JP2006514925A - アミド化合物および該化合物を用いる方法 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
本発明は肝臓X受容体(LXR)の調節剤として有用な化合物に関する。加えて、本発明はかかる化合物を含む医薬処方およびその医薬用途に関する。
LXRは転写調節因子である。そのオーファン核受容体、LXRαおよびLXRβ(集合的にLXRと称する)はコレステロール平衡の維持において一定の役割を果たしている。ピートら、Curr.Opin.Genet.Dev.8:571−575(1998)を参照のこと。加えて、LXRはATP結合カセットトランスポーター−1(ABCA1)遺伝子と結合し、該遺伝子の発現を増加させ、その結果としてABCA1蛋白の増加がもたらされる。ABCA1はコレステロールの肝外細胞から発生期HDL粒子への流出の調節に関与する膜結合輸送蛋白である。ABCA1遺伝子における変異は、HDLコレステロールが全く存在しない、あるいは低レベルで存在し、それと付随して心臓血管疾患の危険性が高度に増加する結果をもたらす遺伝病に関与している。ブルックス−ウィルソンら、Nat.Genet.22:336−345(1999);ボドジオックら、Nat.Genet.22:347−351(1999);およびルストら、Nat.Genet.22:352−355(1999)を参照のこと。ABCA1遺伝子における変異と同型接合のABCA1ノックアウトマウスは実質的には血漿中HDLがなく、それに対して異型接合体は野生型動物のHDLの50%を産生する。オルソら、Nat.Genet.24:192−196(2000)およびマックネイシュら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA97:4245−4250(2000)を参照のこと。ABCA1の発現増加はHDLコレステロールの増加、コレステロール吸収の減少および過剰なコレステロールのマクロファージを含む肝外組織からの除去の促進をもたらす。LXRアゴニストはまた、アポリポ蛋白EおよびABCA1(共に細胞コレステロールの流出に関与する)のマクロファージ発現をアップレギュレートする。マクロファージを刺激することで、ABCA1、ABCG1およびapoE発現のアップレギュレーションならびにコレステリルエステルトランスファー蛋白およびリポ蛋白リパーゼ、LXRアゴニストを含む他の標的遺伝子の発現の強化を通してのコレステロール流出は血漿中リポ蛋白に影響を及ぼす。
ZはCH、CR3またはNであり、ここでZがCHまたはCR3である場合、kは0−4であり、tは0または1であって、ZがNである場合、kは0−3であり、tは0である;
Yは−O−、−S−、−N(R12)−または−C(R4)(R5)−から選択され;
W1はC1−C6アルキル、C0−C6アルキルC3−C8シクロアルキル、アリールまたはHetから選択され、ここで該C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、ArおよびHetは置換されていなくても、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−CO2R12、−C0−C6アルキル−C(O)SR12、−C0−C6アルキル−CONR13R14、−C0−C6アルキル−COR15、−C0−C6アルキル−NR13R14、−C0−C6アルキル−SR12、−C0−C6アルキル−OR12、−C0−C6アルキル−SO3H、−C0−C6アルキル−SO2NR13R14、−C0−C6アルキル−SO2R12、−C0−C6アルキル−SOR15、−C0−C6アルキル−OCOR15、−C0−C6アルキル−OC(O)NR13R14、−C0−C6アルキル−OC(O)OR15、−C0−C6アルキル−NR13C(O)OR15、−C0−C6アルキル−NR13C(O)NR13R14または−C0−C6アルキル−NR13COR15から独立して選択される1またはそれ以上の基で置換されていてもよく、ここで該C1−C6アルキルは置換されていなくても1個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく;
QはC3−C8シクロアルキル、ArまたはHetから選択され、ここで該C3−C8シクロアルキル、ArおよびHetは置換されていなくても、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−CO2R12、−C0−C6アルキル−C(O)SR12、−C0−C6アルキル−CONR13R14、−C0−C6アルキル−COR15、−C0−C6アルキル−NR13R14、−C0−C6アルキル−SR12、−C0−C6アルキル−OR12、−C0−C6アルキル−SO3H、−C0−C6アルキル−SO2NR13R14、−C0−C6アルキル−SO2R12、−C0−C6アルキル−SOR15、−C0−C6アルキル−OCOR15、−C0−C6アルキル−OC(O)NR13R14、−C0−C6アルキル−OC(O)OR15、−C0−C6アルキル−NR13C(O)OR15、−C0−C6アルキル−NR13C(O)NR13R14または−C0−C6アルキル−NR13COR15から独立して選択される1またはそれ以上の基で置換されていてもよく、ここで該C1−C6アルキルは置換されていなくても1個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく;
nは2−8であり;
mは0または1であり;
qは0または1であり;
tは0または1であり;
R1およびR2は、各々独立して、H、ハロ、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−NR13R14、−C0−C6アルキル−OR12、−C0−C6アルキル−SR12、−C1−C6アルキル−Het、−C1−C6アルキル−Arまたは−C1−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択されるか、R1およびR2はそれらが結合する炭素と一緒になって3−5員の炭素環または複素環式環を形成し、ここで該複素環式環はN、OまたはSから選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、ここで該C1−C6アルキルはいずれも置換されていなくても1個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく;
R6およびR7は、各々独立して、H、ハロ、C1−C6アルキル、−C0−C6アルキル−Het、−C0−C6アルキル−Arまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択され;
R8およびR9は、各々独立して、H、ハロ、C1−C6アルキル、−C0−C6アルキル−Het、−C0−C6アルキル−Arまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択され;
各R13および各R14は、独立して、H、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−Ar、−C0−C6アルキル−Hetまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択されるか、またはR13およびR14はそれらが結合する窒素と一緒になって、N、OまたはSから選択される1個またはそれ以上の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい4−7員の複素環式環を形成し;および
R15はC1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−Ar、−C0−C6アルキル−Hetまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択される;
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物;
3−[3−[[2−[3,4−ビス(フェニルメトキシ)フェニル]−2−ヒドロキシエチル](フェニルメチル)アミノ]プロピル]−ベンズアミド、
(S)−2−ヒドロキシ−5−[2−[(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)(フェニルメチル)アミノ]エトキシ]−ベンズアミド、
5−[2−[[2−[3,5−ビス(フェニルメトキシ)フェニル]−2−ヒドロキシエチル](フェニルメチル)アミノ]エトキシ]−2−ヒドロキシ−ベンズアミド、
2−ヒドロキシ−4−[3−[(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)(フェニルメチル)アミノ]プロポキシ]−ベンズアミド、
2−ヒドロキシ−4−[2−[(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)(フェニルメチル)アミノ]エトキシ]−ベンズアミド、
(R)−2−ヒドロキシ−5−[2−[(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)(フェニルメチル)アミノ]エトキシ]−ベンズアミド、
2−ヒドロキシ−5−[3−[(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)(フェニルメチル)アミノ]プロピル]−ベンズアミド、
2−ヒドロキシ−5−[2−[(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)(フェニルメチル)アミノ]エトキシ]−ベンズアミド、
5−[2−[[2−[3−(アミノスルホニル)−4−メトキシフェニル]−2−ヒドロキシエチル](フェニルメチル)アミノ]エトキシ]−2−ヒドロキシ−ベンズアミド、
(R)−4−[2−[[2−ヒドロキシ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル](フェニルメチル)アミノ]エトキシ]−ベンゼンアセトアミド、
(R)−4−[2−[(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)(フェニルメチル)アミノ]エトキシ]−ベンゼンアセトアミド、
4−[2−[(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)(フェニルメチル)アミノ]エトキシ]−ベンゼンアセトアミド、
5−[2−[[2−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル](フェニルメチル)アミノ]エトキシ]−2−ヒドロキシ−ベンズアミン、または
4−[2−[[2−[3,4−ビス(フェニルメトキシ)フェニル]−2−ヒドロキシエチル](フェニルメチル)アミノ]エトキシ]−ベンズアミド、
以外の化合物を対象とする。
ZはCH、CR3またはNであり、ここでZがCHまたはCR3である場合、kは0−4であって、tは0または1であり、ZがNである場合、kは0−3であって、tは0であり;
Yは−O−、−S−、−N(R12)−または−C(R4)(R5)−から選択され;
W1はC1−C6アルキル、C0−C6アルキルC3−C8シクロアルキル、アリールまたはHetから選択され、ここで該C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、ArおよびHetは置換されていなくても、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−CO2R12、−C0−C6アルキル−C(O)SR12、−C0−C6アルキル−CONR13R14、−C0−C6アルキル−COR15、−C0−C6アルキル−NR13R14、−C0−C6アルキル−SR12、−C0−C6アルキル−OR12、−C0−C6アルキル−SO3H、−C0−C6アルキル−SO2NR13R14、−C0−C6アルキル−SO2R12、−C0−C6アルキル−SOR15、−C0−C6アルキル−OCOR15、−C0−C6アルキル−OC(O)NR13R14、−C0−C6アルキル−OC(O)OR15、−C0−C6アルキル−NR13C(O)OR15、−C0−C6アルキル−NR13C(O)NR13R14または−C0−C6アルキル−NR13COR15から独立して選択される1またはそれ以上の基で置換されていてもよく、ここで該C1−C6アルキルは置換されていなくても1個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく;
nは2−8であり;
mは0または1であり;
qは0または1であり;
tは0または1であり;
R1およびR2は、各々独立して、H、ハロ、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−NR13R14、−C0−C6アルキル−OR12、−C0−C6アルキル−SR12、−C1−C6アルキル−Het、−C1−C6アルキル−Arまたは−C1−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択されるか、またはR1およびR2はそれらが結合する炭素と一緒になって3−5員の炭素環または複素環式環を形成し、ここで該複素環式環はN、OまたはSから選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、当該C1−C6アルキルのいずれも置換されていなくても1個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく;
R6およびR7は、各々独立して、H、ハロ、C1−C6アルキル、−C0−C6アルキル−Het、−C0−C6アルキル−Arまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択され;
R8およびR9は、各々独立して、H、ハロ、C1−C6アルキル、−C0−C6アルキル−Het、−C0−C6アルキル−Arまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択され;
各R13および各R14は、独立して、H、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−Ar、−C0−C6アルキル−Hetまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択されるか、またはR13およびR14はそれらが結合する窒素と一緒になってN、OまたはSから選択される1個またはそれ以上の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい4−7員の複素環式環を形成し;および
R15はC1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−Ar、−C0−C6アルキル−Hetまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択される;
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法を対象とする。
特に限定しない限り、本明細書におけるアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールまたはHet(いずれの3−5員、4−7員または5−7員の炭素環または複素環式環あるいは環部分をも含む)は、各々独立して、置換されていなくても、後記する1またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。
LXR介在疾患または症状は、炎症、心臓血管疾患およびアテローム性動脈硬化症を包含する。従って、本発明の方法はさらにコレステロール逆輸送を亢進し、コレステロール吸収を阻害し、炎症を減少させる方法を含む。本発明はまた、本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
本明細書で用いられる、「アルキル」なる語は、特記しない限り、炭素数1ないし10の直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素をいい、それは置換されていなくても後記する1またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。代表的なアルキルは、メチル(Me)、エチル(Et)、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、n−ペンチル、ネオペンチルおよびヘキシルならびにその構造異性体を包含するが、これに限定されるものではない。本明細書中のいずれの「アルキル」もハロ、−OH、−SH、−NH2、−NH(置換されていないC1−C6アルキル)、−N(置換されていないC1−C6アルキル)(置換されていないC1−C6アルキル)、置換されていない−OC1−C6アルキルおよび−CO2Hからなる群より独立して選択される1またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい。
本発明の化合物が塩基である場合、所望の塩は、その遊離塩基を無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタリン酸などと、あるいは有機酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、マレイン酸、乳酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、リンゴ酸、ピルビン酸、蓚酸、グリコール酸、クエン酸、酒石酸、グルコン酸、グルタル酸、ラクトバイオニック(lactobionic)酸、オロチン酸、コール酸、ピラノシジル(pyranosidyl)酸、例えばグルクロン酸またはガラクツロン酸、アミノ酸、例えばアスパラギン酸またはグルタミン酸、芳香族酸、例えば安息香酸、サリチル酸、桂皮酸、パモン酸または1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、スルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸などで処理することを含む、当該分野にて知られているいずれか適当な方法により調製することができる。医薬上許容される塩のさらなる例として、硫酸塩、ピロ硫酸塩、二硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、クロリド、ブロミド、ヨーダイド、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸、蓚酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−1,4−ジオール酸塩、ヘキシン−1,6−ジオール酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、マンデル酸塩およびスルホン酸塩、例えばキシレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−1−スルホン酸塩およびナフタレン−2−スルホン酸塩が挙げられる。本発明の化合物の医薬上許容される塩の具体例(例えば、塩酸塩)は実施例にて提供される。
本発明の化合物は酸および塩基の両方の部分を含有してもよいため、医薬上許容される塩は、これらの化合物を、各々、アルカリ性試薬または酸性試薬と反応させることで調製してもよい。従って、本発明はまた、本発明の化合物の一の医薬上許容される塩、例えば塩酸塩を本発明の化合物の他の医薬上許容される塩、例えばメタンスルホン酸塩またはナトリウム塩に変換することも提供する。
本発明の化合物は少なくとも1つのキラル中心を含有し、単一の立体異性体(例えば、単一のエナンチオマー)、立体異性体の混合物(例えば、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物)またはそのラセミ混合物として存在しうる。かかる単一の立体異性体、混合物およびラセミ体はすべて、意図的に、本発明の広い範囲内に含まれる。本明細書にて単一の立体異性体として同定される化合物は、エナンチオマーとして少なくとも90%純粋な形態にて存在する化合物を意味するものとして記載する。本明細書にて示される化学構造物中に存在するキラル炭素の立体化学が特定されていない場合、その化学構造物は意図的に該化合物に存在しうる各キラル中心のいずれかの立体異性体を含有する化合物をも含むものである。かかる化合物は、光学的に純粋な(エナンチオマーとして純粋な)または実質的に光学的に純粋な材料を用い、合成的に本明細書に記載の操作に従って得てもよい。別法として、これらの化合物は、慣用的操作に従って、ラセミ混合物を含む立体異性体の混合物を分割/分離することにより得ることができる。立体異性体の混合物の分割/分離に有用な代表的な方法として、クロマトグラフィーおよび結晶化/再結晶化が挙げられる。他の有用な方法は「Enantiomers、Racemates, and Resolutions」 J. Jacquesら、1981、John Wiley and Sons, New York, NYにて見ることができ、その内容を出典明示により本明細書の一部とする。
ZはCHまたはNであり、ここでkは0、1または2であり;
Yが−O−または−C(R4)(R5)−であり;
W1がC1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、アリールまたはHetより選択され、ここで該C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、ArおよびHetは置換されていなくても、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C4アルキル−CO2R12、−C0−C4アルキル−C(O)SR12、−C0−C4アルキル−CONR13R14、−C0−C4アルキル−COR15、−C0−C4アルキル−NR13R14、−C0−C4アルキル−SR12、−C0−C4アルキル−OR12、−C0−C4アルキル−SO3H、−C0−C4アルキル−SO2NR13R14、−C0−C4アルキル−SO2R12、−C0−C4アルキル−SOR15、−C0−C4アルキル−OCOR15、−C0−C4アルキル−OC(O)NR13R14、−C0−C4アルキル−OC(O)OR15、−C0−C4アルキル−NR13C(O)OR15、−C0−C4アルキル−NR13C(O)NR13R14または−C0−C4アルキル−NR13COR15から独立して選択される1またはそれ以上の基で置換されていてもよく、ここで該C1−C6アルキルは置換されていなくても1個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく;
nは3であり;
mは0または1であり;
qは0または1であり;
tは0であり;
R1およびR2は、各々独立して、H、フルオロ、C1−C6アルキル、−C0−C4アルキル−OR12、−C0−C4アルキル−SR12、−C1−C4アルキル−Het、−C1−C4アルキル−Arまたは−C1−C4アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択され、ここで該C1−C6アルキルのいずれも置換されていなくても1個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく;
R4およびR5は、各々独立して、H、フルオロまたはC1−C6アルキルから選択され;
R6およびR7は、各々独立して、H、フルオロまたはC1−C6アルキルから選択され;
R8およびR9は、各々独立して、H、フルオロまたはC1−C6アルキルから選択され;
R13およびR14は、各々独立して、H、C1−C6アルキル、−C0−C4アルキル−Ar、−C0−C4アルキル−Hetまたは−C0−C4アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択されるか、またはR13およびR14はそれらが結合する窒素と一緒になってN、OまたはSから選択される1個またはそれ以上の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい4−7員の複素環式環を形成し;および
