TWI308147B - - Google Patents

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TWI308147B
TWI308147B TW095123464A TW95123464A TWI308147B TW I308147 B TWI308147 B TW I308147B TW 095123464 A TW095123464 A TW 095123464A TW 95123464 A TW95123464 A TW 95123464A TW I308147 B TWI308147 B TW I308147B
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Katsuya Shimizu
Fumio Matsushita
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Asahi Kasei Chemicals Corp
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Description

1308147 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種作為茉莉系香料或其中間體等有用之 順-2,3-二取代環戊酮之製造方法，以及該經取代環戊酮製 造中有用之中間體以及該中間體之製造方法。 【先前技術】 2,3-二取代環戊酮係對於合成茉莉係香料或前列腺素類 等有用化學物質較為重要之化合物。其中，於3_位上具有
烷氧基羰基甲基者對於茉莉系香料之合成較為重要，至今 揭示有多種製造方法。 例如’有將環戊_作為原料之方法（料敎朗或將 己二酸作為原料之方法（非專利文獻2)。於該等方法中可獲 得熱力學性質穩定之立體異性體，即2,3_位之取代基連： 於5員環上且相互為反式_接夕。 、 勹汉武關係之反_2,3-二取代環戊酮。順 式體之比例通常僅為10%以下。此外，近年之， 業者確定：於茉莉系香料中占重要 重要地位之末莉酮酸酯中， 順-2,3· 一取代玉哀戊嗣與反-2 3--抱说？™丄、 、，j 一取代裱戊酿I相比，香味更 強烈（非專利文獻3)’並強叫期雙門旅|is 通，、、< 期1開發順_2,3·二取代環戊 酮之工業性製造方法。然 地 上所述，先前技術中之多數 係以反-2,3-二取代環戊酮作為主成分而獲得者。 作為彌補該難點之技術，福 m ^ _揭不有使用觸媒使所得之 反-2,3·一取代環戊酮異性化 .„ 表坆壩-2,3-二取代環戊酮之 方法（專利文獻1)。然而’於該 a ^ 技術之情形時，不僅需要用 以異性化之特別裝置與步驟 田於需要用以異性化之 112457.doc 1308147 160〜190°C之高溫，故而無法避免熱劣化。存有為除去因 此生成之高沸點雜質而進一步需要特別裝置與步驟的問 題。並且’所得之順式體（表體）濃度僅為4〇%左右。 另一方面，作為選擇性合成順-2-取代-3 -烧氧基艘基甲 基環戊酮之方法，已知對2-取代-3-烷氧基羰基曱基環戊烯 酮之雙鍵實施氫化之方法。
專利文獻2中揭示有於院氧基銘之存在下進行觸媒性氯 化之方法。若藉由該方法，則可以9〇%以上之選擇率獲得 所期望之順-2-取代-3-烷氧基羰基甲基環戊酮。然而，除 具有需要3至1〇 kg/cm2加壓之反應操作上以及設備上之制 約以外，還需要使用當量烷氧基鋁作為第三成分。另外， 所添加之烷氧基鋁於反應後以乙酸水溶液等分解，故而產 生大量銘系廢棄物，難以進行後處理。又，亦有該廢棄物 導致觸媒受污染，觸媒難以再利用之難點。 專利文獻3中揭示有於含有特定配位基之釘錯合物之名 在下進行氫化之方法。該公報中揭示有：可以99%之高马 擇率獲得所期望之順_2_取代丄燒氧基㈣甲基環戍銅 然而’除需要使用價格極高之釕觸媒以外，配位基亦需居 =用特殊且高價之化合物。且觸媒必須預先進行煩雜之肯 理。又’該方法需要1〇〜9〇 kg/cm2極高之氫壓力，對万 上Γ設備上之制約非常大。進而，該技術中，g 系觸媒（溶解於溶劑中），故而存有對於反應後觸 ”生成物之分離需要特殊操作之工業性實施上之重大難 ” °又，該技射，添加料之配位基作為第三成分，但 112457.doc 1308147 ’故而該配 如下重大缺 之組合產生 由於該配位基基於離解平衡而自釕錯合物離解 位基之一部分轉移至生成物侧。其結果為具有 點：於反應後之觸媒分離操作中，觸媒組合物 變化’無法獲得觸媒性能之再現性。 專利文獻4中，揭示有於麟酸鹽等之共存下，於錄-礙觸 媒之存在下進行氫化之方法。該公報中揭示有可於常壓以 慨以上之尚選擇率獲得所期望之順_2_取代_3_院氧基幾基 甲基環戊嗣，然而於本發明者等人之試驗中，順_2_取 代-3-烧氧基縣甲基環戊酮之選擇率極低，為鄕以下。 又，該技術中需要添加碌酸鹽等鹽作為第三成分。然而， 因該鹽於甲醇等有機溶劑中具有Μ溶解度，故而於反應 後之觸媒分離操作(過濾分離觸媒)中，該鹽一部分轉移至 生成物側。其結果為，具有觸媒組合物之組合產生變好， 難以獲得觸媒性能再現性之重大缺點。如上所述，至今未 曷，、有可込擇性合成順_2-取代_3_烷氧基羰基曱基環戊 酮，且滿足工業性實施需要之技術。 人另方面，丨，3_環戊二酮類係有機合成上較為有用之化 合物，作為本發明經取代環戊酮製造之前驅體亦為有用之 化》物然而，其係比自其看似簡單之分子結構所想像更 加難以合成之物質（非專利文獻4)。 其中，係基本結構且同時有用性較高之丨，3-環戊二酮特 別難以合成。以下揭示至今揭示之U3_環戊二酮類之代表 性合成法。其第丨為使琥珀酸與氯醯於氯化鋁之存在下反 應之方法（非專利文獻5)。根據該方法，可以一階段合成 112457.doc 1308147 1，3-環戊二酮類’然而收率極低為50%。日 分+、j_山 ，該方法中， 相對於作為原料之琥拍酸’氯化紹以及氯醯分別需要使用 2.4倍莫耳以及4倍莫耳之過剩量，並生成大量副產物/此 外’需要使用墙基甲烧等爆發性溶劑作為溶劑，考慮到工 業性實施方面，並非滿足需要之方法。進而可知，於該方 法中，無法合成係基本結構且同時有用性較高之丨3_環戊 一酮（非專利文獻4)，無法成為ι，3·環戊二酮類之普遍性合 成法。第2方法為藉由鹼將4_氧代烷酸酯環化之方法。該 方法亦為可以一階段合成丨，3_環戊二酮類之方法，但係基 本結構且同時有用性較高之丨’3-環戊二_之收率較低，以 一般鹼完全無法生成（非專利文獻6)，僅於使用特殊鹼（三 笨基甲醇鉀）之情形時，可獲得大約60%收率之ι，3_環戊二 網（非專利文獻7)。又，相對容易環化之長鏈心氧代烷酸 酯，其收率亦較低為35〜8〇%左右（非專利文獻4)，並非適 於工業性實施之技術。如上所述’ 1，3-環戊二酮類因難以 合成，故而仍未報告有可滿足工業性實施之製造技術。 另一方面’ γ_酮酯為有機合成上有用之化合物，作為本 心月之經取代環戊酮製造之前驅體亦有用。然而，因同一 刀子内具有綱與醋兩種反應性較高之官能基，故而係難以 於較短步驟中合成之化合物。作為少數有效合成法之一 例已知有可於醇中藉由氯化氳處理糠醇而一舉合成。例 於^非專利文獻8中揭示有於甲醇或乙醇中使糠酵反應 …、叩’該技術中，γ_酮酯僅以29至36%之極低收率 獲知即’先前技術中仍未實現高效合成γ-酮酯。 112457.doc 1308147 又，下述式（15)所表示之經取代環戊烯酮係作為用以製 造本發明之經取代環戊酮之前驅體而有用之化合物。作為 該化合物之製造方法已知有非專利文獻5。 〇
該製造方法中’具有將氯化銘作為觸媒，將石肖基曱烧作 為溶劑，使琥轴酸與酸氣化物反應之步驟。然而該步驟中 存在工業性實施上之重大問題。首先，收率低至5〇%。此 外，相對於作為原料之琥珀酸，分別需要24倍莫耳與4倍 莫耳之大重由於發煙性或腐钱性而難以處理之氯化鋁與酸 氯化物。其不僅有投人時之操作困難性或反應器材質之腐 钱等製造上之問題，亦有反應後大量排出㈣以及齒素系 廢棄物之環保上的問題。且’作為溶劑使用之硝基曱燒為 爆發性之物質’亦有工業規模域料需要特別安全對策 之問題。如此’先前技術中’並無可以卫f規模安全且有 效地製造上述式（15)所表示之經取代環戊相之方法。 取下述式（17)所表μ側鏈上具妓式雙鍵之結構之仏 環戊二酮類係料本發明之經取代環戊_製造之中間體而 有用之化合物。 07) 藉由先前技術合成該化合物中 H2457.doc 例如，可列舉使具有雙 1308147 鍵反式配置之烯丙基的下述式（40) (40) (式中’R25表示上述之含義，X表示鹵素原子）所表示之鹵 化物與1，3-環戊二酮於鹼之存在下進行反應之方法。然 而’該方法中，需要預先立體選擇性合成上述式（4〇)所表 示之鹵化物，對此，存有如下問題：例如，將下述式（41) HO.
N5SS—RM (41) (式中’ R25表示上述含義） 所表示之化合物之三鍵於液體氨中以鈉氫化後，需要將醇 轉換為_素之煩雜製程。即，先前技術中，並未實現簡便 製造上述式（17)所表示之側鏈上具有反式雙鍵結構之^ 環戊二酮類。
若可將上述式（1 8)所表示之化合物侧鏈之反式型雙鍵選 擇性環氧乙烷化（環氧化），而合成上述式〇9)所表示之化 合物，則成為側鏈雙鍵之保護，同時若將環氧乙烷環斷裂 為反型而變換為二醇，則亦成為導入順式雙鍵之立足點， 對於茉莉系香料等經取代環戊酮之合成極其有用。然而’ 未揭示有如此之技術。
(18) 112457.doc -11· 1308147
順-茉莉_或二氛茉莉明等甲基環戊稀綱類作為茉莉系 香料占重要地位，揭示有多種製造方法，但其多數係藉由 1，4_二酮之分子内醇醛反應者。例如，已知專利文獻/、6 或及專利文獻9等多數之例。根據該方法，可製造特定之 曱基環戍烯酮類，但因特化於專門製造特定之曱基環2烯 酮類，故而難以製造其他有用香料。於香料業界，；機動 性製造多品種香料之方面必不可少，如該方法般特化於單 一香料素材之製造方法極其低效。例如，於該方法中，事 實^可能衍生獲得茉莉系香料中特別有用且需求量較大 之茉莉酮酸酯类員，製造該酯時必須採用其他製造方法。因 此，有調配製造設備或原材料時產生不合理或無利益之難 點。即，先前技術中仍未實現同時以同一合成方法衍生製 造茉莉系香料中占重要地位之茉莉_酸醋與甲 類。 報告有多個γ_内自旨類之製造方法，但其多數為自醇Μ 烯酸衍生物，以藉由有機過氧化物#之自由基加成而製造 者。例如’已知有於二-第三丁基過氧化物與鹵化鋅之存 在下使丙稀酸衍生物與醇反應之方法（專利文獻7)。然而， 以該方法製造之丫-内醋類一般具有塑膠之香味或酸味，1 有損害原本之水果味或花香味乏良好香氣的嚴重缺點。揭 不有各種用以改善該缺點之純化方法，但皆非完全者。 112457.doc -12. 1308147 二等有機過氧化物係具有爆發性 文而亦有其處理需要特別對策之難點 Α 此’業者強烈期望開發—種完全不同之…類之製造； 法。 專利文獻日本專利特開2002-69477號公報 專利文獻2.日本專利特開昭54_9()155號公報 專利文獻3.曰本專利特表平1〇_5134〇2號公報 專利文獻4.日本專利特開昭62-87555號公報
專利文獻5.日本專利特公昭45_24771號公報 專利文獻6:曰本專利特開昭49_75555號公報 專利文獻7:日本專利特開平4_54177號公報 非專利文獻1 :印藤元一著「合成香料」化學工業曰報社 出版，2005年3月22日，增補修訂版，ρ· 677 非專利文獻2:印藤元一著「合成香料」化學工業曰報社 出版，2005年3月22日，增補修訂版，ρ. 676 非專利文獻3 :日本化學會編「味與氣味之分子認識」學 會出版中心出版，2000年4月10曰，ρ. 168 非專利文獻4 : Synthesis，479(1989) 非專利文獻 5 : Zhou Jingyao, Lin Guomei Sun Wei Sun Jing 「Youji Huaxue」1985 年，No. 6, p. 491 非專利文獻 6 : Chem. Pharm. Bull.13，1359(1965) 非專利文獻 7 : Collect. Czech, Chem· Commun. 42，998 (1977) 非專利文獻 8 : Studia Universitatis Babes-Bolyai，Chemia， ^2457.^, -13 - 1308147 19(2), 26(1974) 非專利文獻 9 : J. 〇rg chem.，31，977 (1966) [發明所欲解決之問題] 本發明之目的在於提供一種高立體選擇性且工業上有利 地製造作為茉莉系香料或其中間體等而有用之順2 _取 代環戊酮的方法、以及一種用以製造該經取代環戊酮之有 用中間體、及以工業上有利之方法製造該中間體的方法。 【發明内容】 ° 本發明者為解決上述問題而進行銳意研究之結果完成本 發明。即’本發明如下所述。 <1>一種經取代環戊酮之製造方法，其係以式（2)
(2) (式中，R3、R4表示碳數卜8之取代基，Rl、R2可相同，R3 與R4亦可相同）表示之經取代環戊酮之製造方 、 ^ 丹将徵 為，於過渡金屬觸媒之存在下，將羧酸作為溶劑而氫化式 (1) " (式中，R1、R2表示碳數1〜8之取代基，…與尺2可相同）所表 示之化合物之5員環内雙鍵。 <2>如1或2之經取代環戊酮之製造方法，其中緩酸為乳 112457.doc -14- 1308147 極性溶劑為二甲基亞砜。 <13>如11或12之1，3-環戊二酮類之製造方法，其中 壓條件下餾去溶劑，且使之環化。 <14>一種γ-酮酯之製造方法，其係以下述式（7)
可與 述式 (式中，R1Q表示氫原子或碳數1至8之取代基，R11表示 1至8之取代基，R10可與R8相同、Rll可與R9相同、Rl0 R11相同）表示之γ-酮酯之製造方法，其特徵為，於卞 (6) R9"0H (6) (式中’ R9表示碳數3以上之烴基）表示之醇之存在下，藉由 氣化氫而使下述式（5) (5) (式中’R表示虱原子或叙數1至8之取代基）表示之糠醇斷 裂。 <15>—種經取代環戊烯酮之製造方法，其特徵為，包含下 述6個步驟： (第一步驟）於下述式（9) 112457.doc -17· 1308147 (9) r,3oh (式中，R13表示碳數i以上之烴基）表示之醇存在下，藉由 氯化氫使下述式（8)
(式中，R12表示氫原子或碳數1至8之取代基）表示之糠醇斷 裂，而製造下述式（10)
(式中，R14表示氫原子或碳數1至8之取代基，R15表示碳數 1至8之取代基，R14可與R12相同，R15可與R13相同、R14可 與R15相同）所表示之γ-酮酯之步驟。 (第二步驟）將·上述式（1〇)所表示之γ-闕醋之醋水解，製造 下述式（11) \ (11)
Lc〇2H (式中，R16表示氫原子或碳數1至8之取代基，可與rm相 同）所表示之γ-酮羧酸，且去除副產物之步驟。 (第三步驟）將上述式（11)所表示之羧酸酯化，製造下述式 (12) 112457.doc (12) 1308147
(式中，R17表示氫原子或碳數丨至8之取代基，可與rU相 同，R18表示碳數1至8之取代基，可與Rls相同，…▽與…8 可相同）所表示之γ-酮醋之步驟。 (第四步驟）使上述式（12)所表示之丫_酮酯環化，製造下述 式（13)
