TW200403221A - Process for producing α-methyl-β-keto ester - Google Patents

Description

200403221 (1) 玖、發明說明 【發明所屬技術之領域】 本發明係有關做爲醫藥、農藥等製造原料有用之α -甲基一 yS -酮酯之製造方法者。 【先前技術】 乙醯醋酸乙酯所代表之Θ -酮酯係爲製造吡啉系解熱 劑、磺醯胺系之農藥等原料有用之化合物者’被廣泛使用 之。 其中，於α位導入甲基之α —甲基一々一酮酯之製造 方法多數爲公知者。如：將乙醯醋酸乙酯於鹽基存在下， 與溴化甲基或碘化甲基相互反應後，進行製造之方法，或 ，於2 -溴化丙酸乙酯與鋅存在下，與醋酸酐進行反應之 方法爲公知者。惟，前者之方法其溴化物或碘化物之毒性 及成本面下其使用受限之，又，後者之方法係使金屬鋅以 化學量論使用之，因此，務必考量做爲其產業廢棄物之處 理。 又，特公昭49 一 3466 1號公報中揭示乙醯醋酸乙酯等之 yS -酮酯與甲醛進行縮合後，所生成亞烷基化合物於鈀觸媒 存在下，氫化後做成目的之α -甲基- /3 -酮酯之製造方法 。惟，此製造方法中，一般目的化合物收率爲40%左右，且 ，以氯化鋅做爲觸媒使用，而出現產業廢棄物之問題，做爲 工業製造方法尙待改進。又，瑞士專利CH560 1 76中被揭示 乙醯醋酸乙酯於醋酸酐存在下，與甲醛進行縮合後，所生成 (2) 200403221 之2—乙酸基甲基-乙醯醋酸乙醋於銷觸媒存在下，進行水 解後做成目的之2 —甲基一乙醯醋酸乙酯之製造方法。此方 法中採用加入50氣壓之壓力，使固形多聚甲醛暫時加熱至go °C以上後進行熱分解後，做成氣體狀之甲醛，以氣體形態導 入反應液中之方法者。如此，於氣態下使用致癌性強，具刺 激性之化合物者，務必避免做爲工業規模之製造方法者。 因此，仍被期待一種可以收率良好，且安全取得α -甲 基一 /5 —酮酯之製造方法。 【發明內容】 本發明者以廉價0 —酮酯做爲啓發原料，未使多聚甲醛 進行熱分解，使固體之多聚甲醛溶於Θ -酮酯與醋酸酐後， 於低級醇之存在下進行反應，再進行氫解後可取得良好收率 之α —甲基一）δ —酮酯者。 因此，本發明係以提供一種收率佳，且，安全取得^ -甲基一 /3 —酮酯之製造方法爲目的者。 本發明之製造方法係爲下記一般式（I) ^ 一甲基一冷一 酮酯之製造方法者： Ο 〇

(I) (3) 200403221 [式中’ R1代表具取代基亦可之直鏈或分支鏈c]_6烷基，或 環烷基，R2代表直鏈或分支鏈Cy烷基。] 一記一般式（II):

(Π)

[式中，R1，R2與上述意義相同者。] 所示之yS -酮酯與醋酸酐之混合物中溶解多聚甲醛後，於 含水低級醇之存在下進行反應後，生成下記一般式（111):

(III) [式中，R1，R2與上述意義相同者。] 所示之α -乙酸基甲基- Θ -酮酯，此至少含氫解者所成 者。 (4) (4)200403221 [式⑴之化合物] 本發明製造方法之目的物係上記式（1)所示之α 一甲基 —冷一酮酯者。此式⑴中，R1代表C】.6烷基或環烷基’此 烷基可爲直鏈，亦可爲分支者。又，此烷基亦可被1或2以 上之取代基取代之，做爲取代基者如：鹵原子（如：氟原 子〜氯原子，溴原子，碘原子），氫氧基，及直鏈或分支 之C 1 · Μ院基例者。又，R 1所代表之環院基以c 3 - 6環院基 者宜。又，式（I)中，R2代表直鏈或分支Ci-4烷基。 式（I)所示之化合物可做爲各種有用化合物之合成中 間體之用。如：WO 0 1 /9223 1公報所揭示之6—第三一丁基 一 8 —氟喹啉衍生物對於農園藝用病害具有良好防除活性 之化合物者，此化合物之合成使用式（I)化合物者。亦即， 4—第三丁基一 2—氟苯胺，或其鹽依WO 0 1/9223 1公報， J.Chem.Soc.， （ C ). 2 4 2 6 ( 1 9 7 0)或 Tetrahedron lett.， 4945(1968)所載方法爲基準，與α —甲基-冷—酮酯進行 脫水縮合反應，再於苯醚中加熱至25(TC後，取得6 -第三-丁基一 3，4一二甲基一 8—氟D奎啉酮，將此轉換爲乙醯體之 後，可取得4一乙酸基—6—第三丁基一 3，4一二甲基一 8 -氟喹啉者。 [式（I)化合物之製造方法] 本發明之方法中，首先準備式（11): (5) 200403221 〇 〇

