TWI312775B - - Google Patents

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TWI312775B
TWI312775B TW097139110A TW97139110A TWI312775B TW I312775 B TWI312775 B TW I312775B TW 097139110 A TW097139110 A TW 097139110A TW 97139110 A TW97139110 A TW 97139110A TW I312775 B TWI312775 B TW I312775B
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Katsuya Shimizu
Fumio Matsushita
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Asahi Kasei Chemicals Corp
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Description

13 ί 2775 .................. ............ 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於—種作為茉莉系香料或其中間體等有用之 順-2,3-二取代環戊酮之製造方法，以及該經取代環戊綱製 造中有用之中間體以及該中間體之製造方法。 【先前技術】 ，·-取代環戊_係對於合成茉莉係香料或前列腺素類 卓有用化學物質較為重要之化合物。丨中，於3_位 烧氧基幾基甲基者對於茉莉系香料之合成較為重要，^今 揭示有多種製造方法。 7 有料相作為料之方法（非專利文獻D或將 己一酸作為原料之方法（非直4丨丨·ν 〇、 増專敎獻2)。於該等方法中可獲 ΓΛ學性f穩定之立體異性體，即2,3_位之取代基連接 =%上且相互為反式關係之反_2,3_二取代環戊綱 =比例通常僅為1〇%以下。此外，近年之研究結果， =者確定··於茉莉系香财占重要地位之茉莉_酸醋中， 取代環戊㈣m取代環相相比，香味更 強烈（非專利文獻3彳，4f & 獻3)並強烈期望開發順-2,3-二取代環戊 製造方法。然而如上所述，先前技術中之多數 係以反-2,3·二取代環戊綱作為主成分而獲得者。 :彌：：難點之技術’揭示有使用觸媒使所得之 文生化而製造順以二取代環戊酮之 万法（專利文獻1 )。秋而 .. 以異性化之特财置盘牛驟技術之情形時，不僅需要用 裝置與步驟，而且由於需要用以異性化之 i347J7.doc 1312775 160〜190C之高溫，故而無法避免熱劣化。存有為除去因 此生成之高沸點雜質而進一步需要特別裝置與步驟的問 題。並且’所得之順式體（表體）濃度僅為40%左右。 另一方面，作為選擇性合成順-2-取代-3-烷氧基幾基甲 基環戊酮之方法，已知對2_取代_3_烷氧基羰基甲基 鲷之雙鍵實施氫化之方法。 專利文獻2中揭示有於烷氧基鋁之存在下進行觸媒性氯 化之方法。若藉由該方法，則可以90%以上之選擇率獲得 Φ 所期望之順-2-取代-3-烧氧基幾基甲基環戊酮。然而，除 具有需要3至1 〇 kg/cm2加壓之反應操作上以及設備上之制 約以外，還需要使用當量烷氧基鋁作為第三成分。另外， 所添加之烷氧基鋁於反應後以乙酸水溶液等分解，故而產 生大量銘系廢棄物，難以進行後處理。又，亦有該廢棄物 導致觸媒受污染，觸媒難以再利用之難點。 專利文獻3中揭示有於含有特定配位基之釕錯合物之存 φ 在下進行氫化之方法。該公報中揭示有：可以99%之高選 擇率獲仔所期望之順_2_取代_3_院氧基幾基甲基環戊嗣。 然而，除需要使用價格極高之对觸媒以外，配位基亦需要 使用特殊且高價之化合物。且觸媒必須預先進行煩雜之前 處理又，該方法需要10〜9〇 kg/cm2極高之氫壓力，對反 操作上以及&備上之制約非常大。進而，該技術中，因 用句相系觸媒(溶解於溶劑中），故而存有對於反應後觸 媒與生成物之分離需要特殊操作之工業性實施上之重大難 又°亥技術中，添加特定之配位基作為第三成分，但 •34717.doc 1312775 U:於離解平衡而自釕錯合物離解，故而該配 位基之〜刀轉移至生成物侧。其結果為具有如下重大缺 點·於反應後之觸媒分離操作中，觸媒組合物之組 變化，無法獲得觸媒性能之再現性。 專：广中，揭示有於麟酸鹽等之共存下，於錢·碳觸 、之子在下進仃氫化之方法。該公報中揭示有可於常麼以 90%以上之高撰摇耷拔 甲其^ 之順_2取代·3·“基艘基
“戊嗣，然而於本發明者等人之試驗中順_2-取 代-3·烧氧基幾基甲基環相之選擇率極低，為观以下。 又，該技術中需要添加磷酸鹽等鹽作為第三成分。缺而， 因該鹽於甲料有機溶财具㈣定溶解度，故㈣反應 後之觸媒分離操作（過滤分離觸媒）中，該鹽-部分轉移至 生成物側。其結果為’具有觸媒組合物之組合產生變好， 難以獲得觸媒性能再現性之重大缺點。如上所述，至今未 揭不有可選擇性合成順取代_3_院氧基幾基甲基環戍 酮，且滿足工業性實施需要之技術。 另一方面，1，3_環戊二酮類係有機合成上較為有用之化 合物’作為本發明經取代環戊_製造之前驅體亦為有用之 化口物。然而，其係比自其看似簡單之分子結構所想像更 加難以合成之物質（非專利文獻4)。 其中，係基本結構且同時有用性較高之丨，3_環戊二酮特 別難以合成。以下揭示至今揭示之Μ•環戍二_類之代表 性合成法。其第1為使琥珀酸與氯醯於氯化鋁之存在下反 應之方法（非專利文獻5)。根據該方法，可以一階段合成 134717.doc ^12775 3 -環戊二闕類，然而收率極低為5〇%。B， "Η'，該方法中， 相對於作為原料之琥珀酸，氣化鋁以及氣 及乳醯分別需要使用 2.4倍莫耳以及4倍莫耳之過剩量， |王战大置副產物。此 外，需要使用硝基甲烷等爆發性溶劑作為溶劑，考慮到工 業性實施方面，並非滿足需要之方法。進而可知，於該方 法中，無法合成係基本結構且同時有用性較高之丨，3•環戊 二網（非專利文獻4)，&法成為ls3•環紅_類之普遍性合 成法。第2方法為藉由鹼將4_氧代烷酸酯環化之方法。該
方法亦為可以一階段合成1，3_環戊二酮類之方法，但係基 :結構且同時有用性較高之1，3-環戊二酮之收率較低，以 —般鹼完全無法生成（非專利文獻6)，僅於使用特殊鹼（三 苯基甲醇鉀）之情形時，可獲得大約6〇%收率之i，％環戊二 明（非專利文獻7)。又，相對容易環化之長鏈4氧代院酸 09其收率亦較低為35〜80%左右（非專利文獻4),並非適 :工業性實施之技術。如上所述，1，3·環戊二_類因難以 合成’故而仍未報告有可滿足X業性實施之製造技術。 另方面’γ-酮醋為有機合成上有用之化合物，作為本 發月之、”工取代環戊_製造之前驅體亦有用。然而，因同一 刀子内具有酮與酯兩種反應性較高之官能基，纟而係難以 於較短步驟中人士、> Α σ成之化合物。作為少數有效合成法之一 例已知有可於醇中藉由氣化氫處理糠醇而一舉合成。例 ;非專利文獻8中揭示有於甲醇或乙醇中使糠醇反應 之例。然而，該技術中，γ-酮酯僅以29至36%之極低收率 獲得。即，先前》& J技術中仍未實現高效合成γ-酮酯。 134717.doc 1312775 i Γ益下述式（15)所表示之經取代環戊稀綱係作為用以製 ^ 明之經取代環戊酮之前驅體而有用之化合物。作為 °亥化σ物之製造方法已知有非專利文獻5。 Ο
該製造方法中，具有將氣化鋁作為觸媒，將硝基甲烷作 為溶劑，使琥轴酸與酸氣化物反應之步驟 '然而該步驟中 存在工業性實施上之重大問題。首先，收率低至5〇%。此 外，相對於作為原料之琥珀酸，分別需要2.4倍莫耳與4倍 ^耳之大里由於發煙性或腐蝕性而難以處理之氯化鋁與酸 氣化物丨不僅有投入時之操作困難性或反應器材質之腐 钮等製造上之問題’亦有反應後大量排出|g系以及齒素系 廢棄物之_保上的問題。且’作為溶劑使用之硝基甲院為 爆發!·生之物質’亦有卫業規模上使用時需要特別安全對策 之問題。如此，先前技術中，並無可以工業規模安全且有 效地製造上述式（15)所表示之經取代環戊烯酮之方法。 下述式（17)所表示之側鏈上具有反式雙鍵之結構之丨，3_ 環戊二酮類係作為本發明之經取代環戊酮製造之中間體而 有用之化合物。 〇 (V^r2s ⑽ 藉由先前技術合成該化合物中，例如，可列舉使具有雙 134717.doc •10- 1312775 鍵反式配置之烯丙基的下述式（40)
(4〇) (式中，R25表示上述之含義，X表示鹵素原子）所表示之鹵 化物與1，3-環戊二酮於鹼之存在下進行反應之方法。然 而’該方法中，需要預先立體選擇性合成上述式（4〇)所表 示之鹵化物，對此，存有如下問題：例如，將下述式（41) HO.
(4]) (式肀，R25表示上述含義） 所表示之化合物之三鍵於液體氨中以鈉 轉換㈣之須雜製程十先前技術中，並未;= 製造上述式（17)所表示之側鏈上具有&式雙鍵結構之U_ 環戊二酮類。 ’ ^ )所表〜'u ·σ_判调鰱炙夂式型譬鐘撰 =生環氧乙燒化（環氧化），而合成上述式（19)所表示之化 成為側鏈雙鍵之保護’同料將環氧乙烧環斷裂 ’”、而變換為二醇’則亦成為導入順式雙鍵之立足點， 代環相之合成極其有用。然而， 禾揭不有如此之技術。
㈣ 134717.doc -J1 - 1312775
川貝-末莉酮 ^ Φ ^ 土衣戊締_類作為茉莉系 香枓占重要地位，揭示有多種製造方法，但 Μ·二嗣之分子内料反應者。例如，已知專利文= 或及專利文獻9等多數之例。根據該彳法，可製造特定之 =環戊稀酮類，但因特化於專門製造特定之甲基環戊稀
難以製造其他有用香料。於香料業界，可機動 “夕品種香料之方面必不可少，如該方法般特化於單 一香料素材之製造方法極其低效。例如，㈣方法中，事 實^不可能衍生獲得茉莉系香料中特別有用且需求量較大 之茉莉’酸酯_，製造該酯時必須採用其他製造方法。因 此’有調配製造設備或原材料時產生不合理或無利益之難 點。即，先前技術中仍未實現同時以同一合成方法衍生製 把茉I’j系香料中占重要地位之茉莉鲖酸酯與曱基環戊烯酮 類。 報告有多個γ-内酯類之製造方法，但其多數為自醇與丙 烯酸衍生物’以藉由有機過氧化物等之自由基加成而製造 者。例如，已知有於二-第三丁基過氧化物與由化鋅之存 在下使丙料衍生物與醇反應之方法（專敎獻7)。然而， 以該方法製造之γ-内醋類一般具有塑膠之香味或酸味，具 有損害原本之水果味或花香味之良好香氣的嚴重缺點。揭 示有各種用以改善該缺點之純化方法，但皆非完全者。 134717.doc -12· ^12775 又，二-第三丁基過氧化物等有機過氧化物係具有爆發性 之危險物質’故而亦有其處理需要特別對策之難點。為 此’業者強烈期望開發一種完全不同之γ_内酯類之製造方 法。 專利文獻1.日本專利特開2002_69477號公報 專利文獻2 :日本專利特開昭54_9〇丨55號公報 專利文獻3:日本專利特表平ι〇_5134〇2號公報 專利文獻4:日本專利特開昭62_87555號公報 專利文獻5 :日本專利特公昭45_2477丨號公報 專利文獻6 :日本專利特開昭49_75555號公報 專利文獻7:日本專利特開平4_54177號公報 非專利文獻1:印藤元一著「合成香料」化學工業日報社 出版，2005年3月22日，增補修訂版，ρ· 677 非專利文獻2 :印藤元一著「合成香料」化學工業日報社 出版，2005年3月22日，增補修訂版，p. 676 g 非專利文獻3:日本化學會編「味與氣味之分子認識」學 會出版中心出版，2000年4月10曰，p. 168 非專利文獻4 : Synthesis，479(1989) 非專利文獻 5 : Zhou Jingyao, Lin Guomei Sun Wei Sun Jing 「Youji Huaxue」1985年，No. 6, p. 491 非專利文獻 6 : Chem. Pharm. Bull. 13，1359(1965) 非專利文獻 7 : Collect. Czech，Chem. Commun. 42，998 (1977) 非專利文獻 8 : Studia Universitatis Babes-Bolyai，Chemia， 134717.doc 13· 1312775 19(2)， 26(1974) 非專利文獻 9 : J. Org· Chem.，31，977 (1966) [發明所欲解決之問題] 立體選擇性且工業上有利 體等而有用之順2,3-二取 本發明之目的在於提供一種高 地製造作為茉莉系香料或其中間 代環戊酮的方法、以及一種用以製造該經取代環戊酮之有 用中間體、及以工業上有利之方法製造該中間體的方法。 【發明内容】
本發明者為解決上述問題而進行銳意研究之結果完成本 發明。即，本發明如下所述。 <1>一種經取代環戊酮之製造方法，其係以式（2) (V， ^ (式中，R3、R4表示碳數之取代基，Rl、r2可相同，R3 與R4亦可相同）表示之經取代環戊酮之製造方法，其特徵 為，於過渡金屬觸媒之存在下，將羧酸作為溶劑而氫化式 (1) " (V"R (1) (式中 R、R表示石炭數1〜8之取代基，r1與r2可相同）戶斤表 示之化合物之5員環内雙鍵。 <2>如1或2之經取代環戊酮之製造方法，其中羧酸為乳 134717.doc 14 1312775 酸。 <3>如1或2之經取代環 w 表坆方法，其中不添加於滚 劑中可溶且對_活性Μ影響之第三成分。 <4>如1或2之經取代環戊酮之製造方法，其中，氫化開如 時反應溶液中羧酸之濃度，相對…重量份上辻々。 示之化合物，為0.05重量…重里伤上迷式⑴所表 们重1伤以上不足1000重量份。 <5>如1或2之經取代環戊酮之製造方φΑ φX 鈀。 表4方法，其中過渡金屬為
<6>如1或2之經取代環戊酮之製造方法 媒為le -碳。 其中過渡金屬觸 <7>-種經取代環戊社製造方法，其係式⑺
(2) (式T，R3、R4表示碳數卜8之取代基，Ri、R2可相同，r3 與R亦可相同）所表示之經取代環戊酮之製造方法，其特 ’為於過渡金屬觸媒之存在下，將羧酸酯作為溶劑，氫 化式（1)
0) ’ R、R2表示碳數1〜8之取代基，R1與R2可相同）所表 ' D物之5員環内雙鍵時，氫化開始時反應溶液中之 134717.doc •15· 1312775 不添加於溶劑 <8>如7之經取代環戊鲷之製造方法，其中， 中可溶且對觸媒活性予以影響之第三成分。 <9>如7或8之經取代環戊酮之製造方法，其中過渡金屬為 飽。 心>如⑷之經取代環戊狀製造方法，其中過渡金屬觸 媒為趣》-碳。
<11> 一種1’3-環戊二酮類之製造方法，其係以下述式（句 (式中’ R7表示氫原子或碳數1至8之取代基，可與R5相同〕 表示之1，3-環戊二酮類之製造方法，其特徵為，於下述式 (3) v—co2r6 (式中’ R5表示氫原子或碳數1至8之取代基，R6表示碳數1 至8之取代基，R5與R6可相同） 所表示之化合物中添加驗’於含有10 wt%以上1 〇〇 wt%以 下非質子性極性溶劑之溶劑中加熱，使之環化。 <12>如11之1，3-環戊二酮類之製造方法，其中，非質子性 134717.doc •16- 1312775 極性溶劑為二曱基亞砜。 <13>如11或12之1,3-環戊二酮類之製造方法，其中 壓條件下餾去溶劑，且使之環化。 <14> 一種γ-酮酯之製造方法，其係以下述式（7)
(7) 表示碳數 、汉丨〇可與 於下述式
(式中，R表不氯原子或碳數1至8之取代基’ R1 1至8之取代基，Rl〇可與R8相同、R"可與R9相同 R11相同）表示之γ-酮酯之製造方法，其特徵為， (6) (6)
R®>OH (式中，R9表示碳數3以上之烴基）表示之醇之存在下，藉由 氣化氫而使下述式（5)