(13) (式中’ R表示氫原子或碳數1至8之取代基，可與Ri7相 同）所表示之化合物之步驟。 (第五步驟）將上述式（13)所表示之化合物醚化，製造下述 式（14)
(M> (式中，R2G表示氫原子或礙數1至8之取代基，可與9相 同’ R21表示碳數1至8之取代基.’ R20與R21可相同）所表示 之化合物之步驟。 (第六步驟）使丙二酸酯加成於上述式（14)所表示之化合物 且使之脫碳酸，製造下述式（I5) 112457.doc -19- 1308147
C〇2Ra3 (IS) (式中，R22矣一# 衣不虱原子或碳數1至8之取代基，可與R20相 同，R23表 _ 不碳·數1至8之取代基，R22和R23可相同）所表示 之經取代環戊烯酮之步驟。 <16> — 種 1 1 丨 _ ’衣戊二酮類之製造方法，其係以下述式（17)
(1?) (式中，R表不氫原子或碳數1至8之取代基，可與R24相 同）表不之1，3_環戊二酮類之製造方法，其特徵為，使下述 式（16)
(式中’ R24表示氫原子或碳數1至8之取代基）所表示之化合 物重排。 < 17> —種經取代環戊烯酮之製造方法，其係以下述式（i 9)
(式中’ R28表示氫原子或碳數1至8之取代基，可與R26相 同’ R29表示氫原子或碳數1至8之取代基，可與r27相同， 112457.doc -20- 1308147 ，其特 R與R T相同）表不之經取代環戊烯酮之製造方法 徵為，選擇性氧化下述式（18)
08) (式中/6表*氫原子或碳數！至8之取代基，可與r25相 同R表示氫原子或碳數1至8之取代基，尺“與尺27可相 同）所表示之經取代環戊烯酮之側鏈之雙鍵。 <18>—種二醇之製造方法，其係以下述式（2〇) 〇
(式中’ R3Q表示氫原子或碳數1至8之取代基，可與R28相 同’ R31表示氫原子或碳數1至8之取代基，可與R29相同， R30與R31可相同）表示之二醇之製造方法，其特徵為，將上 述式（19)所表示之經取代環戊烯酮之環氧乙烷環水解。 <19>一種經取代環戊酮之製造方法，其特徵在於，包含下 述9個步驟： (第一步驟）將1，3-環戊二酮醚化，製造下述式（21)
(式中’ R32表示氫原子或碳數1至8之取代基）所表示之化合 物之步驟。 112457.doc -21 · 1308147 (第二步驟）使上述式（21)表示之化合物重排，製造下述式 (22) 〇
(式中’ R33表示氫原子或碳數！至8之取代基，可與R32相 同）所表示之化合物之步驟。 (第三步驟）將上述式（22)所表示之化合物醚化，製造下述 式（23) 〇
(式中’ R34表示氫原子或碳數1至8之取代基，可與R33相 同’ R35表示碳數1至8之取代基，R34與R35可相同）所表示 之化合物之步驟。
(第四步驟）使丙二酸酯加成於上述式（23)所表示之化合物 且使之脫碳酸，製造下述式（24)
(24) (式中’ R36表示氫原子或碳數1至8之取代基，可與r34相 同’ R7表示氫原子或碳數1至8之取代基，R36與R37可相 同）所表示之經取代環戊烯酮之步驟。 (第五步驟） H2457.doc •22- 1308147 選擇性氧化上述式（24)所表示之經取代環戊烯酿1側鏈之雙 鍵，製造下述式（25)
(式中，R38表不氫原子或碳數1至8之取代基，可與r36相 同，R39表示氫原子或碳數1至8之取代基，可與R37相同， R38與R39可相同）所表示之化合物之步驟。
(第六步驟） 將上述式（25)所表示之化合物之環氧乙烷環水解，製造下 述式（26)
(式中’ R表示氫原子或碳數1至8之取代基，可與r38相 同’ R41表示氫原子或碳數1至8之取代基，可與R39相同、 R與R 1可相同）所表示之二醇之步驟。 (第七步驟） 氫化上述式（26)之5員環内雙鍵’製造下述式（27)
(式中’ R42表示氫原子或碳數1至8之取代基，可與R4〇相 同’ R表示氫原子或碳數1至8之取代基，亦可與尺“相 112457.doc •23· 1308147 同’ R42與R43可相同）所表示之化合物之步驟。 (第八步驟） 將上述式（27)所表示之化合物之二醇二氧戊環化，製造下 述式（28)
Z
R44 (28) \式中45 Κ表不氫原子或碳數1至8之取代基，可與Μ2相 同’ R表7F虱原子或碳數⑴之取代基，可與r43相
R44與R45可相同。z矣千石山叙、s A Z表不奴數1至6之烷氧基或胺基）所表示 之化合物之步驟。 (第九步驟） 之化合物，製造 於羧酸酐之存在下分解上述式（28)所表示 下述式（29)
(29) (式中：7R46表示氣原子或碳數1至8之取代基，可盘R 同，R47表不風原子或碳數1至8之取代基，可與R45相 R “與R可相同）所表*之經取代環戊酮之步驟。 ^ 一種13·環戊二_類，其特徵為，以上述式（1 <21> 一種經取代環戊㈣，其特徵為，以上述式（1 112457.doc -24· 1308147 示ο <22>—種經取代環戊㈣，其特徵為’以上述式（19)表 不 〇 <23>—種二醇’其特徵為，以上述式(20)表示。 <2 >種化合物，其特徵為，以上述式（23)表示。 種皴取代環戊烯酮之製造方法，其特徵為，包含下 述3個步驟： ⑼步驟）使1，3-環戊二酮與下述式（3〇) (式中’R 氫原子或碳數之取代基，X表示脫離 基，虛線表示既可有鍵亦可無鍵）所表示之化合物於鹼之 存在下反應，製造下述式（31)
(31)
(式中，R49表示氫原子或碳數丨至8之取代基，可與Re相 同，虛線表示上述含義）所表示之化合物之步驟。 (第二步驟）將上述式（31)所表示之化合物醚化，製造下述 式（32) 112457.doc -25- 1308147 (式中，R5Q表示氫原子或碳數1至8之取代基，可與R49相 同，R51表示碳數1至8之取代基，R50與R51可相同，虛線表 示上述含義）所表示之化合物之步驟。 (第三步驟）使丙二酸酯加成於上述式（32)所表示之化合物 且使之脫碳酸，製造下述式（33) Ο \f m (式中，R52表示氫原子或碳數丄至8之取代基，可與R5〇相 同’ R53表示氫原子或碳數1至8之取代基，尺”與尺53可相 同’虛線表示上述含義）所表示之化合物之步驟。 <26>—種曱基環戊烯酮類之製造方法，其係以了述式（35)
05) (式中’ R56表示氫原子或碳數1至8之取代基，可與R54相 同）表不之甲基環戊烯酮類之製造方法，其特徵為，將下 述式（34)
(式中，R54、R55表示氫原子或碳數丨至8之取代基，R54與 R55可相同） 112457.doc 26· 1308147 表示之化合物脫碳酸。 <27>—種γ-内酯類之製造方法，其特徵為，包含下述2個 步驟： (第一步驟）於下述式（37) R^OH (37) (式中，R58表示碳數1以上之烴基） 所表示之醇之存在下，藉由氣化氫使下述式（36) £·........... Λ \^YrB7 ¢36)
OH (式中，R57表示氫原子或碳數1至12之取代基） 所表示之糠醇斷裂，製造下述式（38) 0
<3g)
(式中’ R59表示氫原子或破數1至12之取代基，可與r57相 同’ R60表示碳數1至8之取代基，可與R58相同，尺”與尺⑼ 可相同）所表示之γ_嗣酿之步驟。 (第二步驟）還原上述式（38)所表示之γ-酮酯，製造下述式 (39)
m (式中’ R61表示氳原子或碳數1至12之取代基，可與R59相 112457.doc -27· 1308147 同）所表示之γ-内酯類之步驟。 [發明之效果] 藉由本發明可提供一種高立體選擇性且工業上有利地製 造作為茉莉系香料或其中間體等有用之順_2,3_二取代環戊 _之方法。又，可於工業上有利地提供一種用以製造該經 取代環戊酮之有用中間體。 【實施方式】 以下就本發加以具體說明。 〈第1發明> 本發明之第i係於過渡金屬觸媒之存在下，將缓酸或特 定濃度之叛酸醋作為溶劑而氫化上述式⑴所表示之經取代 環戊稀酮之5員環内雙鍵，製造式⑺所表示之經取代環戍 酮之方法。 上述式（1)所表示之化合物夕备儿+ 之氫化中，將羧酸以及/或羧 酸酉日作為溶劑進行氫化為 底二 > 乃乂要條件。可藉由滿足該必要條 件’而以向選擇性獲得所 甲基環戊_。 之项·2_取代-3-烷氧基幾基 已知綱類可於酸性條件 「有機化學 订烯醇化(例如，— 戍綱’預想於酸性條件 ）關於2,3 -取代環 體，亦可預想鄰接於羧基之碳^化’即使最終生成順式 為熱力學性質穩定之順 之組態產生反轉，異性化 試驗結果確定，驚 1 )。此外，本發明者等人之 與將甲醇等中性物^ $現將缓酸作為溶劑之氫化方面， 作為溶劑之㈣相比，順式體之選擇 112457.doc •28- 1308147 =較高。該事施與有機化學之常識相f，不易為業者所預 上述式（1)中，R1、R2表示碳數卜8之鏈狀或分支狀之尸 基、埽基、炔基，該等基亦可含有氯、漠、氮、氧、硫;0 鐵、姑等雜原子。作為Rl、R2之具體例，作為燒基可列舉 乙基丁基、戊基、己基，作為烯基可列舉戊烯 基’作為块基可列舉戊块基等。作為戊稀基可列舉順_2·戊 烯基、5-經基·順-2_戊烯基，作為戊块基可列舉^戊块 基、5-說基-2-戊快基等。考慮到應用於菜莉系香料之 時’除戊基以外’順·2_戊烯基、2_戊块基、^基_順^_ 戊稀基、5·㈣_2·錢基等純好。相同。 =⑺中’ R'R4表示碳數W之鏈狀或分支狀燒 烯基、炔基，該等基亦可含有氯、溴、氮、氧、硫 鐵、始等雜原子。作為r3、r4之具㈣，作錢基可列舉 甲基、乙基、丁基、戊基、己基’作為烯基可列舉戊 基’作為炔基可列舉錢基等。作為㈣基可崎順 烯基、5·録·順·2·戊稀基，作為錢基可列舉 基、5-經基·2.戊快基等。考慮到應用於茉莉系香料之^ 時’除戊基以外，順-2姻基〜炔基、5_經基二 戍烯基、5·經基-2-戊絲等亦較好。r3、汉4分別可與^、 R2相同。R3與R4可相同β 、 上述缓酸中亦可使用廣泛使用者。例如，除㈣ 酸、丁酸、丙二酸等常溫下為液體之緩酸以外，可 破㈣、擰檬酸、顏果酸、乳酸、葡萄糖酸等常潘為固妒 112457.doc -29- 1308147 之羧酸中混合水等液體製成液體者。其中，考慮到式（2)化 合物之收率較高，可製造更多順式體之方面，較好的是乳 酸。 上述羧酸中亦可使用廣泛使用者。例如，可列舉上述叛 酸之曱酯、乙酯、丙酯、丁酯等。其中，考慮到式（2)化合 物之收率較高，可製造更多順式體之方面，較好的是乙酸 酯。又，若比較羧酸與羧酸酯，因羧酸可提高式化合物 之收率故而較好。 上述式（1)化合物之氫化溶劑中，既可僅使用羧酸以及/ 或羧酸酯，亦可使用該等與其他溶劑（醇類、醚類、烴類 專）之混合溶劑。 作為上述式（1)化合物之氫化溶劑而使用之羧酸以及/或 羧酸酯之使用量，若於氫化開始時之反應溶液中，相對於 1重量份上述式（1)所表示之化合物，為〇〇5重量份以上且 不足1000重量份，則於維持反應速度與順式體比之方面較 好。更好的是0.1重量份以上且不足500重量份，最好的是 1重量份以上且不足200重量份。 作為上述過渡金屬觸媒可使用敍使用者。作為非均相 系觸媒之例，杨、鍵、釕、阮尼、#、錄等，其中作為 碳負載系觸媒，可列舉Pd_碳、Rh_碳、Ru•碳，作為無機 物：載系觸媒可列舉 pd_A1203、Rh_A1203、RU_A1203，作 為氧化物系觸媒’可列舉pt02,作為金屬系觸媒可列舉 pt作為合金系觸媒可列舉阮尼_Ni，作為蛋白質負载 媒可列舉頌-Pd等…作為均相系觸媒之例，可列舉 112457.doc 1308147 反應後分離之容易性較 •。其中較好的是碳負載 碳負載系觸媒之碳中亦
Wilkinson錯合物（Rhcl(pph3)3)等。反 好的是非均相系觸媒，其中鈀有效。 ，相對於1重量份式（1) 。於非均相系觸媒之碳 系觸媒，最好的是Pd-碳。再者，； 包含活性碳。觸媒之使用量，例如 化合物’較好的是0.01〜100重量份。 負載系觸媒或無機物負載系觸媒中，過渡金屬之負載量故
對於上述氫化時之反應溫度並無限制，然而考慮到使用 性之觀點，較好的是，更好的是·1〇〜5〇(>c。 進行上述氫化時，作為基質之式（1)化合物以外之必需 成分僅為性觸媒與溶劑氫，$需要對觸媒活性予 以影響，即，通常用以提高式（2)體之收率或式（2)化合物 中之順式體比所需要之第三成分。特別是，不需要添加於 /合劑中可溶之第三成分。如此之第三成分中，可列舉烷氧 基鋁或磷酸鹽、乙酸鹽、雙牙膦配位基等辅助觸媒等。因 此反應終止後可僅過濾分離觸媒而分離式（2)化合物與觸 媒，觸媒亦可直接再利用。其於工業上製造式（2)化合物之 情形時為極大之優點，相對於先前技術為較大之進步。因 其他目的而添加如此之第三成分之情形時，若為〇 〇1至〇 5 倍莫耳之極少量，則不對反應系予以影響，故而可添加。 再者上述第二成分中，並不含有容易與式（2)化合物過濾分 H2457.doc -31 - 1308147 離之物質、或對溶劑以及式⑴化合物、式（2)化合物之異 性體比或收率不予以實質性影響之物質。如此之：質根據 目的’例如可於相對於觸媒為讀至2倍莫耳之範圍内添 加。 可於氫化反應終止後過濾分離觸媒，以眾所周知之方法 純化，獲得目的之式（2)化合物。 <第2發明> 本發明之第2係藉由於#質子性極性溶齊^中加熱上述式 (3)化合物與鹼而使之環化，製造丨，3環戊二酮類之方法。 上述製造方法中，於含有1〇 wt%以上1〇〇 wt%以下非質子 性極性溶劑之溶劑中使式（3)化合物與驗性物質反應為必要 條件。藉由滿足該必要條件，可以高收率獲得丨,3_環戊二 嗣類。 本發明中獲得之式（4)所表示之1，3-環戊二酮類係製造上 述式（2)化合物時可用作前驅體者。可藉由滿足本發明之必 要條件’而以高收率獲得1>3_環戊二酮類。 上述式（3)中，R5表示氫原子或碳數1至8之鏈狀、分支 狀或環狀垸基 '烯基、块基。作為尺5之具體例，作為烧基 可歹J舉甲I、乙基、丁基、戊基、己基’作為稀基可列舉 戊烯基，作為炔基可列舉戊炔基等。作為戊烯基可列舉 順_2_戊烯基、5_羥基_順_2_戊烯基，作為戊炔基可列舉2_ 戊炔基、5-羥基-2-戊炔基等。考慮到應用於茉莉系香料之 情形時，除戊基以外，順_2_戊烯基、2_戊炔基等亦較好。 上述式（3)中，R6表示碳數1至8之鏈狀、分支狀或環狀 112457.doc -32- 1308147 烧基、稀基、快基。作為R之具體例，作為燒基可列舉甲 基、乙基、丁基、戊基、己基’作為烯基可列舉戊稀基， 作為炔基可列舉戊炔基等，較好的是烷基，最好的是甲 基。R5與R6可相同。 上述式（4)中’ R表示氫原子或碳數1至§之鏈狀、分支 狀或環狀垸基、烯基、炔基。作為R7之具體例，作為烷基 可列舉甲基、乙基、丁基、戊基、己基，作為烯基可列舉 戊烯基，作為炔基可列舉戊炔基等。作為戊烯基可列舉 順-2-戊烯基、5-羥基-順戊烯基，作為戊炔基可列舉2_ 戊炔基、5-羥基-2-戊炔基等。考慮到應用於茉莉系香料之 情形時，除戊基以外，順_2_戊烯基、2_戊炔基等亦較好。 R7與R5可相同。 非質子性極性溶劑之含量，進而較好的是2〇 wt%以上 100 wt%以下，最好的是5〇 wt%以上1〇〇 以下。 上述非質子性極性溶劑為二甲基亞砜（DMS〇)、二甲基 甲醢胺（DMF)、二甲基乙醯胺（DMAC)、六甲基磷酸三醯 胺(HMPT)、N-甲基咄咯_ (NMp)等，該等可單獨使用或混