R15はC1−C6アルキル、−C0−C4アルキル−Ar、−C0−C4アルキル−Hetまたは−C0−C4アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択される;
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物;
ただし、該化合物は2−ヒドロキシ−4−[3−[(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)(フェニルメチル)アミノ]プロポキシ]−ベンズアミド以外の化合物を対象とする。
ZはCHまたはNであり、ここでkは0、1または2であり;
Yは−O−または−C(R4)(R5)−であり;
W1はC1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、アリールまたはHetから選択され、ここで該C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、ArおよびHetは置換されていなくても、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C4アルキル−CO2R12、−C0−C4アルキル−C(O)SR12、−C0−C4アルキル−CONR13R14、−C0−C4アルキル−COR15、−C0−C4アルキル−NR13R14、−C0−C4アルキル−SR12、−C0−C4アルキル−OR12、−C0−C4アルキル−SO3H、−C0−C4アルキル−SO2NR13R14、−C0−C4アルキル−SO2R12、−C0−C4アルキル−SOR15、−C0−C4アルキル−OCOR15、−C0−C4アルキル−OC(O)NR13R14、−C0−C4アルキル−OC(O)OR15、−C0−C4アルキル−NR13C(O)OR15、−C0−C4アルキル−NR13C(O)NR13R14または−C0−C4アルキル−NR13COR15より独立して選択される1またはそれ以上の基で置換されていてもよく、ここで該C1−C6アルキルは置換されていなくても1個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく;
nは3であり;
mは0または1であり;
qは0または1であり;
tは0であり;
R1およびR2は、各々独立して、H、フルオロ、C1−C6アルキル、−C0−C4アルキル−OR12、−C0−C4アルキル−SR12、−C1−C4アルキル−Het、−C1−C4アルキル−Arまたは−C1−C4アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択され、ここで該C1−C6アルキルはいずれも置換されていなくても1個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく;
R3の各々は同一または異なり、独立して、ハロ、シアノ、C1−C6アルキル、−C0−C4アルキル−NR13R14、−C0−C4アルキル−OR12、−C0−C4アルキル−SO2NR13R14または−C0−C4アルキル−CO2Hから選択され、ここで該C1−C6アルキルは置換されていなくても1個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく;
R6およびR7は、各々独立して、H、フルオロまたはC1−C6アルキルから選択され;
R8およびR9は、各々独立して、H、フルオロまたはC1−C6アルキルから選択され;
R13およびR14は、各々独立して、H、C1−C6アルキル、−C0−C4アルキル−Ar、−C0−C4アルキル−Hetまたは−C0−C4アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択されるか、またはR13およびR14はそれらが結合する窒素と一緒になってN、OまたはSから選択される1個またはそれ以上の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい4−7員の複素環式環を形成し;および
R15はC1−C6アルキル、−C0−C4アルキル−Ar、−C0−C4アルキル−Hetまたは−C0−C4アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択される;
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法を対象とする。
本発明の化合物の一の具体例において、R10およびR11は、各々独立して、H、C1−C10アルキル、−C0−C6アルキル−O−Ar、−C0−C6アルキル−S(O)2C1−C6アルキル、−C0−C6アルキル−S(O)2−Ar、−C0−C6アルキル−Hetから選択されるか、またはR10およびR11はそれらが結合する窒素と一緒になって、N、OまたはSから選択される1個またはそれ以上の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい4−7員の複素環式環を形成する。「アルキル」、「アリール」、「Het」および「4−7員の複素環式環」なる語について上記した定義によれば、R10およびR11の定義はまた、上記の定義にて限定される置換基で置換されていてもよい、アルキル、アリール、Hetおよび4−7員の複素環式環基を包含する。
−Y(CR4R5)n−部分が置換されており、R4およびR5が少なくとも1個の(CR4R5)部分で異なる場合(例えば、R4またはR5の一方がメチルであり、R4およびR5の他方が水素である場合)、キラル化合物が得られる。これらのキラル化合物の単一の立体異性体、混合物およびラセミ体はすべて意図的に本発明の広い範囲内に含まれるものである。
もう一つ別の具体例において、本発明の化合物はnが2−4であると定義される。具体的な例においては、nは3である。
本発明の化合物の具体的な例においては、qが1であって、R8およびR9の両方がHである。
本発明は上記した個々のおよび好ましい基のすべての組み合わせに及ぶことを理解すべきである。
本発明の化合物のもう一つ別の特に限定されない具体例において、R1およびR2はHである。
Yが−S−、−N(R12)−または−C(R4)(R5)−であるか;または
W1が置換されていなくても、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−CO2R12、−C0−C6アルキル−C(O)SR12、−C0−C6アルキル−CONR13R14、−C0−C6アルキル−COR15、−C0−C6アルキル−NR13R14、−C0−C6アルキル−SR12、−C0−C6アルキル−OR12、−C0−C6アルキル−SO3H、−C0−C6アルキル−SO2NR13R14、−C0−C6アルキル−SO2R12、−C0−C6アルキル−SOR15、−C0−C6アルキル−OCOR15、−C0−C6アルキル−OC(O)NR13R14、−C0−C6アルキル−OC(O)OR15、−C0−C6アルキル−NR13C(O)OR15、−C0−C6アルキル−NR13C(O)NR13R14または−C0−C6アルキル−NR13COR15から独立して選択される1またはそれ以上の基で置換されていてもよいC1−C6アルキルまたはHetであり、ここで該C1−C6アルキルは置換されていなくても1個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく;または
tが1であるか;または
R4またはR5の少なくとも一方がハロ、C1−C6アルキル、−C0−C6アルキル−Het、−C0−C6アルキル−Arまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルであるか;または
R6またはR7の少なくとも一方がハロ、C1−C6アルキル、−C0−C6アルキル−Het、−C0−C6アルキル−Arまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルであるか;または
R8またはR9の少なくとも一方がハロ、−C0−C6アルキル−Het、−C0−C6アルキル−Arまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルであるか;または
R4、R5、R10またはR11の少なくとも一つがH以外の基であるか、またはW2がC1−C4アルキルまたはHetである。
本発明のさらに別の具体的な例は、式I、II、I−AまたはII−Aの化合物であって、R10、R11またはW2の少なくとも一つが以下のとおりである化合物である:
R10またはR11の少なくとも一つがH以外の基であるか、またはW2がC1−C4アルキルまたはHetである。
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−ベンジル)−(2,2−ジフェニルエチル)−アミノ]−プロポキシ}フェニル)−1−モルホリン−4−イル−エタノン;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−ベンジル)−(2,2−ジフェニルエチル)−アミノ]−プロポキシ}フェニル)−N−メチル−アセトアミド;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−ベンジル)−(2,2−ジフェニルエチル)−アミノ]−プロポキシ}フェニル)−N,N−ジメチル−アセトアミド;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−ベンジル)−(2,2−ジフェニルエチル)−アミノ]−プロポキシ}フェニル)−1−ピペリジン−1−イル−エタノン;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−ベンジル)−(2,2−ジフェニルエチル)−アミノ]−プロポキシ}フェニル)−1−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エタノン;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−ベンジル)−(2,2−ジフェニルエチル)−アミノ]−プロポキシ}フェニル)−1−ピロリジン−1−イル−エタノン;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−ベンジル)−(2,2−ジフェニルエチル)−アミノ]−プロポキシ}フェニル)−N−エチル−アセトアミド;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−ベンジル)−(2,2−ジフェニルエチル)−アミノ]−プロポキシ}フェニル)−1−アゼチジン−1−イル−エタノン;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−ベンジル)−(2,2−ジフェニルエチル)−アミノ]−プロポキシ}フェニル)−1−アゼパン−1−イル−エタノン;
(S)−2−(3−{3−[[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル](2−フェニル−プロピル)アミノ]プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−N−(1H−イミダゾール−2−イルメチル)−アセトアミド;
N−(5−ブロモ−チオフェン−2−イルメチル)−2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−N−チオフェン−2−イルメチル−アセトアミド;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−アセトアミド;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アセトアミド;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−N−(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アセトアミド;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−N−(2−メトキシ−エチル)−N−メチル−アセトアミド;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−N,N−ビス−(2−メトキシ−エチル)−アセトアミド;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−N−フラン−2−イルメチル−アセトアミド;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−N−(2−チオモルホリン−4−イル−エチル)−アセトアミド;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−アセトアミド;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−N−ピリジン−3−イルメチル−アセトアミド;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−N−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−アセトアミド;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−N−(3−フェノキシ−エチル)−アセトアミド;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−N−(3−イソプロポキシ−プロピル)−アセトアミド;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−N−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル)−アセトアミド;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−N−(4−メチル−チアゾール−2−イルメチル)−アセトアミド;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−N−(1−チオフェン−2−イル−エチル)−アセトアミド;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−N−チオフェン−3−イルメチル−アセトアミド;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−N−(5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−アセトアミド;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−N−ピリジン−2−イルメチル−アセトアミド;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−N−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アセトアミド;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−N−オクチル−アセトアミド;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−N−デシル−アセトアミド;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−N−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エチル]−アセトアミド;
[2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−エタノイルアミノ]−2−チオフェン−2−イル−酢酸;
3−[2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−エタノイルアミノ]−プロピオン酸;
3−[2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−エタノイルアミノ]−酢酸;
2−(3−{(R)−3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−ブトキシ}−フェニル)−1−モルホリン−4−イル−エタノン;
4−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−N,N−ジメチル−ベンズアミド;
1−(4−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−1−モルホリン−4−イル−メタノン;
1−(4−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−1−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;
3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−N,N−ジメチル−ベンズアミド;
3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−N−フェニル−ベンズアミド;
1−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−1−モルホリン−4−イル−メタノン;
1−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−1−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;
N−[1−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−メタノイル]−ベンゼンスルホンアミド;
N−[2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−エタノイル]−メタンスルホンアミド;
N−[2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−エタノイル]−ベンゼンスルホンアミド;
N−[−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル−エタノイル]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
N−[2−(3−{3−[(クロロトリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−エタノイル]−N−メチル−メタンスルホンアミド;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−((S)−2−フェニル−プロピル)−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−1−モルホリン−4−イル−エタノン;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−((R)−2−フェニル−プロピル)−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−N,N−ジメチル−アセトアミド;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−((R)−2−フェニル−プロピル)−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)アセトアミド;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−((R)−2−フェニル−プロピル)−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−N−メチル−アセトアミド;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−((R)−2−フェニル−プロピル)−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−N,N−ジメチル−アセトアミド;
ならびにその立体異性体、立体異性体の混合物またはラセミ体およびその医薬上許容される塩または溶媒和物を包含する。
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−ベンジル)−(2,2−ジフェニルエチル)−アミノ]−プロポキシ}フェニル)−N−メチル−アセトアミド;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−ベンジル)−(2,2−ジフェニルエチル)−アミノ]−プロポキシ}フェニル)−N,N−ジメチル−アセトアミド;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−ベンジル)−(2,2−ジフェニルエチル)−アミノ]−プロポキシ}フェニル)−N−エチル−アセトアミド;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−N,N−ビス−(2−メトキシ−エチル)−アセトアミド;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−N−チオフェン−3−イルメチル−アセトアミド;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−((R)−2−フェニル−プロピル)−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)アセトアミド;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−((R)−2−フェニル−プロピル)−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−N−メチル−アセトアミド;
ならびにその立体異性体、立体異性体の混合物またはラセミ体およびその医薬上許容される塩または溶媒和物を包含する。
本発明の方法は、治療上有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む。本明細書にて用いられる場合、「治療上有効量」なる語は所定の効果を得るのに十分な本発明の化合物の量をいう。したがって、LXR介在疾患または症状の予防または治療方法に用いられる本発明の化合物の治療上有効量はLXR介在疾患または症状を予防または治療するのに十分な量であろう。同様に、コレステロール逆輸送を増大させる方法に用いられる本発明の化合物の治療上有効量はコレステロール逆輸送を増大させるのに十分な量であろう。
経口投与に適する処方は、錠剤、カプセル、カシェ、ロゼンジなどの別個の単位として提供され、その各々は、散剤または顆粒として、水性または非水性液体の溶液または懸濁液として、あるいは水中油型または油中水型エマルジョンとして、所定量の活性化合物を含有してもよい。
非経口投与に適する処方は、典型的には、所定の濃度の活性化合物を含有する滅菌水性溶液を含む;その溶液は意図するレシピエントの血液と等張であることが好ましい。非経口投与に適する他の付加的な処方として、生理学的に適当な共溶媒および/または界面活性剤およびシクロデキストリンなどの複合剤を含有する処方が挙げられる。水中油型エマルジョンはまた非経口処方用の適当な処方である。かかる溶液は静脈内に投与するのが好ましいが、皮下または筋肉内注射で投与してもよい。
局所または経鼻内投与に適する処方は、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾルおよびオイルを包含する。かかる処方に適する担体として、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコールおよびその混合物が挙げられる。