(5) (式中，R8表示氫原子或碳數丨至8之取代基）表示之糠醇斷 裂。 <15>—種經取代環戊烯酮之製造方法，其特徵為包含下 述6個步驟： (第一步驟）於下述式（9) 134717.doc •17- 1312775 r15oh (9) (式中，R13表示碳數1以上之煙基）表示之醇存在下，藉由 氯化氫使下述式（8)
(8) (式中，R12表示氫原子或碳數1至8之取代基）表示之糠醇斷 裂，而製造下述式（10)
(式中，R14表示氫原子或碳數1至8之取代基，表示碳數 1至8之取代基’ R14可與R12相同，RU可與ri3相同、尺丨4可 與R15相同）所表示之γ-酮酯之步驟。 (第二步驟）將上述式（1 〇)所表示之γ_ _酯之酯水解，製造 下述式（11)
(11) (式中’R 表不風原子或妒把1 2：。 丁次妷數1至8之取代基，可與RU相 同）所表示之γ-嗣叛酸，且本A 3,丨* 且云除副產物之步驟。 (第三步驟）將上述式（11}所 汴表不之羧酸酯化，製造下述式 134717.doc -18- I31277$
(式中，R17表示氫原子或碳數丨至8之取代基，可與Rle相 同，R18表示碳數1至8之取代基，可與R15相同，尺^與尺,8 了相同）所表示之γ-嗣醋之步驟。 (第四步驟）使上述式（12)所表示之丫_酮酯環化，製造下述 式（13) 0
(13) (式中，R19表示氫原子或碳數}至8之取代基，可與相 同）所表示之化合物之步驟。 (第五步驟）將上述式（13)所表示之化合物崎化，製造下述 式（14) Α 〇20 lV (14> \>R21 (式中，R2G表示氫原子或碳數1至8之取代基，可與相 同，R21表示碳數1至8之取代基，r2〇與r2!可相同）所表示 之化合物之步驟。 (第六步驟）使丙二酸酯加成於上述式（14)所表示之化合物 且使之脫碳酸，製造下述式（15) 134717.doc -19麵 (15)1312775 C〇2R2» (式中’ R22表示氫原子或碳數1至8之取代基，可與R20相 同 R表示碳數1至8之取代基’ R22和R23可相同）所表示 之經取代環戊烯酮之步驟。 16>種丨，3-環戊二酮類之製造方法，其係以下述式（17) (Π) (式中’ R25表示氫原子或碳數1至8之取代基，可與R24相 同）表不之丨，3_環戊二酮類之製造方法，其特徵為，使下述 式（16) (16)
(式中，R24表示氫原子或碳數丨至8之取代基）所表示之化合 物重排。 <17>—種經取代環戊烯酮之製造方法，其係以下述式（19) 〇
(式中’ R表示氫原子或碳數1至8之取代基，可與r26相 同，R29表示氫原子或碳數丨至8之取代基，可與R27相同， 134717.doc -20- 1312775 R與R可相同）表示之經取代環戊烯酮之製造方法，其特 徵為，選擇性氧化下述式（18) 〇
(式中’ R表示氫原子或碳數1至8之取代基，可與R25相 同’R表示氫原子或碳數1至8之取代基，R26與R27可相 同）所表示之經取代環戊烯酮之侧鏈之雙鍵。 <18>—種二醇之製造方法，其係以下述式（2〇)
(式中’ R3G表示氫原子或碳數1至8之取代基，可與R28相 同’ R31表示氫原子或碳數1至8之取代基，可與R29相同， R3G與r31可相同）表示之二醇之製造方法，其特徵為，將上 述式（19)所表示之經取代環戊烯酮之環氧乙烷環水解。 <19>一種經取代環戊酮之製造方法，其特徵在於，包含下 述9個步驟： (第一步驟）將1，3-環戊二酮醚化，製造下述式（21)
(21) (式中’ R32表示氫原子或碳數1至8之取代基）所表示之化合 物之步驟。 134717.doc -21 - 1312775 (第二步驟）使上述式（21)表示之化合物重排，製造下述式 (22) 0
(式中’ R33表示氫原子或碳數1至8之取代基，可與R32相 同）所表示之化合物之步驟。 (第三步驟）將上述式（22)所表示之化合物醚化，製造下述 式（23) 〇
(式中’ R34表示氫原子或碳數1至8之取代基，可與R33相 同，R35表示碳數1至8之取代基，R34與R35可相同）所表示 之化合物之步驟。
(第四步驟）使丙二酸酯加成於上述式（23)所表示之化合物 且使之脫碳酸，製造下述式（24)
(24) (式中’ R36表示氫原子或碳數1至8之取代基，可與r34相 同’ R37表示氫原子或碳數1至8之取代基’ R36與R37可相 同）所表示之經取代環戊烯酮之步驟。 (第五步驟） 134717.doc -22- 1312775 選擇性氧化上述式（24)所表示之經取代環戊婦 鍵，製造下述式（25) 明側鏈之雙
05) (式中 R38表示氫原子或碳數1至8之取代基， 可與R36相
同’ R39表示氫原子或碳數1至8之取代基，可與R37相同， R38與R39玎相同）所表示之化合物之步驟。 (第六步驟） 將上述式（25)所表示之化合物之環氧乙烷環水解，製造下 述式（26)
(2® (式中，R4()表示氫原子或碳數1至8之取代基，可與R38相 同，R41表示氫原子或碳數1至8之取代基，可與R39相同、 R40與R41可相同）所表示之二醇之步驟。 (第七步驟） 氫化上述式（26)之5員環内雙鍵，製造下述式（27)
(式中，R42表示氫原子或碳數1至8之取代基，可與R40相 同，R43表示氫原子或碳數1至8之取代基’亦可與R41相 134717.doc •23· U12775 同，R42與R43可相同）所表示之化合物之步驟。 (第八步驟） 將上述式（27)所表示之化合物之二醇二氧戊環化，製造下 述式（28)
〇44 (28) (式中’ R44表示氫原子或碳數1至8之取代基，可與r42相
同’ R45表示氫原子或碳數1至8之取代基，可與r43相同， R44與R45可相同。Z表示碳數1至ό之烷氧基或胺基）所表示 之化合物之步驟。 (第九步驟） 於羧酸酐之存在下分解上述式（28)所表示之化合物，製造 下述式（29)
m R表示氫原子或碳數1至8之取代基 (式中 、π 江、 1 兴 同，R表示虱原子或碳數 丁次厌数1至8之取代基，可與R45 R46與R47可相同）所表示 π π心、！取代％戊酿]之步驟。 <一20>-種13·環戊：_類’其特徵為，以上述式⑴）表 <21> 一種經取代環戊稀_，其特徵為，以上述式(18)表 134717.doc -24- 1312775 示。 <22>-種經取代環戊稀_，其特徵為，以上述式（⑼表 示。 <23>-種二醇，其特徵為，以上述式㈣表示。 24>種化合物，其特徵為，以上述式（23)表示。 <25〉-種經取代環戊_之製造方法，其特徵為，包含下 述3個步驟： (第一步驟）使1，3_環戊二酮與下述式（3〇)
*广.·* »4S x <m (式中R表不氫原子或碳數之取代基，乂表示脫離 基，虛線表示既可有鍵亦可無鍵）所表示之化合物於驗之 存在下反應，製造下述式（31)
01) (式中’ R49表示氫原子或碳數…之取代基，可與汉48相 同，虛線表示上述含義）所表示之化合物之步驟。^ (第二步驟)將上述式(31)所表示之化合物醚化，製造下述
134717.doc 25· 1312775 (式中’ R5G表示氫原子或碳數1至8之取代基，可與R49相 同’ R51表示碳數1至8之取代基，R50與R51可相同，虛線表 示上述含義）所表示之化合物之步驟。 (第三步驟）使丙二酸酯加成於上述式（32)所表示之化合物 且使之脫碳酸，製造下述式（33)
m (式中，R52表示氫原子或碳數1至8之取代基，可與R50相 同，R53表示氫原子或碳數1至8之取代基，r52與r53可相 同，虛線表示上述含義）所表示之化合物之步驟。 <26>—種甲基環戊烯酮類之製造方法，其係以下述式（35)
m) (式中，R56表示氫原子或碳數1至8之取代基，可與R54相 同）表示之甲基環戊烯酮類之製造方法，其特徵為，將下 述式（34)
R55可相同） m 134717.doc • 26 · 1312775 表不之化合物脫碳酸。 <27>—種γ-内酯類之製造方法’其特徵為，包含下述2個 步驟： (第一步驟）於下述式（37) R^OH (37) (式中，R58表示碳數1以上之烴基） 所表示之醇之存在下，藉由氯化風使下述式（3 6)
(36) (式中，R57表示氫原子或碳數1至12之取代基） 所表示之糠醇斷裂，製造下述式（38)
(38)
(式中，R59表示氫原子或碳數1至12之取代基，可與R57相 同’ R60表示碳數1至8之取代基，可與r58相同，尺”與汉⑽ 可相同）所表示之γ_酮酯之步驟。 (第一步驟）還原上述式（3 8)所表示之γ-酮酯，製造下述式 (39)
(弋中，R表示氫原子或碳數丨至丨2之取代基可與r59相 ^47I7.d〇( -27- 1312775 同）所表示之γ·内酯類之步驟。 [發明之效果] 藉由本發明可提供一種高 门立體選擇性且工章 造作為茉莉系香料或其中間 f上有利地製 酮之方法。又，可於工裴κ 之順戈3_二取代環戊 取代環戊酮之有用中間體。 製& μ、，'生 【實施方式】 以下就本發加以具體說明。 〈第1發明〉 本發明之第1係於過渡金屬 宕嚿择夕软缺& 早之存在下，將羧酸或特 疋/辰度之羧S夂酯作為溶劑而氫化 卢Λ、咕 迷式（1)所表示之經取代 %戊烯酮之5貝環内雙鍵，製 酮之方法。 雙鍵^式（2)所表示之經取代環戊 上述式（1)所表示之化合物氫 ^ 乳1c甲將竣酸以及/或雜 酸6旨作為溶劑進行氫化為^ |故μ 杜…為必要條件。可藉由滿足該必要條 甲基環戊酮。^所期望之順_2·取代·3道氧基幾基 已=可於酸性條件下進行稀醇化(例如，Μ
Boyd「有機化學 Γ中、楚 甲」（中）第5版，ρ.1139)。關於2,3_二取 ^酮/想於酸性條件τ進行稀醇化，即使最終 體，亦可預想鄰接於幾基之碳上之組態產生反轉，異^ 為熱力學性質穩定之順式體(圖I)。此外，本發明者等人之 4驗結果確定，料地發現將賴作為溶叙氫化方面， 與將f醇等令性物質作為溶劑之情形相比，順式體之選擇 1347l7.doc -28- 1312775 識相背’不易為業者所預 率較高。該事施與有機化學之常 測。 上述式⑴中，r〗、r2㈣碳數卜8之鏈狀或分支狀之貌 基、烯基、炔基’該等基亦可含有氣、溴、氮、氧、/ 鐵、姑等雜原子。作為Rl、R2之具體例，作為烧基可料 曱土 [基、丁基、戊基、己基，作為烯基可列舉戊烯 基，作為炔基可列舉戊炔基等。作為戊稀基可列舉順_2_戊 烯土 5 H順_2_戊稀基，作為戊炔基可列舉戊块 基、5-羥基_2_戊炔基等。考慮到應用於茉莉系香料之情形 時，除戊基以外，順-2•戊稀基、2_戊快基、5遍基_順^ 戊稀基、5-經基_2•戊炔基等亦較好。…㈣可相同。 上述式（2)中’ R;、R4表示碳數丨〜8之鏈狀或分支狀燒 基、烯基、炔基，該等基亦可含有氣、漠、氣、氧、硫二 鐵、銘等雜原子。作為R3、R4之具體例，作為炫基可列舉 甲基乙基丁基、戍基、己基’作為婦基可列舉戊婦 基’作為快基可列舉戊块基等。作為戊稀基可列舉順戊 稀基、5，基_順_2_戊烯基，作為戊炔基可列#戊块 基、5-羥基-2-戊块基等。考慮到應用於菜莉系香料之情妒 時，除戊基以外，順_2_戊稀基、2_戊块基、5·經基_順：_ 戊稀基、5-經基-2-戊块基等亦較好。r3、尺4分別可與^、 R2相同。R3與R4可相同。 、 上述幾酸中亦可使用廣泛使用者。例如，除乙酸、丙 酸、丁酸、丙二酸等常溫下為液體之幾酸以外，可列舉於 琥拍酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、葡萄糖酸等常溫為:體 134717.doc •29· 1312775 之羧酸中混合水等液體製成液體者。其中，考慮到式（2)化 合物之收率較高，可製造更多順式體之方面，較好的是乳 酸。 上述羧酸中亦可使用廣泛使用者。例如，可列舉上述羧 酸之甲酯、乙酯、丙酯、丁酯等。其中，考慮到式（2)化合 物之收率較高，可製造更多順式體之方面，較好的是乙酸 酯。又，若比較羧酸與羧酸酯，因羧酸可提高式（2)化合物 之收率故而較好。
上述式（1)化合物之氫化溶劑中，既可僅使用羧酸以及/ 或羧酸酯，亦可使用該等與其他溶劑（醇類、醚類、烴類 等）之混合溶劑。 作為上述式（1)化合物之氫化溶劑而使用之羧酸以及/或 羧fee S日之使用量，若於氫化開始時之反應溶液中，相對於 1重里份上述式（1)所表示之化合物，為0.05重量份以上且 不足1_重量份，則於維持反應速度與順式體比之方面較 好。曰更好的是G.1重量份以上且不^5⑽重量份，最好的是 1重量份以上且不足200重量份。 為上述過渡金屬冑媒可使用廣泛使用I。作為非均相 W媒之例，有叙、錢、釘、阮尼 物ϋ媒可列舉Pd_碳、Rh_碳、Ru-碳，作為無機 負載系觸媒可列舉Pd-Al办、Rh-Al2〇3、Ru_Ai2〇3 為氧化㈣觸媒’可列舉ptc)2，作為金屬系觸媒可列兴 :;可::=Γ可列舉阮尼㈣ 、+ 荨。又，作為均相系觸媒之例，可列舉 1347J7.doc -30- 1312775 刪_錯合物(RhcKPPh3)3)等。反應後 好的是非均相系觸媒，其中纪有效。其中生較 系觸媒，最好的θ pd浐a. . 、疋石反負載 取野的疋Pd-石反。再者，碳負恭糸 勺人 貝戰系觸媒之碳中亦 W舌性兔。觸媒之使用量，例如，相對W重量份式⑴ 化合物，較好的是〇 〇1〜1〇〇重量 1 ^ ^ ^ ^ -V 於非均相糸觸媒之碳 負載系觸媒或無機物負載系觸媒中，過渡金屬 無限制，較好的是(M〜50wt%，最好的是㈣邮。
上述虱化藉由常壓下於反應容器中導人氫而容易進行， H一 Γ高反應速度為目的，亦可於例如1〜1左 右之加壓條件下進行。 ::上述氫化時之反應溫度並無限制，然而考慮到使用 之觀點’較好的是嘗㈠⑽。c，更好的是魯抓。 進行上述氫化時’作為基質之式⑴化合物以外之必需 =為實質性觸媒與溶劑以及氫，$需要對觸媒活性予 中θ ’即’通常用以提高式（2)體之收率或式⑺化合物 中之順式體比所需要之第三成分 . 将別疋，不需要添加於 之第三成分。如此之第三成分中，可_氧 Γ鱗酸鹽、乙酸鹽、雙牙麟配位基等輔助觸媒等。因 此’反應終止後可僅過濾分離觸 M , ^ 媒而分離式（2)化合物與觸 媒，觸媒亦可直接再利用。其 (|± , 、、工業上製造式（2)化合物之 =時為極大之優點’相對於先前技術為較大之進步。因 .^ ^ 您第一成分之情形時，若為0.01至0.5 ==少量’則不對反應系予以影響，故而可添加。 述第三成分中，並不含有容易與式⑺化合物過滤分 134717.doc -31 - 1312775 離之物f或對溶劑以及式⑴化合物、式（2)化合物之異 性體比或收率不予以實質性影響之物質。如此之物質根據 目的例如可於相對於觸媒為0.01至2倍莫耳之範圍内添 加。 可於氫化反應終止後過濾分離觸媒，以眾所周知之方法 純化，獲得目的之式（2)化合物。 〈第2發明〉 本發明之第2係藉由於非f子性極性溶劑中加熱上述式 # (3)化合物與驗而使之環化，製造環戊二_類之方法。 述製ie方法中，於含有1〇 以上丨以下非質子 [生極性洛劑之溶劑中使式（3)化合物與驗性物質反應為必要 條件藉由滿足該必要條件，可以高收率獲得i晨戊二 酮類。 本發月中獲得之式（4)所表示之i，3 環戊二_類係製造上 述式（2)化合物時可用作前驅體者。可藉由滿足本發明之必 _ 要條件’而以高收率獲得1，3-環戊二酮類。 述式（3)中，r表示氫原子或碳數1至8之鏈狀、分支 狀或環狀院基、稀基、炔基。作為R5之具體例，作為院基 可歹J舉甲基、乙基、丁基、戊基、己基，作為烤基可列舉 戊稀基’作為絲可列舉錢基等。作為戊稀基可列舉 順1戊稀基、5•㈣·順_2_戊烯基，作為戊炔基可列舉2_ 戊炔基、5,基_2_戊快基等。考慮到應用於莱莉系香料之 ^形時’除戊基以外，順_2_戊烯基、2.戊炔基等亦較好。 上述式（3)中，R6表示碳數1至8之鏈狀、分支狀或環狀 】34717.d〇c •32- 1312775 烧基、烯基、快基。作為具體例，作為貌基可列舉甲 基乙基、丁基、戊基、己基，作為稀基可列舉戍 作為炔基可列舉戊块基等，較好的是院基，最好的〇 基。R5與R6可相同。 上述式（4)中，R7表示氫原子或碳數1至8之鏈狀、分支 狀或環狀絲、縣、炔基。作為R7之具_，作為院基 可列舉甲I、乙基、丁基、戊基、己基，作為稀基可列舉 戊稀基，作為料可列舉錢基等。作為㈣基可列舉 順-2-戊稀基、基·順_2—戊稀基，作為戊炔基可列舉2 戊炔基、5_經基·2_戊块基等。考慮到應用於茉莉系香料之 情形時，除戊基以外，順·2_戊稀基、2戊快基等亦較好。 R7與R5可相同。 非質子性極性溶劑之含量，進而較好的是2〇糾％以上 100 wt/。以下’最好的是5〇 wt%以上⑽wt%以下。 上述非質子J·生極性溶劑為二甲基亞石風（dms⑺、二甲基 甲酿胺（DMF)、一甲基乙酿胺（DMac)、六甲基碟酸三酿 胺（HMPT)、N-甲基Dtt洛_Mp)等，該等可單獨使用或混 口使用1¾等非質子性極性溶劑中最好的是，驗之溶解产 較高且比鹼更難以變質之二甲基亞颯(_)。 - 、用於上述k中之溶劑中，亦可含有非質子性極性溶劑 以外之成刀。例如’作為烴系溶劑，可列舉曱苯、二曱 苯作為醇系洛劑，可列舉甲醇、乙醇等。該溶劑中非質 子性極性溶劑以外之成分之含量範圍為0 wt%以上且不足 90 wt% ’進而較好的s 权計的疋0 wt%以上且不足8〇%，最好的是〇 134717.doc -33- 1312775