合使用。該等非質子性極性溶劑中最好的是，驗之溶解度 較高且比驗更難以變f之二甲基㈣（DMs〇)。 X 用於上述t &中之溶劑中，亦可含有非質子性極性溶劑 以外之成刀。例如’作為烴系溶劑，可列舉曱苯、二甲 苯，作為醇系溶劑，可列舉甲醇 '乙醇等。該溶劑中非質 子性極性溶劑以外之成分之含量範圍為❹心以上且不足 90 wt%，進而較好沾θ Λ ^η/ 平乂野的疋0 wt%以上且不足80%，最好的是〇 112457.doc -33- 1308147 wt%以上且不足$ 〇 wt%。 上述式（3)所表示之化合物於反應溶液中之濃度，例 如’可於0.01至1〇 m〇l/L之範圍内，若使之於〇.〇1至5 mol/L之較稀薄系中反應，則多數獲得更好之結果。進而 較好的是0.01至1 m〇l/L。 上述製造方法中所使用之鹼可使用廣泛使用者。例如， 作為金屬烷氧化物，可列舉甲酵鈉、乙醇鈉、甲醇卸、乙 醇鉀、第三丁醇鉀，作為金屬醯胺鹽，可列舉二異丙基胺
基鋰、六甲基二矽氮烷鋰等，較好的是金屬烷氧化物，最 好的是曱醇鈉。該鹼較好的是相對於式（3)化合物使用1〇 莫耳以上10莫耳以下之量。進而較好的是15莫耳以上⑺ 莫耳以下。 再者，對加熱溫度並無限制，但考慮到獲得實用性反應 速度以及二甲基亞颯之熱穩定性，較好的是5〇至15〇。〇， 最好的是60至120。(：。 本發明之1，3_環戊二_之製造方法多數藉由滿足以下^ 必要條件，而獲得更好之結果。 1·於非質子性極性溶劑肖驗性物質之混合財，滴加』 述式（3)所表示之化合物。此時’亦可滴加預先以上述溶齊 或其他溶騎釋上述式（3)所表示之化合物者。稀釋之濃肩 :如為(UH m〇1/丨〜10 mol/卜又對滴加時間並無限制，勒 的是1G分鐘至5小時，最好的是3G分鐘至3小時。 =於減祕件下料耗且使之環化。㈣度可於不產 生發泡問題之範圍適當設I較好的是綱麵抑以下〇] 112457.doc -34- 1308147 =吨以上，進而較好的是2GGmmHg以tq i職取以 。又，減壓時發泡激烈時亦可適當添加消泡劑。 上述反應終止後可以眾所周知之方法純化獲得目的之式 (3)化合物。 <第3發明> 本發明之第3係上述式⑺之γ•酮醋之製造方法，呈特徵 ，’於上述式（6)所表*之醇之存在下，藉由氯化氫使上述 式⑺所表示之糠醇斷裂。具體而言，可藉由加熱含有式 (5)之糠醇與式(6)之醇以及氣化氫之反應液而製造。式⑺ 匕口物亦可用作製造上述式（2)所表示之取代環戊銅或上 ^式⑷所表示之環戊二酮時之前驅體。可藉由滿足本 明之必要條件’而以高收率獲得1，3-戊二嗣類。 再者，上述式（5)中，R8表示氫原子或唉數⑴之鍵 狀、分支狀或環狀烧基 '稀基、块基。作為r8之具體例， 作為烷基可列舉甲基、乙基、 丞丁基戊基、己基，作為烯 二=舉料基，作為絲可列衫絲#。料戍稀基 °歹1 +順·2·戊稀基、5_經基_順_2_戊稀基，作為戊快 列舉2·戊块基、5·經基^炔基等。考慮到應用於茉❹ 香料之情形時，除戊基以外，較好的是順_2_ 炔基等。 土 ζ戍 上述式（6)中，R9表示碳數3以上之煙基。作為r9之且 例’作為燒基，可列舉正丙基、異丙基、正丁基、異丁 第二T基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、環己 苄基，作為烯基，可列舉烯丙基、甲基丙烯基等，然 112457.doc -35- 1308147 p考慮到反應後處理中之餾去之容易性、安全性或價格 等，較好的是烷基，其中較好的是正丙基、異丙基、正丁 基、異丁基、第三丁基，最好的是正丁基、異丁基。 上述式（7)中，r1q表示氫原子或碳數丨至8之鏈狀、分支 狀或環狀烷基、烯基、炔基。作為Rio之具體例，作為烷 基可列舉曱基、乙基、丁基、戊基、己基，作為烯基可列 舉戊烯基，作為炔基可列舉戊炔基等。作為戊烯基可列舉 順-2-戊烯基、5_羥基_順_2_戊烯基，作為戊炔基可列舉^ 戊炔基、5-羥基·2_戊炔基等。考慮到應用於茉莉系香料之
It形時，除戊基以外，較好的是順_2_戊烯基、2_戊炔基 等。R10可與R8相同。 、 上述式（7)中，Rn表示碳數〗至8之鏈狀、分支狀或環狀 燒基、烯基、快基。作為…之具體例，作為燒基可列舉 甲基、乙基、丁基、戊基、己基，作為烯基可列舉戊烯 基，作為炔基可列舉戊炔基等，較好的是烷基，最好的是 甲基。Rl1可與R9相同，R10與R1丨可相同。 疋 上述式（6)所表示之醇較好的是相對於上述式（5)所表示 之糠醇使用等莫耳以上100倍莫耳以下。進而較好的是^ 倍莫耳以上80倍莫耳以下。 用於上述製造方法中之反應液中，除式⑹之醇以外， 亦可存在甲醇、乙醇、_、四氫呋喃、甲苯、二甲苯其他 成分’其比例較好的是反應液之0 〇1 wt%〜5〇 wt%左右。 將氯化氫供給於反應液中之方法，可列舉吹入氯化氫氣 體之方法、添加鹽酸(氯化氫之水溶液)之方法、添加乙醯 112457.doc -36- 1308147 氯等氣醯化合物，使之與上述式（6)之醇等反應，於反應系 中產生氯化氫之方法等。其中藉由吹入氣化氫氣體而獲得 更好結果之情形較多。 氯化氫相對於L0莫耳上述式⑺之糠醇，較好的是使用 0.01莫耳至5莫耳之量。進而較好的是〇()1莫耳至2莫耳之 量 0 工遇加热溫度若考 汽，·，_一，八MS < /又 < 刀甶，為 3〇至赋。進而較好的是仂至㈣，最好的是5〇至 100。。。 進而，將上述式（5)之糠醇加入至上述式⑻之醇與氯化 氯之混^物多數若藉由滴加之方式添加，則可以高 收率獲传γ-網醋。該情开彡拉 V. 及匱形時，亦可滴加預先以上述式 醇或其他溶劑等稀釋上述式以彳 江式（5)之化合物者。稀釋之濃度， 例如為 0.01 mol/ι〜10 m 171。# mol/1。對應滴加時間並無限定，較 好的是10分鐘至5小時，爭拉认θ J ^最好的是30分鐘至3小時。 上述反應終止後可以眾 吓门矢之方法純化，可獲得目的 之式（7)之γ-酮酯。 〈第4發明> 本發月之第係為包含下述6步驟之崾取ο## & 造方法。 7鄉之I取代環戊烯酮之製 [1] 第一步驟：於下述式丨 I式（9)所表示之醇之存在 化氫使上述式（8)所矣-址 藉由乳 ()所表不之糠醇斷裂，製造 示之γ-酮酯之步驟。 飞UU)所表 [2] 第二步驟：將上 I式（10)所表示之γ_嗣酯之醋水解，製 112457.doc -37- 1308147 造下述式（11)所表示之γ-酮羧酸，且去除副產物之步驟。 [3] 第三步驟：將上述式（11)所表示之羧酸酯化，製造下述 式（12)所表示之γ-酮酯之步驟。 [4] 第四步驟：使上述式（12)所表示之γ-酮酯環化，製造下 述式（13)所表示之丨，3_環戊二酮之步驟。 [5] 第五步驟：將上述式（13)所表示之丨，3環戊二酮醚化， 製造下述式（14)所表示之烯酮之步驟。 []第’、^驟·使丙二酸酯加成於上述式（丨4)所表示之稀_
且使之脫碳酸’獲得下述式（15)所表*之經取代環戊稀酮 之步驟。 藉由滿；i該等必要條件，可藉由使用廣泛使用之裝置之 短步驟且亦無有害廢棄物排出之方式工業性製造上述式 (5)所表不之經取代環㈣_。以式⑴）表示之經取 戊烯酮亦可用作製 ^ w上述式（2)所表示之經取代環戊酮時之 前驅體。 叮心 [第一步驟] 使I二=述式(9)所表示之醇之存在下，藉由氯 述式(8)所表示之糠醇斷裂 ㈣醋。具體而古，^ 製以下述式（1〇)所表 存在下，藉由加執上述^化氫以及上述式(9)所表示之 驟可藉由與上述^ )所表示之化合物而實現。 上通第3發明相同之 上述式（8)中，Rl2 户 艰叮 烷基、婦基、不氫原子或碳數1至8之鏈狀或. 狹基，兮榮廿丄
该專基亦可含有雜原子。作為R H2457.doc •38- 1308147 體例，作為烷基可列舉甲基、乙基、丁基、戊基、己基， 作為烯基可列舉戊烯基，作為炔基可列舉戊炔基等。作為 戍婦基可列舉順_2.戊稀基、5_經基_順_2•戊稀基，作為戊 块基可列舉2·戍炔基、5·羥基_2_戊炔基p考慮到應用於 茉莉系香料之情形時，除戊基以外，較好的是順_2_戊烯 基、2-戊炔基、5_羥基_順_2_戊烯基、5_羥基—I戊炔 等。 上述式（9)中，Rn表示碳數丨以上之烴基。作為rU具體 例’作為烷基’可列舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、正 丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、正己基、正庚基、正 辛基:環己基、节基，作為烯基，可列舉婦丙基、甲基歸 丙基等’然而考慮到反應後處理中之㈣容易性、安全性 或價格等，較好的U基，其中較好的是正丙基、異丙 基正丁基、異丁基、第三丁基，最好的是正丁基、異丁 基。 ’、 上述式（1〇)中’ R"表示氫原子或碳數1至8之鏈狀或環 烷基、烯基、炔基’該等基可含有雜原子。作為…具 例，作為烷基可列舉甲基、乙基、丁基、戊基、己基，、 為稀基可列舉㈣基，作為絲可列舉戊炔基等。作為 烯基可列舉順_2韻基、5•㈣·順_2•戊烯基，作為^ 基可列舉2_戊块基、5_經基_2_戊炔基等。考慮到應用於 4系香料之情形時，除戍基以外，較好的是順_2_戊婦基 戊炔基、㈣基·順_2•戊縣、5_經基_2_戊炔 可與R12相同。 112457.doc 39· 1308147 上述式（10)中，RU表示碳數丨至8之鏈狀、分支狀或環狀 烷基、烯基、炔基。作為R1S之具體例，作為烷基，可列 舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三 丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、環己基、苄 基，作為稀基，可列舉烯丙基、甲基烯丙基等，較好的是 烷基，其中較好的是正丙基、異丙基、正丁基、異丁基疋 第三丁基，最好的是正丁基、異丁基。Ru可與RU，r"與 R15可相同。 ^ 上述式（8)所表示之化合物可以眾所周知之方法合成 ..... -口-取 0 例如，可列舉㈣基料強驗去^夫〶之2_位氫所生成戈 陰離子，加成於下述式（40) R12-CHO (40) 或使下述^ (式中，R12表示上述含義）所表示之醛之方法 (41) R12MgX (41) 12 (式中’ R表不上述含義，X表示C1或Br) 所表示之有機鎂化合物或下述式（42) R12u (42) (式中R表不上述含義)所表示之有機鋰化 祕之方法等各種方法，考慮到簡便方面，較 有有機鎂化合物之方法。 好的疋使i 述式（9)所表不之醇之存在量較好的是相對 W所表示之糠醇使用等莫耳以上⑽倍 '述， 好的是u倍莫耳以上8G倍莫耳以下。、下。進而車 112457.doc 1308147 將氯化氫供給於反應液中之古 夜中之方法，可列舉與上述第3發 ^ 虱氣體之方法，添加鹽酸（氯化氫之水 液)之方法；添加乙醯氯等氯醯化合物，使之與上述式 9)醇等反應’於反應系中產生氯化氫之方法等。其中吹入 氣化氫氣體之方法獲得更好結果之情形較多。 氣化氫較好的是相對於叫耳上述式⑻之糠醇，使用 0.01莫耳至5莫耳。進而較好的是0 G1莫耳至2莫耳。 反應溫度’若考慮到獲得實用性反應速度方面，較好的 是30至15Gte更好的是4G至12〇t，最好的是5G至⑽。c。 —進而’將上述式(8)之糠醇加入至上述式⑼之醇與氯化 虱之混合物中時，多數若以滴加之方式添加，則可以高收 率獲得γ韻旨。於此情形時，可滴加預先以上述式⑼之醇 或其他溶劑等稀釋上述式⑻化合物者。稀釋之濃度，例如 為〇.〇1 mol/Ι〜10 mol/卜對於滴加時間並無限制，較好的 是10分鐘至5小時，最好的是3〇分鐘至3小時。 [第二步驟] 繼而，將上述式⑽所表示之γ·_醋水解，製造上述式 所表示之丫酮缓酸’且去除副產物。根據本步驟，可 簡便且有效地去除第-步驟之斷裂反應所生成之副產物， 與蒸顧等通常之純化方法相比，操作性與製品良率兩方面 均非常優良。 上述式⑼中’ R16表示氫原子或碳數㈤之鍵狀或環狀 烷基、烯基、炔基’該等基含有雜原子。作為R12具體 例，作為縣可列舉甲基、乙基、m n 112457.doc -41- 1308147 為烯基可列舉戊烯基，作為炔基可列舉戊炔基等。作為戊 烤基可列舉順_2_戊烯基、㈣基.順戊稀基，作為戍快 基可列舉2-戊炔基、5_羥基_2_戊快基等。考慮到應用於策 莉系香料之情形時，除戊基以外，亦可較好使用順·2•戍婦 基、2-戊炔基、5_經基-順_2_戊烯基、5_經基戊炔某 等。R16可與。 、土 本步驟包含如下3階段。任一階段均可僅包含混合或相 分離之簡單操作，所有階段均可在同一容器中實施。 h以相對於該酮酯含有丨至⑺倍莫耳，較好的是丨至5倍 莫耳之驗金屬氫氧化物之水溶液將上述式（1〇)所表示之二 酮曰义解，製成對應之厂網缓酸之驗金屬鹽的階段。 2·將該水解物與非水溶性有機溶劑相混合，於有機溶劑 相中萃取副產物後’藉由相分離去除該有機溶劑層之階 段0 二::酸…，羧酸之驗金屬鹽，製成式陳γ,缓酸 上述i•中所使用之驗金屬氫氧化物中，可使用氯氧化 用^氧化納、氨氧化鉀等廣泛使用者。水解條件亦可採 化物I:知之方法，例如，可僅於1〇〜，C與鹼金屬氫氧 液混合。上述之鹼金屬氫氧化物之水溶液 等=高反應物之相溶性等為目的’亦可含有甲醇或乙 此情形，該驗金屬氣氧化物之水溶液 金屬之慕屬氣乳化物濃度較好的是製成ο·1〜40 wt%。該鹼 乳化物之水溶液中水溶性溶劑之含量較好是製成 112457.doc -42· 1308147 10〜95 wt%。 作為上述2.中所使用之非水溶性有機溶劑，例如，可歹】 舉作為烴系溶劑之戊烷、己烷、曱苯、二甲笨. 1 , TF馬趟系 溶劑之二乙醚等。上述非水溶性有機溶劑，例如，亦可相 對於1重量份γ-酮羧酸之鹼金屬鹽添加丨〜⑺重量份。 上述3 .中所使用之酸中可使用鹽酸或硫酸等廣泛使用 者。 [第三步驟] 繼而，使用眾所周知之方法將上述式（11)所表示之丫__ 羧酸酯化而製造上述式（12)所表示之γ_酮酯。 上述式（12)中，R»7表示氫原子或碳數丨至8之鏈狀或環狀 烷基、烯基、炔基，該等基含有雜原子。作為Rn之具體 例，作為烷基可列舉甲基、乙基、丁基、戊基、己基，作 為烯基可列舉戊烯基，作為炔基可列舉戊炔基等。作為戊 烯基可列舉順-2-戊烯基、5-羥基-順-2-戊烯基，作為戊炔 基可列舉2_戊块基、5·經基_2·戊炔基等。考慮到應用於莱 莉系香料之情形時，除戊基以外，亦可較好使用順_2•戊烯 基、2-戊炔基、5·羥基_順_2_戊烯基、5•羥基_2_戊炔基 等。R17可與R16相同。 上述式(12)中’ 表示碳數⑴之鏈狀、分支狀或環狀 烷基、烯基、炔基。作為Ri8之具體例，作為烷基可列舉 甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁 基正戊基、正己基、正庚基、正辛基、環己基、苄基、 作為烯基可列舉心基、甲基稀丙基等，較好的是烧基， 112457.doc •43 - 1308147 其中較好的是正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁 基，最好的是正丁基、異丁基。Rls可與相同，與 R18可相同。 