CN102232946B - 牛樟芝环己烯酮化合物在制备用于抑制胃癌肿瘤细胞生长的药物的用途 - Google Patents
牛樟芝环己烯酮化合物在制备用于抑制胃癌肿瘤细胞生长的药物的用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种化合物的新用途，本发明是由牛樟芝萃取物中分离纯化而得的4-羟基-2，3-二甲氧基-6-甲基-5(3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯)-2-环己烯酮(4-hydroxy-2，3-dimethoxy-6-methyl-5(3，7，11-trimethyl-dodeca-2，6，10-trienyl)-cyclohex-2-enone)，该环己烯酮化合物可应用于抑制胃癌肿瘤细胞的生长，同时可应用于抑制胃癌肿瘤细胞生长的药物组合物中。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物的新应用，尤其涉及一种利用由牛樟芝(Antrodiacinnamomea)萃取物中所分离纯化的化合物抑制胃癌肿瘤细胞生长的用途。
背景技术
胃癌(gastric cancer)是最常见的消化系统恶性肿瘤，根据行政院卫生署十年来的统计，胃癌位居台湾癌症死亡的第五位，好发年龄为45岁以上，且男性发生率高于女性。容易罹患胃癌的相关危险因子包括遗传因素、相关病史(例如恶性贫血和慢性萎缩性胃炎等)、饮食习惯(例如缺乏食用新鲜蔬果食物或长期食用腌渍食物等)、幽门螺旋杆菌感染、吸烟及酗酒等。95％以上胃癌是由胃黏膜的上皮细胞形成的胃腺癌(adenocarcinoma)，所以一般所谓胃癌，即是指胃腺癌而言。根据癌细胞侵犯深度又可分为局限于黏膜层或黏膜下层的早期胃癌(early gastric cancer)以及癌细胞已侵犯至固有肌肉层或更深入组织的进展期胃癌(advanced gastric cancer)。
胃癌病人早期并没有特定的临床症状，且其不适状况与一般的消化性溃疡并没有太大的区别，因此大多数患者被诊断出来时，已经是胃癌晚期，此时病人的主要症状包括：体重减轻、腹痛、恶心、食欲不振、吞咽困难、黑便、易饱、类胃溃疡疼痛或下肢水肿等。目前胃癌的治疗方式包括手术切除(gastrectomy)、化学疗法(chemotherapy)以及放射线疗法(radiotherapy)等，其中以手术切除肿瘤及其周围组织与淋巴腺是完全根治胃癌的唯一方法，但是除了早期胃癌于施予手术切除后可达50％存活率，大多数病人的胃癌被诊断出时已是进展期胃癌，其术后的存活率则远低于50％；至于无法采用治愈性手术切除的转移性、复发性胃癌病患，此时只能采用化疗及放射线治疗作为支持疗法，以达到癌症局部的控制，但其预后相当差(prognosis poor)，且五年存活率甚至低于15％。此外，治疗后胃癌的复发及转移、化学药物的副作用、抗药性或放射线治疗引发的不适症状，亦是临床上常见棘手的问题。
由于胃癌具有远程转移的高发生率，如腹膜扩散与肝脏转移等，因此即使积极的以手术或其它方法来治疗，其预后仍然相当不乐观。因此，尽管胃癌在全世界的发生率于近十年正逐年降低，但其仍属全球高致死率的癌症之一，胃癌对全世界人口来说，确实是一威胁健康的重要议题，若能找到有效的天然无副作用的治疗物质，必能更增进胃癌治疗成效并避免衍生其它不适症状。
牛樟芝(Antrodia cinnamomea)，在台湾民间又称为樟菇、樟菰、樟内菰、牛樟菇或红樟，是本省独有的药用菇类，其属于非褶菌目(Aphyllophorales)、多孔菌科(Polyporaceae)的多年生蕈菌类。由于樟芝在自然界中仅寄生于台湾特有的保育类牛樟木树干的中空心材内壁组织上，加上人为的盗伐，使得寄生于其中方能生长的野生牛樟芝数量更形稀少，且由于在自然状态下樟芝子实体的生长相当缓慢，所以野生樟芝数量稀少且价格昂贵。
牛樟芝的子实体为多年生，无柄，呈木栓质至木质，其具强烈的樟树香气，且形态多变化，有板状、钟状、马蹄状或塔状。初生时为扁平型并呈鲜红色，的后其周边会呈现放射反卷状，并向四周扩展生长，颜色亦转变为淡红褐色或淡黄褐色，并有许多细孔，且其为牛樟芝的药用价值最丰富的部位。
在台湾民俗医学上，牛樟芝具有祛风行气、化瘀活血、温中消积、解毒消肿以及镇静止痛的功效，并视为上好的解毒剂，凡食物中毒，腹泻，呕吐，农药中毒均有解毒作用，此外对改善肝、胃机能障碍及血液循环疾病均具有辅助治疗功效。牛樟芝如同一般食药用的蕈菇类，具有许多复杂的成分，已知的生理活性成分中，包括：三萜类化合物(triterpenoids)、多糖体(polysaccharides，如β-D-葡聚糖)、腺苷(adenosine)、维生素(如维生素B、烟碱酸)、蛋白质(含免疫球蛋白)、超氧歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、微量元素(如：钙、磷、锗)、核酸、固醇类以及血压稳定物质(如antodia acid)等，这些生理活性成分被认为具有抗肿瘤、增加免疫能力、抗过敏、抗病菌、抗高血压、降血糖及降胆固醇等多种功效，且有助于护肝及肝脏相关疾病的治疗。
