TWI330528B - - Google Patents

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TWI330528B
TWI330528B TW096100680A TW96100680A TWI330528B TW I330528 B TWI330528 B TW I330528B TW 096100680 A TW096100680 A TW 096100680A TW 96100680 A TW96100680 A TW 96100680A TW I330528 B TWI330528 B TW I330528B
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Description

1330528 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種新穎化合物’尤其係關於一種由牛 樟芝（J)萃取物中所分離純化之化合 物及其於抑制腫瘤細胞生長之應用。 【先前技術】 牛樟芝，又稱樟芝、牛棒兹、 紅樟、紅樟芝、樟藏或樟窟内蔬等，為臺灣特有種真菌， 只生長於臺灣山區海拔450〜2000公尺間之牛棒樹 (Hay )的中空腐朽心材内壁上，因 此是由樹幹内面生長出子實體。牛樟樹目前主要分佈於桃 園、南投等山區，由於牛樟樹是台灣數量極為稀少的保育 類樹種’加上人為的盜伐，使得寄生於其中方能生長之野 生牛樟芝數量更形稀少，且由於其生長相當緩慢，生長期 亦僅在六月至十月之間，因此價格非常昂貴。 / 牛樟芝之子實體為多年生，無柄，呈木栓質至木質， 其外形多變’有板狀、鐘狀、馬蹄狀或塔狀。初時為扁平 型，貼生於木材表面，之後其前緣會略為捲曲魅起，而呈 板塊狀（層紋板狀）或如鐘乳石狀。牛樟芝頂部表面呈褐 色至黑褐色，具不明顯的皺紋，有光澤，邊緣平而純，其 腹面則為橘紅色或局部黃色，並有許多細孔。 “ 5 1330528 此牛樟芝具有強烈的黃樟香氣，其曝乾後槐色成 白色#味極古’民間將其用作解毒、保肝、抗癌之草 藥牛樟义如@般食藥用的簟益類，具有許多複雜的成 分，已知的生理活性成分中，包括：多酿體 (pdysacchaddes，如：萄聚畴）、三莊類化合物 (trit—ds)、超氧歧化酶(寧r〇xide此刪挪，s〇d)、 腺苷(adenosine)、蛋白質(含免疫球蛋白）、維生素（如維 生素B、於驗酸）、微量元素（如：舞、碟及錯等）、核 酸、凝集素、絲酸、固_、木f素以及血壓穩定物質 (如：antodia acid)等，這些生理活性成分被認為具有抗 腫瘤、增加免疫能力、抗過敏、抑制血小板凝集、抗病毒、 抗細菌、抗高血壓、降血糖、降膽固醇以及保護肝臟等功 能。 牛樟芝眾多成分中以三萜類化合物被研究的最多， 三萜類化合物是由三十個碳元素結合成六角形或五角形 天然化合物之總稱’牛樟芝所具之苦味即主要來自三萜類 此成分。1995年時，Cherng等人發現牛樟芝子實體萃取 物中含有三種新的以麥角甾烷（ergostane)為骨架的三萜 類化合物：antcin A、antcin B 與 antcin C( Cherng, I. H.，and Chiang, H. C. 1995. Three new triterpenoids from Antrodia J. Nat. Prod. 58:365-371 )。Chen 等人以乙醇 萃取樟芝子實體後發現zhankuic acid A、zhankuic acid B 及zhankuic acid C等三種三萜類化合物（Chen, C. H.，and Yang, S. W. 1995. New steroid acids from Antrodia 6 1330528 cinnamomea， - a fungus parasitic on Cinnamomum micranthum. J. Nat. Prod. 58:1655-1661)。