作為上述酯化方法，例如，可列舉1)將該羧酸、相對於 邊羧酸為ο·〇ι至10倍莫耳之酸觸媒以及相對於該羧酸為1 至100倍莫耳之醇之混合物加熱至5〇至之方法，2)於 相對於該羧酸為0.01至1〇倍莫耳酸觸媒之存在下，於苯或 甲笨中加熱該羧酸與相對於該羧酸為1至1〇倍莫耳之醇， 並共沸地去除副生之水。 作為此處所用之酸觸媒，可列舉氣化氫、硫酸、磷酸等 礦酸’對甲苯膦酸等有機酸；四氣化鈦等金屬系觸媒等， 考慮到收率與價格方面，較好的是氣化氫或硫酸。 [第四步驟] 繼而，使上述式（12)所表示之酯環化，製造下述式 (13)所表示之1，3_環戊二酮。具體而言，於鹼夂存在下， 可藉由加熱上述式（12)所表示之丫_酮酯而實現。 上述式（13)中，Rl9表示氫原子或碳數1至8之鏈狀、分支 狀或環狀烷基、烯基 '炔基。作為Ri9之具體例，作為烷 基可列舉甲基、乙基、丁基、戊基、己基，作為烯基可列 舉戊烯基，作為炔基可列舉戊炔基等。作為戊烯基可列舉 順-2-戊烯基、5_羥基_順_2_戊烯基，作為戊炔基可列舉1 戊炔基、5-羥基-2-戊炔基等。考慮到應用於茉莉系香料之 情形時，除戊基以外’較好的是順_2_戊烯基、孓戊炔夹 等。R19可與R17相同。 土 112457.doc -44- 1308147 迷：t，例如’可列舉，醇納、乙醇納、甲醇卸、乙 =第三丁醇卸等之金屬炫氧化物；二異丙基胺基鐘、 二錢貌鐘等金屬醯胺鹽等，較好的是金屬烧氧化 好的是甲醇納。對驗之使用量無特別限制，相對於 工⑽之㈣，較㈣是制等莫耳以上倍莫耳以下。 進而較好的是L5倍莫耳以上1〇倍莫耳之量。 *作為上述溶劑，例如，作為烴系溶劑可例示f苯、二甲 作為醇系溶劑可例示甲醇、乙醇；作為非質子性極性 /谷劑可例示二甲基亞石風(職〇)、二？基甲醯胺(卿)、二 甲基乙酿胺（DMAC)、六甲基磷酸三醯胺_PT)、N_甲基 料明（NMP)等。其中較好的是非質子性極性溶m 的是-甲基亞颯（DMS0)。該等溶劑可單獨使用，亦可混 口使用。相對於1重量份該酮酯，較好的是〇1重量份以上 且不足1_重#份，最好較丨重量份以上且不^ 份。 該溶劑中非質子性極性溶劑以外之成分含量範圍較好的 是0 Wt%以上且不足9Gwt%，進而較好的是Owt%以上且不 足80% ’最好的是〇 wt%以上且不足5〇 _。 上述式(12)所表示之化合物之反應溶液中之濃度，例 如，為0.01至H) mol/L之範圍，若使之於〇〇1至5 m〇i/L之 較稀薄系中反應，則多數可獲得更好之結果。進而較好的 是 0·01 至 1 mol/L。 反應溫度’若考慮到可獲得使用性反應速度之方面，較 好的是50至150°C。進而較好的是的至〗^^。 112457.doc -45- 1308147 足如下2個必要條件，可獲得更 該第四步驟多數藉由滿 好之結果。 2對於溶劑與驗之混合物，滴加上述式⑽所表示之 °，㈣，亦可滴加預先以上述溶誠其他溶劑稀釋 途式（12)所表示之化合物者。稀釋濃度，例如為0.01 m〇1/1〜1〇m〇1/1。又對於滴加時間並無限制，較好的是10分 鐘至5小時，最好的是3〇分鐘至3小時。
2.於減壓條件下館去溶劑且使之環化。此時，對減麼度 無特別限制’可於無發泡問題之範圍内適當設定，較好的 是3〇〇職Hg以下且mmHg以上進而較好的是· _Hg以下且_Hg以上。又發泡較為激烈時，可適 當使用消泡劑。 [第五步驟] 繼而，將上述式（13)所表示之〗，3·環戊二酮醚化，製造 下述式（14)所表示之浠_。 上述式（14)中，r2()表示氫原子或碳數丨至8之鏈狀、分支 狀或環狀烧基、烯基、炔基。作為r2〇之具體例 基可列”基、乙基、丁基、戊基、己基，作為婦基可: 舉戊婦基’作為快基可列舉戊快基等1為戊縣可列舉 順-2-戊烯基、5_羥基_順_2_戊烯基，作為戊炔基可列舉2_ 戊炔基、5_羥基_2_戊炔基等。考慮到應用於茉莉系香料之 情形時，除戊基以外，較好的是順_2_戊烯基、2_戊炔基 等。R20可與Ri9相同。 上述式（14)中’ R21表示碳數丨至8之鏈狀、分支狀或環狀 112457.doc 1308147 烷基、烯基、炔基。作為rZ1具體例，作為烷基，可列舉 甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基'第三丁 基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、環己基、苄基， 作為缔基可列舉烯丙基、甲基烯丙基等，較好的是烧基， 最好的是甲基或乙基。r2〇與可相同。 對於上述式（13)所表示之化合物之醚化方法並無限制， 考慮到安全性或簡便性之方面，冑好的是於酸觸媒之存在 下，加入具有相對應於式（13)化合物之取代基之醇的方 法。酸觸媒中，作為礦酸可列舉氯化氫、硫酸、鱗酸；作 為有機酸，可列舉對甲苯膦酸；作為金屬系觸媒可列舉四 氣化鈦等，考慮到收率與價格方面，較好的是氯化氫或硫 酸。酸觸媒之量’較好的是相對於式（13)化合物為〇 〇ι至 10倍莫耳。 具有對應之取代基之醇（R21_0H)之量較好的是相對於式 (13)化合物為1至100倍莫耳。 反應溫度，考慮到工業實施之容易性方面，較好的是 5〇°C至120°C之範圍，更好的是5〇至1〇〇。〇，進而較好的是 60°C 至 90°C。 [第六步驟] 進而，使丙二酸酯加成於上述式（14)所表示之烯酮且使 之脫碳酸，獲得下述式（15)所表示之經取代環戊烯酮。 上述式（15)中，R22表示氫原子或碳數1至8之鏈狀、分支 狀或環狀烷基、烯基、炔基。作為R22之具體例， 基可列舉甲基、乙基'丁基、戍基、己基，作為稀二 112457.doc -47- 1308147 舉戊稀基，作為块基可列舉戊诀基等。作為戊稀基可列舉 順_2-戊蝉基、5_經基_順_2_戍婦基，作為戍块基可列舉^ 戊炔基5-羥基-2-戊炔基等。考慮到應用於茉莉系香料之 子月形時，除戊基以外，較好的是順_2_戊烯基、2_戊炔基 等。R22可與r2〇相同。 、土 上述式（15)中，β表示碳數！至8之鏈狀、分支狀或環狀 院基、稀基、炔基。作為r23之具體例，作為貌基可列舉 甲基、乙基、正丙基、異丙基'正丁基、異丁基、第三丁 基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、環己基、苄基， 作為縣，可列料丙基、甲錢丙基等，較好的是燒 基，最好的是甲基或乙基。r23可與RZ1相同，R22與KM可 相同。 該步驟係、起始於對於上述式（14)之_之丙二酸醋之共 輕加成反應，繼而產线氧基脫離與脫碳酸之反應。該^ 應操作可基於眾所周知之方法。例如，預先使驗金屬之院 醇鹽作用於丙二酸Sl ’去除丙二酸酷之活性氫而生成陰離 子’此處較為簡便的是添加且加熱上述式⑽之化合物之 方法。 丙，酸醋之量相對於上述式(14)之烯酮，較好的是β 莫耳最好的疋1至5倍莫耳。烷氧基鹼金屬之量相對 於丙二酸醋，較好的县彳$ < μ # 疋至5倍莫耳，最好的是1至2倍莫 耳。 、 作為院氧基驗金屬之例，可列舉甲II鈉、乙m曱醇 鉀、乙醇鉀、第三丁醇鉀等，較好的是曱醇鈉。 112457.doc -48 - 1308147 反應溫度，考慮到便於工 赋之範圍1而較好的是6〇。。至^^^ 上述反應終止後，可以牙& m 目的之式（15)化合物。、。知之方法進行純化，獲得 <第5發明> 本發明之第5係藉由使下述 而製造下述式（17)所表示 π之化合物重排 滿足該必要條件，可控制側鏈雙環二 地製造上述式（17)化合物 =及’以且簡便 之-個特徵為，於侧鍵上具/斗’衣戊二_ ’其中 式型魏，作為茉莉系香 ===^經取代環戊嗣合成中的中間雜等為 有之化合物’係本發”科可提供者。式（17)化 合物亦可㈣用以合成其他前列腺素或類固醇之前驅體。 上述式（16)中，！^表示氫原子或者碳數卜8之鍵狀或分 支狀烷基、烯基、炔基，該等基可含有氯、漠、氮、氧、 鐵、録等雜原子。作為R24之具體例，作為烧基可列 甲基、乙基、丁基、戊基、己基，作為烯基可列舉戊烯 基，作為块基可列舉戊块基等。作為戊稀基可列舉順.2戍 埽基、5_隸.順_2_㈣基，作為戊炔基可列舉2_戊炔 基、5-經基-2-戊快基等，較好的是炫基，最好的是▼基或 乙基。 上述式（17)中，R25表示氫原子或者碳數η之鍵狀或分 支狀之烷基、烯基、炔基，該等基亦可含有氯、溴、氮、 氧、硫、鐵、始等雜原子。作為r25之具體例，作為炫基 112457.doc
•49- 1308147 可列舉甲*、乙基、丁基、戊基、己基，作為烯基可列舉 戊烯基，作為炔基可列舉戊炔基等。作為戊烯基可列舉 順-2-戊烯基、5_經基·順·2戊縣，作為戊块基可列舉^ 戊炔基、5-羥基-2-戊炔基等，較好的是烷基，最好的是甲 基或乙基。R25與R24可相同。 對於使上述式（16)所表示之化合物重排之^法無限制， 例如’可僅加熱上述式(16)化合物而實現。加熱較好的是 於溶劑中或無溶劑環境下加熱至“至]“^。較好的是 至20(TC ’最好的是⑽至⑽。作為溶劑之具體例疋作 為烴系溶劑可列舉甲苯、二甲苯，作為胺系溶劑，可列舉 三甲基吡啶等’較好的是二甲苯。溶劑之使用量相對二 重量份上述式（16)所表示之化合物較好的是重旦 份’最好的是1至2〇〇重量份。 里 可以眾所周知之方法純化 獲得目的 上述反應終止後 之式（17)化合物。 〈第6發明> 本發明之第6係選擇性氧化下述式〇8)所表示之經取< 環戊稀，侧鏈上之雙鍵’製造下述式(19)所表示 環：稀Γ方法。藉由滿足該必要條件，可保持侧物 組=便地製造上述式㈣所表示之經取代環戍稀_。 ()之經取代環戍婦酮，其中-個特徵為，於侧鏈 具有=型雙鍵，又，上述式（19)所Μ之經取代 酮，其中一個特徵為，側鏈上 合成對於㈣系㈣料狀乙料。均為作' 4有用之經取代環戊_時之中間體: 112457.doc 50· 1308147 極其有用之化合物。哕 又，該等化人μ 明開始時提供者。 β等化合物亦可作為 之前驅體而有用。 1如用以口成别列腺素或類固醇 上述式（18)中，R26表 支狀之烷美… 風原子或者故數1〜8之鏈狀或分 ▲ 块基’該等基可含有氯、漠、氮、 乳、硫、鐵、銘等雜原子。作為R26之 可列舉甲基、乙基、丁美、七其^ 作為烷基 Λ铳其 ^ 土、己基，作為烯基可列舉 烯土，作為炔基可列舉戊炔基等。 Μ 作馮戍烯基可列舉 戍烯基、5_㈣鲁2·戊浠基，作為錢基可列舉2 ^块基、^經基I戊炔基等，較好的是烧基，最好的是甲 基或乙基。R26可與R25相同。 上述式（18)中’ R27表示氫原子或者碳數1至8之鏈狀、分 支狀或環狀烧基、烯基、块基。作為r27之具體例，作為 Μ可列舉甲基、乙基'丁基、戊基、己基，作為稀射 列舉戍婦基’作為炔基可列舉戊炔基等。作為戊稀基可列 舉順-2-戊稀基、5-經基-順_2_戊烯基’作為戊炔基可列舉 2-戊炔基、5-羥基-2-戊炔基等，較好的是烷基，最好的是 甲基或乙基。R26與R27可相同。 上述式（19)中，R28表示碳數丨〜8之鏈狀或分支狀之烷 基、烯基、炔基，該等基可含有氣、溴、氮、氧、硫、 鐵、鈷等雜原子。作為R28之具體例，作為烷基可列舉甲 基、乙基、丁基、戊基、己基，作為烯基可列舉戊烯基， 作為炔基可列舉戊炔基等。作為戊烯基可列舉順_2_戊烯 基、5-經基-順-2-戊烯基，作為戊块基可列舉2_戍块基、5_ H2457.doc -51·
2-戊炔基、5_羥基_2_戊炔基等，較好的是烷基，最好的是 甲基或乙基。R29與R27可相同，尺28與尺29可相同。 1308147 羥基-2-戊炔基等，較好的是烷基，最好的是甲基或乙基 R28可與R26相同。 土 上述式（19)中，R29表示氫原子或者碳數丨至8之鏈狀、分 支狀或環狀烷基、烯基、炔基。作為R29之具體例，作為 烷基可列舉甲|、乙基、丁基、戊基、己基，作為烯基可 列舉戊稀基，作為块基可列舉戊炔基等。作為戊稀基可列 舉順-2-戊烯基、5-經基-順_2_戊烯基，作4戊块基可列舉 對於僅選擇性氧化上述式（18)化合物側鏈上之反式型雙 鍵，可藉由使用過氧化物而簡單地實現。作為過氧化物之 具體例，作為過酸，可列舉過甲酸、過乙酸、過苯曱酸、 間氯過苯甲酸（間CPBA)，作為氫化過氧化物’可列舉過氧 化氫、第三丁基氫化過氧化物、異丙苯氫化過氧化物等。 較好的是過酸，最好的是間氯過苯甲酸（間cpBAp過氧化 物之使用量，相對於上述式（丨8 )所表示之經取代環戊稀 酮，較好的是1至1〇倍莫耳，最好的是1至2倍莫耳。 根據需要，亦可使用釩系、鉬系、錳系等觸媒。觸媒之 使用量’相對於過氧化物較好的是〇.〇1至1〇倍莫 的是〇.1至5倍莫耳。 繼而，該氧化中可根據需要使用溶劑。例如，作為烴系 溶劑，可列舉己烷、甲苯、二甲苯，作為齒素化烴系溶 劑’可列舉氣紡、二氣甲烧等。較好的是齒素化煙系溶 劑’最好的是二氯甲烷。對於溶劑之使用量並無限制，相 112457.doc -52- 1308147 重量份上述式(18)所表示之經取代環戍稀酮，較好的 疋0·1至500重量份，最好的是1200重量份。 該氧化反應之溫度較妬玷a , 3『c。 A好至5代’最好的是〇至 上述反應終止後，可以忠麻田 式〇9)化合物。了，周知之方法純化獲得目的之 <第7發明> 本發明之第7係製造上述式(2〇)之二醇之方法 為，將上述式㈣所表示之經取代環戊_之環/乙烧環 水解。藉由滿足該必要條件， 衣 ,要條件可實現於合成茉莉系香料時 要之、成為將順式型雙鍵導入至側鏈上之立足點的 立體選擇性導入二醇。 上述式（20)所表示之二醇，其中—個特徵為，側鍵上且 有:醇，可用作對於茉莉系香料等有用之經取代環戊嗣時 之中間體。式（20)化合物係本發明開始時可提供者。 上述式㈣中’ R3°表示碳數1〜8之鏈狀或分支狀之燒 基、稀基、快基，該等基含有氣、演、氮、氧、硫、鐵、 鈷等雜原子。作為R^>之具體例，作為炫基可列舉甲基、 乙基、丁基、戊基、己基，作為婦基可列舉戊稀基，作為 块基可列舉戊絲等。作為戊烯基可料順]•㈣基、S 經基順_2_戊稀基’作為戊絲可列舉2.戊炔基、5•經基_ 2-戊块基等’較好的是烧基，最好的是甲基或乙基^ 與R28相同。 上述式（2〇)中，R31表示氫原子或者碳數1至8之鏈狀、分 112457.doc •53 · 1308147 支狀或環狀烧基、烯基、炔基。作為r31之具體例作為 院基可列舉甲基、乙基、丁基、戊基、己基，作為稀射 列舉戊烯基，作為快基可列舉戊快基等。作為戊歸基可列 舉順-2-㈣基、5•祕·順·2_戊縣，作為錢基可列舉 2_戊炔基、5-羥基_2_戊炔基等’較好的是垸基，最好的是 甲基或乙基。R31可與r29相同，r3〇與r31可相同。 水解，可採用使用酸觸媒或鹼觸媒之眾所周知之方法。 作為酸觸媒之具體例，可列舉鹽酸、硫酸、過氯酸， =觸媒’可列舉氫氧化納、氫氧化㈣，較好的是酸觸 媒:最好的是過氣酸。觸媒之使用量，相對於上述式 表不之經取代環戊埽鋼較好的是0.01至20倍莫耳，最 是〇_〇5至1〇倍莫耳。 介ΓΓ上述水解時’以提高反應物之相溶性等作為目的， 亦可含有親水性溶劑。顏 冑親水性洛劑例如，作為醇㈣#j， 了歹j舉甲醇、乙醇、正醇、二 列舉-△麟 备 第二丁醇，作為喊系溶劑可 好的是第三丁醇其令’醇系溶劑中較 是四… 較好的是四氫咬喃，最好的 疋四虱呋喃。親水性溶劑 取訂扪 至2〇重量重量份水較好的是〇〇! 