BR112019012331A2

BR112019012331A2 - distribuição ocular e farmacocinética de formulações de lifitegrast

Info

Publication number: BR112019012331A2
Application number: BR112019012331-8A
Authority: BR
Inventors: Welty Devin; Spencer Elizabeth; Chung Jou-Ku; Hunt Matthew; Mccauley Thomas
Original assignee: Sarcode Bioscience Inc
Priority date: 2016-12-16
Filing date: 2017-12-15
Publication date: 2019-11-19
Also published as: EP3554477A1; CA3046960A1; AU2017376961A1; EP3554477A4; US20200009130A1; RU2019118904A; JP2020502118A; WO2018112331A1; CN110087636A

Abstract

a presente invenção fornece formulações de lifitegrast úteis para o tratamento de doenças relacionadas à imunidade da superfície ocular. as formulações e métodos fornecidos aqui são particularmente úteis para o tratamento de tecidos do segmento anterior ocular.

Description

“DISTRIBUIÇÃO OCULAR E FARMACOCINÉTICA DE FORMULAÇÕES DE LIFITEGRAST”

PEDIDOS RELACIONADOS [001]Este pedido reivindica prioridade ao Pedido de Patente Provisório U.S. N² 62/435.449, depositado em 16 de dezembro de 2016, que é aqui incorporado por referência em sua totalidade.

CAMPO DA INVENÇÃO [002]A presente invenção fornece formulações de lifitegrast úteis para o tratamento de doenças relacionadas à imunidade da superfície ocular (por exemplo, doença do olho seco). As formulações e métodos fornecidos aqui são particularmente úteis para tratamento de tecidos do segmento anterior ocular, em particular, a conjuntiva e córnea.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO [003]A doença do olho seco (DED) é um transtorno ocular associado com danos no tecido superficial e produção de lágrima prejudicada e é comumente encontrada na prática clínica (Ocul. Surf., 2007, 5:93-107). Embora a etiologia da DED seja complexa, existem fortes evidências que apoiam a inflamação crônica como um fator significativo na patogênese da DED (Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2000,41:13561363; Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 2012, 53: 5443-5450; Ocul. Surf. 2005, 3: S161S164). Vários estudos demonstraram que mediadores inflamatórios podem ser encontrados nos tecidos da superfície ocular de pacientes com DED, especificamente no epitélio corneano e conjuntival (Ocul. Surf. 2005, 3: S161-S164; Arch. Ophthalmol. 2006, 124: 710- 716; Am. J. Ophthalmol. 2009, 147: 198-205).

[004]Lifitegrast (XiidraTM) é um novo antagonista do antigeno 1 associado à função linfocitária de pequena molécula (LFA-1) que foi recentemente aprovado pela Food and Drug Administration para o tratamento de sinais e sintomas de DED (FDA aprova novo medicamento para olho seco Silver Spring, MD: EUA Food and Drug

Petição 870190055433, de 14/06/2019, pág. 16/28

2/13

2016.

Administration, de julho de

Acessado em 12 de julho de 2016). A compreensão atual do mecanismo de ação do lifitegrast é que ele diminui a inflamação mediada por células T associada ao DED, bloqueando a interação entre a integrina LFA-1 e a molécula 1 de adesão intercelular (ICAM-1), prevenindo assim a ativação e migração de células inflamatórias. (Pflugfelder, SC etal., J. Ocul. Pharmacol. Ther. Doi: 10.1089/jop.2016.0105; Perez VL etal., Ocul. Surf. 2016,14: 207-215). Lifitegrast é administrado como uma solução oftálmica de 5,0 % aplicada a cada olho duas vezes ao dia (b.i.d.; ~12 horas apart).

