ES2258850T3 - Inhibidores de la lta4 hidrolasa. - Google Patents
Inhibidores de la lta4 hidrolasa.Info
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Abstract
Compuestos que responden a la siguiente fórmula general (I): (Ver fórmula) en la cual: - X representa -NH2 - R1 y R2 son elegidos, independientemente, de entre los siguientes grupos: i) un átomo de hidrógeno (Ver fórmula) ii) un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono; - n1 varía de 1 a 4 - n2 varía de 0 a 10 - R3 es elegido de entre los siguientes grupos: i) un átomo de hidrógeno II) (Ver fórmula) III) (Ver fórmula) IV) (Ver fórmula) - Y es elegido de entre los siguientes grupos: i) -O- ii) -CH2- iii) -S-
Description
Inhibidores de la LTA_{4} hidrolasa.
La presente invención está relacionada con
compuestos tales como los definidos más adelante, que constituyen
una clase de medicamentos que presentan, principalmente, una
actividad anti-inflamatoria y/o que actúan a través
de la inhibición de la LTA_{4} (leucotrieno A_{4}) hidrolasa, el
enzima responsable de la biosíntesis del leucotrieno LTB_{4}, un
importante mediador pro-inflamatorio.
La misma está igualmente relacionada con
procedimientos para la preparación de estos compuestos.
La LTA_{4} hidrolasa (EC 3.3.2.6.) es un
enzima especialmente presente en los neutrófilos, en los cuales se
ha demostrado recientemente que la secuencia (Funck et col.,
P.N.A.S., 1987, 89: 6677) está emparentada con la de una
metalopeptidasa de zinc, la aminopeptidasa M (Malfroy et al.,
B.B.R.C., 1989, 161: 236). De acuerdo con la sugerencia de Malfroy
et col., la LTA_{4} hidrolasa la sido reconocida por poseer un
átomo de zinc que resulta esencial para su actividad catalítica, una
actividad de tipo aminopeptidásico y sensible frente a la acción de
determinados inhibidores de metalopeptidasas (Heggstrom et col.,
B.B.R.C., 1990, 173: 431; Minami et col., B.B.R.C., 1990, 173:
620).
La inhibición de la LTA_{4} hidrolasa se
traduce en la formación de LTB_{4}, mediador responsable de la
adherencia de los neutrófilos a las células endoteliales y de su
quimiotactismo. Parece implicado en la etiología o sintomatología de
una variedad de estados inflamatorios y de afecciones tales como la
artritis reumatoide, inflamaciones crónicas del intestino,
esclerosis en placas, gota, psoriasis. En estos procesos, el
LTA_{4} podría actuar de forma sinérgica con otros metabolitos del
ácido araquidónico, producidos por la 5-lipoxigenasa
o las ciclo-oxigenasas, cuya inhibición se sabe que
produce efectos anti-inflamatorios.
Se han descrito determinados inhibidores de la
LTA_{4} hidrolasa, especialmente en las solicitudes de patente WO
94/00420, WO 96/11192, WO 96/10999 y WO 96/27585.
El objetivo de la presente invención es el de
proporcionar nuevos compuestos susceptibles de inhibir la LTA_{4}
hidrolasa.
El objetivo de la presente invención es,
igualmente, el de proporcionar compuestos que pueden ser utilizados
como medicamentos.
A tal efecto, la invención tiene por objeto
compuestos de fórmula (I), tal y como se define más adelante.
La misma tiene igualmente por objeto
composiciones farmacéuticas que contienen al menos uno de estos
compuestos.
La misma tiene también por objeto la utilización
de compuestos de fórmula (I) tal como se define en la reivindicación
39, en tanto que medicamentos que actúan como inhibidores de la
actividad de la LTA_{4} hidrolasa, especialmente como
anti-inflamatorios, anti-artríticos,
anti-psoriáticos,
hepato-protectores, anti-mitóticos o
para el tratamiento de una sobreproducción de LTB_{4}, inducida
especialmente por un inhibidor de ciclooxigenasa.
Los inventores han puesto en evidencia que los
compuestos de fórmula (I) o sus sales obtenidas con ácidos minerales
u orgánicos terapéuticamente aceptables o sus estereoisómeros,
poseen una actividad inhibidora de la LTA_{4} hidrolasa.
Los compuestos (I) según la invención presentan,
por otra parte, una buena biodisponibilidad.
La presente invención describe una serie de
compuestos capaces de inhibir poderosamente la LTA_{4}
hidrolasa.
Estos compuestos presentan, por otra parte, una
actividad biológica tal como la indicada más adelante, que les
confiere un interés terapéutico.
Los compuestos según la invención responden a la
siguiente fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual:
- X representa -NH_{2}
- R^{1} y R^{2} son elegidos,
independientemente, de entre los siguientes grupos:
- i)
- un átomo de hidrógeno
- ii)
- un grupo alquilo inferior
- n_{1} varía de 1 a 4
- n_{2} varía de 0 a 10
- R^{3} es elegido de entre los siguientes
grupos:
- i)
- un átomo de hidrógeno
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0.3cm2
\vskip1.000000\baselineskip
- Y es elegido de entre los siguientes
grupos:
- i)
- -O-
- ii)
- -CH_{2}-
- iii)
- -S-
- iv)
- -OCH_{2}-
- v)
- -SCH_{2}-
- Ar es elegido de entre los siguientes
grupos:
- i)
- un grupo fenilo, no sustituido o mono o polisustituido con sustituyentes elegidos de entre los átomos de halógeno y los grupos CF_{3}, alquilo inferior, alcoxi inferior, NH_{2}, NO_{2}, CN, OH, CO_{2}H, OPh, OCH_{2}Ph, SMe, SEt, Ph, CH_{3}Ph y NHCOR^{7} donde R^{7} es un grupo alquilo inferior,
- R^{6} representa un grupo alquilo inferior o
un grupo fenilo, con exclusión de los compuestos de fórmula I en los
cuales:
X es -NH_{2}, R^{1} y R^{2} son, cada uno
de ellos, un átomo de hidrógeno, n_{1}=1, n_{2}=0, Y es un grupo
-OCH_{2}- ó -SCH_{2}-, Ar es un grupo fenilo y R^{3} es un
átomo de hidrógeno o los correspondientes radicales iv)
Por grupo alquilo inferior se entiende un grupo
alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos
de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo,
hexilo y sus isómeros ramificados.
Por grupo alcoxi inferior se entiende un grupo
alcoxi que contiene una cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos
de carbono, tales como metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi,
hexoxi y sus isómeros ramificados.
Los átomos de halógeno son preferentemente
elegidos de entre cloro y flúor.
Cuando se diseña una unión a través de una unión
de ciclo, ello indica que la unión puede tener lugar en relación con
cualquier átomo disponible en el ciclo.
La invención comprende igualmente los
estereoisómeros de los compuestos de fórmula (I), incluyendo las
formas diastereoisómeras y enantiómeras.
La invención se extiende también a las sales
terapéuticamente aceptables de estos compuestos, al igual que a las
sales de sus estereoisómeros, incluyendo las formas
disatereoisómeras y enantiómeras.
Por sales terapéuticamente aceptables se
entiende una sal que no altera ni la estructura química ni las
propiedades farmacológicas de los compuestos de la presente
invención. De entre las citadas sales, se incluyen los aniones
minerales y orgánicos, tales como clorhidrato, bromhidrato, acetato,
trifluoroacetato, maleato, fumarato, oxalato, bien conocidos en el
estado de la técnica. Estas sales son preparadas de forma
convencional, por neutralización de los compuestos de fórmula (I)
con el ácido deseado.
De entre los compuestos de fórmula (I) indicada
anteriormente, resultan preferidos aquellos en los cuales X
representa NH_{2} y/o R^{3} representa un átomo de
hidrógeno.
En este grupo, los compuestos de fórmula (I) en
la cual X es NH_{2} y R^{3} es un átomo de hidrógeno resultan
más particularmente preferidos.
Los compuestos de fórmula (I) para los cuales
R^{1} representa un átomo de hidrógeno constituyen igualmente un
subgrupo particularmente preferido, según la invención.
Los compuestos de fórmula (I) con R^{1}
diferente de hidrógeno representan otro subgrupo según la
invención.
Una subfamilia de entre los compuestos citados
anteriormente es la formada por los compuestos para los cuales
n_{1} es igual a 1.
Otra subfamilia es la constituida por los
compuestos para los cuales n_{1} es diferente de 1.
Conforme a la invención, R^{2} representa
preferentemente un átomo de hidrógeno.
Otro subgrupo de compuestos según la invención
está formado por los compuestos en los que R^{2} es diferente de
un átomo de hidrógeno. En este caso, R^{2} representa,
preferentemente, un grupo metilo.
Una subclase de compuestos según la invención es
la constituida por aquellos en los cuales n_{2} es igual a cero.
Entre estos compuestos, Y representa preferentemente -O-, -S-,
-OCH_{2}- o -SCH_{2}-.
Otra subclase es la formada por los compuestos
para los cuales n_{2} varía de 1 a 4, preferentemente de 2 a 4 y,
de forma más particularmente preferida, por los compuestos en los
cuales n_{2} es igual a 3.
Otra clase de compuestos según la invención es
la definida por aquellos en los cuales n_{2} es superior a 4.
Desde el punto de vista del símbolo Y, los
compuestos para los cuales éste representa un átomo de oxígeno
resultan particularmente preferidos, según la invención.
Otras subfamilias pueden ser definidas según que
Y represente -CH_{2}-, un átomo de azufre, un grupo -OCH_{2}- ó
-SCH_{2}-.
Ar es preferentemente elegido de entre un grupo
fenilo no sustituido o sustituido, más preferentemente
monosustituido, por uno de los sustituyentes citados
anteriormente.
Cuando Ar simboliza un grupo fenilo sustituido,
el o los sustituyentes son preferentemente elegidos de entre átomos
de halógeno, grupos CF_{3}, alquilo inferior, O(alquilo
inferior), NO_{2}, CN, CO_{2}H, OPh, OCH_{2}Ph, Ph y
CH_{2}Ph, resultando más particularmente preferidos los átomos de
halógeno así como los grupos alquilo inferior y O(alquilo
inferior).
Los compuestos para los cuales Ar es un grupo
fenilo mono o polisustituido por -OPh, -OCH_{2}Ph, -Ph o
-CH_{2}Ph constituyen otra subfamilia según la invención.
En función de si Ar representa un grupo naftilo,
piridinilo o benzodioxazol se definen todavía otras subclases.
Para la totalidad de familias mencionadas
anteriormente, los sustituyentes no precisados pueden variar según
sus definiciones generales respectivas.
Un grupo particularmente preferido de compuestos
según la invención es el constituido por compuestos que responden a
la siguiente fórmula (II)
en la que X, R^{2}, R^{3}, Y,
Ar y n_{2} tienen los significados mencionados
anteriormente.
Las preferencias indicadas anteriormente para
los compuestos de fórmula (I) se aplican igualmente a los de la
fórmula (II).
Un grupo todavía más particularmente preferido
comprende los compuestos que responden a la fórmula (III)
siguiente:
en la que Y, Ar y n_{2} tiene los
significados mencionados
anteriormente.