主別室量伤’最好的是〇,1 份式（19)所表示之經 又，相冑於1重量 中、，、鱼茹鉍丄、代％戊烯酮較好的是0.1至500重量 伤，進而較好的是^⑻重量份。 ϋ菫置 水解溫度通常較好的 贼。 ㈣疋〇c至50°c左右’最好的是10至 上述反應終止後，可 眾所周知之方法純化，獲得目的 112457.doc •54· 1308147 之式（20)化合物。 〈第8發明> 本發明為上述式（29)所表示之經取代環戊酮之製造方 法，其特徵為，包含下述9個步驟。藉由滿足該必要條 件，可使用廣泛使用之裝置且高立體選擇性製造上述式 (29)所表示之經取代環戊酮。上述式（29)之經取代環戊酮 為上述式（2)所表示之經取代環戊酮之一種形態，係作為茉 莉系香料特別有用之結構。 [1] 第一步驟：將1,3-環戊二酮醚化，製造上述式（21)所表 示之化合物之步驟。 [2] 第二步驟：使上述式（21)所表示之化合物重排，製造上 述式（22)所表示之化合物之步驟。 [3] 第三步驟：將上述式（22)所表示之化合物醚化，製造上 述式（23)所表示之烯酮之步驟。 [4] 第四步驟：使丙二酸酯加成於上述式（23)所表示之烯酮 且使之脫碳酸，製造上述式（24)所表示之經取代環戊烯酮 之步驟。 [5] 第五步驟：選擇性氧化上述式（24)所表示之經取代環戊 烯酮側鏈之雙鍵，製造上述式（25)所表示之化合物之步 驟。 [6] 第六步驟：將上述式（25)所表示之化合物之環氧乙烷環 水解，製造上述式（26)所表示之二醇之步驟。 [7] 第七步驟：氫化上述式（26)之5員環内之雙鍵，製造上 述式（2 7)所表示之化合物之步驟。 112457.doc -55- 1308147 [8] 第八步驟··將上述式（27)所表示之化合物之二醇二氧戊 環化，製造上述式（28)所表示之化合物之步驟。 [9] 第九步驟.於羧酸酐之存在下分解上述式（28)所表示之 化合物，製造上述式（29)所表示之經取代環戊酮之步驟。 對以下各步驟進行說明。 [第一步驟] 首先，將1，3-環戊二酮醚化，製造上述式（21)所表示之 化合物。 上述式（21)中，R32表示氫原子或者碳數丨至8之鏈狀或分 支狀之烷基、烯基、炔基，該等基含有氣、溴、氮、氧、 硫、鐵、鈷等雜原子。作為R32之具體例，作為烷基可列 舉曱基、乙基、丁基、戊基、己基，作為烯基可列舉戊烯 基’作為炔基可列舉戊炔基等。作為戊烯基可列舉順_2_戊 烯基、5-經基·順_2-戊烯基，作為戊快基可列舉2_戊炔 基、5_羥基_2-戊炔基等，較好的是烷基，最好的是甲基或 乙基。 醚化之方法可基於一般方法。例如可列舉於酸觸媒之存 在下’於苯或甲苯中進行加熱回流下述式（43) \ m (式中’ R3 2表示上述含義） 所表示之醇與1，3-環戊二酮，共沸地去除副生之水之方 法或於驗存在下，使下述式（44) 112457.doc • 56 · 1308147
m (式中，R32表示上述含義，x表示南素原子） 所表示之烯丙基齒與環戊二_5〇〜12(rcir 等，較好的是前者之方法。 於採用前者方法之情形時’上述式（43)所表示之醇之量 相對於1’3-環戊二酮較好的是m倍莫耳，最好的是u 至5倍莫耳。作為酸觸媒之㈣量較好的是相對於環戊 二網為G.G1至2G倍莫耳，最好的是G.1至H)倍莫耳。苯或甲 ，之使用量較好的是相料丨重量份丨，3_環戊二_為〇〇5重 篁份以上且不足麵重量份。更好的是〇1重量份以上且 不足500重量#，最好的是【重量份以上且不足2〇〇重量 份。加熱回流以及共彿地除去副生之水之方法可依據眾所 周知之方法。 另-方面’於採用後者方法之情形時’上述式（44)所表 示之稀丙基i之量較好的是相對於u環戊二酮為l2〇倍 莫耳’最好的是Η至5倍莫耳。鹼之量較好的是相對於 Μ-環戊二嗣為丨至“倍莫耳，最好的是丨丨至⑺倍莫耳。 [第二步驟] 繼而，使上述式(21)所表示之化合物重排，製造上述式 (22)所表示之化合物。 上述式（22)中，R表示氫原子或者碳數丨至8之鏈狀或, 支狀烷基、縣、快基’該等基可含有氣、漠、氮、氧 硫、鐵、姑等雜原子。作為R33之具體例，作為烧基可 H2457.doc -57- 1308147 舉甲基、乙基、丁基、戊基、己基’作為烯基可列舉戊稀 基，作為絲可列舉⑽基作為«基可列舉順_2_戊 歸基、5·減順·2_㈣基，作為戊炔基可料2_戍快 基、5_經基_2戊快基等’較好的是絲，最好的是甲基或 乙基。R33可與R32相同。 重排通常可僅❹熱實現。例如，可於溶劑中或無溶劑 之條件下加熱至5(^25(rc。較好的是㈣2m：，最 是 120至 160°C。
作為溶劑之具體例，作為烴系溶劑可列舉甲苯、二甲 苯’作為胺溶劑可列舉三甲基。比咬等，較好的是煙系溶 劑，其中較好的是二甲苯。溶劑之使用量，相對於^重量 份上述式⑼所表示之化合物，較好的是〇1至_重量 份’最好的是1至200重量份。 [第三步驟] 繼而，將上述式（22)所表示之化合物縫化’製造上述式 ⑼所表*之烯_。此處所得之上述式（23)之化合物，直 中二固特徵為，於側鏈上具有反式型雙鍵，係作為合成對 於茉莉系香料等有用之經取代環相的中間體等極其有用 之化合物，可於本發明開始時提供。 上述式（23)巾’ R“表示氫原子或者碳數丨至8之鏈狀或分 支狀烷基、烯基、炔基，該等基可含有氣、溴、氮、氧、 硫、鐵、姑等雜原子。作為r33之具體例，作為燒基可列 舉〒基、乙基、丁基、戊基、己基，作為稀基可列舉戊稀 基，作為絲可列舉錢基#。料戊料可科順1戍 112457.doc -58· 1308147 稀基
乙基。 %羥基-順_2_戊烯基，作為戊炔基可列舉2•戊炔 羥基·2-戊炔基等，較好的是烷基，最好的是曱基或 R34可與R33相同。 一 、上述式（23)中’ R35表示碳數⑴之鏈狀、分支狀或環狀 ^ β作為之具體例’作為燒基可列舉 甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁 基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、環己基、节基，
作為烯基，可轉心基、甲基烯丙基等，較好的是烧 基，最好的是甲基或乙基。R34與R35可相同。 縫化之方法並無，考慮到安全性或簡便性之方面，較好 的是於酸觸媒之存在下’添加具有對應於式（22)化合物之 取代基之醇並加熱之方法。 酸觸媒之例中，作為礦酸，可列舉氯化氫、硫酸、鱗 酸，作為有⑽可料對f料酸，料金媒可列 舉四氯化鈦等。考慮到收率與價格之方面，較好
氫或硫酸。酸觸媒之量相對於式(22)化合物較好的是0 01 至10倍莫耳。 具有對應之取代基之醇（R35_OH)之量較好的是相對於式 (22)化合物為1至1〇〇倍莫耳。又加熱溫度較好的是至 120°C。更好的是”至丨⑽力，進而較好的是6〇。〇至9〇它。 [第四步驟] 繼而，藉由使丙二酸酯加成於上述式（23)之烯酮且進行 脫碳酸反應而製造上述式（24)之經取代環戊烯酮。該反應 係起始於對於上述式（23)之烯酮之丙二酸酯之共軛加成反 112457.doc -59- 1308147 應，繼而進行烷氧基之脫離反應與脫碳酸反應的反應。 上述式（24)中，R36表示氫原子或者碳數丨至8之鏈狀或分 支狀之烷基、烯基、炔基，該等基可含有氯、溴、氮、 氧、硫、鐵、銘等雜原子。作為r36之具體例，作為院基 可列舉、乙基、丁基、戊基、己基’作為烯基可列舉 戊婦基，作為快基可列舉戊快基等。作為戊稀基可列舉 順-2-戊烯基、5-羥基_順_2_戊烯基，料戊炔基可列舉2_ 戊炔基、5_經基|戊炔基等，較好的是㈣，最好的是甲 基或乙基。R36可與R34相同。 衣不虱原子或者碳數 现八（24)中 支狀或環狀院基、稀基 '块基。作為r37之具體例，作: =可列舉甲基、乙基、丁基、戊基、己基，作為稀心 2牛戍婦基，作為块基可列舉戊块基等。作為戊婦基可列 順-2-戍職、5，基_順_2•㈣基，料戊块基可列舉 基、％經基I戊块基等，較好的是燒基，最好的是 甲基或乙基。尺36與尺37可相同。 該步驟之操作可基於眾所周知之方法。例如，使驗金屬 =:先作用於丙二，去除丙二酸…性= 加熱:方法/處較為簡便的是加人上述式（23)之婦嗣並 醋之量較好的是相對於該稀飼為倍莫耳， 丙-至5倍料。垸氧基驗金屬之錄好的是相對於 丙一酸醋為1至5供豈JS： 屬之貌的是1至2倍料。作為驗金 醇鹽之例可列㈣醇納、乙㈣、甲醇鉀、乙醇 112457.doc • 60 - 1308147 鉀、第三丁醇鉀等，較好的是甲酵鈉。 反應溫度考慮到工業實施時之容易性，較好的是$ 〇 至 l〇〇°C之範圍。更好的是60°c至90°c。 [第五步驟] 繼而’藉由選擇性氧化上述式（24)所表示之經取代環戍 烯酮之側鏈上之反式型雙鍵，保持側鏈雙鍵之組態，且導 入環氧乙烧環，而製造上述式（25)之化合物。 上述式（25)中，R38表示氫原子或者碳數丨至8之鏈狀或分 支狀烷基、烯基、炔基，該等基可含有氣、溴、氮、氧、 硫、鐵、鈷等雜原子。作為R3«之具體例，作為烷基可列 舉甲基、乙基、丁基、戊基、己基，作為稀基可列舉戊稀 基，作為炔基可列舉戊炔基等。作為戊烯基可列舉順_2_戊 烯基、5_羥基-順-2-戊烯基，作為戊炔基可列舉2_戊炔 基、5-羥基-2-戊炔基等，較好的是烷基，最好的是甲基或 乙基。R38可與R36相同。 上述式（25)中，R39表示氫原子或者碳數丨至8之鏈狀、分 支狀或環狀烷基、烯基、炔基。作為R39之具體例，作為 烷基可列舉甲&、乙基、丁基、戊基、己基，作為烯基可 列舉戊縣，作為絲可列舉戊絲等。作為戊稀基可列 舉順-2-戊烯基、5_經基_順_2_戊烯基，作為戊块基可列舉 2-戊炔基、5_羥基_2_戊炔基等，較好的是烷基，最好的是 甲基或乙基。R39可與R37相同，R38與r39可相同。 對於僅選擇性氧化上述式（24)之經取代環戊烯酮侧鏈上 之反式型雙鍵’例如，可使用過氧化物簡單實現。作為過 112457.doc •61 - 1308147 ^物之具體例，作為過酸可列舉過甲酸、過乙酸 二：、間氯過苯曱酸(間CPBA)，作為氣 ： 過氧化氫、第三丁基氯化過氧化物、異丙 N舉 等。較好的是過酸，最好的是、 乳化物 :化物之使用量較好的是招對於上述式⑼之經取代環： 烯酮為1至10倍莫耳，最好的是⑴倍莫耳。 戍 =需要，可使用鈒系、㈣，系等觸媒。 =用1並無限制’較好以相對於過氧化物狀_ = 莫耳’最好的是〇·1至5倍莫耳。 。 可輯需要❹溶#卜例如，作為_溶劑可 纺一：、甲本、二〒苯，作為由素化烴系溶劑可列舉氯 氣二氣甲烧等。較好的是齒素化烴系溶劑，最好的是二 氯甲炫。溶劑之使用量並無限制，較好的是 = 份上述式⑽所表示之經取代環戊相為 重= Π好的是1至2〇°重量份。對該氧化反應之溫度並= 制，較好的是〇至5(rc，最好的是〇至3〇。〇。 …、 [第六步驟] 繼而藉由將上述式（25)所表示之經取代 氧乙烧環水解而製造上述式（26)所表示之二醇、。'之環 上述式（26)中，R4°表示氫原子或者碳數⑴之鏈狀或八 支狀烧基、婦基、快基，該等基可含有氯、埃、氮刀 硫、鐵、錯等雜原子。作為r4〇之具體例， :曱基、乙基、丁基、戊基、己基，作為烯基可二= 土，作為块基可列舉戊快基等。作為戊烯基可列舉順_2_戊 112457.doc -62- 1308147 烯基、5-羥基-順-2-戊烯基，作為戊炔基可列舉2_戊炔 基、5-羥基-2-戊炔基等，較好的是烷基，最好的是甲基或 乙基。R40可與R38相同。 上述式（26)中，R41表示氫原子或者碳數〗至8之鏈狀、分 支狀或環狀烷基、烯基、炔基。作為之具體例，作= 烷基可列舉甲&、乙基、丁基、戊基、己基， 可
列舉戊縣’料絲可料戊絲#。作為㈣基可列 舉順-2·戊烯基、㈣基_順_2_戊縣，作為錢基可列舉 戊炔基、域基_2_戊块基等，較好的是燒基，最好的是 甲基或乙基。R“可與R”相同，r4。與r41可相同。 水解可採用使㈣觸媒或驗觸媒之眾所周知之方法 為酸觸媒之具體例，可而丨與 ^ 例了列舉鹽酸、硫酸、過氯酸，作為驗 觸媒可列舉氫氧化鈉、氫氧 甘士私 風乳化卸等。其中較好的是酸觸 媒’最好的是過氣酸。對觸媒 觸媒之使用量並無限制，較好的 疋相對於上述式（25)之經 丄取代環戊烯酮為〇〇1 耳，最好的是〇_〇5至10倍莫耳。 〇倍莫 7中，以提高反應物之相溶性等為目的，可含雜 性溶劑。作為親水性溶劑 ’、' 醇、正丁醇、第三丁劑可列舉甲醇、2
氫呋喃 ’作為醚系溶劑可列舉二乙醚、E 風天南、二噁烷等。其φ，鮮么a m,μ a ^ 、中醇系洛劑中較好的是第=了 和’醚系溶劑令較妊砧θ ^ 7 ^ ,,,.. ，疋四虱呋喃。最好的是四氫呋喃 親水性溶#]之❹f 鼠夭喃。 至20重量份，最好的是h 份水，較好的是0.0】 的疋°，1至μ重量份。 水解之溫度較好的是〇 至50C左右，最好的是1〇至 112457.doc
•63 . 1308147 4〇°C。 [第七步驟] 進而’藉由氫化上述式(26)所表示之二醇之5員環内雙 鍵’而製造上述式（27)之化合物。 上述式（27)中，W表示氫原？或者碳數⑴之鏈狀或分 支狀烷基、烯基、炔基’該等基可含有氯、演、氮、氧、 =、鐵、始等雜原子。作為f之具體例，作為燒基可列