此外，Chiang 等人於1995年也由子實體萃取物中發現另外三種分別 為倍半萜内酯（sesquiterpene lactone)與兩種雙酚類衍生 物的新三萜類化合物，此即antrocin，4,7-二甲氧基-5-甲 基-1,3-苯並二氧環（p-dimethoxy-S-methy-lJ-benzodioxole) 與 2,2·，5,5'-四 甲氧基-3,4,3'，4，-雙-亞 曱二氧 基 _6,6’-二甲基聯苯（2,2’,5,5'七^11161;11(^-3,4,3’，4|-1^-methylenedioxy-6,6'- dimethylbiphenyl) (Chiang, H. C., Wu, D. P., Cherng, I. W., and Ueng, C. H. 1995. A sesquiterpene lactone, phenyl and biphenyl compounds from Antrodia cinnamomea. Phytochemistry. 39:613-616)。到了 1996 年， Cherng等人以同樣分析方法再度發現四種新的三莊類化 合物：antcin E、antcin F、methyl antcinate G、methyl antcinate H ( Cherng，I· H.，Wu，D. P.，and Chiang, H. C. 1996. Triteroenoids from Antrodia cinnamomea. Phytochemistry. 41:263-267);而 Yang 等人則發現 了二種 以麥角甾烧為骨架的新化合物zhankuic acid D、zhankuic acid E，和三種以羊毛留烧（lanostane)為骨架的新化合 物：15 α -乙醯-去氫硫色多孔菌酸（15 α -acetyl-dehydrosulphurenic acid )、去氫齒孔酸 (dehydroeburicoic acid )與去水硫色多孔菌酸 (dehydrasulphurenic acid) ( Yang, S. W., Shen, Y. C., and Chen, C. H. 1996. Steroids and triterpenoids of Antrodia 7 1330528
式(2)之化合物，其化學名為4-羥基-2,3-二曱氧基_6· 甲基-5 (3,7，11-三曱基-2,6，10-十二碳三烯）-2-環己歸酿j (4-hydr〇xy_2,3-dimethoxy-6-methy-5(3,7，l 1-trimethyl-d〇 deca-2,6,10-trienyl)-cyclohex-2-enone )，分子式為 e24H38()4 ’外觀為淡黃色粉末狀，分子量為390。 本發明中式(1)、式(2)之化合物係分離純化自牛掉芝 水萃取物或有機溶劑萃取物，有機溶劑可包括醇類（例如 曱醇、乙醇或丙醇）、酯類（例如乙酸乙酯）、烷類（例 如己燒）或鹵烷（例如氯曱烷、氯乙烷），但並不以此為 限，其中較佳者為醇類，更佳者為乙醇。
藉由前述化合物，本發明係將其應用於抑制腫瘤細 胞生長上’使能進-步應用於治療癌症之醫藥組成份中， 增益癌症之治療絲。本發魏合物得應用之翻包括對 =乳癌腫瘤細胞、肝癌_細胞與攝護腺癌腫瘤細胞等細 之生長產生抑制效果’使該等腫瘤細胞無法迅速生長， :抑制腫瘤之增生’延緩腫瘤之惡化，因此，可進一步 1於礼癌、肝癌與攝護腺癌等癌症之治療。 利用癌本式⑴或/與式(2)之化合物 ㈣與攝_癌等醫藥㈣物之成分 9 1330528 中，藉以抑制該等腫瘤細胞的生長。前述醫藥組成物除包 括有效劑4之式⑴或/與式⑺之化合物外，尚可包括藥學 上可接受的載體。載體可為賦形劑（如水）、填充劑（如 蔗糖或澱粉）、黏合劑（如纖維素衍生物）、稀釋劑、崩 解劑、吸收促進劑或甜味劑，但並未僅限於此。本發明醫 藥組成物可依一般習知藥學之製備方法生產製造，將式(1) 或/與式(2)有效成分劑量與一種以上之載體相混合，製備 出所需之劑型，此劑型可包括錠劑、粉劑、粒劑、膠囊或 其他液體製劑，但未以此為限。 此外，由於本發明中之化合物同時具有抗氧化活 性，因此亦可將之添加於保健食品、飲食品、醫藥品、化 妝品當中，藉由其抗氧化能力達到預防心血管疾病或避免細 胞突變等效用，使助益於施用人體之健康。 