Wt%以上且不足5〇 wt〇/〇。 上述式（3)所表示之化合物於反應溶液中之濃度，例 0.01至1〇 m〇l/L之紅圍内，若使之於〇〇1至$ niol/L之較稀薄系中反應，則多數獲得更好之結果。進而 較好的是O.Olii m〇1/L。 述製造方法中所使用之鹼可使用廣泛使用者。例如， 作為金屬烷氧化物，可列舉甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙 醇鉀、第三丁醇鉀’作為金屬醯胺鹽，可
六甲基二.氮烧鐘等，較好的是金屬燒氧化= =疋甲#鈉。該鹼較好的是相對於式（3)化合物使用1〇 2以上1G莫耳以下之量。進而較好的是⑽耳以上1〇 冥耳以下。 再者’對加熱溫度並無限击丨 4 #、 热限制但考慮到獲得實用性反應 、又以及—甲基亞硬之孰穩定，敁 ，，，、穩疋丨生，較好的是50至15(TC， 敢好的是60至12〇。〇。 本發明之1,3-環戊二蜩之#、生女，+夕〜 製&•方法夕數藉由滿足以下2個 义要條件，而獲得更好之結果。 !·於非質子性極性溶劑與驗 ^ -V * 切貝 < 此合物中，滴加上 迷式（3)所表示之化合物。 ^ j： # ^ ^ _ 時，亦可滴加預先以上述溶劑 Α具他洛劑稀釋上述式Γ 例如為", 不之化合物者。稀釋之濃度 例如為0.01 mo〗/〗〜10 m〇1/I。 好的B丨η八拉r r 又對滴加時間並無限制，較
奸的疋〗0分鐘至5小時，I .^ _ 好的疋30分鐘至3小時。 2·於減壓條件下餾去溶 ^ 生發泡問題之範圍適當設〜環化。減壓度可於不產 ^ 較好的是300 mmHg以下0. ：! i34717.doc -34. 1312775 mmHg以上’進而較好的是200 mmHg以下0.1 mmHg以 上。又’減壓時發泡激烈時亦可適當添加消泡劑。 上述反應終止後可以眾所周知之方法純化獲得目的之式 (3)化合物。 <第3發明〉 本發明之第3係上述式⑺之γ·酮ί旨之製造方法 為，於上述式（6)所表示之醇之存在下，藉由氣化氮使上述 式(5)所表示之糠醇斷裂。具體而言，可藉由加熱含有式 (5)之糠醇與式⑹之醇以及氣化氫之反應液而製造。式⑺ 、化u物亦可用作製造上述式⑺所表示之取代環戊嗣或上 述式（4)所表TF之1，3·環戊二酮時之前驅體。可藉由滿足本 發明之必要條件，而以高收率獲得1，3-戊二_類。
上述式（5)中，R表示氫原子或碳數1至8之鏈 狀刀支狀或環狀燒基、烤基、炔基。作為R8之具體例， 作為院基可列舉甲基、乙基、丁基、戊基、己基了作為稀 基可列舉㈣基’作為炔基可列舉戊炔基等。 = 基、S膝順I㈣基，作為戊块基^ 、、土 羥基_2_戊炔基等。考慮到應用於茉莉李 :::清形時’除戊基以外，較好的是順_2_戊烯戊 炔基等。 叹 乍為烷基，可列舉正丙基、異丙基、正 基、第二丁其ΤΛ、盆 丁基、異丁 弟—丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、 基、节基’作㈣基，可列舉烯丙基、甲基㈣衣 I34717.doc -35- 1312775 Γ考慮到反應後處理中之館去之容易性、安全性或價格 等，較好的是貌基，其中較好的是正丙基、異丙基、正丁 基、異丁基、第三丁基，最好的是正丁基、異丁基。 上述式⑺中，Rl°表示氫原子或碳數1至8之鏈狀、分支 2或環狀貌基、稀基、块基。作為R1G之具體例，作為院 :可列舉甲基、乙基'丁基、戊基、己基’作為稀基可列 舉戊稀基，作為炔基可列舉戊炔基等。作為戊稀基可 順1戊縣、5_隸·順_2_料基，作為戊块基可列舉2_ 戊炔基5-赵基_2_戊快基等。考慮到應用於莱莉系香料之 情形時，除戊基以外，較好的是順_2_戊烯&、戊快美 等。R丨0可與Rs相同。 、土 上述式⑺中，R11表示碳數！至8之鍵狀、分支狀或環狀 燒基、稀基、块基。作為Rn之具體例’作為院基可列舉 甲基、乙基、丁基、戊基、己基’作為烯基可列舉戊烯 基，作為炔基可列舉戊炔基等’較好的是貌基，最好的是 甲基。R"可與R9相同，Rl〇與Rll可相同。 疋 上述式（6)所表示之醇較好的是相對於上述式⑺所表示 之糠醇❹等莫耳以上倍莫耳以下。進而較好的是Μ 倍莫耳以上80倍莫耳以下。 用於上述製造方法中之反應液中，除式⑹之醇以外， ::存：甲醇、乙醇、醚、四氫十南、甲苯、二甲苯其他 珉刀，其比例較好的是反應液之0.01 wt%〜5〇 wt%左右。 將氯化氫供給於反應液中之方法，可列舉吹人氣化氣氣 體之方法、添加鹽酸（氯化氫之水溶液）之方法、添加乙醯 134717.doc -36- 1312775 氣等氯酿化合物，使之與上述式（6)之醇等反應，於反應系 t產生氯化氫之方法等。其中藉由吹入氯化氫氣體而獲得 更好結果之情形較多。 氣化氫相對於K0莫耳上述式（5)之糠醇，較好的是使用 0曰·01莫耳至5莫耳之量。進而較好的是〇〇1莫耳至2莫耳之 量0 上述加熱溫度若考慮到獲得實用性反應速度之方 30至150。(：。推而鉍这认θ 進而較好的疋40至12〇π，最好 100。。。 尸進^將上述式（5)之糠醇加人至上述式⑹之醇與氯化 =:物中多數若藉由滴加之方式添加，則可以高 ^Υ·_δ旨。該情形時，亦可滴加預先以上述式（6)之 ^ ☆料稀釋上述式（5)之化合物者。稀釋之濃度， a t m〜1() mol/1。對應滴加時間並無限定，較 好的疋10分鐘至5小時， 、 ^ 被好的疋3 0分鐘至3小時。 上述反應終止後可以H I ^ ,... 眾所周知之方法純化，可獲得目的 之式（7)之γ-_ g旨。 〈第4發明> 本發明之第係為包 i七土 3卜迷6步驟之經取代環戊烯酮之製 造万法。 於下述式(9)所表示之醇之存在下，藉由氣 一之γ(8)所表示之糠醇斷裂，製造下述式（1〇)所表 不之γ-纲酯之步驟。 [2]第二步驟：將 逆式0〇)所表示之γ-酮酯之酯水解，製 134717.doc •37- 1312775 造下述式（11)所表示之γ-酮羧酸，且去除副產物之步驟。 [3] 第二步驟：將上述式（11)所表示之羧酸酯化，製造下述 式（12)所表示之γ_酮醋之步驟。 [4] 第四步驟.使上述式（12)所表示之γ_酮酯環化，製造下 述式（13)所表示之丨，3_環戊二酮之步驟。 [5] 第五步‘驟：將上述式（13)所表示之1，3-環戊二_喊化， 製造下述式（14)所表示之烯酮之步驟。 [6] 第六步驟：使丙二酸_加成於上述式⑽所表示之稀綱 _ J使之脫碳^ ’獲得下述式（15)所表示之經取代環戊 之步驟。 藉由滿；1該等必要條件，可藉由使用廣泛使用之裝置之 短步驟且亦無有害廢棄物排出之方式工業性製造上述式 表^經取代環戊_ 1式⑽表示之經 戊烯酮亦可用作製造 ^ ^ 製k上述式（2)所表示之經取代環戊酮時之 刚驅體。
對於以下各步驟進行說明。 [第一步驟] 首先’於下述式（9) 使上述式(8)所表_ )所表不之醇之存在下，藉由氣化氫 γ-酮醋。且體而不之槺醇斷裂，製造下述式(10)所表示之 存在下，’於氣化氫以及上述式⑼所表示之醇之 驟可藉由血上式（8)所表示之化合物而實現。該步 發明相同之方法進行。 上述式（8)中，R]2表 烷基、烯基、炔 、虱原子或碳數1至8之鏈狀或環狀 、土，該等基亦可含有雜原子。作為rU具 i34717.doc -38- 1312775 體例，作為院基可列舉甲基、乙基、丁基、戍基、己基， 作為烯基可列舉戊縣，作為块基可列舉戊炔基等。作為 戊稀基可列舉順·2_戊縣、5_祕·順_2_戊烯基，作為戊 ，基可列舉2·戊块基、5_羥基·2戊炔基等。考慮到應用於 茉莉系香料之情形時，除戊基以外，較好的是順_2_戍烯 基、2-戊炔基、5_羥基_順_2_戊烯基、5-羥基_2_戊炔基 等。 上述式（9)中，R!3表示碳數！以上之烴基。作為rU具體 例，作為烧基，可列舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、正 丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、正己基、正庚基、正 辛基、核己基、节基，作為烯基，可列舉烯丙基、甲基烯 丙基等，然而考慮到反應後處理中之餾去容易性、安全性 或價格等，較好的是烷基’丨中較好的是正丙基、異丙 基正丁基、異丁基、第三丁基，最好的是正丁基、異丁 基。 上述式（10)中，R>4表示氫原子或碳數丨至8之鏈狀或環狀 烷基、烯基、炔基，該等基可含有雜原子。作為R12具體 例’作為烧基可列舉甲基、乙基、丁基、戍基、己基，作 為稀基可列舉戊烯基’作為炔基可列舉戊炔基等。作為戊 稀基可列舉順_2·戊烯基、5·Μ基.順_2_戊稀基，作為戊炔 基可列舉2-錢基、5_m基_2_戊絲等。考慮到應用於策 莉系香料之情形時，除戊基以外，較好的是順_2_戊烯基、 2-戊炔基、5_羥基_順_2_戊烯基、5_羥基_2_戊炔基等。rM 可與R12相同。 I34717.doc •39· I312775 一述弋（1〇)中，Rl 5表示碳數1至8之鏈狀、分支狀或環狀 统基 '烯基、块基。作為Rl5之具體例，作為烧基，可列 舉曱基乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三 土 正戊基、正己基、正庚基、正辛基、環己基、苄 基’作為稀基，可列舉烯丙基、曱基稀丙基等，較好的是 烷基，纟中較好的是正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、 第二丁基，最好的是正丁基、異丁基。R15可與與 R15可相同。 八
上述式（8)所表示之化合物可以眾所周知之方法合成。 ' 可歹丨舉以燒基鋰等強驗去除呋喃之2-位氫所生成之 陰離子’加成於下述式(40) R，2-CH0 (40) (式中ϊ 表 衣不上述含義）所表示之醛之方法、或使下述式 (41) (41)
R，2MgX (式中，R丨2主- 表不上述含義，X表示c丨或 所表示之有機鎂 RI2Li 化合物或下述式（42) (42) (式中，R1矣- 衣不上述含義）所表示之有機鋰化合物等加成於 槺經之方法等各種方法，考慮到簡便方面，較好的是使用 有有機鎂化合物之方法。 弋（9)所表不之醇之存在量較好的是相對於上述式 (8)所表示之糠醇使料莫耳以上_倍莫耳以下。進而較 好的是1.5倍莫耳以上8〇倍莫耳以下。 134717.doc _775 將氯化虱供給於反應液中 明如^ 法’可列舉與上述第3於 月相冋，吹入氯化氫氣體之方 ^ 溶液)之方法；添加乙酿氯等；1加鹽酸(氯化氯之水 一 氣等氯醯化合物，使之靼卜、" ()醇等反應，於反應系中產生 、a式 务凡生氣化虱之方法等。其中吹入 氣化風氣體之方法獲得更好結果之情形較多。、 =氫較好的是相對於叫耳上述式⑻之糠醇， 莫耳至5莫耳。進而較好的是0.01莫耳至2莫耳。 反應溫度’若考慮到獲得實用性反應、 是3(^150〇c。更好的是 权好的 120C，最好的是5〇至1〇〇0(： 〇 進而，將上述式（8)之糠醇加入至 ^ 氫之混纟# t #，# & # α $ a · > t醇與虱化 夕歎右以滴加之方式添加，則可以 率獲得γ-洞醋。於此情形時，可滴加預先以上述式⑼^醇 =其他溶劑等稀釋上述式⑻化合物者。稀釋之遭度，例如 為〇,01 m〇1/1〜1〇 m〇1/1。對於滴加時間並無限制，較好的 是1〇分鐘至5小時，最好的是30分鐘至3小時。 [第二步驟] 繼而’將上述式（1〇)所表示之旨水解，製造上述式 ⑽斤表示之γ-酮竣酸’且去除副產物。根據本步驟，可 簡便且有效地去除第—舟既^ > & &广Λ 步驟之斷裂反應所生成之副產物， 與蒸顧等通常之純化方法相比，操作性與製品良率兩方面 均非常優良。 上述式（11)中，Rl6表示氫原子或碳數1至8之鏈狀或環狀 烷基烯基、炔基，該等基含有雜原子。作為r]2且體 例，作為烧基可列舉甲基、乙基、丁基、戊基、己基'、作 134717.doc Ι3Γ2775 ^基可列舉戊縣，作為块 稀基可列舉順·2_戊烯基、順戊稀基=戊 基可列舉2-戊炔美、5經某？ 士丨 為戊炔 ^ I戍炔* 5-減-2,戍炔基等。考慮到 利系香料之情形時，除戊基以外 〜、；末 A、2m . 夕卜亦可較好使用順-2-戊烯 二-錢基、柄基、5_歸 等。R丨6可與。 π厌丞 本步驟包含如下3階段。任_階段均可僅包含 分離之簡單操作，所有階段均可在同一容器中實施。 =以相料該_含有1至1G倍莫耳，較好的是山件 驗金屬氫氧化物之水溶液將上述式⑽所表示之；； -曰7解’製成對應之γ’綾酸之鹼金屬鹽的階段。 =該水解物與非水溶性有機溶劑相混合，於有機 ㈣卒取副產物後，藉由相分離去除該有機溶劑層之階 τΧ. 0 二:酸中和丫删酸之驗金屬鹽，製成式叫_酸 上述1_中所使用之鹼金属 經、氫氧化鈉、氫氧化鉀等 1使用虱乳化 用眾所周知之方法，心 解條件亦可採 方法例如，可僅於10〜4(TC與鹼金屬氫氧 、二液此σ。上述丨.之鹼金屬氫氧化物之水溶液 酵等欠^反應物之相洛性等為目的’亦可含有甲醇或乙 =谷性溶劑。於此情形’該驗金屬氫氧化物之水溶液 =:屬氣氧化物渡度較好的是製成01〜40wt%。該驗 金屬之風乳化物之水溶液中水溶性溶劑之含量較好是製成 134717.doc _42_ 1312775 ............ ............. 1 0〜95 wt% 〇 作為上述2·中所使用之非水溶性有機溶劑，例如，可列 舉作為烴系溶劑之戊烧、己烧、甲苯、二甲苯；作為越系 溶劑之二乙醚等。上述非水溶性有機溶劑，例如，亦可相 對於1重量份γ-酮羧酸之鹼金屬鹽添加卜^重量份。 上述3.中所使用之酸中可使用鹽酸或硫酸等廣泛使用 者。 [第三步驟] > 繼而’使用眾所周知之方法將上述式⑴）所表示之丫_剩 羧酸酯化而製造上述式（12)所表示之丫_酮酯。 上述式（12)中，R17表示氫原子或碳數…之鍵狀或環狀 烷基、烯基、炔基，該等基含有雜原子。作為Rn之具體 例，作為烷基可列舉甲基、乙基、丁基、戊基、己基:、作 為烯基可列舉戊烯基，作為炔基可列舉戊炔基等。作為戊 締基可列舉順_2_料基、5_歸鲁2_戊烯基，作為戊块 》 基可列舉2-戊快基、5_經基_2_戊炔基等。考慮到應用於菜 莉系香料之情形時，除戊基以外，亦可較好使用順_2-戊烯 基、2-戊炔基、5_羥基-順_2_戊烯基、5_羥基_2_戊炔基 等。R17可與R16相同。 土 上述式（12)中’ R"表示碳數⑴之鍵狀、分支狀或環狀 烷基、烯基、炔基。作為R】8之具體例，作為烷基可列舉 甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁 基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、環己基、苄基、 作為烯基可列舉烯丙基、甲基烯丙基等，較好的是烷基， 134717.doc •43· Ι3Π775 ................... ............ 