:甲基、乙基、丁基、戊基、己基，作為稀基可列舉戍婦 基’作為㈣W舉錢基#。料料基可料順上戍 歸基、5·經基.順·2_戊烯基，作為戊炔基可列舉2_戍、块 基、5，基_2_戊炔基等’較好的是燒基，最好的 乙基。R42可與R4〇相同。 土 5 上述式（27)中，1143表不氫原子或者碳數u 8之鍵狀、^ 支狀或環狀烷基、烯基、炔基。作為R43之具體例，作; 燒基可列舉甲基、乙基、丁基'絲、己基，作為婦基; 列舉戊縣，作為块基可列舉戊炔基等。作為㈣基二歹 舉順-2姻基、5·祕令2姻基，作為戊炔基可列摩 2_戍炔基、5•録_2_錢基等，較好的是絲，最好的g 甲基或乙基。R43可與R41相同，r42與r43可相同。 穴 作為氫化之Μ ’例如’可列舉❹觸媒之方法作 早例。使㈣媒之氫化中，氩—般自相對於形成雙鍵之运 為同-方向鍵合…可選擇性合成作為本發明目的之 順-2,3·二取代環戊酮。 作為觸媒可使用廣泛使用者，活性高低方面較好的是過 112457.doc • 64 - 1308147 渡金屬觸媒。作為非均相车 此 觸媒之例，作為碳負載系觸 媒，可列舉Pd-碳、Rh-碳、R 、載系觸 媒可列舉—、队二 觸媒可列舉PtQ2;作為金屬系觸=作為乳化物系 觸媒可列舉阮尼-Ni ;作為蛋白質負牛Pt ’作為合金系 等。作為均相系觸媒之例，苹;1列舉知-Pd (RhCliPPh U蓉，β β 歹J + Wllklns〇n 錯合物 (KtiU(PPh3)3)專’反應後分離 系雜财甘士私丄 办易方面較好的是非均相 系觸媒’其中較好的是碳負载 夕祜田e ah 上 取奸的疋pd-碳。觸媒 之使用置，例如，相對於丨重量 式（Μ)化合物，較好的是 0.01〜100重量份莫耳。再者 敉好的疋 ω ^ 者妷負載系觸媒之碳亦含有活 十兔。作為非均相系觸媒之碳負六 ,, '载系浴劑或無機物負載系 溶劑中，對過渡金屬之負載量 員戰糸 5〇 wt%，最好的是1至2〇 wt%。 疋·至 上述式（26)所表示之化合物 „ t 初之虱化，容易於常壓下進 仃，以進一步提高反應速度等 ^ ,,2. 寺為目的，亦可於例如1至10 kg/cm左右之加壓條件下進行。 溶劑之種類亦無限制，作Λ ^ . 卞马醇系溶劑可列舉甲酵、乙 醇、丙醇、異丙醇、丁 ^異丁醇、第三丁醇 溶劑可列舉二乙醚、四氯 _ ‘'…、 % H + 一％烷；作為烴系溶劑可 列舉笨、甲本、二甲苯；作為 鉍 , 勹熳駸系溶劑可列舉乙酸、丙 酸、丁酸、丙二酸、乳酸；作為 卞為酉曰系各劑可列舉上述羧酸 之甲酉曰、乙知、丙酯、丁酯，·作 φ ^ ^ ^ 卞马酿1系溶劑可列舉丙酮、 甲基乙基酮；作為無機系溶劑 —你 „ 列舉水、超臨界C〇2等， 違等既可單獨使用亦可混合使 使用較好的是羧酸系溶劑或 112457.doc -65- 1308147 系今劑最好的疋乙酸或乙酸乙酯。對溶劑之使用量並 無限制，較好岐相對於1重量份上述式（26)所表示之二醇 為ο·1重量份以上且不足1000重量份，最好的是1重量份以 上且不足500重量份。 對於反應溫度並無特別限制，考慮到使用性方面，較好 的疋-30C至100t ’更好的是_2〇。〇至5〇。〇。最好的是_1〇至 50°C。 [第八步驟] 繼而，藉由將上述式（27)所表示之化合物之二醇二氧戊 環化而製造上述式（28)之化合物。 上述式（28)中’R4表示氫原子或者碳數1至8之鏈狀或分 支狀垸基、縣、炔基，該等基可含有氣、漠、氮、氧、 硫、鐵、姑等雜原子。作為r44之具體例，作為烧基可列 舉甲基乙基丁基、戊基、己基，作為稀基可列舉戊稀 基’作為炔基可列舉戊絲等。作為料基可列舉順·2_戊 烯基、5-羥基-順_2_戊烯基’作為戊炔基可列舉2_戊炔 基、5-羥基-2-戊炔基等，較好的是烷基，最好的是甲基或 乙基。R44可與R42相同。 土 上述式（28)中，R45表示氫原子或碳數丨至8之鏈狀、分支 狀或環狀院基、烯基、炔基。作為r45之具體例 : 基可列舉甲基、乙基、丁基、戍基、己基，作為稀基；； 舉戍埽基，作為快基可列舉錢基等。作為㈣基可列舉 順-2-戊稀基、5-經基-順-2-戊稀基，作為戊炔基可列舉2 戊炔基、5-羥基-2-戊炔基等，較好的是烷基，最好的是甲 U2457.doc -66 - 1308147 基或乙基。R45可與R43相同沒，r44與r45可相同。 上述式（28)中，2表示碳數丨至6之烷氧基或胺基。作為z 之’、體例’作為院氧基可列舉甲氧基、乙氧基、丁氧基， 1乍為胺基可列舉二甲基胺基、二乙基胺基、二丁基胺基 等，較好的是烷氧基，最好的是甲氧基。 二氧戊環化之方法可基於眾所周知之方法。例如，可列 舉於酸觸媒存在下使之與原甲酸甲§旨等原甲酸烧基醋反應 之方法、或於對甲苯膦酸等酸觸媒之存在下使n，n_二甲基 甲醯胺—甲基縮醛等N，N_二烷基甲醯胺二烷基縮醛反應之 方法。較好的是使之與原甲酸烷基酯反應之方法，最好的 是使用原甲酸甲醋之方法。原、甲酸院基酿之量較好的是相 對於1重#份上述（27)所表示之化合物狀G5重量份以上且 不足1〇〇〇重量份。更好的是01重量份以上且不足·重量 份，最好的是1重量份以上且不足200重量份。 作為酸觸媒之例，作為礦酸可列舉氣化氣、硫酸、鱗 酸；作為有機酸可列舉對甲苯鱗酸；作為金屬系觸媒可列 舉四氯化鈦等’考慮到收率與價格方面，較好 膦酸。酸觸媒之量較好的是相對於上述式（27)所2干之化 合物為0.01至20倍莫耳，最好的是〇丨至⑺倍莫耳。不 反應溫度例如較好的是2 〇至15 〇。「 m 瞭 ，最好的是50至 [第九步驟] 示之 最後，藉由於叛酸肝之存在下分解上述式⑵) 化合物而製造上述式（29)經取代環戊嗣。 112457.doc -67- 1308147 上述式（29)中，R46表示氫原子或者碳數丨至8之鏈狀或分 支狀烷基、烯基、炔基，該等基可含有氣、溴、氮、氧、 硫、鐵、鈷等雜原子。作為R46之具體例，作為烷基可列 舉曱基、乙基、丁基、戊基、己基，作為稀基可列舉戊稀 基，作為炔基可列舉戊炔基等。作為戊烯基可列舉順_2戊 烯基、5-羥基-順-2-戊烯基，作為戊炔基可列舉孓戊炔 基、5_羥基-2-戊炔基等，較好的是烷基，最好的是曱基或 乙基。R46可與R44相同。
上述式（29)中，R47表示氫原子或者碳數丨至8之鏈狀、分 支狀或環狀烷基、烯基、炔基。作為R47之具體例，作為 烷基可列舉甲心乙基、丁基、戊基、己基，作為烯基; 列舉戊，作為炔基可轉錢基#。料㈣基^列 舉順-2-戊稀基、5-經基-順_2_戊稀基，料戍块基可列舉 2-戊快基、5-經基-2-戊炔基等，較好的是烷基，最好的是 甲基或乙基。R47可與R45相同，尺46與厌47可相同。 至於羧酸肝之種類，較好的是低級羧酸肝，最好的是乙 酸針。對缓酿針之使用量並無限制，較好的是相對於1 量份上述式（28)所表示之化合物為〇1重量份以上且不足 10 0 0重量份，最好的是1曹晉& u 里里ro取灯旧疋丄夏重伤以上且不足5〇〇重量份。 分解溫度條件可基於眾所周知之方冰 n ^之方法，較好的是50至 200°C，最好的是80至180。(：。 獲得目的 上述反應終止後，可以眾所周知之方法純化 之式（29)之經取代環戊酮。 〈第9發明〉 112457.doc -68-
1308147 本發明之第9係包含下述3步驟之上製造述式（33)所表示 之化合物之方法。藉由滿足該必要條件，可使用廣泛使用 之裝置且有效地製造上述式（S3)所表示之化合物。上述式 (33)所表示之化合物作為製造上述式⑺所表示之經取代環 戊酮時之前驅體有用。 [1] 第-步驟：於鹼之存在下，使1，3-環戊二酮與下述式 (30)所表$之化合物反應，製造下述式（31)所表示之化合 物之步驟。 [2] 第二步驟：將上述式（31)所表示之化合物醚化，製造下 述式（32)所表示之烯酿|之步驟。 m第三步驟：使丙二酸⑽成於上述式（32)所表示之稀綱 且使之脫碳酿，製造下述式（33)所表示之化合物之步驟。 對於以下各步驟進行說明。 [第一步驟] 首先，於驗之存在下梯1 1， 一 廿仗卜便込3-^戊二酮與上述式（3〇)所： 示之化合物反應。 上述式（3G)中’ R48表示氫原子或者碳數1至8之鏈狀或j 支狀烷基、烯基、炔基’該等基可含有氯、溴、氮、氧 硫、鐵、料雜原子。作為r48之具體例，作為燒基^ 舉甲基、乙基、了基、絲、己基，作為縣可列舉戊力 基，作為炔基可料^基#。作為戊縣可_順以 ^基、，5_歸_順_2_戊烯基，作為錢基可列舉2_戊相 土其5-經基_2•戊块基等，較好的是㈣，最好的是甲基邊 土上述式（30)中，又表不脫離基。對脫離基之種類里 H2457.doc •69- 1308147 無限制，例如，作為鹵素原子可列舉氯、演、峨，作為確 酸醋基，可列舉對甲苯續酸醋基或甲燒續酸醋基。上述= _中，虛線表示鍵可有可無。即，表示三鍵或雙鍵。 上述式（31)中，R”表示氫原子或者碳數⑴之鏈狀或分 支狀烧基、婦基、快基，該等基可含有氣、漠、氮、氧、 :、鐵、料雜原子。作為R，具體例，作為烧基可列 =甲基、乙基、丁基、戊基、己基，作為烯基可列舉戊稀 基，作為快基可列舉戊快基等。作為戊烯基可列舉順_2_戊 =基、5·經基·順·2·戊稀基，作為戊炔基可列舉2_戊块 2其5^_2姻基等，較㈣U基，最㈣是甲基或 可與Μ8相同。上述式叫中，虛線表示鍵可有 可…、。即，表示三鍵或雙鍵。 ^可使用廣泛使用者。例如，作為金屬氫氧化物，可列 舉氫氧化鐘、氫氣化叙|翁条 鹽，了,丨與山 卸、氯氧化弼；作為碳酸 可列舉奴酸納、碳酸氫納、碳酸卸、碳酸氯卸；作為 金屬烧氧化物，可列舉甲醇納、乙醇納、甲醇卸、乙醇 醇卸;作為金屬酿胺鹽’可列舉二異丙 1、：：基：:夕論等。較好的是金屬氨氧化物或碳酸 ^最好的疋氫氧化鉀或碳酸鉀。 驗之使用量較好的是相對 耳，最好的是…倍莫耳。’哀戍二嗣為1至2〇倍莫 上述式⑽所表示之化合物之量相對於α環戊 較好的是1錢倍莫耳，最好的是！至5倍莫耳。— 作為溶劑，作為醇系溶劑可列舉甲醇、 112457.doc •70· 1308147 丙醇、丁醇、異丁醇、楚一^ # 醇第二丁醇；作為醚系溶劑可列皋二 乙醚、四負咹咗 — 苯一 南—噁烷；作為烴系溶劑，可列舉苯、甲 本 甲苯，作為無機系溶劑可列舉水、超臨界c〇2箅， 該等可單獨使用介 2卞 肖亦可混合使用。較好的是醇系溶劑或無機 :、冷’，最好的是水。對溶劑之使用量並無限制，較好的
疋相對於1重量份！，3·環戊二嗣為〇 ι重量份以上且 10 0 0重量，异k B 伤最好的是1重量份以上且不足500重量份。反 應溫度較好的是25t至15(rc，最好的是4G至12(rc。 [第二步驟] 繼而，將上述式（31)所表示之化合物醚化，製造上述 (32)之烯酮。 > 上述式（32)t ’ R5G表示表示氫原子或者碳數丨至8之鏈狀 或分支狀烷基、烯基、炔基，該等基可含有氣、溴、氮、 氧、硫、鐵 '始等雜原子。作為R5〇之具體例，作為院美 可列舉甲基、乙基、丁基、戊基、己基，作為稀基可二 戊烯基，作為炔基可列舉戊炔基等。作為戊烯基可列舉 順-2-戊烯基、5-羥基-順-2_戊烯基，作為戊炔基可列舉孓 戊炔基、5-羥基-2-戊炔基等，較好的是烷基，最好的是甲 基或乙基。R5。可與R、目同。上述式（32)中，虛線表=鍵 可有可無。即，表示三鍵或雙鍵。 上述式（32)中’ R51表示碳數1至8之鏈狀、分支狀或環狀 院基、稀基、炔基。作為R之具體例，作為院基可列舉 甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第一丁 基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、環己基、苄美 112457.doc -71 - 1308147 作為烯基可列舉烯丙基、甲基稀丙基等，較好的是燒基， 最好的是甲基或乙基。汉5〇與尺5丨可相同。 疋土 對於上述式（31)所表示之化合物之越化方法並無限制， 考慮到安全性或簡便性之方面，較好的是於酸觸媒之存在 下，添加並加熱具有對應於式（31)化合物之取代基之醇 方法。 ' 、 酸觸媒中，作為礦酸可列舉氯化氫、硫酸、錢；作為 有機酸，可列舉對甲苯膦酸；作為金屬系觸媒可列舉四氣 化鈦等，考慮到收率與價格之方面，較好的是氯化氯或硫 酸。酸觸媒之量較好的是相對與式於（13)化合物為〇〇1至 10倍莫耳。 具有對應之取代基之醇（RM_0H)之量較好的是相對於式 (31)化合物為1至1〇〇倍莫耳。 反應溫度考慮到工業實施之容易性方面，較妤的是5(rc 至120t之範圍’更好的是心丨⑽。c，進而較好的是6代 至 90°C。 [第三步驟] 進而，藉由使丙二酸酯加成於上述式(32)之烯酮且進行 脫碳酸反應而製造上述式（33)所表示之化合物。 上述式（33)中，R52表示氫原子或者碳數之鍵狀或分 支狀烧基、烯基、炔基，該等基可含有氣、漠、氣、氧、 硫、鐵、钻等雜原子。作為r52之具體例，作為院基可列 舉甲基乙基、丁基、戊基、己基，作為稀基可列舉戍烯 基，作為絲可列舉錢基等。作為戊烯基可列舉順_2_戊 112457.doc S： •72· 1308147 稀基、5-羥基-順_2_戊烯基，作為戊炔基可列舉2-戊块 基、5-經基_2_戊炔基等’較好的是烷基，最好的是甲基或 乙基。R52可與R5〇相同。上述式（33)中，虛線表示鍵可有 可無。即，表示三鍵或雙鍵。 上述式（33)中，R53表示碳數丨至8之鏈狀、分支狀或環狀 烷基、烯基、炔基。作為R53之具體例，作為烷基可列舉 甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁 基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、環己基、苄基， 作為婦基可列料丙基、甲基烯丙基等，較好的是炫基， 最好的是曱基或乙基。R52與R53可相同。 化合物之方法 該反應係起始於對於上述式（32)之稀綱之丙二酸醋的共 輛加成反應’繼而進行絲基之脫離反應與脫碳酸反應之 反應。該反應操作可基於眾所周知之方法。例如，使驗金 屬之烧醇鹽預先作㈣丙：酸㈣去除丙二㈣之活性氮 生成陰離子’此處較為簡便的是添加並加熱上述式（32)之 丙二酸醋之使用量較好的是相對於該係酮為倍莫 耳’最好的是！至5倍莫耳1絲基驗金屬 Γ制，較好的是相對於丙二酸料⑴倍莫耳，最好較 =莫耳。作為驗金屬之院醇鹽之例，可列舉甲醇納、 乙_、甲醇鉀、乙醇鉀、第三丁醇卸等，較好的是甲醇 反應溫度考慮到 工業實施時之容易性 較好的是50°c至 112457.doc •73· 1308147 C之範圍。更好的是60。。至9〇。。。 上述反應終止後，可 之式（33)化合物。 ，…之方法純化’獲得目的 〈第10發明> 二：：係上述式(35)表示之甲基環戊烯酮類之f 酸。，為’將上述式（34)所表*之化合物脫碳 上述式（34)所表*之化合物係作為茉莉酮酸酯類 周：之物質’係僅對5員環内之雙鍵實施氫化而簡 =:酮酸醋類之有用物質。即，藉由將該化合物 為起始物^不僅可根據本發明獲得作為菜莉系香料等有 =甲基環戍_類，亦可衍生製造作為茉莉系香料等極 制=且需求較大之茉莉，酸醋類。於香料業界，機動性 種香料方面必不可少’如此由同-種起始物質衍 生製造多種㈣香料對於原材料或設備之調配為較大 點乂上述式⑼之甲基環戍稀鋼類，不僅為其自身有用 之末灸系香科骨架，同時作為用以獲得作為茉莉系香料等 有用之上述式（2)化合物之前驅體亦有用。上述式⑼之化 合物亦可用作用以合成其他前列腺素或類固醇之前驅體。 上4式（34)中，R”表示氫原子或者碳數卜8之鍵狀或分 支狀之烧基、烯基、块基，料基可含有氯、演、氮、 氧、硫、鐵、钴等雜原子。作為r54之具體例，作為烧基 可列舉曱基、乙基、丁基、戊基、己基，作㈣基可歹^ 戊稀基，作綠基可料戊炔基等。作為戊縣可列舉 112457.doc -74· 1308147 順-2-戊烯基、5-羥基-順-2-戊烯基，作為戊炔基可列舉2_ 戊炔基、5-羥基-2-戊炔基等。考慮到應用於茉莉系香料之 情形時，除戊基以外，亦可較好使用順_2_戊烯基、2_戊炔 基、5-經基-順-2-戊婦基、5-羥基_2_戊炔基等。 上述式（34)中，R55表示氫原子或者碳數丨至8之鏈狀、分 支狀或環狀烷基、烯基、炔基。作為R55之具體例，作為 烷基可列舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁 基、第三丁基、正戊基'正己基、正庚基、正辛基、環己 基、节基，作為烯基可列舉烯丙基、甲基烯丙基等，較好 的是院基’最好的是甲基或乙基eR、R55可相同。 乂，（35)中，R表示氫原子或者碳數1〜8之鏈狀或分 支狀炫基、婦基'快基，該等基可含有氯、漠、氮、氧、 硫、鐵、姑等雜原子。作為R56之具體例，作為燒基可列 舉甲基、乙基、丁基、戊基、己基、庚基 '辛基、壬基， 作為烯基可列舉戍烯基，作為快基可列舉戊炔基等。作為 戊稀基可列舉順-2- 7¾、膝C V- # ' 戊烯基、5_羥基-順_2_戊烯基，作為 戊炔基、5铺_2_戍炔基等。考慮到應用於
