TWI287974B - Experimental animals for evaluation of therapeutic effects on corneal epithelial damages - Google Patents
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Description
1287974 0) 玫、發明說明 ^ ^ (發明說明應敘明：發贿屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明) 【發明之技術領域】 本發明係關於角膜上皮障礙模擬動物及利用該模擬動 物的藥劑評估方法與使用該評估方法遠取之藥劑。 【習用技術】 角膜為厚度約0.52〜1.0mm之極薄組織’與鞏膜共同構 成眼球之堅固外壁。角膜為一單純構造，具有由上皮層、 包曼膜（Bowman membrane)、角膜實質層、後彈力層及内 皮細胞層等形成之極有規則之5層微細構造。 所謂角膜上皮障礙，即指構成角膜最上表層角膜上皮層 之角膜上皮細胞受障礙之意。引起角膜上皮障礙之原因甚 多’其臨床所見亦各樣。角膜上皮障礙依基底膜（Basal membrane)或角膜有無實際潰瘍而分類為表層點狀角膜 炎（SPK)、單純性角膜糜爛、再發性（反複性）角膜糜爛、 慢性角膜上皮缺損等。角膜上皮障礙之原因有淚液異常、 眼瞼•結膜疾病、代謝障礙、感染症、外傷、藥物等。其 中近年來’以包括潛在性病患有病患人數增加趨勢之起因 ; 夜”系之角膜上皮障礙，即所謂乾眼症（Dry eye)備 受注目。 乾眼症簡今* ; ° <為因淚液之量或質的異常所引起眼球表 面障礙 < 疾病總稱，或指引起此種障礙之症狀。 持眼衣功能正常淚液擔任重要角色。淚液之周知 功用有：保 、；禾待角膜、結膜之濕潤性以防乾燥；（2)在角 膜表面形成淚、为 机反成層使其表面乎滑，且淚液層本身有透明之 1287974
光予透光體功能；（3)淚液中所含抗菌成分可防止病毒、 細菌令# . 廢 ^入；（4)洗去附著角膜、結膜表面之異物及老化 物，（5)角膜為少數無血管組織，故由淚液供給氧氣、 、 及養刀，（6)眨眼或眼球運動時當做眼瞼與眼球間 門μ劑；（7)眼球有外傷時擔任白血球之通路等等。 =吊健全狀態之眼球表面覆蓋有淚液。每次眨眼即在眼球 面开> 成新的淚液層以保護眼球表面不乾燥。此淚液層在
、”工* 1 a I 〇秒左右即開始乾燥’但分体眼球表面之知覺神經
龜 SQL 薅發屺眼，乃維持眼球表面覆蓋淚液狀態。此稱為淚
液之其rM： V I礎分泌，有別於悲傷流淚或異物進入流淚等反射性 分泌。公、& 、 右淚液量減少，則導致角、結膜表面乾燥而發生障 礙。 乾眼症又稱眼球乾燥症、淚液分泌減少症等，其大部分 二视為斯耶格偷氏徵候群（Sjogren syndrome)中之一症狀 。但近年來則有不伴隨斯耶格倫氏徵候群而僅基礎分泌發 生障礙型式之乾眼症或隨VDT( visual display terminal)作 業發生型式之乾眼症增加。 現代杜會又稱視覺資訊化社會，隨包括電算機等〇 A機 哭 % 〈W及，從事VDT作業人數亦增加。目前在日本之乾眼 症患者總數推定為100萬〜200萬人，但隨上述OA機器之 印及並包含潛在性患者時則患者總數有增加趨勢。長時間 連續注視〇A機器之顯示器（VDT)時眨眼次數會減少。因眨 目艮 、 〈閉眼時供給眼淚至眼球表面，故眨眼次數之減少導致 淚液I之減少而引起角膜障礙。此為0A機器之普及與乾
1287974 (3) 眼症患者增加相關連之原因。預測今後s告用眼球機會大增 ，則乾眼症患者亦隨之增加。 除上述隨VDT作業減少眨眼次數外，因斯耶格倫氏徵候 群、乾性角、結膜炎、史帝文-強森徵候群（Stevens - Johnson syndrome)等内因性疾病及白内障手術後、藥劑、外傷、 隱形眼鏡等外因性疾病為原因使淚液之質或量惡化，而引 起乾眼症。 目前以乾眼症為疾病對象而有各種藥劑上市，但現有之 藥劑未能充分達成醫療需求，故新藥劑之開發亦盛行。在 藥劑研發過程效果評估系統為不可或缺，故藉由使用各種 乾眼症模擬之試驗而進行評估。 習用乾眼症模擬之一種可舉例如大家鼠·維生素A缺乏 模擬（日本公開專利公報第平9 一 1 3 6 8 3 2號）。該模擬中，藉 由以維生素A缺乏狀態飼養大家鼠形成如乾眼之症狀。該 模擬動物之症狀當然以給予維生素A(經口給予或點眼給 予）即可治癒。使用此種所謂營養障礙模擬之模擬動物進 行具有各種作用機制藥劑之評估不能說沒有問題。 至今為止，角膜上皮障礙模擬之提案有使用碘氣處理、正 庚醇等有機溶劑處理、刀割等物理處理、氫氧化鈉等鹼性 腐蝕處理等以引起角膜上皮障礙之動物模擬。 此等模擬以角膜上皮有障礙之觀點而言的確為角膜上 皮障礙模擬，但其形成機制與生理性形成者大不相同，故 當做模擬不能說沒有問題。再者，以上述方法製作之角膜 上皮障礙可快速治癒，故有較難進行藥劑評估試驗之缺點 1287974
°同時此等模擬無法成為臨床上令眼科醫生苦腦之可對抗 各種治療之慢性角膜上皮障礙之動物模擬，故極需提供慢 性角膜上皮障礙之動物模擬（西田輝夫，『醫藥品之開發； 第9卷；醫藥品之探索I』，P287_291，廣川書店發行，柬 京（ 1 990)) 〇 又’因淚液異常引起之角膜上皮障礙模擬（如乾眼模擬） 有藉由使用兔子之強制張瞼之模擬（兔子強制張瞼模擬）（ 長野敬等，新眼科，13(2)，267-270( 1 996))。此係藉由將 全身麻醉兔予之雙眼上下眼瞼外翻並縫合，使其強制張瞼 3小時而製成模擬動物◎長時間張瞼之結果眼球表面淚液 中之水分因風乾而連續去除，使淚液層之完整性被破壞而 引起角膜上皮障礙。該模擬動物之製作機制為眼球表面淚 液層長時間被破壞，此與原來之乾眼生理性發病機制共通 ’故較上述維生素A缺乏模擬動物或上述角膜上皮障礙模 &動物為理想之模擬動物。因此當做藥劑評估系統亦可能 較適用。 但該模擬動物有下列各種缺點：（丨）製作須要3小時之長 時間’（2)難以穩定地製作具有一定強度症狀（重症度）之 個體（眼球），（3)症狀在角膜表面上不能均勻產生，（4)淚 ’夜’羅潤眼球表面時使症狀容易治癒，故無法持續實施藥效 <所需充分時間及症狀（因兔子之治癒力遠大於人）。該 Μ Μ動物較先前報告之模擬動物有較多優點但仍非適當 且實1- Μ用’極需提供更優良之模擬動物。 【發明欲解決之課題】
1287974 乳糖、甘露糖、果糖等單糖類，蔗糖、乳糖、麥芽糖、環 糊精等寡（低聚）糖類，澱粉、肝糖、糊精、支鏈澱粉、殼 聚糖等多糖類，山梨糖醇、半乳糖醇、甘露糖醇、木糖醇 等糖醇類。 鹽類可舉例如醋酸鈉、檸檬酸鈉、醋酸鉀、檸檬酸鉀等 有機鹼金屬鹽，氣化鈉、硫酸鈉等無機鹼金屬鹽，醋酸鈣 、醋酸鎂、檸檬酸鈣、檸檬酸鎂等有機鹼土金屬鹽，氯化 轉、氣化鍰、硫酸鹤、硫酸鍰等無機驗土金屬鹽。 胺基酸類可舉例如甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、亮胺酸、 異亮胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、天門冬胺酸、谷胺酸、天門 冬醯胺、谷胺醯胺、離胺酸、羥基離胺酸、精胺酸、半胱 胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、酪胺酸、色胺酸、組胺酸、 脯胺酸、羥基脯胺酸等及其衍生物。 肽類可舉例如谷胱甘肽等低分子肽外，清蛋白、球蛋白 、膠原（蛋白）、角蛋白等蛋白質，及此等蛋白質之部分水 解物及其衍生物。 水溶性合成高分子可舉例如聚乙二醇、聚氧化乙締、聚 苯乙烯磺酸鈉、聚乙婦醇、聚乙烯皮酪烷酮等。 此等吸水性材料可單獨使用，亦可以任意2種以上材料 之組成物使用。再者如同後述，依需要可配合使用賦形劑 、增量劑、增黏劑等。 本發明之模擬動物只要能提供其眼球於藥劑評估者即 可，並無特別限制。例如猿、狗、貓、兔、土撥鼠或天竺 鼠（marmot or guinea pig)、大家鼠、小家鼠、牛、綿羊、 -13-