[005]Existe uma necessidade constante de formulações oftálmicas possuindo propriedades farmacocinéticas vantajosas e distribuição de tecido ocular. As composições e métodos aqui descritos são dirigidos para estes e outros fins.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO [006] A presente invenção fornece, inter alia, um método de tratar uma doença relacionada à imunidade da superfície ocular em um indivíduo. Em algumas modalidades, o método da invenção compreende administrar topicamente ao olho do indivíduo uma quantidade eficaz de lifitegrast, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma formulação que fornece uma concentração máxima de lifitegrast (Cmax) de mais do que cerca de 5190 ng/mL em um tecido de segmento anterior ocular do olho para uma dose de 1,75 mg de lifitegrast.

[007]O método é particularmente útil para tratar doenças relacionadas à inflamação crônica, tal como doença do olho seco (DED) e vantajosamente visa o tecido de segmento anterior, incluindo o tecido de segmento conjuntivo (palpebral/bulbar), córnea, e/ou esclera (anterior) do olho.

[008]A formulação pode obter uma Cmax de lifitegrast no tecido de segmento anterior ocular do olho dentro de cerca de 0,25 a cerca de 1 hora. A Cmax de lifitegrast pode estar na faixa de cerca de 5190 a cerca de 14200 ng/mL no tecido de segmento

Petição 870190055433, de 14/06/2019, pág. 17/28

3/13 anterior ocular do olho (por exemplo, uma Cmax de lifitegrast de mais do que ou igual a cerca de 9620 ng/mL na conjuntiva (palpebral), cerca de 5190 ng/mL na córnea, cerca de 5870 ng/mL na esclera (anterior), e cerca de 9370 ng/mL na conjuntiva (bulbar)). Baixos níveis de lifitegrast (por exemplo, menores do que ou igual a cerca de 826 ng/mL) são encontrados no tecido de segmento posterior do olho. O método inclui administrar a formulação duas vezes ao dia e em intervalos de cerca de 12 horas de intervalo.

[009]A presente invenção ainda fornece uma formulação oftálmica compreendendo lifitegrast, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que depois de administrar topicamente a formulação a um olho de um indivíduo, uma concentração máxima de lifitegrast (Cmax) de mais do que cerca de 5190 ng/mL é fornecida em um tecido de segmento anterior ocular do olho para uma dose de 1,75 mg de lifitegrast.

[010]O sal farmaceuticamente aceitável inclui um sal de sódio. A formulação oftálmica pode incluir lifitegrast em várias concentrações (por exemplo, a 5,0 % em peso) e pode incluir outros excipientes tais como cloreto de sódio, fosfato de sódio dibásico anidro, bicarbonate de sódio, ácido etilenodiaminotetracético (EDTA), e tiossulfato de sódio penta-hidratado. A formulação pode ser preparada a um pH útil, por exemplo, pH de cerca de 6,9 a cerca de 7,35.

BREVE DESCRIÇÃO DO DESENHO [011]A Figura 1 é um gráfico da (desvio padrão[SD]) concentração de lifitegrast média em tecidos oculares de coelhos pigmentados fêmeas e plasma no dia 5. Formulação #1: tecidos de segmentos anteriores (A), tecidos de segmentos posteriores e plasma (B); formulação #2: tecidos de segmentos anteriores (C), tecidos de segmentos posteriores e plasma (D). Os dados excluem concentração de cristalino, para as quais as concentrações foram < 10 ng/g para ambas as formulações.

DESCRIÇÃO DETALHADA

Petição 870190055433, de 14/06/2019, pág. 18/28

4/13 [012]Como descrito aqui, os inventores descobriram, depois de extensiva investigação, formulações e métodos oftálmicos particularmente bem adequados para administração tópica de lifitegrast para uso oftálmico. As formulações são estáveis, bem toleradas, e capazes de distribuir quantidades terapeuticamente eficazes de lifitegrast para sítios alvos, incluindo sítios na superfície de e/ou dentro do olho. Surpreendentemente, as formulações fornecem lifitegrast localizado em tecidos de segmento anterior ocular, em particular a conjuntiva e córnea, com baixas concentrações nos tecidos de segmentos posteriores e plasma. Os dados e divulgação fornecidos aqui sugerem que o lifitegrast possa ser formulado para atingir tecidos de superfície ocular vantajosos para uso oftálmico (por exemplo, tratamento de DED), embora tenha um potencial limitado para efeitos sistêmicos ou oculares fora do alvo.