以下將配合圖式進一步說明本發明的實施方式，下述 所列舉的實施例係用以闡明本發明，並非用以限定本發明 之範圍，任何熟習此技藝者，在不脫離本發明之精神和範 圍内，當可做些許更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當 視後附之申請專利範圍所界定者為準。 田 【實施方式】 首先取牛樟芝（乂《iroi/z.a 如）菌絲體、子實 體或一者之混合物，利用習知萃取方式，以水或有機容劑 1330528 進行萃取，_取得牛料料取物或有· 其中，有機溶劑可包括醇類（例如甲醇、乙醇或丙 醋類（例如乙酸⑽）、燒類（例如己燒）或錢（例如 乳甲烧1乙燒），但並不以此為限。其中較佳者為醇類， 更佳者為乙醇。
經萃取過奴牛樟芝水萃取物或有機賴萃取物， 可進-步藉由高效液相層析加以分離純化，之後再對每一 分液（fraction)進行抑癌效果的測試。最後，則針對具 抑癌效果之錄進行成分分析，將可能產生抑癌效果的成 分再分別進-步做不目癌症軸細就_效果測試。最 終即發現本發财如式⑴/式(2)之化合物係具有抑制不 同癌症腫瘤細胞生長之效果，且該化合物經與習知文 對’並未曾發現於牛樟芝中，因此係—卿、之化合物。
為方便說明本發明，以下將以式(2)之4_經基·2,3-二甲 氧基_6-甲基-5 (3,7，11-三甲基_2,6，1〇_十二碳三稀）_2_環 己烯_化合物進行說明。此外，為證實4麟·2,3·二甲 氧基-6-甲基-5 (3,7，11-三曱基_2,6，1〇-十二碳三稀）_2環 己烯酮化合物對腫瘤細胞生之抑制效果，本發明中係以 ΜΤΤ刀析法根據美國國家癌症研究所（Nati〇nai cancer Institute, NCI)抗腫瘤藥物筛檢模式，對包括乳癌、肝癌 與攝濩腺癌等腫瘤細胞進行細胞存活率之測試。由該些測 試證實，4_經基·2,3_二甲氧基·6_甲基_5 (3,7，n_三曱基 -2,6，l〇-十二碳三烯）·2_環己烯酮對於乳癌腫瘤細胞（包 11 1330528 括MCF-7與]νΐΓ)Α-ΜΒ·231 )、肝癌腫瘤細胞（包括Hep 3B與Hep G2)與攝護腺癌腫瘤細胞（包括LNCaP與 DU-145)等皆可降低其存活率，相對之下並可同時降低 生長半抑制率所需濃度（即IC50值），因此得藉由4-羥 基-2,3-二甲氧基_6_甲基_5(3,7，11_三曱基-2,6,10-十二碳 三稀）-2-環己稀酮，應用於包括乳癌、肝癌與攝護腺癌 等腫瘤細胞之生長抑制上，而進一步可利用於乳癌、肝癌 與攝護腺癌等癌症之治療。茲對前述實施方式詳盡說明如 下： 實施例1 : 4-經基_2,3-二曱氧基-6-曱基-5( 3,7，11_三甲基-2,6，l〇-十二 碳三浠）-2·環己烯鲷的分離 將100克左右之牛樟芝菌絲體、子實體或二者之混 合物，置入二角錐形瓶中，加入適當比例的水與醇類 (70%〜100%醇類水溶液），於20〜25°C下攪拌萃取至少 1小時以上’之後以濾紙及0.45 μιη濾膜過濾，收集萃取 液0 將前述收集之牛樟芝萃取液，利用高效能液相層析 儀(High Performance Liquid chromatography)，以 rpi8 的 層析管(column)進行分析，並以曱醇(A)及〇.ι〇/0〜〇 5%醋 酸水溶液(B)做為移動相(mobile phase)(其溶液比例係. 0~10分鐘，B比例為95%〜20% ; 1〇〜20分鐘，B比例為 20〇/〇〜10%; 20〜35分鐘，B比例為1〇〇/。〜1〇%; 35〜4〇分鐘，