1287974⑽ 緒、山羊等非人類哺乳動 . * 一t* /dk ίί! 冬套、^ ^ . 物， ，- 及雞、鴨、鵪鶉、駝鳥等黍 禽均可使用。猿、狗、貓、占 , ， 兔、土撥鼠或天竺鼠、大家机 、小家鼠、牛、綿羊、緒、1 、，卜 、 山早等哺乳動物以能夠穩定供 給一定性免之個體’進行實驗時 而適合於製作模擬動 球大小適合實驗寺理 物 t之飼養與處理容易等理由 、姿5^ 、认 .一 ret 诚 又兔、雜、 可依常法選擇並無特別限 各個體儘可能在同一條件 模擬動物製作前之飼養條件 制，但為獲得均質之模擬動物， 下飼養較好。 試藥劑之藥效評估 以下例示其製作方 有關本發明之模擬動物只要適合供 並無特別限制，任何形態者均可使用。 法之一態樣。 模擬動物製作對象之動物實施麻醉後將眼險以張險狀 態固定。張瞼狀態固定之方法如使用粘著劑或張瞼器固定 之方法等可依常法實施。接觸吸水性材料於張瞼之眼球疋 面並保持適當時間。然後以清洗等方法去除吸水性材料表 即得角膜上皮障礙模擬動物。 接觸吸水性材料之方法採用直接或間接接觸於角膜上 之方法即可，有關其方法並無特別限制。接觸吸水性材料 時可覆蓋眼球全表面’亦可接觸眼球之部分表面0眼球角 膜上接觸吸水性材料之位置及大小依選用動物種_而I ，但為以數值化評估供試藥劑之藥效，其接觸面最好與瞭 孔相等大小° 接觸眼球之部分表面時，接觸面之形狀可為任何形狀 -14- 00 1287974 任何位置，可依目的設定適當條件。例如可為圓形、橢圓 形、正方形、長方形、三角形、星形等多角形等任何幾何 學形狀。為以數值化評估供試藥劑之藥效，接觸面形狀^ 圓形較好’接觸面位置以位於瞳孔部分較好。 接觸之吸水性材料形態可為任何形態。例如因應使用之 吸水性材料或含各種材料組成物之性狀，可以粉狀、液2 、凝膠狀、^東膠狀、或片狀形態使用。 為正確且容易進行藥劑評估，最好以數值取得結果以便 比較評估。為取得數值化之結果，吸水性材料最好以—定 形狀及面積與各眼球接觸。為獲得一定形狀及面積之接觸 面最好採肖：⑴以中心部挖空成圓形之非透水性薄膜覆 蓋角膜，在非透水性薄膜上放置吸水性材料使其與各眼球 接觸之(2)放置筒狀容μ角膜上再將吸水性材料 放入該容器中之方法。此時所使用薄膜或筒狀容器之材質
為非透水性且為藥理學容件者灼可谪A • 子备汗甞岣了通當域用並無任何限 制。如尼龍、Μ乙缔、聚丙埽、聚苯乙埽、聚碳酸酷、氣 化乙烯、聚鼠化乙埽系纖維等合成樹脂，銘、欽、不銹鋼 等金屬，及木、竹等。但為取得儘可能減少誤差之實驗數 據’最好避免使用會參透眼球體液成分之材料。 接觸吸水性材料於眼球 、， 艮琢表囬時，通常多採用直接放置眼 球上之方法’但因歲3 ΑΑ、 I目的亦可採用介著透水性材料製成之 成形物間接與眼球表而 、 ^ ^ ^ 面接觸之万法。成形物材料只要滿足 透水性或半透水性即可 ^ 播任何限制，如纖維素及其衍生 物等糖質類材料，聚Γ~ X ^丄 醇寺5成树脂類材料。關於成形 Ί5- (12) 1287974 物形狀亦以達成所期目的盖 叫·、，、仕何限制，但以發揮吸 水性材料本來具有搞防— 有〖生免及谷易使用之理由，最好為薄膜狀 。介著透水性材料或半透水性 边ic〖生材枓製成 < 成形物使吸水性 材料與眼球表面接舖# 觸万法具有間便去除處理後吸水性 材料之優點。 又依據本發明，可在眼球全（表）面形成角膜上皮障礙， 但亦可以吸水性材料與眼球之一部分接觸方式，使在特定 位置形成具有特定面積與均勻症狀之角膜上皮障礙。採用 後者之方法時，因症狀之變化容易以面積之數量變化掌握 ’故藥效評估更容易且可正確進行藥效評话。如說明本發 明之一較^態樣為··準備中心部挖空成圓形等適當形狀之 非透水性薄膜，用以覆苫 雙1艮球上使非透水性薄膜之挖空部 分位於張驗之眼球瞳孔部位，使吸水性材料在露出部與眼 球接觸即可適合製作角膜上皮障礙模擬動物。 4本發明之吸水性材料如同前述，除奪取眼球表面水分外 &由在眼_膜上皮細胞内外產生渗透壓差以誘導水分 由眼球角膜上皮細胞内渗漏，以完成在模擬動物製作角膜 ^皮障礙症狀之功能。又為適切製作角膜上皮障礙模擬動 %球角n細胞内外產生之渗透壓差以〇 5以上 ::::、1以上更好、2以上特好、3以上最好。若以粉狀 使吸水性材料與眼球表面接觸時，因吸收眼球表面 接：：溶解其一部分成為溶液。在眼球表面形成之溶液為 2飽和溶液之濃厚溶液，而介著角膜上皮細胞膜在細胞 產生渗透壓差。細胞膜因具有接近半渗透膜性質，故 -16 -
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發生渗透壓差時水分透過細胞膜向細胞外移動，以稀釋高 滲透壓溶液以解除滲透壓差。但欲稀釋高滲透壓溶液而向 細胞外移動之水分使吸水性材料之一部分更為溶解，故細 胞外溶液濃度仍保持高濃度狀態而無法解除滲透壓差，水 分繼續由細胞内移動，細胞内水分之滲漏亦繼績進行。 細胞内外產生滲透壓差主由使用吸水性材料之種類所規 範。例如乳糖飽和溶液之滲透壓比為約2、氯化鋼飽和溶 液之渗透壓比為約2 由於細胞内液之滲透签比為約1， 故可算出乳糖飽和溶液與細胞接觸時產生之滲透，壓差為 約1、氯化鈉飽和溶液與細胞接觸時產生之滲透壓差為約 1 9。吸水性材料與細胞接觸時產生滲透壓差時，嚴格來說 吸水性材料飽和溶液與細胞内液之滲透壓差不能一致，但 大約可當做基準。 又，在此所謂滲透壓比即指樣品滲透壓對生理食鹽水滲 透壓之比值。
本發明之吸水性材料為了調整滲透壓於適當範圍，可適 宜配合賦形劑、增量劑、增粒劑等之組成物使用。此種賦 形劑、增量劑、增黏劑亦可以調整吸水性材料與眼球角膜 接觸時之形狀或物性之目的而使用。以此種目的使用之賦 形劑、增量劑、增黏劑種類並無特別限制，如結晶纖維、 羧甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基 纖維素、小麥粉、小麥澱粉、小麥胚芽粉、米粉、米澱粉 、馬鈴薯澱粉、玉米澱粉、玉米殿粉製粒物、羧甲基澱粉 、羥丙基澱粉、葡聚糖、糊精、洋菜、果膠、聚乙二醇、 -17-
1287974 (14) 明膠等可依目的適當使用。 接觸之吸水性材料量可依形成所期模擬動物而適當設 定適宜量，並無特別限制。 使用於藥劑評估之模擬動物症狀輕重（重症度）應依後 述之供試藥劑藥效評估目的而適當調節。在習用之強制張 驗模擬動物不易調節症狀，但使用本發明之模擬動物時， 可改變吸水性材料之種類、組成、量、接觸面積、接觸時 間等而調節症狀。
接觸吸水性材料之時間以設定形成所期模擬動物之時 間即可，並無特別限制。接觸時間通常以5〜60分鐘較好 、10〜40分鐘更好、15〜25分鐘最好《少於5分鐘時多未 能形成足夠使用為評估強度之病情，而超過60分鐘以上之 長處理時間時亦多未能形成更強度之病情。大多數情形欲 獲得均勻且適當強度病情以1 5〜2 5分鐘之接觸時間為最 妤。
用吸水性材料處理既定時間後，由眼球表面去除吸水性 材料。如使用非透水性薄膜或圓筒等器具、及透水性或半 透水性材料製成之成形物等時亦由眼球表面取除。用適量 藥理學容許之液體清洗眼球表面等方法儘量去除吸水性 材料。藥理學容許之液體如生理食鹽水、及等滲透壓磷酸 緩衝液等。 於本發明之模擬動物中，角膜上皮因喪失水分而乾燥顯 示上皮剝離狀態。因此如不進行治療等時，雖然淚液濕潤 眼球表面但其症狀不易治癒，病情持續較長時間，如10 -18-
1287974 小時以上甚或數1 〇小時，故可穩定評估治療藥之效果。 ’用強制張驗模擬動物（張險3小時）僅在角膜表面呈現 乾燥而上皮細胞之剥離則殆無顯現，因此其症狀在1小時 後即因分泌淚液而完全治癒，故利用於藥效評估較難，如 考慮到此種情況，則有關本發明之模擬動物之上述特性應 特別記上一筆。 又，於習用強制張瞼模擬動物中，製作模擬動物需時3 小時以上時間’但本發明之模擬動物則具備張瞼後2 〇分鐘 (通常60分鐘以内）即可能製成之優異特性。 習用強制張瞼模擬動物尚存在有：（丨）風乾眼球全體， 故角膜障礙部位大小與症狀程度不均勻，較難以定量掌握 :(2)淚液之自然治療快速進行，故進行評估期間短，較 難判定藥劑效果等技術性課題；但本發明之模擬動物則具 備能夠在眼球製作-定大小且均勾強度之角膜障礙部位 ，故測定病患部面積即可容易數值化症狀輕重或隨時間之 變化而以定量掌握之優異特性。 特 使用本發明之模擬動物評估方法對象之供試藥劑並無 別限制，只要具有評估對角膜上皮障礙治療效果之目的 者則任何藥劑均可。以治癒角膜上皮障礙為目的調製成之 至少含一種有效成分之組成物亦包含於其對象中。考慮本 發明之模擬動物製作機制，其中W、Α法Λ F戌利再中以治療淚液異常引起之角 膜障礙、即所謂乾眼為目的調芻 I成 < 組成物最適合當做供 試藥劑。 供試藥劑通常為醫藥品或外 用醫藥品，但亦包括特定保 -19- 1287974
健用食品（機能性食品）、特定補助營養食品、健康食品等 補助食品。如具有角膜上皮障礙庇護作用、障礙部位促進 恢復作用、粘膜刺激緩和作用、粘膜保護作用等中至少1 種之藥劑。具體例如透明質酸（hyaluronic acid)、硫酸軟 骨素、硫酸葡聚糖、副腎皮質荷爾蒙等。當然不只具上述 作用機制之既有藥劑，具新穎作用機制之藥劑亦可進行評 估。 評估對象藥劑通常以點眼劑局部投藥於眼球。但任何投 藥方法之藥劑均可能評估而無特別限制。非經口投藥或經 口投藥之藥劑均可進行評估。非經口投藥藥劑例如上述點 眼劑外尚有眼軟膏劑、注射劑、外用劑、栓塞劑等。藥劑 投藥量依藥劑性質、投藥對象種類、年齡、體重等條件而 综合判斷以適當決定最適量而無特別限制。 投藥時期或投藥次數等投藥條件因應藥劑性質、試驗及評 估目的等以設定為最適宜而無特別限制。例如進行點眼劑 之評估時，投藥時期為由模擬動物剛製成後投藥至每隔 3 0分鐘1次共投藥數次，隨後每隔1小時1次共投藥數 次，並每次投藥時觀察症狀變化之評估方法較常使用。投 藥次數依藥劑性質而異，1次以上即可，但2次以上較妤， 4〜6次以上最好。 使用本發明之模擬動物之供試藥劑評估方法，只要達成 所期目的之方法則可使用任何方法。如依常法以光線測定 眼球表面反射狀況之方法，或以顯微鏡觀察眼球表面組織 之方法進行評估。 -20- 1287974