[013]A invenção será descrita em mais detalhe por via de exemplos específicos. Os exemplos seguintes são oferecidos para propósitos ilustrativos, e não são intencionados a limitar a invenção em qualquer maneira. As pessoas versadas na técnica reconhecerão prontamente uma variedade de parâmetros não críticos que podem ser alterados ou modificados para produzir essencialmente os mesmos resultados.

Exemplo 1. Distribuição ocular e farmacocinética de lifitegrast após administração repetida de dose ocular em coelhos pigmentados.

[014]Neste experimento, os coelhos pigmentados fêmeas foram designados para receber uma de duas formulações de lifitegrast (#1 e #2) durante 5 dias consecutivos. Cada grupo de tratamento consistiu em 25 coelhos. Os animais receberam uma única dose ocular tópica de lifitegrast em cada olho b.i.d. (exceto no dia 05 do estudo), aproximadamente 12 horas de intervalo (± 1 hora), a um nível de dose alvo de 1,75 mg/olho/dose (35 pL/olho/dose). No dia 05 do estudo, os animais foram dosados apenas pela manhã. Os grupos de tratamento 1 e 2 foram dosados em

Petição 870190055433, de 14/06/2019, pág. 19/28

5/13 dias separados. A porção de vida do estudo foi conduzida em maio de 2014. Este estudo aderiu à Declaração ARVO para o Uso de Animais em Pesquisa Oftalmológica e de Visão e todos os procedimentos no estudo estavam em conformidade com os Regulamentos da Lei de Bem-Estar Animal (9 CFR 3).

Animais de Teste [015]Cinquenta coelhos fêmeas Brancos/Vermelhos Cruzados da Nova Zelândia de Covance Research Products (Denver, PA, USA) foram usados no estudo. Os animais foram aclimatados para condições de estudo durante 13 dias antes da administração da dose. Na dosagem, os animais pesavam 3177 a 4271 g e tinham pelo menos 6 meses de idade. Os animais foram alojados individualmente, em gaiolas de aço inoxidável suspensas, com alimento e água à vontade, e sob um ciclo de 12 horas na luz/12 horas na escuridão ao longo do estudo. Os animais não foram randomizados, mas foram designados ao número de animais com base em saúde geral e os resultados de exames oftálmicos pré-dose. Os exames oftálmicos foram realizados por um oftalmologista veterinário certificado uma vez na linha de base (prédose) usando um biomicroscópio portátil de lâmpada de fenda Kowa e um oftalmoscópio indireto com cristalino de condensação para garantir que os animais do estudo fossem saudáveis e não tivessem achados pré-tratamento oculares.

Preparação e Formulação de Dose [016]As formulações para o estudo que seriam representativas do material clínico (confirmado por dados analíticos) foram preparadas em Covance Laboratories Inc. Em cada formulação, o lifitegrast foi adicionado para dosear o veículo durante a agitação, e pH ajustado com ácido clorídrico (HCI) e/ou hidróxido de sódio (NaOH). A formulação foi agitada até uma solução clara ser obtida, filtrada com um filtro de 0,22 pm (Millipore® Millex-GV, 0,22 pm, Durapore® PVDF) e armazenado a aproximadamente 5 °C. A análise das formulações foi realizada por Almac Sciences,

Petição 870190055433, de 14/06/2019, pág. 20/28

6/13

Souderton, PA, EUA, e concentrações foram medidas como 49,4 e 49,3 mg/mL para formulações #1 e #2, respectivamente.

[017]Formulação #1: veículo da dose consistiu em água estéril para injeção, cloreto de sódio, fosfato de sódio dibásico anidro, bicarbonato de sódio, ácido etilenodiaminotetracético (EDTA), e tiossulfato de sódio penta-hidratado, ajustado para um pH de 7,30 com HCI. Após a adição de lifitegrast (50 mg/mL), o pH foi ajustado para 6,90.