Las elecciones particulares mencionadas
anteriormente para los compuestos de fórmula (I), desde el punto de
vista de los símbolos Y y Ar, se aplican igualmente a los compuestos
de fórmula (III).
De entre los compuestos de fórmula (II) o (III),
resultan preferidos aquellos para los cuales n_{2} es igual a 3, Y
representa un átomo de oxígeno y Ar representa un grupo fenilo no
sustituido o sustituido como se ha indicado anteriormente,
resultando particularmente preferidos aquellos para los cuales
R^{2} representa un grupo metilo y R^{3} representa el motivo
iv) mencionado anteriormente.
Constituyen ejemplos de compuestos según la
invención:
- clorhidrato de
(S)-2-amino-3-fenoxi-1-propanotiol
- clorhidrato de
(S)-2-amino-3-benciloxi-1-propanotiol
- clorhidrato de
(R)-2-amino-3-benciloxi-1-propanotiol
- clorhidrato de
(2S,3R)-2-amino-3-metil-3-benciloxi-1-propanotiol
- clorhidrato de
(2R,3S)-2-amino-3-metil-3-benciloxi-1-propanotiol
- clorhidrato de
(S)-2-amino-3-benciltio-1-propanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-7-fenil-1-heptanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-2-metil-6-fenoxi-1-hexanotiol.
- clorhidrato de
(S)-2-amino-3-(4-bencilfenoxi)-1-propanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-4-fenil-1-butanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-6-fenoxi-1-hexanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-7-fenoxi-1-heptanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-7-(4-metoxifenoxi)-1-heptanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-6-(4-metoxifenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-6-(4-metilfenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-6-(3-metilfenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-6-(3-metoxifenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-6-(4-clorofenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-6-(4-bromofenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-6-(4-fluorofenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-6-(2-metoxifenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-6-feniltio-1-hexanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-6-(3,4-dioximetilenofenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-6-(4-etoxifenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-6-(4-etilfenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-5-fenil-1-pentanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-4-fenoxi-1-butanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-6-fenil-1-hexanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-4-feniltio-1-butanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-6-(2,6-dimetilfenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-4-benciltio-1-butanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-5-fenoxi-1-pentanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-6-(2-metilfenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-6-(4-fenoxifenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-6-(4-carboxifenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-6-(4-cianofenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de
[2(R,S)-3(R,S)]-2-amino-3-metil-6-fenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-6-(4-fenilfenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-6-(4-benciloxifenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-6-(2-naftiloxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-6-(1-naftiloxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-8-fenoxi-1-octanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-9-fenoxi-1-nonanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-6-(3-trifluorometilfenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-6-(3-fluorofenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-6-(2,4-difluorofenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-6-(2-fluorofenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-6-pentafluorofenoxi-1-hexanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-6-(4-nitrofenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-8-fenil-1-octanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-6-(3,5-dimetoxifenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-6-(4-butoxifenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-6-(4,5-diclorofenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-6-(2-piridoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-6-(3-cianofenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-5-(4-bencilfenoxi)-1-pentanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-6-(3-clorofenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-7-(4-cianofenoxi)-1-heptanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-5-(4-cianofenoxi)-1-pentanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-6-(3-etilfenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-6-(4-trifluorometilfenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-7-(4-bencilfenoxi)-1-heptanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-6-(4-bencilfenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-5-(3-etilfenoxi)-1-pentanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-5-(4-metilfenoxi)-1-pentanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-6-(4-acetamidofenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-6-(4-yodofenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-6-(4-propoxifenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-5-(4-benzoilfenoxi)-1-pentanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-5-(4-etoxifenoxi)-1-pentanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-7-(4-etoxifenoxi)-1-heptanotiol
- clorhidrato de
(+)-2-amino-6-(4-etoxifenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de
(-)-2-amino-6-(4-etoxifenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de
(+)-2-amino-6-fenoxi-1-hexanotiol
- clorhidrato de
(-)-2-amino-6-fenoxi-1-hexanotiol
Resultan preferidos los compuestos de fórmula
(I) ó (II), tal como se han definido anteriormente, en los cuales X=
NH_{2} y/o R^{3} es diferente de un átomo de hidrógeno, es
decir, es elegido de entre los grupos
\hskip0,3cm10
En particular, resultan preferidos aquellos en
los cuales R^{3} representa el grupo iv) indicado
anteriormente.
Constituyen ejemplos según la invención, los
siguientes:
- diclorhidrato de
1,1-ditio-bis-(2-(R,S)-amino-6-fenoxihexano)
- bromhidrato de
(R,S)-2-amino-6-fenoxi-1-S-acetiltiohexano
- diclorhidrato de
1,1-ditiobis-(2-(+)-amino-6-fenoxihexano)
(isómero A)
- diclorhidrato de
1,1-ditiobis-(2-(-)-amino-6-fenoxihexano)
(isómero B)
- diclorhidrato de
1,1,-ditiobis-(2-(R,S)-amino-6-(4-etoxifenoxi)-1-hexano)
- diclorhidrato de
1,1-ditiobis-(2(+)-amino-6-(4-etoxifenonoxi)-1-hexano)
(isómero A)
- diclorhidrato de
1,1,-ditiobis-2-(-)-amino-6-(4-etoxifenoxi)-1-hexano
(isómero B)
- diclorhidrato de
1,1,-ditiobis-(2-(R,S)-amino-6-(4-acetamidofenoxil)-1-hexano
- diclorhidrato de
1,1,-ditiobis-(2-(R,S))-amino-6-(4-cianofenoxi)-1-hexano.
Los compuestos de la presente invención son
preparados a partir de primeras materias fácilmente disponibles,
según uno de los procedimientos indicados más adelante.
Los esquemas de reacción proporcionados más
adelante describen procedimientos que pueden ser utilizados para la
preparación de los compuestos de fórmula (I), indicando los
productos de partida, los intermedios, así como las condiciones de
síntesis.
Las abreviaciones utilizadas en la presente
descripción corresponden a las definiciones siguientes:
- Ac
- = acetilo
- Bn
- = bencilo
- DCC
- = diciclohexilcarbodiimida
- DEAD
- = azodicarboxilato de dietilo
- DIAD
- = azodiacarboxilato de diisopropilo
- DMF
- = dimetilformamida
- DPPA
- = difenilfosforilazida
- Et
- = etilo
- EtOH
- = alcohol etílico
- Et_{2}O
- = éter etílico
- HOBT
- = hidroxibenzotriazol
- LAH
- = hidruro de aluminio y litio
- Me
- = metilo
- Ms
- = metansulfonilo
- n.Bu
- = n-butilo
- NBu_{4}F
- = fluoruro de tetrabutilamonio
- NEt_{3}
- = trietilamina
- n.Pr
- = n-propilo
- Pd/C
- = paladio sobre carbón
- Ph
- = fenilo
- tBu
- = tertiobutilo
- TFA
- = ácido trifluoroacético
- THF
- = tetrahidrofurano
- Ts
- = paratoluensulfonilo
Los esquemas 1 a 3 describen la preparación de
aminoalcoholes sustituidos.
Esquema
1
R = H, Me
A = O, S
a) SOCl_{2}, EtOH, reflujo
b) Net_{3}, Et_{2}O, CHCl_{3}
c) LAH, Et_{2}O
El esquema 1 describe un procedimiento de
preparación de los compuestos de fórmula 3 a partir de aminoácidos
comerciales.
Los compuestos 2 son obtenidos fácilmente a
través de esterificación en presencia de cloruro de tionilo y de
EtOH, del aminoácido 1. El aminoalcohol 3 es obtenido en 2 etapas
después de la liberación de la amina por Net_{3}, después de
reducción por LAH en Et_{2}O, a temperatura ambiente.
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1}, n_{2}, Y y Ar son tal y como se ha
definido en la fórmula (I).
a) KOH, EtOH, 0ºC
b) DPPA, NEt_{3}, tolueno, alcohol bencílico,
80ºC
c) H_{2}, Pd/C, EtOH
d) HCl 3N
f) NEt_{3}, Et_{2}O, CHCl_{3}
g) LAH,Et_{2}O
Los malonatos de fórmula 4 son obtenidos por
alquilación de un malonato con los derivados bromados o clorados
correspondientes en presencia de etilato de sodio, en etanol a
reflujo. Una monosaponificación con la ayuda de una solución de KOH
en EtOH conduce a los compuestos 5, los cuales se someten a una
reacción de Curtius en presencia de DPPA, de NEt_{3} y de alcohol
bencílico en tolueno, a 80ºC, durante el transcurso de una
noche.
La función benciloxicarbonilo es desprotegida
por hidrogenación catalítica en etanol, con la ayuda de Pd/C para
conducir a los aminoésteres 7. Los aminoalcoholes 8 son obtenidos
tal y como se describe en el esquema 1.
\newpage
Esquema
3
a) SOCl_{2}, EtOH,
reflujo
b) NEt_{3}, Et_{2}O, CHCl_{3}
c) Me_{3}SiCl, NEt_{3}
d) MeOH
e) Et_{3}N/(Ph)_{3}CCl
f) NBu_{4}F 1M/THF
g) PPh_{3}, DEAD ó DIAD,
h)
HCO_{2}H
i) NaHCO_{3} acs.
j) LAH, Et_{2}O
La serina o la treonina es esterificada en
presencia de cloruro de tionilo y de EtOH. El clorhidrato de
aminoéster 9 obtenido es tratado con trietilamina y después con
cloruro de trimetilsililo, en presencia de NEt_{3}, para conducir
al compuesto 10. La función amino es desprotegida con la ayuda de
MeOH anhidro y después protegida de nuevo por reacción con cloruro
de tritilo. La función hidroxi es liberada seguidamente con la ayuda
de fluoruro de tetrabutilamonio para conducir al compuesto 11. La
función hidroxi del compuesto 11 es sustituida, según una reacción
de tipo Mitsunobu, por un derivado fenólico de fórmula
para conducir al compuesto 12. Los
compuestos 14 son obtenidos por desprotección del ácido fórmico
seguido de una reducción con la ayuda de hidruro de aluminio y
litio.
El esquema 4 describe un procedimiento de
preparación de compuestos 17 que responden a la fórmula (I).
Esquema
4
a) trifluoroacetilimidazol,
piridina,
0ºC
b) PPh_{3}, DEAD ó DIAD, CH_{3}COSH, THF
c) NaOH, EtOH, H_{2}O, 50ºC
d) HCl 3N
La función amino de los compuestos 3, 8 ó 14 es
protegida con la ayuda de trifluoroacetilimidazol en la piridina a
0ºC. Se lleva a cabo seguidamente, sobre los compuestos 15 una
reacción de tipo Mitsunobu en presencia de PPh_{3}, DEAD (o DIAD)
y ácido tioacético, para conducir a los compuestos 16. Seguidamente,
los compuestos 17 son obtenidos por desprotección a 50ºC en medio
básico bajo atmósfera inerte seguido de una acidificación por una
solución acuosa de ácido clorhídrico.
Para la síntesis de los compuestos 30 de fórmula
(I) se puede utilizar un procedimiento a través de derivados
mercaptoácido 28.
Estos derivados marcaptoácido 28 son preparados
a partir de malonatos 23 monosustituidos obtenidos ya sea a partir
de halogenuros comerciales, sea a partir de halogenuros 18, sea a
partir de alcoholes activados 22 (mesilato, tosilato, etc).