又，為了將藥劑效果數值化以定量掌握，通常最好採用 在供試藥劑投藥終了後染色眼球角膜，測定眼球角膜上皮 損傷部位面積，將此面積與供試藥劑不投藥組或供試藥劑 投藥前之眼球角膜上皮損傷部位面積比較之方法（以下簡 稱為被染色面積比較法）較好。損傷部位通常可被染色劑 染色，因此採用此法即可以染色部位面積值之變化掌握藥 劑投藥之影響，故有以定量展現藥劑效果之優點。藥效強 度可以染色面積之減少率掌握。 使用於被染色面積比較法之染色劑只要藥理學容許者則 可使用任何染色劑。其中以一般使用於眼球表面生體染色 檢查之螢光素鹽、玫瑰紅（或四碘四氯螢光素、Rose Bengal)、續胺驗性蕊香紅（或若丹明、Sulfarhodamine B)、 里沙明綠（L i s s a m i n e g r e e η)等較好，而以使用螢光素鹽更 好。 測定面積之方法可依染色劑種類等選擇最適當方法而 無特別限制。使用螢光素鈉等螢光色素時，如測定螢光強 度方法或以數位相機等攝影眼球表面之畫像數據經處理 、分析而數值化表示方法等。 使用本發明之模擬動物之供試藥劑評估方法具體例敘 述如下： 以生理食鹽水充分洗清模擬動物眼球表面後，滴下適當 濃度（如2%)螢光素鈉水溶液以染色角膜上皮障礙部位。染 色完成後再度以生理食鹽水充分洗清眼球表面以去除遊 離之染色劑。用數位相機攝影眼球表面得畫像數據。用畫 -21 - 1287974
(18) 像分析軟體計量被染色部位（即角膜上皮障礙部位）面積（ 像素Pixel數值）。藥劑投藥終了後進行與上述相同之操作 以計量藥劑投藥後之角膜上皮障礙部位面積。由藥劑投藥 前後之角膜上皮障礙部位面積之比可求得改善度^ 又依據本發明，除上述之計量面積以外亦可以（1)固定 藥劑投藥次數，測定至治癒之時間；（2)求取至治癒為止 以一定間隔投藥供試藥劑之次數等方法評估供試藥劑之 藥效強度。 【實施例】 於下述實施例以模擬動物製作例及藥劑評估例更詳細 說明本發明。又本發明不限定於下述實施例所記載之模擬 動物及評估方法，而包含所有記載於申請專利範圍之模擬 動物及評估方法。 實施例1 ··製作模擬韌物例1 選定兔（白色紐西蘭種、雄性、i 3週齡、體重約3 kg)為 供試動物並檢疫、馴化。 在設置於室溫2 1 ± 3 °C、相對濕度5 0 ± 2 0 %、照明時間1 2 小時（上午7時開燈，下午7時關燈）、換氣次數1 〇〜1 5次/ 小時之恒溫恒濕室内動物飼養架中進行飼養，自由攝取飼 料（東方Oriental酵母工業公司製品、rc 4)及飲用水（自來 水以孔徑0 · 2 v m薄膜濾片過滤消毒後給水）❶ 以2 0mg/kg鹽酸氯胺酮（Ketamine HC1、日本三共製藥公 司製，商品名稱：Ketalar50肌肉注射用）及l〇mg/kg鹽酸 甲苯嘍嗪（Xylazine HC1、德國拜耳公司製，商品名稱： -22 - 1287974
(19) S e r a c t a r 2 %猫狗注射用）對上述供試動物肌肉注射進行全 身麻醉，以翻開眼瞼（張瞼）狀態用外科用粘著劑（日本三 共製藥公司製，商品名稱：Aron-alphaA『三共』）黏著、 固定。 中心部挖空成直徑8mm圓形之鐵氟龍（聚四氟乙缔）製 薄膜片（20X30 mm、厚度〇· 1 5 mm)覆蓋上述供試動物眼球 (圖 1) 〇 吸水性材料選定以（9丨重量部）糖粉（日本三共食品公司
I，蔗糖•玉米澱粉混合物[97 : 3 w/w])與（9重量部）蒸餾 水混合成粘土狀之組成物，取此組成物〇.5g放置於上述覆 盖眼球〈薄膜片開口部，使與眼球表面均勻接觸並放置 分鐘。 - 0刀I里後由眼球表面取除薄膜片與組成物，以足量生理 食鹽水清洗得模擬動物例1。 擬動物例2
，吸水性材料改用糖粉（日本三共食品公司製，蔗糖•玉 不澱私混合物[97 : 3w/w])以製作模擬動物。 /、只施例1相同，檢疫、馴化並全身麻醉之供試動物（ 寶）再.·.*占眼〇·4〇/〇鹽酸氧丁普魯卡因（〇xybupr〇caine HC1) 點眼液（日本千壽製藥公司製’商品名稱：Anerokar)以局 部麻醉後裝置先鋒張瞼器使其張瞼。 用中、部挖窆成直徑8mm圓形之鐵氟龍（聚四氟乙埽） ，薄膜片（直徑直#2〇_、厚度〇 2 _)覆蓋上述供試動 -23- (20) 1287974
吸水性材料用糖粉lg放置於覆蓋眼球之薄膜片開口部 古使與眼球表面均句接觸並放置2〇分鐘。在放置時間中如 有淚液滲出則追加適量糖粉。 20分鐘後由眼球表面取除薄膜片與組成物，以足量生理 食鹽水清洗得模擬動物例2。 ·~—~製作滋擬動物你| ""生材料改用磨碎《氣化鈉進行與實施例2相同操作 以製作模擬動物。 吸水性材料用磨碎後直徑…粒整齊之氯化鈉 lg(使用日本工業規格標準筛[筛號削]分級）。放置於覆 蓋眼球之薄膜片開口部，使與眼球表面均句接觸並放置20 分鐘。 20分鐘後由眼球表面取除薄膜片與組成物，以足量生理 食鹽水清洗仔棱擬動物例3。 H：較例1:製作模擬動物比鮫你丨1 與實施例1同樣進行檢疫、馴化並麻醉供試動物（兔）β 裝置先鋒張瞼器使其張瞼，並保持張瞼狀態3小時即得模 擬動物比較例1。 比較例2 :製作模擬動物比較例2 以高分子吸水材料1 g取代糖粉進行與實施例2相同操作 以製作模擬動物。 高分子吸水材料使用由衛生綿『Sofia Active .support 』（日本嬌聯製品）取出之粉狀物（丙埽酸類聚合物）^此高 分子吸水材料放置於覆蓋眼球之薄膜片開口部，使與眼球 -24- 1287974 (21)
表面均勻接觸並放置2 0分鐘。 2 0分鐘後由眼球表面取除薄膜片與組成物，以足量生理 食鹽水清洗得模擬動物比較例2 ^ 實施例 4 : 使用模擬動物例 1之藥劑評估 為確認實施例1所示本發明之模擬動物（模擬動物例1) 與本發明之評估方法是否適合於角膜上皮障礙治療藥之 評估系統而使用模擬動物例1進行試驗。 [供試藥劑之投藥] 供試藥劑使用含0.1%透明質酸鈉（Hyaluronic acid Na) 製劑（日本參天製藥公司製造、販售，商品名稱『希亞靈 HyareinO.l』，以下簡寫為『希亞靈Hyarein』。 以下述條件進行分組，並以4眼（2隻之左右眼）為1組進 行試驗。對第〔1 〕〜 〔3〕組點眼投藥『希亞靈』約5 0 /z L/次（以市售容器點眼時之1滴約相當於5 0 # L)。對第〔 4〕組則以點眼投藥生理食鹽水溶液取代『希亞靈』。 第〔1〕組：0〜6小時每3 0分鐘點眼投藥1次，6〜1 2小 時每1小時1次，其後至24小時每2小時1次，再其後為每4 小時1次。 第〔2〕組：0〜6小時每3 0分鐘點眼投藥1次，6〜24小 時每2小時1次，再其後為每4小時1次。 第〔3〕組：製成模擬動物後6小時開始每4小時點眼投 藥1次。 第 〔4〕組：0〜6小時每30分鐘點眼投藥1次，6〜12小 時每1小時1次，其後至24小時每2小時1次，再其後為每4 -25- 1287974 (22)
小時1次。 又，讀取數據時如確認角膜障礙症狀治癒，則停止其後 之點眼投藥。以下述方法進行試驗而於角膜染色部位（角 膜損傷部位）面積成為0時即判定角膜障礙症狀治癒。 [面積數據之取得] 於藥劑投藥前及上述各規定投藥時間滴加2 %瑩光素鈉 水溶液5 0 # L於各組眼球表面以染色角膜損傷部位。以足 量生理食鹽水溶液清洗後用數位相機拍照眼球表面。攝影 數據用畫像分析軟體（日本三谷商事公司製品，商品名稱 『WinROOF』）分析，角膜染色部位（角膜損傷部位）之面 積換算成像素數。又各規定投藥時間之數據之取得均於各 點眼投藥前進行。 表1及圖3所示為角膜障礙面積隨時間經過而改變之結 果。[表1] 表2及圖4所示為治癒率隨時間經過而改變之結果。 [表2] [數據之分析] 由表1、2及圖3、4可知本發明之模擬動物，具有製成模 擬後角膜障礙仍繼續徐徐進行，在障礙到達最高點後開始 治癒之特徵。因此決定以角膜障礙面積到達峰值時為基準 進行評估。 由表1、2及圖3、4所示結果，本試驗以製成模擬後3小 時之角膜障礙面積為基準值（評估基準面積）進行評估。 規定瑩光素鈉染色部位面積（像素數）為角膜障礙面積 -26-
1287974 (23) ，以下列式1計算治癒率（％)。 (式1) 治癒率（％)= (SB — SP) / SB X 100 sB :評估基準面積（像素數）