茉利系香料之情形時，岭士、I f除戊基以外，亦可較好使用順-2-戊 烯基、2姻基、5%基_順_2_戊烯基、 等。R56可與R54相同。 戍炔基 對於上述脫碳酸，可使用眾所周知之方法。例如，r5 :用氯=情形時’可使用甲醇、乙醇或四氯蝴廣泛 可於酸或驗之存在不進行加熱而實現。又， 土之N形時’將二甲基亞礙作為溶劑，可於氯化 112457.doc •75· 1308147 鈉之存在下進行加熱而實現。 示之化合 酸或鹼之量，較好的是相對於上述式（3句所表 物為0.01至20倍莫耳，最好的是〇1至1〇倍莫耳。 溶劑之量較好的是相對於丨重量份上述式（34)所表示之 化合物為0.1重量份以上且不足1000重量份，最好的是夏重 量份以上以足·重量份。又，加熱溫度通常為㈣至 2〇0°C。更好的是 50°C 至 180。(：。 上述反應終止後，可以眾所周知之方法純化，獲得目的 之式（3 5)之經取代環戊酮。 <第11發明> 本發明之第11係包含τ述兩個步驟之上述式（39)所表示 之γ-内醋類之製造方法。藉由滿^該必要條件，可安全且 簡便製造目的之γ_内酯類。 []，步驟·於上述式（37)所表示之醇之存在下，藉由氯 化風使上述式（36)所表示之糠醇斷裂，製造上述式（38)之 γ-酮酯之步驟。 [2]第二步驟：還肩 一 通席上迷式（38)之γ-酮酯，製造下述式（39) 所表示之γ-内酯類之方法。 對以下各步驟進行說明。 [第一步驟] 首先於上述式（37)所表示之醇之存在下，藉由氯化氫 使上述式（36)所矣-
衣不之糠醇斷裂，製造上述式（38)之γ-酮 醋。具體而言，藉Λ上I ^ 積由加熱上述含有式（36)所表示之糠醇、 式（37)之醇以及氯 乳化氚之反應液而製造。 112457.doc -76, 1308147 Η上述式（36)中’ R”表示氫原子或者碳數H2之鏈狀或八 -Γ:基、块基’該等基可含有氯、漠、氮、氧: 、料雜原子。作為R57之具體例，作錢基可列 〔基、丁基、戊基、己基，作為烯基可列舉戊烯 ^為炔基可列舉戊炔基等。作為戊烯基可列舉順-2_戊 其5-起基·順-2_戊稀基，作為戊块基可列舉戊块 土、5,基-2-戊快基等。考慮到應用於菜莉系香料之情形 時’除戊基以外’亦可較好使用順_2·戊稀基、2_戊块基、 ^經基鲁2_戊縣、5·録.2·戊炔基等。 上述式（37)中，R58表示碳數1以上之烴基。作為R”之具 體例’作為烷基，可列舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、 正丁基g丁基、第三丁基、正戊基、正己基、正庚基、 正辛基、％己基、节基’作為烯基，可列舉稀丙基、甲基 稀丙土等•然而考慮到反應後處理中顧去之容易性、安全 性或價格等’較好的是院基’其中較好的是正丙基、異丙 基、正丁基、異丁基、第三丁基，最好的是正丁基、異丁 基0 上述式（38)中，R纟示氯原子或者碳數卜12之鍵狀或分 支狀之烷基、烯基、炔基’該等基可含有氯、溴、氮、 氧、硫、鐵、钻等雜原子。作為r59之具體例，作為烧基 可列舉曱基、乙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬 基，作為烯基可列舉戊烯基，作為炔基可列舉戊炔基等。 作為戊烯基可列舉順_2_戊縣、5經基·順·2_戊烯基，作 為戊炔基可列舉2_戊块基、5_經基_2_戊快基^考慮到應 112457.doc -77· 1308147 用於策莉系香料之情形時’除戊基以外，亦可較好使用 順-2-戊烯基、2-戍炔基、5-羥基-順-2-戍烯基、5_羥基-2_ 戊炔基等^ R59可與r57。 上述式（38)中，R6❶表示碳數丨至8之鏈狀、分支狀或環狀 烷基、烯基、炔基。作為尺⑽之具體例，作為烷基，可表 示甲基'乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三 丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、環己基、苄
基，作為烯基可列舉烯丙基、甲基烯丙基等，較好的是烷 基，最好的是甲基或乙基。可與R58相同，R59與 相同。 上述式（36)之化合物可以眾所周知之方法合成。 上述式（37)所表示之醇較好的是相對於上述式所肩 示之糠醇使用等莫耳以上且刚倍莫耳以下。進而較㈣ 是1.5倍莫耳以上8〇倍莫耳以下。 上述製造方法中所使用之反應液中，除式（37)之醇以 卜亦可存在甲醇、乙醇、醚、四氫呋喃、甲苯、二甲苯 其他成分，其比例較好的是反應液之〇·〇1 wt。/。〜50 wt%左 右0 對於將氯化氫供給於反應液中之方法，可列舉吹人氯化 風氣體之方法；添加鹽酸（氯化氫之水溶液）之方法·添加 乙酿氣等氣醯化合物，使之與上述式⑼之醇等反應，於 反應系中產生氯化氯之方法等。丨中採用吹入氯化氯氣體 之方法之情形多數可獲得更好之結果。 氯化氫較好的是相對於U莫耳上述式⑽之糠醇使用 112457.doc •78· 1308147 〇·01莫耳至5莫耳。進而較好的是0.01莫耳至2莫耳。 上述加熱恤度’考慮到獲得實用性反應速度，為儿至 。進而較好的是4G至12Gt，最好的是跑丨㈣。 、 將上述式（36)之糠醇添加於上述式（3 7)之醇與氣 化氫之混合物巾時 滴加之方式添加’則多數可以高 收率獲得Y，S旨。於此情形，亦可滴加預先以上述式（37) 之醉或其他溶劑等稀釋之上述式（36)化合物者。稀釋漢 度，例如為〇.〇1 mol/1〜10 m〇1/卜對滴加時間並無限制， 較好的是U)分鐘至5小時，最好的是3()分鐘至3小時。 終止上述反應後，可以眾所周知之方法純化，獲得目的 之式（38)之γ-嗣醋。 [第二步驟] 繼而，還原上述式（38)所表示之γ__醋而製造上述式 ()之γ内s曰。具體而&，藉由將γ_酮酯之酮還原為羥基 而實現。 上述式（39)中，R“表示氫原子或者碳數卜^鍵狀或分支 狀之烷基、烯基、炔基’該等基可含有氣、溴、氮、氧、 硫、鐵、結等雜原子。作為R“之具體例，作為烧基可列 舉甲基、乙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基， 作為稀基可列舉戊烯基，作為絲可列舉錢基等。作為 戊稀基可列舉順_2_戍烯基、5_mm戊縣，作為戊 快基可列舉2_錢基、5_經基_2戊块基等。考慮到應用於 茉莉系香料之情形時，除戊基以外，亦可較好使用順_2_戍 稀基、2-戊块基、5_經基-順_2_戊烯基、5，基_2_戍炔基 112457.doc •79- 1308147 等。R61可與R59相同β 還原上述式（38)所·^ > 周知之)所表不之γ_酮醋之酮之方法可基於幕所 或伸用、"入超 ~舉使用風化蝴鈉等氫化物之方法 次使用過渡金屬觸媒之氣 面，較好的是^ 〃操作之簡便性方 Λ0 氣化硼鈉之量較好的是相對於該酮酯 為〇·25至1G倍莫耳，最好的是〇·5至5倍莫耳。 還原γ-酮g旨之酮則4 士、/ & g 成-羥基知，但多數情形同時形成5 衣生成γ_内酿0於不完全形忐$吕 形成5員％之情形時，可實 施使用酸觸媒等之眾所周知之環化處理。 :如’㈣絲醋中添加G.G1至1G倍莫耳之酸觸媒，並 加熱至5(^100t。作為酸觸媒之例，作為礦酸可列舉氣 化風硫酸、碟酸；作為有機酸，可列舉對甲苯膦酸；作 為金屬系可列舉四氣化鈦等，考慮到收率與價格之方面， 較好的是甲苯膦酸。 此外，已知光學活性γ㈣於香味強度或香氣特性方面 具有較大優點。若可於該步财實現不對稱氫化，則可對 製品賦予較大之附加價值。為獲得不對稱氫化，有效的是 使用具有*對稱配位基之過渡金屬觸媒或者麵包酵母或酶 等生物觸媒。如此’製造並獲得光學活性體亦為本發明之 一大特徵。 終止上述反應後，可以眾所周知之方法純化，獲得目的 之式（39)之γ_内酯。 實施例 基於實施例對本發明加以說明。 112457.doc -80 - 1308147 再者’實施例中之條件如下所述。 •反應容器：無特別揭示之情形時，使用具有磁力攪拌器 者 •觸媒之過濾分離：使用聚四氟乙歸製膜以加壓過遽而過 濾分離 •氣相層析儀 管柱：J&W Scientific公司製造DB-1(0.25 mmx30 m， 液相膜厚0.25 μηι) 管柱溫度：100°〇2分鐘—250。(：（1〇。(：/分鐘） 注入部溫度：25(TC 檢測部溫度：3 0 0 •液相層析法 管柱：GL Sciences(株）製 InertsilC4 展開溶劑：10 mM-KH2P〇4 ， 1 mM-EDTA · 2
Na/CH3CN=60/40 流速：1.0 ml/min [實施例1〜7，比較例1〜6] 分別將1 g(4.5 mmol)甲基（2-戊基-3-酮-1-環戊烯基_)乙 酸酯（上述式（1)中R1相當於正戊基，R2相當於甲基之化合 物）與〇·2 g表1中揭示之各觸媒加入至反應器（容積5〇 ^1) 中。於其中分別添加1 〇 ml表1中揭示之溶劑後，保持表1 中所揭示之溫度。攪拌該混合物，反覆減壓與導入氫，以 常壓之氫置換反應器内之空氣。於該狀態持續授拌4小 時。此後’藉由過濾自反應液中去除觸媒後，藉由添加3〇 112457.doc -81 - 1308147 ml水與30 ml甲苯幷攪拌，使生成物自曱苯相中萃取。自 該甲苯相中餾去曱苯，獲得二氫茉莉酮酸甲酯（上述式（2) 中R3相當於正戊基，R4相當於甲基之化合物）。藉由氣相 層析法求取所得之二氫茉莉酮酸甲酯之收率與異性體比 (順式體/反式體）。結果示於表1。 [表1] 觸媒 溶剌 溫度(°c) 收率(％) 異性«比 (順式《/反式*) 實施例1 Pd-碳(Pd 含量 10%) 甲酸 25 94 75/25 實施例2 Pd-碳(Pd 含量 10°/〇) 乙酸 25 95 78/22 實施例3 Pd-碳(Pd 含量 10%) 丙睃 25 94 78/22 實施例4 Pd-碳(Pd 含量 10%) L-乳酸(90%水溶液） 25 96 88/12 實施例5 Pd-碳(Pd 含量 10%) L-乳酸(90%水溶液） 0 95 92/8 實施例6 Pd-碳(Pd 含量 10%) 乙酸乙酯 25 88 58/42 實施例7 Rh-碳(Rh含量5%) 乙酸 25 89 70/30 比較例1 Pd-破(Pd 含量 10%) - 25 48 44/56 比較例2 Pd-破(Pd 含量 10%) MeOH 25 54 37/63 比較例3 Rh-碳(Rh 含量 5°/。） MeOH*1 25 63 26/74 比較例4 Pd-碳(Pd 含量 10%) EtOH 25 28 39/61 比較例5 Pd-破(Pd 含量 10%) 丙酮 25 15 46/54 比敉例6 Pd-碳(Pd 含量 10%) 乙腈 25 13 39/61 註1)每10 m丨中分別含有35 mg次磷酸鈉與磷酸鉀。
[實施例8] 以常壓氮氣置換裝備有3個攪拌翼之攪拌機之反應器中 (容積5 L)之空氣，加入22.7 g(0.42 mol)曱醇鈉與3 L二甲 基亞砜。將該溶液約加熱至90°C，一面攪拌一面將反應器 内之壓力減壓至約25 mmHg。以該狀態以12 ml/min之速度 自反應器内餾去二甲基亞砜，花費2小時滴加42.0 g(0.21 mol)預先溶解於1.5 L二甲基亞颯中之4-氧代癸酸曱酯（上 述式（3)中R5相當於正戊基、R6相當於甲基之化合物）。 -82 - 112457.doc 1308147 滴加終止後，將反應器内之壓力上升至約15 mmHg，繼 而顧去二甲基亞硬後，冷卻至約4〇。〇。於其中添加1 [ 水、46 g濃鹽酸與〇·8 [異丁基醇，攪拌後靜置，分取所得 之有機相。藉由液相層析法分析該有機相之結果，生成2一 正戊基-1，3-環戊二酮（上述式（4)中R7相當於正戊基之化合 物），其收率為92%。 [實施例9]
以常壓氮氣置換反應器（容積5 L)中之空氣，添加3.8 g(〇.〇7 m〇l)甲醇鈉與〇5 L二甲基亞砜。將該溶液加熱至 l〇〇°C，一面攪拌一面以8 ml/min之速度滴加7〇 g(〇〇35 m〇l)預先溶解於〇·5 L二甲基亞颯中之4_氧代癸酸甲酯（上 述式（3)中R5相當於正戊基、R6相當於曱基之化合物）。滴 加終止後’進而以同溫度加熱並攪拌2〇分鐘。將其冷卻至 25C，添加1〇〇 g水與8 〇 g濃鹽酸。以液相層析法分析反 應液之結果為，生成2_正戊基-1,3-環戊二酮（上述式（4)中 R相當於正戊基之化合物），其收率為86%。 [比較例7] 以常壓氮氣置換反應器（容積2 L)中之空氣，添加3.8
g(〇.07 m〇1)甲醇鈉與〇·5 L二甲苯。將該溶液加熱至 140 C ’ 一面以8 ml/min之速度自反應器内餾去二甲苯一 面以8 ml/min之速度滴加7 〇 g(〇 〇35 m〇1)預先溶解於〇 5 L 二甲苯中之4-氧代癸酸甲酯（上述式（3)中R5相當於正戊 基R相田於甲基之化合物）。滴加終止後，進而顧去二 甲苯進而授拌加熱10分鐘。將其冷卻至25。〇，添加100 g H2457.doc -83 - 1308147 水攪拌後靜置，分取水相。於分取之水相中添加8 〇 g濃鹽 酸與100 ml異丁基醇，攪拌後靜置，分取有機相。藉由液 相層析法分析該有機相之結果為，可獲得2_正戊基_丨，3-環 戊二酮（上述式（4)中R7相當於正戊基之化合物），其收率為 29〇/〇。 - [實施例10] 以常壓氮氣置換反應器（容積2 L)中之空氣，加入38 g(〇.07 mol)曱醇鈉與〇·8 L二甲基亞颯。一面將該溶液加熱 > 至約107°C並進行攪拌，一面將反應器内減壓至約5〇 mmHg。於該狀態，一面以14 mi/min之速度自反應器内餾 去二甲基亞砜，一面以8 ml/min之速度滴加4 6 g(〇 〇35 mol)預先溶解於0.5 L二曱基亞颯中之乙醯丙酸甲酯（上述 式（3)中R5相當於氫原子、R6相當於甲基之化合物）。 滴加終止後，一面餾去二甲基亞颯，一面進而加熱攪拌 10分鐘後，冷卻至25°C。於其中加入2〇〇 g水與8.〇 g濃鹽 酸。藉由液相層析法分析所得之反應液之結果為，生成 1，3-環戊二酮（上述式（4)中R7相當於氫原子之化合物），其 收率為65%。 [比較例8] 以常壓氮氣置換反應器（容積2 L)内之空氣，加入3 8 g(0.07 mol)曱醇鈉與〇.8 L曱苯。將該溶液加熱至11〇£>c， 一面攪拌一面以13 ml/min之速度自反應器餾去甲苯，同時 以7 ml/min之速度滴加4.6 g(〇.〇35 mol)預先溶解於〇·5 L甲 笨中之乙醯丙酸曱酯（上述式（3)中R5相當於氫原子、R6相 112457.doc -84 - 1308147 當於甲基之化合物)。滴加終止#，_面餾去甲苯，—面 進而加熱授拌10分鐘。減㈣去甲苯I，將其冷卻至 25。(： ’添加200 g水與8,〇 g濃鹽酸並授摔。藉由液相層析 法7分析反應液之結果為，生成W環戊：㈣（上述式⑷中 R7相當於氫原子之化合物），其收率為7%。 [實施例11 ] 以常麼氮氣置換反應器（容積2 L)内之空氣，添加M L 含0.7㈣氯化氫之異丁醇（預先吹人氣化氫氣體製備者）。 將該氯化氫溶液加熱至8代絲拌後，花f 3小時滴加… g( 1.5 7 mol)正戊基-糠基甲醇（上述式（5)中rS相當於正戊基 之化合物）。滴加終止後，力同溫度進而授拌1〇分鐘。減 壓館去異T醇，冷卻m以氣相層析儀分析反應器内 之液之結果為，生成異丁基4_癸醇（上述式（7)fRlG相當於 正戊基、R"相當於異丁基之化合物），其收率為85%。 [實施例12] 除代替異丁醇使用正戊醇以外，以與實施例_同之條 件使之反應，以82%之收率獲得正戊基4_癸醇（上述式（乃中 RlG、Rl1均相當於正戊基之化合物）。 [比較例9] 除代替異丁醇使用甲醇，將反應溫度設為64。〇以外，以 與實施例1相同之條件使之反應。其結果為生成曱基4·癸 醇（上述式（7)中相當於正戊基、Rn相當於甲基之化合 物），其收率為26%。 [比較例10] H2457.doc -85 - 1308147 除代替異丁醇使用乙醇，將反應溫度設為78°C以外，以 與實施例1相同之條件使之反應。其結果為生成乙基私癸 醇（上述式（7)中“〇相當於正戊基、Ru相當於乙基之化合 物）’其收率為3 1 %。 [實施例13] 以常壓氮氣置換反應器（容積2 L)内之空氣，加入^ [ 含〇.7 wt%氯化氫之異丁醇（預先吹入氣化氫氣體製備者 將該氣化氫溶液加入至8(rc，攪拌後花費3小時滴加 g(1.57 m〇l)正戊基_糠基甲醇（上述式（8)*Rl2相當於正戊基 之化合物）。滴加終止後，於同溫度進而攪拌1〇分鐘。減 壓顧去異丁醇，獲得異丁基4_氧癸醇（上述式（i〇)$Ri4相 當於正戊基、R、當於異丁基之化合物)。氣相層析法之 結果為異丁基丁基4-氧癸醇之收率為86%。 於所得之異丁基4-氧癸醇中添加j L甲醇與25〇 g 25%氫 氧化納，於说擾拌！小時。減壓顧去甲醇後，添加2匕水 與1 L甲苯，於室溫授拌丄小時後靜置，分取水相。於冰洛 下於該水相中添加175 g濃鹽酸與18 L甲苯，攪拌ι〇分鐘 後靜置，分取有機相。減壓餾去該有機相之甲苯，添加】 L甲醇與47·5 ml濃硫酸，使之加熱回流丨小時。將其冷卻至 饥後，緩慢添加155㈣酸氫納，於饥授拌ι〇分鐘。減 廢館去甲醇後，添加3 L水與h8 Lf苯，於室溫授掉1〇分 鐘後靜置’分取有機相。館去該有機相之子苯，獲得心氧 代癸酸甲S旨（上述式（12)fR”相當於正戊基、r18相當於甲 基之化合物）。氣相層析法之結果為，4_氧代癸酸甲醋相對 112457.doc -86-
