera similar.
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Preparación 12 Compuestos de fórmula (LL)
A. Una suspensión de bromuro de 5-trimetilsililpent-2-en-4-iniltrifenilfosfonio, un compuesto de fórmula (Q), (67,1 g, 0,14 moles) en THF (875 ml) se agitó en nitrógeno, se enfrió en un baño de hielo seco/acetonitrilo (-30ºC interna), y se trató con una disolución de n-butil-litio(66,5 ml, 0,133 moles, 2M en hexano) vía adición gota a gota. El baño de hielo seco se sustituyó por un baño de hielo, y la reacción se agitó durante alrededor de 15 minutos hasta que se obtuvo una mezcla homogénea de color rojo. El baño de hielo seco se sustituyó, y la mezcla de reacción se enfrió hasta alrededor de -30ºC. La mezcla de reacción se trató con una disolución de [[(2S,3S)-3-formil-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-2-il]metoxi]acetato de 1,1-dimetiletilo (40 g, 0,127 moles) en 125 ml de THF. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora con el baño de hielo seco. Con la temperatura interna a alrededor de -30ºC, la mezcla de reacción se diluyó con fosfato potásico saturado (pH = 5). La capa acuosa se lavó con éter (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y con salmuera, se secaron, se trataron con gel de sílice, y se concentraron. El residuo se diluyó con una mezcla de alrededor de 3:1 de hexano a acetato de etilo, para precipitar las impurezas. La suspensión resultante se filtró, y el sólido se lavó con la mezcla de hexano/acetato de etilo. El filtrado se concentró. El procedimiento se repitió usando una mezcla de éter y hexano (1:1) y el tratamiento con gel de sílice para dar 50,29 g de [[(2S,3R)-3-[(1Z,3E)-6-(trimetilsilil)-1,3-hexadien-5-inil]-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-2-il]metoxi]etanoato de 1,1-dimetiletilo como un aceite. El análisis de RMN protónico del producto indicó una mezcla 2:1 de los isómeros E,Z a E,E. Los datos para el isómero Z,E se pueden extraer de la mezcla: RMN ^{1}H CDCl_{3}) \delta 0,15 (s, 9H), 1,3 (m, 2H), 1,4 (s, 9H), 1,6 (m, 8H), 3,45 (m, 2H), 3,92 (m, 2H), 4,34 (m, 1H), 5,02 (m, 1H), 5,48 (dd, 1H), 5,6 (d, 1H), 6,16 (dd, 1H), 6,82 (dd, 1H) ppm.
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B. Otros compuestos de fórmula (KK) se preparan de forma similar.
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Ejemplo 1 Compuestos de fórmula (IIa)
A. Una disolución de éster metílico del ácido 2-[[(4S,5R)-5-[(1E,3E,6Z,8S,)-8-hidroxi-9-(4-fluorofenoxi)-1,3,6-nonatrien-5-inil]-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-metoxi]etanoico (1,1 g, 1,8 mmoles) en metanol (25 ml) se trató con 1 ml de ácido clorhídrico 1N, y la reacción se agitó durante 2 días. El pH de la reacción se ajustó hasta neutralidad. La purificación sobre columna semipreparativa de fase inversa, usando un gradiente de acetonitrilo en agua, produjo 1,1 g del éster metílico del ácido (5S,6R,7E,9E,13E,15S)-16-(4-fluorofenoxi)-5,6,15-trihidroxi-3-oxahexadeca-7,9,13-trien-11-inoico como un aceite; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,67 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,83 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 4,13 (m, 2H), 4,37 (m, 1H), 4,58 (m, 1H), 5,73 (dd, 1H), 5,86 (dd, 1H), 6,04 (dt, 1H), 6,17 (m, 1H), 6,40 (m, 1H), 6,58 (m, 1H), 6,9 (m, 4H) ppm.
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B. El siguiente compuesto de fórmula (IIa) se preparó de manera similar:
Éster metílico del ácido (5S,6S,7E,9E,13E,15S)-16-(4-fluorofenoxi)-5,6,15-trihidroxi-3-oxahexadeca-7,9,13-trien-11-inoico.
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C. Una disolución de éster metílico del ácido (5S,6R,7E,9E,13E,15S)-16-(4-fluorofenoxi)-5,6,15-trihidroxi-3-oxahexadeca-7,9,13-trien-11-inoico (0,4 g, 0,95 mmoles) en metanol (20 ml) se trató con disolución 1N de NaOH (ac.) (4 ml, 4 mmoles), y se agitó y se dejó reposar durante tres horas. La mezcla de reacción se trató entonces con monofosfato potásico saturado, y se vertió sobre una columna HP20. La elución con un gradiente de metanol en agua dio 0,35 g de ácido (5S,6R,7E,9E,13E,15S)-16-(4-fluorofenoxi)-5,6,15-trihidroxi-3-oxahexadeca-7,9,13-trien-11-inoico, que solidificó al dejar reposar; RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 3,63 (m, 2H), 3,667 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 4,113 (s, 2H), 4,150, (t, 1H), 4,498, (m, 1H), 5,762 (dd, 1H), 5,953 (dd, 1H), 6,003 (dt, 1H), 6,202(dd, 1H), 6,380 (dd, 1H), 6,596 (dd, 1H), 6,928 (m, 2H), 6,988 (m, 2H) ppm.
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D. El siguiente compuesto de fórmula (IIa) se preparó de manera similar:
Ácido (5S,6S,7E,9E,13E,15S)-16-(4-fluorofenoxi)-5,6,15-trihidroxi-3-oxahexadeca-7,9,13-trien-11-inoico.