其中較好的是正丙基、異丙基、正丁基、異丁基第三丁 基，最好的是正丁基、異丁基。R18可與Rls相同，Rn與 R18可相同。 作為上述酯化方法，例如，可列舉1}將該羧酸、相對於 該羧酸為0·01至1〇倍莫耳之酸觸媒以及相對於該羧酸為j 至100倍莫耳之醇之混合物加熱至5〇至12〇它之方法，2)於 相對於該羧酸為〇.01至1〇倍莫耳酸觸媒之存在下，於苯或 甲苯中加熱該羧酸與相對於該羧酸為1至1〇倍莫耳之醇， I 並共沸地去除副生之水。 作為此處所用之酸觸媒，可列舉氣化氯、硫酸、磷酸等 礦酸，對甲苯膦酸等有機酸；四氯化鈦等金屬系觸媒等， 考慮到收率與價格方面，較好的是氯化氫或硫酸。 [第四步驟] 繼而，使上述式（12)所表示之γ_酮酯環化，製造下述式 (13)所表示之1，3-環戊二酮。具體而言，於鹼之存在下， *Τ藉由加熱上述式（12)所表示之γ-酮醋而實現。 > 上述式（13)中，R19表示氫原子或碳數丨至8之鏈狀、分支 狀或環狀烷基、烯基、炔基。作為之具體例，作為烷 基可列舉甲基、乙基、丁基、戊基、己基，作為稀基可列 舉戊烯基，作為炔基可列舉戊炔基等。作為戊烯基可列舉 順-2-戊烯基、5-羥基-順_2_戊烯基，作為戊炔基可列舉 戊炔基、5-羥基-2-戊炔基等。考慮到應用於茉莉系香料之 情形時，除戊基以外，較好的是順_2_戊烯基、2_戊炔美 等。R丨9可與R丨7相同。 土 134717.doc •44- 1312775 ................. ........... 含上述驗中，例如，可列舉曱醇納、乙醇鈉、甲醇鉀、乙 Z鉀、第三τ醇料之金狀氧化物；：異丙基胺基經、 六甲基二矽氮烷鋰等金屬醯胺鹽等，較好的是金屬烷氧化 物，最好的是甲醇納。對驗之使用量無特別限制，相對於 式（12)之酮酯，較好的是使用等莫耳以上1〇倍莫耳以下。 進而較好的是I.5倍莫耳以上1〇倍莫耳之量。 作為上述溶劑，例如，作為烴系溶劑可例示甲苯、二曱 苯；作為醇系溶劑可例示曱醇、乙醇；作為非質子性極性 .溶劑可例示：甲基亞硬（DMs〇)、二甲基甲酿胺（贿）、二 曱基乙醯胺（DMAC)、六甲基磷酸三醯胺（ΗΜρτ)、N_曱基 "比咯酮(NMP)等。其中較好的是非質子性極性溶劑，更好 的疋二甲基亞砜（DMSO)。該等溶劑可單獨使用，亦可混 合使用。相對於1重量份該酮酯，較好的是重量份以上 且不足1000重量份，最好的是i重量份以上且不足5〇〇重量 份。 該溶财非質子性極性溶劑以外之成分含量範圍較好的 > D wt%以上且不足9G wt%，進而較好的是g㈣以上且不 足80%，最好的是〇 wt%以上且不足5〇 。 上述式（12)所表示之化合物之反應溶液中之濃度，例 如’為〇·〇1至10 mo〗/L之範圍，若使之於〇 〇1至5爪⑴几之 較稀薄系中反應，則多數可獲得更好之結果。進而較好的 是 0.01 至 1 mol/L。 反應溫度，若考慮到可獲得使用性反應速度之方面，較 好的疋50至150C。進而較好的是至i2〇°c。 134717.doc -45- 1312775 滿足如下2個必要條件，可獲得更 該第四步驟多數藉由 好之結果。 相對於溶劑與鹼之混合 仆入輪，+ 物滴加上述式（12)所表示之 匕《物。此時，亦可滴加 ,^ 无以上述〉谷劑或其他溶劑稀釋 上述式（12)所表示之化合物者。 _〜H)mol/I。又對於滴加拉i農度，例如為〇.01 W 時間並無限制，較好的是1 0分 鐘至5小時，最好的是30分鐘至3小時。 ^減㈣件下财溶劑且使之環化。料，對減塵度 別限制，可於無發泡問題之範圍内適當設定，較好的 是_ _Hg以下且O.i mmHg以上，進而較好的是2〇〇 mmHg以下且〇」細抑以上。又發泡較為激烈時，可適 當使用消泡劑。 [第五步驟] 繼而，將上述式（13)所表示之丨，％環戊二酮醚化，製造 下述式（14)所表示之烯酮。 上述式（14)中，r2G表示氫原子或碳數丨至8之鏈狀、分支 狀或環狀烷基、烯基、炔基。作為R2〇之具體例，作為烷 基可列舉甲基、乙基、丁基、戊基、己基，作為烯基可列 舉戊烯基，作為炔基可列舉戊炔基等。作為戊烯基可列舉 順-2-戊烯基、5_羥基-順_2_戊烯基，作為戊炔基可列舉2_ 戊炔基、5-羥基-2-戊炔基等。考慮到應用於茉莉系香料之 情形時’除戊基以外，較好的是順-2-戊烯基、2_戊快基 等。R2G可與R19相同。 上述式（14)中’ R21表示碳數1至8之鏈狀、分支狀或環狀 134717.doc -46 - 1312775 .......................... 烷基、埽基、炔基。作為r21具體例，作為烧基，可列舉 甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁 基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、環己基、节基， 作為稀基可列舉稀丙基、甲基稀丙基等，較好的是院基， 最好的是甲基或乙基。尺2〇與尺21可相同。 對於上述式（13)所表示之化合物之喊化方法並無限制， 考慮到安全性或簡便性之方面，較好的是於酸觸媒之存在 下，加入具有相對應於式（13)化合物之取代基之醇的方 • 法°酸觸媒中，作為礦酸可列舉氯化氫、硫酸、碟酸；作 “機酸，可列舉對甲苯膦酸；作為金屬系觸媒可列舉四 乳化鈦等，考慮到收率與價格方面，較好的是氯化氣或硫 酸。酸觸媒之量，較好的是相對於式（13)化合物為0 01至 10倍莫耳。 具有對應之取代基之醇（r2i_OH)之量較好的是相對於式 (13)化合物為1至1〇〇倍莫耳。 反應溫度’考慮到工業實施之容易性方面，較好的是 _ 50 C至120 c之範圍，更好的是50至100。〇，進而較好的是 60°C 至 90°C。 [第六步驟] 進而，使丙二酸酯加成於上述式（14)所表示之烯_且使 之脫碳酸’獲得下述式（15)所表示之經取代環戊稀嗣。 上述式（1 5)中’ R22表示氫原子或碳數1至8之鏈狀、分支 狀或環狀烷基、烯基、炔基。作為R22之具體例作為烷 基可列舉甲基、乙基、丁基、戊基、己基，作為稀基可列 1347I7.doc -47- 1312775 舉戊烯基，作為炔基可列舉戊炔基等。作為戊稀基可列舉 順_2·戊稀基、5•祕_順_2_戊料，料戊炔基可列舉 j炔基、5·髮基_2·戊炔基等。考慮到應用於茉莉系香料之 情形時，除戊基以外，較好的是順_2_戊烯基 等。R22可與R20相同。 块基
上述式⑽中，β表示碳數⑴之鏈狀、分支狀或環狀 院基、烯基、炔基。作為R23之具體例，作為院基可列舉 甲基乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁 基、正戊基' 正己基、正庚基、正辛基1己基、节：， 作為烯基，可列舉稀丙基、甲基稀丙基等較好較烧 基’最好的是甲基或乙基。r23可與r21相同，r22與汉23可 相同。 該步驟係、起始於對於上述式（14)之㈣之丙：酸醋之共 輛加成反應’繼而產生院氧基脫離與脫碳酸之反應。該反 ㈣作可基於眾所周知之方法。例如，預先使驗金屬^院 醇皿作用於丙_酸酯，去除丙二酸酯之活性氫而生成陰離 子此處車乂為簡便的是添加且加熱上述式（14)之化合物之 丙二酸酿之量相對於上述式（14)之烯酮，較好的是！至 1〇倍莫耳，最好的是⑴倍莫耳。烧氧基驗金屬之量相對 於丙一以’ &好的是1至5倍莫耳，最好的是1至2倍莫 耳。 乍為烧氧基驗金屬之例，可列舉甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇 卸乙醇#第二丁醇鉀等，較好的是曱醇鈉。 134717.doc -48- 1312775 糸上貫施
較好的是50°C 汉應&度，考慮到便於 100C之範圍。進而較好的是6〇。〇至9〇。〇 王 述反應終止後，可以眾所周知之方 目的之式（15)化合物。 仃純化’獲得 〈第5發明> 係藉由使下述式⑽所表示之化合物重排 “下述式（17)所表示之以-環戊二_類的方法。藉由 滿足該必要條件，可控制側鏈雙鍵之位置以二 地“上述式⑼化合物。式（17)之…環戊二則貞，直中 ==徵為，於側鏈上具有反式型雙鍵，作為莱莉系香 極装右 <上述式（2)之經取代環戊_合成中的中間體等為 A物1T用之化合物，係本發明開始時可提供者。式（17)化 亦可用作用以合成其他前列腺素或類固醇之前驅體。 支=r(16)中’ R24表示氫原子或者碳數1〜8之鏈狀或分 歧院基、職、炔基，該等基可含有氯、演、氮、氧、 二：：姑等雜原子。作為R24之具體例，作為院基可列 基，作A枝Α 了基戍基、己基，作為婦基可列舉戊婦 : 、基可列舉戊快基等。作為戊婦基可列舉順-2-戊 基^ = 戊婦基，作為戊块基可列舉2·戊炔 ^。n戊块基等’較好的是烧基，最好的是甲基或 負、ώ 烯基、炔基，該等基亦可含有氯、溴、氮、 Μ鐵、敍等雜原子。作為r25之具體例，作為貌基 1347I7.doc • 49- 1312775 可列舉甲基、乙基、丁基、戊基、己基，作為烯基可列舉 戊烯基，作為炔基可列舉戊炔基等。作為戊烯基可列舉 順-2-戊烯基、5_羥基_順_2_戊稀基，作為戊炔基可列舉 戊炔基、5-羥基_2_戊炔基等，較好的是烷基，最好的是甲 基或乙基。R25與R24可相同。 對於使上述式(16)所表示之化合物重排之 例可僅加熱上述式⑽化合物而實現。加熱較=是 於/谷劑中或無溶劑環境下加熱至50至25〇t。較好的是8〇 至20(TC ’最好的是⑵至⑽。c。作為溶劑之具體例疋作 為烴系溶劑可列舉甲苯、二甲苯，作為㈣溶劑，可列舉 ^基㈣等，較好的是H溶劑之使用量相對於i 重置伤上述式（16)所表示之化合物較好的是W至$ 份，最好的是1至200重量份。 里里 上述反應終止後，可以眾所周知 之式07)化合物。 之方法純化，獲得目的 <第6發明〉 本發明之第6係選擇性氧化下述式（18) ' 環戊婦酮側鏈上之雙鍵’製造下 Τ經取代 環戍烯綱之方法。藉由滿足該必要條件，之經取代 組態且簡便地製造上述式（19)所表示之經二持側鏈雙鍵 式⑽之經取代環戊稀明，其中—個戈衣戊烯酮。 合成對於茉莉系香料箄右 、元環。均 4有用之經取代環_時之中 具有反式型雙鍵，又，上述式〇9)所表^為’於側鏈上 酮’其中-個特徵為，側鏈上具二取代環戊烯 犮對於茉莉系香料箄右 、元％。均為作為 間體等 134717.doc •50· 1312775 蚀其有用之化合物 又 上述式⑽中，e表示氨原 支狀之烷基、烯基、炔甚4/ 8之鏈狀或分 氧、访^ 、基，5亥等基可含有氯、溴、氮、 '、、鈷等雜原子。作為R26之具體例，作為俨A 可列舉甲基、乙基、丁基乍為坑基 戊嫌A 从a u· « 作為歸基可列舉 土，作為炔基可列舉戊块基 順·2_戊稀基、52㈣/作為戊締基可列舉 令2.Λ烯基，作為錢基可列舉2- =基其㈣基以炔基等，較好的是Μ，最好的是甲 基或乙基。R可與R25相同。 上述式（18)中，R27表示氫原子或者碳數1至8之鏈狀、分 支狀或環狀院基、稀基、炔基。作為r27之具體例，作為 燒基可列舉甲基、乙基、丁基、戊基、己基，作㈣基可 列舉戊稀基，作為炔基可列舉戊快基等。作為戊歸基可列 舉順-2-戊烯基、5_經基_順_2·戊稀基，作為戊炔基可列舉 2-戊炔基、5-羥基_2_戊炔基等，較好的是烷 甲基或乙基。R、R、相同。 最好的疋 上述式（19)中，R28表示碳數id之鏈狀或分支狀之烷 基烯基、炔基’該等基可含有氣、溴、氮、氧、硫、 鐵、鈷等雜原子。作為R28之具體例，作為烷基可列舉甲 基、乙基、丁基、戊基、己基，作為烯基可列舉戊烯基， 作為块基可列舉戊炔基等。作為戊烯基可列舉順-2_戊烯 基、5-經基-順_2·戊烯基，作為戊炔基可列舉2-戊炔基、5. 134717.doc -51- 1312775 红基-2-戊炔基等’較好的是烷基，最好的是甲基或乙基。 R28可與R26相同。 上述式（19)中，1?29主— R表不虱原子或者碳數1至8之鏈狀、分 支狀或環狀烷基、稀基、炔基。作為R29之具體例，作為 二：：列舉甲基、乙基、丁基、戊基、己基’作為烯基可 叛牛、稀基’作為块基可列舉戊快基等。作為戊烯基可列 戊烯基、5销H戊稀基，作為錢基可列舉 2_戊炔基、5-羥基_2_戊炔美 3 甲甚m 29 較好的是烧基，最好的是 或乙基。R與]^可相同，r28與r29可相同。 對於僅選擇性氧化上述式（18)化合物側鏈上之反式型雙 鍵’可藉由使用過氧化物而簡單地實現。作為過氧化物之 具體例，作為過酸，可 列♦過甲酸、過乙酸、過苯甲酸、 間氯過本甲酸（間CPBa) 化氫、第：丁I"、 為物，可列舉過氧 — 线過氧化物、異丙苯氫化過氧化物等。 ==過日酸’最好的是間氯過苯甲酸(間cpBA)。過氧化 酮，較好::㈣於上述式⑽所表示之經取代環戊婦 啊較好的是H0倍莫耳，最 根據需要，亦可使用鈒系、㈣ '…:莫耳。 ，，相對於過氧化物較好的是。二 的是〇.1至5倍莫耳。 旲斗最好 繼而’該氧化中可根據需要使用 溶劑，可列舉己烧、甲苯、* 作為故系 劑，可列舉氣紡、二氣二；甲：，作為南素化烴系溶 劑，最好的是二"尸： 是幽素化烴系溶 、-。對於溶劑之使用量並無限制，相 1347I7.doc -52- 1312775 對於1重量份上述式（18)所表示之經 是0.1至500重量份，最好 衣 鲷，較好的 取野的疋1至2〇〇重量份。 該氧化反應之溫度較好的是〇至5代 30 °c。 取好的疋〇至 上述反應終止後，可以y 式09)化合物。^眾所周知之方法純化獲得目的之 <第7發明> 本發明之第7係製造上述式（2〇)之二醇之方法 為，將上述式（19)所表示之 八特徵 水解。藉由滿足該必要條件，可實現於合=仏 特別重要之、成為將順式型雙鍵導入至側鍵上之2 = 立體選擇性導入二醇。 疋點的 上述式（2〇)所表示之二醇，其中—個特徵為， 1醇，可用作對於莱莉系香料等有用之經 時 之中間體。式㈣化合物係本發明開始時可提供者。戊明時 上述式(2〇)十，R3°表示碳數1〜8之鏈狀或分支狀 基、稀基、炔基，該等基含有氣、漢、氣、氧、硫^ 銘等雜料。作為π之具體例，作為燒基可列舉甲基线、 乙基、丁基、戊基、6基’料婦基可列舉㈣基 快基可列舉戊炔基等。作為戊稀基可列舉順_2_柄基、f 赵基-順_2_；^基，作為❹基可列舉2_錢基、5 2-戊炔基等，較好的是料，最好的是f基或乙基。^ '