本発明の処方は、いずれか適当な方法により、典型的には活性化合物を液体担体または微細化固体担体あるいはその両方と要求される割合にて均一かつ密に混合し、要すれば、その得られた混合物を所望の形状とすることにより調製することができる。
吸入投与に適する処方は、種々の型の定量加圧エアロゾル、噴霧器、吸引器により生成することのできる微粒子ダストまたはミストを包含する。
口腔を介して肺に投与する場合、その粉末または小滴の粒度は、典型的には、気管支樹にデリバリーできるように、0.5−10μM、好ましくは1−5μMの範囲にある。経鼻投与の場合、鼻腔にて保持されるように、10−500μMの範囲にある粒度が好ましい。
具体的に記載されている成分に加えて、本発明の処方は、問題となる処方の型を考慮した、製薬学の分野における当業者に既知の他の物質を含んでいてもよい。例えば、経口投与に適する処方はフレーバー剤を含んでいてもよく、鼻腔内投与に適する処方は香料を含んでいてもよい。
本発明の一の具体例において、式I、II、I−AおよびII−Aの化合物を調製する方法は、
(a)式:HY’−(CR4R5)n−L
[式中、Y’は−O−、−S−、−NHまたは保護された−NHであり、Lは脱離基、例えば、ハロゲン(ヨーダイド、ブロミドまたはクロリド)、スルホネート(トシレート、メシレート、トリフレートなど)または脱離基に変換される基(例えば、アルコール)である]
で示されるアルコールを、式:
で示されるアルコールと反応させて、式:
(d)所望により、工程(b)にて形成された化合物をそのN−オキシドに酸化してもよい、工程を含む。
(a)式:R’O−(CR4R5)n−1−C=C−H
[式中、R’はヒドロキシル保護基である]
で示されるアセチレンを、触媒の存在下、式:
で示されるハロゲン含有芳香族化合物と反応させ、式:
(e)所望により、工程(b)にて形成された化合物をそのN−オキシドに酸化してもよい、工程を含む。
式I、II、I−AおよびII−Aの化合物はスキーム1−3に記載の方法と類似する方法により調製された。
試験方法および実施例において、以下の語は特定された意義を有する:「pRSETa」はインビトロゲンより入手可能な既知の発現ベクターであり;「IPTG」はイソプロピル β−D−チオガラクトピラノシドを意味し;「PO4」はホスフェートを意味し;「PBS」はリン酸緩衝セイラインを意味し;「TBS」はトリス緩衝セイラインを意味し;EDTAはエチレンジアミン四酢酸を意味し;「DTT」はジチオスレイトールを意味し;「FAF−BSA」は脂肪酸不含ウシ血清アルブミンを意味し;「SRC−1」はステロイド受容体コアクチベーター1を意味し;「CS」はチャコールストリップドを意味し;「nM」はナノモル濃度を意味し;「μM」はマイクロモル濃度を意味し;「mM」はミリモル濃度を意味し;「mmol」はミリモルを意味し;「g」はグラムを意味し;「ng」はナノグラムを意味し;「mg/ml」はミリリットル当たりのミリグラムを意味し;「μL」はマイクロリットルを意味し;および「mL」はミリリットルを意味する。
この検定はコアクチベーター蛋白、SRC1から由来のペプチドのアゴニスト結合LXR への補充を測定するものである。他の核受容体コファクターから由来のペプチドを同様に調製して検定してもよい。
LiSAに適するヒトLXRβリガンド結合ドメインを生成するために、修飾ポリヒスチジンタグ(MKKGHHHHHHG)(配列番号1)をフレームにてヒトLXRβリガンド結合ドメイン(ジンバンク受け入れ番号U07132のアミノ酸185−461)に融合させ、IPTG誘発性T7プロモーターの制御の下、発現ベクターpRSETa(インビトロゲン)にサブクローンした。ヒトLXRリガンド結合ドメインをイー・コリ株BL21(DE3)にて発現させた。10リットルの発酵バッチを、0.1mg/mlのアンピシリンを含むRichPO4培地中、25℃で12時間増殖させ、9℃に冷却し、OD600=14の密度になるまで36時間その温度を保持した。この細胞密度で、0.25mM IPTGを添加し、最終のOD600=16まで9℃で24時間誘導を行った。遠心分離(20分間、3500g、4℃)により細胞を収穫し、その濃縮細胞スラリーをPBS中−80℃で貯蔵した。
この検定において、1μMの24(S),25−エポキシコレステロールは、10000蛍光単位のバックグラウンド測定値より大きな20000蛍光単位の測定値を付与した。
his標識化LXRαリガンド結合ドメイン(ジンバンク受け入れ番号U22662のアミノ酸183−447、14番目のアミノ酸をAからRに訂正した)を用いてLXRαについての検定を上記した試験方法1に従って行った。この検定において、1μMの24(S),25−エポキシコレステロールは10000蛍光単位のバックグラウンド測定値より大きな20000蛍光単位の測定値を付与した。
3−ヒドロキシフェニル酢酸メチル(11.3g、0.068モル)の無水トルエン(300mL)中溶液を3−ブロモプロパノール(12.2g、0.088ミリモル)で処理した。ついで、ポリマー結合したトリフェニルホスフィン(36.0g、0.108ミリモル、3ミリモル/g、Fluka Chemie)を添加し、その混合物を15分間反応させた。ついで、該反応混合物を0℃に冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(16.9g、0.084モル)を滴下方式にて添加した。室温にて一夜攪拌した後、その粗反応混合物を濾過し、その固体を100mLのトルエンで洗浄した。濾液を真空下で濃縮した後、粗生成物を、溶出液として15%EtOAc:ヘキサンを用いる、シリカゲル(シリカゲル60、EMサイエンス)上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、15.8g(81%收率)の標記化合物を油状物として得た:1H NMR(CDCl3、400MHz)δ 7.23−7.19(m,1H)、6.85−6.7(m,3)、4.09−4.06(t,2H,J=5.8)、3.67(s,3H)、3.67−3.56(m,4H)、2.32−2.26(p,2H,J=6.0);MS(ESP+) m/e 288(MH+);TLC(ヘキサン:EtOAc/3:1) Rf=0.68。元素分析(C12H15O3Brとして)C;H;N;。
2,2−ジフェネチルアミン(10.0g、50.7ミリモル)および2−クロロ−3−トリフルオロメチルベンズアルデヒド(10.5g、50.7ミリモル)のメタノール(80mL)およびオルトギ酸トリメチル(40mL)中溶液を室温で15時間攪拌すると同時に、ポリマー支持のホウ水素化樹脂(20.3g、55.8ミリモル、2.5ミリモル/g、Aldrich)を一度に添加した。室温で24時間攪拌した後、該反応物を濾過し、濾液を真空下にて濃縮した。粗生成物を、溶出液としてEtOAc:ヘキサン/40:60(1%NH4OHを含む)を用いる、シリカゲル(シリカゲル60、EMサイエンス)上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、11.2g(57%收率)の標記化合物を油状物として得た:1H NMR(CDCl3、400MHz)δ 7.57(d,1H,J=8.0)、7.52(d,1H,J=7.6)、7.32−7.15(m,11H)、4.20(t,1H,J=7.6)、3.94(s,2H)、3.22(d,2H,J=7.6);HPLC(Waters symmetry shield、RPq 3.5ミクロン、2.1x30mm、85:15/H2O:CH3CN(0.1%HCOOHを含み、4分後には100%CH3CN)、流速=0.8mL/分)tR=2.39分;MS(ESP+) m/e 390(MH+);TLC(ヘキサン:EtOAc/4:1)Rf=0.42。
[3−(3−ブロモプロポキシ)フェニル]酢酸メチル(1.0g、3.48ミリモル)およびN−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,2−ジフェニルエタンアミン(1.63g、4.18ミリモル)のアセトニトリル(20mL)中溶液を炭酸カリウム(0.72g、5.2ミリモル)で処理した。反応混合物を加熱還流し、4日間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物を、溶出液として10%EtOAc:ヘキサンを用いる、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、Biotage 32−63μm、60A)に付して精製し、1.69g(81%收率)の標記化合物を粘性油として得た:1H NMR(CDCl3、400MHz)δ 7.46−7.44(d,1H,J=7.7)、7.25−7.14(m,12H)、6.91−6.84(m,2H)、6.66−6.62(m,2H)、4.15−4.09(t,1H,J=7.6)、3.78(s,1H)、3.69−3.66(m,5 H)、3.59(S、2H)、3.15−3.13(d,2H,J=7.7)、2.72−2.68(t,2H,J=6.6)、1.87−1.80(m,2H);MS(ESP+) m/e 597(MH+);TLC(ヘキサン:EtOAc/9:1)Rf=0.36。
(3−{3−[[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]プロポキシ}フェニル)酢酸メチル(113mg、0.19ミリモル)のテトラヒドロフラン(1.5mL)および水(1mL)中溶液を1N水性LiOH(0.29mL、0.29ミリモル)で処理した。室温で2時間攪拌した後、さらなる1N水性LiOH(0.29mL、0.29ミリモル)を添加し、攪拌を2時間続けた。反応物をAcOH(66μL、0.58ミリモル)で中和し、H2O/EtOAc中に注いだ。層を分離し、水層をEtOAc(3x)で抽出した。合した有機層をブラインで洗浄した(1x)、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。粗製物質を、CH2Cl2:MeOH(95:5)で溶出する、分取性薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、1mmプレート、Merck 20x20cm シリカゲル60 F254)に付して精製して油状物を得た。該油状物をEt2Oに溶かし、過剰量のHCl/Et2Oで酸性とした。反応物を真空下で濃縮し、減圧下で乾燥させて65mg(56%收率)の標記化合物を白色固体として得た:1H NMR(C5D5N、400MHz)δ 7.60−7.05(m,15H)、7.01(t,1H,J=7.6)、6.84(dd,1H,J=8.4、2.4)、4.32(t,1H,J=7.6)、3.89(s,2H)、3.77(s,2H)、3.71(t,2H,J=5.6)、3.16(d,2H,J=7.6)、2.65(t,2H,J=6.4)、1.88−1.78(m,2H)。
2−(3−{3−[[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)(2,2−ジフェニルエチル)−アミノ]−プロポキシ}−フェニル酢酸(50mg、0.086ミリモル)およびモルホリン(8.7mg、0.10ミリモル)をCH3CN(2ml)に溶かした。BOP試薬(44mg、0.10ミリモル)を加え、つづいてEt3N(20mg、0.20ミリモル)を加えた。得られた混合物を室温で2時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcと水性Na2CO3(5%)溶液の間に分配した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させて濃縮した。生成物がさらなる精製を必要とする場合においては、分取性ギルソン(Gilson)HPLCを用いた(YMC CombiPrep ODS−A、50x20mm、20ml/分、15分間にわたって30−90%CH3CN)。HCl(エーテル中)を生成物のエーテル溶液に添加し、ついで溶媒を蒸発させることでHCl塩を製造し、黄色固体(32mg 、54%)を得た。MS(ES) m/e 651.2[M+H]+。
(S)−2−フェニル プロピルアミン(0.5g、3.7ミリモル)の乾燥ジクロロメタン中溶液に、酢酸を添加し、つづいて2−クロロ−3−トリフルオロメチルベンズアルデヒド(1.1g、5.5ミリモル)およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(1.5g、7.4ミリモル)を加えた。得られた混合物を室温で1.5時間攪拌した後、水を添加して反応物をクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて真空下で濃縮した。粗混合物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン/25:75)に付して精製し、標記化合物を油状物として得た(0.55g、45%)。MS(ESI) 327.6(M+H)+。
(3−{3−ブロモ−プロポキシ}−フェニル)酢酸メチルエステル(0.55g、1.5ミリモル)および(S)−(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−(2−フェニル−プロピル)−アミン(0.55g、1.6ミリモル)のアセトニトリル(10ml)中溶液を固体の炭酸カリウム(0.4g、2.4ミリモル)で処理した。該反応物を加熱還流し、48時間攪拌した。RTに冷却した後、その反応物をセライト床を介して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン/20:80)に付して精製し、標記化合物を油状物として得た(0.6g、67%)。MS(ESI) 534.6(M+H)+。
(S)−(3−{3−[[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル](2−フェニル−プロピル)アミノ]プロポキシ}−フェニル)酢酸メチルエステル(0.6g、1.1ミリモル)のTHF(9ml)および水(6ml)中溶液を水性LiOH(1.0N、1.0ml、1.0ミリモル)で処理した。RTで2時間攪拌した後、さらなるLiOH(1.0ml、1.0ミリモル)を添加し、攪拌を2時間続けた。その反応物を酢酸で中和し、水および酢酸エチル中に注いだ。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて真空下で濃縮した。粗混合物をHPLCに付して精製し、標記化合物を油状物として得た(0.4g、75%)。MS(ESI) 520.2(M+H)+。
(S)−2−(3−{3−[[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル](2−フェニル−プロピル)アミノ]プロポキシ}−フェニル)酢酸のエチルエーテル中溶液に、ジエチルエーテル中HCl(1.0M)を添加した。その懸濁液を濾過し、乾燥させて標記化合物を白色固体として得た(99%)。NMR(400MHz、CD3OD)δ:8.0(d,J=4.0Hz,1H)、7.9(d,J=4.0Hz,1H)、7.7−7.3(m,7H)、7.1(d,J=8.0Hz,1H)、6.8(m,2H)、4.1−3.4(m,11H)、2.3(m,2H)、1.5(d,J=4.0Hz,3H)。
(S)−2−(3−{3−[[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル](2−フェニル−プロピル)アミノ]プロポキシ}−フェニル)酢酸・塩酸塩(50mg、0.1ミリモル)のジクロロメタン中溶液に、1,2−ジクロロエタン(EDC、19.2mg、0.1ミリモル)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBT、13.6mg、0.1ミリモル)、トリエチルアミン(Et3N、14μl、0.1ミリモル)およびアンモニア(ジオキサン中1.0M、0.24ml)を添加した。得られた混合物を室温で一夜攪拌した後、0.1N HCl、飽和NaHCO3、水およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をHPLCに付して精製し、標記化合物を明黄色油として得た(30mg)。收率:60%;MS m/e 519.0(M+H)+。
工程1(e)にてモルホリンの代わりに3−アミノ−プロピオン酸tert−ブチルエステル・塩酸塩を用いることを除き、実施例1の工程(a)−(e)の操作に従って、標記化合物を油状物として合成した(110mg(96%))。MS(ES) m/e 709.0(M+)。
3−[2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−エタノイルアミノ]−プロピオン酸tert−ブチルエステル(110mg、0.15ミリモル)のEt2O(5mL)中攪拌溶液に、Et2O中1M HCl(0.46ml、0.46ミリモル)を添加した。混合物を室温で18時間攪拌した。分取性HPLC(YMC、75x30mm、25ml/分、40−100%CH3CN:H2O)に付して精製し、所望のカルボン酸を得た。第三アミン/カルボン酸を1N HCl(Et2O)で処理し、つづいて真空下で濃縮して標記化合物を黄色固体として得た(84mg、79%)。MS(ES) m/e 653.4(M+)。
(3−ヒドロキシ−フェニル)−酢酸(4.3g、0.028モル)のメタノール(30mL)中攪拌溶液に、H2SO4(1mL)を添加し、その混合物を2時間加熱還流した。溶媒を除去し、残渣をH2Oで洗浄し、EtOAc(酢酸エチル)で3回抽出した。合した有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して4.7g(99%收率)の標記化合物を油状物として得た。MS(ESI) 167.0(M+H+)。
(3−ヒドロキシ−フェニル)−酢酸メチルエステル(0.75g、0.0045 モル)の無水トルエン(30mL)中攪拌溶液に、(S)−(+)−3−ブロモ−2−メチル−1−プロパノール(0.90g、0.0059 モル)を添加した。ついで、ポリマー結合したトリフェニルホスフィン(2.4g、0.0072ミリモル、3ミリモル/g、Fluka Chemie)を加え、該混合物を15分間攪拌した。ついで、反応混合物を0℃に冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(1.1g、0.0056 モル)を滴下方式にて添加した。室温にて一夜攪拌した後、粗反応混合物を濾過し、該固体をトルエンで洗浄した。濾液を真空下で濃縮した後、粗生成物を、溶出液として15%EtOAc:ヘキサンを用いる、シリカゲル(シリカゲル60、EMサイエンス)上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、0.86g(63%收率)の標記化合物を油状物として得た:MS(ESI) 303.0(M+2H+)。
2,2−ジフェネチルアミン(2.0g、0.010ミリモル)および2−クロロ−3−トリフルオロメチルベンズアルデヒド(2.33g、0.011モル)のジクロロメタン(20mL)中攪拌溶液に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(2.36g、0.011ミリモル)および酢酸(2.0mL)を添加した。反応混合物を一夜攪拌した。溶媒を除去し、残渣を飽和NaHCO3で洗浄し、EtOAcで3回抽出した。有機抽出液をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗混合物を、溶出液として30%EtOAc:ヘキサンを用いる、シリカゲル(シリカゲル60、EMサイエンス)上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、3.0g(76%收率)の標記化合物を黄色油状物として得た:MS(ESI) 390.0(M+H+)。
(S)−[3−(2−メチル−3−ブロモプロポキシ)フェニル]酢酸メチルエステル(100mg、0.33ミリモル)およびN−(2,2−ジフェニルエチル)−N−(2−クロロ−3−トリフルオロメチル)アミン(130mg、0.33ミリモル)のアセトニトリル(5mL)中攪拌溶液に、固体のK2CO3(138mg、1.0ミリモル)およびNaI(149mg、1.0ミリモル)を添加した。該反応物を加熱還流して一夜攪拌した。室温に冷却して、反応物を濾過し、アセトニトリルで洗浄して濾液を濃縮した。粗生成物を分取性HPLC(TMC CombiPrep PDS、75x30mm、25mL/分、アセトニトリル:H2O、254nmでのUV検出)に付して精製し、29mg(14%收率)の標記化合物を粘性油として得た。MS(ESI) 610.2(M+)。
(R)−2−(3−{3−[[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−2−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸メチルエステル(22mg、0.0361ミリモル)のTHF(0.75ml)および水(0.25ml)中攪拌溶液に、LiOH(3.0mg、0.072ミリモル)を添加した。反応混合物をRTで一夜攪拌した。該反応混合物を濃縮し、そのpHが2より小さくなるまで3N HCl(水性)を添加した。水層をEtOAcで3回抽出し、合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。得られたアミン/カルボン酸をEt2Oに溶かし、1.0M HCl/Et2Oで酸性にした。該反応混合物を真空下で濃縮し、減圧下で乾燥させて18mg(78%收率)の標記化合物を白色固体として得た。MS(ESI) 596.0(M+)。
工程1(e)にて2−(3−{3−[[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)(2,2−ジフェニルエチル)−アミノ]−プロポキシ}−フェニル酢酸の代わりに(R)−2−(3−{3−[[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−2−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸を用いることを除き、実施例1の工程(e)の操作に従って、標記化合物を白色固体として得た(80%)。MS(ESI) 665.4(M+)。
−20℃での(S)−1,3−ブタンジオール(1.0g、0.01ミリモル)およびトリエチルアミン(1.39g、0.014ミリモル)のジクロロメタン(10mL)中攪拌溶液に、p−トルエンスルホニルクロリドを滴下し、その混合物を2時間攪拌した。ついで、該反応混合物をRTに加温して一夜攪拌した。反応混合物を冷H2O(20mL)に注ぎ、ジクロロメタンで3回抽出した。ついで、有機抽出液をブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して2.6g(96%收率)の標記化合物を油状物として得た。MS(ESI)244.8(M+)。その粗トシレートをさらに精製することなく用いた。
(3−ヒドロキシ−フェニル)−酢酸メチルエステル(0.93g、0.0056ミリモル)およびトルエン−4−スルホン酸−(S)−3−ヒドロキシ−ブチルエステル(1.5g、0.0061モル)(上記の生成物)の無水DMF(10mL)中攪拌溶液に、Cs2CO3(2.0g、0.006ミリモル)を添加した。反応物を100℃に加熱して4時間攪拌した。該混合物をRTに冷却して濾過した。濾液をH2O(50mL)に注ぎ、EtOAcで3回抽出した。合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物を、溶出液として30%EtOAc:ヘキサンを用いる、シリカゲル(シリカゲル60、EMサイエンス)上のカラムクロマトグラフィーに付し、0.59g(44%收率)の標記化合物を油状物として得た:MS(ESI)239.0(M+H+)。
0℃での(S)−[3−(3−ヒドロキシ−ブトキシ)−フェニル]−酢酸メチルエステル(589mg、2.47ミリモル)およびトリエチルアミン(376mg、3.71ミリモル)のジクロロメタン(10mL)中攪拌溶液に、p−トルエンスルホニルクロリド(944mg、4.95ミリモル)を添加した。ついで、反応物をRTで30分間攪拌し、一夜還流した。該反応混合物をH2O(40mL)中に注ぎ、ジクロロメタンで3回抽出した。合した有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物を、溶出液として15%EtOAc:ヘキサンを用いる、シリカゲル(シリカゲル60、EMサイエンス)上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、0.61g(63%收率)の標記化合物を油状物として得た:MS(ESI) 393.0(M+H+)。