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E. Los siguientes compuestos de fórmula (II) se preparan de manera similar a como se describe anteriormente:
Ácido (2E,5S,6R,7E,9E,13E,15S)-16-(4-fluorofenoxi)-5,6,15-trihidroxihexadeca-2,7,9,13-tetraen-11-inoico;
Éster metílico del ácido (2E,5S,6R,7E,9E,13E,15S)-16-(4-fluorofenoxi)-5,6,15-trihidroxiexadeca-2,7,9,13-tetraen-11-inoico;
Ácido (5R,6R,7E,9E,13E,15S)-16-(4-fluorofenoxi)-5,6,15-trihidroxi-3-oxahexadeca-7,9,13-trien-11-inoico;
Éster metílico del ácido (5R,6R,7E,9E,13E,15S)-16-(4-fluorofenoxi)-5,6,15-trihidroxi-3-oxahexadeca-7,9,13-
trien-11-inoico;
(5S,6R,7E,9E,13E,15S)-16-(4-fluorofenoxi)-5,6,15-trihidroxi-3-oxahexadeca-7,9,13-trien-11-inamida;
(5S,6R,7E,9E,13E,15S)-16-(4-fluorofenoxi)-5,6,15-trihidroxi-N,N-dimetil-3-oxahexadeca-7,9,13-trien-11-inami-
da;
Ácido (7S,8R,9E,11E,15E,17S)-18-(4-fluorofenoxi)-7,8,17-trihidroxi-5-oxaoctadeca-9,11,15-trien-13-inoico;
Éster metílico del ácido (7S,8R,9E,11E,15E,17S)-18-(4-fluorofenoxi)-7,8,17-trihidroxi-5-oxaoctadeca-9,11,15-
trien-13-inoico;
Ácido (5S,6R,7E,9E,13E,15S)-16-(4-fluorofenoxi)-5,6,15-trihidroxi-3-thiahexadeca-7,9,13-trien-11-inoico;
Ácido (5S,6R,7E,9E,13E,15S)-16-(4-fluorofenoxi)-5,6,15-trihidroxi-3-azahexadeca-7,9,13-trien-11-inoico;
Ácido (5S,6R,7E,9E,13E,15S)-16-(4-fluorofenoxi)-5,15-dihidroxi-6-(metilamino)-3-oxahexadeca-7,9,13-trien-11-inoico; y
Ácido (5S,6R,7E,9E,13E,15S)-16-(4-fluorofenoxi)-5,15-dihidroxi-6-amino-3-oxahexadeca-7,9,13-trien-11-inoico.
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F. Los compuestos de fórmula (IIa), según se preparan anteriormente, se tratan con el agente acilante apropiado, tal como fosgeno, en condiciones ácidas, para producir los siguientes compuestos:
Ácido [[5-[(1E,3E,7E,9R)-10-(4-fluorofenoxi)-9-hidroxi-1,3,7-decatrien-5-inil]-2-oxo-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]acético;
Ácido [[5-[(1E,3E,7E,9R)-10-(4-fluorofenoxi)-9-hidroxi-1,3,7-decatrien-5-inil]-2-oxo-1,3-oxatiolan-5-il]metoxi]acético; y
Ácido [[5-[(1E,3E,7E,9R)-10-(4-fluorofenoxi)-9-hidroxi-1,3,7-decatrien-5-inil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metoxi]acético.
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Ejemplo 2 Compuestos de fórmula (IIb)
A. Una disolución de (1Z,3S)-1-bromo-4-(4-fluorofenoxi)-3-hidroxi-1-buteno (16,6 g, 63 mmoles), tetraquistrifenilfosfinaPd(0) sólido (3,67 g, 3 mmoles), y yoduro de Cu(I) (1,2 g, 6,3 mmoles) en dimetilamina (50 ml) y THF (800 ml) se agitó y se desoxigenó burbujeando argón a través de la mezcla durante 90 minutos. La adición de argón continuó a medida que se añadía gota a gota durante alrededor de 3 horas una disolución desoxigenada de forma similar (burbujeo de argón) de [[(2S,3R)-3-[(1Z,3E)-6-(trimetilsilil)-1,3-hexadien-5-inil]-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-2-il]metoxietanoato de 1,1-dimetiletilo (23 g, 63 mmoles) en 200 ml de THF. La reacción se monitorizó mediante análisis de TLC. Después de alrededor de 2 horas adicionales, la reacción estaba terminada mediante análisis de TLC. La mezcla de reacción se diluyó con hexano (alrededor de 400 ml), se trató con gel de sílice (alrededor de 40 g) y se filtró. El sólido se lavó con una disolución 1:1 de éter y hexano. El filtrado se concentró para dar 36,8 g de un aceite. El residuo se disolvió en éter, se trató con hexano, y se dejó reposar durante el fin de semana. Se eliminó un material muy coloreado mediante filtración a través de una almohadilla de gel de sílice, y el producto se eluyó con éter. Las fracciones deseadas se concentraron para dar un aceite. La purificación mediante cromatografía sobre 1 Kg de gel de sílice, usando un gradiente de 15-50% de éter en hexano, dio 16,9 g de [[(2S,3R)-3-[(1E,3E,7E,9S)-10-(4-fluorofenoxi)-9-hidroxil-1,3,7-decatrien-5-inil]-1,4-dioxaspiro[4,5]dec-2-il]metoxi]-etanoato de 1,1-dimetiletilo como un aceite: [\alpha]_{D} = -21,174 (10,165 mg/cc en MeOH); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,3 (m, 2H), 1,4 (s, 9H), 1,6 (m, 8H), 2,42 (s, 1H), 3,5 (d, 2H), 3,96 (m, 4H), 4,38 (q, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,66 (t, 1H), 5,72 (m, 1H), 5,78 (dd, 1H), 6,03 (m, 1H), 6,16 (dd, 1H), 6,33 (dd, 1H), 6,58 (dd, 1H), 6,88 (m, 4H) ppm.
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B. Otros compuestos de fórmula (IIb) se preparan de manera similar.
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Ejemplo 3 Compuestos de fórmula (IIc) y fórmula (IId)
A. Una disolución de [[(2S,3R)-3-[(1E,3E,7E,9S)-10-(4-fluorofenoxi)-9-hidroxil-1,3,7-decatrien-5-inil]-1,4-dioxaspiro[4,5]dec-2-il]metoxi]etanoato de 1,1-dimetiletilo (1 g, 2,8 mmoles) en ácido acético (50 ml) se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se colocó en un baño de aceite a 55ºC durante 20 horas. La reacción estaba terminada mediante análisis de TLC. El ácido acético y el acetato de etilo se eliminaron mediante destilación a alto vacío. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, con carbonato sódico acuoso saturado, con agua, y con disolución de salmuera, se secaron y se concentraron para dar 0,9 g de un aceite. La cromatografía en una columna HP-20, eluyendo con un gradiente de metanol en agua, dio el éster t-butílico del ácido (5S,6R,7E,9E,13E,15S)-16-(4-fluorofenoxi)-5,6,15-trihidroxi-3-oxahexadeca-7,9,13-trien-11-inoico (un compuesto de fórmula (IIc)). Las fracciones combinadas se trataron con disolución 1N de hidróxido sódico (2 ml) y se concentraron. La reacción estaba terminada mediante TLC después de alrededor de 1 h, y se colocó en una columna HP20. La cromatografía, usando un gradiente de metanol en agua, dio 0,3 g de ácido (5S,6R,7E,9E,13E,15S)-16-(4-fluorofenoxi)-5,6,15-trihidroxi-3-oxahexadeca-7,9,13-trien-11-inoico, que solidificó al dejar reposar; RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 3,63 (m, 2H), 3,667 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 4,113 (s, 2H), 4,150, (t, 1H), 4,498, (m, 1H), 5,762 (dd, 1H), 5,953 (dd, 1H), 6,003 (dt, 1H), 6,202 (dd, 1H), 6,380 (dd, 1H), 6,596 (dd, 1H), 6,928 (m, 2H), 6,988 (m, 2H) ppm.