[018]Formulação #2: veículo da dose consistiu em água estéril para injeção, cloreto de sódio, fosfato de sódio dibásico anidro, e tiossulfato de sódio pentahidratado. Após a adição de lifitegrast (50 mg/mL), o pH da formulação foi ajustado para 7,35.

Administração da Dose [019]As doses oculares tópicas de lifitegrast (35 pL/olho/dose) foram administradas no cul-de-sac do olho através de uma micropipeta de deslocamento positivo calibrada para garantir o contato com a conjuntiva. O olho direito foi dosado primeiro; os tempos de coleta (abaixo) foram baseados no tempo de dosagem do segundo olho (esquerdo). Os animais não foram submetidos a jejum antes da administração da dose.

Coleta de Tecido [020]Os animais foram eutanasiados com pentobarbital sódico e tecidos sanguíneos e oculares foram coletados de 5 animais por grupo por período de tempo em 0,25, 0,5, 1,3 e 8 horas após a última dose no dia 5 do estudo. O sangue (~ 5 mL) foi coletado em tubos contendo ácido etilenodiaminotetracético tripotássico (K3EDTA), um anticoagulante. O sangue foi centrifugado para obter o plasma. Os seguintes tecidos oculares foram coletados por técnica de coleta congelada: humor aquoso, conjuntiva (bulbar e palpebral), epitélio pigmentar coróide-retiniano (EPR coróide), córnea, íris-corpo ciliar, cristalino, nervo óptico, retina, esclera (anterior e

Petição 870190055433, de 14/06/2019, pág. 21/28

7/13 posterior) e humor vítreo. O plasma e os tecidos oculares foram armazenados a aproximadamente -70 °C.

Análise de Espectroscopia de Massa Tandem por Cromatografia Líquida [021 ]As concentrações de Lifitegrast foram medidas por um método validado de espectrometria de massa em tandem por cromatografia líquida (LC-MS/MS) em plasma de coelho e múltiplas matrizes de olho (as análises foram realizadas na ICON Development Solutions, LLC, Whitesboro, NY, EUA). O método foi qualificado para a análise do humor aquoso e vítreo de coelho, usando plasma de coelho como matriz proxy. A análise de LC-MS/MS foi realizada usando um espectrômetro de massa Sciex API-5000TM (SCIEX, Framingham, MA, EUA) acoplado a um sistema de cromatografia líquida de alta eficiência Shimadzu (HPLC). A separação cromatográfica foi realizada em coluna de HPLC SymmetryShieldTM RP18, 2,1 x 50 mm, 3,5 pm (Waters Corporation, Milford, MA, EUA), com gradiente de fase móvel. O espectrômetro de massa foi operado no modo de ionização turbo (íon positivo) e o ajuste de resolução usado foi unitário para os quadrupoles Q1 e Q2. O nível mais baixo de quantificação para o lifitegrast foi de 0,500 ng/tecido (a faixa da curva padrão foi de 0,5 a 100 ng/amostra).

Análise de Dados [022]As análises não comportamentais (Gibaldi M, Perrier D. Pharmacokinetics. 2- ed. Nova Iorque, Nova Iorque: Dekker; 1982) foram aplicadas aos dados médios da concentração de lifitegrast nos tecidos e plasma. As análises farmacocinéticas incluíram, sempre que possível, a determinação da concentração máxima (Cmax) nos tecidos oculares e no plasma, tempo até Cmax (tmax), área sob a curva concentração-tempo (AUC) do tempo 0 ao último ponto mensurável (AUCo-t), e semivida da fase de eliminação (ti/2). A análise de PK foi realizada usando Phoenix® WinNonlin® (Versão 6,2; Pharsight Corporation, Sunnyvale, CA, EUA). As doses nominais e os tempos de amostragem foram usados. Os valores de concentração

Petição 870190055433, de 14/06/2019, pág. 22/28

8/13 abaixo do limite inferior de quantificação (BLQ; < 0,500 ng/mL ou < 0,500 ng/amostra, conforme apropriado) foram tratados como zero. Se dois terços das amostras fossem BLQ em um dado momento, a média foi reportada como “não calculada” na estatística descritiva e tratada como zero na análise de PK.