有关樟芝的成分研究，大多着重在大分子的多糖体(polysaccharides)和小分子的三萜类(triterpenoids)和固醇类(steroids)，其中，樟芝含有大分子的多糖体，以不同单糖组成存在于其子实体及菌丝体中，但经光谱分析后皆含有具生理活性的β-D-葡聚糖(β-D-glucans)；三萜类化合物是由三十个碳元素结合成六角 形或五角形天然化合物的总称，牛樟芝所具的苦味即主要来自三萜类此成分，且其也是被研究最多的成份。从子实体得到的三萜类化合物有倍半萜内酯(antrocin)、4，7-二甲氧基-5-甲基-1，3-苯并二氧环(4，7-dimethoxy-5-methy-1，3-benzodioxole)和2，2′，5，5′-四甲氧基-3，4，3′，4′-双-亚甲二氧基-6，6′-二甲基联苯(2，2′，5，5′-teramethoxy-3，4，3′，4′-bi-methylenedioxy-6，6′-dimethylbiphenyl)(Chiang et al.，1995)，以麦角甾烷(ergostane)为骨架的新三萜类化合物antcin A、antcin B、antcin C antcin E、antcin F、methyl antcinate G和methyl antcinate H(Cherng et al.，1995，1996)。子实体另含以麦角甾烷为骨架的化合物包含樟芝酸(Zhankuic acid)A、B及C zhankuic acid D和zhankuic acid E(Chen andYang，1995；Yang 1996)，以羊毛甾烷(lanostane)为骨架的新化合物15α-乙酰-去氢硫色多孔菌酸(15α-acetyl-dehydrosulphurenic acid)、去氢齿孔酸(dehydroeburicoic acid)与去水硫色多孔菌酸(dehydrasulphurenic acid)。
虽然由目前诸多的实验可得知牛樟芝萃取物具有前述功效，且其所含成分亦陆续被分析出，但究竟萃取物中的何种有效成分可促成牛樟芝的抑制癌症功效，并未发表具体的相关有效成分，有待进一步实验研究来确定，故若能找出该萃取物中所含真正有效抑制肿瘤生长的成分，将有利于牛樟芝抑癌相关机制的研究，并对牛樟芝应用于癌症例如胃癌的治疗与预防有莫大的帮助。
发明内容
为了明确牛樟芝萃取物中究竟是何成分具有抑癌的效果，本发明由牛樟芝萃取物中分离纯化出具下列结构式(1)的化合物；
其中，X是氧(O)或硫(S)，Y是氧或硫；R1是氢基(H)、甲基(CH3)或(CH2)m-CH3，R2是氢基、甲基或(CH2)m-CH3，R3是氢基、甲基或(CH2)m-CH3，m＝1～12；n＝1～12。
如式(1)结构式的化合物中，优选如下所示式(2)的化合物：
式(2)的化合物，其化学名为4-羟基-2，3-二甲氧基-6-甲基-5(3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯)-2-环己烯酮(4-hydroxy-2，3-dimethoxy-6-methyl-5(3，7，11-trimethyl-dodeca-2，6，10-trienyl)-cyclohex-2-enone)，分子式为C24H38O4，外观为淡黄色粉末状，分子量为390。
本发明中式(1)、式(2)的化合物是分离纯化自牛樟芝水萃取物或有机溶剂萃取物，有机溶剂可包括醇类(例如甲醇、乙醇或丙醇)、酯类(例如乙酸乙酯)、烷类(例如己烷)或卤烷(例如氯甲烷、氯乙烷)，但并不以此为限，其中较佳者为醇类，更佳者为乙醇。
藉由前述化合物，本发明是将其应用于抑制肿瘤细胞生长上，使能进一步应用包括于治疗癌症的药物组合物中，增益癌症的治疗效果。本发明对该化合物的应用范围包括对于胃癌肿瘤细胞的生长抑制，藉由抑制该等肿瘤细胞的迅速生长，进而抑制肿瘤的增生，而延缓肿瘤的恶化。其中，较佳的化合物是式(2)的4-羟基-2，3-二甲氧基-6-甲基-5(3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯)-2-环己烯酮。
另一方面，本发明中亦可将式(1)或/与式(2)的化合物利用于抑制胃癌肿瘤细胞生长的药物组合物的成分中。前述药物组合物除包括有效剂量的式(1)或/与式(2)的化合物外，还可包括药学上可接受的载体。载体可为赋形剂(如水)、填充剂(如蔗糖或淀粉)、粘合剂(如纤维素衍生物)、稀释剂、崩解剂、吸收促进剂或甜味剂，但并不仅限于此。本发明药物组合物可按照通常公知的药学的制备方法生产制造，将式(1)或/与式(2)有效成分剂量与一种以上的载体相混合，制备出所需的剂型，此剂型可包括锭剂、粉剂、粒剂、胶囊或其它液体制剂，但未以此为限。