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B. Otros compuestos de fórmula (IIc) y fórmula (IId) se prepararon de manera similar.
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Ejemplo 4 Compuestos de fórmula (I)
A. Se preparó zinc activado a partir de 10 g de zinc, y la reducción se llevó a cabo usando el procedimiento descrito en Helv. Chim. Acta (1987), Vol. 70, p. 1025). Se añadió una disolución de éster metílico del ácido (5S,6R,7E,9E,13E,15S)-16-(4-fluorofenoxi)-5,6,15-trihidroxi-3-oxahexadeca-7,9,13-trien-11-inoico (0,8 g, 1,2 mmoles) en metanol (4 ml) a una suspensión de zinc activado en 1:1 de metanol:agua (45 ml). El matraz se agitó vigorosamente en nitrógeno durante 24-60 horas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celita 545, y se enjuagó con metanol (3x25 ml). La purificación mediante cromatografía en una columna semipreparativa de fase inversa, usando un gradiente de acetonitrilo en agua, dio 55 mg de éster metílico del ácido (5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)-16-(4-fluorofenoxi)-5,6,15-trihidroxi-3-oxa-7,9,11,13-hexadecatetraenoico como un aceite; RMN ^{1}H (400 mHz, metanol-d_{4}) \delta 3,62 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,93 (m, 2H), 4,13 (m, 3H), 4,58 (m, 1H), 5,85 (m, 2H), 6,14 (m, 2H), 6,36 (m, 2H), 6,77 (m, 1H), 6,96 (m, 5H) ppm.
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B. Otros compuestos de fórmula (I) se pueden preparar de manera similar.
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C. Una disolución de éster metílico del ácido (5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)-16-(4-fluorofenoxi)-5,6,15-trihidroxi-3-oxa-7,9,11,13-hexadecatetraenoico (25 mg, 59 mmoles) en metanol (6 ml) se trató con una disolución 1 N de NaOH (ac) (25 \mul, 25 \mumoles), y se agitó y se dejó reposar. Al terminar, la reacción se trató con monofosfato potásico saturado. La purificación mediante cromatografía en una columna HP20, eluida con un gradiente de metanol acuoso, dio 10 mg de ácido (5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)-16-(4-fluorofenoxi)-5,6,15-trihidroxi-3-oxa-7,9,11,13-hexadecatetraenoico; RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 3,6 (m, 3H), 3,88 (m, 4H), 4,18 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 5,84 (m, 2H), 6,03 (m, 2H), 6,34 (m, 2H), 6,74 (m, 1H), 6,95 (m, 5H) ppm.
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D. Los siguientes compuestos de fórmula (I) se preparan de manera similar a como se describe anteriormente:
Ácido (2E,5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)-16-(4-fluorofenoxi)-5,6,15-trihidroxihexa-2,7,9,11,13-decapentaenoico;
Éster metílico del ácido (2E,5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)-16-(4-fluorofenoxi)-5,6,15-trihidroxiexa-2,7,9,11,13-decapentaenoico;
Ácido (5R,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)-16-(4-fluorofenoxi)-5,6,15-trihidroxi-3-oxa-7,9,11,13-hexadecatetraenoico;
Éster metílico del ácido (5R,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)-16-(4-fluorofenoxi)-5,6,15-trihidroxi-3-oxa-7,9,11,13-hexadecatetraenoico;
(5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)-16-(4-fluorofenoxi)-5,6,15-trihidroxi-3-oxa-7,9,11,13-hexadecatetraenamida;
(5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)-16-(4-fluorofenoxi)-5,6,15-trihidroxi-N,N-dimetil-3-oxa-7,9,11,13-hexadecatetraenamida;
Ácido (7S,8R,9E,11E,13Z,15E,17S)-18-(4-fluorofenoxi)-7,8,17-trihidroxi-5-oxa-9,11,13,15-octadecatetraenoico;
Éster metílico del ácido (7S,8R,9E,11E,13Z,15E,17S)-18-(4-fluorofenoxi)-7,8,17-trihidroxi-5-oxa-9,11,13,15-octadecatetraenoico;
Ácido (5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)-16-(4-fluorofenoxi)-5,6,15-trihidroxi-3-tia-7,9,11,13-hexadecatetraenoico;
Ácido (5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)-16-(4-fluorofenoxi)-5,6,15-trihidroxi-3-aza-7,9,11,13-hexadecatetraenoico;
Ácido (5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)-16-(4-fluorofenoxi)-5,15-dihidroxi-6-(metilamino)-3-oxa-7,9,11,13-hexadecatetraenoico; y
Ácido (5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)-16-(4-fluorofenoxi)-5,15-dihidroxi-6-amino-3-oxa-7,9,11,13-hexadecatetrae-
noico.
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Ejemplo 5
Este ejemplo ilustra la preparación de composiciones farmacéuticas representativas para administración oral que contienen un compuesto de la invención, como un etereoisómero individual, una mezcla de estereoisómeros, o como una mezcla racémica de estereoisómeros, o como un clatrato de ciclodextrina de los mismos, o como una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos:
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25 
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Los ingredientes anteriores se mezclan y dispensan en cápsulas de gelatina de cubierta dura que contienen 100 mg de cada uno, siendo una cápsula una dosis diaria total.
26
Los ingredientes anteriores, con la excepción del estearato de magnesio, se combinaron y granularon usando agua como líquido granulador. La formulación se secó entonces, se mezcló con el estearato de magnesio y se convirtió en comprimidos con una máquina formadora de comprimidos apropiada.
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27
El compuesto de la invención se disuelve en propilenglicol, polietilenglicol 400 y polisorbato 80. Entonces se añade con agitación una cantidad suficiente de agua, para proporcionar 100 ml de la disolución, la cual se filtra y embotella.
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28
Los ingredientes anteriores se funden, se mezclan y se introducen en cápsulas elásticas blandas.
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29
El compuesto de la invención se disuelve en la celulosa/disolución salina, se filtra y se embotella para uso.