Los esquemas 5 y 6 describen la preparación de
halogenuros no comerciales 18 y de alcoholes activados 22.
Esquema
5
\vskip1.000000\baselineskip
W = Cl, Br
N varía de 3 a 11
Y= O,S
Ar es tal como se ha definido en la fórmula
(I)
a) NaOH 9N, THF reflujo
b) K_{2}CO_{3}, DMF, temperatura
ambiente
Los compuestos 18 pueden ser obtenidos según dos
vías: mediante tratamiento con sosa 9N a reflujo en presencia de THF
o mediante la utilización de K_{2}CO_{3} en polvo en DMF a
temperatura ambiente.
Esquema
6
Para la síntesis de los alcoholes activados 22
de fórmula
R^{2}-CH(OZ)-(CH_{2})n_{2}-Y-Ar
(Z = Ms, Ts) en la cual R^{2}, n_{2}, Y y Ar tienen las
definiciones precitadas en la fórmula (I), han utilizado el
siguiente procedimiento:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Z= Ms, Ts
a) MsCl o TsCl, CH_{2}Cl_{2}, temperatura
ambiente.
El esquema 7 describe la síntesis de malonatos
monosustituidos 23 obtenidos mediante reacción de un halogenuro
comercial, de un halogenuro 18 o de un alcohol activado 22 sobre el
malonato de dietilo.
Esquema
7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2}, n_{2}, Y y Ar tienen las definiciones
mencionadas anteriormente en la fórmula (I).
a) NaOEt 1,7M en EtOH, reflujo
b) CsF, DMF, 60ºC
Los malonatos 23 son obtenidos o bien a partir
de halogenuros comerciales o a través de los halogenuros 18 por
reacción con malonato de dietilo, en presencia de etilato de sodio
en etanol a reflujo, ya sea a partir de los alcoholes activados 22
por reacción con el malonato de dietilo en presencia de fluoruro de
cesio en DMF, a 60ºC.
Los malonatos 23 son transformados en derivados
mercaptoácidos 28 según el esquema 8.
\newpage
Esquema
8
R^{2}, n_{2}, Y y Ar tienen las definiciones
mencionadas anteriormente en la fórmula (I).
a) NaOH 6N, reflujo
b) paraformaldehido, HNEt_{2}, AcOEt
c) KOH, EtOH 0ºC
d) formol 37% , HNEt_{2}
e) NaOH 2N, acetona, H_{2}O
f) CH_{3}COSH, 70ºC
Los ácidos acrílicos 25 son obtenidos según dos
vías:
- una vía en dos etapas a través de los diácidos
24 obtenidos por saponificación en sosa 6N a reflujo,
después de una reacción de Mannich en presencia de
paraformaldehido, de dietilamina en acetato de etilo a
reflujo;
- una vía en tres etapas, a través de un
monoácido 26 obtenido por monosaponificación en potasa alcohólica a
0ºC, seguido de una reacción de Mannich que conduce a los éster
acrílicos 27 después de una saponificación mediante sosa 2N en una
mezcla de acetona-agua.
Los derivados 28 son obtenidos mediante adición
de Michael del ácido tioacético sobre los ácidos acrílicos 25 a
70ºC.
Los derivados 28 son transformados en derivados
mercaptoamina 30 según el esquema 9.
Esquema
9
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
a) DPPA, NEt_{3}, tolueno, ROH,
80ºC
\hskip0.32cm R= Et, Bn
b) DPPA, NEt_{3}, tBuOH, reflujo
c) NaOH 2N, MeOH, atmósfera inerte
d) NaOH 10N, EtOH, reflujo, atmósfera inerte
e) HCl 3N
f) HCl gas, MeOH, -10ºC.
Los aminotioles de fórmula 30 son obtenidos
según dos vías:
- una vía en dos etapas que consiste en efectuar
una reacción de Curtius sobre los ácidos 28 con la ayuda de DPPA,
NEt_{3} en tolueno y de un alcohol tal como etanol o alcohol
bencílico a 80ºC, durante una noche. Los carbonatos 29 son
seguidamente protegidos por una solución de sodio 10N en presencia
de etanol, a reflujo durante 2 horas bajo atmósfera inerte. Después
de acidificación mediante HCl 3N, se obtienen los aminotioles
30;
- una vía en tres etapas en la que la reacción
de Curtius es efectuada en tBuOH a reflujo, para conducir al
carbamato terbutílico 31. La función tioéster es seguidamente
saponificada mediante una solución acuosa de sosa en presencia de
MeOH, para conducir a los derivados 32. El grupo terbutoxicarbonilo
es seguidamente desprotegido mediante una solución de HCl gaseoso en
MeOH a -10ºC. Se obtienen así los aminotioles 30.
Esquema
10
El esquema 10 muestra la preparación de los
disulfuros 34 que responden a la fórmula (I), a partir de los
carbonatos 31 descritos en el esquema 9.
R^{2}, n_{2}, Y y Ar tienen las definiciones
mencionadas anteriormente en la fórmula (I)
a) NaOH N, EtOH
b) I_{2}, EtOH
c) HCl gas, MeOH, -10ºC
Los carbamatos 31 son sometidos a la acción de
sosa N en etanol, después de la adición de una solución 0,3 M de
yodo en etanol, para conducir a los disulfuros con nitrógeno
protegido 33. El grupo terbutoxicarbonilo es seguidamente protegido
por una solución de HCl gaseso en MeOH, a -10ºC, y se obtienen de
este modo los disulfuros 34.
Esquema
11
El esquema 11 muestra la preparación de los
compuestos S-acetilados 35, que responden a la
fórmula (I), a partir de los carbamatos 29 descritos en el esquema
9.
R^{2}, n_{2}, Y y Ar tienen las definiciones
mencionadas anteriormente en la fórmula (I)
a) HBr 30%/AcOH
El grupo benciloxicarbonilo es protegido por una
solución de HBr gaseoso al 30% en ácido acético a temperatura
ambiente, para conducir a los derivados 35.
Los inventores han demostrado que los compuestos
(I) según la invención presentan propiedades inhibidoras de la
LTA_{4} hidrolasa.
Los mismos poseen una interesante actividad
terapéutica, en particular en el dominio de los tratamientos
anti-inflamatorios.
Ellos poseen igualmente una interesante
actividad anti-artrítica.
Los compuestos de la invención presentan también
propiedades anti-psoriáticas.
Además, los inventores han demostrado que los
compuestos de la invención previenen el aumento de los porcentajes
tisulares de LTB_{4} inducido por los inhibidores de la
ciclooxigenasa.
Los mismos resultan también de utilidad para
prevenir determinados efectos secundarios
pro-inflamatorios, paradoxales a los inhibidores de
ciclooxigenasa.
Por lo tanto, siendo LTB_{4} el ligando
endógeno del receptor que induce una proliferación de peroxisomas,
los compuestos de la invención encuentran también aplicación en los
dominios de la hepatoprotección y en el de la acción
anti-micótica.
La presente invención tiene también como
objetivo la utilización de los compuestos de fórmula (I), como
medicamentos que actúan como inhibidores de la actividad de la
LTA_{4} hidrolasa, en particular, para el tratamiento
anti-inflamatorio o
anti-artrítico.
La misma tiene también por objeto la utilización
de los compuestos de la invención como medicamentos
anti-psoriáticos.
Tiene también como objeto su utilización como
medicamentos hepato-protectores o
anti-micóticos.
Tiene todavía por objeto la utilización de los
citados compuestos como medicamentos destinados al tratamiento de
una sobreproducción de LTB_{4}, inducida especialmente por
inhibidores de ciclooxigenasa.
Tiene también por objeto la utilización de tales
compuestos (I) para la preparación de medicamentos destinados a
inhibir la actividad de la LTA_{4} hidrolasa.
Tiene como objetivo particular su utilización
para la preparación de medicamentos destinados a los tratamientos
mencionados anteriormente.
Los compuestos de fórmula (I) pueden ser
administrados en un vehículo o excipiente fisiológicamente
aceptable.
Asimismo, la presente invención tiene también
por objeto composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad
terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula (I) en
combinación con un vehículo o excipiente fisiológicamente
aceptable.
Los compuestos (I) de la invención pueden
también ser utilizados en combinación con inhibidores de
ciclooxigenasa.
La invención está también relacionada con
medicamentos o composiciones farmacéuticas que contienen una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto (I) y una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto inhibidor de ciclooxigenasa,
eventualmente en combinación con un vehículo o excipiente
fisiológicamente aceptable.
La aspirina (ácido acetilsalicílico), el
ibuprofeno y el diclofenac constituyen ejemplos de inhibidores de la
ciclooxigenasa útiles según la invención.
Los medicamentos o composiciones farmacéuticas
según la invención pueden ser administrados ventajosamente a través
de vías locales cutáneas u oculares, por vía parenteral o por vía
oral, siendo esta última la preferida.
La invención tiene igualmente por objeto un
procedimiento de tratamiento para la inhibición de la actividad de
la LTA_{4} hidrolasa en el hombre.
Tiene también como objeto un procedimiento para
los tratamientos indicados anteriormente.
Tiene también por objeto un procedimiento para
el tratamiento de una sobreproducción de LTB_{4}, especialmente
inducida por inhibidores de ciclooxigenasa.
Otras ventajas y características de la invención
resultarán evidentes después de la lectura de los ejemplos de
preparación de los compuestos de fórmula (I) proporcionados a
título ilustrativo, al igual que de los resultados biológicos
proporcionados más adelante.
Se proporciona seguidamente una tabla
recapitulativa de ejemplos de compuestos de fórmula (I).
\newpage
Tabla Recapitulativa de los
ejemplos de compuestos de formula
(I)
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr
\cr}
\newpage
En los ejemplos proporcionados seguidamente, se
han utilizado las siguientes abreviaturas para los datos de RMN: s=
singulete, d= doblete, t= triplete, q= cuadruplete, m=
multiplete.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de 5 g (23,6 mmol) de
(S)-S-bencilcisteina en 50 ml de
EtOH enfriado a 0ºC se le añaden 4,7 g de cloruro de tionilo.
Se calienta seguidamente a reflujo durante 3
horas, se concentra el medio con un evaporador rotatorio y se recoge
el resto cono 50 ml de Et_{2}O.
Se filtra, se lava el precipitado con Et_{2}O
y se seca al vacío. Se obtienen 6,37 g de un sólido de color blanco
(98%).
La RMN de ^{1}H a 200 MH_{z} está en
consonancia con la estructura.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de 5,6 g (20,25 mmol) del
producto del ejemplo 1, se le añaden, a 0ºC, una solución de 2,45 g
(24,2 mmol) de NEt_{3} en 75 ml de Et_{2}O. Se agita durante 2
horas a 0ºC, se filtra y se evapora el filtrado a sequedad. Se
obtienen 2,7 g (11,3 mmol) de aminoéster libre que se tratan con 7
ml de Et_{2}O anhidro y se añaden a 0ºC sobre una suspensión de
0,52 g (13,7 mmol) de LAH en 36 ml de Et_{2}O anhidro. Se agita
durante una noche a temperatura ambiente, después se hidroliza
sucesivamente mediante 0,5 ml de agua, 0,5 ml de sosa al 15% y 1,5
ml de agua.
