CN1318379C - 制备α－甲基－β－酮酸酯的方法 - Google Patents

制备α－甲基－β－酮酸酯的方法 Download PDF

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Abstract

一种由β-酮酸酯作起始物质，不使用任何有毒试剂或高难度条件高效地制备α-甲基-β-酮酸酯的方法。该方法包括：将低聚甲醛的小粒溶解于β-酮酸酯和乙酸酐的液体混合物中，加入含水低级醇，借助Pb/C催化剂在氢气中进行氢解。

Description

制备α-甲基-β-酮酸酯的方法
                         [发明背景]
发明领域
本发明涉及制备α-甲基-β-酮酸酯的方法，该α-甲基-β-酮酸酯用作制备医药、农药等的起始化合物。
背景技术
以乙酰乙酸乙酯为代表的β-酮酸酯是用作制备比林(pyrine)退热剂、磺酰胺农药等的起始化合物，并已经被广泛地应用。
在这类β-酮酸酯的α-位引入甲基来制备α-甲基-β-酮酸酯的许多方法在本领域是已知的。常规的α-甲基-β-酮酸酯制备方法的具体实例包括乙酰乙酸乙酯在碱的存在下与甲基溴或甲基碘反应的方法和2-溴丙酸乙酯在锌的存在下与乙酸酐反应的方法。但是，由于溴化物或碘化物的毒性和高的成本，前一方法的使用受到限制。另一方面，在后一方法中，因为金属锌是按化学计量使用的，所以应当考虑到金属锌作为工业废物的处理。
日本Kohkoku公开号34661/1974中公开了一种制备方法，其中β-酮酸酯如乙酰乙酸乙酯与甲醛缩合得到亚烷基化合物，然后该化合物在钯催化剂的存在下氢化得到α-甲基-β-酮酸酯。但是，在该方法中，目标化合物的收率是低的，一般约40％。此外，因为氯化锌用作催化剂，就产生了工业废物的问题。因此，作为工业制备方法还需要改进。瑞典专利CH560176公开了一种制备方法，其中乙酰乙酸乙酯在乙酸酐的存在下与甲醛缩合得到2-乙酰氧基甲基乙酰乙酸乙酯，然后在钯催化剂的存在下进行氢解得到2-甲基乙酰乙酸乙酯。在该方法中，应采用50atm的高压。此外，在该方法中，固体低聚甲醛一旦加热至80℃或80℃以上，低聚甲醛热解得到气态的甲醛，然后就以此状态加入到反应溶液中。甲醛是高度致癌物和刺激剂，在工业规模的制备方法中，应该避免在气体状态操作该高度致癌和刺激的化合物。
因此，仍然需要高效安全的能够供给α-甲基-β-酮酸酯的制备方法。
                         [发明概述]
本发明的发明人现已发现α-甲基-β-酮酸酯可用廉价的β-酮酸酯作起始化合物高收率地进行制备，其是将固体低聚甲醛溶解于β-酮酸酯和乙酸酐中，不需要热解低聚甲醛的步骤，在低级醇的存在下进行反应，随后实现氢解。
因此，本发明的一个目的是提供一种安全高收率地提供α-甲基-β-酮酸酯的制备方法。
本发明的一个方面，提供了制备通式(I)所示的α-甲基-β-酮酸酯的方法，
Figure C0381649400051
其中
R1代表任选取代的直链或支链C1-6烷基或环烷基；
R2代表直链或支链的C1-4烷基，
该方法包括以下步骤：
将低聚甲醛溶解于通式(II)所示的β-酮酸酯：
其中R1和R2如上文所定义，
和乙酸酐的混合物中制成溶液；
该溶液在含水低级醇的存在下反应得到通式(III)所示的α-乙酰氧基甲基-β-酮酸酯：
Figure C0381649400061
其中R1和R2如上文所定义；和
所述的α-乙酰氧基甲基-β-酮酸酯进行氢解。
                         [发明详述]
通式(I)所示的化合物
本发明制备方法得到的化合物是通式(I)所示的α-甲基-β-酮酸酯。在通式(I)中，R1代表C1-6烷基或环烷基。烷基可以是直链或支链的烷基。此外，烷基任选地被一个或多个取代基取代。取代基包括卤原子，例如，氟、氯、溴、和碘原子，羟基，和直链或支链的C1-4烷基。R1代表的环烷基优选为C-环烷基。此外，在通式(I)中，R2代表直链或支链的C1-4烷基。