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Ejemplo 6
Este ejemplo ilustra la preparación de una formulación farmacéutica representativa para administración parenteral que contiene un compuesto de la invención, como un estereoisómero individual, una mezcla de estereoisómeros, o como una mezcla racémica de estereoisómeros, o como un clatrato de ciclodextrina de los mismos, o como una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos:
30
El compuesto de la invención se disuelve en propilenglicol, polietilengicol 400 y polisorbato 80. Entonces se añade con agitación una cantidad suficiente de disolución salina al 0,9%, para proporcionar 100 ml de la disolución I.V. que se filtra a través de un filtro de membrana de 0,2 m y se empaqueta en condiciones estériles.
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Ejemplo 7
Este ejemplo ilustra la preparación de una composición farmacéutica representativa en forma de supositorio que contiene un compuesto de la invención, como un estereoisómero individual, una mezcla de estereoisómeros, o como una mezcla racémica de estereoisómeros, o como clatrato de ciclodextrina de los mismos, o como una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos:
31
Los ingredientes se funden juntos y se mezclan en un baño de vapor de agua, y se vierten en moldes que contienen 2,5 g de peso total.
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Ejemplo 8
Este ejemplo ilustra la preparación de una formulación farmacéutica representativa para insuflamiento que contiene un compuesto de la invención, como un estereoisómero individual, una mezcla de estereoisómeros, o como una mezcla racémica de estereoisómeros, o como un clatrato de ciclodextrina de los mismos, o como una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos:
32
Los ingredientes se muelen, se mezclan y se empaquetan en un insuflador equipado con una bomba dosificadora.
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Ejemplo 9
Este ejemplo ilustra la preparación de una formulación farmacéutica representativa en forma nebulizada que contiene un compuesto de la invención, como un estereoisómero individual, una mezcla de estereoisómeros, o como una mezcla racémica de estereoisómeros, o como un clatrato de ciclodextrina de los mismos, o como una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos:
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33 
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El compuesto de la invención se disuelve en etanol, y se mezcla con agua. La formulación se empaqueta entonces en un nebulizador equipado con una bomba dosificadora.
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Ejemplo 10
Este ejemplo ilustra la preparación de una formulación farmacéutica representativa en forma de aerosol que contiene un compuesto de la invención, como un estereoisómero individual, una mezcla de estereoisómeros, o como una mezcla racémica de estereoisómeros, o como un clatrato de ciclodextrina de los mismos, o como una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos:
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34
El compuesto de la invención se dispersa en ácido oleico y los propelentes. La mezcla resultante se vierte entonces en un recipiente para aerosol, equipado con una válvula medidora.
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Ejemplo 11 Ensayo in vitro Ensayos de migración trans-epitelial y trans-endotelial Cultivo de células endoteliales de vena umbilical humana (HUVEC)
Se cultivaron células endoteliales de vena umbilical humana (HUVEC) según los métodos descritos en Serhan, C.N., et al., Biochemistry (1995), Vol. 34, Nº 44, p. 14509-14615. En particular, las HUVEC se usaron en las pasadas 1 y 2, y se aislaron mediante digestión con colagenasa (colagenasa al 0,1%, CLS3; Worthington Biochem. Corp., Freehold, New Jersey) y se propagaron sobre placas de cultivo de tejidos revestidas (1%) con gelatina (Costar Corp., Cambridge, Massachusetts) en medio de cultivo celular RPMI 1640 (BioWhittaker Inc., Walkersville, Maryland) suplementado con suero de ternero bovino al 15% (BCS) (Hyclone Laboratories, Logan, Utah), 15% de suero NU (Collaborative Research Inc., Lexington, Massachusetts), 50 \mug/ml de mitógeno endotelial (Biomedical Technologies Inc., Stoughton, Massachusetts), 8 unidades/ml de heparina, 50 unidades/ml de penicilina, y 50 \mug/ml de estreptomicina. Para los ensayos de transmigración, se sembraron HUVEC y se hicieron crecer hasta confluencia sobre soportes (insertos) permeables de policarbonato revestidos (1%) de gelatina, con un área superficial de 0,33 cm^{2} (Costar Inc., Cambridge, MA).
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Cultivo de células epiteliales
Se hicieron crecer células T_{84} en una mezcla 1:1 de medio Eagle modificado de Dulbecco y medio F-12 de Ham suplementado con 15 mM de tampón de HEPES (pH 7,5), 14 mM de NaHCO_{3}, 40 \mug/ml de penicilina, 8 \mug/ml de ampicilina, 90 \mug/ml de estreptomicina, y 5% de suero de ternera neonata (Dharmasathaphorn et al., 1990). Para experimentos de transmigración apical a basolateral, se hicieron crecer monocapas de T_{84} sobre soportes (insertos) permeables de policarbonato, revestidos con colágeno, con un área superficial de 0,33 cm^{2} (Costar Inc., Cambridge, MA), como se describe en Parkos, C. A., et al., J. Clin. Invest. (1991), Vol. 88, p. 1605-1612. Para experimentos de transmigración basolateral a apical de neutrófilos, dirigidos fisiológicamente, se colocaron en placas células T_{84} sobre la cara inferior de filtros de policarbonato de 0,33 cm^{2} que se habían revestido ligeramente con colágeno de cola de rata como se describe en Parkos, C.A., et al. Esto permitió el crecimiento de monocapas invertidas, lo que permitió de este modo que los neutrófilos se depositasen por gravedad en el compartimiento subepitelial inmediato.
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Ensayos
Se aislaron leucocitos polimorfonucleares (PMN) humanos de voluntarios humanos normales, y se suspendieron a una concentración de 5x10^{7} células/ml en disolución salina equilibrada de Hanks (HBSS) modificada, sin Ca^{2+} ni Mg^{2+}, con 10 mM de Hepes, pH 7,4 (Sigma). Antes de la adición de PMN, las monocapas de células epiteliales T_{84} o de células endoteliales de HUVEC se enjuagaron a conciencia en HBSS para eliminar los componentes séricos residuales. Los PMN se expusieron previamente a los compuestos de la invención a concentraciones que oscilan desde 10^{-11} hasta 10^{-7} M durante 15 minutos a 25ºC. El ensayo de transmigración se llevó a cabo mediante adición de PMN (40 \mul) a HBSS (que contiene Ca^{2+} y Mg^{2+}, 160 \mul) en las cámaras superiores después de que se añadiese un quimioatractor (10 nM de fMLP) a las cámaras opuestas (inferiores). Los PMN no se lavaron libres de los compuestos de la invención antes de la adición a las monocapas. Los PMN (1x106) se añadieron en el tiempo 0. Se dejó que la transmigración transcurriese durante 60 minutos. Todos los experimentos se llevaron a cabo en un medio a 37ºC para asegurar que las monocapas endoteliales/epiteliales, las disoluciones, el material de plástico, etc., se mantuviesen a una temperatura uniforme de 37ºC. La transmigración se cuantificó ensayando para determinar la mieloperoxidasa (MPO) marcadora residente en gránulos azurofílicos de PMN. Después de cada ensayo de transmigración, los PMN no adherentes se lavaron ampliamente de la superficie de la monocapa, y los equivalentes de células de PMN (PMN CE), estimados a partir de una curva estándar, se evaluaron como el número de PMN que habían atravesado completamente la monocapa (es decir, a través de la monocapa en el baño del depósito).