c S 12 B比例為·〜95%) ’在每分鐘i ml之速度下沖提，同 時以紫外-可見光全波長偵測器分析。 將25分鐘i 30分鐘之沖提液收集濃縮柯得淡黃 色粉末狀之固體產物，此即4-羥基-2,3-二甲氧基_6_甲美 -5 (3,7，11-三甲基-2,6，10-十二碳三婦）_2_環己稀嗣。經 刀析，其分子式為C24H38〇4，分子量390，炼點（m p ) 1 為48°C〜52°C。核磁共振（NMR)分析值則如下所示： b-NMRCCDCWWppm) : 1.5 卜 1.67、1.7卜 1.75、1 94、 2.03、2.07、2.22、2.25、3.68、4.05、5.07 與 5.14。 13C-NMR(CDC13) 5 (ppm) : 12.31、16.卜 16.12、17.67、 25.67、26.44、26.74、27.00、39.7卜 39.8卜 4.027、43.34、 59.22、60.59、120.97、123.84、124.30、131.32、135 35、 135.92、138.05、160.45 與 197.12。 經將4-羥基-2,3-二甲氧基-6-甲基-5 (3,7，11-三甲基 -2,6，10-十一碳二烯）-2-環己烯酮與化學式資料庫比對 後，並未發現與前述相同之化合物結構，因此，此化合物 係一新穎且前所未見之化合物。 實施例2 : 體外抗乳癌腫瘤細胞之活性測試 為進一步測試實施例1中所發現化合物對腫瘤細胞 之抑制效果’本實施例將根據美國國家癌症研究所 (National Cancer Institute, NCI)抗腫瘤藥物筛檢模式， 13 1330528 首先取實施例1中所分離之4-羥基-2,3-二曱氧基·6-甲基 -5 (3,7，11-三曱基·2,6，10-十二碳三烯）-2-環己烯_化合 物，加入MCF-7與MDA-MB-231人類腫瘤細胞培養液 中’進行腫瘤細胞存活性之測試。細胞存活性之測試可採 習知之ΜΤΤ分析法進行分析’而MCF-7與MDA-MB-231 皆係人類之乳癌腫瘤細胞系。 ΜΤΤ分析法是一種常見用於分析細胞增生（eeU proliferation)、存活率（percent of viable cells)以及細 胞毒性（cytotoxicity)的分析方法。其中，]^1'1'(3-[4,5-dimethylthiazol-2-yl]2,5-diphenyltetrazolium bromide )為一 黃色染劑，它可被活細胞吸收並被粒腺體中的破珀酸四唑 還原酶（succinate tetrazolium reductase )還原成不溶水性 且呈藍紫色的formazan，因此藉由formazan形成與否， 即可判斷並計算細胞之存活率。 首先將人類乳癌細胞MCF-7與MDA-MB-231分別 於含有胎牛血清之培養液中培養24小時。將增生後之細 胞以PBS清洗一次，並以1倍之胰蛋白酶-EDTA處理細 胞，隨後於1，200 rpm下離心5分鐘，將細胞沈澱並丟棄 上清液。之後加入10 ml的新培養液，輕微搖晃使細胞再 次懸浮，再將細胞分置於96孔微量盤内。測試時，分別 於每一孔内加入 30、10、3、1、0.3、0.1 與 〇.〇3 gg/ml 牛樟芝乙醇萃取物（對照組，未經純化分離之總萃取物） 以及4-羥基-2,3-二甲氧基-6-甲基-5( 3,7，11-三甲基-2,6,10- 1330528 十二碳二烯）-2-環己烯酮（試驗組），於37。〇、5% c〇2 下培養48小時。其後’於避光的環境下於每一孔内加入 2.5 mg/ml的MTT’反應4小時後再於每一孔内加入1〇〇 μ1 的lysis buffer終止反應。最後以酵素免疫分析儀在57〇胍 吸光波長下測定其吸光值，藉以計算細胞的存活率，並推 算出其生長半抑制率所需濃度（即IC：5〇值），其結果如 表一所示。
表一：體外對乳癌腫瘤細胞存活率之測試結果 測試樣品 對照組(加入牛樟芝萃取物） Π.132 25.812 0.852 1.031 MCF-7 MDA-MB-231 試驗組(加入式2) MCF-7 MDA-MB-231 由表一中可知，藉由4-羥基-2,3-二甲氧基-6_甲基_5