與R28相同。 J 上述式（20)十，R”表示氫原子或者碳數】至8之鍵狀、分 134717.doc -53- 1312775 支狀或環狀烧基、豨基、炔基。作為R3 1之具體例，作為 烧基可列舉甲基、乙基、丁基、戊基、己基，作為稀基可 列舉戊稀基，作為炔基可列舉戊炔基等。作為戊歸基可列 舉順-2-戊烯基、5_羥基-順戊烯基，作為戊炔基可列舉 2-戊炔基、5-羥基-2-戊炔基等，較好的是烷基，最好的1 甲基或乙基。R31可與R29相同，尺“與尺3〗可相同。 水解，可採用使用酸觸媒或鹼觸媒之眾所周知之方法。 作為酸觸媒之具體例，可列舉鹽酸、硫酸、過氣酸，作為 驗觸媒，可列舉氫氧化鈉、氫氧化卸等，較好的是酸觸 媒，最好的是過氣酸。觸媒之使用量，相對於上述式㈣ 表示之經取代環戊烯酮較好的是〇〇1至2〇倍莫耳，最好 是0.05至1 〇倍莫耳。 列舉二乙醚 好的是第三 是四氫呋喃 至20重量份 進订上述水解時’以提高反應物之相溶性等作為目的， 亦可含有親水性溶劑。親水性溶劑例如，作為醇系溶劑， 了歹J舉甲醇、乙醇、正丁醇、第三丁醇，作為㈣溶劑可 四氫咬喃、二噁烷等。其中，醇系溶劑中較 醇’醚系溶劑中較好的是四氣咳喃，最好的 親水性溶劑相對於1重量份水較好的是〇.〇1 份切w最好的是ο.1至10重量份。又，相對於1重量 w式（19)所表示之經敌# 份，，取代墩戊烯酮較好的是0.1至500重量 伤進而較好的是1〜200重量份。 水解溫度通常較好的 4(rc。 疋仏至50(：左右，最好的是10至 上述反應終止後，可 吓同知之方法純化，獲得目的 1347I7.doc -54- 1312775 之式（20)化合物。 <第8發明> 本發明為上述式（29)所表示之經取代環戊酮之製造方 法，其特徵為，包含下述9個步驟。藉由滿足該必要條 件，可使用廣泛使用之裝置且高立體選擇性製造上述式 (29)所表示之經取代環戊酮。上述式（29)之經取代環戍酮 為上述式（2)所表示之經取代環戊酮之一種形態，係作為茉 利糸香料特別有用之結構。 | [1]第一步驟：將1，3-環戊二酮醚化，製造上述式（21)所表 示之化合物之步驟。 [2] 第二步驟：使上述式（21)所表示之化合物重排，製造上 述式（22)所表示之化合物之步驟。 [3] 第三步驟：將上述式（22)所表示之化合物醚化，製造上 述式（23)所表示之稀酮之步驟。 [4] 第四步驟：使丙二酸酯加成於上述式（23)所表示之烯酮 且使之脫碳酸，製造上述式（24)所表示之經取代環戊烯酮 • 之步驟。 [5] 第五步驟：選擇性氧化上述式（24)所表示之經取代環戊 烯酮側鏈之雙鍵，製造上述式（25)所表示之化合物之步 驟。 [6] 第六步驟：將上述式（25)所表示之化合物之環氧乙烷環 水解，製造上述式（26)所表示之二醇之步驟。 [7] 第七步驟：氫化上述式（26)之5員環内之雙鍵，製造上 述式（27)所表示之化合物之步驟。 134717.doc -55- 1312775 [8] 第八步驟：將上述式（27)所表示之化合物之二醇二氧戊 環化，製造上述式（28)所表示之化合物之步驟。 [9] 第九步驟：於叛酸肝之存在下分解上述式（28)所表示之 化合物，製造上述式（29)所表示之經取代環戊酮之步驟。 對以下各步驟進行說明。 [第一步驟] 首先，將1，3-環戊二酮醚化，製造上述式（21)所表示之 化合物。 i 上述式（21)令’ R32表示氫原子或者碳數⑴之鍵狀或分 支狀之烷基、烯基、炔基，該等基含有氣、溴、氮、氧、 硫、鐵、姑等雜原子。作為r32之具體例，作為院基可列 舉甲基、乙基、丁基、戊基、己基’作為稀基可列舉戊婦 基，作為快基可列舉戊快基等。作為戍稀基可列舉順_2•戊 烯基、5.經基令2_戊稀基，作為戊炔基可列舉^戊快 基、經基-2-戊炔基等，較好的是院基，最好的是甲基或 乙基。 鱗化之方法可基於—般方法。例如可列舉於酸觸媒之存 在下，於苯或甲苯中進行加熱回流下述式（43) j m WD 八 (式中，R32表示上述含義） 、所表示之醇#1，3_環戊二嗣，共沸地去除副生之水之方 法或於鹼存在下，使下述式（44) 134717.doc -56- (44> 1312775 'R32 (式中上述含義，χ表㈣素原子） 所表示之烯丙基南與環戍二酮於則邮下反應之方法 等，較好的是前者之方法。 前者方法之情形時，上述式（43)所表示之醇之量 目、於1，3·環戊二醐較好的是】至忉倍莫耳，最好的是η 至5倍莫耳。作為酸觸媒之使用量較好的是相對於u•環戍 為〇.(Η至2〇倍莫耳，最㈣m聰莫耳。苯或甲 =使用量較好的是相對W重量份1，3•環戊二_為〇 〇5重 份以上且不足1000重量份。更好的是0.1重量份以上且 不、足500重量份，最好的是1重量份以上且不足重量 2。加熱回流以及共彿地除去副生之水之方法可依據眾所 周知之方法。 另一方面’於㈣後者方法之情形時，上述式（44)所表 不之烯丙基齒之量較好的是相對於M，戊二嗣為⑽倍 莫耳，最好的是hl至5倍莫耳。驗之量較好的是相對於 1，3-環戊二酮為⑽倍莫耳’最好的是η至聰莫耳。 [第二步驟] 繼而’使上述式⑼所表示之化合物重排，製造上述式 (22)所表不之化合物。 上述式叫中，π表示氫原子或者碳數⑴之鍵狀或分 支狀烧基、稀基、快基，該等基可含有氣、漠n、 硫、鐵、钻等雜原子。作為π之具體例，作為烧基可列 134717.doc -57- 1312775 :乙基τ基、戊基、己基’作為烯基可列舉戊稀 作為块基可列舉戊快基等。作為戊職可列舉順·2_戊 烯基？，基-順-2-繼，作為戊块基可列舉2_戊块 基' 5,基-2.戊炔基等，較好的是烧基，最好的是甲基或 乙基。R33可與R32相同。 重排通常可僅以加熱實現。例如’可於溶劑中或無溶劑 之條件下加熱至50至臟。較好的是8〇至 是120至16〇t：。 取好的
作為溶劑之具體例，作為烴系溶劑可列舉甲苯、二甲 苯，作為胺溶劑可列舉三甲基_等，較好的是煙:溶 劑，其中較好的是二甲苯。溶劑之使用量，相對於^重量 份上述式（21)所表示之化合物，較好的是__重量 份’最好的是1至2〇〇重量份。 [第三步驟] 繼而，將上述式（22)所表示之化合物醚化，製造上述式 (23)所表*之相。此處所得之上述式（23)之化合物，其 中:個特徵為’於側鏈上具有反式型雙鍵，係作為合成對 於茉莉系香料等有用之經取代環戊酮的中間體等極其有用 之化合物，可於本發明開始時提供。 上述式（23)中，R34表示氫原子或者碳數1至8之鏈狀或分 支狀烷基、縣、炔基，該等基可含有氯、演、氮、氧、 硫、鐵 '姑等雜原子。作為r33之具體例，作為烧基可列 舉甲基6基、丁基、戊基、己基，作為烯基可列舉戊稀 基作為炔基可列舉戊炔基等。作為戊烯基可列舉順_2_戊 134717.doc -58- 1312775 烯基、5_羥基-順_2_戊烯基，作為戊炔基可列舉2_戊炔 基5沒基_2-戊炔基等，較好的是烧基最好的是甲基或 乙基。R34可與R33相同。 上述式（23)甲，R35表示碳數1至8之鏈狀、分支狀或環狀 烷基、稀基、块基。作為r35之具體例作為院基可列舉 甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁 基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、環己基、节基， 作為稀基，可列舉烯丙基、甲基稀丙基等，較好的是烧 基，最好的是甲基或乙基。尺34與尺35可相同。 醚化之方法並考慮、到安全性或簡便性之方面，較好 的疋於酸觸媒之存在τ，添加具有對應於式⑺)化合物之 取代基之醇並加熱之方法。 酸觸媒之例中，作為礦酸，可列舉氣化氮、硫酸、麟 酸，作為有機酸可列舉對甲苯鱗酸，作為金屬系觸媒可列 舉四氯化鈦等。考慮到收率與價格之方面，較好的是氯化 氫或硫酸。酸觸媒之量相對於式(22)化合物較好的是"i 至10倍莫耳。 具有對應之取代基之醇（R'〇H)之量較好的是相對於式 (22)化合物為1至100倍莫耳。又加熱溫度較好的是50至 1赃。更好的是5〇至⑽。c，進而較好的是咐至 [第四步驟] 繼而’藉由使丙二酸醋加成於上述式（23)之㈣且進行 脫礙酸反應而製造上述式（24)之經取代以烯_。該反應 係起始於料上述式（2取軸之^㈣之絲加成反 134717.doc -59- 1315775 1315775 應，繼而進行烷氧基之脫離反應與脫碳酸反應 上 述式（24)中，R36表示氫原子或者碳數丨至8之鏈狀或分 支狀之烷基、烯基、炔基’該等基可含有氯、溴、氮、 氧、硫、鐵、銘等雜原子。作為r36之具體例，作為烧基 可列舉甲& 〔基、丁基、戊基、己基作為烯基可列舉 戊烯基，作為块基可列舉戊炔基等。作為㈣基可列舉 順-2-戊婦基、5_經基.順·2_戍婦基，作為戊快基可列舉2_ 戍块基、5-經基_2_戊块基等，較好的是烧基，最好的是甲 基或乙基。R36可與R34相同。 上述式（24)中’ R37表示氫原子或者碳數！至8之鏈狀、分 支狀或環狀炫基、婦基、块基。作為R37之具體例，作為 舉甲基、乙基、丁基、戊基、己基，作為婦基； :::作為块基可列舉戊块基等。作為戊稀基可列 2-戊炔基、5顿5姻順_2_戊稀基，作為戊块基可列舉 甲A戈乙A ?·2-戊炔基等，較好的是烷基，最好的是 甲基或乙基。與r37可相同。 該步驟之操作可基於眾所周知 之烷醇鹽預先作用於L 方法。例如，使鹼金屬 生成陰離：=，去除丙二酸醋之活性氫而 王取仏離子，此處較為 加熱之方法。 。入上述式（23)之烯嗣並 丙二酸酯之量較好的s 最好的是㈣::二相對於該婦綱為】至〗。倍莫耳， 丙二酸醋為】至;二耳耳=驗金屬之量較好的是相對於 屬W彳= 耳。作為驗金 牛f醇鈉、乙醇鈉，鉀、乙醇 I347J7.doc -60- 131277.5 ....................... 鉀、第三丁醇鉀等，較好的是甲醇鈉。 反應溫度考慮到工業實施時之容易性，較好的是它至 100°c之範圍。更好的是6〇。〇至9〇°c。 [第五步驟] 繼而，藉由選擇性氧化上述式（24)所表示之經取代環戊 烯_之側鏈上之反式型雙鍵，保持侧鏈雙鍵之組態，且導 入環氧乙烷環，而製造上述式（25)之化合物。 上述式（25)中，R38表示氫原子或者碳數丨至8之鏈狀或分
支狀烷基、烯基、炔基，該等基可含有氯、溴、氮、氧= 硫、鐵、銘等雜原子。作為R38之具體例，作為燒基可列 舉甲基、乙基、丁基、戊基、己基，作為烯基可列舉戊烯 基，作為炔基可列舉戊炔基等。作為戊烯基可列舉順-戊 稀基、5-經基順_2_戊烯基，料戊炔基可列舉^戊块
基、5-經基-2-戊块基等，較好的是烧基，最好的是甲 乙基。R38可與R36相同。 土 S 上述式（25)中，R39表示氫原子或者碳數丨至8之鏈狀、分 支狀或環狀烷基、烯基、炔基。作為r39之具體例，作為 院基可歹⑽基、乙基、丁基、戊基、“， ； 列舉戊稀基’作料基可列舉錢基等。作為㈣基〇列 舉順_2-戊稀基' 5·經基·順_2_戊縣，作為戊块基可列舉 2-戊炔基、5-羥基·2_戊炔基等，較好的是烷基，最好的是 甲基或乙基。R39可與R37相同，尺38與尺39可相同。 對於僅選擇性氧化上述式（24)之經取代環戊稀嗣側鍵上 之反式型雙鍵，例如，可使用過氧化物簡單實現。作為過 134717.doc -61 - 1312775 軋化物之具體例，作為過酸 甲酸、間氯過苯甲酸（間CPBA、舉過甲酸、過乙酸、過苯 過氧化氫化過氧化物可列舉 迫軋化虱、弟二丁基氫化過 等。較好的是過酸，最好^ 異丙本线過氧化物 氧化物之使用n 間氯過苯甲酸（間CPBA)。過 氧化物之使用篁較好的是相對於上述式㈣之 稀嗣為1至1〇倍莫耳，最好的是！至2倍莫耳。、戊
使用叙系、㈣，等觸媒。對觸媒之 莫耳，最㈣氧化物為⑽至1〇倍 歹二氧二中=據需要使用溶射。例如，作為煙系溶财 紡、二氯甲炫等。二系溶劑可列舉氯 的疋齒素化烴系溶劑，最好的是二 浴劑之使用量並無限制，較好的是相對於1重量 二=式⑼所表示之經取代環戊婦剩為01至500重量 々’最好的是1至200重量份。對該氧
制，較好的是〇至坑，最好的是〇至坑應之恤度並無限 [第六步驟;I =二藉由將上述式（2 5)所表示之經取代環戊婦嗣之環 氧乙烷環水解而製造上述式（26)所表示之二醇。 上述式（26)中，R4〇表示氫原子或者碳數 支狀貌基、婦基、块基，該等基可含有氣、漢、=刀 姑等雜原子。作為f之具體例，作為燒基可列 A，I、、乙基、丁基、戍基、己基，作為稀基可列舉戊埽 ^彳為炔基可列舉戊炔基等。作為戊烯基可列舉順_2_戊 '34717.d〇( •62· 1312775 烯基、5-羥基-順-2-戊烯基，作為戊炔基可列舉2_戊炔 基、5-羥基-2-戊炔基等，較好的是烷基，最好的是甲基 乙基。R40可與R38相同。 一
上述式（26)中，R41表示氫原子或者碳數丨至8之鏈狀、分 支狀或環狀炫基、烯基、块基。作為r41之具體例，作為 烧基可列舉甲基、乙基、丁基、戊基、己基，作為稀基可 列舉戊稀基，作為炔基可列舉戊炔基等。作為戊婦基可列 舉順_2_戊縣、5_絲順_2㈣基，作為以基可列舉 戊块基、5·經基·2_戊快基$ ’較好的是絲，最好的是 甲基或乙基。R41可與R39相同，r40與r41可相同。 水解可採用使用酸觸媒或鹼觸媒之眾所周知之方法。作 為酸觸媒之具體例’可列舉鹽酸、硫酸、過氯酸，作為鹼 觸媒可列舉氫氧化鈉、氫氧化㈣。其中較好的是酸觸 T，最好的是過氯酸。對觸媒之使用量並無限制，較好的 是相對於上述式（25)之經取代環戊相為Q別至⑼倍 耳’隶好的是〇.〇5至1〇倍莫耳。 、 水解_，以提高反應物之相溶性等為目的，可含有 性溶劑。作為親水性溶劑，作為⑽溶劑可列舉甲醇^ 醇正丁醇、第三丁醇，作為縫系溶劑可列舉二乙鱗、四 虱咬喃、二。其中，醇系溶劑中較好的是第二丁 酵，系溶劑中較好的是四氫咳，南。最好的是 ： 親水性溶劑之使用量，相對於丨重量份水，較好的、南。 至20重量份，最好的是〇1至1〇重量份。 疋’ 水解之溫度較好的是〇至机左右，最好的是心 134717.doc -63· 1312775 4〇°C。 [苐七步驟] 進而藉由氯化上述式（26)所表示之二醇之5員環内雙 鍵’而製造上述式（27)之化合物。 上述式（27)中’ R。表示氫原子或者碳數1至8之鏈狀或分 支狀炫基、婦基、炔基，該等基可含有氣、漠、氮、氧、 =、鐵、姑等雜原子。作為r42之具體例，作為院基可列 己基’作為烯基可列舉戍稀 =，作為块基可列舉戊快基等。作為戊烯基可列舉順_2.戍 红基順_2_戊稀基’作為戊炔基可列舉2-戊快 基等’較好的是院基，最好的是甲基或 乙基。R可與R40相同。 上述式（27)中，r43表示氫原子或者 支狀或環狀貌基、婦基、块基。作為 Z狀刀 貌基可列料基、乙基、丁基、/^之具體例，作為 列舉A膝m 从 土 己基，作為烯基可 舉順I戊稀基基可列舉戊快基等。作為戊婦基可列 戊块基、5祕5韻-順士戊婦基，作為戊炔基可列舉 甲基或乙基^基’最好的是 作為氣化之仏例如相同可用=同。 單例。使用觸媒之氫化中，m用觸媒之方法作為簡 為同-方向鍵人，故而 相對於形成雙鍵之面 順-2,3-二取代環戊_。 乍為本發明目的之 作為觸媒可使用廣泛 向低方面較好的是過 1347I7.doc -64 - 1312775 渡金屬觸媒。作為非均相系觸 】絲之例，作為碳負. 媒，可列舉Pd-碳、Rh-碳、Ru# · 貝戰系觸 媒可列舉ιμ·αι2〇3、Rh_Ai2C>3、作為無機物1載系觸 觸媒可列舉Pt〇2;作為金屬♦ U· l2〇3;作為氧化物系 觸媒可列舉阮尼-Ni;作為蛋 …金糸 等。作為均相系觸媒之例，了負:與系觸媒可列舉㈣ u 可列舉Wilkinson錯入铷 (RhC1(PPh3)3)等，反應後分離 錯。物 系觸媒，纟中較好的是碳負載二方面較好的是非均相 疋咴員栽糸，最好 之使用量’例如’相對於1重量份式⑽化合物，：好 °:1，重量份莫耳。再者，載系觸媒之碳亦：： 二作2均相系觸媒之碳負载系溶劑或無機物•载年 各劑中，對過渡金屬之負載量並無限制，較好的：。 5〇 wm，最好的是1至2〇 wt%。 .疋〇·ι至 上述式（26)所表示之化合 , 刊<風化，容易於常壓 订，以進一步提高反應速度 進 kgw左右之加壓條件下進二為目的’亦可於例如1至10 溶劑之種類亦無限制’作為醇系溶劑可列舉甲醇、乙 醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異η…幻舉甲知、乙 異丁醇、第三丁醇； 溶劑可列舉二乙越、四氫咬喃、二嚼 二劑； 列舉苯、甲苯、二甲笨；作丨為垃系-劑可 酸、丁酸、n 系溶劑可列舉乙酸、丙 之甲r 6st —'、礼酸；作為酿系溶劑可列舉上述羧酸 之甲s曰乙酉曰、丙醋、丁酿 甲某乙某酮.# h 乍為酮系洛劑可列舉丙酮、 土 土 ，、、、機系溶劑可列舉水、超臨界CO算 該等既可單獨使用亦可混 ^界c〇2專， 口 。較好的是羧酸系溶劑或 134717.doc -65- Ι3ί2775 0曰系溶劑’最好的是乙酸或乙酸乙醋。對溶劑之使用量並 無限制，較好的是相料1重量份上述式（26)所表示之二醇 為0·1重量份以上且不足刚〇重量份，最好的是！重量份以 上且不足500重量份。 對於反應溫度並無特別限制，考慮到使用性方面，較好 的疋-30C至lGGt ’更好的是.⑽至听。最好_ 50。〇。 [第八步驟] 繼m將上述式（27)所纟示之化合物之二醇二氧戊 環化而製造上述式（28)之化合物。 上述式（28)中，R44表示氫原子或者碳數1至8之鏈狀或分 支狀院基、稀基、快基，該等基可含有氣、漠、氣、氧、 硫、鐵、姑等雜原子。作為R44之具體例，作為烧基可列 舉甲基、乙基'丁基、戊基、己基，作為稀基可列舉戊烯 基，作為快基可列舉戊絲等。料㈣基可轉順冬戍 稀基、5·經基-順-2-戊缚基，作為戊炔基可列舉2_戊炉 基、5-經基戊炔基等，較好的是貌基，最好 乙基。R44可與相同。 土 ^ 上述式（28)中，R45表示氫原子或碳數1至8之鏈狀、分支 狀或環狀烧基、稀基、块基。作為R45之具體例，作為烧 基可列舉曱基、乙基、丁基、戊基、己基作為烯基可列 舉戊烯基，作為炔基可列舉戊块基等。作為戊稀基可列舉 順戊縣、5_祕·順⑽基，作為錢基可列舉2_ 戍快基、5-輕基-2-戍块基等，較好的是院基，最好的是曱 134717.doc -66 - 1312775 基或乙基。r45可與R43相同沒，R44與r45可相同。 上述式（28)中，Z表示碳數丨至6之烷氧基或胺基。作為z 之具體例’作為烷氧基可列舉甲氧基、乙氧基、丁氧基， f為胺基可列舉二甲基胺基、二乙基胺基、二丁基胺基 等’較好的是烷氧基’最好的是甲氧基。