Los compuestos de la invención, cuando se evalúan en este ensayo demostraron la capacidad para inhibir la transmigración de PMN a través de monocapas polarizadas de células epiteliales y de células endoteliales vasculares, que son sitios de dos sucesos inmunitarios importantes en la defensa e inflamación de hospedante.
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Ejemplo 12 Ensayo in vivo Ensayo de quimiotaxia
Los experimentos de quimiotaxia se llevaron a cabo sobre neutrófilos (PMN) humanos recientemente preparados obtenidos a partir de sangre completa donada por voluntarios sanos. La sangre se anticoaguló (heparina), se centrifugó a baja velocidad, y el plasma rico en plaquetas se eliminó por aspiración. La sangre restante se mezcló con un volumen igual de disolución salina tamponada con fosfato menos Ca^{+2}/Mg^{+2}, pH 7,4 (PBS^{-/-}) y se añadió un volumen igual de dextrano al 3% en PBS^{-/-}, la muestra se mezcló y se dejó sedimentar. La capa superior rica en glóbulos blancos (\sim25 ml) se aplicó a un colchón de 15 ml de Ficoll-Hypaque, y se centrifugó a 400g durante 30 minutos a 18-22ºC. Las capas superiores se aspiraron, y el pelete celular de PMN se sometió a lisis hipotónica de glóbulos rojos. Los PMN se lavaron dos veces, y se resuspendieron en Disolución Salina Equilibrada de Hank menos Ca^{2+}/Mg^{2+}, pH 7,4 (HBSS^{-/-}) a 1x10^{7} células/ml en un tubo de centrifugadora. Se añadieron 2,5 \muM de Calcein-AM (Molecular Probes cat #C3100), y las células se incubaron durante 25 minutos a temperatura ambiente, después se colocaron en una incubadora a 37ºC durante 5 minutos. Las células se centrifugaron entonces y se lavaron dos veces en HBSS^{-/-} para eliminar la Calcein-AM residual. Los neutrófilos se resuspendieron finalmente a 2x10^{7}/ml con HBSS^{-/-} + 10 mM de HEPES, pH 7,4.
Los ensayos de quimiotaxia se llevaron a cabo con placas de 96 pocillos especializadas. El filtro de 3 \mum se unió a un marco metálico y se revistió selectivamente con una máscara hidrófoba alrededor de cada pocillo. Esta máscara hidrófoba permitió la adición directa de células al lado superior del filtro. Se añadieron neutrófilos (15 \mul, 1,5x10^{5} células/pocillo) a la parte superior de la placa ChemoTx® (Cat #101-3). Para los estudios de inhibición, los PMN se preincubaron durante 15 minutos con un compuesto de la invención. Antes de añadir los PMN a la cámara superior, se añadieron 30 \mul de agente quimioatrayente (10 nM de fMLP o 10 nM de LTB_{4} o medio de cultivo F-12 (sin rojo fenol) a la cámara inferior, el fieltro del filtro se sujetó entonces en el sitio y se añadieron los PMN al filtro con un pipetor de 8 canales. Las placas de ensayo se incubaron durante 90 minutos a 5% de CO_{2} + 95% de aire a 37ºC. Tras la incubación, el fieltro del filtro se retiró, y la placa se leyó en un lector de placas Victor II (excitación a 485 nm/emisión a 535 nm). Se midieron las células marcadas fluorescentemente que habían migrado a través del filtro hacia la cámara inferior.
Cuando se prueban en este ensayo, los compuestos de la invención demostraron la capacidad para inhibir la quimiotaxia de neutrófilos humanos.
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Ejemplo 13 Ensayos in vivo Modelo de peritonitis inducida por zimosan de ratón
El siguiente ensayo se usó para evaluar la capacidad de los compuestos de la invención para inhibir la inflamación caracterizada por infiltración celular en un área localizada.
Se administró un compuesto de la invención en un vehículo de 0,1% de etanol/PBS vía suministro intravenoso, intraperitoneal, subcutáneo o intragástrico a ratones de seis a ocho semanas FVB (21 g de media) adquiridos de Charles River Laboratories. Para estudios intragástricos, se suministraron 200 \mul de cada concentración de compuesto usando agujas para alimentación animal. Aproximadamente cuarenta y cinco minutos más tarde, se inyectó en el peritoneo 1 ml (1 mg/ml) de zimosan A. Dos horas y media después de la inyección intraperitoneal, los ratones se eutanasiaron con una sobredosis de isoflurano, y se recogieron los lavados peritoneales con 5 ml de PBS que contiene calcio y magnesio. Los leucocitos totales se enumeraron mediante microscopia de luz, y se calculó el porcentaje de inhibición con relación al control de vehículo. Para los efectos inhibidores diferenciales sobre neutrófilos, eosinófilos, monocitos y linfocitos, se transfirieron \sim250.000 células a portaobjetos y se tiñeron con 0,4% de tintura Giemsa de Wrigth, se diferenciaron contando bajo microscopio (x40) y se calculó el porcentaje de inhibición con relación al control de vehículo.
Cuando se evaluaron en este ensayo, los compuestos de la invención demostraron la capacidad para inhibir la migración de células inflamatorias (es decir neutrófilos, monocitos y linfocitos) en el peritoneo. En consecuencia, se demostró que los compuestos de la invención son útiles para tratar un trastorno inflamatorio en un modelo in vivo.
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Ejemplo 14 Ensayo in vivo
El siguiente ensayo se puede llevar a cabo de manera similar al ensayo descrito en Campbell, E. M., et al., J. Immunol. (1998), Vol. 161, Nº 12, p. 7047-7053.