Sp :各數據取得時之染色部位面積（像素數） 上述結果顯示本發明之模擬動物、本發明之模擬動物製 作方法、及本發明之評估方法適合於角膜上皮障礙治療藥 之藥效評估系統。 實施例5 :使用模擬動物例2之藥劑評估 為確認實施例2所示本發明之模擬動物（模擬動物例1) 與本發明之評估方法是否適合於角膜上皮障礙治療藥之 評估系統而使用模擬動物例2進行試驗。 [供試藥劑之投藥] 供試藥劑使用『希亞靈』。 與實施例4相同之分組，並以4眼（2隻之左右眼）為1組進 行試驗。對第〔1 〕〜 〔3〕組點眼投藥『希亞靈』約5 0 /z L/次。對第〔4〕組則以點眼投藥生理食鹽水溶液取代 『希亞靈』。 供試藥劑之投藥與實施例4相同。 與實施例4相同，讀取數據時如確認角膜障礙症狀治癒 ，則停止其後之點眼投藥。於角膜染色部位（角膜損傷部 位）面積成為0時即判定角膜障礙症狀治癒。 [面積數據之取得] 與實施例4相同方法取得面積數據。 -27-
1287974 (24) 表3及圖5所示為角膜障礙面積隨時間經過而改變之結 果。 [表3] 表4及圖6所示為治癒率隨時間經過而改變之結果。 [表4] [數據之分析] 與實施例4相同方法分析數據。 由表3及圖5所示結果，本試驗以製成模擬後6小時之角 膜障礙面積為基準值（評估基準面積）計算治癒率。計算採 用上述式1。 上述結果顯示本發明之模擬動物、本發明之模擬動物製 作方法、及本發明之評估方法適合於角膜上皮障礙治療藥 之藥效評估系統。 圖7顯示模擬動物剛製成後（〇小時）之典型眼球之拍攝 影像（數位相機攝影）。 在模擬動物例2之眼球表面可見形成均勻且圓形之角膜 上皮障礙（形成均句且圓形之被瑩光素鈉染色部位 模擬動物例2剛製成後（〇小時）之角膜切片蘇木清-曙紅 (Η-E、即Hematoxyllin一Eosin)染色圖像顯示於圖8(攝影倍 數100倍）及圖9(攝影倍數400倍）。對照比較用無處理眼之 角膜切片H-E染色圖像顯示於圖10(攝影倍數1〇〇倍）及圖 1 1 (攝影倍數4 0 〇倍）。 於無處理眼角膜表面形成均勻之上皮細胞層，但在模擬 動物例2剛製成後角膜之上皮細胞層廣汎發生損傷及缺陷 -28-
1287974 (25) ，確認於組織層面引起角膜上皮障礙。 實施例6 :使用模擬動物例3之藥劑評估 為確認實施例3所示本發明之模擬動物（模擬動物例3) 與本發明之評估方法是否適合於角膜上皮障礙治療藥之 評估系統而使用模擬動物例2進行試驗。 [供試藥劑之投藥] 供試藥劑使用『希亞靈』。 與實施例4及5相同之分組，並以4眼（2隻之左右眼）為1 組進行試驗。對第〔1〕〜〔3〕組點眼投藥『希亞靈』約 5 0 # L/次。對第 〔4〕組則以點眼投藥生理食鹽水溶液取 代『希亞靈』。 供試藥劑之投藥與實施例4及5相同。 與實施例4及5相同，讀取數據時如確認角膜障礙症狀治 癒，則停止其後之點眼投藥。於角膜染色部位（角膜損傷 部位）面積成為0時即判定角膜障礙症狀治癒。 [面積數據之取得] 與實施例1相同方法取得面積數據。 表5及圖1 2所示為角膜障礙面積隨時間經過而改變之結 果。 [表5] 表6及圖1 3所示為治癒率隨時間經過而改變之結果。 [表6] [數據之分析] 與實施例4及5相同方法分析數據。 1287974
由表5及圖1 2所示結果，本試驗以製成模擬後6小時之角 膜障礙面積為基準值（評估基準面積）計算治癒率。計算採 用上述式1。 上述結果顯示本發明之模擬動物、本發明之模擬動物製 作方法、及本發明之評估方法適合於角膜上皮障礙治療藥 之藥效評估系統。 比較例3 :使用模擬動物比較例1之藥劑評估 使用比較例1所示模擬動物比較例1進行與實施例4〜6 相同之試驗。 [供試藥劑之投藥] 供試藥劑使用『希亞靈』。 與實施例4〜6相同之分組，並以4眼（2隻之左右眼）為1 組進行試驗。對第〔1〕〜〔3〕組點眼投藥『希亞靈』約 5 0 # L/次。對第〔4〕組則以點眼投藥生理食鹽水溶液取 代『希亞靈』。 供試藥劑之投藥與實施例4〜6相同。 與實施例4〜6相同，讀取數據時如確認角膜障礙症狀治 癒，則停止其後之點眼投藥。於角膜染色部位（角膜障礙 部位）面積成為0時即判定角膜障礙症狀治癒。 [面積數據之取得] 與實施例4〜6相同方法取得面積數據。 表7及圖14所示為角膜障礙面積隨時間經過而改變之結 果。 [表7] -30- 1287974
(27) [數據之分析] 由表7及圖1 4所示結果可知模擬動物比較例1與本發明 之模擬動物（模擬動物例1〜3)不同，具有模擬剛製成後即 開始治癒之特徵。 上述結果顯示（1)模擬動物比較例1之角膜障礙治癒速 度太快’（2)因此使用模擬動物比較例1進行評估時供試藥 劑雖有治療效果亦較難檢測。 圖1 5為模擬動物比較例1剛製成後（〇小時）之代表性眼 球之拍攝影像（數位相機攝影广 在模擬動物比較例 1眼球表面可見形成不均勻角膜上皮 障礙（形成不均勾之被瑩光素鈉染色部位）。如與實施例5 之圖7比較時其差異甚明。 模擬動物比較例1剛製成後（0小時）之角膜切片H-E染色 圖像顯示於圖16(攝影倍數1〇〇倍）及圖17 (攝影倍數400倍）。 在模擬動物比較例1剛製成後角膜之上皮細胞層亦發生 損傷及缺陷’確認、於組織層面引起角膜上皮障礙。但如與 實施例5之圖8及9比較時其差異甚明，與模擬動物例2比較 ，引起之角膜障礙強度較低且不均勻。 模擬動物比較例1為長時間強制張瞼以風乾角膜表面並 奪去水分而引起角膜障礙之模擬。於該模擬動物之製作方 法，雖能去除角膜外水分’但不能有效去除角膜上皮細胞 中之水分，故無法使角膜上皮引起強烈肆礙。因此障礙快 速治癒。 比較例土丄使用模擬K比較例2之藥劑許估
1287974 (28) 使用比較例2所示模擬動物比較例2進行與實施例4〜6 相同之試驗。 [供試藥劑之投藥] 供試藥劑使用『希亞靈』。 與實施例4〜6相同之分組，並以4眼（2隻之左右眼）為1 組進行試驗。對第〔1〕〜 〔3〕組點眼投藥『希亞靈』約 5 0 # L/次。對第 〔4〕組則以點眼投藥生理食鹽水溶液取 代『希亞靈』。 供試藥劑之投藥與實施例4〜6相同。 與實施例4〜6相同，讀取數據時如確認角膜障礙症狀治 癒，則停止其後之點眼投藥。於角膜染色部位（角膜損傷 部位）面積成為0時即判定角膜障礙症狀洽癒。 [面積數據之取得] 與實施例4〜6相同方法取得面積數據。 表8及圖1 8所示為角膜障礙面積隨時間經過而改變之結 果。 [表8] [數據之分析] 由表8及圖1 8所示結果可知模擬動物比較例2與模擬動 物比較例1相同，具有模擬剛製成後即開始治癒之特徵。 上述結果顯示（1)模擬動物比較例2之角膜障礙治癒速 度太快，（2)因此使用模擬動物比較例2進行評估時供試藥 劑雖有治療效果亦較難檢測。 模擬動物比較例2為以高分子吸水材料與角膜表面接觸 -32- 1287974 (29) 擬 模 之 礙 障 膜 角 起 引 分 上 例膜 較角 比除 物去 動效 水擬有 去模能 奪與不 而法但 同 目 才 ΛΑΙ 雍中 胞 細 皮 模去 製 之 物 if 擬 分 水角 外使 膜法 角無 除故 方，上 作分膜 擬 模 與 此 因 〇 礙 障。 烈疮 強治 起速 引快 皮亦 礙 障 其 同 相 1X 例 較 由上述實施例1〜6及比較例1〜4獲知下列幾點： (1) 模擬動物比較例1及2之角膜障礙在短時間内（約1小 時）治療，較難評估供試藥劑藥效，但本發明之模擬動 物（模擬動物例1〜3)之陳礙繼續維持長時間（約1 〇小 時以上），故較易進行供試藥劑之評估。 (2) 本發明之模擬動物在角膜表面形成形狀及強度均勻之 角膜障礙（實施例5、圖7)，但習用模擬動物（模擬動物 比較例 1)僅能形成形狀及強度不均句之角膜障礙（比 較例3、圖15)。 (3) 以組織層面而言，本發明之模擬表現強烈角膜障礙（角 膜上皮細胞層之缺陷及損傷，但習用模擬僅表現微弱 障礙（參照實施例5之圖8〜1 1及比較例3之圖16、17)。 (4) 習用模擬動物（模擬動物比較例丨）之製作時間需時3小 時以上，但本發明之模擬動物（模擬動物例1〜3)僅需 約2 0分鐘即可製成。 (5) 製作模擬動物時使用於接觸角膜表面以去除水分之材 料’如使用能夠吸水但不能在角膜上皮細胞内外產生 渗透壓差之材料（如高分子吸水材料），則無法製成具有 可能利用於評估供試藥劑藥效程度之強度之角膜障礙 -33-