2,2−ジフェネチルアミン(151mg、0.765ミリモル)および(S)−{3−[3−(トルエン−4−スルホニルオキシ)−ブトキシ]−フェニル}−酢酸メチルエステル(300mg、0.765ミリモル)のアセトニトリル(5mL)中攪拌溶液に、固体のK2CO3(317mg、2.30ミリモル)を添加した。反応物を加熱還流して48時間攪拌した。室温に冷却して、反応混合物を濾過し、アセトニトリルで洗浄して濾液を濃縮した。粗生成物を、溶出液として50%EtOAc:ヘキサンを用いる、シリカゲル(シリカゲル60、EMサイエンス)上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、200mg(63%收率)の標記化合物を油状物として得た:MS(ESI) 418.2(M+H+)。
(R)−2−(3−{3−(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−3−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸メチルエステル(150mg、0.359ミリモル)および2−クロロ−3−トリフルオロメチルベンズアルデヒド(164mg、0.79ミリモル)のジクロロメタン(5ml)中攪拌溶液に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(168mg、0.79ミリモル)および酢酸(10滴)を加えた。反応混合物をRTで3日間攪拌した。その反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAcに溶かし、ついで飽和水性NaHCO3で洗浄した。EtOAc層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗混合物を分取性HPLC(TMC CombiPrep PDS、75x30mm、25mL/分、アセトニトリル:H2O、254nmでのUV検出)に付して精製し、140mg(64%)の標記化合物を粘性油として得た。MS(ESI) 610.0(M+)。
実施例44の工程(e)にて(R)−2−(3−{3−[[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−2−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸メチルエステルの代わりに(R)−2−(3−{3−[[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−3−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸メチルエステルを用いることを除き、実施例44の工程(e)の操作に従って、標記化合物を単離して白色固体(100mg、89%)を得た。MS(ESI) 596.0(M+)。
実施例1の工程(e)にて2−(3−{3−[[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)(2,2−ジフェニルエチル)−アミノ]−プロポキシ}−フェニル酢酸の代わりに(R)−2−(3−{3−[[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−3−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸を用いることを除き、実施例1の工程(e)の操作に従って、標記化合物を白色固体として調製した(80%)。MS(ESI) 665.4(M+)。
2,2−ジフェネチルアミン(2.0g、0.010ミリモル)および2−クロロ−3−トリフルオロメチルベンズアルデヒド(2.33g、0.011モル)のジクロロメタン(20mL)中攪拌溶液に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(2.36g、0.011ミリモル)および酢酸(2.0mL)を添加した。該反応混合物を一夜攪拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに溶かした。その酢酸エチル溶液を飽和NaHCO3で洗浄し、該酢酸エチル抽出液をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物を、溶出液として30%酢酸エチル:ヘキサンを用いる、シリカゲル(シリカゲル60、EMサイエンス)上のカラムクロマトグラフィーに付し、3.0g(76%收率)の標記化合物を黄色油状物として得た:MS(ESI) 390.0(M+H+)。
3−ブロモ−プロパノール(77μl、0.84ミリモル)のアセトニトリル(10ml)中攪拌溶液に、NaI(0.25g、1.7ミリモル)およびK2CO3(0.23g、1.7ミリモル)を添加した。該混合物を85℃で1時間攪拌し、ついでN−(2,2−ジフェニルエチル)−N−(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)アミン(0.43g、1.12ミリモル)を添加した。反応混合物を85℃で一夜加熱した。該反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAcに溶かしてH2Oで洗浄した。EtOAc抽出液をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗混合物を分取性HPLC(TMC CombiPrep PDS、75x30mm、25mL/分、アセトニトリル:H2O、254nmでのUV検出)に付して精製し、225mg(60%)の標記化合物を白色固体として得た。MS(ESI) 448.0(M+H+)。
室温でのN−(2,2−ジフェニルエチル)−N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−N−(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)アミン(0.60g、1.33ミリモル)のトルエン(4ml)中溶液に、アルゴン下、攪拌しながら4−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル(0.22g、1.45ミリモル)を添加した。この混合物をポリマー結合したPPh3(0.71g、2.13ミリモル)で処理した。15分間攪拌した後、該混合物をDIAD(0.32mL、1.66ミリモル)で処理し、室温で一夜攪拌した。反応混合物を濾過し、真空下で濃縮した。得られた油状物をDMSOに溶かし、分取性逆相HPLC(TMC CombiPrep PDS、75x30mm、25mL/分、アセトニトリル:H2O、254nmでのUV検出)に付して精製し、標記化合物を得た(0.24g(32%));MS(ESI) m/e 583[M+H]+。
室温での4−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−安息香酸メチルエステル(0.20g、0.34ミリモル)のテトラヒドロフラン(7.5mL)およびH2O(2.5mL)中溶液をLiOH・H2O(0.029g、0.68ミリモル)で処理した。混合物を外界温度で一夜攪拌した。ついで、該混合物をさらなるLiOH・H2O(0.058g、1.37ミリモル)で処理し、50℃で一夜加熱した。該反応物を0℃に冷却し、H2O(5mL)でクエンチした。該混合物を1N HCl(水性)でpH=2にまで酸性化した。ついで、該混合物をEtOAcで3回抽出し、乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮してカルボン酸の生成物を得た。該酸を逆相HPLC(TMC CombiPrep PDS、75x30mm、25mL/分、アセトニトリル:H2O、254nmでのUV検出)に付して精製し、標記化合物を得た;0.140g(72%);MS(ESI) m/e 569[M+H]+。
4−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−安息香酸(0.023g、0.041ミリモル)のアセトニトリル(3ml)中溶液をBOP試薬(0.02g、0.04ミリモル)で処理し、つづいてトリエチルアミン(0.013mL、0.09ミリモル)で処理した。該混合物に(CH3)2NH2・HCl(4mg、0.045ミリモル)を加え、該反応物を外界温度で一夜攪拌した。ついで、反応混合物を真空下で濃縮して油状物を得た。ついで、該粗生成物をDMSOに溶かし、逆相HPLC(TMC CombiPrep PDS、75x30mm、25mL/分、アセトニトリル:H2O、254nmでのUV検出)に付して精製し、標記化合物を得た;186mg(77%);MS(ESI) m/e 596[M+H]+。
Claims (58)
- 式I:
ZはCH、CR3またはNであり、ここでZがCHまたはCR3である場合、kは0−4であり、tは0または1であって、ZがNである場合、kは0−3であり、tは0である;
Yは−O−、−S−、−N(R12)−または−C(R4)(R5)−から選択され;
W1はC1−C6アルキル、C0−C6アルキルC3−C8シクロアルキル、アリールまたはHetから選択され、ここで該C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、ArおよびHetは置換されていなくても、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−CO2R12、−C0−C6アルキル−C(O)SR12、−C0−C6アルキル−CONR13R14、−C0−C6アルキル−COR15、−C0−C6アルキル−NR13R14、−C0−C6アルキル−SR12、−C0−C6アルキル−OR12、−C0−C6アルキル−SO3H、−C0−C6アルキル−SO2NR13R14、−C0−C6アルキル−SO2R12、−C0−C6アルキル−SOR15、−C0−C6アルキル−OCOR15、−C0−C6アルキル−OC(O)NR13R14、−C0−C6アルキル−OC(O)OR15、−C0−C6アルキル−NR13C(O)OR15、−C0−C6アルキル−NR13C(O)NR13R14または−C0−C6アルキル−NR13COR15から独立して選択される1またはそれ以上の基で置換されていてもよく、ここで該C1−C6アルキルは置換されていなくても1個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく;
W2はH、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−NR13R14、−C0−C6アルキル−SR12、−C0−C6アルキル−OR12、−C0−C6アルキル−CO2R12、−C0−C6アルキル−C(O)SR12、−C0−C6アルキル−CONR13R14、−C0−C6アルキル−COR15、−C0−C6アルキル−OCOR15、−C0−C6アルキル−OCONR13R14、−C0−C6アルキル−NR13CONR13R14、−C0−C6アルキル−NR13COR15、−C0−C6アルキル−Het、−C0−C6アルキル−Arまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択され、ここで該C1−C6アルキルは置換されていなくても1個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく、そして該−C0−C6アルキル−Het、−C0−C6アルキル−Arおよび−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルのC3−C7シクロアルキル、ArおよびHet部分は置換されていなくても、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−CO2R12、−C0−C6アルキル−C(O)SR12、−C0−C6アルキル−CONR13R14、−C0−C6アルキル−COR15、−C0−C6アルキル−NR13R14、−C0−C6アルキル−SR12、−C0−C6アルキル−OR12、−C0−C6アルキル−SO3H、−C0−C6アルキル−SO2NR13R14、−C0−C6アルキル−SO2R12、−C0−C6アルキル−SOR15、−C0−C6アルキル−OCOR15、−C0−C6アルキル−OC(O)NR13R14、−C0−C6アルキル−OC(O)OR15、−C0−C6アルキル−NR13C(O)OR15、−C0−C6アルキル−NR13C(O)NR13R14または−C0−C6アルキル−NR13COR15から独立して選択される1またはそれ以上の基で置換されていてもよく、該C1−C6アルキルは置換されていなくても1個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく;
W3は、H、ハロ、C1−C6アルキル、−C0−C6アルキル−NR13R14、−C0−C6アルキル−SR12、−C0−C6アルキル−OR12、−C0−C6アルキル−CO2R12、−C0−C6アルキル−C(O)SR12、−C0−C6アルキル−CONR13R14、−C0−C6アルキル−COR15、−C0−C6アルキル−OCOR15、−C0−C6アルキル−OCONR13R14、−C0−C6アルキル−NR13CONR13R14、−C0−C6アルキル−NR13COR15、−C0−C6アルキル−Het、−C1−C6アルキル−Arおよび−C1−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルからなる群より選択され、ここで該C1−C6アルキルは置換されていなくても1個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく;
QはC3−C8シクロアルキル、ArまたはHetから選択され、ここで該C3−C8シクロアルキル、ArおよびHetは置換されていなくても、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−CO2R12、−C0−C6アルキル−C(O)SR12、−C0−C6アルキル−CONR13R14、−C0−C6アルキル−COR15、−C0−C6アルキル−NR13R14、−C0−C6アルキル−SR12、−C0−C6アルキル−OR12、−C0−C6アルキル−SO3H、−C0−C6アルキル−SO2NR13R14、−C0−C6アルキル−SO2R12、−C0−C6アルキル−SOR15、−C0−C6アルキル−OCOR15、−C0−C6アルキル−OC(O)NR13R14、−C0−C6アルキル−OC(O)OR15、−C0−C6アルキル−NR13C(O)OR15、−C0−C6アルキル−NR13C(O)NR13R14または−C0−C6アルキル−NR13COR15から独立して選択される1またはそれ以上の基で置換されていてもよく、ここで該C1−C6アルキルは置換されていなくても1個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく;
pは0−8であり;
nは2−8であり;
mは0または1であり;
qは0または1であり;
tは0または1であり;
R1およびR2は、各々独立して、H、ハロ、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−NR13R14、−C0−C6アルキル−OR12、−C0−C6アルキル−SR12、−C1−C6アルキル−Het、−C1−C6アルキル−Arまたは−C1−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択されるか、R1およびR2はそれらが結合する炭素と一緒になって3−5員の炭素環または複素環式環を形成し、ここで該複素環式環はN、OまたはSから選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、ここで該C1−C6アルキルはいずれも置換されていなくても1個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく;
R3の各々は同一または異なり、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−Ar、−C0−C6アルキル−Het、−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキル、−C0−C6アルキル−CO2R12、−C0−C6アルキル−C(O)SR12、−C0−C6アルキル−CONR13R14、−C0−C6アルキル−COR15、−C0−C6アルキル−NR13R14、−C0−C6アルキル−SR12、−C0−C6アルキル−OR12、−C0−C6アルキル−SO3H、−C0−C6アルキル−SO2NR13R14、−C0−C6アルキル−SO2R12、−C0−C6アルキル−SOR15、−C0−C6アルキル−OCOR15、−C0−C6アルキル−OC(O)NR13R14、−C0−C6アルキル−OC(O)OR15、−C0−C6アルキル−NR13C(O)OR15、−C0−C6アルキル−NR13C(O)NR13R14または−C0−C6アルキル−NR13COR15から選択され、ここで該C1−C6アルキルは置換されていなくても1個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく;
R4およびR5は、各々独立して、H、ハロ、C1−C6アルキル、−C0−C6アルキル−Het、−C0−C6アルキル−Arまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択され;
R6およびR7は、各々独立して、H、ハロ、C1−C6アルキル、−C0−C6アルキル−Het、−C0−C6アルキル−Arまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択され;
R8およびR9は、各々独立して、H、ハロ、C1−C6アルキル、−C0−C6アルキル−Het、−C0−C6アルキル−Arまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択され;
R10およびR11は、各々独立して、H、C1−C12アルキル、C3−C12アルケニル、C3−C12アルキニル、−C0−C8アルキル−Ar、−C0−C8アルキル−Het、−C0−C8アルキル−C3−C7シクロアルキル、−C0−C8アルキル−O−Ar、−C0−C8アルキル−O−Het、−C0−C8アルキル−O−C3−C7シクロアルキル、−C0−C8アルキル−S(O)x−C0−C6アルキル、−C0−C8アルキル−S(O)x−Ar、−C0−C8アルキル−S(O)x−Het、−C0−C8アルキル−S(O)x−C3−C7シクロアルキル、−C0−C8アルキル−NH−Ar、−C0−C8アルキル−NH−Het、−C0−C8アルキル−NH−C3−C7シクロアルキル、−C0−C8アルキル−N(C1−C4アルキル)−Ar、−C0−C8アルキル−N(C1−C4アルキル)−Het、−C0−C8アルキル−N(C1−C4アルキル)−C3−C7シクロアルキル、−C0−C8アルキル−Ar、−C0−C8アルキル−Hetまたは−C0−C8アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択され、ここでxは0、1または2であるか、あるいはR10およびR11はそれらが結合する窒素と一緒になって、N、OまたはSから選択される1個またはそれ以上の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい4−7員の複素環式環を形成し、ここで該C1−C12アルキル、C3−C12アルケニル、またはC3−C12アルキニルはハロ、−OH、−SH、−NH2、−NH(置換されていないC1−C6アルキル)、−N(置換されていないC1−C6アルキル)(置換されていないC1−C6アルキル)、置換されていない−OC1−C6アルキル、−CO2H、−CO2(置換されていないC1−C6アルキル)、−CONH2、−CONH(置換されていないC1−C6アルキル)、−CON(置換されていないC1−C6アルキル)(置換されていないC1−C6アルキル)、−SO3H、−SO2NH2、−SO2NH(置換されていないC1−C6アルキル)および−SO2N(置換されていないC1−C6アルキル)(置換されていないC1−C6アルキル)からなる群より独立して選択される1またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
R12はH、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−Ar、−C0−C6アルキル−Hetまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択され;
各R13および各R14は、独立して、H、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−Ar、−C0−C6アルキル−Hetまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択されるか、またはR13およびR14はそれらが結合する窒素と一緒になって、N、OまたはSから選択される1個またはそれ以上の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい4−7員の複素環式環を形成し;および
R15はC1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−Ar、−C0−C6アルキル−Hetまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択される;
ただし、ZがCHまたはN、Yが−O(CR4R5)−、nが3、mが1、R4、R5、R6およびR7の各々がH、W3がH、pが0またはpが1または2、R1およびR2の各々がH、kが0またはkが1、R3がハロまたはC1−C4アルコキシ、qが0またはqが1または2、R8およびR9の各々がH、Qが置換されていないC3−C7シクロアルキル、フェニルまたはHet、またはハロ、−CH3、−CH2CH3、−CF3、−OC1−C4アルキル、−OCH2CH2OH、−OCF3、−OCF2H、−SCH3、−SCF3、−SO2CH3、−CO2H、−CO2CH3、−OH、−OCH2CO2H、−CH2CONH2、−NO2、−CN、−N(CH3)2または−NHC(O)CH3から選択される1またはそれ以上の置換基で置換されているフェニル、または−C1−C3アルキル、−OC1−C4アルキル、−CH2OH、−CO2H、−CO2CH2CH3、−CO2−tert−C4H9アルキル、−CO2CH2−フェニル、−CONH2、−C(O)フェニル、−C(O)CH3、−CH2CH2−フェニルまたはオキソから選択される1またはそれ以上の置換基で置換されているHet、tが0、およびW1およびW2が、各々独立して、置換されていないシクロヘキシルおよび置換されていないフェニルから選択される場合、R10およびR11の両方がHであることはない]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物;
ただし、該化合物は
3−[3−[[2−[3,4−ビス(フェニルメトキシ)フェニル]−2−ヒドロキシエチル](フェニルメチル)アミノ]プロピル]−ベンズアミド、
(S)−2−ヒドロキシ−5−[2−[(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)(フェニルメチル)アミノ]エトキシ]−ベンズアミド、
5−[2−[[2−[3,5−ビス(フェニルメトキシ)フェニル]−2−ヒドロキシエチル](フェニルメチル)アミノ]エトキシ]−2−ヒドロキシ−ベンズアミド、
2−ヒドロキシ−4−[3−[(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)(フェニルメチル)アミノ]プロポキシ]−ベンズアミド、