以下将配合图式进一步说明本发明的实施方式，下述所列举的实施例是用 以阐明本发明，并非用以限定本发明的范围，任何熟习此技艺者，在不脱离本发明的精神和范围内，当可做些许更改与润饰，因此本发明的保护范围当以权利要求书所界定的范围为准。
具体实施方式
经萃取过后的牛樟芝水萃取物或有机溶剂萃取物，可进一步通过高效液相色谱加以分离纯化，之后再对每一级分液(fraction)进行抑癌效果的测试。最后，则针对具抑癌效果的级分液进行成分分析，将可能产生抑癌效果的成分分别进一步做胃癌肿瘤细胞的抑制效果测试。最终即发现本发明中如式(1)/式(2)的化合物是具有抑制胃癌肿瘤细胞生长的效果。
为方便说明本发明，以下将以式(2)的4-羟基-2，3-二甲氧基-6-甲基-5(3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯)-2-环己烯酮化合物进行说明。此外，为证实4-羟基-2，3-二甲氧基-6-甲基-5(3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯)-2-环己烯酮化合物对肿瘤细胞生长的抑制效果，本发明中是以MTT分析法，根据美国国家癌症研究所(National Cancer Institute，NCI)抗肿瘤药物筛检模式，对胃癌肿瘤细胞进行细胞存活率的测试。由这些测试证实，4-羟基-2，3-二甲氧基-6-甲基-5(3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯)-2-环己烯酮对于胃癌肿瘤细胞：TSGH-9201细胞是可降低其存活率，相对之下并可同时降低生长半抑制率所需浓度(即IC50值)，因此得通过4-羟基-2，3-二甲氧基-6-甲基-5(3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯)-2-环己烯酮，应用于胃癌肿瘤细胞的生长抑制上，而进一步可利用于胃癌的治疗。现对前述实施方式详尽说明如下：
实施例1：
4-羟基-2，3-二甲氧基-6-甲基-5(3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯)-2-环己烯酮的分离
将100克左右的牛樟芝菌丝体、子实体或二者的混合物，置入三角锥形瓶中，加入适当比例的水与醇类(70％～100％醇类水溶液)，其中该醇类优选为乙醇，于20～25℃下搅拌萃取至少1小时以上，之后以滤纸及0.45μm滤膜过滤，收集滤液即得牛樟芝萃取液。
将前述收集的牛樟芝萃取液，利用高效能液相色谱仪(High PerformanceLiquid chromatography)，以RP18的色谱柱(column)进行分析，并以甲醇(A)及 0.1％～0.5％醋酸水溶液(B)做为流动相(mobile phase)(其溶液比例是：0～10分钟，B比例为95％～20％；10～20分钟，B比例为20％～10％；20～35分钟，B比例为10％～90％；35～40分钟，B比例为10％～95％)，在每分钟1ml的速度下洗脱，同时以紫外-可见光全波长检测器分析。
将25分钟至30分钟的洗脱液收集浓缩即可得淡黄色粉末状的固体产物，此即4-羟基-2，3-二甲氧基-6-甲基-5(3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯)-2-环己烯酮。经分析，其分子式为C24H38O4，分子量390，熔点(m.p.)为48℃～52℃。核磁共振(NMR)分析值则如下所示：1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.51、1.67、1.71、1.75、1.94、2.03、2.07、2.22、2.25、3.68、4.05、5.07与5.14。 13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)：12.31、16.1、16.12、17.67、25.67、26.44、26.74、27.00、39.71、39.81、4.027、43.34、59.22、60.59、120.97、123.84、124.30、131.32、135.35、135.92、138.05、160.45与197.12。
实施例2：
体外抗胃癌肿瘤细胞的活性测试
为进一步测试实施例1中所发现的化合物对肿瘤细胞的抑制效果，本实施例将根据美国国家癌症研究所(National Cancer Institute，NCI)抗肿瘤药物筛检模式，首先取实施例1中所分离的4-羟基-2，3-二甲氧基-6-甲基-5(3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯)-2-环己烯酮化合物，加入含有人类胃癌肿瘤细胞TSGH-9201的培养液中，进行肿瘤细胞存活性的测试。其中，细胞存活性的测试可用公知的MTT分析法进行分析，而胃癌肿瘤细胞TSGH-9201为人类胃癌细胞株(human gastric carcinoma cell line)。