二氧戊環化之方法可基於眾所周知之方法。例如，可列 舉於酸觸媒存在下使之與原甲酸甲g旨等原甲㈣基醋反應 之方法、或於對甲苯膦酸等酸觸媒之存在下使n，n_二甲基 甲醯胺二甲基祕等N，m甲醯胺二絲、祕反應: =法。較好的是使之與原甲酸烷基酯反應之方法，最好的 是使用原甲酸甲酯之方法。原、甲酸烷基酯之量較好的是相 對於1重量份上述（27)所表示之化合物為〇 〇5重量份以上且 :足重量份。更好的是0.1重量份以上且不足500重量 伤’最好的是1重量份以上且不足2〇〇重量份。 作為酸觸媒之例，作為礦酸可列舉氯化氫、硫酸、磷 酸；作為有機酸可列舉對甲苯賴；作為金屬系觸媒可列 舉四乳化鈦等，考慮到收率與價格方面，較好的是對曱笨 膦酸。酸觸媒之量較好的是相對於上述式（27)所表示之化 合物為〇·01至20倍莫耳，最好的是0.1至10倍莫耳。 反應溫度例如較好的是2(TC至15(TC，最好的是5〇至 [第九步驟] 最後，藉由於羧酸酐之存在下分解上述式（28)所表示 化合物而製造上述式（29)經取代環戊酮。 134717.doc -67- 1312775 上述式（29)中’ R“表示氫原子或者碳數！至8之鏈狀或分 支狀炫基、稀基、块基，該等基可含有氣、演、氮、氧、 硫、鐵、姑等雜原子。作為r46之具體例，作為院基可列 舉甲基、乙基、丁基、戊基、己基，作為烯基可列舉戊烯 基，作㈣基可_戊絲等。作為料基可列舉順_2_戊 婦基、5_録鲁2_戊烯基，作為戊快基可列衫戊块 基、5-減_2·戊快基等’較好的是燒基，最好的是甲基或 乙基。R46可與R44相同。 土〆
上述式（29)甲’ R4?表示氫原子或者碳數⑴之鍵狀、分 支狀或環狀烷基、烯基、炔基。作為R47之具體例，作為 烷基可列舉甲纟、乙基、丁基、戊基、己基，作 列舉戊稀基’作為快基可列舉戊炔基等。作為戊縣二列 舉順-2-戊縣、5_經基·順_2_戊力基，作為戊块基可列舉 2-戊块基、5_減_2_戊块基等，較好的是院基最好的是 甲基或乙基。R47可與R45相同，尺“與尺47可相同。 至於羧酸酐之種類，較好的是低級綾酸酐，最好的是乙 酸酐。對羧酸酐之使用量並無限制，較好的是相對於1 量份上述式（28)所表示之化合物為〇1重量份以上且不足 1000重量份，最好的是丨重量份以上且不足5〇〇重量份。 分解溫度條件可基於果所周知之方法，較好的^50至 200°C，最好的是80至180°C。 獲得目的 上述反應終止後，可以眾所周知之方法純化 之式（29)之經取代環戊酮。 <第9發明〉 134717.doc -68- 1312775 本發明之第9係包含下述3步驟之上製造 之化合物之方法。藉由滿足該必要條件，可使用廣泛^ 之裝置且有效地製造上、+.斗 廣泛使用 有效地“上逑式（33)所表示之化合物。 (33)所表示之化合物作為製造上述式⑺所:式 戊酮時之前驅體有用。 ‘代環 m第一步驟：於鹼之存在下 * 便1,3衣戊二酮與下述式 (3〇)所表示之化合物反應，製 飞 物之㈣。 & ^下述式（川所表示之化合 [2]第一步驟：將上述式（31)所表 述式（32)所表示之烯酮之步驟。 示之化合物醚化 製造下 述式（32)所表示之烯_ 示之化合物之步驟。 [3]第二步驟：使丙二酸酯加成於上 且使之脫碳酸，製造下述式（33)所表 對於以下各步驟進行說明。 [第一步驟] 酿I與上述式（3 〇)所表 首先，於鹼之存在下使丨，3_環戊 示之化合物反應。 上述式（3G)中，rU表示氫原子或者碳數丨至^之鏈狀或分 支狀烧基、烯基、炔基，該等基可含有氯、漢、氮、氧、 硫、鐵、銘等雜原子。作為R48之具體例，作為烧基可列 舉甲基、乙基、丁基、戊基、己基M乍為烯基可列舉戊烯 基，作為炔基可列舉錢基等。作為«基可列舉順_2_戊 稀基、4基.順_2•戊稀基’料戊炔基可列舉2_戍快 基、5-經基_2_戊块基等，較好的是烧基，最好的是甲基或 乙基。上述式（3〇)中，X表示脫離基。對脫離基之種類並 134717.doc -69- 1312775 無限制，例如，作為鹵素原子可列舉氯、溴、碘，作為磺 酸酯基，可列舉對甲苯磺酸酯基或甲烷磺酸酯基。上述= (3〇)中’虛線表示鍵可有可無。即，表示三鍵或雙鍵。 上述式（3!)中’ f表示氫原子或者碳數⑴之鏈狀或分 支狀烧基、稀基、块基，該等基可含有氯、漠、氣、氧、 硫、鐵、姑等雜原子。作為r49之具體例，作為燒基可列 =甲基乙基、丁基、戊基、己基，作為烯基可列舉戊烯 土作為炔基可列舉戊块基等。作為戊稀基可列舉順士戊 烯基5-經基-順_2_戍稀基，作為戊块基可列舉戍块 戍块基等，較好的是炫基，最好的是甲基或 R可與相同。上述式（31)t，虛線表示鍵可有 可‘”、。即，表示三鍵或雙鍵。 鹼可使用廣泛使用者。例如 舉氯氧化鐘、氨氧化納、氯氧化鉀為化物，可列 醆， 虱巩化鉀、虱氧化鈣；作為碳酸 孤可列舉碳酸鈉、碳酸氯納 今屬& γ 吸文虱鈉、石反醆鉀、碳酸氫鉀丨作為 金屬烷氧化物，可列舉甲 鉀、笛二 鈉乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇 -、二為金屬酿胺鹽，可列舉二異丙基胺基 鹽，最好的是气氧=4。較好的是金屬氯氧化物或碳酸 的疋虱巩化鉀或碳酸鉀。 鹼之使用量較好的是相對於 耳，最好的是！至5倍莫耳。、’展戍二酮為1至2〇倍莫 上述式（30)所表示之化人 較好的是！^倍莫耳，最° 相對於1，3·環戊二酮’ 祚盔，々由 、 最好的是1至5倍莫耳。 作為浴劑，作為醇系溶劑 J』列舉甲醇、乙醇、丙醇、異 J34717.doc 70. 1312775 哔，作為醚系溶劑可列舉 内醇、丁醇、異丁醇 W、四氫咬喃、二嗯燒；作為煙系溶劑，可列舉苯、甲 本、二甲苯；作為無機系溶劑可列舉水、超臨界c〇2等’ I等可單獨使用亦可混合使用。較好的是醇系溶劑或無機 系溶劑’最好的是水。對溶劑之使用量並無限制，較好的 疋相對於！重量份M·環戊二份以上且不足 1000重量份，最好的是i重量份以上且不足5〇〇重量份。反 應溫度較好的是饥至】耽，最好的是4Gmc。 [第二步驟] 繼而’將上述式⑴）所表示之化合物_化，製造上述式 (32)之烯酮。 、上述式（32)中’ R5°表示表示氫原子或者碳數1至8之鏈狀 或分支狀院基、婦基、快基，該等基可含有氯、漠、氮、 氧、硫、鐵、録等雜原子。作為r5〇之具體例，作為燒基 可歹“甲基6基、丁基、戊基、己基，作為烯基可列舉 戊稀基，作為块基可列舉戊块基等。作為戊烯基可列舉 順-2-戊稀基、5_㈣鲁2_戊縣，作為戊炔基可列舉2_ 戊块基、5.祕_2戊块基等，較好的是烧基，最好的是甲 基或乙基。f可與R49相同。上述式（32)中，虛線表示鍵 可有可無。即，表示三鍵或雙鍵。 上述式(32)中，R”表示碳數1至8之鏈狀、分支狀或環狀 ㈣、烯基、块基。作為r51之具體例，作為烧基可列舉 乙基正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁 基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、環己基、节基， I34717.doc 1312775 作為烯基可列舉烯丙基、甲基烯丙基等，較好的是燒基， 最好的是甲基或乙基。R50與R51可相同。 對於上述式（3 1 )所表示之化合物之醚化方法並無限制， 考慮到安全性或簡便性之方面，較好的是於酸觸媒之存在 下’添加並加熱具有對應於式（3丨）化合物之取代基之醇的 方法。 酸觸媒中，作為礦酸可列舉氯化氫、硫酸、磷酸；作為 有機酸，可列舉對甲苯膦酸；作為金屬系觸媒可列舉四氯
化鈦等，考慮到收率與價格之方面，較好的是氯化氫或硫 酸。酸觸媒之量較好的是相對與式於（13)化合物為㈣至 10倍莫耳。 具有對應之取代基之醇（R5L0H)之量較好的是相對於式 (31)化合物為1至100倍莫耳。 反應溫度考慮H實施之容易性方面，較好的是5(rc 至⑽之範圍，更好的是5(ml0(rc，進而較好的⑽ [第三步驟] 進而’藉由使丙二酸8|加成於上述式⑻)之稀嗣且進行 脫碳酸反應而製造上述式（33)所表*之化合物。 述式(33)中，R52表示氫原子或者碳 支狀烷基、烯A Μ. « 〜项狀4刀 ^ 婦基、块基，該等基可含m氮、氧、 石爪、鐵、姑等雜源尽 * 〇52 舉甲基、乙其 具體例，作為燒基可列 基，料g、了基、絲、己基，料料可列舉戊婦 基可列舉戊块基等。作為戊稀基可列舉順_2戊 i347J7.doc •72· 1312775 烯基、5-羥基-順-2-戊烯基，作為戊炔基可列舉2_戊炔 基、5-羥基-2-戊炔基等，較好的是烷基，最好的是甲基或 乙基。R52可與R50相同。上述式（33)中，虛線表示鍵可有 可無。即，表示三鍵或雙鍵。 上述式（33)中，R53表示碳數1至8之鏈狀、分支狀或環狀 烷基、烯基、炔基。作為R53之具體例，作為烷基可列舉 曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁
基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、環己基、节基， 作為烯基可列舉烯丙基、甲基烯丙基等，較好的是烷基， 最好的是甲基或乙基。R52與R53可相同。 該反應係起始於對於上述式（32)之㈣之丙二酸醋的共 輛加成反應，繼而進行㈣基之脫離反應與脫碳酸反應之 反應。該反應操作可基於眾所周知之方法。例如，使鹼金 屬之院醇鹽預先作用於丙二酸§旨而去除丙二酸自旨之活性氣 生成陰離子，此處較為簡便的是添加並加熱上述式⑽之 化合物之方法。 丙二酸S旨之使用量較好的是相對於該係酮為丨至1〇倍莫 耳，最好的是⑴倍莫耳。對燒氧基驗金屬之使用量並無 限制’較好的是相對於丙：酸自旨為⑴倍莫耳，最好 ⑴倍莫耳。作為驗金屬之垸醇鹽之例，可列舉甲醇納、 乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、第 鈉。 聆岬等’較好的是曱醇 較好的是5 0 °C至 反應溫度考慮到工業實施時之容易性 134717.doc -73- 1312775 贿之範圍。更好的是6(TC至9〇t。 述反應、、止後，可以眾所周知之方法純化，獲得目的 之式（33)化合物。 的 〈第10發明〉 本發明之第1〇係上述式(35)表示之甲基環戊烯酮類之製 造方法’其特徵為，將上述式 _ 酸。 这式（34)所表示之化合物脫碳 上述式（34)所表示之化合物係作為茉莉賴酯類之 而眾所周知之物質，係僅對5員環内之雙鍵實施氫化而簡 便獲付末和酮酸醋類之有用物質。即，藉由將該化合物作 為起始物質，不僅可根據本發明獲得作為茉莉系香料等有 用之f基環戊烯酮類’亦可衍生製造作為茉莉系香料等極 其有用且需求較大之莱莉嗣酸醋類。於香料業界，機動性 製造多品種香料方面必不可少’如此由同一種起始物質衍 生製造多種有用香料對於原材料或設備之調配為較大之優 點。又上述式（35)之甲基環戊婦剩類，不僅為其自身有用 之茉莉系香料骨架，同時作為用以獲得作為茉莉系香料等 有用之上述式（2)化合物之前驅體亦有用。上述式（35)之化 合物亦可用作用以合成其他前列腺素或類固醇^前驅體。 上述式(34)中，R”表示氫原子或者碳數η之鏈狀或分 ^狀之烧基、稀基、块基，該等基可含有氣1、氮、 ，、硫、鐵、始等雜原子。作為R54之具體例，作為烧基 可列舉甲基、乙基、丁基、戊基、己基，作為烯基可列舉 戊稀基，作為炔基可列舉戍快基等。作為戊稀基可列舉 134717.doc •74· 1312775 順-2-戊烯基、5_羥基_順_2_戊烯基，作為戊炔基可列舉2_ 戊炔基、5-羥基-2-戊炔基等。考慮到應用於茉莉系香料之 情形時，除戊基以外，亦可較好使用順_2_戊烯基、2_戊炔 基、5-羥基-順_2-戊烯基、5•羥基_2_戊炔基等。
上述式（34)中，R55表示氫原子或者碳數〗至8之鏈狀、分 支狀或環狀烷基、烯基、炔基。作為R55之 烧基可列舉U、乙基、正丙基、異丙基、正 基第一丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、環己 基、节基，作為烯基可列舉烯丙基、甲基烯丙基等，較好 的是烷基，最好的是甲基或乙基。R54與R55可相同。 上述式（35)中，尺56表不氫原子或者碳數卜8之鍵狀或分 支狀烧基、烯基、快基，該等基可含有氯、漠、氮、氧、 硫、鐵、姑等雜原子。作為R56之具體例，作為院基可列 舉甲基〔基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基， 作為稀基可列舉戊稀基，作為块基可列舉戊炔基等叫乍為 戊稀基可列舉順_2·料基、戊烯基，作為戊 快基可列舉2-戊快基、5經基_2-戊炔基等。考慮到應用於 末莉系香料之情形時’除戊基以外，亦可較好使用順戊 :基、：戊炔基'5-經基娜稀基、5,基·2· 等。R 6可與R54相同。 對於上述脫碳 、 J〜° 例如，汉）：> 為氫原子之情形時，可使用甲醇、 并乙％或四氫呋喃等廣泛 使用之溶劑，可於酸或鹼之存在 55 進仃加熱而實現。又， R為烷基之情形時，將二甲基亞 風作為 >谷劑，可於氣化 134717.doc -75- 1312775 鈉之存在下進行加熱而實現。 酸或驗之量，較好的是相對於上述式（34)所表示之化合 物為〇.〇1至20倍莫耳，最好的是〇1至1〇倍莫耳。 溶劑之量較好的是相對於1重量份上述式⑽所表示之 化合物為0 · 1重量份以μ g T U 1 Λ Λ 里里伤以上且不足1000重量份，最好的是！重 量份以上且不足500 县々、 β 重量伤。又，加熱溫度通常為40°C至 200°C。更好的是 50°C 至 18〇。(：。
上述反應終止後，可以果所周知之方法純化，獲得目的 之式（35)之經取代環戊酮。 <第11發明:> 本發明之第U係包含下述兩個步驟之上述式㈣所表示 之γ·内酯類之製造方法。藉由滿足該必要條件，可安全且 間便製造目的之γ_内醋類。 [1]第-步驟：於上述式（37)所表示之醇之存在下，藉由氣 化虱使上述式(36)所表示之糠醇斷裂，製造上述式(38)之 γ-酮酯之步驟。
[]第ν驟.還原上述式（38)之γ_酮酯，製造下述式（39) 所表示之γ-内酯類之方法。 對以下各步驟進行說明。 [第一步驟] 首先’於上述式（37)所表示之醇之存在下，藉由氣化氩 使上述式（36)所表示之糠醇斷裂，製造上述式（38)之γ-酮 '、體而5 ’藉由加熱上述含有式（3 6)所表示之糠醇、 式（37)之醇以及氯化氫之反應液而製造。 134717.doc • 76· 1312775 述式（36)中，R 7表示氫原子或者碳數1〜12之鏈狀或分 狀燒基、婦基、块基，該等基可含有氯、漠、氮、氧、 舉匕鐵、始等雜原子。作為r57之具體例，作為燒基可列 土乙基丁基、戊基、己基，作為稀基可列舉戍婦 作為炔基可列舉戊块基等。作為戊稀基可列舉順1戊 ' 羥基順-2_戊烯基，作為戊炔基可列舉2-戊炔