El ensayo utiliza ratones CBA/J sensibilizados con antígenos de cucaracha solubles en adyuvante incompleto de Freund intraperitonealmente. El ensayo usa 6-8 animales en cada grupo/punto de tiempo, incluyendo un grupo para los controles. Después de 14 días, los ratones se sensibilizan nuevamente con antígeno de cucaracha soluble, mediante administración intranasal, seguido 3-5 días más tarde de una inyección intratraqueal de antígeno de cucaracha. Los ratones se pueden someter a una segunda exposición intratraqueal 48 horas después de la primera. Antes de la exposición final, los ratones alérgicos recibieron una de 3 dosis de compuesto de la invención. Después de 8 y 24 horas tras la exposición, los ratones se examinaron para determinar la hiperreactividad de las vías respiratorias, y la acumulación de subconjuntos de leucocitos se monitoriza en el lavado broncoalveolar (BAL) y en secciones histológicas. La segunda exposición se da en un momento cuando se encuentra una considerable cantidad de inflamación en y alrededor de las vías respiratorias, incluyendo eosinófilos. Este contexto es representativo de lo que ocurre en asmáticos crónicos. Esta respuesta de etapa crónica es mucho más grave y tiene niveles significativamente mayores de infiltración leucocitaria y un incremento sinérgico en los números y activación de eosinófilos. Esta inflamación depende de respuestas inmunitarias de tipo Th2. Este análisis permite la identificación de si un compuesto de la invención puede atenuar la respuesta, es decir, la migración de leucocitos y la fisiología de las vías respiratorias clínicamente pertinente.
Además de los análisis anteriores, se pueden llevar a cabo otros análisis de diversas muestras recogidas del estudio, incluyendo el fluido de BAL y tejido pulmonar para determinar la manera en la que los compuestos de la invención atenúan las respuestas. Específicamente, se pueden analizar los niveles de citocinas (IL-4, IL-5, IL-10, IL-13, IL-18, TNF, IFN, etc.) en el fluido de BAL y los homogeneizados de tejido pulmonar, así como los niveles de peroxidasa eosinofílica y de histamina (véase Wu, W., et al., Journal of Clinical Investigation (2000), Vol. 105, p. 1455-1463).
\vskip1.000000\baselineskip
Animales
Los ratones C57/BL6 hembra se adquirieron de Jackson Laboratory, (Bar Harbor, ME) o de Charles River Breeding Laboratories (Wilmington, MA), y se mantuvieron en condiciones estándar libres de patógenos. Todos los materiales se obtuvieron de Sigma Chemical Company (St. Louis, MO) excepto que se indique de otro modo.
\vskip1.000000\baselineskip
Sensibilización e inducción de la respuesta de las vías respiratorias
Se inmunizaron ratones C57/BL6 normales con 10 \mug de alérgeno de cucaracha (Bayer) en IFA en el día 0. A fin de localizar la respuesta al pulmón, a los ratones se les proporcionó una administración intranasal de 10 \mug de alérgeno de cucaracha en 10 \mul de diluyente en el día 14. Este alérgeno intranasal inicial indujo poco infiltrado celular en los pulmones de los ratones al examinarlos histológicamente. Los ratones se expusieron entonces 6 días más tarde (refiérase en los sucesivo como respuesta primaria a la exposición) mediante administración intratraqueal de 10 \mug de alérgeno de cucaracha en 50 \mul de PBS estéril o con PBS solo (vehículo). Se examinó histológicamente la magnitud del reclutamiento de leucocitos tanto en los ratones del control de vehículo como los expuestos al alérgeno de cucaracha. Sólo los ratones expuestos al alérgeno de cucaracha presentaron una respuesta inflamatoria significativa que incluyó la infiltración de células mononucleares y eosinófilos. A algunos ratones se les administró una segunda inyección intratraqueal de alérgeno de cucaracha (10 \mug en 50 \mul) o de control de diluyente, y se analizaron subsiguientemente (respuesta secundaria a la nueva exposición). En estudios separados, se evaluó el efecto de los anticuerpos policlonales anti-MIP-1\alpha murina y anti-eotaxina murina sobre respuestas inducidas por alérgenos de cucaracha administrando a ratones sensibilizados una dosis i.p. del anticuerpo (0,5 ml, títulos de 10^{6}/ml) a 1 hora antes de cada exposición al alérgeno. Como control se usó suero de conejo normal (NRS). Los anticuerpos policlonales habían demostrado previamente que bloquean la quimiotaxia in vitro de eosinófilos murinos.
\vskip1.000000\baselineskip
Medida de la hiperactividad de las vías respiratorias
La hiperactividad de las vías respiratorias se midió usando un pletismógrafo para ratón de Buxco, que está diseñado específicamente para bajos volúmenes corrientes (Buxco) como se describe previamente en Lukacs, N. W., et al., J. Immunol. (1992), Vol. 13, p. 501. De forma breve, el ratón a ensayar se anestesió con pentobarbital sódico y se intubo vía canulación de la tráquea con un tubo metálico de calibre 18. El ratón se ventiló subsiguientemente con un ventilador de bomba Harvard (volumen corriente = 0,4 ml, frecuencia = 120 respiraciones/min., presión espiratoria final positiva 2,5 a 3,0 cm H_{2}O, y la vena de la cola se canuló con una aguja de calibre 27 para inyección de la exposición de metacolina. El pletismógrafo se cerró herméticamente, y las lecturas se monitorizaron mediante ordenador. Puesto que la caja fue un sistema cerrado, un cambio en el volumen pulmonar se representó mediante un cambio en la presión de la caja (P_{caja}), que se midió mediante un transductor diferencial. El sistema se calibró con una jeringuilla que suministró un volumen conocido de 2 ml. Se usó un segundo transductor para medir los cambios bruscos de presión en la abertura del tubo de la tráquea (P_{aw}), referenciados a la caja corporal (es decir, presión pleural, y para proporcionar un medida de la presión transpulmonar (P_{tp} = P_{aw}-P_{caja}). El transductor de la tráquea se calibró a una presión constante de 20 cm de H_{2}O. La resistencia se calculó mediante el programa de ordenador de Buxco dividiendo el cambio en la presión (P_{tp}) entre el cambio en el caudal (F) (\deltaP_{tp}/\deltaF; unidades = cm de H_{2}O/ml/s) en dos puntos de tiempo a partir de la curva de volúmenes, basándose en un porcentaje del volumen inspiratorio. Una vez que el ratón se conectó a la caja, se ventiló durante 5 minutos antes de adquirir las lecturas. Una vez se estabilizaron los valores de referencia y se tomaron las lecturas iniciales, se suministró una exposición a metacolina vía la vena de la cola canulada. Después de determinar una curva de dosis frente a respuesta (0,001 a 0,5 mg), se escogió una dosis óptima (0,1 mg de metacolina) que se usó a lo largo del resto de los experimentos en este estudio. Después de la exposición a metacolina, la respuesta se monitorizó y se registró la resistencia pico de las vías respiratorias como una medida de la hiperactividad de las vías respiratorias.