(3,7，11-二甲基·2,6，10-十二碳三稀）-2-環己歸鋼的作 用，其對於MCF-7人類乳癌腫瘤細胞之1(：5〇值為〇 852 pg/ml’對於MDA-MB-231人類乳癌腫瘤細胞之扣值則 為1.031 pg/m卜相較於牛樟芝萃取混合物所測得之κ 值係低的多’因此可證實牛樟芝萃取物中之4•和武2^ 二曱氧基-6-甲基-5 ( 3,7，11-三曱基-2,6,10-Ί — _ 〜嘴二烯）-2- 環己烯_確實能夠利用於乳癌腫瘤細胞生長之抑制 15 1330528 實施例3 : 體外對乳癌腫瘤細胞輔助治療之活性測試 - 本測試同樣係根據美國國家癌症研究所的體外篩檢 模式進行測試。首先，取人類乳癌細胞MCF-7與 MDA-MB-231，分別於含有胎牛血清之培養液中培養24 小時後，將增生後之細胞以PBS清洗一次，並以1倍之 胰蛋白酶-EDTA處理細胞，隨後於i，2〇〇rpm下離心5分 _ 鐘，將細胞沈殿並丢棄上清液。之後加入1〇 ml的新培養 液，輕微搖晃使細胞再次懸浮。測試前，先加入〇.〇〇17 pg/ml紫杉醇（Taxol)處理細胞72小時，再將細胞分置 於96孔微量盤内，之後分別於每孔内加入0μ§/ιη1 (對照 ' 組），30、10、3、1、0.3、0.1 與 〇.〇3 pg/ml 實施例 1 中 • 所分離之4-羥基-2,3-二曱氧基-6_曱基-5 (3,7,11-三甲基 -2,6,10-十二碳三烯）-2-環己烯酮（試驗組），於37¾、 5% C〇2下培養48小時。其後，於避光的環境下於每一 • 孔内加入2.5mg/ml的MTT’反應4小時後於每一孔内加 入100 μΐ的lysis buffer終止反應。最後以酵素免疫分析 儀在570 nm吸光波長下測定其吸光值，藉以計算細胞的 存活率，並推算出其生長半抑制所需濃度（即IC5〇值）， 其結果如表二所示。 表二：體外對乳癌腫瘤細胞經紫杉醇輔助治療後抑制之測 試結果
(S 16 ^30528 __ 測試樣品 結果 對照組 細胞存活率（％) MCF-7 (0.0017 pg/ml Taxol) 65 ±1 MDA-MB-231 (0.0017 pg/ml Taxol) 76±3 試驗組 Κ5〇 (pg/ml) MCT-7 (〇·〇〇ΐ7 pg/mi Taxol+式 2) 0.009 一 MDA-MB-231 (0.0017 pg/ml Taxol+式 2) 0.011 由表一中可知，透過紫杉醇之協同作用，4_經基-2,3_ 二曱氧基-6-曱基-5(3,7，11-三甲基-2,6,1〇-十二碳三烯）_2_ 環己烯酮對於MCF-7人類乳癌腫瘤細胞之IC5〇值降為 0.009 μ_1，對於MDA_MB_231人類乳癌腫瘤細胞之A。 值亦降為約0.011 pg/m卜因此可證實牛樟芝萃取物中之 4山·經基·2’3-二曱氧基-6-曱基_5 ( W !_三ψ基_2,6，1〇_十二 碳三烯）_2-環己稀闕確實能夠利用於乳癌腫瘤細胞生長之 抑制，且在紫杉醇之協同作用下，有更佳之抑制效果。 實施例4 : 體外抗肝癌腫瘤細胞之活性測試 本測試亦係根據美國國家癌症研究所抗腫瘤藥物篩 檢模式進行’將實施例1中所分離之4·經基_2,3-二曱氧美 =基4⑴，"·三甲基々，他十二碳三稀）·2_環己^ 口物，加入Hep 3Β與Hep G2人類肝癌腫瘤細胞培養 液中進仃培養’藉以進行腫瘤細胞存活性之測試。 17 1330528 首先將人類肝癌細胞Hep 3B與Hep G2分別於含有 胎牛血清之培養液中培養24小時。將增生後之細胞以 PBS清洗一次，並以1倍之胰蛋白酶_EDTA處理細胞， 隨後於l，200rpm下離心5分鐘，將細胞沈澱並丟棄上清 液。之後加入10 ml的新培養液，輕微搖晃使細胞再次懸 浮，再將細胞分置於96孔微量盤内。測試時，分別於每 一孔内加入 30、10、3、1、〇.3、〇.1 與 〇.〇3 pg/mi 之牛樟 k乙醇萃取物（對照組’未經純化分離之總萃取物）以及 30、10、3、卜 0.3、0.1 與 〇.〇3 pg/mi 之 4-經基-2,3-二甲 氧基-6-甲基·5 (3,7，11-三甲基_2,6，1〇_十二碳三烯）·2_環己 埽酮（試驗組）’於37°C、5% C02下培養48小時。其 後，於避光的環境下於每一孔内加入2.5 mg/ml的MTT， 反應4小時後再於母一孔内加入1 〇〇 μΐ的lysis buffer終 止反應。最後以酵素免疫分析儀在570 nm吸光波長下測 定其吸光值，藉以計算細胞的存活率，並推算出其IC50 值’其結果如表三所示。 