TWI310031B - - Google Patents
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Description
1310031 (1) 玖、發明說明 【發明所屬技術之領域】 本發明係有關做爲醫藥、農藥等製造原料有用之α_ 甲基一 /3 —酮酯之製造方法者。 【先前技術】 乙酿醋酸乙醋所代表之/3 -酮醋係爲製造吡啉系解熱 劑、磺醯胺系之農藥等原料有用之化合物者,被廣泛使用 之。 其中,於α位導入甲基之α_甲基—石―酮酯之製造 方法多數爲公知者。如:將乙醯醋酸乙酯於鹽基存在下, 與溴化甲基或碘化甲基相互反應後,進行製造之方法,或 ,於2-溴化丙酸乙酯與鋅存在下,與醋酸酐進行反應之 方法爲公知者。惟,前者之方法其溴化物或碘化物之毒性 及成本面下其使用受限之,又,後者之方法係使金屬鋅以 化學量論使用之,因此,務必考量做爲其產業廢棄物之處 理。 又,特公昭49 - 34661號公報中揭示乙醯醋酸乙酯等之 /3 _酮酯與甲醛進行縮合後’所生成亞烷基化合物於鈀觸媒 存在下,氫化後做成目的之α 一甲基_ Α 一酮酯之製造方法 。惟,此製造方法中,一般目的化合物收率爲40%左右’且 ,以氯化鋅做爲觸媒使用’而出現產業廢棄物之問題’做爲 工業製造方法尙待改進。又’瑞士專利CH560176中被揭示 乙醯醋酸乙酯於醋酸酐存在下’與甲醛進行縮合後’所生成 1310031 (2) 之2-乙酸基甲基一乙醯醋酸乙酯於鈀觸媒存在下,進行水 解後做成目的之2—甲基一乙醯醋酸乙酯之製造方法。此方 法中採用加入50氣壓之壓力,使固形多聚甲醛暫時加熱至80 °C以上後進行熱分解後,做成氣體狀之甲醛,以氣體形態導 入反應液中之方法者。如此,於氣態下使用致癌性強,具刺 激性之化合物者’務必避免做爲工業規模之製造方法者。 因此’仍被期待一種可以收率良好,且安全取得α -甲 基—酮酯之製造方法。 【發明內容】 本發明者以廉價Θ -酮酯做爲啓發原料,未使多聚甲醛 進行熱分解,使固體之多聚甲醛溶於0 -酮酯與醋酸酐後, 於低級醇之存在下進行反應,再進行氫解後可取得良好收率 之α —甲基一;8 —酮酯者。 因此,本發明係以提供一種收率佳,且,安全取得α -甲基- /3 —酮酯之製造方法爲目的者。 本發明之製造方法係爲下記一般式(Ι)α —甲基一万一 酮酯之製造方法者:
(I) 1310031 (3) [式中,R1代表具取代基亦可之直鏈或分支鏈h.6烷基,或 環烷基,R2代表直鏈或分支鏈G.8烷基。] 一記一般式(II): Ο 〇 or2 ΑΛ
[式中,R1,R2與上述意義相同者。] 所示之;δ -酮酯與醋酸酐之混合物中溶解多聚甲醛後,於 含水低級醇之存在下進行反應後,生成下記一般式(III): Ο 0
(III) [式中,R1,R2與上述意義相同者。] 所示之α-乙酸基甲基一Θ -酮酯,此至少含氫解者所成 者0 -6 - 1310031 (4) [式⑴之化合物] 本發明製造方法之目的物係上記式(I)所示之α -甲基 —冷—酮酯者。此式(I)中,R1代表Ci-6烷基或環烷基’此 烷基可爲直鏈,亦可爲分支者。又,此烷基亦可被1或2以 上之取代基取代之,做爲取代基者如:鹵原子(如:氟原 子-氯原子’溴原子,碘原子),氫氧基,及直鏈或分支 之烷基例者。又,R1所代表之環烷基以C3 - 6環烷基 者宜。又,式(I)中,R2代表直鏈或分支(:,-4烷基。 式(I)所示之化合物可做爲各種有用化合物之合成中 間體之用。如:WO 0 1 /9223 1公報所揭示之6-第三-丁基 - 8-氟哇啉衍生物對於農園藝用病害具有良好防除活性 之化合物者,此化合物之合成使用式(I)化合物者。亦即, 4 —第三丁基—2 -氟苯胺,或其鹽依WO 01/92231公報, J.Chem.Soc. , ( C). 2 4 2 6 ( 1 9 7 0)或 T e t r ahe dro η 1 e tt ·, 4 94 5(1968)所載方法爲基準,與α —甲基—召一酮酯進行 脫水縮合反應,再於苯醚中加熱至250°C後,取得6 -第三― 丁基一 3,4一二甲基一 8—氟喹啉酮,將此轉換爲乙醯體之 後,可取得4 一乙酸基—6 -第三丁基一 3,4一二甲基一8 — 氟喹啉者。 [式(I)化合物之製造方法] 本發明之方法中,首先準備式(II): 1310031 (5) Ο 〇 or2 (Π) [式中,R1及R2與上述意義相同] 所示之Θ -酮酯與醋酸酐之混合物。式(II)化合物與醋酸 酐之比只要可溶解以下所添加之多聚甲醛,未特別限定, —般以1: 10〜10: 1(重量比)者宜,更佳者爲1: 5〜5: 1(重量 比)者。 再加入多聚甲醛於此式(II)化合物與醋酸酐混合液中, 進行溶解之。如上述,以甲醛做成氣體利用於反應者於工業 製造方法中屬不利,應避免之,而本發明,係將多聚甲醛溶 於式(Π)化合物與醋酸酐之混合液中,其使用爲極容易者因 此極爲有利。理想之本發明形態其多聚甲醛爲式(II)之卜1〇 當量者宜,更佳者爲1~3當量。又,由易於使用之面觀之, 該多聚甲醛以顆粒狀爲理想使用者。 本發明方法中,係於含水低級醇之存在下進行式(II)化 合物與醋酸酐以及多聚甲醛之反應者。 本發明中理想低級醇爲Cl.6一價醇者宜,更佳者爲乙醇 。本發明中該低級醇爲含水者。其含量爲醇之0.1〜1.5重量% 者宜’較佳者爲0·3~0·8重量%,最佳者爲0.5重量%。藉由此 含微量水之低級醇的存在下,可極力抑制副產物,且可大幅 改善收率。本發明者實驗證明脫水低級醇無法取得該利點。 於此含水低級醇之存在下促進反應後,取得該利點者相較於 1310031 先行公知之α —甲基-/5 —酮醋製造方法,前者爲極有利者 。含水低級醇於反應系中之存在量可適當選定,一般針對式 (II)化合物與醋酸酐及多聚甲醛之總量以2~50重量%爲宜, 更佳者爲3〜30重量%者。 含水低級醇之存在下其式(II)化合物與醋酸酐及多聚甲 醛相互之反應係於加熱下進行者。其溫度及反應時間視其副 產物之生成,收率等進行適當選定之,一般以室溫~l〇(TC者 ,較佳者爲35~50°C,最佳爲40°C者,反應時間爲5~1〇〇小 時爲一般者,較佳者爲7~80小時。 藉由該反應後,生成式(III):
(III) [式中,R1,R2與上述意義相同者。] 所不之d -乙酸基甲基一 -酮醋。本發明中附與水解式 (III)化合物後’取得式(I)所不之α —甲基一々—嗣醋。此 水解係只要可取得式(I)化合物者即可,未特別限定,理 想之本發明形態以於鈀-碳觸媒下與氫接觸(如:直接使 氫通過反應混合物’或使反應混合物置於氫氣氛)者宜, -9- 1310031 (7) 反應條件亦可適當選疋’一般氫壓力爲1〜50氣壓者宜,更 佳者爲1〜20氣壓’溫度爲室溫至100°C者宜,更佳者爲 35~50°C.,反應時間爲5〜100小時者宜,更佳者爲7〜8〇小時 。鈀-碳之存在量亦可適當選定,一般爲式(III)化合物之 0.01〜0.2重量%者宜,更佳者爲0.02〜0.1重量%。 理想之本發明形態,可使該式(II)化合物與醋酸酐及 多聚甲醛藉由反應生成式(III)化合物之步驟與式(III)化合 物之氫解反應於一個反應系連續進行之。此時之反應條件 以氫壓力1〜50氣壓者宜,更佳者爲1〜2〇氣壓者,溫度以室 溫〜100°C者宜,更佳者爲35~5(TC,反應時間爲5〜100小時 者宜,更佳者爲7〜80小時。 所取得式(I)化合物隨後之反應系單離,如:賦與常 壓蒸餾,減壓蒸餾或柱式色層分析法等步驟後,被精製者 宜。 【實施方式】 [實施例] 以下以實施例進行本發明具體說明。 [實施例1] 2 —甲基乙醯醋酸乙酯之合成(氫壓1氣壓) 使顆粒狀多聚甲醛(46.0g,1.54mol)溶於乙醯醋酸乙酯 (100g,0.768mol)與醋酸酐(86.0g,0.845mol)之混合液中。 此溶液中加入450ml之99.5%乙醇(含水率0.5重量%)後,於反 應器中加入針對基質重量爲5%之5.00g 10%鈀一碳觸媒(川硏 phain chemical製AD10%Pd/C),進行脫氣。之後,導入氫, -10- 1310031 (8) 使反應器內保持1氣壓之氫氣氛。同時,加溫至40 °C,使反 應液劇烈攪拌之同時,進行反應22小時。冷卻反應液後, 過濾去除固形物,減壓濃縮濾液後,取得殘渣。將此以 helipack柱體進行蒸餾後,取得lllg無色油狀物之2 -甲基乙 醯醋酸乙酯。收率74.8%。 [實施例2] 2 —甲基乙醯醋酸乙酯之合成(氫壓10氣壓) 將顆粒狀多聚甲醛(46.0g,1.54mol)溶於乙醯醋酸乙酯 (100g,0.768mol)與無水醋酸(86.0g,0_845mol)之混合液。 此溶液中加入450ml之99.5%乙醇(含水率0.5重量%),再加入 針對基質重量爲0.5%之500mgl0%鈀—碳觸媒(川硏phain chemical製AD10%PD/C)於高壓鍋中。使高壓鍋中以氫氣氛取 代後,使氫壓力進行加壓至10氣壓,加溫至40°C後進行攪拌 之。偶爾補充氫,維持於10氣壓之同時進行反應48小時。 冷卻反應液後,過濾去除固形物,減壓濃縮濾液後,取得殘 渣。將此,以helipeck柱體進行蒸餾後,取得84.6g無色油狀 物之2 —甲基乙醯醋酸乙酯。收率57.0%。 [實施例3] 2—甲基乙醯醋酸乙酯之合成(氫壓10氣壓) 將顆粒狀多聚甲醛(46.0g,1.54mol)溶於乙醯醋酸乙酯 (100g,〇.768mol)與醋酸酐(86_0g ’ 0_845mol)之混合液中。 此溶液中加入450ml之99,5%乙醇(含水量0.5重量%),於高壓 鍋中加入針對基質重量爲0.5%之500mg5%鈀一碳觸媒(川硏 phain chemical製AD 5%Pd/C)。使局壓鍋中於氫氣氛下進行 -11 - 1310031 (9) 取代後,氫壓力加壓至1 〇氣壓,加溫至40t後攪拌之。偶爾 補充氫維持1 0氣壓之同時進行反應72小時。冷卻反應液後, 過濾去除固形物,減壓濃縮濾液取得殘渣。將此,以 helipack柱體進行蒸餾後,取得92.0g無色油狀物之2-甲基 乙醯醋酸乙酯。收率65.0%。 [比較例1] 2—甲基乙醯醋酸乙酯之合成(氫壓1氣壓) 將顆粒狀多聚甲醛(46.0g,1.54mol)溶於乙醯醋酸乙酯 (100g,0.768mol)與醋酸酐(86.0g,0.845ml)之混合物中。於 反應器中加入此溶液與做爲鹽基性觸媒之醋酸鈉(63.0g, 0 · 7 6 8 m ο 1)與 5.0 0 g 之 IE —碳觸媒(川硏 p h a i n c h e m i c a 1 製 AD10%Pd/c),進行脫氣。之後,導入氫,使反應器內保持1 氣壓之氫氣氛,同時加溫至4 0 °C,使反應液劇烈攪拌,同時 進行反應6小時。冷卻反應液後,過濾去除固形物,減壓濃 縮濾液取得殘渣。將此以20cm之helipack柱體進行蒸餾後, 取得23.7g無色油狀物之2 —甲基乙醯醋酸乙酯。收率16.0% 〇 EI-MS; m/z 145(Μ + Η) + ; Ή NMR(CDCh) 5 1.28(3H, t, J = 7.1Hz), 1.35(3H, d, J = 7.3Hz), 2.25(3H, s), 3.51(1H, q ,J = 7.3Hz), 4.20(1H, d, J = 7.10, 1.0Hz)。 -12 -
Claims (1)
- 97年10月0 %修正本 拾、申請專利範圍 第92 1 1 891 2號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國97年1〇月9曰修正 1. 一種<2 —甲基—一酮酯之製造方法,其特徵係下 述一般式(I)所示之Q: —甲基—y3 —酮酯之製造方法,[式中,R1代表具取代基亦可之直鏈或分支之Cw烷基 ’或运院基者,R2代表直鏈或分支之Ci-4院基],其中至少 含有 於下述一般式(II): R Ο ΟΑΛ or2 (II) [式中,R1,R2與上述意義相同者,] 所示之点一酮酯與醋酸酐之混合物中溶解多聚甲醛後,於 含水低級醇之存在下進行反應而生成下述一般式(III): 1310031 ο ο[式中’ R1’ R2與上述意義相同者,;I 所不之α -乙酸基甲基—/S -酮酯,使其氫解,所成者。 2-如申請專利範圍第1項之製造方法,其中該式(11)所 示之/3 -酮酯爲乙醯醋酸甲酯或乙醯醋酸乙酯者。 3. 如申請專利範圍第1項或第2項之製造方法,其中該 低級醇爲Cm—價醇者。 4. 如申請專利範圍第3項之製造方法,其中該Cm—價 醇爲乙醇者。 5. 如申請專利範圍第丨項之製造方法,其中該氫解係於 鈀-碳觸媒之存在下,使該式(III)之化合物與氫接觸後進行
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