Los compuestos de la invención, cuando se evalúan en el ensayo anterior, demostraron la capacidad para disminuir la resistencia de las vías respiratorias en un modelo animal para asma.

Claims (22)

1. Un compuesto de fórmula (I) o de fórmula (II):
35
en las que:
\quad
cada R^{1}, R^{2} y R^{3} son independientemente halo, -OR^{6}, -SR^{6}, -S(O)_{t}R^{7} en el que t es 1 ó 2, o -N(R^{7})R^{8};
\quad
o R^{1} y R^{2}, junto con los carbonos a los que están unidos, forman una estructura heterocíclica monocíclica seleccionada de las siguientes:
36
\quad
o R^{1} y R^{2}, junto con los carbonos a los que están unidos, forman la siguiente estructura heterocíclica bicíclica:
37
\quad
en la que q es 0 a 3, p es 1 a 4, y cada R^{15} es hidrógeno, alquilo, aralquilo o arilo;
\quad
cada R^{4} es -R^{9}-O-R^{10}-R^{11};
\quad
cada R^{5} es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo y haloalcoxi o aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo y haloalcoxi;
\quad
cada R^{6} es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, -C(O)R^{7}, -C(S)R^{7}; -C(O)OR^{14}, -C(S)OR^{14}, -C(O)N(R^{7})R^{8}, o -C(S)N(R^{7})R^{8};
\quad
cada R^{7} es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, o aralquilo;
\quad
R^{8} es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, -C(O)R^{7}, -C(O)OR^{14}, o cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, -N(R^{7})_{2}, y -C(O)OR^{7};
\quad
cada R^{9} es independientemente un enlace directo o una cadena alquilénica lineal o ramificada;
\quad
cada R^{10} es independientemente una cadena alquilénica lineal o ramificada, una cadena alquenilénica lineal o ramificada, una cadena alquinilénica lineal o ramificada o un cicloalquileno;
\quad
cada R^{11} es independientemente -C(O)OR^{7}, -C(O)N(R^{7})_{2}, -P(O)(OR^{7})_{2}, -S(O)_{2}OR^{7}, -S(O)_{2}N(H)R^{7} o tetrazol; y
\quad
R^{14} es alquilo, arilo o aralquilo;
\quad
como un estereoisómero individual, una mezcla de estereoisómeros, una mezcla racémica de estereoisómeros, o como un clatrato de ciclodextrina de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado de la fórmula (I):
38
en la que:
\quad
R^{1}, R^{2} y R^{3} son cada uno independientemente halo, -OR^{6}, -SR^{6} o -N(R^{7})R^{8};
\quad
cada R^{4} es -R^{9}-O-R^{10}-R^{11};
\quad
R^{5} es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, halo, y haloalcoxi o aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, halo, y haloalcoxi;
\quad
cada R^{6} es independientemente hidrógeno, alquilo, aralquilo, -C(O)R^{7} o -C(O)OR^{7};
\quad
cada R^{7} es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, o aralquilo;
\quad
R^{8} es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, o cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, -N(R^{7})_{2}, y -C(O)OR^{7};
\quad
cada R^{9} es independientemente un enlace directo o una cadena alquilénica lineal o ramificada;
\quad
cada R^{10} es independientemente una cadena alquilénica lineal o ramificada, una cadena alquenilénica lineal o ramificada, una cadena alquinilénica lineal o ramificada o un cicloalquileno;
\quad
cada R^{11} es independientemente -C(O)OR^{7} o -C(O)N(R^{7})_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que:
\quad
R^{1}, R^{2} y R^{3} son cada uno independientemente halo, -OR^{6}, o -SR^{6};
\quad
R^{4} es -R^{9}-O-R^{10}-R^{11};
\quad
R^{5} es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, halo, y haloalcoxi o aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, halo, y haloalcoxi;
\quad
cada R^{6} es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, o aralquilo;
\quad
cada R^{7} es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, o aralquilo;
\quad
R^{9} es un enlace directo o una cadena alquilénica lineal o ramificada;
\quad
R^{10} es una cadena alquilénica lineal o ramificada, una cadena alquenilénica lineal o ramificada, una cadena alquinilénica lineal o ramificada o un cicloalquileno; y
\quad
R^{11} es -C(O)OR^{7} o -C(O)N(R^{7})_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que:
\quad
R^{1}, R^{2} y R^{3} son cada uno -OR^{6};
\quad
R^{4} es -R^{9}-O-R^{10}-R^{11};
\quad
R^{5} es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, halo, y haloalcoxi;
\quad
R^{6} es hidrógeno, alquilo, arilo, o aralquilo;
\quad
cada R^{7} es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, o aralquilo;
\quad
R^{9} es un enlace directo;
\quad
R^{10} es una cadena alquilénica lineal o ramificada, una cadena alquenilénica lineal o ramificada, una cadena alquinilénica lineal o ramificada; y
\quad
R^{11} es -C(O)OR^{7} o -C(O)N(R^{7})_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
5. El compuesto de la reivindicación 4, seleccionado del grupo que consiste en los siguientes:
\quad
Éster metílico del ácido (5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)-16-(4-fluorofenoxi)-5,6,15-trihidroxi-3-oxa-7,9,11,13-hexadecatetraenoico; y
\quad
Ácido (5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)-16-(4-fluorofenoxi)-5,6,15-trihidroxi-3-oxa-7,9,11,13-hexadecatetraenoico.