Se agita durante un período de 2 horas a
temperatura ambiente, se filtra, se enjuaga el precipitado con
Et_{2}O y se concentra el filtrado al vacío. Se obtienen así 1,64
g (8,3 mmol) de aminoalcohol de aspecto aceitoso.
Los ejemplos 3 a 6 son preparados según la misma
secuencia de reacción.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de etilato de sodio preparada a
partir de 12 g (300 mmol) de sodio en 306 ml de EtOH, es añadida a
una mezcla de 141 g (881,15 mmol) de malonato de dietilo y 38,4 g
(210 mmol) de
5-fenil-1-cloropentano.
Se somete a reflujo durante un período de 4 horas.
Se concentra al vacío, se recoge el resto con
agua y se extrae con Et_{2}O.
La fase etérea es lavada 3 veces con agua,
secada sobre MgSO_{4}, filtrada y después concentrada. El exceso
de malonato de dietilo es eliminado por destilación al vacío.
Se obtienen 57,2 g (rendimiento del 89%) de un
aceite de color amarillo.
A una solución de 12,25 g (40 mmol) del diester
del Ejemplo 7 en 21 ml de EtOH se le añaden, a 0ºC, una solución de
2,7 g (40,9 mmol) de potasa en 58 ml de EtOH.
Se agita durante una noche a 0ºC.
El medio es seguidamente concentrado. El resto
es recogido con 100 ml de agua y lavado con Et_{2}O (2 veces 30
ml). La fase acuosa es enfriada, después acidificada mediante una
solución de ácido clorhídrico concentrada. La fase acuosa es
extraída con éter (2 veces 40 ml). Las fases etéreas son agrupadas,
secadas sobre MgSO_{4}, filtradas y concentradas. Se obtienen así
9,8 g (rendimiento del 88%) de un aceite de color amarillo muy
viscoso.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 9,8 g del mono-ácido del
ejemplo 8 en 36 ml de tolueno se le añaden, gota a gota, 10,34 g
(37,53 mmol) de DPPA, seguido de 3,77 g (37,32 mmol) de NEt_{3}.
Se calienta a 80ºC durante 1 hora. Se regresa a temperatura ambiente
y se añaden 4,75 g (43,98 mmol) de alcohol bencílico y se calienta a
80ºC durante el transcurso de una noche. La fase toluénica es lavada
sucesivamente con agua (1 vez, 10 ml), con una solución acuosa
saturada de bicarbonato sódico (1 vez, 10 ml) y agua (1 vez, 5 ml).
Se seca la fase orgánica sobre MgSO_{4}, se filtra y concentra al
vacío.
Se obtienen de este modo 13,1 g del producto
bruto.
El producto bruto es purificado por
cromatografía flash sobre sílice con la mezcla éter etílico-éter de
petróleo (3/7) como eluyente. Se obtienen 8,1 g de carbamato (21
mmol; rendimiento= 61%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se colocan en solución 8,1 g (21 mmol) del
carbamato del ejemplo 9 en 60 ml de EtOH. Se añaden seguidamente 200
mg de Pd/C al 10% y después hidrógeno a una presión de alrededor de
1 bar, durante el transcurso de una noche a temperatura ambiente.
La suspensión es filtrada sobre celite y después evaporada a
sequedad. El resto, de aspecto aceitoso, es recogido en una solución
acuosa de HCl concentrado. La fase acuosa ácida es lavada con
Et_{2}O (2 veces, 20 ml). La fase acuosa es evaporada a sequedad y
el resto secado al vacío sobre P_{2}O_{5}, hasta obtener una
masa constante. Se obtienen de este modo 5,4 g (rendimiento del 90%)
de un sólido de color blanco.
El producto del ejemplo 10 es reducido en
aminoalcohol, 11 según el procedimiento descrito en el ejemplo 2.
Rendimiento = 84%
Se prepara el ejemplo 12 según la misma
secuencia de reacción que la descrita en el ejemplo 11.
Una solución de 16,9 g (100 mmol) de clorhidrato
de serinato de etilo obtenido según el procedimiento descrito
anteriormente en el ejemplo 1, pero partiendo de serina, en 150 ml
de cloroformo, es enfriada a 0-5ºC. Se le añaden 500
ml de ET_{2}O y 10,12 g (100 mmol) de trietilamina.
Se somete a agitación durante un período de 2
horas a 0ºC. Se filtra y evapora a sequedad.
Se obtienen 11,98 g de un aceite incoloro
(90%).
Los 11,98 g (90 mmol) del producto del ejemplo
13 son puestos en solución en 155 l de CH_{2}Cl_{2}. Se añaden,
bajo atmósfera inerte, 22,78 g (209,68 mmol) de cloruro de
trimetilsililo.
Se aplica reflujo durante un período de 20
minutos y después se regresa a temperatura ambiente. Se añaden
entonces 21,2 g (209,90 mmol) de trietilamina en 60 ml de
CH_{2}Cl_{2} y se somete después a reflujo durante un período de
45 minutos.
Se enfría seguidamente a 0ºC y se añade una
solución de 5,4 ml (135 mmol) de metanol anhidro en 22 ml de
CH_{2}Cl_{2}. Se deja que la temperatura aumente hasta alcanzar
la temperatura ambiente y entonces se añaden, sucesivamente, 9,1 g
(90 mmol) de NEt_{3}y 25 g (90 mmol) de cloruro de tritilo y se
somete a agitación durante el transcurso de una noche temperatura
ambiente
Se concentra al vacío, se recoge con 200 ml de
Et_{2}O. Se lava con agua (una vez, 30 ml).
Se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y concentra
al vacío.
Se obtienen 38,8 g del compuesto deseado.
A una solución de 38,8 g de producto del ejemplo
14 en 53 ml de THF se le añaden, a temperatura ambiente, 50 ml de
una solución molar de fluoruro de tetrabutilamonio (NBu_{4}F) en
THF. Se agita durante un período de diez minutos a temperatura
ambiente.
Se agregan seguidamente 500 ml de Et_{2}O y se
lava sucesivamente la capa acuosa con una solución acuosa saturada
de bicarbonato sódico (2 veces, 60 ml) seguido de una solución
acuosa saturada de tiosulfato sódico (2 veces, 60 ml). La fase
orgánica es secada sobre MgSO_{4}, filtrada y concentrada al
vacío. El resto, de aspecto aceitoso, es purificado por medio de
cromatografía flash, utilizando la mezcla éter de petróleo/
Et_{2}O (1/1), seguida de Et_{2}O, como eluyentes.
Se obtienen 29,31 g (78 mmol) del componente
deseado.
A una solución de 19,85 g (52,59 mmol) de
aminoéster del ejemplo 15 en 300 ml de tolueno, se le añaden,
sucesivamente, 14,75 g (56,23 mmol) de trifenilfosfina y 7,2 g (76,5
mmol) de fenol. El medio de reacción es sometido a una agitación
enérgica durante un período de 5 minutos, se añaden después 11,37 g
(56,2 mmol) de azodicarboxilato de diisopropilo.
Se mantiene en agitación durante el transcurso
de una noche a temperatura ambiente, se filtra el medio de reacción
y se evapora a sequedad. El resto, de aspecto aceitoso, se purifica
por medio de cromatografía flash, utilizando la mezcla éter-éter de
petróleo (5/95) como eluyente. Se obtienen de este modo 15,43 g (34
mmol) del compuesto deseado.
7,6 g (16,7 mmol) del aminoéster del ejemplo 16
son sometidos a agitación enérgica durante un período de 5 horas a
temperatura ambiente en presencia de 104 ml de ácido fórmico. El
medio de reacción es seguidamente evaporado a sequedad y se obtiene
un sólido de color blanco, el cual se recoge con 100 ml de agua. La
fase acuosa es lavada con Et_{2}O (3 veces, 20 ml), seguidamente
se basifica con la ayuda de bicarbonato sódico. La fase acuosa
básica es después extraída con acetato de etilo (3 veces, 20 ml). La
fase orgánica es secada sobre MgSO_{4}, filtrada y concentrada al
vacío. Se obtienen 2,1 g (10,1 mmol) del compuesto deseado.
Los 2,1 g (10,1 mmol) de aminoéster del ejemplo
17 son recogidos con 4 ml de Et_{2}O anhidro y añadidos, a 0ºC, a
una suspensión de 0,46 g (12,1 mmol) de LAH en 30 ml de Et_{2}O
anhidro. Se agita durante el transcurso de una noche a temperatura
ambiente, después se hidroliza sucesivamente con 0,3 ml de agua, 0,3
ml de sosa al 15% y 0,9 ml de agua. Se agita durante un período de
dos horas a temperatura ambiente, se filtra, se enjuaga el
precipitado con Et_{2}O y se concentra el filtrado al vacío. Se
obtienen de este modo 1,35 g (8,1 mmol) de aminoalcohol de aspecto
aceitoso.
El ejemplo 19 se prepara según la misma
secuencia de reacción que la descrita para el ejemplo 18.
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A una solución de 2,65 g (15,85 mmol) del
aminoalcohol 18 en 10 ml de piridina se le añaden, a 0ºC, 2,6 g
(15,85 mmol) de trifluoroacetilimidazol. Una vez transcurridos 30
minutos de agitación a 0ºC se acidifica el medio de reacción con
ácido fosfórico 10% acuoso y se extrae la fase acuosa con Et_{2}O
(2 veces, 15 ml). Las fases etéreas reunidas son lavadas con
H_{3}PO_{4} al 10% (1 vez, 10 ml) y después secadas sobre
MgSO_{4}. Se filtra y se concentra al vacío. El producto bruto es
purificado por medio de cromatografía flash, utilizando la mezcla
Et_{2}O/éter de petróleo (1/1) como eluyente. Se obtienen de este
modo 2,31 g (8,77 mmol) del producto esperado.
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A 3,45 g (13,15 mmol) de trifenilfosfina en
solución en 32 ml de THF se le añaden, a 0ºC, 2,3 g (13,2 mmol) de
DEAD. Se somete a agitación durante un período de 3 minutos a 0ºC
(aparición de un precipitado de color blanco). Se le añade entonces,
a esta temperatura, una solución de 1 g (13,14 mmol) de ácido
tioacético y 2,31 g (8,77 mmol) del alcohol obtenido en el ejemplo
20 en 16 ml de THF. Se somete a agitación durante un período de 2
horas a 0ºC y después se deja que el medio de reacción recupere la
temperatura ambiente. Después de una noche de agitación, se evapora
a sequedad. El resto es recogido en 100 ml de Et_{2}O y la fase
orgánica es seguidamente lavada mediante una solución acuosa
saturada de NaHCO_{3} (3 veces, 15 ml). Se seca la fase etérea
sobre MaSO_{4}, se filtra y concentra al vacío. El resto es
recogido en 60 ml de una mezcla de AcOEt-éter de petróleo (1/1) y se
somete a agitación durante el período de 1 hora a 0ºC. Se filtra y
evapora el filtrado al vacío. Se obtienen 4,92 g del producto bruto,
el cual se purifica por medio de cromatografía flash, utilizando la
mezcla éter-éter de petróleo (2/8) como eluyente. Se recuperan de
este modo 1,6 g (4,95 mmol) del producto esperado.