^、5-經基_2_戊快基等。考慮到應用於茉㈣香料之情形 時，除戊細外，亦可較好使用順_2_戊縣、2•戊块基、 5-經基順·2·戊稀基、5·«_2_戊块基等。 上述式（37)中’ R58表示碳數1以上之烴基。作為R58之且 體例，作為烧基，可列舉甲基、乙基、正丙基、異丙/、、 正丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、正己基、正庚基、 正辛基、環己基、节基，作為烯基，1列舉烯丙基、甲基 歸丙基等，然而考慮到反應後處理中餾去之容易性、安全 性或價格等’較好的是絲，其中較好的是正丙基、異丙
基、正丁基、異丁基、第三丁基，最好的是正丁基、異丁 基。 、 上述式（38)中，R”表示氫原子或者碳數之鍵狀或分 ，狀之院基、烯基、块基，該等基可含有氯、演、氮、 氧、硫、鐵、銘等雜肩子。你皂D 59 a h 寸雜原千作為R之具體例，作為烧基 可列舉甲基、乙基、丁基、$甚 P a 丁基戊基、己基、庚基、辛基、壬 基’作為烯基可列舉戊縣，料炔基可縣戊块基等。 作為戊稀基可列舉順_2_戊烯基、5_經基-順_2_戊婦基，作 為戍快基可列舉2•戊炔基、以基以炔基等。考慮到應 134717.doc -77- 1312775 用於茉莉系香料之情形時’除戊基以外，亦可較好使用 順-2-戊烯基、2_戊炔基、5_羥基_順_2_戊烯基、5_羥基 戊块基等。R59可與r57。 上述式（38)中，R6«表示碳數丨至8之鏈狀、分支狀或環狀 烷基、烯基、炔基。作為R6G之具體例，作為烷基，可表 不甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基第= 丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、環己基、苄 基，作為烯基可列舉烯丙基、甲基烯丙基等，較好的是= 瞻基，最好的是曱基或乙基。R6〇可與R58相同， 相同。 上述式（36)之化合物可以眾所周知之方法合成。 於上述式（36)所表 以下。進而較好的 上述式（3 7)所表示之醇較好的是相對 示之糠醇使用等莫耳以上且100倍莫耳 疋1.5倍莫耳以上8〇倍莫耳以下。 除式（37)之醇以 、甲苯、二甲苯 wt0/〇〜50 wt% 左 上述製造方法中所使用之反應液中，
外，亦可存在甲醇、乙醇、醚、四氫呋喃 其他成分，其比例較好的是反應液之0.01 右。 π ^羽·乳化虱供給於反#液中 f裔艚Μ* 可列舉吹入氯化 虱乳體之方法，添加鹽酸（氯化氫之水溶液）之方法 乙醯氯等氣醯化合物，传之盥μ、+、，♦加 使之與上述式（37)之醇等反應， 反應系中產生氯化氫之方法等。《中採用吹入氣化二脚 之方法之情形多數可獲得更好之結果。 、風乳體 氯化氫較好以㈣於_耳上料⑽之糠醇使用 134717.doc -78- 1312775 0.01莫耳至5莫耳。 遵而較好的是 上述加熱溫度，考#❹ 莫耳至2莫耳。 Μη〇Γ # 慮到獲得實用性反應速度，為3〇至 15〇C。進而較好的是 以為30至 ，隹；u. 2〇C，最好的是50至l00t。
進而，將上述式（36)之撼p L ,..„ . 糠醇添加於上述式（37)之醇盥氯 化虱之混合物中時，若以 ^ a 加之方式添加，則多數可以高 收羊獲得γ-酮酯。於此愔 ,^ 障形，亦可滴加預先以上述式（37) 之醇或其他溶劑等蘇 飞（） 以稀釋之上述式（36)化合物者 度，例如為〇.〇1 moI/丨〜1Λ , y 千氧 m〇 1。對滴加時間並無限制， 較好的疋1 〇分鐘至5小時 J崎被好的是30分鐘至3小時。 終止上述反應後，可乂 y 了以眾所周知之方法純化，獲得目的 《式（38)之酯。 [第二步驟] 繼而，還原上述式（38)所表示之？_嗣@旨而製造上述式 州之γ-内酿。具體而言’藉由將γ侧之 而實現。 上述式（39)t ’ R61表示氫原子或者碳數卜12鏈狀或分支 狀之烷基、烯基、絲，該等基可含有氯、溴、氮、氧、 硫、鐵、錄等雜原子。作為r61之具體例，作為院基可列 舉甲基、乙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基， 作為烯基可列舉戊烯基，作為炔基可列舉戊炔基等。作為 戊烯基可列舉順_2_戊烯基、5-羥基-順_2_戊烯基，作為戊 可列舉2_戊炔基、5_羥基_2-戊炔基等。考慮到應用於 茉莉系香料之情形時，除戊基以外，亦可較好使用順_2_戊 烯基、2-戊炔基、5_羥基-順_2·戊烯基、5·羥基_2_戊炔基 134717.doc -79- I312775 ...... ............ 等。R61可與R59相同。 還原上述式（38)所表示之γ-酮酯之酮之方法可基於眾所 周知之方法。例如，可列舉使用氫化硼鈉等氫化物之方法 或使用過渡金屬觸媒之氫化等。其中，於操作之簡便性方 面，較好的是前者。氫化硼鈉之量較好的是相對於該酮酯 為0.25至10倍莫耳，最好的是0.5至5倍莫耳。 還原γ-酮酯之酮則生成4-羥基酯，但多數情形同時形成5 員環，生成γ-内酯。於不完全形成5員環之情形時，可實 I 施使用酸觸媒等之眾所周知之環化處理。 例如，於該經基酯中添加〇.〇1至10倍莫耳之酸觸媒，並 加熱至50至100t。作為酸觸媒之例，作為礦酸可列舉氯 化氫、硫酸、磷酸；作為有機酸，可列舉對甲苯膦酸；作 為金屬系可列舉四氯化鈦等，考慮到收率與價格之方面， 較好的是甲苯膦酸。 此外，已知光學活性γ-内酯於香味強度或香氣特性方面 具有較大優點。若可於該步驟中實現不對稱氫化，則可對 製品賦予較大之附加價值。為獲得不對稱氫化，有效的是 使用具有不對稱配位基之過渡金屬觸媒或者麵包酵母或酶 4生物觸媒。如此，製造並獲得光學活性體亦為本發明之 一大特徵。 、·冬止上述反應後’可以眾所周知之方法純化，獲得目的 之式（39)之γ-内醋。 實施例 基於實施例對本發明加以說明。 134717.doc -80- 1312775 ....................... .......... 再者，實施例中之條件如下所述。 •反應容器：無特別揭示之情形時，使用具有磁力攪拌器 者 •觸媒之過濾分離：使用聚四氟乙烯製膜以加壓過濾而過 渡分離 •氣相層析儀 管柱：J& W Scientific 公司製造 DB-1(0.25 mm><30 m， 液相臈厚0.25 μπι) φ 管柱溫度：l〇〇°C><2分鐘一>250。<3(10。(3/分鐘）
注入部溫度：250°C 檢測部溫度：300°C •液相層析法 管柱：GL Sciences(株）製 Inertsil C4 展開溶劑：10 mM-KH2P〇4 ， 1 mM-EDTA · 2
Na/CH3CN=60/40 流速：1.0 ml/min [實施例1〜7，比較例1〜6] 分別將1 g(4.5 mmol)甲基（2-戊基-3-酮-1_環戊烯基_)乙 酸醋（上述式（1)中R1相當於正戊基，r2相當於甲基之化合 物）與0.2 g表1中揭示之各觸媒加入至反應器（容積5〇 ml) 中。於其中分別添加1 〇 ml表1中揭示之溶劑後，保持表1 中所揭示之溫度。攪拌該混合物，反覆減壓與導入氩，以 常壓之氫置換反應器内之空氣。於該狀態持續攪拌4小 時。此後，藉由過濾自反應液中去除觸媒後，藉由添加3〇 134717.doc •81 - 1312775 ml水與30 ml甲苯幷攪拌，使生成物自甲苯相中萃取。自 該甲苯相中餾去曱苯，獲得二氫茉莉酮酸曱酯（上述式（2) 中R3相當於正戊基，R4相當於曱基之化合物）。藉由氣相 層析法求取所得之二氫茉莉酮酸甲酯之收率與異性體比 (順式體/反式體）。結果示於表1。 [表1] 觸媒 溶劑 溫度(°c) 收率(％) 異性體比 (順式體/反式》) 實施例1 Pd-碳(Pd 含量 10%) 甲酸 25 94 75/25 實施例2 Pd-碳(Pd 含量 10%) 乙酸 25 95 78/22 實施例3 Pd-碳(Pd 含量 10%) 丙酸 25 94 78/22 實施例4 Pd-碳(Pd 含量 10%) L-乳酸(90%水溶液） 25 96 88/12 實施例5 Pd-破(Pd 含量 10%) L-乳酸(90%水溶液） 0 95 92/8 實施例6 Pd-碳(Pd含量 10%) 乙酸乙酯 25 88 58/42 實施例7 Rh-碳(Rh含量5%) 乙酸 25 89 70/30 比較例1 Pd-碳(Pd 含量 10%) - 25 48 44/56 比較例2 Pd-碳(Pd 含量 10%) MeOH 25 54 37/63 比較例3 Rh-碳(Rh含量5%) MeOH 往1 25 63 26/74 比較例4 Pd-碳(Pd 含量 10%) EtOH 25 28 39/61 比較例5 Pd-碳(Pd含量 10%) 丙玥 25 15 46/54 比較例6 Pd-碳(Pd 含量 10%) 乙腈 25 13 39/61 註1)每10 ml中分別含有35 mg次磷酸鈉與磷酸鉀。
[實施例8] 以常壓氮氣置換裝備有3個攪拌翼之攪拌機之反應器中 (容積5 L)之空氣，加入22.7 g(0.42 mol)曱醇鈉與3 L二甲 基亞砜。將該溶液約加熱至90°C，一面攪拌一面將反應器 内之壓力減壓至約25 mmHg。以該狀態以12 ml/min之速度 自反應器内餾去二甲基亞砜，花費2小時滴加42.0 g(0.21 mol)預先溶解於1.5 L二甲基亞石風中之4-氧代癸酸甲酯（上 述式（3)中R5相當於正戊基、R6相當於曱基之化合物）。 -82- 134717.doc 1312775 商加終止後，將反應器内之壓力上升至約1 $ mmHg，繼 而餾去二甲基亞砜後，冷卻至約4〇。〇。於其中添加】L ^ 46 g濃鹽酸與0.8 L異丁基酵，攪拌後靜置，分取所得 之有機相。藉由液相層析法分析該有機相之結果，生成2_ 正戊基]，3-環戊二酮（上述式（4)中R7相當於正戊基之化合 物），其收率為92%。 [實施例9] 以常壓氮氣置換反應器（容積5 L)中之空氣，添加3 8 g(〇,〇7 m〇1)甲醇鈉與〇·5 L二甲基亞砜。將該溶液加熱至 00 c，一面攪拌一面以8 ml/min之速度滴加7 〇 g(〇 〇35 m〇l)預先溶解於0.5 L二甲基亞石風中之4·氧代癸酸曱自旨（上 述式（3)中R5相當於正戊基、r6相當於甲基之化合物）。滴 加終止後，進而以同溫度加熱並攪拌2〇分鐘。將其冷卻至 25°C，添加1〇〇 g水與8.〇 g濃鹽酸。以液相層析法分析反 應液之結果為，生成2-正戊基-u-環戊二酮（上述式（4)中 R相當於正戊基之化合物），其收率為86〇/〇。 [比較例7] 以萼壓氮氣置換反應器（容積2 L)中之空氣，添加3.8 g(0.07 mol)甲醇納與〇.5 L二甲苯。將該溶液加熱至 140°C，一面以8 ml/min之速度自反應器内餾去二甲苯，一 面以8 ml/min之速度滴加7.0 g(0.035 m〇1)預先溶解於〇 5 L 二甲苯中之4-氧代癸酸甲酯（上述式（3)中尺5相當於正戊 基、R6相當於甲基之化合物）。滴加終止後，進而餾去二 甲本，進而攪拌加熱10分鐘。將其冷卻至25。〇，添加1〇〇 g I34717.doc -83 · 1312775 水攪拌後靜置，分取水相。於分取之水相中添加8 〇 g濃鹽 酸與100 ml異丁基醇，攪拌後靜置，分取有機相。藉由液 相層析法分析該有機相之結果為，可獲得2_正戊基_丨，3•環 戊二酮（上述式（4)中R7相當於正戊基之化合物），其收率為 29%。 [實施例10] 以常壓氮氣置換反應器（容積2 L)中之空氣，加入38 g(0_07 mol)甲醇鈉與〇.8 L二曱基亞砜。一面將該溶液加熱 | 至約107°C並進行攪拌，一面將反應器内減壓至約5〇 mmHg。於該狀態，一面以14 之速度自反應器内餾 去二甲基亞砜，一面以8 ml/min之速度滴加4.6 g(〇.〇35 mol)預先溶解於0.5 L二甲基亞礙中之乙醯丙酸曱酯（上述 式（3)中R5相當於氫原子、R6相當於甲基之化合物）。 滴加終止後’ 一面餾去二曱基亞砜，一面進而加熱攪拌 10分鐘後，冷卻至25°C。於其中加入200 g水與8.0 g濃鹽 酸。藉由液相層析法分析所得之反應液之結果為，生成 ® 1，3-環戊二酮（上述式（4)中R7相當於氫原子之化合物），其 收率為65%。 [比較例8] 以常壓氮氣置換反應器（容積2 L)内之空氣，加入3 8 g(0.07 mol)曱醇鈉與0.8 L曱苯。將該溶液加熱至U(rc， 一面攪拌一面以13 ml/min之速度自反應器餾去曱苯，同時 以7 ml/min之速度滴加4.6 g(0.035 mol)預先溶解於〇 5 L甲 苯中之乙醯丙酸曱酯（上述式（3)中R5相當於氫原子、R6相 134717.doc -84- 1312775 當於甲基之化合物）。滴加終止後，-面餾去甲苯，— 進而加熱授摔10分鐘。減壓館去甲苯後1其冷 MC，添加2〇og水與8.0g濃鹽酸並授拌。藉由液相 法7刀析反應液之結果為’生成丨，3•環戊：酮（上述式⑷中 R相當於氫原子之化合物），其收率為7〇/〇。 [實施例11]
以常壓氮氣置換反應器（容積2 L)内之空氣添加H L 含0.7 wt%氯化氣之異丁醇（預先吹入氣化氫氣體製備者）。 將該氣化氫溶液加熱至80。。並攪拌後，花費3小時滴加… g(1.57 mol)正戊基-糠基甲醇（上述式（5)中尺8相當於正戊基 之化合物）。滴加終止後，於同溫度進而攪拌1〇分鐘。減 壓顧去異丁醇’冷卻至25°C。以氣相層析儀分析反應器内 之液之結果為，生成異丁基4_癸醇（上述式（7)$r1D相當於 正戊基、R相當於異丁基之化合物），其收率為85%。 [實施例12] 除代替異丁醇使用正戊醇以外，以與實施例丨丨相同之條 件使之反應，以82%之收率獲得正戊基4·癸醇（上述式（乃中 R1()、Rn均相當於正戊基之化合物）。 [比較例9] 除代替異丁醇使用甲醇，將反應溫度設為64。(3以外，以 與實施例1相同之條件使之反應。其結果為生成甲基4-癸 醇（上述式（7)中R10相當於正戊基、R"相當於曱基之化合 物），其收率為26%。 [比較例10] 134717.doc •85· 131.2775 除代替異丁醇使用乙醇，將反應溫度設為78〇c以外以 與實施例1相同之條件使之反應。其結果為生成乙基4-癸 醇（上述式（7)中R1。相當於正戊基、R11相當於乙基之化合 物），其收率為3 1 %。 [實施例13] 以常壓氮氣置換反應器（容積2 L)内之空氣，加入hl ^ 含〇·7 wt°/。氣化氫之異丁醇（預先吹入氣化氫氣體製備者）。 將該氯化氫溶液加入至80t：，攪拌後花費3小時滴加264 > g(l_57 mol)正戊基-糠基甲醇（上述式wtR!2相當於正戊基 之化合物）。滴加終止後，於同溫度進而攪拌1〇分鐘。減 壓餾去異丁醇，獲得異丁基4-氧癸醇（上述式（1〇)中尺14相 當於正戊基、R15相當於異丁基之化合物”氣相層析法之 結果為異丁基丁基4-氧癸醇之收率為86〇/〇。 於所得之異丁基4-氧癸醇中添加1 l甲醇與250 g 25%氫 氧化鈉，於25°C攪拌1小時。減壓餾去甲醇後，添加2 [水 與1 L甲苯，於室溫授拌1小時後靜置，分取水相。於冰浴 下於該水相中添加175 g濃鹽酸與1.8 L甲苯，授拌1〇分鐘 後靜置，分取有機相。減壓餾去該有機相之曱苯，添加i L甲醇與47.5 ml濃硫酸，使之加熱回流1小時。將其冷卻至 25°C後，緩慢添加155 g碳酸氫鈉，於25。(：攪拌1〇分鐘。減 壓顧去甲醇後’添加3 L水與1.8 L甲苯，於室溫攪拌1〇分 鐘後靜置’分取有機相。餾去該有機相之甲笨，獲得4_氧 代癸酸甲酯（上述式（12)中R17相當於正戊基、相當於甲 基之化合物）。