表三：體外對肝癌腫瘤細胞抑制之測試結果 測試樣品 IC50 ( Mg/ml) 對照組(加入牛樟芝萃取物} Hep 3B 5.121 Hep G2 18.631 試驗組(加入式2) Hep 3B 0.005 Hep G2 1.679 18 1330528 由表广中可知，藉由4-經基-2,3-二甲氧基-6-甲基·5 (’，1 -甲土 2,6,ΐ〇·十二碳三豨）2·環己歸綱的作用， 其對於Hep 3Β人類肝癌腫瘤細胞之IC50值降為_ μ#，對於Hep G2人類肝癌腫瘤細胞之 ⑽9—1，㈣你牛料萃祕合物所導 係低的多，因此可證實牛樟芝萃取物中之4_絲_2,3_二甲 氧基_6_甲基-5 ( 3’7，11_三曱基·2,6，1〇十二碳三稀）’_2環己 烯酮確實能夠利用於肝癌腫瘤細胞生長之抑制。 實施例5 : 體外對肝癌腫瘤細胞辅助治療之活性測試 本測试同樣係根據美國國家癌症研究所的體外篩檢 模式進行測試。首先，取人類肝癌細胞Hep 3B與Hep G2 ’分別於含有胎牛血清之培養液中培養24小時後，將 增生後之細胞以PBS清洗一次，並以1倍之胰蛋白酶 -EDTA處理細胞，隨後於1，200 rpm下離心5分鐘，將細 胞沈澱並丢棄上清液。之後加入10 ml的新培養液，輕微 搖晃使細胞再次懸浮。測試前，先於Hep 3B細胞株試驗 加入0.0043 gg/ml Lovastatin，而於Hep G2細胞株試驗加 入0.0017 pg/ml紫杉醇（Taxol)，處理細胞72小時，再 將細胞分置於96孔微量盤内，之後分別於每孔内加入〇 pg/ml (對照組），30、10、3、1、0.3、0.1 與 〇.〇3 gg/mi 實施例1中所分離之4-羥基-2,3-二甲氧基-6-甲基·5 19 1330528 (3,7，11·三甲基_2,6，l〇_十二碳三烯）_2_環己烯酮（試驗 組），於37°C、5% C02下培養48小時。其後，於避 光的環境下於每一孔内加入2.5 mg/ml的MTT，反應4 小時後於母一孔内加入1〇〇 μΐ的lySis buffer終止反應。 最後以酵素免疫分析儀在570 nm吸光波長下測定其吸 光值’藉以計算細胞的存活率，並推算出其IC5〇值，其 結果如表四所示。 表四：體外對肝癌腫瘤細胞經紫杉醇辅助治療後抑制之測 試結果 測試樣品 結果 對照組 細胞存活率（％) Hep 3Β (0.0043 pg/ml Lovastatin) 61±3 Hep G2 (0.0017 μ8/ηι1 Taxol) 81+2 試驗組 IC50 ( pg/ml) Hep 3B (0.0043 pg/mi L〇vastatin+式 2) 0.002 Hep G2 (0.0017 pg/ml Taxol + 式 2) 0.008 由表四中可知，透過Lovastatin及紫杉醇之協同作 用，4·經基-2,3-二曱氧基-6-曱基-5 (3,7，11-三甲基-2,6，10-十二碳三烯）-2-環己烯酮對於Hep 3B人類肝癌腫瘤細胞 之IQo值降為0.002 pg/ml，對於Hep G2人類肝癌腫瘤細 胞之IC50值亦降為約0.008 pg/m卜因此可證實牛樟芝萃 取物中之4-經基-2,3-二曱氧基-6-曱基-5 ( 3,7，11-三曱基 -2,6，10-十二碳三烯）·2_環己烯酮確實能夠利用於肝癌腫瘤 20 細胞生長之抑制，且在紫杉醇之協同作用下，有更佳之抑 制效果。 實施例6 : 體外抗攝護腺癌腫瘤細胞之活性測試 本測試亦係根據美國國家癌症研究所抗腫瘤藥物篩 檢模式進行’將實施例1中所分離之4-經基-2,3-二曱氧基 -6-曱基·5 (3,7，ll-三曱基-2,6，10-十二碳三烯）_2_環己烯酮 化合物，加入LNCaP與DU-145人類攝護腺癌腫瘤細胞 培養液中進行培養’藉以進行腫瘤細胞存活性之測試。 首先將人類攝護腺癌細胞LNCaP與DU-145分別於 含有胎牛血清之培養液中培養24小時。將增生後之細胞 以PBS清洗一次，並以1倍之胰蛋白酶-EDTA處理細胞， 隨後於1，200 rpm下離心5分鐘，將細胞沈澱並丟棄上清 液。之後加入10 ml的新培養液，輕微搖晃使細胞再次懸 浮，再將細胞分置於96孔微量盤内。