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A 1,6 g (4,95 mmol) del producto obtenido en el
ejemplo 21, se le añaden, en atmósfera de argón, 35 ml de una
solución de sosa 2N (agua-etanol 1/1). Se deja que
la reacción transcurra durante un período de 2 horas a 50ºC, se
regresa a temperatura ambiente y se elimina el EtOH al vacío. Se
enfría el medio de reacción a 5ºC y se acidifica, en atmósfera de
argón, con la ayuda de HCl 6N. La fase acuosa ácida es lavada con
Et_{2}O (2 veces, 10 ml) y después concentrada al vacío. El resto
sólido es extraído por medio de cloroformo, a reflujo. Después de
filtrar, las fases cloroformo son evaporadas a sequedad. Se obtiene
un sólido de color blanco que es purificado mediante trituración en
10 ml de Et_{2}O anhidro. Después de filtrar, el producto sólido
es secado por medio de un desecador sobre P_{2}O_{5}.
Se obtienen 0,73 g (3,3 mmol) de clorhidrato de
aminotiol.
RMN ^{1}H (200 MHz, D_{2}O): 7,35 a 7,15 (m,
2H); 7,0 a 6,8 (m, 3H); 4,60 (s, 4H); 4,3 a 4,0 (m, 2H); 3,75 a 3,55
(m, 1H); 3,0 a 2,7 (m, 2H).
F= 150ºC.
Los ejemplos 23 a 30 son preparados a partir de
los correspondientes aminoalcoholes, según la misma secuencia de
reacción que la descrita para el ejemplo 22.
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(Procedimiento
a)
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En un recipiente de reacción redondo se
introducen 17,41 g (185,25 mmol) de fenol, 14,5 ml de THF y 62 ml de
NaOH 9N.
Se añaden, gota a gota, 40 g (185,25 mmol) de
1,4-dibromobutano.
Se somete a agitación y se lleva a reflujo
durante un período de 45 minutos.
Una vez enfriado, se diluye con 50 ml de agua,
después se extrae con 100 ml de Et_{2}O. La fase orgánica se lava
con 30 ml de agua, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y
concentra.
El resto, de aspecto aceitoso, es destilado por
medio de una bomba con paletas.
Se recupera la fracción que destila a
80-105ºC bajo 1 mm de Hg.
Se obtienen 15,96 g (37%) de un aceite
incoloro.
(Procedimiento
b)
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En un recipiente de reacción redondo se
introducen, sucesivamente, 5 g (41,97 mmol) de
4-cianofenol; 45,3 g (209,87 mmol) de
1,4-dibromobutano; 28,96 g (209,85 mmol) de
carbonato de potasio en polvo y 50 ml de DMF anhidro.
Se somete a agitación a temperatura ambiente
durante un período de 20 horas.
Se filtra y se recoge el filtrado con 300 ml de
acetato de etilo.
La fase orgánica es lavada con una solución
acuosa saturada de NaCl (3 veces, 100 ml), secada sobre MgSO_{4},
filtrada y concentrada. Se obtienen 54,4 g de aceite el cual es
destilado al vacío en una bomba con paletas. Se recupera la fracción
de destilado a 100-110ºC bajo 1 mm de Hg.
Se obtienen 9,6 g (90%) de un aceite
incoloro.
Los ejemplos 33 a 81 son preparados según uno de
los procedimientos (a ó b) descritos anteriormente.
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W= Cl, Br; n varía de 3 a 11; Y = O, S; Ar es
tal y como se ha definido en la fórmula (I)
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr
\cr}
\newpage
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A una solución de
4-fenoxi-2-butanol
4,57 g (25,35 mmol) en 30 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añaden, a
0ºC, 3,07 g (30,29 mmol) de trietilamina. Se adicionan, gota a gota,
3,47 g (30,29 mmol) de cloruro de mesilo y se agita durante un
período de 4 horas a temperatura ambiente.
La fase orgánica es lavada con 10 ml de HCl 1,
2N, secada sobre MgSO_{4}, filtrada y después concentrada al
vacío. Se obtienen 6,5 g (rendimiento del 99%) de un resto de
aspecto aceitoso.
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En un matraz de reacción de fondo redondo, en
atmósfera inerte, se colocan 12,1 g (75,48 mmol) de malonato de
dietilo; 11,46 g (75,48 mmol) de fluoruro de cesio y 100 ml de DMF
anhidro. Se agita durante un período de 1 hora a temperatura
ambiente. Se añade una solución de 6,5 g (25,16 mmol) del mesilato
preparado en el ejemplo 83 en 25 ml de DMF anhidra. Se calienta a
60ºC durante un período de 24 horas.
Se diluye con 100 ml de acetato de etilo. Se
lava con agua (3 veces con 30 ml), con una solución acuosa saturada
de NaHCO_{3}. La fase orgánica es secada sobre MgSO_{4},
filtrada y concentrada. Se obtienen 21,4 g de un resto que se
destila con una bomba de paletas, con vistas a eliminar el exceso de
DMF y de malonato de dietilo. El resto (6,4 g) es sometido a
cromatografía sobre sílice (eluyente: éter-éter de petróleo 10/90).
Se obtienen 2,82 g (rendimiento del 35%) del malonato esperado.
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El producto del ejemplo 85 es preparado a partir
de malonato de dietilo y de 2-bromoetilfenilo, de
acuerdo con el mismo procedimiento que el descrito para el ejemplo
7.
Rendimiento= 85%, en forma de aceite de color
amarillo.
6,02 g (22,78 mmol) del diester malónico del
ejemplo 84 son diluidos con 26 ml de agua. Se añaden 2,25 g (56,2
mmol) de pastillas de sosa.
Se somete a agitación y se lleva a reflujo
durante 1h y 30.
Se diluye con agua y se lava con Et_{2}O (1
vez, 15 ml).
La fase acuosa es enfriada y acidificada por
medio de una solución acuosa de ácido clorhídrico concentrado, hasta
alcanzar pH=1.
Se procede a la extracción con Et_{2}O (2
veces, 25 ml). Las fases etéreas son reunidas, secadas sobre MgSO4,
filtradas y concentradas.
Se obtienen 4,1 g (86%) de un sólido de color
blanco.
A una solución de 4,1 g (19,7 mmol) del diácido
malónico del ejemplo 86 en 20 ml de AcOEt se le añaden 1,44 g (19,7
mmol) de dietilamina, seguidos de 0,99 g (33 mmol) de
paraformaldehido.
Se lleva a reflujo durante un período de 30
minutos.
La solución es enfriada seguidamente con la
ayuda de un baño de hielo y de agua, se diluye con 10 ml de agua, se
acidifica después con una solución de HCl 3N hasta alcanzar pH= 1.
La fase acuosa es eliminada. La fase orgánica es lavada con agua
(una vez, 10 ml), secada sobre MgSO_{4}, filtrada y
concentrada.
Se obtienen 3,23 g (93%) de un sólido de color
blanco.
El ácido acrílico del ejemplo 87 es calentado a
70ºC durante el transcurso de una noche con 2,23 g (29,34 mmol) de
ácido tioacético.
La solución es diluida con 10 ml de Et_{2}O y
después concentrada al vacío.
Se obtienen de este modo 4,6 g (99%) del ácido
deseado.
Los ejemplos 89 a 145 son preparados según la
misma secuencia de reacción que la descrita para el ejemplo 88:
El diester malónico del ejemplo 146 es preparado
a partir de malonato de dietilo y el derivado bromado del ejemplo
32, según el mismo procedimiento que el descrito para el ejemplo
7.
Rendimiento: 81%, sólido de color amarillo.
El diéster el ejemplo 146 es monosaponificado
según el mismo procedimiento que el descrito para el ejemplo 8.
Rendimiento: 90%, aceite viscoso de color
amarillo.
En un matraz de reacción de forma redonda se
introducen 8,45 g (27,70 mmol) del ácido del ejemplo 147, en
solución con 50 ml de CH_{2}Cl_{2}, que lo enfría con la ayuda
de un baño de hielo-agua.
Se añaden 2,02 g (27,67 mmol) de dietilamina y
2,8 ml de una solución acuosa con un 37% de formaldehído.
Se deja aumentar la temperatura hasta alcanzar
la temperatura ambiente, y después se agita durante el transcurso de
una noche.
La fase orgánica es lavada mediante una solución
de HCl N (2 veces, 20 ml), secada sobre MgSO_{4}, filtrada y
concentrada.
Se obtienen 7,26 (76%) de un sólido de color
amarillo.
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7,2 g (26,37 mmol) del éster del ejemplo 148 son
diluidos con 29 ml de acetona y 9 ml de agua. Se enfría hasta
alrededor de 5ºC y se añaden 32 ml de NaOH N. Se deja recuperar la
temperatura ambiente y se lleva a reflujo durante 6 horas.
Se concentra al vacío y se lava la fase acuosa
residual con el éter etílico (2 veces, 20 ml).
La fase acuosa es enfriada y después acidificada
hasta alcanzar pH= 1, con una solución de HCl 3N. El precipitado
obtenido es filtrado, lavado con agua (1 vez, 20 l) y secado al
vacío sobre P_{2}O_{5}, hasta obtener una masa constante.
Se obtienen 4,05 g (63%) de un sólido de color
blanco.
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Se calientan a 70ºC durante el transcurso de una
noche 4,05 g (16,59 mmols) del ácido del ejemplo 149 y 2,02 g (26,55
mmol) de ácido tioacético.
Se diluye con 20 ml de éter etílico y después se
concentra al vacío. El resto es cromatografiado sobre sílice
(eluyente 60/40 éter etílico/éter de petróleo).
Se obtienen 2,04 g (38%) del producto
deseado.
Los ejemplos 151 a 153 son preparados según la
misma secuencia de reacción que la descrita para el ejemplo 150.
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\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr
\cr}
\newpage
A 2,5 g (10 mmol) del ácido del ejemplo 88 en
solución con 10 ml de tolueno se le añaden, gota a gota, 2,9 g
(10,53 mmol) de DPPA y 1,06 g (10,47 mmol) de trietilamina. La
mezcla se lleva a 80ºC durante 1 hora. Una vez situada de nuevo a
temperatura ambiente, se añaden 0,73 ml (12,5 mmol) de etanol y se
calienta a 80ºC durante el transcurso de una noche.
Se diluye con 20 ml de tolueno y se lava
sucesivamente con agua (1 vez, 10 ml), con una solución acuosa
saturada de NaHCO_{3} (1 vez, 10 ml) y con agua (1 vez, 10
ml).
La fase orgánica es secada sobre MgSO_{4},
filtrada y concentrada. Se obtienen 3,1 g de un resto de aspecto
aceitoso que es sometido a cromatografía sobre sílice (eluyente:
éter-éter de petróleo 3/7). Se obtienen 1,5 g (rendimiento 50%) de
un sólido de color blanco.
A 0,92 g (3,1 mmol) del producto del ejemplo 154
en atmósfera inerte se le añaden 3 ml de una solución acuosa de sosa
10N y 0,3 ml de EtOH.
Se lleva a reflujo durante 1 hora y 30
minutos.
Se enfría a 0ºC y acidifica gota a gota hasta
alcanzar un pH = 1, con una solución de HCl 1N. Se lava con éter (2
veces, 10 ml) y se evapora a sequedad la fase acuosa. El resto
sólido es secado al vacío sobre P_{2}O_{5} y después extraído
por medio de CHCl_{3} a reflujo (2 veces, 20 ml).