2−ヒドロキシ−4−[2−[(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)(フェニルメチル)アミノ]エトキシ]−ベンズアミド、
(R)−2−ヒドロキシ−5−[2−[(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)(フェニルメチル)アミノ]エトキシ]−ベンズアミド、
2−ヒドロキシ−5−[3−[(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)(フェニルメチル)アミノ]プロピル]−ベンズアミド、
2−ヒドロキシ−5−[2−[(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)(フェニルメチル)アミノ]エトキシ]−ベンズアミド、
5−[2−[[2−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル](フェニルメチル)アミノ]エトキシ]−2−ヒドロキシ−ベンズアミド、
5−[2−[[2−[3−(アミノスルホニル)−4−メトキシフェニル]−2−ヒドロキシエチル](フェニルメチル)アミノ]エトキシ]−2−ヒドロキシ−ベンズアミド、
(R)−4−[2−[[2−ヒドロキシ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル](フェニルメチル)アミノ]エトキシ]−ベンゼンアセトアミド、
(R)−4−[2−[(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)(フェニルメチル)アミノ]エトキシ]−ベンゼンアセトアミド、
4−[2−[(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)(フェニルメチル)アミノ]エトキシ]−ベンゼンアセトアミド、
5−[2−[[2−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル](フェニルメチル)アミノ]エトキシ]−2−ヒドロキシ−ベンズアミン、または
4−[2−[[2−[3,4−ビス(フェニルメトキシ)フェニル]−2−ヒドロキシエチル](フェニルメチル)アミノ]エトキシ]−ベンズアミド、
以外の化合物である。 - pが0、1または2である、請求項1記載の化合物。
- tが0である、請求項1または2記載の化合物。
- R1、R2、R8およびR9が、各々、Hである、請求項1ないし3のいずれか一項に記載の化合物。
- ZがCHである、請求項1ないし4のいずれか一項に記載の化合物。
- kが0または1である、請求項1ないし5のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がハロ、C1−C4アルキルまたはC1−C4アルコキシから選択される、請求項1ないし6のいずれか一項に記載の化合物。
- nが2ないし4である、請求項1ないし7のいずれか一項に記載の化合物。
- nが3である、請求項1ないし8のいずれか一項に記載の化合物。
- qが1である、請求項1ないし9のいずれか一項に記載の化合物。
- R4およびR5が独立してHまたはC1−C4アルキルから請求される、請求項1ないし10のいずれか一項に記載の化合物。
- R10およびR11が、独立して、HまたはC1−C4アルキルから選択されるか、またはR10およびR11がそれらが結合する窒素と一緒になって置換または非置換のNまたはOから選択される1またはそれ以上の付加的なヘテロ原子を含有してもよい4−7員の複素環式環を形成し、ここでその置換されている環はC1−C4アルキルで置換されている、請求項1ないし11のいずれか一項に記載の化合物。
- R10およびR11が、各々独立して、H、メチルまたはエチルから選択されるか、またはR10およびR11がそれらが結合する窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル,N−メチル−ピペラジニルまたはモルホリニル基を形成する、請求項1ないし12のいずれか一項に記載の化合物。
- Qがアリールである、請求項1ないし13のいずれか一項に記載の化合物。
- QがハロまたはC1−C4ハロアルキルから選択される2個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項1ないし14のいずれか一項に記載の化合物。
- mが0であるか、またはmが1であり、R6およびR7の両方がHである、請求項1ないし15のいずれか一項に記載の化合物。
- W3がHである、請求項1ないし16のいずれか一項に記載の化合物。
- W1およびW2の各々が置換されていないフェニルであるか、またはW1が置換されていないフェニルであり、W2がメチルである、請求項1ないし17のいずれか一項に記載の化合物。
- 式II:
ZはCHまたはNであり、ここでkは0、1または2であり;
Yが−O−または−C(R4)(R5)−であり;
W1がC1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、アリールまたはHetより選択され、ここで該C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、ArおよびHetは置換されていなくても、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C4アルキル−CO2R12、−C0−C4アルキル−C(O)SR12、−C0−C4アルキル−CONR13R14、−C0−C4アルキル−COR15、−C0−C4アルキル−NR13R14、−C0−C4アルキル−SR12、−C0−C4アルキル−OR12、−C0−C4アルキル−SO3H、−C0−C4アルキル−SO2NR13R14、−C0−C4アルキル−SO2R12、−C0−C4アルキル−SOR15、−C0−C4アルキル−OCOR15、−C0−C4アルキル−OC(O)NR13R14、−C0−C4アルキル−OC(O)OR15、−C0−C4アルキル−NR13C(O)OR15、−C0−C4アルキル−NR13C(O)NR13R14または−C0−C4アルキル−NR13COR15から独立して選択される1またはそれ以上の基で置換されていてもよく、ここで該C1−C6アルキルは置換されていなくても1個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく;
W2はH、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−C0−C4アルキル−NR13R14、−C0−C4アルキル−SR12、−C0−C4アルキル−OR12、−C0−C4アルキル−CO2R12、−C0−C4アルキル−C(O)SR12、−C0−C4アルキル−CONR13R14、−C0−C4アルキル−COR15、−C0−C4アルキル−OCOR15、−C0−C4アルキル−OCONR13R14、−C0−C4アルキル−NR13CONR13R14、−C0−C4アルキル−NR13COR15、−C0−C4アルキル−Het、−C0−C4アルキル−Arまたは−C0−C4アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択され、ここで該C1−C6アルキルは置換されていなくても1個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく、および該−C0−C4アルキル−Het、−C0−C4アルキル−Arおよび−C0−C4アルキル−C3−C7シクロアルキルの該C3−C7シクロアルキル、ArおよびHet部分は置換されていなくても、またはハロ、シアノ、ニトロ、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C4アルキル−CO2R12、−C0−C4アルキル−C(O)SR12、−C0−C4アルキル−CONR13R14、−C0−C4アルキル−COR15、−C0−C4アルキル−NR13R14、−C0−C4アルキル−SR12、−C0−C4アルキル−OR12、−C0−C4アルキル−SO3H、−C0−C4アルキル−SO2NR13R14、−C0−C4アルキル−SO2R12、−C0−C4アルキル−SOR15、−C0−C4アルキル−OCOR15、−C0−C4アルキル−OC(O)NR13R14、−C0−C4アルキル−OC(O)OR15、−C0−C4アルキル−NR13C(O)OR15、−C0−C4アルキル−NR13C(O)NR13R14または−C0−C4アルキル−NR13COR15から独立して選択される1またはそれ以上の基で置換されていてもよく、ここで該C1−C6アルキルは置換されていなくても1個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく;
W3はH、ハロ、C1−C6アルキル、−C0−C4アルキル−NR13R14、−C0−C4アルキル−SR12、−C0−C4アルキル−OR12、−C0−C4アルキル−CO2R12、−C0−C4アルキル−C(O)SR12、−C0−C4アルキル−CONR13R14、−C0−C4アルキル−COR15、−C0−C4アルキル−OCOR15、−C0−C4アルキル−OCONR13R14、−C0−C4アルキル−NR13CONR13R14、−C0−C4アルキル−NR13COR15、−C0−C4アルキル−Het、−C1−C4アルキル−Arおよび−C1−C4アルキル−C3−C7シクロアルキルからなる群より選択され、ここで該C1−C6アルキルは置換されていなくても1個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく;
QはフェニルまたはHetであり、ここで該フェニルまたはHetは置換されていなくても、またはハロ、シアノ、ニトロ、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C4アルキル−CO2R12、−C0−C4アルキル−C(O)SR12、−C0−C4アルキル−CONR13R14、−C0−C4アルキル−COR15、−C0−C4アルキル−NR13R14、−C0−C4アルキル−SR12、−C0−C4アルキル−OR12、−C0−C4アルキル−SO3H、−C0−C4アルキル−SO2NR13R14、−C0−C4アルキル−SO2R12、−C0−C4アルキル−SOR15、−C0−C4アルキル−OCOR15、−C0−C4アルキル−OC(O)NR13R14、−C0−C4アルキル−OC(O)OR15、−C0−C4アルキル−NR13C(O)OR15、−C0−C4アルキル−NR13C(O)NR13R14、または−C0−C4アルキル−NR13COR15から独立して選択される1またはそれ以上の基で置換されていてもよく、ここで該C1−C6アルキルは置換されていなくても1個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく、
pは0−4であり;
nは3であり;
mは0または1であり;
qは0または1であり;
tは0であり;
R1およびR2は、各々独立して、H、フルオロ、C1−C6アルキル、−C0−C4アルキル−OR12、−C0−C4アルキル−SR12、−C1−C4アルキル−Het、−C1−C4アルキル−Arまたは−C1−C4アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択され、ここで該C1−C6アルキルのいずれも置換されていなくても1個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく;
R3は各々同一または異なり、独立して、ハロ、シアノ、C1−C6アルキル、−C0−C4アルキル−NR13R14、−C0−C4アルキル−OR12、−C0−C4アルキル−SO2NR13R14または−C0−C4アルキル−CO2Hから選択され、ここで該C1−C6アルキルは置換されていなくても1個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく;
R4およびR5は、各々独立して、H、フルオロまたはC1−C6アルキルから選択され;
R6およびR7は、各々独立して、H、フルオロまたはC1−C6アルキルから選択され;
R8およびR9は、各々独立して、H、フルオロまたはC1−C6アルキルから選択され;
R10およびR11は、各々独立して、H、C1−C10アルキル、C3−C8アルケニル、C3−C8アルキニル、−C0−C6アルキル−Ar、−C0−C6アルキル−Het、−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキル、−C0−C6アルキル−O−Ar、−C0−C6アルキル−O−Het、−C0−C6アルキル−O−C3−C7シクロアルキル、−C0−C6アルキル−S(O)x−C1−C6アルキル、−C0−C6アルキル−S(O)x−Ar、−C0−C6アルキル−S(O)x−Het、−C0−C6アルキル−S(O)x−C3−C7シクロアルキル、−C0−C6アルキル−NH−Ar、−C0−C6アルキル−NH−Het、−C0−C6アルキル−NH−C3−C7シクロアルキル、−C0−C6アルキル−N(C1−C4アルキル)−Ar、−C0−C6アルキル−N(C1−C4アルキル)−Het、−C0−C6アルキル−N(C1−C4アルキル)−C3−C7シクロアルキル、−C0−C6アルキル−Ar、−C0−C6アルキル−Hetまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択され、ここでxは0、1または2であるか、あるいはR11およびR12はそれらが結合する窒素と一緒になって、N、OまたはSから選択される1個またはそれ以上の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい4−7員の複素環式環を形成し、ここで該C1−C10アルキル、C3−C10アルケニル、C3−C10アルキニルはハロ、−OH、−SH、−NH2、−NH(置換されていないC1−C4アルキル)、−N(置換されていないC1−C4アルキル)(置換されていないC1−C4アルキル)、置換されていない−OC1−C4アルキル、−CO2H、−CO2(置換されていないC1−C4アルキル)、−CONH2、−CONH(置換されていないC1−C4アルキル)、−CON(置換されていないC1−C4アルキル)(置換されていないC1−C4アルキル)、−SO3H、−SO2NH2、−SO2NH(置換されていないC1−C4アルキル)および−SO2N(置換されていないC1−C4アルキル)(置換されていないC1−C4アルキル)からなる群より独立して選択される1またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
R12はH、C1−C6アルキル、−C0−C4アルキル−Ar、−C0−C4アルキル−Hetまたは−C0−C4アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択され;
R13およびR14は、各々独立して、H、C1−C6アルキル、−C0−C4アルキル−Ar、−C0−C4アルキル−Hetまたは−C0−C4アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択されるか、またはR13およびR14はそれらが結合する窒素と一緒になってN、OまたはSから選択される1個またはそれ以上の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい4−7員の複素環式環を形成し;および
R15はC1−C6アルキル、−C0−C4アルキル−Ar、−C0−C4アルキル−Hetまたは−C0−C4アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択される;
ただし、ZがCHまたはN、Yが−O(CR4R5)−、nが3、mが1、R4、R5、R6、R7の各々がH、W3がH、pが0またはpが1または2、R1およびR2の各々がH、kが0またはkが1、R3がハロまたはC1−C4アルコキシ、qが0またはqが1または2、R8およびR9の各々がH、Qが置換されていないフェニルまたはHet、あるいはハロ、−CH3、−CH2CH3、−CF3、−OC1−C4アルキル、−OCH2CH2OH、−OCF3、−OCF2H、−SCH3、−SCF3、−SO2CH3、−CO2H、−CO2CH3、−OH、−OCH2CO2H、−CH2CONH2、−NO2、−CN、−N(CH3)2または−NHC(O)CH3から選択される1またはそれ以上の置換基で置換されているフェニル、または−C1−C3アルキル、−OC1−C4アルキル、−CH2OH、−CO2H、−CO2CH2CH3、−CO2−tert−C4H9アルキル、−CO2CH2−フェニル、−CONH2、−C(O)フェニル、−C(O)CH3、−CH2CH2−フェニルまたはオキソから選択される1またはそれ以上の置換基で置換されているHet、tが0、およびW1およびW2が、各々独立して、置換されていないシクロヘキシルおよび置換されていないフェニルから選択される場合、R10およびR11の両方がHであることはない]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物;
ただし、該化合物は2−ヒドロキシ−4−[3−[(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)(フェニルメチル)アミノ]プロポキシ]−ベンズアミド以外の化合物である。 - R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9およびW3の各々がHであり;R4およびR5が、各々独立して、HまたはC1−C4アルキルから選択され、R10およびR11が、各々独立して、H、C1−C10アルキル、−C1−C4アルキル−O−Ar、−S(O)2C1−C4アルキル、−S(O)2−Ar、−C0−C4アルキル−Hetから選択されるか、ここで該Het基はイミダゾリル、チエニル(チオフェニル)、モルホリニル、チオモルホリニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピリジル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリルおよびチアゾリルから選択され;またはR10およびR11がそれらが結合する窒素と一緒になって置換されているか置換されていないNまたはOから選択される1個の付加的なヘテロ原子を含有してもよい4−7員の複素環式環を形成し、ここで該置換されている環はC1−C4アルキルで置換されており、該C0−C4アルキルがC1−C4アルキルであり、該C1−C4アルキルが置換されていないか−CO2Hまたは−CO2(置換されていないC1−C6アルキル)で置換されており;ZがCHであり;Yが−O−または−C(R4)(R5)−であり;QがハロまたはC1−C4ハロアルキルから選択される2個の置換基を含有する置換フェニル基であり;pが0、1または2であり;nが3であり;mが0または1であり;qが1であり;kが0であり;tが0であり;およびW1およびW2がアリールであるか、またはW1がアリールであり、W2がアリールまたはC1−C4アルキルである、請求項1または19記載の化合物;またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
- R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9およびW3の各々がHであり;R4およびR5が、各々独立して、Hまたはメチルから選択され;R10およびR11が、各々独立して、H、メチル、エチル、イミダゾール−2−イル−メチル−、5−ブロモ−チオフェン−2−イル−メチル−(または5−ブロモ−チエン−2−イル−メチル−)、チオフェン−2−イル−メチル−(またはチエン−2−イル−メチル−)、2−メトキシエチル−、2−ジメチルアミノエチル−、2−モルホリン−4−イル−エチル−、2−メトキシ−1−メチル−エチル−、2−メトキシ−エチル−、フラン−2−イル−メチル−、3−メチル−イソキサゾール−5−イル−メチル−、2−チオモルホリン−4−イル−エチル−、2−ピロリジン−1−イル−エチル−、ピリジン−3−イル−メチル−、2−ピリジン−2−イル−エチル−、3−フェノキシ−エチル−、3−イソプロポキシ−プロピル−、3−メトキシ−プロピル−、5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル−メチル−、4−メチル−チアゾール−2−イル−メチル−、1−チオフェン−2−イル−エチル−、チオフェン−3−イル−メチル−5−メチル−4H[1,2,4]トリアゾール−3−イル−メチル−、ピリジン−2−イル−メチル−、テトラヒドロフラン−2−イル−メチル−、1−エチル−ピロリジン−2−イル−メチル−、オクチル、デシル、2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル−、1−カルボキシ−チオフェン−2−イル−メチル−(または1−カルボキシ−チエン−2−イル−メチル−)、フェニル、メチル−スルホニル−(メシル)、フェニル−スルホニル−(ベンゼンスルホニル)から選択されるか、またはR10およびR11がそれらが結合する窒素と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、4−メチル−ピペラジン−1−イルまたはモルホリン−4−イル基であり;ZがCHであり;Yが−O−であり;Qが2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルであり;pが1であり;nが3であり;qが1であり;kが0であり;tが0であり;mが1であって;W1およびW2の各々が置換されていないフェニルであるか、またはW1が置換されていないフェニルであって、W2がメチルである、請求項1または19記載の化合物;またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
- 2−(3−{3−[(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−ベンジル)−(2,2−ジフェニルエチル)−アミノ]−プロポキシ}フェニル)−1−モルホリン−4−イル−エタノン;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−ベンジル)−(2,2−ジフェニルエチル)−アミノ]−プロポキシ}フェニル)−N−メチル−アセトアミド;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−ベンジル)−(2,2−ジフェニルエチル)−アミノ]−プロポキシ}フェニル)−N,N−ジメチル−アセトアミド;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−ベンジル)−(2,2−ジフェニルエチル)−アミノ]−プロポキシ}フェニル)−1−ピペリジン−1−イル−エタノン;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−ベンジル)−(2,2−ジフェニルエチル)−アミノ]−プロポキシ}フェニル)−1−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エタノン;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−ベンジル)−(2,2−ジフェニルエチル)−アミノ]−プロポキシ}フェニル)−1−ピロリジン−1−イル−エタノン;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−ベンジル)−(2,2−ジフェニルエチル)−アミノ]−プロポキシ}フェニル)−N−エチル−アセトアミド;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−ベンジル)−(2,2−ジフェニルエチル)−アミノ]−プロポキシ}フェニル)−N,N−ジエチル−アセトアミド;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−ベンジル)−(2,2−ジフェニルエチル)−アミノ]−プロポキシ}フェニル)−1−アゼチジン−1−イル−エタノン;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−ベンジル)−(2,2−ジフェニルエチル)−アミノ]−プロポキシ}フェニル)−1−アゼパン−1−イル−エタノン;