or2 [式中，R]及R2與上述意義相同] 所示之-酮酯與醋酸酐之混合物。式（11)化合物與醋酸 酐之比只要可溶解以下所添加之多聚甲醛’未特別限定， 一般以1: 10〜1〇: 1(重量比）者宜，更佳者爲1: 5〜5:丨（重量 比）者。 再加入多聚甲醛於此式（Π)化合物與醋酸酐混合液中’ 進行溶解之。如上述，以甲醛做成氣體利用於反應者於工業 製造方法中屬不利，應避免之，而本發明，係將多聚甲醛溶 於式（II)化合物與醋酸酐之混合液中，其使用爲極容易者因 此極爲有利。理想之本發明形態其多聚甲醛爲式（Π)之1〜1〇 當量者宜，更佳者爲1〜3當量。又，由易於使用之面觀之’ 該多聚甲醛以顆粒狀爲理想使用者。 本發明方法中，係於含水低級醇之存在下進行式（Π)化 合物與醋酸酐以及多聚甲醛之反應者。 本發明中理想低級醇爲Cl_6一價醇者宜，更佳者爲乙醇 。本發明中該低級醇爲含水者。其含量爲醇之0.1〜1.5重量％ 者宜，較佳者爲0.3〜0.8重量％，最佳者爲0.5重量％。藉由此 含微量水之低級醇的存在下，可極力抑制副產物，且可大幅 改善收率。本發明者實驗證明脫水低級醇無法取得該利點。 於此含水低級醇之存在下促進反應後，取得該利點者相較於 (6) 200403221 先行公知之α —甲基-^一酮酯製造方法，前者爲極有利者 。含水低級醇於反應系中之存在量可適當選定，一般針對式 (II)化合物與醋酸酐及多聚甲醛之總量以2〜50重量％爲宜， 更佳者爲3〜30重量％者。 含水低級醇之存在下其式（II)化合物與醋酸酐及多聚甲 醛相互之反應係於加熱下進行者。其溫度及反應時間視其副 產物之生成，收率等進行適當選定之，一般以室溫〜1〇〇。〇者 ，較佳者爲35〜50°C，最佳爲40°C者，反應時間爲5〜100小 時爲一般者，較佳者爲7〜80小時。 藉由該反應後，生成式（III): Ο 0

(III) [式中，R1，R2與上述意義相同者。] 所示之α -乙酸基甲基一 /3 -酮酯。本發明中附與水解式 (ΠΙ)化合物後，取得式（I)所示之α —甲基—酮酯。此 水解係只要可取得式（1)化合物者即可，未特別限定，理 想之本發明形態以於鈀-碳觸媒下與氫接觸（如：直接使 氫通過反應混合物，或使反應混合物置於氫氣氛）者宜， (7) (7)200403221 反應條件亦可適當選定，一般氫壓力爲1〜50氣壓者宜，更 佳者爲1〜20氣壓，溫度爲室溫至1〇〇 °C者宜，更佳者爲 3 5〜5 0 °C，反應時間爲5〜1 0 0小時者宜，更佳者爲7〜8 〇小時 。銷-碳之存在量亦可適當選定，一般爲式（III)化合物之 0.01〜0.2重量％者宜，更佳者爲0.02〜0.1重量％。 理想之本發明形態，可使該式（11)化合物與醋酸酐及 多聚甲醛藉由反應生成式（III)化合物之步驟與式（III)化合 物之氫解反應於一個反應系連續進行之。此時之反應條件 以氫壓力1〜50氣壓者宜，更佳者爲1〜2 0氣壓者，溫度以室 溫〜l〇〇°C者宜，更佳者爲35〜50°C，反應時間爲5〜100小時 者宜，更佳者爲7〜80小時。 所取得式（I)化合物隨後之反應系單離，如：賦與常 壓蒸餾，減壓蒸餾或柱式色層分析法等步驟後，被精製者 宜。 【實施方式】 [實施例] 以下以實施例進行本發明具體說明。 [實施例1] 2—甲基乙醯醋酸乙酯之合成（氫壓1氣壓） 使顆粒狀多聚甲醛（46.0g，1.54mol)溶於乙醯醋酸乙酯 (1002，0.7 68111〇1)與醋酸酐（86.02，0.845111〇1)之混合液中。 此溶液中加入450ml之99.5%乙醇（含水率〇·5重量％)後，於反 應器中加入針對基質重量爲5%之5.00g 10%鈀一碳觸媒（川硏 phain chemical製AD10%Pd/C)，進行脫氣。之後，導入氫， -10- (8) 200403221 使反應器內保持1氣壓之氫氣氛。同時，加溫至4〇°C ’使反 應液劇烈攪拌之同時，進行反應22小時。冷卻反應液後’ 過濾去除固形物，減壓濃縮濾液後，取得殘渣。將此以 hehpack柱體進行蒸餾後，取得lllg無色油狀物之2 -甲基乙 醯醋酸乙酯。收率74.8%。 [實施例2] 2-甲基乙醯醋酸乙酯之合成（氫壓1〇氣壓）