Las fases orgánicas son reunidas y después
concentradas al vacío. El resto es seguidamente triturado con 10 ml
de éter anhidro. Se filtra, se lava el precipitado con éter (10 ml).
Después de secado al vacío, se obtienen 0,37 g (rendimiento: 50%)
del producto deseado.
RMN ^{1}H (200 MHz, D_{2}O): 7,4 a 7,0 (m,
5H); 4,65 (s, 4H); 3,4 a 3,15 (m, 1H); 3,0 a 2,5 (m, 4H); 2,05 a 1,7
(m, 2H).
Los ejemplos 156 a 180 son preparados según el
mismo procedimiento que el descrito para el ejemplo 155.
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A 2,04 g (6,35 mmol) del ácido del ejemplo 150
en solución con 16 ml de tBuOH se le añaden, sucesivamente, 1,74 g
(6,35 mmols) de DPPA, además de 0,64 g (6,35 mmol) de trietilamina.
Se calienta a reflujo durante una noche y después se concentra el
medio de reacción al vacío. El resto es recogido en 40 ml de acetato
de etilo y después se lavado sucesivamente con agua (1 vez, 10 ml),
con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (2 veces, 10 ml) y
después con agua (1 vez, 10 ml).
La fase orgánica es secada sobre MgSO_{4},
filtrada, después concentrada al vacío. Ser obtiene un resto de
aspecto aceitoso que se purifica mediante cromatografía flash sobre
sílice, utilizando la mezcla éter-éter de petróleo (4/7) y después
éter como eluyentes. Se obtienen 1,6 g (rendimiento 64%) de un resto
de aspecto aceitoso.
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A 1,6 g (4,08 mmol) del tioéster del ejemplo 181
en atmósfera inerte en solución con 10 ml de MeOH se le añaden 4,9
ml de una solución acuosa de sosa 1N. Se agita durante un período de
45 minutos a temperatura ambiente y después se concentra el medio e
reacción al vacío.
Se recoge el resto con éter (30 ml) y se lava
sucesivamente con agua (1 vez, 8 ml) después con una solución acuosa
de ácido clorhídrico 1N (1 vez, 8 ml). La fase etérea es secada
sobre MgSO_{4}, filtrada y después evaporada a sequedad. El resto
aceitoso es purificado mediante cromatografía flash sobre sílice
utilizando la mezcla éter-éter de petróleo (1/1) como eluyente. Se
obtienen 0,87 g (rendimiento del 60,8%) del compuesto deseado en
forma de un aceite de color naranja.
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Una solución de 0,87 g (2,48 mmol) del compuesto
del ejemplo 182 en 9 ml de MeOH es enfriada a -50ºC con la ayuda de
un baño de acetona/carbón helado. Se añade seguidamente HCl gaseoso
a la superficie del medio de reacción, de forma tal que la
temperatura no sobrepase los -10ºC. Una vez la adición deja de ser
exotérmica, se regresa a la temperatura ambiente y se concentra el
medio de reacción al vacío. Se obtienen 0,66 g de un sólido de color
blanco, el cual se seca al vacío sobre P_{2}O_{5}.
El sólido es seguidamente triturado en 10 ml de
Et_{2}O anhidro. Se filtra, se lava con 10 ml de Et_{2}O y se
seca con desecador. Se obtienen 0,58 g (rendimiento 81,5%) del
producto esperado.
RMN ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): 8,5 (s, 3H);
7,5 y 6,8 (AB, 4H, Japp.= 8 Hz); 3,95 (t, 2H, J= 6,5 Hz); 3,5 a 3,35
(m, 1H); 3,05 a 2,7 (m, 2H); 2,1 a 1,4 (m, 6H); 1,9 (t, 1H, J= 8
Hz).
Los ejemplos 184 a 218 son preparados según el
mismo procedimiento que el descrito para el ejemplo 183.
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A una solución de 20 g (58,82 mmoles) del ácido
racémico del ejemplo 115 en 200 ml de éter etílico se le añade una
solución de 9,70 g (58,82 mmol) de
(1R,2S)-(-)-efedrina en 50 ml de éter etílico. Se
mantiene la agitación durante 18 horas a temperatura ambiente.
Se filtra y se lava la sal con 100 ml de éter
etílico. Una vez secado al vacío, se obtienen 15,01 g (50%) de sal
de color blanco.
[\alpha]_{D}^{20}= -1,3º (c= 1,5 en
CHCl_{3}).
Esta sal es cristalizada seguidamente por medio
de disolución en 40 ml de diclorometano y 300 ml de éter etílico a
temperatura ambiente. La agitación es mantenida a temperatura
ambiente durante el transcurso de una noche.
Se filtra, se lava con éter etílico y se seca al
vacío. Se obtienen 6,84 g (86%) de sal.
[\alpha]_{D}^{21}= + 4,7º (c= 1,2
en el CHCl_{3}).
La recristalización se repite todavía 5 veces
con vistas a obtener un poder rotatorio estable.
El rendimiento global de las 6
recristalizaciones: 33%
Poder rotatorio de la sal final:
[\alpha]_{D}^{21}= + 7,8º (c = 1,2 en CHCl_{3}).
A una solución de 5,1 g (10,1 mmol) de sal (+)
óptimamente pura en 30 ml de diclorometano se la añade, a una
temperatura aproximada de 5ºC, una solución de HCl N hasta alcanzar
un valor de pH = 1. La fase orgánica es lavada con 10 ml de agua,
secada sobre MgSO_{4}, filtrada y concentrada al vacío. Se
obtienen así 3,26 g (95%) de un sólido de color blanco.
F= + 64ºC
[\alpha]_{D}^{22}= + 26,3º (C = 1,4
en CHCl_{3})
Rendimiento global del desdoblamiento: 16%
El ácido racémico del ejemplo 115 es desdoblado
con la (1S,2R)-(+)-efedrina en el éter etílico, tal
y como se ha descrito en el ejemplo 119.
Rendimiento: 63%
[\alpha]_{D}^{22}= + 1,1 (c= 1,2 en
CHCl_{3}).
La sal es seguidamente recristalizada 5 veces en
una mezcla de diclorometano y éter etílico, siguiendo el mismo modo
operativo que el descrito en el ejemplo 119.
El rendimiento global de la sal final =
[\alpha]_{D}^{21}= -7,8º (c = 1,2 en CHCl_{3}).
El ácido es seguidamente liberado, tal y como se
describe en el ejemplo 219.
Rendimiento: 97%
F= + 64ºC.
[\alpha]_{D}^{21}= -26,2º (c= 1,4
en CHCl_{3}).
Rendimiento global del desdoblamiento= 22%
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El isómero (+) es obtenido según la misma
secuencia de reacción que la descrita en el ejemplo 219, pero
partiendo del ácido racémico del ejemplo 89 y de la
(1R,2S)-(-)-efedrina.
Poder rotatorio de la sal después de la etapa de
desdoblamiento: [\alpha]_{D}^{21}= -5,6º (c = 1,2 en
CHCl_{3}).
Poder rotatorio de la sal obtenido después de 6
recristalizaciones: [\alpha]_{D}^{21}= + 6,1º (c = 1,2
en CHCl_{3}).
Poder rotatorio del ácido liberado:
[\alpha]_{D}^{21}= + 26,4º (c = 1,2 en CHCl_{3}).
Punto de fusión del ácido (+): < 50ºC.
Rendimiento global del desdoblamiento: 12%.
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El isómero (-) es obtenido según la misma
secuencia de reacción que la descrita en el ejemplo 220, pero
partiendo del ácido racémico del ejemplo 89 y de la
(1S,2R)-(+)-efedrina.
El poder rotatorio de la sal obtenido después de
la etapa de desdoblamiento: [\alpha]_{D}^{21}= + 6,1º
(c = 1,2 en CHCl_{3}).
Poder rotatorio de la sal después de 8
recristalizaciones: [\alpha]_{D}^{21}= -8,3º (c = 1,2
en CHCl_{3}).
Poder rotatorio del ácido liberado:
[\alpha]_{D}^{21}= -29,6º (c = 1,2 en CHCl_{3}).
Punto de fusión del ácido (-): < 50ºC.
Rendimiento global del desdoblamiento: 10%.
Los ejemplos 223 a 226 son preparados según el
mismo procedimiento que el descrito para el ejemplo 183.
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X = H, Oet
El ácido del ejemplo 89 es tratado con DPPA,
NEt_{3} y alcohol terbutílico según el mismo procedimiento que el
descrito para el ejemplo 181.
A una solución de 2,05 g (5,58 mmol) del
carbamato del ejemplo 227 en 10 ml de EtOH se la añaden, a 0ºC, 11,1
ml de NaOH 1N. Se agita durante el transcurso de una noche a
temperatura ambiente. Se añaden 10 ml de una solución 0,3 M de yodo
en etanol. Se evaporan los disolventes y se recoge con 50 ml de
Et_{2}O. Se lava con agua (1 vez, 20 ml), con una solución acuosa
saturada de tiosulfato sódico (2 veces, 20 ml) y con una solución
acuosa saturada de NaCl (1 vez, 15 ml). Se seca sobre MgSO_{4}, se
filtra y se concentra. Se obtienen 1,85 g de un sólido de color
blanco que se cromatografía sobre sílice (eluyente: éter-éter de
petróleo 2/8). Se obtienen 1,5 g (rendimiento: 84%) del sólido de
color blanco.
El carbamato del ejemplo 228 es tratado con HCl
gaseoso en MeOH, según el mismo procedimiento que el descrito para
el ejemplo 183.
RMN ^{1}H (DMSO-d6, 200 MHz):
8,3 (s grande, 3H); 7,35 a 7,1 (m, 2H); 7,0 a 6,75 (m, 3H); 3,9 (t,
2H, J= 5 Hz); 3,6 a 3,5 (m, 1H); 3,2 a 2,95 (m, 2H); 1,95 a 1,35 (m,
6H).
Los ejemplos 230 a 236 son preparados según el
mismo procedimiento que el descrito para el ejemplo 229.
B = H, -OEt,
-HN-
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}-CH_{3}, -CN
El ácido del ejemplo 89 es tratado con DPPA,
NEt_{3} y alcohol bencílico, según el mismo procedimiento que el
descrito para el ejemplo 9.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se ponen en solución 0,5 g (1,24 mmol) del
carbamato del ejemplo 230 en 6 ml de una solución de ácido
bromhídrico al 30% en ácido acético. Se agita durante 15 minutos a
temperatura ambiente y después se evapora a sequedad. Tras
trituración en éter etílico, el resto es secado al vacío sobre
P_{2}O_{5}.
Se obtienen 0,3 g (70%) de aceite.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): 8,2 (s
grande, 3H); 7,3 a 7,15 (m, 2H); 6,95 a 6,75 (m, 3H); 3,9 (t, 5 Hz,
2H); 3,65 a 3,05 (m, 3H); 2,3 (s, 3H); 2,2 a 1,5 (m, 6H).
Los compuestos han sido probados utilizando
LTA_{4} hidrolisa humana recombinante (Minami et col., FEBS
Setteres, 1988, 229: 279). La LTA_{4} hidrolasa expresada por
E. Coli JM109 es purificada principalmente según Minami et
col. (J. Biol. Chem., 1987, 262: 13873).