(S)−2−(3−{3−[[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル](2−フェニル−プロピル)アミノ]プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−N−(1H−イミダゾール−2−イルメチル)−アセトアミド;
N−(5−ブロモ−チオフェン−2−イルメチル)−2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−N−チオフェン−2−イルメチル−アセトアミド;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−N−(2−メトキシ−エチル)−アセトアミド;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−アセトアミド;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アセトアミド;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−N−(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アセトアミド;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−N−(2−メトキシ−エチル)−N−メチル−アセトアミド;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−N,N−ビス−(2−メトキシ−エチル)−アセトアミド;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−N−フラン−2−イルメチル−アセトアミド;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−N−(3−メチル−イソキサゾール−5−イルメチル)−アセトアミド;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−N−(2−チオモルホリン−4−イル−エチル)−アセトアミド;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−アセトアミド;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−N−ピリジン−3−イルメチル−アセトアミド;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−N−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−アセトアミド;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−N−(3−フェノキシ−エチル)−アセトアミド;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−N−(3−イソプロポキシ−プロピル)−アセトアミド;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−N−(3−メトキシ−プロピル)−アセトアミド;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−N−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル)−アセトアミド;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−N−(4−メチル−チアゾール−2−イルメチル)−アセトアミド;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−N−(1−チオフェン−2−イル−エチル)−アセトアミド;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−N−チオフェン−3−イルメチル−アセトアミド;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−N−(5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−アセトアミド;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−N−ピリジン−2−イルメチル−アセトアミド;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−N−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−アセトアミド;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−N−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アセトアミド;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−N−オクチル−アセトアミド;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−N−デシル−アセトアミド;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−N−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エチル]−アセトアミド;
[2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−エタノイルアミノ]−2−チオフェン−2−イル−酢酸;
3−[2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−エタノイルアミノ]−プロピオン酸;
3−[2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−エタノイルアミノ]−酢酸;
(R)−2−(3−{3−[(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−ベンジル)−(2,2−ジフェニルエチル)−アミノ]−2−メチル−プロポキシ}フェニル)−1−モルホリン−4−イル−エタノン;
2−(3−{(R)−3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−ブトキシ}−フェニル)−1−モルホリン−4−イル−エタノン;
4−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−N,N−ジメチル−ベンズアミド;
1−(4−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−1−モルホリン−4−イル−メタノン;
1−(4−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−1−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;
3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−N,N−ジメチル−ベンズアミド;
3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−N−フェニル−ベンズアミド;
1−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−1−モルホリン−4−イル−メタノン;
1−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−1−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;
N−[1−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−メタノイル]−メタンスルホンアミド;
N−[1−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−メタノイル]−ベンゼンスルホンアミド;
N−[2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−エタノイル]−メタンスルホンアミド;
N−[2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−エタノイル]−ベンゼンスルホンアミド;
N−[−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル−エタノイル]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
N−[2−(3−{3−[(クロロトリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−エタノイル]−N−メチル−メタンスルホンアミド;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−((S)−2−フェニル−プロピル)−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−1−モルホリン−4−イル−エタノン;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−((S)−2−フェニル−プロピル)−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−N−エチル−アセトアミド;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−((R)−2−フェニル−プロピル)−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−N,N−ジメチル−アセトアミド;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−((R)−2−フェニル−プロピル)−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)アセトアミド;
2−(3−{3−[(2−cクロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−((R)−2−フェニル−プロピル)−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−N−メチル−アセトアミド;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−((R)−2−フェニル−プロピル)−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−N,N−ジメチル−アセトアミド;
から選択される化合物あるいはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくはラセミ体またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。 - 2−(3−{3−[(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−ベンジル)−(2,2−ジフェニルエチル)−アミノ]−プロポキシ}フェニル)−N−メチル−アセトアミド;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−ベンジル)−(2,2−ジフェニルエチル)−アミノ]−プロポキシ}フェニル)−N,N−ジメチル−アセトアミド;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−ベンジル)−(2,2−ジフェニルエチル)−アミノ]−プロポキシ}フェニル)−N−エチル−アセトアミド;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−N,N−ビス−(2−メトキシ−エチル)−アセトアミド;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−N−チオフェン−3−イルメチル−アセトアミド;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−((R)−2−フェニル−プロピル)−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)アセトアミド;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−((R)−2−フェニル−プロピル)−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−N−メチル−アセトアミド;
から選択される、請求項22記載の化合物あるいはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくはラセミ体またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。 - Y、W1、W2、W3、t、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10またはR11のうち少なくとも一つが以下のとおりである:
Yが−S−、−N(R12)−または−C(R4)(R5)−であるか;または
W1が、置換されていなくても、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−CO2R12、−C0−C6アルキル−C(O)SR12、−C0−C6アルキル−CONR13R14、−C0−C6アルキル−COR15、−C0−C6アルキル−NR13R14、−C0−C6アルキル−SR12、−C0−C6アルキル−OR12、−C0−C6アルキル−SO3H、−C0−C6アルキル−SO2NR13R14、−C0−C6アルキル−SO2R12、−C0−C6アルキル−SOR15、−C0−C6アルキル−OCOR15、−C0−C6アルキル−OC(O)NR13R14、−C0−C6アルキル−OC(O)OR15、−C0−C6アルキル−NR13C(O)OR15、−C0−C6アルキル−NR13C(O)NR13R14または−C0−C6アルキル−NR13COR15から独立して選択される1またはそれ以上の基で置換されていてもよいC1−C6アルキルまたはHetであり、ここで該C1−C6アルキルは置換されていなくても1個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく;または
W2がH、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−NR13R14、−C0−C6アルキル−SR12、−C0−C6アルキル−OR12、−C0−C6アルキル−CO2R12、−C0−C6アルキル−C(O)SR12、−C0−C6アルキル−CONR13R14、−C0−C6アルキル−COR15、−C0−C6アルキル−OCOR15、−C0−C6アルキル−OCONR13R14、−C0−C6アルキル−NR13CONR13R14、−C0−C6アルキル−NR13COR15、−C0−C6アルキル−Het、−C1−C6アルキル−Arまたは−C1−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルであり、ここで該C1−C6アルキルは置換されていなくても1個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく、そして該−C0−C6アルキル−Het、−C1−C6アルキル−Arおよび−C1−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルのC3−C7シクロアルキル、ArおよびHet部分は置換されていなくても、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−CO2R12、−C0−C6アルキル−C(O)SR12、−C0−C6アルキル−CONR13R14、−C0−C6アルキル−COR15、−C0−C6アルキル−NR13R14、−C0−C6アルキル−SR12、−C0−C6アルキル−OR12、−C0−C6アルキル−SO3H、−C0−C6アルキル−SO2NR13R14、−C0−C6アルキル−SO2R12、−C0−C6アルキル−SOR15、−C0−C6アルキル−OCOR15、−C0−C6アルキル−OC(O)NR13R14、−C0−C6アルキル−OC(O)OR15、−C0−C6アルキル−NR13C(O)OR15、−C0−C6アルキル−NR13C(O)NR13R14または−C0−C6アルキル−NR13COR15から独立して選択される1またはそれ以上の基で置換されていてもよく、ここで該C1−C6アルキルは置換されていなくても1個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく;または
W3はハロ、C1−C6アルキル、−C0−C6アルキル−NR13R14、−C0−C6アルキル−SR12、−C0−C6アルキル−OR12、−C0−C6アルキル−CO2R12、−C0−C6アルキル−C(O)SR12、−C0−C6アルキル−CONR13R14、−C0−C6アルキル−COR15、−C0−C6アルキル−OCOR15、−C0−C6アルキル−OCONR13R14、−C0−C6アルキル−NR13CONR13R14、−C0−C6アルキル−NR13COR15、−C0−C6アルキル−Het、−C1−C6アルキル−Arまたは−C1−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルであり、ここで該C1−C6アルキルは置換されていなくても1個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく;または
tが1であるか;または
R1またはR2の少なくとも一方がハロ、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−NR13R14、−C1−C6アルキル−OR12、−C1−C6アルキル−SR12、−C1−C6アルキル−Het、−C1−C6アルキル−Arまたは−C1−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルであるか、またはR1およびR2がそれらが結合する炭素と一緒になって3−5員の炭素環または複素環式環を形成し、ここで該複素環式環はN、OまたはSから選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、そのC1−C6アルキルのいずれも置換されていなくても1個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく;または
R4またはR5の少なくとも一方がハロ、C1−C6アルキル、−C0−C6アルキル−Het、−C0−C6アルキル−Arまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルであり;または
R6またはR7の少なくとも一方がハロ、C1−C6アルキル、−C0−C6アルキル−Het、−C0−C6アルキル−Arまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルであり;または
R8またはR9の少なくとも一方がハロ、−C0−C6アルキル−Het、−C0−C6アルキル−Arまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルであり;または
R10およびR11の少なくとも一方がC1−C12アルキル、C3−C12アルケニル、C3−C12アルキニル、−C0−C8アルキル−Ar、−C0−C8アルキル−Het、−C0−C8アルキル−C3−C7シクロアルキル、−C0−C8アルキル−O−Ar、−C0−C8アルキル−O−Het、−C0−C8アルキル−O−C3−C7シクロアルキル、−C0−C8アルキル−S(O)x−C1−C6アルキル、−C0−C8アルキル−S(O)x−Ar、−C0−C8アルキル−S(O)x−Het、−C0−C8アルキル−S(O)x−C3−C7シクロアルキル、−C0−C8アルキル−NH−Ar、−C0−C8アルキル−NH−Het、−C0−C8アルキル−NH−C3−C7シクロアルキル、−C0−C8アルキル−N(C1−C4アルキル)−Ar、−C0−C8アルキル−N(C1−C4アルキル)−Het、−C0−C8アルキル−N(C1−C4アルキル)−C3−C7シクロアルキル、−C0−C8アルキル−Ar、−C0−C8アルキル−Hetまたは−C0−C8アルキル−C3−C7シクロアルキルであり、xが0、1または2であるか、R10およびR11がそれらが結合する窒素と一緒になって、N、OまたはSから選択される1個またはそれ以上の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい4−7員の複素環式環を形成し、ここで該C1−C6アルキルはハロ、−OH、−SH、−NH2、−NH(置換されていないC1−C6アルキル)、−N(置換されていないC1−C6アルキル)(置換されていないC1−C6アルキル)、置換されていない−OC1−C6アルキル、−CO2H、−CO2(置換されていないC1−C6アルキル)、−CONH2、−CONH(置換されていないC1−C6アルキル)、−CON(置換されていないC1−C6アルキル)(置換されていないC1−C6アルキル)、−SO3H、−SO2NH2、−SO2NH(置換されていないC1−C6アルキル)および−SO2N(置換されていないC1−C6アルキル)(置換されていないC1−C6アルキル)からなる群より独立して選択される1またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい;
ところの、請求項1記載の化合物。 - R4、R5、R10、R11またはW2の少なくとも一つが以下のとおり:R4、R5、R10またはR11の少なくとも一つがH以外の基であるか、またはW2がC1−C4アルキルまたはHetである、ところの請求項1記載の化合物。
- ただし、ZがCH、CR3またはNであり、そのうちZがCHまたはCR3であり、kが0−4である場合、ZがNであり、kが0−3である場合;Yが−O−であり;W1およびW2が、各々独立して、C3−C8シクロアルキルまたはアリールであり;ここで該C3−C8シクロアルキルおよびArは置換されていなくても、上記したように置換されていてもよく;QがC3−C8シクロアルキル、Arまたは4−8員のHetであり;ここで該C3−C8シクロアルキル、ArまたはHetは置換されていなくても、上記したように置換されていてもよく;W3がHであり;pが0−6であり;nが2−8であり;mが0または1であり;qが0または1であり;tが0であり;R1およびR2の各々が独立してH、C1−C6アルキル、−OC1−C6アルキルまたは−SC1−C6アルキルであり;R3が、各々、同一または異なり、独立してハロ、シアノ、ニトロ、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、−OC1−C6アルキル、−C0−C6アルキル−CO2R12、−COR15、−SR12、−SOR15、−SO2R12(ここでR12はH、C1−C6アルキルまたはC3−C6アルケニルであり、R15はC1−C6アルキルまたはC3−C6アルケニルである)、−OCOC1−C6アルキル、−OC(O)NR13R14、−CONR13R14、−C0−C6アルキル−NR13R14(ここで各R13および各R14は、独立して、H、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、およびC3−C6アルキニルから選択される)または5−6員のHetであり;R4、R5、R6、R7およびR8の各々がHであって;R9がHまたはC1−C6アルキルである場合、R10およびR11の両方がHであることはない、ところの請求項1記載の化合物。