將顆粒狀多聚甲醛（46.0g，1.54mol)溶於乙醯醋酸乙酯 (100g，0.768mol)與無水醋酸（86.0g，0.845mol)之混合液。 此溶液中加入450ml之99.5%乙醇（含水率0·5重量％)，再加入 針對基質重量爲0.5%之500mgl0%鈀一碳觸媒（川硏phain chemical製AD10%PD/C)於高壓鍋中。使高壓鍋中以氫氣氛取 代後，使氫壓力進行加壓至10氣壓，加溫至40°C後進行攪拌 之。偶爾補充氫，維持於10氣壓之同時進行反應48小時。 冷卻反應液後，過濾去除固形物，減壓濃縮濾液後，取得殘 渣。將此，以helipeck柱體進行蒸餾後，取得84.6g無色油狀 物之2 —甲基乙醯醋酸乙酯。收率57.0 %。 [實施例3] 2—甲基乙醯醋酸乙酯之合成（氫壓10氣壓） 將顆粒狀多聚甲醛（46.0g，1.54mol)溶於乙醯醋酸乙酯 (100g，〇.768mol)與醋酸酐（86.0g，0.845mol)之混合液中。 此溶液中加入450ml之99.5%乙醇（含水量0.5重量％)，於高壓 鍋中加入針對基質重量爲0.5%之500mg5%鈀—碳觸媒（川硏 phain chemical製AD 5 % Pd/C)。使高壓鍋中於氫氣氛下進行 -11 - ΛΛ (9) (9)200403221 取代後，氫壓力加壓至10氣壓，加溫至40°C後攪拌之。偶爾 補充氫維持10氣壓之同時進行反應7 2小時。冷卻反應液後， 過濾去除固形物，減壓濃縮濾液取得殘渣。將此，以 heHpack柱體進行蒸餾後，取得92.0g無色油狀物之2-甲基 乙醯醋酸乙酯。收率65.0%。 [比較例1] 2 —甲基乙醯醋酸乙酯之合成（氫壓1氣壓） 將顆粒狀多聚甲醛（46.0g，1.54mol)溶於乙醯醋酸乙酯 (100g，0.7 6 8mol)與醋酸酐（86.0g，0,845ml)之混合物中。於 反應器中加入此溶液與做爲鹽基性觸媒之醋酸鈉（63.0g， 0.768mol)與 5.00g 之鈀—碳觸媒（川硏 phain chemical 製 AD10%Pd/c)，進行脫氣。之後，導入氫，使反應器內保持1 氣壓之氫氣氛，同時加溫至40°C，使反應液劇烈攪拌，同時 進行反應6小時。冷卻反應液後，過濾去除固形物，減壓濃 縮濾液取得殘渣。將此以20cm之helipack柱體進行蒸餾後， 取得23.7g無色油狀物之2 —甲基乙醯醋酸乙酯。收率16.0% 〇 EI-MS; m/z 145(M + H) + ; ]H NMR(CDCh) 5 1.28(3H , t , J = 7.1Hz), 1.35(3H, d, J = 7.3Hz), 2.25(3H, s), 3.51(1H, q ,J = 7.3Hz), 4.20(1H, d, J = 7.10, 1.0Hz)。 -12-

Claims (1)

1. 200403221 Ο) 拾、申請專利範圍 1 · ~種α -甲基一 /3 —酮酯之製造方法，其特徵.係至 少含有：下記一般式（I)所示之α —甲基一 yS 一酮酯之製造 方法，

   [$中’ R1代表具取代基亦可之直鏈或分支之Cl.6烷基 ^環丨兀基者’ R2代表直鏈或分支之Ci.4院基，] 下式一般式（II): R

   [式中，R1，R2與上述意義相同者，] m #之/3 一酮酯與醋酸酐之混合物中溶解多聚甲醛後，於 # 7欠低級醇之存在下進行反應後，生成下記一般式（III): -13- 200403221

   (HI) [式.中，R1，R2與上述意義相同者，] 所示之α—乙酸基甲基一 Θ -酮酯，使其氫解，所成者。 2·如申請專利範圍第1項之製造方法，其中該式（11)所 示之/5〜酮酯爲乙醯醋酸甲酯或乙醯醋酸乙酯者。 3 ·如申請專利範圍第1項或第2項之製造方法，其中該 低級醇爲已.6—價醇者。 4.如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之製造方法 ，其中該Cl.6—價醇爲乙醇者。 5·如申請專利範圍第1項至第4項中任一項之製造方法 ，其中該氫解係於鈀-碳觸媒之存在下，使該式（111)之化合 物與氫接觸後進行者。 -14- 200403221 柒、（一）、本案指定代表圖為：無 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明： 無

   捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特 徵的化學式：