通式(I)所示的化合物用作合成多种有用化合物的中间体。例如，公开在WO01/92231中的6-叔丁基-8-氟喹啉衍生物是具有良好的农业和园艺病害防治活性的化合物。通式(I)所示的化合物应用于上述化合物的合成中。具体地，4-乙酰氧基-6-叔丁基-3，4-二甲基-8-氟喹啉可由4-叔丁基-2-氟苯胺或其盐根据WO01/92231和J.Chem.Soc.，(C).2426(1970)或Tetrahedron Lett.，4945(1968)中所描述的方法与α-甲基-β-酮酸酯脱氢缩合来制备，然后在二苯醚中加热至250℃得到6-叔丁基-3，4-二甲基-8-氟喹诺酮，并将该化合物转化为乙酰基化合物。
通式(I)所示化合物的制备方法
在本发明的制备方法中，首先得到乙酸酐和通式(II)所示的β-酮酸酯：
其中R1和R2如上文所定义，
的混合物。通式(II)化合物与乙酸酐的比率没有限制，只要该混合物可溶解随后加入的低聚甲醛。但是，优选地，该比率为约1∶10-10∶1(重量比)，更优选为约1∶5-5∶1(重量比)。
然后，低聚甲醛加入到并溶解于通式(II)化合物和乙酸酐组成的混合溶液中。如上文所述，在反应中使用气态的甲醛是不利的，或者在工业规模的制备方法中应该尽量避免使用。在本发明中有利的是，低聚甲醛的操作是非常容易的，因为低聚甲醛溶解于通式(II)化合物和乙酸酐的混合溶液中。在本发明优选的实施方案中，基于通式(II)化合物所使用的低聚甲醛的量为1-10当量，更优选约1-3当量。为了容易操作，低聚甲醛优选以小粒形式使用。
在本发明方法中，通式(II)化合物与乙酸酐和低聚甲醛的反应在含水低级醇的存在下进行。
在本发明中，低级醇优选为C1-6单羟基醇，更优选为乙醇。在本发明中，低级醇含有水。基于所述醇，水的量可为约0.1-1.5％重量，优选0.3-0.8％重量，最优选0.5％重量。含有极少量水的低级醇的存在可显著地抑制副产物的形成，并有助于收率的显著提高。本发明的发明人通过实验证实了无水低级醇不能得到上述优点。由于在含水低级醇存在下进行反应的上述优点，本发明方法与常规的制备α-甲基-β-酮酸酯方法相比是非常有利的。反应系统中存在的含水低级醇的量没有限制。但是，优选地，基于通式(II)化合物、乙酸酐和低聚甲醛的总量，含水低级醇的量是约2-50％重量，更优选约3-30％重量。
通式(II)化合物与乙酸酐和低聚甲醛在含水低级醇存在下的反应在加热条件下进行。反应温度和反应时间可通过考虑例如副产物的形成和收率适当地进行确定。但是，反应温度一般为室温至约100℃，优选35-50℃，最优选约40℃。反应时间一般约5-100小时，优选7-80小时。
上述反应结果形成了通式(III)所示的α-乙酰氧基甲基-β-酮酸酯：
Figure C0381649400081
其中R1和R2如上文所定义。在本发明中，通式(III)化合物进行氢解得到通式(I)所示的α-甲基-β-酮酸酯。氢解可通过能够得到通式(I)化合物的任一适合的方法来进行。在本发明优选的实施方案中，通式(III)化合物在Pd/C催化剂的存在下与氢气接触，例如将氢气直接通入到反应混合物中或将反应混合物置于氢气中。反应条件没有限制。但是，优选地，氢气压力为约1-50atm，更优选为约1-20atm。反应温度优选室温至约100℃，更优选约35-50℃。反应时间优选约5-100小时，更优选约7-80小时。存在于反应系统中的Pd/C催化剂的量没有限制。但是，优选地，基于通式(III)所示的化合物，Pd/C催化剂的量为约0.01-0.2％重量，更优选为约0.02-0.1％重量。
根据本发明优选的实施方案，通式(II)化合物与乙酸酐和低聚甲醛反应得到通式(III)化合物的步骤和通式(III)化合物进行氢解的步骤可连续地在单个反应系统中进行。在该情况下，关于反应条件，氢气压力优选约1-50atm，更优选约1-20atm。反应温度优选室温至约100℃，更优选约35-50℃。反应时间优选为5-100小时，更优选约7-80小时。
优选地，如此获得的通式(I)化合物然后由反应系统中分离并纯化。
                         [实施例]
下面的实施例进一步阐述本发明。
实施例1：合成2-甲基乙酰乙酸乙酯(氢气压力：1atm)
低聚甲醛丸(46.0g，1.54mol)溶解于乙酰乙酸乙酯(100g，0.768mol)和乙酸酐(86.0g，0.845mol)的混合溶液中。向该溶液中加入450mL 99.5％的乙醇(水含量：0.5％重量)。所得的混合物和5.00g(基质重量的5％)10％的Pd/C催化剂(AD10％Pd/C，由KawakenFine Chemicals Co.，Ltd.制备)加入到反应器中，随后排气。其后，氢气导入到反应器中。反应器中的反应物加热至40℃，同时将反应器的内部保持在1atm的氢气压力下。反应进行22小时，同时剧烈地搅拌该反应溶液。反应溶液冷却后，然后过滤分出固体。滤液减压浓缩。残余物用亥里-派克柱蒸馏得到2-甲基乙酰乙酸乙酯，无色的油(111g，收率74.8％)。