La inhibición de la actividad aminopeptidasa del
enzima es medida por medio de un procedimiento fluorimétrico en
microplacas de 96 pocillos. El enzima recombinante (0,5 \mug en 50
\mul de Tris-HCl 50 mM pH 7,4) es preincubado
durante un período de 10 minutos a 37ºC, en presencia de inhibidor y
de ditiotreitol (DTT, 10^{-5}M). El sustrato
alanil-amido-metilcumarina
(Ala-AMC, 25 \muM-Tris HCl 50 mM,
pH 7,4) es añadido y la incubación prosigue durante un período de 15
minutos a 37ºC. La liberación de AMC es medida a través de
fluorimetría.
Con vistas a evaluar la especificidad de los
compuestos según la invención, determinados de estos compuestos han
sido objeto de comprobación para determinar su capacidad de inhibir
la actividad de la aminopeptidasa M membranaria (EC 3.4.11.2). La
misma prueba es realizada con 0,1 \mug de aminopeptidasa M
(Pierce, USA).
Los resultados típicos se proporcionan en la
Tabla I que se muestra seguidamente:
\vskip1.000000\baselineskip
| Compuesto nº | Inhibición de la actividad de la | Inhibición de la aminopeptidasa M |
| LTA_{4} hidrolasa Ki | Ki | |
| 23 | 62 nM | - |
| 172 | 15 nM | - |
| 173 | 33 nM | 0,2 \muM |
La biosíntesis de LTB_{4} es medida en sangre
total humana, en presencia de inhibidores de la LTA_{4} hidrolasa
según la invención. Una muestra de 50 \mul de sangre tomada sobre
heparinato sódico es preincubada durante un período de 10 minutos a
37ºC en presencia de inhibidor (Tris-HCl 50 mM, NaCl
0,15 M; DTT 10^{-5}M, pH 7,4).
El substrato LTA_{4} ha sido preparado de
forma extemporánea a través de hidrólisis alcalina del éster
metílico de LTA_{4} (Cayman Chemical Co., USA). Tras 10 minutos de
incubación en presencia de LTA_{4} (1 \muM en
Tris-HCl 50 mM, NaCl 0,15 M; BSA 0,5%; pH 7,4), la
reacción es detenida por dilución a 1/20 en tampón fosfato de
potasio 0,1 M; NaN_{2} 1,5 mM; NaCl 0,4 M; EDTA 1 mM; BSA 0,1%; pH
7,4; -4ºC).
El LTB_{4} es dosificado a través de
inmunodosificación enzimática (Cayman Chemical Co., USA).
Los resultados se proporcionan en la Tabla II
que sigue a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
| Compuesto nº | Inhibición de la actividad de LTA_{4} en sangre total humana Ki |
| 172 | 190 nM |
| 173 | 200 nM |
Los compuestos inhibidores de la LTA_{4}
hidrolasa según la invención son colocados en suspensión en
metilcelulosa 1,25% y administrados a los ratones por vía oral a una
dosis de 10 mg/kg. Transcurridos 30 minutos, los ratones son
sacrificados y la sangre extraída sobre heparina de litio. Igual que
anteriormente, la sangre es entonces incubada durante un período de
10 minutos a 37ºC en presencia de LTA_{4}, seguidamente el
LTB_{4} obtenido es dosificado a través de inmunodosificación
enzimática.
Los resultados obtenidos se indican en la Tabla
III mostrada seguidamente:
\vskip1.000000\baselineskip
| Compuesto nº | (%) inhibición |
| 24 | 28 |
| 177 | 68 |
Zymosan es un polisacárido de la membrana
celular de levadura. Inyectado en la pata de los animales, el mismo
provoca una reacción inflamatoria local en forma de edema. Una hora
después de la administración a los ratones del inhibidor objeto de
prueba, por vía oral, a una dosis de 30 mg/kg, se les inyecta a los
ratones en la parte trasera izquierda 25 \mul de zymosan (0,05% en
NaCl 0,15M) y 25 \mul de suero fisiológico en la parte derecha,
como control. El animal es sacrificado a las 4 horas, las patas se
cortan a la altura del tobillo y se pesan con vistas a evaluar el
edema desarrollado.
Los resultados se proporcionan en la Tabla IV
que sigue a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
| Compuesto | (%) inhibición |
| 156 | 35 |
\vskip1.000000\baselineskip
Las bolsas de aire se forman en el ratón según
Dawson et Col. (Int. J. Tiss. React., 1991, XIII: 171). En el día J,
5 ml de aire son inyectados por vía subcutánea en la espalda del
ratón. Al día J + 3, la bolsa es mantenida reinyectando 3 ml de
aire. Al día J + 6, se administra, por vía oral, o bien un inhibidor
de ciclooxigenasa (indometacina 5 mg/kg), o bien un inhibidor de
LTA_{4} hidrolasa según la invención (25 mg/kg), o los dos
conjuntamente. Transcurrida una hora, se inyecta 1 ml de carragenina
al 1% en la bolsa de aire. Los animales son sacrificados 4 horas
después de la inyección de carragenina. La bolsa de aire es lavada
con 1 ml de tampón fosfato de potasio 50 mM, NaCl 0,15 M; pH 7,4. El
exhudante es recuperado, centrifugado a 10.000 g durante 5 minutos.
El LTB_{4} es dosificado en el sobrenadante mediante
inmunodosificación enzimática.
Los resultados son indicados en la Tabla V que
se muestra seguidamente:
\vskip1.000000\baselineskip
| Tratamiento | % LTB_{4} en relación al testigo no inflamado |
| Carragenina | +87% |
| Carragenina + Indometacina | +516% |
| Carragenina + Compuesto nº 156 | -24% |
| Carragenina + Indometacina + Compuesto nº 156 | -28% |
\vskip1.000000\baselineskip
La artritis al colágeno ha sido provocada en la
rata "Dark avanti" según el protocolo de Kamada et col. (Jpn.
J. Pharmacol., 1997, 74:313). Los inhibidores de LTA_{4} hidrolasa
son administrados ya sea de forma "preventiva" (a partir de
transcurrido un día desde la administración del colágeno), o bien de
forma curativa (desde las primeras manifestaciones patológicas, o
sea a partir de transcurridos 15 días desde la administración del
colágeno). Los resultados de la Tabla VI informan acerca del efecto
del compuesto 229 administrado 2 veces por vía i.p., a una dosis de
10 mg/kg sobre la zona de artritis el día 23 después de la
administración del colágeno. El efecto es comparado con el de la
indometacina (1,5 mg/kg, p.o.).
\newpage
Los resultados se indican en la Tabla VI que se
muestra seguidamente:
| Tratamiento | Puntuación |
| Vehículo | 3,1 \pm 0,90 |
| Compuesto 229 (curativo) | 0,38 \pm 0,19 |
| Compuesto 229 (preventivo) | 0 |
| Indometacina (curativo) | 1,35 \pm 0,61 |
Por otra parte, los compuestos según la
invención, en particular los compuestos de fórmula (II) ó (III),
presentan una buena biodisponibilidad, superior a la de los
compuestos conocidos en la técnica, en particular los del documento
WO 94/00420.
Claims (47)
1. Compuestos que responden a la siguiente
fórmula general (I):
en la
cual:
- X representa -NH_{2}
- R^{1} y R^{2} son elegidos,
independientemente, de entre los siguientes grupos:
- i)
- un átomo de hidrógeno
- ii)
- un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono;
- n_{1} varía de 1 a 4
- n_{2} varía de 0 a 10
- R^{3} es elegido de entre los siguientes
grupos:
- i)
- un átomo de hidrógeno
\hskip0.3cm145
- Y es elegido de entre los siguientes
grupos:
- i)
- -O-
- ii)
- -CH_{2}-
- iii)
- -S-
- iv)
- -OCH_{2}-
- v)
- -SCH_{2}-
- Ar es elegido de entre los siguientes
grupos:
- i)
- un grupo fenilo, no sustituido, o mono o polisustituido por sustituyentes elegidos de entre los átomos de halógeno y los grupos CF_{3}, alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, NH_{2}, NO_{2}, CN, OH, CO_{2}H, OPh, OCH_{2}Ph, SMe, SEt, Ph, CH_{2}Ph y NHCOR^{7} donde R^{7} es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono,
\hskip0.2cm146
\hskip0.1cm147
\hskip0.1cm148
\hskip0.2cm149
\hskip0.2cm150
- R^{6} representa un grupo alquilo de cadena
lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono o un
grupo fenilo;
con exclusión de los compuestos de fórmula I en
los cuales:
X es -NH_{2}, R^{1} y R^{2} son, cada uno
de ellos, un átomo de hidrógeno, n_{1}=1, n_{2}=0, Y es un grupo
-OCH_{2}- ó -SCH_{2}-, Ar es un grupo fenilo y R^{3} es un
átomo de hidrógeno o los correspondientes radicales iv)
así como sus isómeros,
diastereoisómeros y enantiómeros y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
2. Compuestos de fórmula general (I):
en la
cual:
- X representa -NH_{2}
- R^{1} y R^{2} son elegidos,
independientemente, de entre los siguientes grupos:
- i)
- un átomo de hidrógeno
- ii)
- un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono;
- n_{1} varía de 1 a 4
- n_{2} varía de 0 a 10
- R^{3} es elegido de entre los siguientes
grupos:
- i)
- un átomo de hidrógeno
\hskip0.3cm152
- Ar es elegido de entre los siguientes
grupos:
- i)
- un grupo fenilo, no sustituido, o mono o polisustituido por sustituyentes elegidos de entre átomos de halógeno y los grupos CF_{3}, alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, NH_{2}, NO_{2}, CN, OH, CO_{2}H, OPh, OCH_{2}Ph, SMe, SEt, Ph, CH_{2}Ph y NHCOR^{7} donde R^{7} es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- R^{6} representa un grupo alquilo de cadena
lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono o un
grupo fenilo
e Y es elegido de entre:
- i)
- -O-
- ii)
- -CH_{2}-
- iii)
- -S-
3. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizados porque R^{1} representa un átomo de
hidrógeno.
4. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizados porque R^{1} es distinto de hidrógeno.
5. Compuestos según una de las reivindicaciones
1 a 4, caracterizados porque n_{1} es igual a 1.
6. Compuestos según una de las reivindicaciones
1 a 4, caracterizados porque n_{1} es distinto de 1.
7. Compuestos según una de las reivindicaciones
1 a 5, caracterizados porque los mismos responden a la
siguiente fórmula (II)
en la que X, R^{2}, R^{3}, Y,
Ar y n_{2} tienen el significado proporcionado en la
reivindicación 1 ó
2.
8. Compuestos según una de las reivindicaciones
1 a 7, caracterizados porque X representa NH_{2}.
9. Compuestos según una de las reivindicaciones
1 a 8, caracterizados porque R^{3} representa un átomo de
hidrógeno.
10. Compuestos según una de las reivindicaciones
1 a 9, caracterizados porque R^{2} es distinto de un átomo
de hidrógeno.
11. Compuestos según la reivindicación 10, en la
que R^{2} representa un grupo metilo.