1308147 於4-氧代癸酸異丁酯之收率為95%。 以常壓氮氣置換反應器内（容積5 L)之空氣，添加22.7 g(〇.42 mol)甲醇鈉與3 L二甲基亞砜。將該溶液加熱至約 9〇°C ’ 一面攪拌一面將反應器内減壓至約25 mmHg。於該 狀態以12 ml/min之速度自反應器内餾去二甲基亞砜，同時 12 ml/min之速度滴加42.0 g(0.21 mol)預先溶解於1.5 L二 甲基亞砜中之4-氧代癸酸甲酯。 滴加終止後’將減壓度提高至約15 mmHg，於81。(：餾去 二甲基亞砜後，冷卻至約4〇。(：。添加1 L水、46 g濃鹽酸與 0.8 L異丁醇，攪拌後靜置，分取有機相。減壓餾去該有機 相之異丁醇，獲得2_正戊基j，％環戊二酮（上述式（13)中 R相當於正戊基之化合物）^以液相層析法分析之結果 為 2-正戊基-1，3-環戊二酮相對於4-氧代癸酸甲酯之收率 為 93〇/〇 〇 於32.5 g(0.19 m〇l)2-正戊基-1，3_環戊二酮中添加65〇 ml 含1 wt%氣化氫之甲醇（預先吹入氯化氫氣體製備者），加 熱回流5小時。冷卻至25。(：後，緩慢添加15.4 g碳酸氫鈉， 於25C攪拌30分鐘。減壓餾去甲醇後，添加2〇() ml水與2〇〇 "丁知，於25 C攪拌10分鐘後靜置，分取有機相。餾去 、有機相之異丁醇，獲得2_戊基_3_甲氧基-2_環戊烯酮（上 述式U4WR2。相當^正戊基、r21相當於甲基之化合物）。 ^相層析法之結果為，2_戊基_3_甲氧基·2_環戊稀網相對 於2·正戊基-1，3-環戊二酮之收率為8〇%。 ;預先以吊壓氮置換之反應器（容積〇 3L)中添加m g甲 H2457.doc -87- 1308147 醇鈉之28%甲醇溶液（7〇 mm〇1)與14〇瓜丨無水甲醇。添加6.6 g(50 mmol)丙二酸二甲酯，於25。〇攪拌3〇分鐘。添加66 g(36 mmol)2-戊基_3-甲氧基-2-環戊稀鲷，於氮環境下加熱 口 /’il 24小時。將其冰洛冷卻後，缓慢添加6 · 1 mi濃鹽酸並 中和，餾去甲醇。添加50 ml水與1〇〇 ml甲苯幷充分攪拌後 靜置，分取有機相。將該有機相之曱苯於減壓條件下餾去 後，進行減壓蒸餾，獲得甲基（2_戊基酮_丨_環戊烯基_) 乙酸酯（上述式（15)中R22相當於正戊基、R23相當於甲基之 化合物）。氣相層析法之結果為，甲基（2_戊基_3_酮_丨_環戊 烯基-)乙酸酯相對於2_戊基曱氧基·2_環戊烯酮之收率為 90%。 [比較例11] 於容積0.1 L之容器中，相對於32g無水Alcl3(〇 24瓜〇1) 之無水确基甲烧（30 ml)溶液每次少量添加總共12 g 25°C號 珀酸（0.1 mol)，於25t攪拌。劇烈產生強腐蝕性HC1氣 體，苦於其除害。再者，A1C13為發煙性（HC1氣體），故而 稱量時苦於防止腐蝕周圍環境之對策。又因作為溶劑之硝 基甲烷具有爆發性，故而於防爆設備内小心處理。 投入琥珀酸後，等停止產生HC1氣體後，添加6〇 g(〇4 mol)庚醯氣，於80。(：加熱8小時。因庚醯氯亦為發煙性 (HC1氣體），故而稱量時苦於防止腐蝕周圍環境之對策。 冷卻後，注入60 g冰中，於·1(rc保持1〇小時，作為固體析 出生成物。吸引過濾後，以10〇/〇 NaCl水與甲笨（2〇 次）洗淨後使之乾燥，獲得8 4g(〇.〇5 m〇i)2-戊基4,3-環戊 112457.doc -88- 1308147 二酮（上述式（3)中心相當於正戊基之化合物）。收率，相對 於A1C13、琥珀酸、庚醯氯分別為20.8%、50.0%、12.5%。 同時’副生含大量鋁系以及鹵素系化合物之廢水。 [實施例14] 於容積1.0 L之反應器中，將ι〇·〇 g(〇. 1〇 mol) 1，3-環戊二 酮、17.6 g(0.20 mol)l-戊烯-3-醇以及1.0 g對甲苯膦酸與 500 ml甲苯混合，加熱回流4小時。其間，將副生之水共 沸地去除至系外。繼而與碳酸氫鈉之飽和水溶液相混合後 靜置，分取所得之有機相。減壓餾去該有機相之甲苯，獲 得上述式（21)中R32相當於乙基之化合物（收率8〇%)。 將10.0 g該化合物溶解於二甲苯500以丨中，加熱回流4小 時。減壓餾去二甲苯，獲得上述式（22)fR33相當於乙基之 化合物（收率85%)。 將5.0 g該化合物溶解於100 〇1含1%氯化氫之無水甲醇 中，加熱回流4小時。添加碳酸氫鈉中和氣化氫後，減壓 餾去甲醇。此後，添加5〇 ml水與250 ml異丁醇並攪拌後靜 置’分取有機相。減壓餾去該有機相之異丁醇，獲得上述 式（23)中R34相當於乙基、R35相當於甲基之化合物（收率 86%) ° 將1.0 g該化合物溶解於5 ml無水曱醇中（式（23)之無水曱 醇溶液）。繼而於25。〇混合h29 g丙二酸二甲醋、〇59 g甲 醇鈉以及5 ml無水甲醇15分鐘。於該溶液中添加式（23)之 無水甲醇溶液，加熱回流22小時。添加混合i 1^鹽酸與二 乙醚後分相，分取有機相。減壓餾去該有機相之溶劑，獲 112457.doc -89- 1308147 得上述式（24)中R36相當於乙基、R37相當於甲基之化合物 (收率91%)。 將1 · 0 g該化合物溶解於10 0 ml二氯甲炫中，於冰浴下添 加1.08 g間氯過苯甲酸後，於25〇C攪拌4小時。混合8 ml 1N硫代硫酸納與2 ml碳酸氫納飽和水溶液後靜置，分取所 得之有機相。減壓餾去該有機相之溶劑，獲得上述式（25) 中R38相當於乙基、R39相當於甲基之化合物（收率88%)。 將0.7 g該化合物溶解於4〇 ml四氫呋喃、10瓜丨水之混合 ’谷劑中’添加1.1 g 70%過氯酸水溶液，於25它撥拌1小 時。以碳酸氫鈉中和後，減壓餾去四氫呋喃。添加乙酸乙 酯攪拌後靜置，分取所得之有機相。減壓餾去該有機相之 乙酸乙酯，獲得上述式（26)fR4〇相當於乙基、相當於 甲基之化合物（收率82。/〇)。 將〇·5 g該化合物與n §鈀_活性碳（鈀含量1〇%)加入至反 應器中。添加5 ml乙酸乙醋後，進行授摔，同時反覆減壓 -、導入氫，反應器内以常壓氫置換。於該狀態攪拌6小 時。藉由過濾自反應液去除觸媒後，減壓餾去乙酸乙酯， 獲得上述式（27)中R42相當於乙基、r43相當於曱基之化合 物（收率90%)。 田2 〇·3 g該化合物中添加1〇 ml原曱酸甲酯與觸媒量之對
(28)中R44相當於乙基、45 去該有機相之溶劑，獲得上述式 R相當於曱基之化合物（收率 H2457.doc 95%)。 1308147 將0.2 g錢合物溶解於5心酸軒中，花_、時滴加 於5 ml預先加熱回流之乙酸針中。將其進行2〇分鐘加熱回 - 流後，減壓餾去乙酸酐，添加碳酸氩鈉之飽和水溶液與_ - 乙鍵並擾摔後後靜置’分取所得之有機相。顧去^有機: 之溶劑，獲得上述式P9)中R46相當於乙基、R47相當於甲 基之2,3-二取代環戊酮（收率88%)。該化合物之2,3位取代 基之組態比率為順式體：反式體=55 : 45。 I [實施例15] 於容積0.1 L之反應器中’於40⑹水中添加4 〇 g 13環 戊二酮、6.0 g碳酸鉀、6.6 g丨_溴_2_戊炔，以6〇。〇加熱以、 時。添加2 g 5 N氫氧化鈉與30 ml甲苯於25艺攪拌後分 相，分取水相。於該水相中添加鹽酸設ρΗ=ι。以5〇。〇之甲 苯萃取2次該水相，減壓餾去甲苯，獲得上述式（3ι)中Re 相當於乙基，虛線部具有鍵之化合物（收率40%)。將2.0 g ，該化合物溶解於2〇 m^1%氯化氫之無水甲醇中，加熱回 流5小時。以碳酸氫鈉t和氯化氫後，減壓餾去甲醇，添 力20 ml水與2〇 mi甲苯幷攪拌後分相，分取有機相。減壓 德si去“有機相之甲苯’獲得上述式（32)中R5°相當於乙基、 R相虽於子基之化合物（收率83%)。將1.0 g該化合物溶解 於m1，'、、水尹醇者添加於預先於251將1.33 g丙二酸二甲 1 g甲醇納以及5 ml無水甲醇混合15分鐘之溶液 …、回机20小時。添加混合1 N鹽酸與二乙醚後分 取有機相。減屢館去該有機相之溶齊卜獲得上述式 112457.doc -91 - 1308147 (33)中R52相當於乙基、R53相當於甲基、虛線部具有鍵之 化合物（收率89%)。 [實施例16]
於容積10 ml之反應器中，於氮環境下，以160°C加熱3 小時1 g(4.5 mmol)甲基（2-戊基-3-酮-1-環戊烯基-)乙酸酯 (上述式（34)中R54相當於正戊基、R55相當於甲基之化合 物）、0.5 g(8.5 mmol)氯化鈉、0.2 g水以及3 ml二甲基亞職 之混合物。冷卻至25 °C後，添加10 ml水與20 ml乙酸乙酯 並攪拌，藉此於乙酸乙酯相中萃取生成物。氣相層析法之 結果為’ 2-正戊基-3-甲基-2-環戊烯酮之收率為82%。 [比較例12] 於谷積0_1L之反應器中，混合1 g十一烧-yjo·二酮 [CH3COCH2CH2COCH2(CH2)4CH3]、7 ml乙醇以及25 ml 0.5 N氫氧化鈉，於氮環境下加熱回流5小時。將該混合物冷卻 至25。(：後，添加20 ml二乙醚並攪拌，藉此於二乙醚相萃取 生成物。氣相層析法之結果為，2-正戊基_3_曱基_2環戊 烯輞之收率為52%。 [實施例17] 於常壓氮氣置換之反應器(容積2 L)中，加入hl匕含〇.7 wt%氣化氫之異丁醇(預先吹入氣化氫氣體製備者）。將該 氣化氫溶液加熱至8(TC，進行授拌後，花費3小時滴加2“ g(1.57 m〇1)正戊基.糠基甲醇（上述式（36)M57相當於正戍 基之化合物）。 滴加終止後 於同溫度繼而授拌1 Q分 鐘。減壓餾去異丁 112457.doc -92· 醇，獲得4-氧代癸酸異丁酯（上述式（38)tR59相當於正戊 基、R相當於異丁基之化合物）。氣相層析法之結果為， 4'氣代癸酸異丁酯之收率為88。/0。 將24·2 g 4_氧代癸酸異丁酯（〇1〇 m〇1)溶解於2〇〇如 "·5%乙醇中並每次少量添加總共4·2 g(0.11 mol)氫化硼鈉 後，於25 C攪拌10分鐘。將該溶液注入至i L水中，進而 添加1 L乙酸乙輯並攪拌，藉此於乙酸乙酯相中添加生成 .物。餾去乙酸乙酯後進行減壓蒸餾，獲得γ_癸内酯（上述式 (3 9)中R61相當於正戊基之化合物）^氣相層析法之結果 為，γ-癸内酯相對於4-氧代癸酸異丁酯之收率為93%。所 得之γ-癸内酯中完全無法確認塑膠類香味或酸味，具有良 好之桃類香氣。 [比較例13] 於问壓釜（谷積1 L)中添加349 g(3.0 mol)正庚醇與〇〇6 g(〇.27 mmol)溴化鋅。於將該混合物加熱至165它並攪拌之 _ 狀態，於該混合物中花費6小時壓人57 g(〇 66 丙婦酸 甲輯與9.9 g(0_068叫二第三丁基過氧化物之混合液。 進而於同溫度授拌i小時。繼而館去未反應之正庚醇後減 壓蒸餾’獲得γ-癸内酯。氣相層析法之結果為，丫_癸内酯 之收率為69%。所得之γ_癸内醋伴有塑膠類香氣或酸味， 香氣之品位較差。 [產業上之可利用性] 藉由本發明，可提供一種作為菜莉系香才斗或其中間體等 有用之順-2,3-二取代環戊酮之立體選擇性製造方法，以及 112457.doc -93- 1308147 提供一種用以製造該經取代環戊酮之有用中間體以及該中 間體之製造方法。 【圖式簡單說明】 圖1係業者預想之於酸性條件下2,3-二取代環戊酮之烯醇 化的進行圖。
112457.doc -94-

Claims (1)

  1. «464號專利申請案 專利範圍替換本(97年1〇月 十、申請專利範圍：
    種以式（2)表示之經取代環戊_之製造方法
    (2)
    (，中4 R R表不碳數1〜8之取代基，R1、R2可相同， /、亦可相同）’其特徵為，於過渡金屬觸媒之存在 下，將羧酸作為溶劑而氫化式（1)
    (1) 2. (式中，：R1、R2表示碳數 ,2 一 取1 δ您取代基，R1與R2可相同）所 表示之化合物之5員環内雙鍵。 如請求項1之經取代環戊嗣之製造方法，其中缓酸為 酸。 乳 3. 如請求項⑷之經取代環戊酮之製造方法，其中，並不 添加於溶劑中可溶且對觸媒活性有影響之第三成分。 4·如請求項即之經取代環戊_之製造方法，其中，氮化 開始時反應溶液中羧酸之濃度 度相對於1重量份上述式 ()斤表不之化合物’為G.G5重量份以上不足脚重量 份。 5·如請求項1或2之經取代環戊酮之製 ^ ^ a ^ ^ 衣W方法，其中過渡金 屬為。 6.如請求項1或2之經取代環戊酮之製造方 法，其中過渡金 112457-971007.doc 1308147 屬觸媒為鈀-碳。 種以式（2)表示之經取代環戊酮之製造方法， 〇
    (式中，R、R4表示碳數1〜8之取代基，R丨、R2可相同， R與R亦可相同），其特徵為，於過渡金屬觸媒之存在 下’將幾酸S旨作為溶劑，使式⑴
    (t) (式中，R1、R2志_山丄 ,_ 表不碳數1〜8之取代基，R1與R2可相同w 表不之化合物i)Ff 靡々M 内雙鍵氫化時，使氫化開始時及 應洛液中之該羧 及 表示之化合^ / 重量份上述式 不Ή於 為〇.05重量份以上不足1000重量份·日 不添加於溶劑中 w * J 8. 如請求項且對觸媒活性有料之第三成分。 為飽。、，，取代環戊社製造方法，其中過渡金眉 9. 如請求項7之經取代環 觸媒為免-碳。 戊酮之製造方 法’其中過渡金屬 112457-971007.doc
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