MTT分析法是一种常见用于分析细胞增殖(cell proliferation)、存活率(percent of viable cells)以及细胞毒性(cytotoxicity)的分析方法。其中，MTT(3-[4，5-dimethylthiazol-2-yl]2，5-diphenyltetrazolium bromide)为一黄色染剂，它可被活细胞吸收并被粒腺体中的琥珀酸四唑还原酶(succinate tetrazoliumreductase)还原成不溶水性且呈蓝紫色的甲 
(formazan)，因此根据甲 
形成与否，即可判断并计算细胞的存活率。
首先将人类胃癌细胞TSGH-9201于含有10％胎牛血清(fetal bovine serum)的DMEM培养基中进行培养，该培养基还包含100IU/ml的青霉素(Penicillin)， 及100mg/ml的链霉素(Streptomycin)，并于5％CO2，37℃环境中培养24小时。将增殖后的细胞以PBS清洗一次，并以1倍的胰蛋白酶-EDTA处理细胞，随后于1,200rpm下离心5分钟，将细胞沉淀并丢弃上清液。之后加入10ml的新培养液，轻微摇晃使细胞再次悬浮，再将细胞分置于96孔微量盘内。测试时，分别于每一孔内加入30、10、3、1、0.3、0.1与0.03μg/ml的牛樟芝萃取液作为对照组(未经纯化分离的总萃取物)；以及于每一孔内加入30、10、3、1、0.3、0.1与0.03μg/ml的4-羟基-2，3-二甲氧基-6-甲基-5(3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯)-2-环己烯酮作为试验组，于37℃、5％CO2下培养48小时。其后，于避光的环境下于每一孔内加入2.5mg/ml的MTT，反应4小时后再于每一孔内加入100μl的裂解缓冲液(lysis buffer)终止反应。最后以酶免疫分析仪在570nm吸光波长下测定其吸光值，从而计算细胞的存活率，并推算出其生长半抑制率所需浓度(即IC50值)，其结果如表1所示。
表1：体外对胃癌肿瘤细胞存活率的测试结果
由表1中可知，通过4-羟基-2，3-二甲氧基-6-甲基-5(3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯)-2-环己烯酮的作用，其对于TSGH-9201人类胃癌肿瘤细胞的IC50值为1.32μg/ml，相较于对照组牛樟芝萃取混合物所测得的IC50值(表中未示)是低的多，因此可证实牛樟芝萃取物中的4-羟基-2，3-二甲氧基-6-甲基-5(3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯)-2-环己烯酮确实能够用于胃癌肿瘤细胞生长的抑制。
综上所述，本发明分离自牛樟芝的4-羟基-2，3-二甲氧基-6-甲基-5(3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯)-2-环己烯酮化合物可有效抑制胃癌肿瘤细胞的生长。另一方面，因牛樟芝环己烯酮化合物是为天然萃取的物质，故其应用于抑制胃癌时，并不会引起患者不适或产生毒性、并发症等其它副作用，且其亦可与化疗药剂并用，以减少化疗药物使用剂量并降低该些化疗药剂所引发的副作用；此外，亦可将其制备成治疗胃癌的药物组合物，其中，该药物组合物除包含有效剂量的牛樟芝环己烯酮化合物外，还可包括药学上可接受的载体。载体 可为赋形剂(如水)、填充剂(如蔗糖或淀粉)、黏合剂(如纤维素衍生物)、稀释剂、崩解剂、吸收促进剂或甜味剂，但并未仅限于此。本发明药物组合物可通过通常公知的药学的制备方法生产制造，将有效成分剂量的牛樟芝环己烯酮化合物与一种以上的载体相混合，制备出所需的剂型，此剂型可包括锭剂、粉剂、粒剂、胶囊或其它液体制剂，但未以此为限。从而达到治疗胃癌肿瘤疾病的目的。
Claims (3)
1.化合物4-羟基-2，3-二甲氧基-6-甲基-5(3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯)-2-环己烯酮用于制备抑制胃癌肿瘤细胞生长的药物的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其中，所述化合物由牛樟芝的70％～100％醇类水溶液的萃取物分离制得，其中，所述醇类是乙醇。
3.根据权利要求1所述的用途，其中，该胃癌肿瘤细胞是TSGH-9201细胞系。
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| 李春如等.台湾牛樟芝研究进展.《首届药用真菌产业发展暨学术研讨会论文集》.2005,参见第33-37页. * |
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