实施例2：合成2-甲基乙酰乙酸乙酯(氢气压力：10atm)
低聚甲醛丸(46.0g，1.54mol)溶解于乙酰乙酸乙酯(100g，0.768mol)和乙酸酐(86.0g，0.845mol)的混合溶液中。向该溶液中加入450mL的99.5％的乙醇(水含量：0.5％重量)。所得的混合物和500mg(基质重量的0.5％)10％的Pd/C催化剂(AD10％Pd/C，由KawakenFine Chemicals Co.，Ltd.制备)加入到高压釜中。在高压釜中用氢气替换空气得到氢气气氛后，高压釜然后用氢气加压至10atm。高压釜加热至40℃并搅拌。反应进行48小时，同时维持氢气压力在10atm，不时地补充氢气。反应溶液冷却后，然后过滤分出固体。滤液减压浓缩。残余物用亥里-派克柱蒸馏得到2-甲基乙酰乙酸乙酯，无色的油(84.6g，收率57.0％)。
实施例3：合成2-甲基乙酰乙酸乙酯(氢气压力：10atm)
低聚甲醛丸(46.0g，1.54mol)溶解于乙酰乙酸乙酯(100g，0.768mol)和乙酸酐(86.0g，0.845mol)的混合溶液中。向该溶液中加入450mL的99.5％的乙醇(水含量：0.5％重量)。所得的混合物和500mg(基质重量的0.5％)5％的Pd/C催化剂(AD5％Pd/C，由KawakenFine Chemicals Co.，Ltd.制备)加入到高压釜中。在高压釜中用氢气替换空气得到氢气气氛后，高压釜然后用氢气加压至10atm。高压釜加热至40℃并搅拌。反应进行72小时，同时维持氢气压力在10atm，不时地补充氢气。反应溶液冷却后，然后过滤分出固体。滤液减压浓缩。残余物用亥里-派克柱蒸馏得到2-甲基乙酰乙酸乙酯，无色的油(92.0g，收率65.0％)。
对比实施例1：合成2-甲基乙酰乙酸乙酯(氢气压力：1atm)
低聚甲醛丸(46.0g，1.54mol)溶解于乙酰乙酸乙酯(100g，0.768mol)和乙酸酐(86.0g，0.845mol)的混合溶液中。该溶液、作为碱性催化剂的乙酸钠(63.0g，0.768mol)，和5.00g的Pd/C催化剂(AD10％Pd/C，由Kawaken Fine Chemicals Co.，Ltd.制备)加入到反应器中，随后排气。其后，氢气导入到反应器中。反应器加热至40℃，同时将反应器的内部保持在1atm的氢气压力下。然后反应进行6小时，同时剧烈地搅拌该反应溶液。反应溶液冷却后，然后过滤分出固体。滤液减压浓缩。残余物用20厘米的亥里-派克柱蒸馏得到2-甲基乙酰乙酸乙酯，无色的油(23.7g，收率16.0％)。
EI-MS：m/z145(M+H)+；1H NMR(CDCl3)：δ1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，1.35(3H，d，J＝7.3Hz)，2.25(3H，s)，3.51(1H，q，J＝7.3Hz)，4.20(1H，qd，J＝7.3，1.0Hz)。

Claims (4)

1.制备通式(I)所示的α-甲基-β-酮酸酯的方法，
Figure C038164940002C1
其中
R1代表甲基；
R2代表直链或支链的C1-4烷基，
所述方法包括以下步骤：
将低聚甲醛溶解于通式(II)所示的β-酮酸酯：
其中R1和R2如上文所定义，
和乙酸酐的混合物中制成溶液；
该溶液在含水C1-6单羟基醇的存在下反应得到通式(III)所示的α-乙酰氧基甲基-β-酮酸酯：
其中R1和R2如上定义；和
所述的α-乙酰氧基甲基-β-酮酸酯进行氢解。
2.根据权利要求1的方法，其中，通式(II)所示的β-酮酸酯是乙酰乙酸甲酯或乙酰乙酸乙酯。
3.根据权利要求1或2的方法，其中所述的C1-6单羟基醇是乙醇。
4.根据权利要求1或2的方法，其中所述的氢解通过通式(III)所示的化合物在Pd/C催化剂的存在下与氢气接触来进行。
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