- 請求項1−26のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- さらに医薬上許容される担体または希釈体を含む、請求項27記載の医薬組成物。
- LXR介在疾患または症状の予防または治療方法であって、治療上有効量の式I−A:
ZはCH、CR3またはNであり、ここでZがCHまたはCR3である場合、kは0−4であって、tは0または1であり、ZがNである場合、kは0−3であって、tは0であり;
Yは−O−、−S−、−N(R12)−または−C(R4)(R5)−から選択され;
W1はC1−C6アルキル、C0−C6アルキルC3−C8シクロアルキル、アリールまたはHetから選択され、ここで該C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、ArおよびHetは置換されていなくても、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−CO2R12、−C0−C6アルキル−C(O)SR12、−C0−C6アルキル−CONR13R14、−C0−C6アルキル−COR15、−C0−C6アルキル−NR13R14、−C0−C6アルキル−SR12、−C0−C6アルキル−OR12、−C0−C6アルキル−SO3H、−C0−C6アルキル−SO2NR13R14、−C0−C6アルキル−SO2R12、−C0−C6アルキル−SOR15、−C0−C6アルキル−OCOR15、−C0−C6アルキル−OC(O)NR13R14、−C0−C6アルキル−OC(O)OR15、−C0−C6アルキル−NR13C(O)OR15、−C0−C6アルキル−NR13C(O)NR13R14または−C0−C6アルキル−NR13COR15から独立して選択される1またはそれ以上の基で置換されていてもよく、ここで該C1−C6アルキルは置換されていなくても1個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく;
W2はH、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−NR13R14、−C0−C6アルキル−SR12、−C0−C6アルキル−OR12、−C0−C6アルキル−CO2R12、−C0−C6アルキル−C(O)SR12、−C0−C6アルキル−CONR13R14、−C0−C6アルキル−COR15、−C0−C6アルキル−OCOR15、−C0−C6アルキル−OCONR13R14、−C0−C6アルキル−NR13CONR13R14、−C0−C6アルキル−NR13COR15、−C0−C6アルキル−Het、−C0−C6アルキル−Arまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択され、ここで該C1−C6アルキルは置換されていなくても1個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく、そして該−C0−C6アルキル−Het、−C0−C6アルキル−Arおよび−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルの該C3−C7シクロアルキル、ArおよびHet部分は置換されていなくても、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−CO2R12、−C0−C6アルキル−C(O)SR12、−C0−C6アルキル−CONR13R14、−C0−C6アルキル−COR15、−C0−C6アルキル−NR13R14、−C0−C6アルキル−SR12、−C0−C6アルキル−OR12、−C0−C6アルキル−SO3H、−C0−C6アルキル−SO2NR13R14、−C0−C6アルキル−SO2R12、−C0−C6アルキル−SOR15、−C0−C6アルキル−OCOR15、−C0−C6アルキル−OC(O)NR13R14、−C0−C6アルキル−OC(O)OR15、−C0−C6アルキル−NR13C(O)OR15、−C0−C6アルキル−NR13C(O)NR13R14または−C0−C6アルキル−NR13COR15から独立して選択される1またはそれ以上の基で置換されていてもよく、ここで該C1−C6アルキルは置換されていなくても1個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく;
W3はH、ハロ、C1−C6アルキル、−C0−C6アルキル−NR13R14、−C0−C6アルキル−SR12、−C0−C6アルキル−OR12、−C0−C6アルキル−CO2R12、−C0−C6アルキル−C(O)SR12、−C0−C6アルキル−CONR13R14、−C0−C6アルキル−COR15、−C0−C6アルキル−OCOR15、−C0−C6アルキル−OCONR13R14、−C0−C6アルキル−NR13CONR13R14、−C0−C6アルキル−NR13COR15、−C0−C6アルキル−Het、−C1−C6アルキル−Arおよび−C1−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルからなる群より選択され、ここで該C1−C6アルキルは置換されていなくても1個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく;
QはC3−C8シクロアルキル、ArまたはHetから選択され、ここで該C3−C8シクロアルキル、ArおよびHetは置換されていなくても、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−CO2R12、−C0−C6アルキル−C(O)SR12、−C0−C6アルキル−CONR13R14、−C0−C6アルキル−COR15、−C0−C6アルキル−NR13R14、−C0−C6アルキル−SR12、−C0−C6アルキル−OR12、−C0−C6アルキル−SO3H、−C0−C6アルキル−SO2NR13R14、−C0−C6アルキル−SO2R12、−C0−C6アルキル−SOR15、−C0−C6アルキル−OCOR15、−C0−C6アルキル−OC(O)NR13R14、−C0−C6アルキル−OC(O)OR15、−C0−C6アルキル−NR13C(O)OR15、−C0−C6アルキル−NR13C(O)NR13R14または−C0−C6アルキル−NR13COR15から独立して選択される1またはそれ以上の基で置換されていてもよく、ここで該C1−C6アルキルは置換されていなくても1個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく;
pは0−8であり;
nは2−8であり;
mは0または1であり;
qは0または1であり;
tは0または1であり;
R1およびR2は、各々独立して、H、ハロ、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−NR13R14、−C0−C6アルキル−OR12、−C0−C6アルキル−SR12、−C1−C6アルキル−Het、−C1−C6アルキル−Arまたは−C1−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択されるか、またはR1およびR2はそれらが結合する炭素と一緒になって3−5員の炭素環または複素環式環を形成し、ここで該複素環式環はN、OまたはSから選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、当該C1−C6アルキルのいずれも置換されていなくても1個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく;
R3は、各々、同一または異なり、独立してハロ、シアノ、ニトロ、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−Ar、−C0−C6アルキル−Het、−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキル、−C0−C6アルキル−CO2R12、−C0−C6アルキル−C(O)SR12、−C0−C6アルキル−CONR13R14、−C0−C6アルキル−COR15、−C0−C6アルキル−NR13R14、−C0−C6アルキル−SR12、−C0−C6アルキル−OR12、−C0−C6アルキル−SO3H、−C0−C6アルキル−SO2NR13R14、−C0−C6アルキル−SO2R12、−C0−C6アルキル−SOR15、−C0−C6アルキル−OCOR15、−C0−C6アルキル−OC(O)NR13R14、−C0−C6アルキル−OC(O)OR15、−C0−C6アルキル−NR13C(O)OR15、−C0−C6アルキル−NR13C(O)NR13R14または−C0−C6アルキル−NR13COR15から選択され、ここで該C1−C6アルキルは置換されていなくても1個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく;
R4およびR5は、各々独立して、H、ハロ、C1−C6アルキル、−C0−C6アルキル−Het、−C0−C6アルキル−Arまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択され;
R6およびR7は、各々独立して、H、ハロ、C1−C6アルキル、−C0−C6アルキル−Het、−C0−C6アルキル−Arまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択され;
R8およびR9は、各々独立して、H、ハロ、C1−C6アルキル、−C0−C6アルキル−Het、−C0−C6アルキル−Arまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択され;
R10およびR11は、各々独立して、H、C1−C12アルキル、C3−C12アルケニル、C3−C12アルキニル、−C0−C8アルキル−Ar、−C0−C8アルキル−Het、−C0−C8アルキル−C3−C7シクロアルキル、−C0−C8アルキル−O−Ar、−C0−C8アルキル−O−Het、−C0−C8アルキル−O−C3−C7シクロアルキル、−C0−C8アルキル−S(O)x−C0−C6アルキル、−C0−C8アルキル−S(O)x−Ar、−C0−C8アルキル−S(O)x−Het、−C0−C8アルキル−S(O)x−C3−C7シクロアルキル、−C0−C8アルキル−NH−Ar、−C0−C8アルキル−NH−Het、−C0−C8アルキル−NH−C3−C7シクロアルキル、−C0−C8アルキル−N(C1−C4アルキル)−Ar、−C0−C8アルキル−N(C1−C4アルキル)−Het、−C0−C8アルキル−N(C1−C4アルキル)−C3−C7シクロアルキル、−C0−C8アルキル−Ar、−C0−C8アルキル−Hetまたは−C0−C8アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択され、xは0、1または2であるか、またはR10およびR11はそれらが結合する窒素と一緒になって、N、OまたはSから選択される1個またはそれ以上の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい4−7員の複素環式環を形成し、ここで該C1−C12アルキル、C3−C12アルケニルまたはC3−C12アルキニルはハロ、−OH、−SH、−NH2、−NH(置換されていないC1−C6アルキル)、−N(置換されていないC1−C6アルキル)(置換されていないC1−C6アルキル)、置換されていない−OC1−C6アルキル、−CO2H、−CO2(置換されていないC1−C6アルキル)、−CONH2、−CONH(置換されていないC1−C6アルキル)、−CON(置換されていないC1−C6アルキル)(置換されていないC1−C6アルキル)、−SO3H、−SO2NH2、−SO2NH(置換されていないC1−C6アルキル)および−SO2N(置換されていないC1−C6アルキル)(置換されていないC1−C6アルキル)からなる群より独立して選択される1またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
R12はH、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−Ar、−C0−C6アルキル−Hetまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択され;
各R13および各R14は、独立して、H、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−Ar、−C0−C6アルキル−Hetまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択されるか、またはR13およびR14はそれらが結合する窒素と一緒になってN、OまたはSから選択される1個またはそれ以上の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい4−7員の複素環式環を形成し;および
R15はC1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−Ar、−C0−C6アルキル−Hetまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択される;
ただし、ZがCHまたはNであり、Yが−O(CR4R5)−であり、nが3であり、mが1であり、R4、R5、R6、R7の各々がHであり、W3がHであり、pが0またはpが1または2であり、R1およびR2の各々がHであり、kが0またはkが1であり、R3がハロまたはC1−C4アルコキシであり、qが0またはqが1または2であり、R8およびR9の各々がHであり、Qが置換されていないC3−C7シクロアルキル、フェニルまたはHet、ハロ、−CH3、−CH2CH3、−CF3、−OC1−C4アルキル、−OCH2CH2OH、−OCF3、−OCF2H、−SCH3、−SCF3、−SO2CH3、−CO2H、−CO2CH3、−OH、−OCH2CO2H、−CH2CONH2、−NO2、−CN、−N(CH3)2または−NHC(O)CH3から選択される1またはそれ以上の置換基で置換されているフェニル、あるいは−C1−C3アルキル、−OC1−C4アルキル、−CH2OH、−CO2H、−CO2CH2CH3、−CO2−tert−C4H9アルキル、−CO2CH2−フェニル、−CONH2、−C(O)フェニル、−C(O)CH3、−CH2CH2−フェニルまたはオキソから選択される1またはそれ以上の置換基で置換されているHetであり、tが0であって、W1およびW2が、各々独立して、置換されていないシクロヘキシルおよび置換されていないフェニルから選択される場合、R10およびR11の両方がHであることはない]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法。 - pが0または1であり、qが1である、請求項29記載の方法。
- R1、R2、R8およびR9が、各々、Hである、請求項29−30のいずれか一項に記載の方法。
- ZがCHである、請求項29−31のいずれか一項に記載の方法。
- kが0または1である、請求項29−32のいずれか一項に記載の方法。
- R3がハロ、C1−C4アルキルまたはC1−C4アルコキシから選択される、請求項29−33のいずれか一項に記載の方法。
- nが3である、請求項29−34のいずれか一項に記載の方法。
- R10がHまたはC1−C4アルキルである、請求項29−35のいずれか一項に記載の方法。
- QがハロまたはC1−C4ハロアルキルから選択される2個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項29−36のいずれか一項に記載の方法。
- W1およびW2が置換されていないフェニルである、請求項29−37のいずれか一項に記載の方法。
- LXR介在疾患または症状の予防または治療方法であって、式II−A:
ZはCHまたはNであり、ここでkは0、1または2であり;
Yは−O−または−C(R4)(R5)−であり;
W1はC1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、アリールまたはHetから選択され、ここで該C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、ArおよびHetは置換されていなくても、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C4アルキル−CO2R12、−C0−C4アルキル−C(O)SR12、−C0−C4アルキル−CONR13R14、−C0−C4アルキル−COR15、−C0−C4アルキル−NR13R14、−C0−C4アルキル−SR12、−C0−C4アルキル−OR12、−C0−C4アルキル−SO3H、−C0−C4アルキル−SO2NR13R14、−C0−C4アルキル−SO2R12、−C0−C4アルキル−SOR15、−C0−C4アルキル−OCOR15、−C0−C4アルキル−OC(O)NR13R14、−C0−C4アルキル−OC(O)OR15、−C0−C4アルキル−NR13C(O)OR15、−C0−C4アルキル−NR13C(O)NR13R14または−C0−C4アルキル−NR13COR15より独立して選択される1またはそれ以上の基で置換されていてもよく、ここで該C1−C6アルキルは置換されていなくても1個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく;
W2はH、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−C0−C4アルキル−NR13R14、−C0−C4アルキル−SR12、−C0−C4アルキル−OR12、−C0−C4アルキル−CO2R12、−C0−C4アルキル−C(O)SR12、−C0−C4アルキル−CONR13R14、−C0−C4アルキル−COR15、−C0−C4アルキル−OCOR15、−C0−C4アルキル−OCONR13R14、−C0−C4アルキル−NR13CONR13R14、−C0−C4アルキル−NR13COR15、−C0−C4アルキル−Het、−C0−C4アルキル−Arまたは−C0−C4アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択され、ここで該C1−C6アルキルは置換されていなくても1個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく、該−C0−C4アルキル−Het、−C0−C4アルキル−Arおよび−C0−C4アルキル−C3−C7シクロアルキルの該C3−C7シクロアルキル、ArおよびHet部分は置換されていなくても、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C4アルキル−CO2R12、−C0−C4アルキル−C(O)SR12、−C0−C4アルキル−CONR13R14、−C0−C4アルキル−COR15、−C0−C4アルキル−NR13R14、−C0−C4アルキル−SR12、−C0−C4アルキル−OR12、−C0−C4アルキル−SO3H、−C0−C4アルキル−SO2NR13R14、−C0−C4アルキル−SO2R12、−C0−C4アルキル−SOR15、−C0−C4アルキル−OCOR15、−C0−C4アルキル−OC(O)NR13R14、−C0−C4アルキル−OC(O)OR15、−C0−C4アルキル−NR13C(O)OR15、−C0−C4アルキル−NR13C(O)NR13R14または−C0−C4アルキル−NR13COR15から独立して選択される1またはそれ以上の基で置換されていてもよく、ここで該C1−C6アルキルは置換されていなくても1個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく;
W3はH、ハロ、C1−C6アルキル、−C0−C4アルキル−NR13R14、−C0−C4アルキル−SR12、−C0−C4アルキル−OR12、−C0−C4アルキル−CO2R12、−C0−C4アルキル−C(O)SR12、−C0−C4アルキル−CONR13R14、−C0−C4アルキル−COR15、−C0−C4アルキル−OCOR15、−C0−C4アルキル−OCONR13R14、−C0−C4アルキル−NR13CONR13R14、−C0−C4アルキル−NR13COR15、−C0−C4アルキル−Het、−C1−C4アルキル−Arおよび−C1−C4アルキル−C3−C7シクロアルキルからなる群より選択され、ここで該C1−C6アルキルは置換されていなくても1個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく;
QはフェニルまたはHetであり、ここで該フェニルまたはHetは置換されていなくても、またはハロ、シアノ、ニトロ、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C4アルキル−CO2R12、−C0−C4アルキル−C(O)SR12、−C0−C4アルキル−CONR13R14、−C0−C4アルキル−COR15、−C0−C4アルキル−NR13R14、−C0−C4アルキル−SR12、−C0−C4アルキル−OR12、−C0−C4アルキル−SO3H、−C0−C4アルキル−SO2NR13R14、−C0−C4アルキル−SO2R12、−C0−C4アルキル−SOR15、−C0−C4アルキル−OCOR15、−C0−C4アルキル−OC(O)NR13R14、−C0−C4アルキル−OC(O)OR15、−C0−C4アルキル−NR13C(O)OR15、−C0−C4アルキル−NR13C(O)NR13R14または−C0−C4アルキル−NR13COR15から独立して選択される1またはそれ以上の基で置換されていてもよく、ここで該C1−C6アルキルは置換されていなくても1個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく;
pは0−4であり;
nは3であり;
mは0または1であり;
qは0または1であり;
tは0であり;
R1およびR2は、各々独立して、H、フルオロ、C1−C6アルキル、−C0−C4アルキル−OR12、−C0−C4アルキル−SR12、−C1−C4アルキル−Het、−C1−C4アルキル−Arまたは−C1−C4アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択され、ここで該C1−C6アルキルはいずれも置換されていなくても1個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく;
R3の各々は同一または異なり、独立して、ハロ、シアノ、C1−C6アルキル、−C0−C4アルキル−NR13R14、−C0−C4アルキル−OR12、−C0−C4アルキル−SO2NR13R14または−C0−C4アルキル−CO2Hから選択され、ここで該C1−C6アルキルは置換されていなくても1個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく;
R4およびR5は、各々独立して、H、フルオロまたはC1−C6アルキルから選択され;
R6およびR7は、各々独立して、H、フルオロまたはC1−C6アルキルから選択され;
R8およびR9は、各々独立して、H、フルオロまたはC1−C6アルキルから選択され;