1287974 (30) 模擬動物（本發明之模擬動物、並參照比較例2及4)。 【發明效果】 本發明之模擬動物有用於角膜上皮障礙模擬。尤其有用 於因淚液異常引起之角膜上皮障礙模擬、即乾眼。再者本 發明之模擬動物製作方法及使用本發明之模擬動物之藥 劑評估方法亦為有用。 本發明之模擬動物有（1)調節吸水性材料種類、接觸面 積、接觸時間等而製成各種不同重症度模擬動物，（2)可 以定量掌握供試物質之作用強度等習用模擬動物不具備 之優異特徵。 本發明之模擬動物製作方法有在短時間内穩定供給具 有穩定強度症狀模擬動物之優異特徵。 再者本發明之評估方法有（1)可以良好重現性評估藥劑 效果，（2)可以定量掌握藥劑效果，（3)容易以定量比較標 準藥劑與供試藥劑之治療效果（如以ED5G等比較），有用於 新穎藥劑之篩選系統等習用模擬動物不具備之優異特徵。 【圖式之簡單說明】 圖1、製作模擬動物例1時所使用四角形狀薄膜之概略圖。 圖2、製作模擬動物例1時所使用圓形狀薄膜之概略圖。 圖3、於實施例4角膜障礙面積隨時間變化之曲線圖。 圖4、於實施例4治癒率隨時間變化之曲線圖。 圖5、於實施例5角膜障礙面積隨時間變化之曲線圖。 圖6、於實施例5治癒率隨時間變化之曲線圖。 圖7、模擬動物例2剛製成後代表性眼球之拍攝影像。 -34- 1287974 (31)
圖8、模擬動物例2剛製成後角膜切片之染色像（攝 影倍數1 0 〇倍）。 圖9、模擬動物例2剛製成後角膜切片之H-E染色像（攝 影倍數400倍卜 圖10、無處理眼角膜切片之Η-E染色像（攝影倍數100倍）。 圖11、無處理眼角膜切片之Η-Ε染色像（攝影倍數400倍）。 圖1 2、於實施例6角膜障礙面積隨時間變化之曲線圖。 圖1 3、於實施例6治癒率隨時間變化之曲線圖。 圖1 4、於比較例3角膜障礙面積隨時間變化之曲線圖。 圖1 5、模擬動物比較例1剛製成後代表性眼球之拍攝影 像乂 圖1 6、模擬動物比較例1剛製成後角膜切片之Η-Ε染色 像（攝影倍數1 〇 〇倍）。 圖1 7、模擬動物比較例1剛製成後角膜切片之Η-Ε染色 像（攝影倍數400倍）。 圖1 8、於比較例4角膜障礙面積隨時間變化之曲線圖。 1287974 [表1] 角膜障礙面積之隨時間變化 時間 (小時） 組 別 角膜睐礙面積 (像素數） 時間 (小時） 組 別 肖膜睐礙面積 (像素數） 平均±標準誤差 平均±標準誤差 ① 36349.8 ±12509.1 ① 0.0 士 0.0 ② 35916.8 ±31046.3 ② 0.0 士 0.0 0 12 ③ 29074.5 ±16729.8 ③ 0.0 ± 0.0 ④ 44054.8 ±12884.4 ④ 34.0 ± 68.0 ① 36547.8 ±18278.5 ① 0.0 士 0.0 ② 36215.8 ±27778.3 ② 0.0 士 0.0 0.5 16 ③ 33650.5 土 16916.2 ③ 0·0 ± 0.0 ④ 52065.3 ±4110.0 ④ 0.0 士 0.0 ① 42379.5 ±15475.7 ① 0.0 士 0.0 ② 41252.5 ±26621.7 ② 0.0 士 0.0 1 20 ③ 39483.0 ±17584.4 ③ 0.0 土 0.0 ④ 57025.8 ±6261.8 ④ 0.0 ± 0.0 ① 37170.5 ±33357.4 ① 0.0 ±0.0 ② 36471.3 ±29295.2 ② 0.0 ±0.0 2 24 ③ 39002.8 ± 16725.0 ③ 0.0 ±0.0 ④ 49974.0 ±4387.3 ④ 0.0 士 0.0 ① 29801.3 ±21325.9 ① 0.0 ±0.0 ② 26471.8 ±18336.2 ② 0.0 ± 0.0 3 28 ③ 8134.5 ±8223.8 ③ 0.0 ±0.0 ④ 39077.5 ±20900.5 ④ 0.0 ±0.0 ① 15189.0 ±14950.5 ① 0.0 ± 0.0 ② 10066.0 ±20132.0 ② 0.0 ±0.0 4 32 ③ 0.0 ±0.0 ③ 0.0 ±0.0 ④ 21824.3 ± 16276.9 ④ 0.0 ±0.0 ① 10933.0 ± 12971.7 ① 0.0 ±0.0 ② 8836.0 ± 17672.0 ② 0.0 ± 0.0 5 36 ③ 0.0 士 0.0 ③ 0.0 士 0.0 ④ 22073.0 ± 17730.5 ④ 0.0 ±0.0 ① 6477.3 ±11534.6 ① 0.0 ±0.0 ② 6137.8 ±12275.5 ② 0.0 士 0.0 6 46 ③ 0.0 ±0.0 ③ 0.0 士 0.0 ④ 12225.8 ±11137.2 ④ 0.0 ±0.0 ① 1944.8 ±3889.5 ① 0.0 ± 0.0 ② 5468.3 土 10936.5 ② 0.0 士 0.0 8 56 ③ 0.0 ±0.0 ③ 0.0 土 0.0 ④ 7882.0 ±7792.9 ④ 0.0 ±0.0 ① 0.0 ±0.0 ② 308.5 ±617.0 10 ③ 0.0 士 0.0 ④ 1740.3 ±3420.1 1287974 [表2] 治癒率之隨時間變化 時間 組 治癒率(%) 時間 組 治癒率(» 時間 組 治癒率(¾) (小時） 別 平均±標準誤差 (小時) 別 平均±標準誤差 (小時) 別 平均±標準誤差 ① 59.10 士 27.50 ① 100,00 ± 0.00 ① 100.00 ± 0.00 ② 78.58 ±42.85 ② 100.00 ± 0.00 ② 100.00 ± 0.00 4 ③ 100.00 ±0.00 16 ③ 100.00 ± 0.00 46 ③ 100.00 士 0.00 ④ 53.60 ±32.55 ④ 100.00 士 0.00 ④ 100.00 ± 0.00 ① 73.33 ± 20.51 ① 100.00 ± 0.00 ① 100.00 ± 0.00 ② 81.18 ±37.65 ② 100.00 士 0.00 ② 100.00 ± 0.00 5 ③ 100.00 ±0.00 20 ③ 100.00 ± 0.00 56 ③ 100.00 土 0.00 ④ 54.00 ±32.39 ④ 100.00 ± 0.00 ④ 100.00 ± 0.00 ① 88.20 ±18.93 ① 100.00 ± 0.00 ② 86.93 ± 26.15 ② 100.00 士 0.00 6 ③ 100.00 ± 0.00 24 ③ 100.00 ± 0.00 ④ 74.35 ±22.18 ④ 100.00 ± 0.00 ① 96.75 ± 6.50 ① 100.00 ± 0.00 ② 88.35 ± 23.30 ② 100.00 土 0.00 8 ③ 100.00 ± 0.00 28 ③ 100.00 士 0.00 ④ 83.63 ±15.32 ④ 100.00 ± 0.00 ① 100.00 ±0.00 ① 100.00 ± 0.00 ② 99.35 ±1.30 ② 100.00 ± 0.00 10 ③ 100.00 ±0.00 32 ③ 100.00 土 0.00 ④ 97.25 ± 5.30 ④ 100.00 ± 0.00 ① 100.00 ±0.00 ① 100.00 士 0.00 ② 100.00 ± 0.00 ② 100.00 ± 0.00 12 ③ 100.00 ± 0.00 36 ③ 100.00 ± 0.00 ④ 99.95 ±0.10 ④ 100.00 ± 0.00 1287974 [表3] 角膜障礙面積之隨時間變化 時間 (小時) 組 別 角腰障礙面精 (像素數） 時間 (小時) 組 別 角膜障礙面積 ϋ素數） 半珣±標举誤差 平珣±標準誤差 ① 24177.5 ±4888.2 ① 21008.3 ±9858.4 ② 14392.5 ± 12401.6 ② 16821.8 ±15478.1 0 12 ③ 16154.5 ±12126.7 ③ 4176.3 ± 1997.4 ④ 18881.5 ±15648.9 ④ 26842.8 ±11504.0 ① 27565.0 ±7415.3 ① 17676.5 ±9358.8 ② 19692.8 ±14878.4 ② 13361.0 ±13992.1 0.5 16 ③ 21058.0 ± 12773.5 ③ 946.5 士 1804.8 ④ 28562.8 ± 12466.2 ④ 24393.8 ± 12056.2 ① 28565.8 土 7892.6 ① 13657.8 ±8482.4 ② 27868.5 ±21175.4 ② 10269.5 ± 11804.1 1 20 ③ 24483.8 ± 12824.4 ③ 153.3 ±306.5 ④ 36458.3 ± 10250.0 ④ 22043.8 土 11541.6 ① 29479.8 ±13866.8 ① 9928.5 土 6297.7 ② 28895.3 ±20100.2 ② 7064.3 ± 9245.2 2 24 ③ 26142.5 ± 11445.9 ③ 0.0±0.0 ④ 40141.5士 5036.9 ④ 19452.5 ± 10993.0 ① 32485.0 ± 11378.0 ① 7291.8 士 4708.0 ② 31904.0 ±18045.6 ② 5260.8 ±8363.1 3 28 ③ 32550.0 ± 12879.9 ③ 0.0 ±0.0 ④ 42997.0 ±3105.8 ④ 16235.8 ±9710.3 ① 36849.8 士 20643.3 ① 5359.3 ± 3855.6 ② 36306.3 ±20920.1 ② 3601.0 士 6649.3 4 32 ③ 38326.3 ±12969.0 ③ 0.0 ±0.0 ④ 45659.3 ±3351.8 ④ 13900.8 ±7458.9 ① 31398.3 ±16465.2 ① 1167.5 士 1361.9 ② 27710.8 ±12691.6 ② 0.0 土 0.0 5 36 ③ 15474.0 ±5260.3 ③ 0.0 ±0.0 ④ 38240.8 ± U846.7 ④ 10643.5 ±8630.7 ① 25268.0 ± 12879.7 ① 0.0 ±0.0 ② 22161.5 ± 17779.6 ② 0.0 ±0.0 6 46 ③ 9398.5 ±2381.3 ③ 0.0 ±0.0 ④ 32848.0 ±13119.8 ④ 3871.0 ±4747.4 ① 23955.3 士 12059.6 ① 0.0 ±0.0 ② 20283.3 ± 16461.0 ② 0.0 ±0.0 8 56 ③ 8827.8 ±1744.1 ③ 0.0 士 0,0 ④ 31588.0 ± 13483.8 ④ 2228.8 ±3179.9 ① 23260.8 ±12138.2 ② 18745.0 ±16508.3 10 ③ 6427.3 ± 3005.5 ④ 29769.5 土 12672.0 1287974 [表4] 治癒率之隨時間變化 時間 組 治癒率0¾) 時間 組 治癒率(¾) (小時） 別 乎均±標準誤差 (小時） 別 乎均±標準誤差 ① 5.03 ±1.11 ① 73.75 ±16.54 ② 9.15 ±3.64 ② 84.90 土 17.61 8 ③ 5.25 ± 4.60 28 ③ 100.00 ±0.00 ④ 5.18 ±5.21 ④ 54.73 ±16.57 ① 8.90 ±3.85 ① 80.80 ±16.07 ② 19.10 ±7.01 ② 91.50 ±13.30 10 ③ 31.80 ±27.63 32 ③ 100.00 ±0.00 ④ 10.93 ±7.68 ④ 60.60 ±12.30 ① 16.48 士 8.86 ① 96.35 ±4.61 ② 27.88 ±7.24 ② 100.00 ±0.00 12 ③ 56.20 ±16.09 36 ③ 100.00 ±0.00 ④ 19.58 ±4.97 ④ 73.03 ± 20.90 ① 32.35 ±16.72 ① 100.00 ±0.00 ② 47.70 ±14.58 ② 100.00 ±0.00 16 ③ 92.55 ±13.85 46 ③ 100.00 ±0.00 ④ 29.43 ±14.13 ④ 90.48 ± 12.23 ① 49.80 ±21.67 ① 100.00 ±0.00 ② 63.38 ±21.73 ② 100.00 ±0.00 20 ③ 98.83 ± 2.35 56 ③ 100.00 ±0.00 ④ 36.70 ±12.96 ④ 94.38 ±8.41 ① 64.08 ±19.80 ② 77.10 ±17.64 24 ③ 100.00 ±0.00 ④ 45.18 ±14.95 [l5]角膜障礙面積之隨時間變化 時間 (小時） 組 «ιΐ 角膜障礙面積 (像素數） 時間 (小時) 組 角膜障礙面積 (像素數） 平均±標準誤差 平均±標準誤差 ① 19728.5 ±5410.6 ① 160彳7.3± 8298.9 0 ② ③ 9495.0 ± 7484.4 11012.5 ±6839.9 12 ② ③ 11504.5 ±10057.3 3351.3 ± 1526.8 ④ 15464.5 ±14249.5 ④ 19902.8 ±8324.3 ① 21246.3 士 5283.4 ① 12Π5.5± 6598.1 0.5 ② 14930.8 ±11849.3 16 ② 11089.8 ± 12416.6 ③ 16698.8 ±9896.8 ③ 603.8 ±1152.2 ④ 20215.5 ±7808.0 ④ 15293.5 ±7506.6 ① 19397.8 ± 4290.0 ① 10373.8 士 7026.2 1 ② ③ 22550.0 ± 17454.9 18772.5 ±11663.0 20 ② ③ 8550.5 士 10594.5 113.0 土 226.0 ④ 26397.8 ±10471.9 ④ 16648.0 ±9017.7 ① 22066.8 ±10166.2 ① 8291.5 ±5193.3 9 ② 22167.0 ±16070.2 24 ② 4625.3 ±5887.1 L ③ 21103.8 ±11529.1 ③ 0.0 ±0.0 ④ 29330.0 士 5482.0 ④ 16107.0 ±9616.5 ① 28296.3 ± 10328,0 ① 5556.5 ±3665.2 3 ② 22171.0±11β11.1 28 ② 4179.3 ±6852.1 ③ 25376.3 士 10997.5 ③ 0.0 士 0.0 ④ 31569.0 ±4878.8 ④ 11759.8 ±6736.9 ① 25066.8 ±12750,7 ① 3451.0 ±2358.5 ② 24341.3 ±11249.4 32 ② 2542.0 ±4702.1 4 ③ 31479.8 ±13328.2 ③ 0.0 ±0.0 ④ 34854.8 ±4633.7 ④ 10245.3 ±5647.8 ① 22252.5 ±12745.8 ① 881.0 ±1049.9 ς ② 20432.5 ±8300.8 36 ② 0.0 ±0.0 〇 ③ 11709.5 ±5351.2 ③ 0.0 ±0.0 ④ 29050.0 ±12704.1 ④ 9115.8 ±7579.9 ① 17929.0 ±11859.5 ① 0.0 ±0.0 6 ② 18774.3 ±15531.5 46 ② 0.0 ±0.0 ③ 7571.0 ±2157.3 ③ 0.0 ±0.0 ④ 22373.3 ±9687.0 ④ 2635.8 ±3234.6 ① 18797.5 ±10252.3 ① 0.0 ±0.0 ② 16075.5 土 13457.1 56 ② 0.0 ±0.0 8 ③ 6528.8 ±1118.1 ③ 0.0 士 0.0 ④ 22993.8 ±9111.3 ④ 1676.5 ±2258.6 ① 18087.5 ±8973.3 10 ② 14054.5 ±107札9 ③ 5010.0 ±2026.3 ④ 20719.8 士丨 0124.2 1287974 [表6] 治癒率之隨時間變化 時間 組 治淼丰(¾) 時間 組 治淹率(¾) (小時） 別 平均±撫举誤差 (小時) 別 平均±標準誤差 ① -8.43 ±21.35 ① 70.60 ±18.38 ② 15.15 ±15.82 ② 86.63 ±16.19 8 ③ 10.13 ±23.50 28 ③ 100.00 ±0.00 ④ -3.83 ±14.58 ④ 50.30 ± 18.27 ① -6.15 ±33.09 ① 81.08 ±16.18 23.05 ±12.71 ② 93.08 ± 10.94 10 32 ③ 28.18 ±41.73 ③ 100.00 ±0.00 ④ 9.20 ±9.73 ④ 56.60 ±15.32 ① 5.35 ±14.35 ① 95.73 ±6.08 ② 39.60 ±7.30 ② 100.00 ±0.00 12 ③ 54.13 ±21.67 36 ③ 100.00 ±0.00 ④ 10.93 ± 14.32 ④ 66.38 ±26.64 ① 30.15 ±27.06 ① 100.00 ±0.00 ② 49.90 ±14.77 ② 100.00 ±0.00 16 ③ 94.03 ±10.91 46 ③ 100.00 ±0.00 ④ 34.35 ±12.20 ④ 90.63 ±12.15 ① 45.38 ±21.52 ① 100.00 ±0.00 ② 65.58 ±21.94 ② 100.00 土 0.00 20 ③ 98.93 士 2.15 56 ③ 100.00 土 0.00 ④ 29.83 ±16.05 ④ 93.90 ± 8.72 ① 54.63 ±27.65 ② 81.98 ±13.26 24 ③ 100.00 ±0.00 ④ 34.58 ± 22.34 1287974 [表7] 角膜障礙面積之隨時間變化 時間 (小時） 組 角膜陣礙面精 (像素數） 時間 (小時） 組 %\\ 角膜陣礙面積 Μ素數） 平均±樣準謨差 平均±標準誤差 ① 27279.0 ±12616.2 ① 0.0 ±0.0 0 ② 10855.5 ±12866.8 12 ② 0.0 ±0.0 ③ 32416.0 ±21687.5 ③ 0.0 ±0.0 ④ 14007.8 ±9316.0 ④ 0.0 ±0.0 ① 10442.3 士 6180.1 ① 0.0 ±0.0 0.5 ② 2637.5 ±5078.7 16 ② 0.0 ±0.0 ③ 5959.0 ±5048.1 ③ 0.0 ±0.0 ④ 3907.5 士 2742.6 ④ 0.0 ±0.0 ① 1352.5 ±775.2 ① 0.0 ±0.0 1 ② 867.8 ±1735.5 20 ② 0.0 ±0.0 ③ 338.3 ±676.5 ③ 0.0 ±0.0 ④ 681.0 ±840.1 ④ 0.0 ±0.0 ① 0.0 ±0.0 ① 0.0 ±0.0 0 ② 0.0 ±0.0 24 ② 0.0 ±0.0 4 ③ 0.0 ±0.0 ③ 0.0 ±0.0 ④ 0.0 ±0.0 ④ 0.0 ±0.0 ① 0.0 ±0.0 ① 0.0 士 0.0 3 ② 0.0 ±0.0 28 ② 0.0 ±0.0 ③ 0.0 ±0.0 ③ 0.0 ±0.0 ④ 0.0 士 0.0 ④ 0Ό 士 0.0 ① 0.0 ±0.0 ① 0.0 ±0.0 A ② 0.0 ±0.0 32 ② 0.0 ±0.0 ③ 0.0 ±0.0 ③ 0.0 士 0.0 ④ 0.0 ±0.0 ④ 0.0 ±0.0 ① 0.0 ±0.0 ① 0.0 ±0.0 5 ② 0.0 ±0.0 36 ② 0.0 ±0.0 ③ 0.0 士 0.0 ③ 0.0 ±0.0 ④ 0.0 ±0.0 ④ 0.0 ±0.0 ① 0.0 ±0.0 ① 0.0 ±0.0 6 ② 0.0 ±0.0 46 ② 0.0 士 0.0 ③ 0.0 ±0.0 ③ 0.0 ±0.0 ④ 0.0 ±0.0 ④ 0.0 ±0.0 ① 0.0 ±0.0 ① 0.0 ±0.0 8 ② 0.0 ±0.0 56 ② 0.0 ±0.0 ③ 0.0 ±0.0 ③ 0.0 士 0.0 ④ 0.0 ±0.0 ④ 1676.5 ±2258.6 ① 0.0 ±0.0 in ② 0.0 ±0.0 ιυ ③ 0.0 ±0.0 ④ 20719.8 ±10124.2 1287974 [i8]角膜障礙面積之隨時間變化 時間 (小時） 組 別 角膜障礙面積 (i素數） 時間 (小時) 組 «ιΐ 角膜障礙面積 6表素數） //4 平均±標準誤差 平均±標準誤差 ① 31274.9 ±14571.2 ① 0.0 ±0.0 0 ② 21060.2 ±17381.9 12 ② 0.0 ±0.0 ③ 18925.1 ±19732.0 ③ 0.0 ±0.0 ④ 20989.0 ±11823.5 ④ 0.0 士 0.0 ① 15620.1 ±6392.7 ① 0.0 ±0.0 0.5 ② 9443.0 士 2354.9 16 ② 0.0 ±0.0 ③ 7691.7 ±3984.1 ③ 0.0 ±0.0 ④ 10237.5 ±7823.0 ④ 0.0 ±0.0 ① 1456.2 ±1136.8 ① 0.0 ±0.0 ② 888.2 ±599.2 20 ② 0.0 ±0.0 1 ③ 472.9 ±451.7 ③ 0.0 ±0.0 ④ 982.1 ±883.0 ④ 0.0 ±0.0 ① 0.0 ±0.0 ① 0.0 ±0.0 〇 ② 0.0 ±0.0 24 ② 0.0 ±0.0 L ③ 0.0 ±0.0 ③ 0.0 ±0.0 ④ 0.0 ±0.0 ④ 0.0 ±0.0 ① 0.0 ±0.0 ① 0.0 ±0.0 3 ② 0.0 ±0.0 28 ② 0.0 士 0.0 ③ 0.0 ±0.0 ③ 0.0 ±0.0 ④ 0.0 ±0.0 ④ 0.0 ±0.0 ① 0.0 ±0.0 ① 0.0 士 0.0 A ② 0.0士0.0 32 ② 0.0 ±0.0 ③ 0.0 ±0.0 ③ 0.0±0.0 ④ 0.0 ±0.0 ④ 0.0 ± 0.0 ① 0.0 ±0.0 ① 0.0 ±0.0 C ② 0.0 ±0.0 36 ② 0.0 ±0.0 Ό ③ 0.0 ±0.0 ③ 0.0 ±0.0 ④ 0.0 ±0.0 ④ 0.0 士 0.0 ① 0.0 ±0.0 ① 0.0 士 0.0 6 ② 0.0 ±0.0 46 ② 0.0 ±0.0 ③ 0.0 ±0.0 ③ 0.0 ±0.0 ④ 0.0 ±0.0 ④ 0.0 ±0.0 ① 0.0 ±0.0 ① 0.0 ±0.0 8 ② 0.0 ±0.0 56 ② 0.0 ±0.0 ③ 0.0 ±0.0 ③ 0.0 ±0.0 ④ 0.0 ±0.0 ④ 1676.5 ±2258.6 ① 0.0 ±0.0 4 A ② 0.0 ±0.0 10 ③ 0·0±0·0 ④ 20719.8 ±10124.2
Claims (1)
- ]28yp5^4l33501號專利申請案 r—- 4 中文申請專利範圍替換本(96年 5月） 謦Γ月y . … L—........... f 拾、申請:專利範®:…二. ' .., ._·: :"· ： ."...'.....'Ή.-·-，,，..·...' Λ. :·.,、：·' ·: · -·Λ·. ·..* /·... . "'·. ·.：" ; .Vv <·. 7· . ί . ；.. .. ν · ·： L -種角膜上皮障礙模擬動物之製作方法，其藉由將吸 水性材科接觸於眼球角膜表面，以使得眼球因受到角 ”皮細胞内外產生滲透壓差之處理而呈現角膜上皮 如申請專利範圍第！項之角 作方法’其中，該角膜上皮 如申請專利範圍第1項之角 作万法，其中，該角膜上皮 乳動物或家禽。 2. 膜上皮障礙模擬動物之製 障礙為乾眼症。 膜上皮障礙模擬動物之製 障礙模擬動物為非人類哺 3. 4.如申請專利範圍第2項之角膜上皮障礙模擬動物之製 作万法，其中，該角膜上皮障礙模擬動物為非人類哺 乳動物或家禽。 、Θ專利範圍第1項之角膜上皮障礙模擬動物之製 作方法，其中，該吸水性材料為糖類。 申S專利範圍第2項之角膜上皮障礙模擬動物之製 作方法其中，該吸水性材料為糖類。 7々申μ專利範圍第3項之角膜上皮障礙模擬動物之製 作方法’其中，該吸水性材料為糖類。 8.如申μ專利範圍第4項之角膜上皮障礙模擬動物之製 作方法’其中，該吸水性材料為糖類。 9·如申巧專利範圍第5項之角膜上皮障礙模擬動物之製 作万法’其中，該吸水性材料包含選自由葡萄糖、麥 芽糖薦糖、果糖、葡聚糖、澱粉所組成之群中至少 81864-960504.doc1287974 一種之糖類。 10. 如申請專利範圍第6項之角膜上皮障礙模擬動物之製 作方法，其中，該吸水性材料包含選自由葡萄糖、麥 芽糖、蔗糖、果糖、葡聚糖、澱粉所組成之群中至少 一種之糖類。 11. 如申請專利範圍第7項之角膜上皮障礙模擬動物之製 作方法，其中，該吸水性材料包含選自由葡萄糖、麥 芽糖、蔗糖、果糖、葡聚糖、澱粉所組成之群中至少 一種之糖類。 12. 如申請專利範圍第8項之角膜上皮障礙模擬動物之製 作方法，其中，該吸水性材料包含選自由葡萄糖、麥 芽糖、蔗糖、果糖、葡聚糖、澱粉所組成之群中至少 一種之糖類。 13. 如申請專利範圍第1項之角膜上皮障礙模擬動物之製 作方法，其中，該吸水性材料包含選自鹼金屬鹽類及 驗土金屬鹽類中至少一種之鹽類。 14. 如申請專利範圍第2項之角膜上皮障礙模擬動物之製 作方法，其中，該吸水性材料包含選自鹼金屬鹽類及 驗土金屬鹽類中至少一種之鹽類。 15. 如申請專利範圍第3項之角膜上皮障礙模擬動物之製 作方法，其中，該吸水性材料包含選自鹼金屬鹽類及 驗土金屬鹽類中至少一種之鹽類。 16. 如申請專利範圍第4項之角膜上皮障礙模擬動物之製 作方法，其中，該吸水性材料包含選自鹼金屬鹽類及 81864-960504.doc -2- 1287974 鹼土金屬鹽類中至少一種之鹽類。 17·如申請專利範圍第1項之角膜上皮障礙模擬動物之製 作方法，其中，該吸水性材料形態為粉狀、液狀、凝 膠狀、凍膠狀、藥片狀中之任一種。 18. 如申請專利範圍第2項之角膜上皮障礙模擬動物之製 作方法，其中，該吸水性材料形態為粉狀、液狀、凝 膠狀、凍膠狀、藥片狀中之任一種。 19. 如申請專利範圍第3項之角膜上皮障礙模擬動物之製 作方法，其中，該吸水性材料形態為粉狀、液狀、凝 膠狀、凍膠狀、藥片狀中之任一種。 20. 如申請專利範圍第4項之角膜上皮障礙模擬動物之製 作方法，其中，該吸水性材料形態為粉狀、液狀、凝 膠狀、凍膠狀、藥片狀中之任一種。 21. 如申請專利範圍第5項之角膜上皮障礙模擬動物之製 作方法，其中，該吸水性材料形態為粉狀、液狀、凝 膠狀、凍膠狀、藥片狀中之任一種。 