\vskip1.000000\baselineskip
6. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado de la fórmula (II):
39
en la que:
\quad
R^{1}, R^{2} y R^{3} son cada uno independientemente halo, -OR^{6}, -SR^{6} o -N(R^{7})R^{8};
\quad
cada R^{4} es -R^{9}-O-R^{10}-R^{11};
\quad
R^{5} es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, halo, y haloalcoxi o aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, halo, y haloalcoxi;
\quad
cada R^{6} es independientemente hidrógeno, alquilo, aralquilo, -C(O)R^{7} o -C(O)OR^{7};
\quad
cada R^{7} es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, o aralquilo;
\quad
R^{8} es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, o cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, -N(R^{7})_{2}, y -C(O)OR^{7};
\quad
cada R^{9} es independientemente un enlace directo o una cadena alquilénica lineal o ramificada;
\quad
cada R^{10} es independientemente una cadena alquilénica lineal o ramificada, una cadena alquenilénica lineal o ramificada, una cadena alquinilénica lineal o ramificada o un cicloalquileno;
\quad
cada R^{11} es independientemente -C(O)OR^{7} o -C(O)N(R^{7})_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
7. El compuesto de la reivindicación 6, en el que:
\quad
R^{1}, R^{2} y R^{3} son cada uno independientemente halo, -OR^{6}, o -SR^{6};
\quad
R^{4} es R^{9}-O-R^{10}-R^{11}
\quad
R^{5} es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, halo, y haloalcoxi o aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, halo, y haloalcoxi;
\quad
cada R^{6} es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, o aralquilo;
\quad
cada R^{7} es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, o aralquilo;
\quad
R^{9} es un enlace directo o una cadena alquilénica lineal o ramificada;
\quad
R^{10} es una cadena alquilénica lineal o ramificada, una cadena alquenilénica lineal o ramificada, una cadena alquinilénica lineal o ramificada o un cicloalquileno; y
\quad
R^{11} es -C(O)OR^{7} o -C(O)N(R^{7})_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
8. El compuesto de la reivindicación 7, en el que:
\quad
R^{1}, R^{2} y R^{3} son cada uno -OR^{6};
\quad
R^{4} es R^{9}-O-R^{10}-R^{11};
\quad
R^{5} es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, halo, y haloalcoxi;
\quad
R^{6} es hidrógeno, alquilo, arilo, o aralquilo;
\quad
cada R^{7} es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, o aralquilo;
\quad
R^{9} es un enlace directo;
\quad
R^{10} es una cadena alquilénica lineal o ramificada, una cadena alquenilénica lineal o ramificada, o una cadena alquinilénica lineal o ramificada; y
\quad
R^{11} es -C(O)OR^{7} o -C(O)N(R^{7})_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
9. El compuesto de la reivindicación 8, seleccionado del grupo que consiste en los siguientes:
\quad
Éster metílico del ácido (5S,6R,7E,9E,13E,15S)-16-(4-fluorofenoxi)-5,6,15-trihidroxi-3-oxahexadeca-7,9,13-trien-11-inoico;
\quad
Ácido (5S,6R,7E,9E,13E,15S)-16-(4-fluorofenoxi)-5,6,15-trihidroxi-3-oxahexadeca-7,9,13-trien-11-inoico;
\quad
Éster metílico del ácido (5S,6S,7E,9E,13E,15S)-16-(4-fluorofenoxi)-5,6,15-trihidroxi-3-oxahexadeca-7,9,13-trien-11-inoico; y
\quad
Ácido (5S,6S,7E,9E,13E,15S)-16-(4-fluorofenoxi)-5,6,15-trihidroxi-3-oxahexadeca-7,9,13-trien-11-inoico.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Una composición farmacéutica útil para tratar un trastorno inflamatorio o autoinmunitario en un mamífero, composición la cual comprende uno o más excipiente(s) farmacéuticamente aceptable(s) y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) según la reivindicación 1.
11. La composición farmacéutica de la reivindicación 10, en la que el mamífero es un ser humano.
12. Una composición farmacéutica útil para tratar inflamación pulmonar o del aparato respiratorio en un mamífero, en la que la composición comprende uno o más excipiente(s) farmacéuticamente aceptable(s) y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) según la reivindicación 1.
13. La composición farmacéutica de la reivindicación 12, en la que el mamífero es un ser humano.
14. Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o (II) según la reivindicación 1, para la fabricación de una composición farmacéutica para tratar un trastorno inflamatorio o autoinmunitario en un mamífero.
15. Uso según la reivindicación 14, en el que el mamífero es un ser humano.
16. Uso según la reivindicación 15, en el que el trastorno inflamatorio o autoinmunitario se selecciona del grupo que consiste en los siguientes:
\quad
dermatitis alérgica de contacto, rinitis alérgica, dermatitis de contacto irritante química y no específica, urticaria, dermatitis atópica, soriasis, isquemia miocárdica aguda e infarto de miocardio, apoplejía hemorrágica o isquémica aguda, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, osteoartritis y lupus eritematoso sistémico, rechazo agudo y crónico del transplante de órganos, arteriosclerosis y fibrosis de trasplante, hipertensión, aterosclerosis, aneurisma, isquemia crítica de la pierna, enfermedad oclusiva arterial periférica, síndrome de Reynaud, nefropatía diabética, neuropatía diabética y retinopatía diabética, neurodegeneración retrasada en apoplejía, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, hiperplasia prostática benigna, leucemia, linfoma, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de pulmón, melanoma maligno, carcinoma renal, tumores de cabeza y cuello y cáncer colorrectal.
17. Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) según la reivindicación 1, para la fabricación de una composición farmacéutica para tratar inflamación pulmonar o del aparato respiratorio en un mamífero.
18. Uso según la reivindicación 17, en el que el mamífero es un ser humano.
19. Uso según la reivindicación 15, en el que el trastorno inflamatorio o autoinmunitario se selecciona del grupo que consiste en los siguientes:
\quad
choque séptico o endotóxico, choque hemorrágico, síndromes de tipo choque, síndromes de pérdida capilar inducidos por inmunoterapia de cáncer, síndrome disneico agudo, choque traumático, neumonías inducidas inmunitariamente y por patógenos, lesión pulmonar mediada por complejos inmunitarios, enfermedad pulmonar obstructiva crónica mediada por complejos inmunitarios, enfermedad inflamatoria del intestino, insuficiencia renal aguda, enfermedad intestinal isquémica, glomerulonefritis mediada por complejos inmunitarios, diabetes mellitus dependiente de insulina, trastornos oculares, demencia por VIH, encefalitis, dolor inflamatorio y neuropático, enfermedad periodontal, e infecciones de los oídos.
20. Uso según la reivindicación 19, en el que el trastorno inflamatorio o autoinmunitario es una enfermedad inflamatoria del intestino seleccionada del grupo que consiste en enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y úlceras gastrointestinales.
21. Uso según la reivindicación 20, en el que el trastorno inflamatorio o autoinmunitario es enfermedad de Crohn.
22. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 6 y 7, que tiene la siguiente fórmula IIa:
40
en la que,
\quad
R^{5} es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo y haloalcoxi o aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo y haloalcoxi;
\quad
R^{7b} es alquilo, arilo, o aralquilo; y
\quad
R^{10} es una cadena alquilénica lineal o ramificada, una cadena alquenilénica lineal o ramificada, una cadena alquinilénica lineal o ramificada, o un cicloalquileno.
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