測試時，分別於每 一孔内加入30、10、3、1與0.3 pg/ml牛樟芝乙醇萃取物 (對照組，未經純化分離之總萃取物）以及30、10、3、1 與0.3 pg/ml由實施例1所分離之4-羥基-2,3-二曱氧基-6-曱基-5( 3,7，11-三曱基-2,6，10-十二碳三稀）-2-環己稀飼（試 驗組），於37t、5% C02下培養48小時。其後，於 避光的環境下於每一孔内加入2.5 mg/ml的MTT，反應4 小時後再於每一孔内加入1〇〇 μΐ的lysis buffer終止反 21 1330528 應。最後以酵素免疫分析儀在570 nm吸光波長下測定其 吸光值’藉以計算細胞的存活率，並推算出其IC50值， 其結果如表五所示。 表五：體外對攝護腺癌腫瘤細胞抑制之測試結果 測試樣品 IC5〇 (pg/ml) 對照組(加入牛樟芝萃取物） LNCaP 11.491 DU-145 41.392 試驗組(加入式2) LNCaP 2.378 DU-145 1.812 由表五中可知，藉由4-羥基-2,3-二曱氧基·6-甲基_5 (3,7，11-三甲基_2,6，1〇-十二碳三稀卜2-環己烯_的作用， 其對於LNCaP人類攝護腺癌腫瘤細胞之『Μ值降為 • μδ/ιη卜對於DU_145人嶋護腺癌腫瘤細胞之ic5〇值則 降為1.812 pg/ml，相較於牛樟芝萃取混合物所測得之忙 值係低❹，目此可證實牛財萃取财之㈣ s〇 —曱氧基-6-甲基-5 ( 3,7，11-三甲基-2,6，1()_十二碳’ 環己_確實能夠利用於»護腺癌腫瘤細胞生長^抑^2- 實施例7 : 體外對攝護腺癌膜瘤細胞輔助治療之活性測試
22 1330528 本測試同樣係根據美國國家癌症研究所的體外篩檢 模式進行測試。首先，取人類攝護腺癌細胞LNCaP與 DU-145，分別於含有胎牛金清之培養液中培養24小時 後，將增生後之細胞以PBS清洗一次，並以1倍之胰蛋 白酶-EDTA處理細胞，隨後於1,200 rpm下離心5分鐘， 將細胞沈澱並丟棄上清液。之後加入10 ml的新培養液， 輕微搖晃使細胞再次懸浮。測試前，先於LNCaP細胞株 試驗加入0.0017 pg/ml紫杉醇，而於DU-145胞株試驗加 入0.0043 pg/ml紫杉醇分別處理細胞72小時，再將細胞 分置於96孔微量盤内，之後分別於每孔内加入〇 pg/ml (對照組）’ 30、10、3、1、0.3、0·1 與 0.03 pg/ml 於實施 例1中所分離之4-經基-2,3-二曱氧基-6-曱基-5 (3,7，11-三甲基-2,6,10-十二碳三烯）-2-環己稀嗣（試驗組），於 37°C、5% C〇2下培養48小時。其後，於避光的環境下 於每一孔内加入2.5 mg/ml的MTT，反應4小時後於每一 孔内加入100 μΐ的lysis buffer終止反應。最後以酵素免 疫分析儀在570 nm吸光波長下測定其吸光值，藉以計算 細胞的存活率’並推鼻出其IC5Q值’其結果如表六所示。 表六：體外對攝護腺癌腫瘤細胞經紫杉醇辅助治療後抑 制之測試結果 _測試樣品_ 結果 對照組 細胞存活率（〇/〇) LNCaP (0.0017 μβ/ιηΐ Taxol) 56±3 DU-145 (0.0043 pg/ml Taxol) 70±2 23 1330528 試驗組 LNCaP (〇.〇〇i7pg/mi Taxol+式 2) 0.961 DU-145 (〇.〇〇43pg/ml Taxol+式 2)___0.515
由表六中可知，透過紫杉醇之協同作用，‘經基_2卩_ 二曱氧基-6-曱基-5 ( 3,7，11-三曱基-2,6，l〇-十二碳三烯）·2· 環己烯酮對於LNCaP人類攝護腺癌腫瘤細胞之IC5g值降 為0.961 pg/ml，對於DU_145人類攝護腺癌腫瘤細胞之 忙兄值亦降為約0.515 pg/m卜相較於牛樟芝萃取混合物 所測得之IC5〇值係低的多，因此可證實牛樟芝萃取物中 之4-經基-2,3·二曱氧基-6-甲基-5 (3,7，11-三甲基_2,6，1〇_ 十一叙二稀）-2-環己嫦酮破實能夠利用於攝護腺癌腫瘤細 胞生長之抑制，且在紫杉醇之協同作用下，有更佳之抑制 效果。 