12. Compuestos según una de las reivindicaciones
1 a 9, caracterizados porque R^{2} es un átomo de
hidrógeno.
13. Compuestos según una de las reivindicaciones
1 a 12, caracterizados porque los mismos responden a la
siguiente fórmula (III)
en la que Y, Ar y n_{2} tienen el
significado indicado en las reivindicaciones 1 o
2.
14. Compuestos según una de las reivindicaciones
1 a 13, caracterizados porque n_{2} es igual a cero.
15. Compuestos según una de las reivindicaciones
1 a 13, caracterizados porque n_{2} varía de 1 a 4.
16. Compuestos según la reivindicación 15, en la
que n_{2} varía de 2 a 4.
17. Compuestos según una de las reivindicaciones
1 a 13, caracterizados porque n_{2} es igual a 3.
18. Compuestos según una de las reivindicaciones
1 a 13, caracterizados porque n_{2} es superior a 4.
19. Compuestos según una de las reivindicaciones
1 a 18, caracterizados porque Y representa un átomo de
oxígeno.
20. Compuestos según una de las reivindicaciones
1 a 18, caracterizados porque Y representa -CH_{2}-.
21. Compuestos según una de las reivindicaciones
1 a 18, caracterizados porque Y representa un átomo de
azufre.
22. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1, 3 a 18, caracterizados porque Y
representa
-OCH_{2}- ó -SCH_{2}-.
-OCH_{2}- ó -SCH_{2}-.
23. Compuestos según una de las reivindicaciones
1 a 18, caracterizados porque n_{2} es igual a cero e Y es
elegido de entre -O-, -S-, -OCH_{2}- y -SCH_{2}-.
24. Compuestos según una de las reivindicaciones
1 a 23, caracterizados porque Ar representa un grupo fenilo
no sustituido.
25. Compuestos según una de las reivindicaciones
1 a 23, caracterizados porque Ar representa un grupo fenilo
sustituido.
26. Compuestos según la reivindicación 25, en la
que Ar es un grupo fenilo monosustituido.
27. Compuestos según una de las reivindicaciones
1 a 23, caracterizados porque Ar representa un grupo fenilo
mono ó polisustituido por un grupo elegido de entre átomos de
halógeno, CF_{3}, alquilo de cadena lineal o ramificada que
contiene de 1 a 6 átomos de carbono, O(alquilo de
cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de
carbono), NO_{2}, CN, CO_{2}H, OPh, OCH_{2}Ph, Ph y
CH_{2}Ph.
28. Compuestos según una de las reivindicaciones
1 a 23, caracterizados porque Ar representa un grupo fenilo
mono o polisustituido por un átomo de halógeno, un grupo
alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a
6 átomos de carbono o -O(alquilo de cadena lineal o
ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono).
29. Compuestos según una de las reivindicaciones
1 a 23, caracterizados porque Ar representa un grupo fenilo
sustituido por un grupo -OPh, -OCH_{2}Ph, -Ph ó -CH_{2}Ph.
30. Compuestos según una de las reivindicaciones
1 a 23, caracterizados porque Ar representa un grupo
naftilo.
31. Compuestos según una de las reivindicaciones
1 a 23, caracterizados porque Ar representa el grupo
32. Compuestos según una de las reivindicaciones
1 a 23, caracterizados porque Ar representa el grupo
33. Compuestos según una de las reivindicaciones
precedentes, caracterizados porque los mismos son
elegidos de entre
- clorhidrato de
(S)-2-amino-3-fenoxi-1-propanotiol
- clorhidrato de
(S)-2-amino-3-benciloxi-1-propanotiol
- clorhidrato de
(R)-2-amino-3-benciloxi-1-propanotiol
- clorhidrato de
(2S,3R)-2-amino-3-metil-3-benciloxi-1-propanotiol
- clorhidrato de
(2R,3S)-2-amino-3-metil-3-benciloxi-1-propanotiol
- clorhidrato de
(S)-2-amino-3-benciltio-1-propanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-7-fenil-1-heptanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-2-metil-6-fenoxi-1-hexanotiol.
- clorhidrato de
(S)-2-amino-3-(4-bencilfenoxi)-1-propanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-4-fenil-1-butanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-6-fenoxi-1-hexanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-7-fenoxi-1-heptanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-7-(4-metoxifenoxi)-1-heptanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-6-(4-metoxifenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-6-(4-metilfenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-6-(3-metilfenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-6-(3-metoxifenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-6-(4-clorofenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-6-(4-bromofenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-6-(4-fluorofenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-6-(2-metoxifenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-6-feniltio-1-hexanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-6-(3,4-dioximetilenofenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-6-(4-etoxifenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-6-(4-etilfenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-5-fenil-1-pentanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-4-fenoxi-1-butanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-6-fenil-1-hexanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-4-feniltio-1-butanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-6-(2,6-dimetilfenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-4-benciltio-1-butanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-5-fenoxi-1-pentanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-6-(2-metilfenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-6-(4-fenoxifenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-6-(4-carboxifenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-6-(4-cianofenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de
[2(R,S)-3(R,S)]-2-amino-3-metil-6-fenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-6-(4-fenilfenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-6-(4-benciloxifenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-6-(2-naftiloxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-6-(1-naftiloxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-8-fenoxi-1-octanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-9-fenoxi-1-nonanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-6-(3-trifluorometilfenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-6-(3-fluorofenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-6-(2,4-difluorofenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-6-(2-fluorofenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-6-pentafluorofenoxi-1-hexanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-6-(4-nitrofenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-8-fenil-1-octanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-6-(3,5-dimetoxifenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-6-(4-butoxifenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-6-(4,5-diclorofenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-6-(2-piridoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-6-(3-cianofenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-5-(4-bencilfenoxi)-1-pentanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-6-(3-clorofenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-7-(4-cianofenoxi)-1-heptanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-5-(4-cianofenoxi)-1-pentanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-6-(3-etilfenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-6-(4-trifluorometilfenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-7-(4-bencilfenoxi)-1-heptanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-6-(4-bencilfenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-5-(3-etilfenoxi)-1-pentanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-5-(4-metilfenoxi)-1-pentanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-6-(4-acetamidofenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-6-(4-yodofenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-6-(4-propoxifenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-5-(4-benzoilfenoxi)-1-pentanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-5-(4-etoxifenoxi)-1-pentanotiol
- clorhidrato de
(R,S)-2-amino-7-(4-etoxifenoxi)-1-heptanotiol
- clorhidrato de
(+)-2-amino-6-(4-etoxifenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de
(-)-2-amino-6-(4-etoxifenoxi)-1-hexanotiol
- clorhidrato de
(+)-2-amino-6-fenoxi-1-hexanotiol
- clorhidrato de
(-)-2-amino-6-fenoxi-1-hexanotiol
34. Compuestos según una de las reivindicaciones
1 a 8, 10, 11, 12, 14 a 32 y 33, caracterizados porque
R^{3} representa el grupo
teniendo R^{6} el significado
dado en la reivindicación
1.
35. Compuestos según una de las reivindicaciones
1 a 8, 10, 11, 12, 14 a 32 y 33, caracterizados porque
R^{3} representa el grupo,
teniendo R^{6} el significado
dado en la reivindicación
1.
36. Compuestos según una de las reivindicaciones
8, 10, 11, 12, 14 a 32 y 33, caracterizados porque R^{3}
representa el grupo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
37. Compuestos según una de las reivindicaciones
34 a 36, caracterizados porque los mismos son elegidos de
entre:
- diclorhidrato de
1,1-ditio-bis-(2-(R,S)-amino-6-fenoxihexano)
- bromhidrato de
(R,S)-2-amino-6-fenoxi-1-S-acetiltiohexano
- diclorhidrato de
1,1-ditiobis-(2-(+)-amino-6-fenoxihexano)
(isómero A)
- diclorhidrato de
1,1-ditiobis-(2-(-)-amino-6-fenoxihexano)
(isómero B)
- diclorhidrato de
1,1,-ditiobis-(2-(R,S)-amino-6-(4-etoxifenoxi)-1-hexano)
- diclorhidrato de
1,1-ditiobis-(2(+)-amino-6-(4-etoxifenonoxi)-1-hexano)
(isómero A)
- diclorhidrato de
1,1,-ditiobis-2-(-)-amino-6-(4-etoxifenoxi)-1-hexano
(isómero B)
- diclorhidrato de
1,1,-ditiobis-(2-(R,S)-amino-6-(4-acetamidofenoxil)-1-hexano
- diclorhidrato de
1,1,-ditiobis-(2-(R,S))-amino-6-(4-cianofenoxi)-1-hexano.
38. Composición farmacéutica
caracterizada porque comprende, a título de principio
activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 37, en
combinación con un vehículo o excipiente
fisiológicamente aceptable.
39. Utilización de un compuesto de fórmula
general (I)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual:
- X representa -NH_{2}
- R^{1} y R^{2} son elegidos,
independientemente, de entre los siguientes grupos:
- i)
- un átomo de hidrógeno
- ii)
- un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono;
- n_{1} varía de 1 a 4
- n_{2} varía de 0 a 10
- R^{3} es elegido de entre los siguientes
grupos:
- i)
- un átomo de hidrógeno
\hskip0,2cm164
- Y es elegido de entre los siguientes
grupos:
- i)
- -O-
- ii)
- -CH_{2}-
- iii)
- -S-
- iv)
- -OCH_{2}-
- v)
- -SCH_{2}-
- vi)
- -NH
- Ar es elegido de entre los siguientes
grupos:
- i)
- un grupo fenilo, no sustituido, o mono o polisustituido por sustituyentes elegidos de entre los átomos de halógeno y los grupos CF_{3}, alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, NH_{2}, NO_{2}, CN, OH, CO_{2}H, OPh, OCH_{2}Ph, SMe, SEt, Ph, CH_{2}Ph y NHCOR^{7} donde R^{7} es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- -
- R^{6} representa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo fenilo para la fabricación de un medicamento destinado a inhibir la actividad de LTA4.
40. Utilización de un compuesto de fórmula (I)
según la reivindicación 39, para la fabricación de un medicamento
destinado a un tratamiento anti-inflamatorio.
41. Utilización de un compuesto de fórmula (I)
según la reivindicación 39, para la fabricación de un medicamento
destinado a un tratamiento anti-artrítico.
42. Utilización de un compuesto de fórmula (I)
según la reivindicación 39, para la fabricación de un medicamento
destinado a un tratamiento anti-psoriático.
43. Utilización de un compuesto de fórmula (I)
según la reivindicación 39, para la fabricación de un medicamento
destinado a un tratamiento hepato-protector.
44. Utilización de un compuesto de fórmula (I)
según la reivindicación 39, para la fabricación de un medicamento
destinado a un tratamiento anti-micótico.
45. Utilización de un compuesto de fórmula (I)
según la reivindicación 39, para la fabricación de un medicamento
destinado a un tratamiento de una sobreproducción de LTB_{4},
inducida especialmente por un inhibidor de ciclooxigenasa.
46. Composición farmacéutica
caracterizada porque comprende, a título de principio
activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto se
fórmula (I) según la reivindicación 39 y una cantidad
terapéuticamente eficaz de un inhibidor de ciclooxigenasa.
47. Composición según la reivindicación 46, que
comprende además un vehículo o excipiente fisiológicamente
aceptable.
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