氣相層析法之結果為，4_氧代癸酸曱酯相對 134717.doc -86- 1312775 於4_氧代癸酸異丁酯之收率為95%。 以常壓氮氣置換反應器内（容積5 L)之空氣，添加22.7 g(〇.42 mol)曱醇鈉與3 L二甲基亞砜。將該溶液加熱至約 90°C ’ 一面攪拌一面將反應器内減壓至約25 mniHg ^於該 狀態以12 ml/min之速度自反應器内餾去二甲基亞砜，同時 12 ml/min之速度滴加42.0 g(0.21 mol)預先溶解於1.5 L二 甲基亞砜中之4-氧代癸酸甲酯。 滴加終止後’將減壓度提高至約1 5 mmHg，於8 1 °C顧去 | 二曱基亞颯後’冷卻至約4〇。(：。添加1 L水、46 g濃鹽酸與 〇.8 L異丁醇，攪拌後靜置，分取有機相。減壓餾去該有機 相之異丁醇’獲得2-正戊基-1，3·環戊二酮（上述式（13)中 R19相當於正戊基之化合物）。以液相層析法分析之結果 為，2-正戊基_1,3_環戊二酮相對於4_氧代癸酸甲酯之收率 為 93%。 於32.5 g(〇.19 mol)2-正戊基-1，3_環戊二酮中添加65〇如 含1 wt%氯化氫之曱醇（預先吹入氣化氫氣體製備者），加 •熱回流5小時。冷卻至25°C後，緩慢添加15.4 g碳酸氫鈉， 於25 C攪拌30分鐘。減壓餾去甲醇後，添加2〇〇 ml水與2〇〇 ml異丁醇，於25r攪拌1〇分鐘後靜置，分取有機相。餾去 該有機相之異丁醇，獲得2_戊基_3_甲氧基_2_環戊烯酮（上 述式U4)中f相當於正戊基、r2i相當於甲基之化合物卜 軋相層析法之結果為，2_戊基-3_甲氧基_2_環戊烯酮相對 於2_正戊基-1,3-環戊二酮之收率為80%。 於預先以常壓氮置換之反應器（容積〇 3L)中添加i3 5 g甲 1347I7.doc •87· 1312775 醇鈉之28%甲醇溶液（7〇_〇1)與刚如無水甲醇。添加66 g(50 mm〇l)丙二酸二甲酯，於25。〇攪拌3〇分鐘。添加 g(36 mm〇l)2-戊基甲氧基_2_環戊烯酮，於氮環境下加熱 回流24小時1其冰浴冷卻後，緩慢添加6 ι μ濃鹽酸並 中和，餾去甲醇。添加5〇ml水與1〇〇ml甲苯幷充分攪拌後 靜置，分取有機相。將該有機相之甲苯於減壓條件下餾去 後進行減壓蒸餾，獲得甲基(2_戊基_3_酮小環戊烯基_) 乙酸酯（上述式（l5)fR22相當於正戊基、R23相當於甲基之 • 化合物）。氣相層析法之結果為，甲基（2_戊基-3-酮_丨_環戊 婦基-)乙酸醋相對於2_戊基_3_甲氧基_2-環戊稀網之收率為 90%。 [比較例11] 於容積0.1 L之容器中，相對於32g無水Alcl3(〇24 m〇i) 之…、K肖基甲貌（3Q mi)溶液每次少量添加總共！ 2 g 號 ί白酸（〇_ 1 mol) ’於25 c擾拌。劇烈產生強腐蝕性HC1氣 體’古於其除害。再者，A1C1_發煙性（删氣體），故而 稱量時苦於防止腐蝕周圍環境之對策。又因作為溶劑之硝 基甲烧具有爆發性，故而於防爆設備内小心處理。 杈入琥珀酸後，等停止產生HC1氣體後，添加的呂(〇4 m〇1)庚醯氣，力80t加熱8小時。因庚酿氣亦為發煙性 (HC1耽體）’ &而稱量時苦於防止腐蚀周圍環境之對策。 冷卻後’注入60 g冰中，於保持1〇小時，作為固體析 出生成物。吸引過濾後，以1〇%价以水與曱苯（M mix3 次）洗淨後使之乾燥，獲得8,4g(〇.〇5 m〇1)2_戊基環戍 134717.doc -88- 1312775 二酮（上述式（3)中尺丨相當於正戊基之化合物）。收率，相對 於A1C13、琥珀酸、庚醯氣分別為20.8%、50,0〇/〇、12 5%。 同時’副生含大篁銘系以及齒素系化合物之廢水。 [實施例14] 於谷積1_〇 L之反應器中，將1〇.〇 g(〇.i〇 ^01)1,3-環戊_ _、17’6 g(0.20 mol)l-戊稀_3-醇以及1.0 g對甲苯膦酸與 5 00 ml甲苯混合，加熱回流4小時。其間，將副生之水共 /弗地去除至系外。繼而與碳酸氯納之飽和水溶液相混合後 靜置’分取所得之有機相。減壓顧去該有機相之甲苯，押 付上述式（21)中R相當於乙基之化合物（收率8〇%)。 將10.0 g該化合物溶解於二甲苯500 ml*，加熱回流4小 時。減壓餾去二甲苯，獲得上述式（22)中R33相當於乙基之 化合物（收率85%)。 將5.0 g該化合物溶解於100 mi含1%氯化氫之無水甲醇 中，加熱回流4小時。添加碳酸氫鈉中和氣化氫後，減壓 條去甲醇。此後’添加5〇 ml水與250 ml異丁醇並搜拌後靜 置’分取有機相。減壓德去該有機相之異丁醇，獲得上述 式（23)中R34相當於乙基、R35相當於甲基之化合物（收率 86%) 〇 將1·〇 g該化合物溶解於5 ml無水甲醇中（式（23)之無水甲 醇溶液）。繼而於25。(：混合1.29 g丙二酸二甲酯、〇 59 §曱 醇鈉以及5 ml無水曱醇15分鐘。於該溶液中添加式（23)之 無水甲醇溶液，加熱回流22小時。添加混合！ 酸與二 乙醚後分相，分取有機相。減壓餾去該有機相之溶劑，獲 134717.doc -89- 1312775 述式（24)中R36相當於乙基、r37相當於甲基之化合物 (收率91%)。 將U g該化合物溶解於100 ml二氯甲烧中，力冰浴下添 加i·08 g間氣過苯甲酸後’於25。〇授掉4小時。混合8⑹ ,l代硫&納與2 ml碳酸氫鈉飽和水溶液後靜置，分取所 /寻之38有機相。減壓餾去該有機相之溶劑，獲得上述式（25) 中相篇於乙基、R39相當於甲基之化合物（收率88〇/。）。 將0.7 g該化合物溶解於4〇 mi四氫呋喃、1〇 mi水之混合 /谷劑中，添加1.1 g 70。/。過氣酸水溶液，於25。〇搜拌i小 時。以碳酸氫鈉中和後，減壓餾去四氫呋喃。添加乙酸乙 0曰攪拌後靜置，分取所得之有機相。減壓餾去該有機相之 乙酸乙酯，獲得上述式（26)tR4〇相當於乙基、R4〗相當於 甲基之化合物（收率82%)。 將0.5 g該化合物與〇·ι §鈀_活性碳（鈀含量1〇%)加入至反 應器中。添加5 ml乙酸乙酯後，進行攪拌，同時反覆減壓 與導入氫’反應器内以常壓氫置換。於該狀態攪拌6小 時。藉由過濾自反應液去除觸媒後，減壓餾去乙酸乙酯， 獲得上述式（27)中R42相當於乙基、R43相當於甲基之化合 物（收率90%)。 於〇.3 g該化合物中添加1 〇 mi原甲酸甲酯與觸媒量之對 甲苯膦酸’加熱回流1小時。以碳酸氫鈉中和後，減壓餾 去原甲酸甲酯。繼而添加水與二乙輕並攪拌後靜置，分取 所得之有機相。減壓餾去該有機相之溶劑，獲得上述式 (28)中R44相當於乙基、R45相當於甲基之化合物（收率 134717.doc •90- 95%) ° 1312775 .......................... 將0.2 g該化合物溶解於5 ml乙酸肝中，—电 1 τ，化費1小時滴加 於5 ml預先加熱回流之乙酸酐中。將复推八址 ，、廼仃20分鐘加熱回 流後’減壓餾去乙酸酐，添加碳酸氫鈉之飽和水溶液與一 乙醚並攪拌後後靜置’分取所得之有機相。 地 之溶劑，獲得上述式（29)中R46相當於乙基、R47相當於甲§ 基之2,3-二取代環戊酮（收率88%)。該化合物之2,3_位取代 基之組態比率為順式體：反式體=：5 5 : 4 5。 [實施例15] 於容積0.1 L之反應器中，於40 m丨水中添加4〇 g ^-環 戊二酮、6.0 g碳酸鉀、6.6 g丨_溴_2_戊炔，以6(η：加熱6 =
時。添加2 g 5 N氫氧化鈉與3〇⑹甲苯於以它攪拌後分 相，分取水相。於該水相中添加鹽酸設pH=1。以5〇。〇之甲 苯萃取2次該水相，減壓餾去曱苯，獲得上述式（31)中r49 相田於乙基，虛線部具有鍵之化合物（收率4〇%)。將2.0呂 該化合物溶解於20 ml含1%氣化氫之無水甲醇中，加熱回 流5小時。以碳酸氫鈉中和氣化氫後，減壓餾去甲醇，添 加20 ml水與20刎甲苯幷攪拌後分相 分取有機相。減壓 德5 1去“有機相之甲苯’獲得上述式（32)中π相當於乙基、 R相當於甲基之化合物（收率83%)。將1.0 g該化合物溶解 於5㈤無水f醇者添加於預先於25t將1_33 g丙二酸二甲 酉旨、0.61g甲醇麵以 呼納以及5 ml無水甲醇混合丨5分鐘之溶液 中，加熱回流20 ,丨、 J呀。添加混合1 N鹽酸與二乙醚後分 相刀取有機相。減壓餾去該有機相之溶劑，獲得上述式 134717.doc -91 - 1312775 (3 3)中R52相當於乙基、R53相當於曱基、虛線部具有鍵之 化合物（收率89%)。 [實施例16] 於容積10 ml之反應器中，於氮環境下，以16〇°C加熱3 小時1 g(4.5 mmol)甲基（2-戊基-3-酮-1-環戊烯基_)乙酸酯 (上述式（34)中R54相當於正戊基、R55相當於曱基之化合 物）、0.5 g(8.5 mmol)氣化鈉、0.2 g水以及3 ml二曱基亞颯 之混合物。冷卻至25°C後’添加1 0 ml水與20 ml乙酸乙醋 並攪拌，藉此於乙酸乙酯相中萃取生成物。氣相層析法之 結果為，2-正戊基-3-甲基-2-環戊烯酮之收率為82%。 [比較例12] 於容積0.1L之反應器中’混合1 g十一烷_71〇_二酮 [CH3COCH2CH2COCH2(CH2)4CH3]、7 ml 乙醇以及 25 ml 0.5 N氫氧化鈉’於氮環境下加熱回流5小時。將該混合物冷卻 至2Γ(：後，添加20 ml二乙醚並攪拌，藉此於二乙醚相萃取 生成物。氣相層析法之結果為，2-正戊基-3-甲基-2-環戊 烯酮之收率為52°/〇。 [實施例17] 於常壓氮氣置換之反應器（容積2 L)中，加入l_l L含0.7 wt%氣化氫之異丁醇（預先吹入氯化氫氣體製備者）。將該 氣化氫溶液加熱至8(TC，進行攪拌後，花費3小時滴加264 g(1.5 7 mol)正戊基_糠基曱醇（上述式（36)中R57相當於正戊 基之化合物）。 滴加終止後’於同溫度繼而攪拌丨〇分鐘。減壓餾去異丁 134717.doc 92· 1312775
基 獲得4-氧代癸酸異丁酯（上述式（38)中R59相當於正戊 R相當於異丁基之化合物p氣相層析法之結果為， 4-氧代癸酸異丁酯之收率為88〇/〇。 將24.2 g 4·氧代癸酸異丁酯（〇1〇 m〇1)溶解於2〇〇如 "•5%乙醇中並每次少量添加總共4·2 g(G.ll m〇l)氫化硕納 後，於25C攪拌1〇分鐘。將該溶液注入至i L水中，進而 添加1 L乙酸乙酿並攪拌，藉此於乙酸乙醋相巾添加生成
物。顧去乙酸乙S旨後進行減壓蒸顧，獲得γ_癸㈣（上述式 (39)中R相虽於正戊基之化合物卜氣相層析法之結果 為，γ-癸内酯相對於4_氧代癸酸異丁酯之收率為93%。所 得之γ-癸内酯中完全無法確認塑膠類香味或酸味，具有良 好之桃類香氣。 [比較例13] 於同壓爸（谷積1 L)中添加349 g(3.0 mol)正庚醇與〇.〇6 g(〇.27 mmol)溴化鋅^於將該混合物加熱至165艺並攪拌之 狀態，於該混合物中花費6小時壓入57 g(〇66副）丙稀酸 甲醋與9·9 g(0_068 m〇1):_第三丁基過氧化物之混合液。 進而於同溫度攪拌H、時^去未反應之正庚醇後減 壓蒸餾’獲付γ_癸内酯。氣相層析法之結果為’ γ·癸内酯 之收率為69%。所得之γ_癸内酯伴有塑膠類香氣或酸味， 香氣之品位較差。 [產業上之可利用性] 藉由本發明’可提供一種作為茉莉系香料或其中間體等 有用之順.2,3·—取代環戊_之立體選擇性製造方法，以及 134717.doc -93- 1312775
提供一種用以製造該經取代環戊酮之有用中間體以及該中 間體之製造方法。 【圖式簡單說明】 圖1係業者預想之於酸性條件下2,3-二取代環戊酮之烯醇 化的進行圖。 I34717.doc 94-

Claims (1)

1312775 I公告本 十、申請專利範圍： 種以下述式（17)表示之1,3-環戊二酮類之製造方法， (式中，R表示氫原子或碳數丨至8之取代基，可與r24相 同），其特徵為，使下述式（16) 〇
卜，乂 (式中，R24表示氫原子或碳數1至8之取代基）所表示之化 合物重排。 2' 種以下述式（19)表示之經取代環戊烯酮之製造方法，
(式中’ R表示氫原子或碳數1至8之取代基，可與R26相 同’ R29表示氫原子或碳數1至8之取代基，可與R27相 同，R28與R29亦可相同），其特徵為，使下述式（18)
(式中 R表示氫原子或碳數1至8之取代基，可與R2 5相 同’ R27表示氫原子或碳數1至8之取代基；R26與R27亦可 1347I7.doc 1312775 3, 相同）所表示化。 之經取代環戊烯 酮之側鏈之雙鍵選擇性 氧 述式（20)表 示之二醇之製造方法 一種以下
(式中，R30矣_ & 衣不虱原子或碳數丨至8之取代基，可與R28相 同R表示氫原子或碳數1至8之取代基，可與R29相 同；R30與R31亦可相同），其特徵為，將上述式（19)所表 示之經取代環戊烯_之環氧乙烷環水解。 4. 一種經取代環戊酮之製造方法，其特徵為，包含下述9 個步驟： (第一步驟）將1，3-環戊二酮醚化，製造下述式（21) (21) (式中，R32表示氫原子或碳數1至8之取代基）所表示之化 合物之步驟； (第二步驟）使上述式（21)表示之化合物重排，製造下述 式（22)
134717.doc (22) 1312775 (式中’ R33表示氫原子或碳數1至8之取代基，可與R32相 同）所表示之化合物之步驟； (第三步驟）將上述式（22)所表示之化合物醚化，製造下 述式（23)
♦ (式中，R34表示氫原子或碳數丨至8之取代基，可與R33相 同；R35表示碳數1至8之取代基；R34與R35亦可相同）所表 示之化合物之步驟； (第四步驟）使丙二酸酯加成於上述式（23)所表示之化合 物且使之脫碳酸，製造下述式（24)
亦可 (式中，R36表示氫原子或碳數丨至8之取代基，可與R34相 同’ R表示鼠原子或碳數1至8之取代基；r36與r37 相同）所表示之經取代環戊稀酮之步驟； (第五步驟） 選擇性氧化上述式（24)所表示之經取代環戊烯鲷側鏈之 雙鍵，製造下述式（25)
CQ2R39 I34717.doc (25) 1312775 * :........... (式中’ R38表示氫原子或碳數1至8之取代基，可與R36相 同；R39表不氫原子或碳數1至8之取代基，可與R37相 同；R3 8與R39亦可相同）所表示之化合物之步驟； (第六步驟） 將上述式（25)所表示之化合物之環氧乙烷環水解，製造 下述式（26)
# (式中’ R表示氫原子或碳數1至8之取代基，可與r38相 同；R41表不氫原子或碳數1至8之取代基，可與R39相 同；R40與R41亦可相同）所表示之二醇之步驟； (第七步驟） 氫化上述式（26)之5員環内雙鍵，製造下述式（27)
(式中’ R42表示氫原子或碳數1至8之取代基，可與R40相 同；R43表示氫原子或碳數i至8之取代基，可與R41相 同；R42與R43亦可相同）所表示之化合物之步驟； (第八步驟） 將上述式（27)所表示之化合物之二醇予以二氧戊環化， 製造下述式（28) 134717.doc •4- ¢28) 1312775
(式中，R44表示氫原子或碳數丨至8之取代基，可與KG相 同；R5表示氫原子或碳數丨至8之取代基，可與R43相 同；R44與R45亦可相同；絲示碳數⑴之燒氧基或^ 基）所表示之化合物之步驟； (第九步驟）
於缓酸軒存在下分解上述式(28)所表示之化合 、生 下述式（29) ^
m ，可與R44相 ，可與R45相 酮之步驟。 (式中，R46表示氫原子或碳數1至8之取代基 同；R47表示氫原子或碳數1至8之取代^
同；R46與R47亦可相同）所表示之經取代環戊 5. -種以上述式（17)表示之環戊二綱類。 6. -種以上述式（19)表示之經取代環戊稀網。 7. —種以上述式（20)表示之二醇。 134717.doc
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