Resultados [023]Todos os animais (n = 50) tiveram exames oftalmológicos normais pré dose. Para os animais que receberam a formulação #1 (n = 25), o padrão médio (desvio [SD]) de peso corpóreo foi 3710 (260) g e a dose média (SD) foi 0,935 (0,0632) mg/kg. Para os animais que receberam a formulação #2 (n = 25), a média de (SD) peso corpóreo foi 3610 (242) g e a dose média (SD) foi 0,959 (0,0658) mg/kg. Ambas as formulações foram bem toleradas e nenhuma observação de segurança clínica foi feita durante o período do estudo.

[024]Qs parâmetros de PK de lifitegrast para tecidos oculares e plasma para cada formulação são resumidos na Tabela 1. Os valores de Cmax e AUCo -8 (AUC de 0 a 8 horas) para o plasma e tecidos oculares foram geralmente similares entre as formulações #1 e #2. A exposição de lifitegrast (avaliada por AUCo - s) após a administração de qualquer das formulações foi mais elevada na conjuntiva (palpebral), seguida pela córnea, esclera (anterior), conjuntiva (bulbar), esclera (posterior), íriscorpo ciliar, aquosa humor e RPE coróide em ordem decrescente de magnitude. As concentrações de lifitegrast foram maiores nos tecidos da superfície ocular anterior, com Cmax para a conjuntiva (palpebral e bulbar) e córnea variando de 5930 a 14200 ng/g para a formulação #1 e de 5190 a 9620 ng/g para a formulação #2. AUCo - 8 para estes tecidos variou de 13400 a 30800 ng-h/g e 12000 a 36600 ng-h/g, para as formulações #1 e #2, respectivamente. A Cmax de lifitegrast na íris-corpo ciliar, humor aquoso e EPR coróide variaram de 79 a 190 ng/g para a formulação #1 e de 45,9 a 195 ng/g para a formulação #2. AUCo-8 nestes tecidos foi 530 a 1130 ng-h/g para a formulação #1 e 231 a 778 ng-h/g para a formulação #2.

Petição 870190055433, de 14/06/2019, pág. 23/28

9/13 [025]Para a esclera, a exposição ao lifitegrast foi significativamente menor no tecido posterior versus o tecido anterior. A Cmax de lifitegrast foi 11200 e 5870 ng/g na esclera anterior e 826 e 369 ng/g na esclera posterior para as formulações #1 e #2, respectivamente. O AUCo - 8 de lifitegrast foi 17500 e 11200 ng·h/g na esclera anterior e 2360 e 1570 ng-h/g na esclera posterior para as formulações #1 e #2, respectivamente. As concentrações mensuráveis limitadas de lifitegrast foram observadas no nervo óptico, retina e humor vítreo para ambas as formulações. A média de Cmax nestes tecidos variou de BLQ a 36 ng/g, que foi significativamente menor do que aqueles observados nos tecidos oculares anteriores. O AUCo -8 no nervo óptico, retina e humor vítreo não puderam ser calculados devido a dados mensuráveis insuficientes, o que sugeriu que a distribuição para o fundo do olho era muito limitada.

[026]As concentrações também foram muito baixas no cristalino, com Cmax = 3,85 ng/g e AUCo-8 = 5,44 ng-h/g para a formulação #1, e Cmax = 0,794 ng/g (AUCo-8 não calculado) para a formulação #2. Em todos os tecidos, tmax foi geralmente entre 0,25 e 1 horas, indicando uma rápida absorção após administração ocular tópica. Devido à falta de uma fase de eliminação distinta, a estimativa de ti/2 na maioria tecidos oculares não pôde ser calculada, mas na conjuntiva (bulbar), ti/2foi 2,02 horas (formulação #1), e na esclera, (anterior) ti/2foi 1,97 e 2,32 horas para as formulações #1 e #2, respectivamente. A concentração média de lifitegrast nos tecidos do segmento ocular anterior (Figuras A, C; excluindo o cristalino) e posterior (Figuras B, D) ao longo das 8 horas pós dose no dia 5 é mostrada na Figura 1.