實施例8 : 體外抗氧化活性之試驗 一般抗氧化活性之測試，係利用人類低密度脂蛋白 (human low density lipoprotein，LDL)，加入銅離子（Cu2+) 與待測樣本進行氧化反應，檢測LDL上二烯之反應結果後， 以維生素E之水溶性類似物Trolox作為對照(；ΤΓ〇1〇χ濃度為 2μΜ時，其效力值訂為標準值丨.0)，計算出待測樣本之抗 氧化活性。 24 1330528 首先準備二次純水(控制組），並配製5 ^磷酸鈉緩衝 溶液（sodium phosphate buffer’ SPB )、1 μΜ 與 2 μΜ 的 Trolox (對照組)及40 pg/ml由實施例1中所分離之4_羥基_2,3_二曱 氧基-6-甲基-5 (3,7，11-三曱基_2,6，10-十二碳三烯）_2_環己烯 酮（試驗組）。利用酵素法測得低密度膽固醇濃度(LDL_C) 後’利用5 mM SPB將LDL稀釋至0.10〜0.25 mg/ml間。取 96孔的石英微量盤’於其中先加入100 μ1之LDL，再分別加 入前述預定濃度的Trolox及由實施例1中所分離之化合物， 之後再分別加入CuS〇4溶液以啟動氧化反應(每一 250 μΐ孔 中的銅（II)濃度為5.0 μΜ)，最後將該微量盤置於酵素免疫 微量盤分析儀（ELISAreader)中進行檢測。酵素免疫微量盤 分析儀檢測波長設為232 nm，溫度設為37°C，债測時間為 12小時’採樣間隔時間為15分鐘，其結果如表七所示。 表七：體外抗氧化活性之測試結果 測試樣品 Tlag(分） △Tlag(分） 效力值 氏0(控制紙Tlago) 185 1 μΜ Trolox (對照组） 266 81 0.48 2 μΜ Trolox 344 159 1.00 40 ng/mL 式 2 439 208 1.30 §主1.丁13^('$7)係指在吸收光波長為23411111下’延滞期(1咕口11386) 與連鎖期(propagation phase)的交差點；ATlag(分)係指各測試 樣品Tlag時間與Tlag〇時間的差值。 註2 :效力值Χ)·5時，表示其具抗氧化作用。 25 1330528 由表七中可知，4·經基_2,3-二甲氧基_6_甲基_5 (3,7，u_ 二甲基-2,6，10-十一峡二稀）-2-環己缔_具有i 之效力值， 其比具抗氧化能力之標準值0.5高出甚多，亦即，其具有相 當之抗氧化能力，因此可用作保健食品、飲食品、醫藥品、 化妝品當中之成分，藉由其抗氧化能力達到預防心血管疾病 或避免細胞突變等效用，使對於施用之人體健康產生莫大的 助益。 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 無 26

Claims (1)

  1. ” v ; k 十、申請專利範圍： 、 1、一種化合物，包括下列結構式：
    其中，X係氧（Q)或硫（S)，γ係、氧或硫；心 係氫基（Η)、曱基（CH3)或(CH2)m_CH3，& 係1 氫基、曱基或（CH2)m-CH3，&係氫基、甲基咬 (CH2)m-CH3，m=l〜12 ; n=l〜12。 2、 一種將如申請專利範圍第丨項所述化合物利用於掣 備抑制乳癌腫瘤細胞生長之藥物的應用。 3、 如申請專利範圍第2項所述之應用，其中該乳癌腫 瘤細胞係MCF-7或MDA-MB-231細胞系。 4、 一種將如申請專利範圍第1項所述化合物利用於製 備抑制肝癌腫瘤細胞生長之藥物的應用。 5、 如申請專利範圍第4項所述之應用，其中該肝癌腫 瘤細胞係Hep 3B或Hep G2細胞系。 6、 一種將如申請專利範圍第1項所述化合物利用於製 備抑制攝護腺癌腫瘤細胞生長之藥物的應用。 7、 如申請專利範圍第6項所述之應用，其中該攝護腺 癌腫瘤細胞係LNCaP或DU145細胞系。 27 1330528 .. 8、一種將如申請專利範圍第1項所述之化合物利用於 *. · ·. 製備具抗氧化活性之藥物的應用。 .. 9、一種利用於抑制腫瘤細胞生長之醫藥組成物，包括 % 一有效劑量如申請專利範圍第1項所述之化合物 以及一藥學上可接受之載體，其中該腫瘤細胞係選 自乳癌、肝癌或攝護腺癌之腫瘤細胞。
    28
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