22. 如申請專利範圍第6項之角膜上皮障礙模擬動物之製 作方法，其中，該吸水性材料形態為粉狀、液狀、凝 膠狀、凍膠狀、藥片狀中之任一種。 23. 如申請專利範圍第7項之角膜上皮障礙模擬動物之製 作方法，其中，該吸水性材料形態為粉狀、液狀、凝 膠狀、凍膠狀、藥片狀中之任一種。 24. 如申請專利範圍第8項之角膜上皮障礙模擬動物之製 作方法，其中，該吸水性材料形態為粉狀、液狀、凝 81864-960504.doc 1287974膠狀、凍膠狀、藥片狀中之任_種。 25.如申請專利範圍第9項之角臌l & & T ^ 用膜上皮障礙模擬動物之製 作方法，其中，该吸水性材料形態為粉狀、液狀、凝 膠狀、凍膠狀、藥片狀中之任一種。 26·如申請專利範圍第1 〇項之角膜上皮障礙模擬動物之 製作方法，其中，該吸水性材料形態為粉狀、液狀、 凝膠狀、凍膠狀、藥片狀中之任一種。 27·如申請專利範圍第U項之角膜上皮障礙模擬動物之 製作方法，其中，該吸水性材料形態為粉狀、液狀、 凝膠狀、凍膠狀、藥片狀中之任一種。 28·如申請專利範圍第1 2項之角膜上皮障礙模擬動物之 製作方法，其中，該吸水性材料形態為粉狀、液狀、 凝膠狀、凍膠狀、藥片狀中之任一種。 29.如申請專利範圍第1 3項之角膜上皮障礙模擬動物之 製作方法，其中，該吸水性材料形態為粉狀、液狀、 凝膠狀、凍膠狀、藥片狀中之任一種。 30·如申請專利範圍第1 4項之角膜上皮障礙模擬動物之 製作方法，其中，該吸水性材料形態為粉狀、液狀、 凝膠狀、凍膠狀、藥片狀中之任一種。 31·如申請專利範圍第1 5項之角膜上皮障礙模擬動物之 製作方法，其中，該吸水性材料形態為粉狀、液狀、 凝膠狀、凍膠狀、藥片狀中之任一種。 32.如申請專利範圍第1 6項之角膜上皮障礙模擬動物之 製作方法，其中，該吸水性材料形態為粉狀、液狀、 81864-960504.doc -4-1287974 凝膠狀、凍膠狀、藥片狀中之任一種。 33.如申請專利範圍第1〜32項中任一項之角膜上皮障礙 模擬動物之製作方法，其中，使該吸水性材料介著透 水性或半透水性之形成物與眼球角膜表面接觸。 34·如申請專利範圍第1〜3 2項中任一項之角膜上皮障礙 模擬動物之製作方法，其中，該角膜上皮障礙模擬動 物為兔子。 35.如申請專利範圍第 3 3項之角膜上皮障礙模擬動物之 製作方法，其中，該角膜上皮障礙模擬動物為兔子。 36·如申請專利範圍第1項至第3 2項中任一項之角膜上皮 障礙模擬動物之製作方法，其中，使該吸水性材料與 眼球角膜表面之一部分接觸。 37_如申請專利範圍第 3 3項之角膜上皮障礙模擬動物之 製作方法，其中，使該吸水性材料與眼球角膜表面之 一邵分接觸。 38. 如申請專利範圍第 3 4項之角膜上皮障礙模擬動物之 製作方法，其中，使該吸水性材料與眼球角膜表面之 一部分接觸。 39. 如申請專利範圍第 3 5項之角膜上皮障礙模擬動物之 製作方法，其中，使該吸水性材料與眼球角膜表面之 一邵分接觸。 40. 如申請專利範圍第1項至第3 2項中任一項之角膜上皮 障礙模擬動物之製作方法，其中，使該吸水性材料與 眼球角膜之瞳孔部分接觸。 81864-960504.doc 1287974 41. 如申請專利範圍第 3 3項之角膜上皮障礙模擬動物之 製作方法，其中，使該吸水性材料與眼球角膜之瞳孔 部分接觸。 42. 如申請專利範圍第 3 4項之角膜上皮障礙模擬動物之 製作方法，其中，使該吸水性材料與眼球角膜之瞳孔 部分接觸。 43. 如申請專利範圍第 3 5項之角膜上皮障礙模擬動物之 製作方法，其中，使該吸水性材料與眼球角膜之瞳孔 部分接觸。 44. 如申請專利範圍第 3 6項之角膜上皮障礙模擬動物之 製作方法，其中，使該吸水性材料與眼球角膜之瞳孔 部分接觸。 45如申請專利範圍第 3 7項之角膜上皮障礙模擬動物之 製作方法，其中，使該吸水性材料與眼球角膜之瞳孔 部分接觸。 46. 如申請專利範圍第 3 8項之角膜上皮障礙模擬動物之 製作方法，其中，使該吸水性材料與眼球角膜之瞳孔 部分接觸。 47. 如申請專利範圍第 3 9項之角膜上皮障礙模擬動物之 製作方法，其中，使該吸水性材料與眼球角膜之瞳孔 部分接觸。 48. 如申請專利範圍第 4 0項之角膜上皮障礙模擬動物之 製作方法，其中，使吸水性材料以圓形與眼球角膜之 瞳孔部分接觸。 81864-960504.doc1287974 49.如申請專利範圍第 4 1項之角膜上皮障礙模擬動物之 製作方法，其中，使吸水性材料以圓形與眼球角膜之 瞳孔部分接觸。 50如申請專利範圍第 42項之角膜上皮障礙模擬動物之 製作方法，其中，使吸水性材料以圓形與眼球角膜之 瞳孔部分接觸。 51. 如申請專利範圍第 4 3項之角膜上皮障礙模擬動物之 製作方法，其中，使吸水性材料以圓形與眼球角膜之 瞳孔部分接觸。 52. 如申請專利範圍第 44項之角膜上皮障礙模擬動物之 製作方法，其中，使吸水性材料以圓形與眼球角膜之 瞳孔部分接觸。 53. 如申請專利範圍第 4 5項之角膜上皮障礙模擬動物之 製作方法，莫中，使吸水性材料以圓形與眼球角膜之 瞳孔部分接觸。 54. 如申請專利範圍第 4 6項之角膜上皮障礙模擬動物之 製作方法，其中，使吸水性材料以圓形與眼球角膜之 瞳孔部分接觸。 55. 如申請專利範圍第 4 7項之角膜上皮障礙模擬動物之 製作方法，其中，使吸水性材料以圓形與眼球角膜之 瞳孔部分接觸。 56. 如申請專利範圍第 4 8項之角膜上皮障礙模擬動物之 製作方法，其中，以中心部挖空成圓形之非透水性薄 膜覆蓋眼球角膜，使挖空之圓形部位於瞳孔部分，並 81864-960504.doc -7-1287974 使該吸水性材料與露出之瞳孔部分接觸。 57. 如申請專利範圍第 49項之角膜上皮障礙模擬動物之 製作方法，其中，以中心部挖空成圓形之非透水性薄 膜覆蓋眼球角膜，使挖空之圓形部位於瞳孔部分，並 使該吸水性材料與露出之瞳孔部分接觸。 58. 如申請專利範圍第 5 0項之角膜上皮障礙模擬動物之 製作方法，其中，以中心部挖空成圓形之非透水性薄 膜覆蓋眼球角膜，使挖空之圓形部位於瞳孔部分，並 使該吸水性材料與露出之瞳孔部分接觸。 59. 如申請專利範圍第5 1項之角膜上皮障礙模擬動物之 製作方法，其中，以中心部挖空成圓形之非透水性薄 膜覆蓋眼球角膜，使挖空之圓形部位於瞳孔部分，並 使該吸水性材料與露出之瞳孔部分接觸。 60. 如申請專利範圍第 52項之角膜上皮障礙模擬動物之 製作方法，其中，以中心部挖空成圓形之非透水性薄 膜覆蓋眼球角膜，使挖空之圓形部位於瞳孔部分，並 使該吸水性材料與露出之瞳孔部分接觸。 61. 如申請專利範圍第 5 3項之角膜上皮障礙模擬動物之 製作方法，其中，以中心部挖空成圓形之非透水性薄 膜覆蓋眼球角膜，使挖空之圓形部位於瞳孔部分，並 使該吸水性材料與露出之瞳孔部分接觸。 62. 如申請專利範圍第 54項之角膜上皮障礙模擬動物之 製作方法，其中，以中心部挖空成圓形之非透水性薄 膜覆蓋眼球角膜，使挖空之圓形部位於瞳孔部分，並 81864-960504.doc1287974 使該吸水性材料與露出之瞳孔部分接觸。 63. 如申請專利範圍第5 5項之角膜上皮障礙模擬動物之 製作方法，其中，以中心部挖空成圓形之非透水性薄 膜覆蓋眼球角膜，使挖空之圓形部位於瞳孔部分，並 使該吸水性材料與露出之瞳孔部分接觸。 64. —種角膜上皮障礙治療藥評估方法，其包含： 藉由使吸水性材料接觸於眼球角膜表面，使眼球因受 到角膜上皮細胞内外產生滲透壓差之處理而呈現角膜 上皮障礙症狀之步驟； 將受驗試劑投藥於該眼球角膜之步驟；及 評估該眼球角膜上皮障礙部位症狀改善情形之步驟。 65. 如申請專利範圍第64項之角膜上皮障礙治療藥評估 方法，其中，該角膜上皮障礙為乾眼症。 66. 如申請專利範圍第64項之角膜上皮障礙治療藥評估 方法，其中，評估眼球角膜上皮障礙部位症狀改善情 形之步驟，係將染色面積之變化數值化而評估者。 67. 如申請專利範圍第 65項之角膜上皮障礙治療藥評估 方法，其中，評估眼球角膜上皮障礙部位症狀改善情 形之步驟，係將染色面積之變化數值化而評估者。 68. 如申請專利範圍第64〜67項中任一項之角膜上皮障礙 治療藥評估方法，其係使用以申請專利範圍第1項至 第 63項中任一項之角膜上皮障礙模擬動物之製作方 法所製得之動物。 69. 如申請專利範圍第64〜67項中任一項之角膜上皮障礙 81864-960504.doc ##賴_曹，: 1287974 治療藥評估方法，其中，該受驗試劑為點眼劑。 70.如申請專利範圍第6 8項之角膜上皮障礙治療藥評估 方法，其中，該受驗試劑為點眼劑。 81864-960504.doc -10-
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