[027]Baixos níveis plasmáticos de lifitegrast foram observados (valores de Cmax de 17,4 e 9,52 ng/mL, valores de AUCo - 8 de 11,2 e 16,4 ng-h/g, para as formulações #1 e #2, respectivamente), após cinco b.i.d. doses. Depois de uma dose ocular tópica de formulação #1, as concentrações plasmáticas máximas de lifitegrast foram atingidas dentro de 0,25 horas (tmax) e declinaram com um valor de plasma t1 /2

Petição 870190055433, de 14/06/2019, pág. 24/28

10/13 de 0,850 horas. Devido à falta de uma fase de eliminação distinta, ti/2 no plasma para a formulação #2 não pôde ser calculado (Figuras B, D).

TABELA 1. Parâmetros Farmacocinéticos de lifitegrast Calculados para Vários

Tecidos Oculares e Plasma para Cada Formulação __________________________

	Formulação #1	Formulação #2
Tecido	Cmax (ng/mL ou ng/g)	tmax (h)	AUCo-8 (ng-h/mL ou ng-h/g)	Cmax (ng/mL ou ng/g)	tmax (h)	AUCo-8 (ng-h/mL ou ng-h/g)
Conjuntiva (palpebral)	11900	0,250	30800	9620	0,250	36600
Córnea	5930	0,250	25500	5190	1,00	15200
Esclera (anterior)	11200	0,250	17500	5870	0,500	11200
Conjuntiva (bulbar)	14200	0,250	13400	9370	0,250	12000
Esclera (posterior)	826	0,250	2360	369	0,500	1570
íris-corpo ciliar	190	0,250	1130	195	1,00	778
Humor aquoso	79,0	3,00	530	89,5	1,00	340
RPE coróide	119	0,250	492	45,9	3,00	231
Plasma	17,4	0,250	11,2	9,52	0,250	16,4
Cristalino	3,85	1,00	5,44	0,794	3,00	NR
Nervo Óptico	36,0	1,00	NR	10,8	0,250	NR
Retina	31,2	1,00	NR	NR	NR	NR
Humor vítreo	2,09	0,250	NR	0,372	0,250	NR

[O28]AUCo - 8, área sob a curva de tempo de concentração de 0 a 8 horas; RPE coróide, epitélio pigmentar coróide-retiniano; Cmax, concentração máxima; NR = não relatado devido a dados mensuráveis limitados; tmax, tempo de concentração máxima.

[029]Com base nos dados acima, foi observado que após a administração ocular duas vezes ao dia de lifitegrast por 5 dias em coelhos pigmentados, a distribuição e exposição de lifitegrast foi geralmente mais alta nos tecidos do

Petição 870190055433, de 14/06/2019, pág. 25/28

11/13 segmento ocular anterior, em particular a conjuntiva e córnea, enquanto baixas concentrações de lifitegrast foram observados nos tecidos do segmento posterior. Lifitegrast é indicado para o tratamento de DED, um distúrbio da superfície ocular no qual a infiltração de células Tea inflamação foram observadas na conjuntiva e na córnea (Ocul. Surf. 2005;3:S161 -S164; Arch. Ophthalmol. 2006;124:710 - 716; Am. J. Ophthalmol. 2009;147:198 - 205; Stern M.E. et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2002;43:2609-2614). Assim, a distribuição predominante do lifitegrast nestes tecidos corresponde bem ao sítio de ação pretendido, apoiado pelos efeitos clínicos sobre os sinais e sintomas do olho seco (Holland E.J. et al., Curr. Med. Res. Opin. 2016;32:1759-1765; Holland E.J., et al., Ophthalmology. doi :10,1016/j.ophtha,2016,09,025).