R10およびR11は、各々独立して、H、C1−C10アルキル、C3−C8アルケニル、C3−C8アルキニル、−C0−C6アルキル−Ar、−C0−C6アルキル−Het、−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキル、−C0−C6アルキル−O−Ar、−C0−C6アルキル−O−Het、−C0−C6アルキル−O−C3−C7シクロアルキル、−C0−C6アルキル−S(O)x−C1−C6アルキル、−C0−C6アルキル−S(O)x−Ar、−C0−C6アルキル−S(O)x−Het、−C0−C6アルキル−S(O)x−C3−C7シクロアルキル、−C0−C6アルキル−NH−Ar、−C0−C6アルキル−NH−Het、−C0−C6アルキル−NH−C3−C7シクロアルキル、−C0−C6アルキル−N(C1−C4アルキル)−Ar、−C0−C6アルキル−N(C1−C4アルキル)−Het、−C0−C6アルキル−N(C1−C4アルキル)−C3−C7シクロアルキル、−C0−C6アルキル−Ar、−C0−C6アルキル−Hetまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択され、ここでxは0、1または2であるか、またはR11およびR12はそれらが結合する窒素と一緒になって、N、OまたはSから選択される1個またはそれ以上の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい4−7員の複素環式環を形成し、ここで該C1−C10アルキル、C3−C10アルケニル、C3−C10アルキニルはハロ、−OH、−SH、−NH2、−NH(置換されていないC1−C4アルキル)、−N(置換されていないC1−C4アルキル)(置換されていないC1−C4アルキル)、置換されていない−OC1−C4アルキル、−CO2H、−CO2(置換されていないC1−C4アルキル)、−CONH2、−CONH(置換されていないC1−C4アルキル)、−CON(置換されていないC1−C4アルキル)(置換されていないC1−C4アルキル)、−SO3H、−SO2NH2、−SO2NH(置換されていないC1−C4アルキル)および−SO2N(置換されていないC1−C4アルキル)(置換されていないC1−C4アルキル)からなる群より独立して選択される1またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
R12はH、C1−C6アルキル、−C0−C4アルキル−Ar、−C0−C4アルキル−Hetまたは−C0−C4アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択され;
R13およびR14は、各々独立して、H、C1−C6アルキル、−C0−C4アルキル−Ar、−C0−C4アルキル−Hetまたは−C0−C4アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択されるか、またはR13およびR14はそれらが結合する窒素と一緒になってN、OまたはSから選択される1個またはそれ以上の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい4−7員の複素環式環を形成し;および
R15はC1−C6アルキル、−C0−C4アルキル−Ar、−C0−C4アルキル−Hetまたは−C0−C4アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択される;
ただし、ZがCHまたはNであり、Yが−O(CR4R5)−であり、nが3であり、mが1であり、R4、R5、R6、R7の各々がHであり、W3がHであり、pがHまたはpが1または2であり、R1およびR2の各々がHであり、kが0またはkが1であり、R3がハロまたはC1−C4アルコキシであり、qが0またはqが1または2であり、R8およびR9の各々はHであり、Qが置換されていないフェニルまたはHetであるか、あるいはハロ、−CH3、−CH2CH3、−CF3、−OC1−C4アルキル、−OCH2CH2OH、−OCF3、−OCF2H、−SCH3、−SCF3、−SO2CH3、−CO2H、−CO2CH3、−OH、−OCH2CO2H、−CH2CONH2、−NO2、−CN、−N(CH3)2または−NHC(O)CH3から選択される1またはそれ以上の置換基で置換されているフェニル、または−C1−C3アルキル、−OC1−C4アルキル、−CH2OH、−CO2H、−CO2CH2CH3、−CO2−tert−C4H9アルキル、−CO2CH2−フェニル、−CONH2、−C(O)フェニル、−C(O)CH3、−CH2CH2−フェニルまたはオキソから選択される1またはそれ以上の置換基で置換されているHetであり、tが0であり、W1およびW2が、各々独立して、置換されていないシクロヘキシルおよび置換されていないフェニルから選択される場合、R10およびR11の両方がHであることはない]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法。 - R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9およびW3の各々がHであり;R4およびR5が、各々独立して、HまたはC1−C4アルキルから選択され、R10およびR11が、各々独立して、H、C1−C10アルキル、−C1−C4アルキル−O−Ar、−S(O)2C1−C4アルキル、−S(O)2−Ar、−C0−C4アルキル−Hetから選択され、ここでHet基はイミダゾリル、チエニル(チオフェニル)、モルホリニル、チオモルホリニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピリジル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリルまたはチアゾリルから選択されるか、またはR10およびR11がそれらが結合する窒素と一緒になって置換されているか、されていないNまたはOより選択される1個の付加的なヘテロ原子を含有してもよお4−7員の複素環式環を形成し、ここで該置換されている環はC1−C4アルキルで置換されており、ここで該C0−C4アルキルがC1−C4アルキルである場合、該C1−C4アルキルは置換されていないか、あるいは−CO2Hまたは−CO2(置換されていないC1−C6アルキル)で置換されており;ZがCHであり;Yが−O−または−C(R4)(R5)−であり;QがハロまたはC1−C4ハロアルキルから選択される2個の置換基を含有する置換フェニル基であり;pが0、1または2であり;nが3であり;mが0または1であり;qが1であり;kが0であり;tが0であり;W1およびW2がアリールであるか、またはW1がアリールであって、W2がアリールまたはC1−C4アルキルである化合物;またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である、ところの請求項29または39記載の方法。
- R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9およびW3の各々がHであり;R4およびR5が、各々独立して、Hまたはメチルから選択され;R10およびR11が、各々独立して、H、メチル、エチル、イミダゾール−2−イル−メチル−、5−ブロモ−チオフェン−2−イル−メチル−(または5−ブロモ−チエン−2−イル−メチル−)、チオフェン−2−イル−メチル−(またはチエン−2−イル−メチル−)、2−メトキシ−エチル−、2−ジメチルアミノエチル−、2−モルホリン−4−イル−エチル−、2−メトキシ−1−メチル−エチル−、2−メトキシ−エチル−、フラン−2−イル−メチル−、3−メチル−イソキサゾール−5−イル−メチル−、2−チオモルホリン−4−イル−エチル−、2−ピロリジン−1−イル−エチル−、ピリジン−3−イル−メチル−、2−ピリジン−2−イル−エチル−、3−フェノキシ−エチル−、3−イソプロポキシ−プロピル−、3−メトキシ−プロピル−、5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル−メチル−、4−メチル−チアゾール−2−イル−メチル−、1−チオフェン−2−イル−エチル−、チオフェン−3−イル−メチル−5−メチル−4H[1,2,4]トリアゾール−3−イル−メチル−、ピリジン−2−イル−メチル−、テトラヒドロフラン−2−イル−メチル−、1−エチル−ピロリジン−2−イル−メチル−、オクチル、デシル、2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル−、1−カルボキシ−チオフェン−2−イル−メチル−(または1−カルボキシ−チエン−2−イル−メチル−)、フェニル、メチル−スルホニル−(メシル)、フェニル−スルホニル−(ベンゼンスルホニル)から選択されるか、またはR10およびR11はそれらが結合する窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、4−メチル−ピペラジン−1−イルまたはモルホリン−4−イル基を形成し;ZがCHであり;Yが−O−であり;Qが2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルであり;pが1であり;nが3であり;qが1であり;kが0であり;tが0であり;mが1であり;W1およびW2の各々が置換されていないフェニルであるか、またはW1が置換されていないフェニルであって、W2がメチルである化合物;またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である、ところの請求項29または39記載の方法。
- Y、W1、W2、W3、t、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10またはR11の少なくとも一つが以下に記載されるとおりである:
Yが−S−、−N(R12)−または−C(R4)(R5)−であるか;または
W1が置換されていなくても、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−CO2R12、−C0−C6アルキル−C(O)SR12、−C0−C6アルキル−CONR13R14、−C0−C6アルキル−COR15、−C0−C6アルキル−NR13R14、−C0−C6アルキル−SR12、−C0−C6アルキル−OR12、−C0−C6アルキル−SO3H、−C0−C6アルキル−SO2NR13R14、−C0−C6アルキル−SO2R12、−C0−C6アルキル−SOR15、−C0−C6アルキル−OCOR15、−C0−C6アルキル−OC(O)NR13R14、−C0−C6アルキル−OC(O)OR15、−C0−C6アルキル−NR13C(O)OR15、−C0−C6アルキル−NR13C(O)NR13R14または−C0−C6アルキル−NR13COR15から独立して選択される1またはそれ以上の基で置換されていてもよいHetであり、ここで該C1−C6アルキルは置換されていなくても1個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく;または
W2はH、ハロ、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−NR13R14、−C0−C6アルキル−SR12、−C0−C6アルキル−OR12、−C0−C6アルキル−CO2R12、−C0−C6アルキル−C(O)SR12、−C0−C6アルキル−CONR13R14、−C0−C6アルキル−COR15、−C0−C6アルキル−OCOR15、−C0−C6アルキル−OCONR13R14、−C0−C6アルキル−NR13CONR13R14、−C0−C6アルキル−NR13COR15、−C0−C6アルキル−Het、−C1−C6アルキル−Arまたは−C1−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルであり、ここで該C1−C6アルキルは置換されていなくても1個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく、および該−C0−C6アルキル−Het、−C1−C6アルキル−Arおよび−C1−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルの該C3−C7シクロアルキル、ArおよびHet部分は置換されていなくても、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−CO2R12、−C0−C6アルキル−C(O)SR12、−C0−C6アルキル−CONR13R14、−C0−C6アルキル−COR15、−C0−C6アルキル−NR13R14、−C0−C6アルキル−SR12、−C0−C6アルキル−OR12、−C0−C6アルキル−SO3H、−C0−C6アルキル−SO2NR13R14、−C0−C6アルキル−SO2R12、−C0−C6アルキル−SOR15、−C0−C6アルキル−OCOR15、−C0−C6アルキル−OC(O)NR13R14、−C0−C6アルキル−OC(O)OR15、−C0−C6アルキル−NR13C(O)OR15、−C0−C6アルキル−NR13C(O)NR13R14または−C0−C6アルキル−NR13COR15から独立して選択される1またはそれ以上の基で置換されていてもよく、ここで該C1−C6アルキルは置換されていなくても1個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく;または
W3がハロ、C1−C6アルキル、−C0−C6アルキル−NR13R14、−C0−C6アルキル−SR12、−C0−C6アルキル−OR12、−C0−C6アルキル−CO2R12、−C0−C6アルキル−C(O)SR12、−C0−C6アルキル−CONR13R14、−C0−C6アルキル−COR15、−C0−C6アルキル−OCOR15、−C0−C6アルキル−OCONR13R14、−C0−C6アルキル−NR13CONR13R14、−C0−C6アルキル−NR13COR15、−C0−C6アルキル−Het、−C1−C6アルキル−Arまたは−C1−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルであり、ここで該C1−C6アルキルは置換されていなくても1個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく;または
tが1であるか;または
R1またはR2の少なくとも一方がハロ、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−NR13R14、−C1−C6アルキル−OR12、−C1−C6アルキル−SR12、−C1−C6アルキル−Het、−C1−C6アルキル−Arまたは−C1−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルであるか、またはR1およびR2はそれらが結合する炭素と一緒になって3−5員の炭素環または複素環式環を形成し、ここで該複素環式環はN、OまたはSから選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、ここで該C1−C6アルキルは置換されていなくても1個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく;または
R4またはR5の少なくとも一方がハロ、C1−C6アルキル、−C0−C6アルキル−Het、−C0−C6アルキル−Arまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルであるか;または
R6またはR7の少なくとも一方がハロ、C1−C6アルキル、−C0−C6アルキル−Het、−C0−C6アルキル−Arまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルであるか;または
R8またはR9の少なくとも一方がハロ、−C0−C6アルキル−Het、−C0−C6アルキル−Arまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキル;であるか;または
R10またはR11の少なくとも一方がC1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−Ar、−C0−C6アルキル−Het、−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキル、−C0−C6アルキル−O−Ar、−C0−C6アルキル−O−Het、−C0−C6アルキル−O−C3−C7シクロアルキル、−C0−C6アルキル−S(O)x−C1−C6アルキル、−C0−C6アルキル−S(O)x−Ar、−C0−C6アルキル−S(O)x−Het、−C0−C6アルキル−S(O)x−C3−C7シクロアルキル、−C0−C6アルキル−NH−Ar、−C0−C6アルキル−NH−Het、−C0−C6アルキル−NH−C3−C7シクロアルキル、−C0−C6アルキル−N(C1−C4アルキル)−Ar、−C0−C6アルキル−N(C1−C4アルキル)−Het、−C0−C6アルキル−N(C1−C4アルキル)−C3−C7シクロアルキル、−C0−C6アルキル−Ar、−C0−C6アルキル−Hetまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルであり、ここでxが0、1または2であるか、または
R10およびR11がそれらが結合する窒素と一緒になってN、OまたはSから選択される1個またはそれ以上の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい4−7員の複素環式環を形成し、ここで該C1−C6アルキルはハロ、−OH、−SH、−NH2、−NH(置換されていないC1−C6アルキル)、−N(置換されていないC1−C6アルキル)(置換されていないC1−C6アルキル)、置換されていない−OC1−C6アルキル、−CO2H、−CO2(置換されていないC1−C6アルキル)、−CONH2、−CONH(置換されていないC1−C6アルキル)、−CON(置換されていないC1−C6アルキル)(置換されていないC1−C6アルキル)、−SO3H、−SO2NH2、−SO2NH(置換されていないC1−C6アルキル)および−SO2N(置換されていないC1−C6アルキル)(置換されていないC1−C6アルキル)からなる群より独立して選択される1またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい;ところの請求項29または39記載の方法。 - R4、R5、R10、R11またはW2の少なくとも一つが以下のとおりである;R4、R5、R10またはR11の少なくとも一つがH以外の基であるか、またはW2がC1−C4アルキルまたはHetである、ところの請求項29または39記載の方法。
- ZがCH、CR3またはNであり、ここでZがCHまたはCR3である場合、kは0−4であり、およびZがNである場合、kは0−3であり;Yが−O−であり;W1およびW2が、各々独立して、C3−C8シクロアルキルまたはアリールであり、ここで該C3−C8シクロアルキルおよびArが置換されていないか、または上記のように置換されていてもよく;QがC3−C8シクロアルキル、Arまたは4−8員のHetから選択され、ここで該C3−C8シクロアルキル、ArおよびHetが置換されていないか、または上記のように置換されていてもよく;W3がHであり;pが0−6であり;nが2−8であり;mが0または1であり;qが0または1であり;tが0であり;R1およびR2が、各々独立して、H、C1−C6アルキル、−OC1−C6アルキルまたは−SC1−C6アルキルであり;R3の各々は同一または異なり、独立してハロ、シアノ、ニトロ、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、−OC1−C6アルキル、−C0−C6アルキル−CO2R12、−COR15、−SR12、−SOR15、−SO2R12(ここでR12はH、C1−C6アルキルまたはC3−C6アルケニルであり、R15がC1−C6アルキルまたはC3−C6アルケニルである)、−OCOC1−C6アルキル、−OC(O)NR13R14、−CONR13R14、−C0−C6アルキル−NR13R14(ここで各R13および各R14が、独立して、H、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニルまたはC3−C6アルキニルから選択される)または5−6員のHetであり;R4、R5、R6、R7およびR8の各々がHであり;およびR9がHまたはC1−C6アルキルである、ところの請求項29または39記載の方法。
- LXR介在疾患または症状の予防または治療方法であって、治療上有効量の:
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−ベンジル)−(2,2−ジフェニルエチル)−アミノ]−プロポキシ}フェニル)−N−メチル−アセトアミド;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−ベンジル)−(2,2−ジフェニルエチル)−アミノ]−プロポキシ}フェニル)−N,N−ジメチル−アセトアミド;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−ベンジル)−(2,2−ジフェニルエチル)−アミノ]−プロポキシ}フェニル)−N−エチル−アセトアミド;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−N,N−ビス−(2−メトキシ−エチル)−アセトアミド;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−N−チオフェン−3−イルメチル−アセトアミド;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−((R)−2−フェニル−プロピル)−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)アセトアミド;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−((R)−2−フェニル−プロピル)−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−N−メチル−アセトアミド;
から選択される化合物あるいはその立体異性体、立体異性体の混合物またはラセミ体またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を投与することを含む、方法。 - 該LXR介在疾患または症状が心臓血管疾患である、請求項29−39のいずれか一項に記載の方法。
- 該LXR介在疾患または症状がアテローム性動脈硬化症である、請求項29−39のいずれか一項に記載の方法。
- 該LXR介在疾患または症状が炎症である、請求項29−39のいずれか一項に記載の方法。
- コレステロール逆輸送の増加方法であって、治療上有効量の請求項29−39のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
- コレステロール吸収の阻害方法であって、治療上有効量の請求項29−39のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
- 医薬として用いるための請求項29−39のいずれか一項に記載の化合物。
- LXR介在疾患または症状の予防または治療用の医薬を製造するための請求項1ないし26のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 心臓血管疾患の予防または治療用の医薬を製造するための請求項1ないし26のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- アテローム性動脈硬化症の予防または治療用の医薬を製造するための請求項1ないし26のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 炎症の予防または治療用の医薬を製造するための請求項1ないし26のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- コレステロール逆輸送の増加用の医薬を製造するための請求項1ないし26のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- コレステロール吸収の阻害用の医薬を製造するための請求項1ないし26のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- LXR介在疾患または症状の予防または治療にて用いるための請求項1ないし26のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
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