[030]O perfil de distribuição indica ainda um baixo potencial para efeitos fora do alvo nos tecidos do segmento ocular posterior. As concentrações plasmáticas de lifitegrast também foram notavelmente baixas, como observado anteriormente em um estudo de fase I em voluntários saudáveis (Semba C.P. et al., J. Ocul. Pharmacol. Ther. 2011 ;27:99-104) e uma subpopulação do 1 estudo de segurança anual SONATA (Donnenfeld E.D., et al., Cornea. 2016;35:741-748, e plasma ti/2 foi curto (0,850 horas). Esses dados indicam um potencial limitado para efeitos colaterais sistêmicos com lifitegrast. O perfil de segurança do lifitegrast, em ensaios clínicos, mostrou que o medicamento é geralmente bem tolerado, sem sugestão de toxicidade sistêmica (Sheppard J.D., et al., Ophthalmology, 2014;121:475-483; Tauber J, et al., Ophthalmology; 2015;122:2423-2431; Holland E.J., et al., Ophthalmology. doi:10,1016/j.ophtha,2016,09,025). Um ponto adicional de nota é que a meia-vida de eliminação do tecido ocular (ti/2) determinado neste estudo (por exemplo, ~ 2 horas para a conjuntiva bulbar) suporta a dose aprovada duas vezes ao dia de lifitegrast (FDA aprova a nova medicação para a doença do olho seco. Silver Spring, MD: EUA Food and Drug Administration; 12 de julho de 2016.

Petição 870190055433, de 14/06/2019, pág. 26/28

12/13

Acessado em 12 de julho de 2016.). Porque o intervalo de dosagem é longo em relação ao tempo necessário para eliminar o fármaco dos tecidos oculares, há um potencial limitado para o acúmulo de fármacos. A distribuição e a exposição do lifitegrast no plasma e nos tecidos oculares foram comparáveis entre as formulações, e ambas as formulações foram bem toleradas, sem observações de segurança clinicamente relevantes.

[031 ]O coelho é a espécie mais comumente usada para avaliar a distribuição ocular, porque o olho de coelho é grande o suficiente para realizar entregas de fármaco tópicas (Short B.G., et al., Toxicol. Pathol. 2008;36:49-62) e comparável em tamanho com um olho humano. Os coelhos pigmentados da cepa Vermelha/Branca cruzada da Nova Zelândia F1 foram usados para aumentar a comparabilidade com humanos, considerando o potencial da melanina em afetar a distribuição do fármaco (Durairaj C, et al., Exp Eye Res. 2012;98:23-27). Nosso estudo encontrou concentrações de lifitegrast relativamente baixas na íris-corpo ciliar, em relação à conjuntiva e à córnea, indicando que o lifitegrast tem um potencial relativamente baixo para a ligação da melanina.

[032]Os estudos de PK oculares investigacionais anteriores de lifitegrast foram realizados em ratos (Rao V.R. etal., Invest Ophthalmol Vis Sci. 2010;51:51985204) e cães (Murphy CJ, et al., Invest Ophthalmol Vis Sci. 2011;52:3174-3180) usando radiomarcação. Compatível com nosso estudo, as concentrações de radioatividade foram encontradas foram as mais altas nos tecidos de segmentos anteriores (conjuntiva bulbar, conjuntiva palpebral, e córnea) em cães, 30 minutos após a administração tópica (Murphy CJ, et al., Invest Ophthalmol Vis Sci. 2011 ;52:3174-3180). Similarmente em ratos, radioatividade pós dose a 0,5 horas foi mais alta na conjuntiva e córnea (Rao V.R. et al., Invest Ophthalmol Vis Sci. 2010;51:5198-5204). Contrariamente às nossas descobertas, Rao et al (Rao V.R. et

Petição 870190055433, de 14/06/2019, pág. 27/28

13/13 al., Invest Ophthalmol Vis Sci. 2010;51:5198-5204) observaram radioatividade comparável na córnea versus na íris-corpo ciliar. Embora incerta, uma explicação putativa é a diferença na anatomia ocular entre roedores e coelhos, incluindo a profundidade da câmara anterior (Vezina M. et al Assessing Ocular Toxicology in Laboratory Animals, Molecular and Integrative Toxicology. Nova Iorque, Nova Iorque: Humana Press; 2013:1-21).

[033]Várias modificações da invenção, para além das aqui descritas, serão evidentes para as pessoas versadas na técnica a partir da descrição anterior. Tais modificações também se destinam a cair dentro do escopo das reivindicações anexas. Cada referência citada no presente pedido, incluindo todas as patentes, pedidos de patente e literatura não patenteada, é aqui incorporada por referência na sua totalidade.

Claims

1. Método de tratar uma doença relacionada à imunidade da superfície ocular em um indivíduo, o método CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar topicamente ao olho do indivíduo uma quantidade eficaz de lifitegrast, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma formulação que fornece uma concentração máxima de lifitegrast (Cmax) de mais do que cerca de 5190 ng/mL em um tecido de segmento anterior ocular do olho para uma dose de 1,75 mg de lifitegrast.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o transtorno relacionado à imunidade é doença do olho seco (DED).

3. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o tecido de segmento anterior compreende o tecido de segmento conjuntivo (palpebral/bulbar), córnea, e/ou esclera (anterior) do olho.

4. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que lifitegrast fornece uma Cmax no tecido de segmento anterior ocular do olho dentro de cerca de 0,25 a cerca de 1 hora.

5. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a Cmax de lifitegrast está na faixa de cerca de 5190 a cerca de 14200 ng/mL no tecido de segmento anterior ocular do olho.

6. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a formulação fornece uma Cmax de lifitegrast de mais do que ou igual a cerca de 9620 ng/mL na conjuntiva (palpebral).

7. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a formulação fornece uma Cmax de lifitegrast de mais do que ou igual a cerca de 5190 ng/mL na córnea.

8. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a formulação fornece uma Cmax de lifitegrast de mais do que ou igual a cerca de 5870 ng/mL na esclera (anterior).

Petição 870190055433, de 14/06/2019, pág. 10/28

2/3

9. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a formulação fornece uma Cmax de lifitegrast de mais do que ou igual a cerca de 9370 ng/mL na conjuntiva (bulbar).

10. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a formulação fornece uma Cmax de lifitegrast de menos do que ou igual a cerca de 826 ng/mL no tecido de segmento posterior do olho.

11. Método, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que o tecido de segmento posterior é tecido da esclera (posterior).

12. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a Cmax é fornecida no olho de um coelho.

13. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o método compreende administrar a formulação duas vezes ao dia.

14. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o método compreende administrar a formulação em intervalos de cerca de 12 horas de intervalo.

15. Formulação oftálmica compreendendo lifitegrast, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADA pelo fato de que depois de administrar topicamente a um olho de um indivíduo, a formulação fornece uma concentração máxima de lifitegrast (Cmax) de mais do que cerca de 5190 ng/mL em um tecido de segmento anterior ocular do olho para uma dose de 1,75 mg de lifitegrast.

16. Formulação oftálmica, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADA pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável é um sal de sódio.

17. Formulação oftálmica, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADA pelo fato de que a formulação compreende 5 % em peso de lifitegrast.

Petição 870190055433, de 14/06/2019, pág. 11/28

3/3

18. Formulação oftálmica, de acordo com a reivindicação 15,

CARACTERIZADA pelo fato de que compreende tiossulfato penta-hidratado.

19. Formulação oftálmica, de acordo com a reivindicação 15,

CARACTERIZADA pelo fato de que compreende ácido etilenodiaminotetracético (EDTA).

20. Formulação oftálmica, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende cloreto de sódio, fosfato de sódio dibásico anidro, bicarbonate de sódio, ácido etilenodiaminotetracético (EDTA), e tiossulfato de sódio penta-hidratado.

21. Formulação oftálmica, de acordo com a reivindicação 15,

CARACTERIZADA pelo fato de que tem um pH de 6,9.

22. Formulação oftálmica, de acordo com a reivindicação 15,

CARACTERIZADA pelo fato de que tem um pH de 7,35.