JP2023506060A - ナフチルウレア化合物の使用 - Google Patents
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Abstract
Description
Xは、CH又はNであり;
R6は、H又は-O-(CH2)n-Yであり;
Yは、5~6員ヘテロシクロアルキルであり、前記5~6員ヘテロシクロアルキルのヘテロ原子はNであり、前記ヘテロ原子の数は1~2つであり;
nは、2、3、4又は5である。
Xは、CHであり、R6は、-O-(CH2)n-Yである。
Xは、Nであり、R6は、Hである。
XがNであり、R6がHである場合、R1、R2、R3、R4及びR5において、3~4つは独立してHであり、残りは独立してハロゲン(例えば、フッ素)又はC1~C3アルキル(例えば、メチル)であり;
XがCHであり、R6が-O-(CH2)n-Yである場合、R1、R2、R3、R4及びR5において、1つはハロゲン(例えば、フッ素)であり、R1、R2、R3、R4及びR5の中で1つはC1~C3アルキル(例えば、メチル)であり、残りはHである。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物及び比較的非毒性で、薬学的に許容される酸又は塩基から製造された塩を指す。本発明の化合物に比較的に酸性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の薬学的に許容される塩基でこれらの化合物の中性の形態と接触することで塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基には、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、ビスマス塩、アンモニウム塩、およびジエタノールアミン塩が含まれるが、これらに限定されない。本発明で化合物に比較的塩基性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の薬学的に許容される酸でこれらの化合物の中性の形態と接触することで酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、リン酸、亜リン酸、硫酸などが含まれるが、これらに限定されない無機酸が含まれる。前記薬学的に許容される酸には有機酸が含まれるが、前記有機酸には、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、トランスブテン二酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、クエン酸、サリチル酸、酒石酸、メタンスルホン酸、イソニコチン酸、酸性クエン酸、オレイン酸、タンニン酸、パントテン酸、酒石酸水素、アスコルビン酸、ゲンチシン酸、フマル酸、グルコン酸、糖酸、ギ酸、エタンスルホン酸、パモ酸(すなわち、4,4’-メチレン-ビス(3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸))、アミノ酸(例えば、グルタミン酸及びアルギニン)などが含まれるが、これらに限定されない。本発明の化合物が比較的酸性及び比較的塩基性の官能基を含む場合、塩基付加塩又は酸付加塩に変換することができる。詳細については、Berge et al.、“Pharmaceutical Salts”、Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977)、又は、Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties、Selection、and Use(P.Heinrich Stahl and Camille G.Wermuth,ed.、Wiley-VCH、2002)を参照することができる。
1試験材料
1.1実験システム
1.1.1実験動物
種と等級:日本の白ウサギ、通常飼育動物;
数量と性別:24匹のオスのウサギを購入し、そのうち20匹をモデリング用に選択した;
年齢と体重:生後4~6か月、モデリング時の体重は2.305~3.280kgである;
由来:四川省実験動物特別委員会農場、生産許可番号SCXK(川)2018-14。品質証明書の発行、印刷機関:四川省科学技術庁。
入室後の環境適応期間:主な検査内容は、動物の一般的な状態、体重測定、眼科検査及び角膜蛍光染色を含む。最終的に公式試験に含まれたすべての動物は健康であり、異常な眼表面のない動物であった。
動物福祉:本試験のIACUC番号は、IACUC-B2019030-P001-01であった。本動物実験で使用した方法は、多量の文献を参考にした上で決定された高い評価を得ている操作方法を選択した。試験において、動物は短時間の軽度の痛み又は不快感を経験し、症状を緩和するために局所麻酔薬を適切に投与した。
Chengdu WestChina-Frontier Pharma Technology Co., Ltd.通常飼育動物屋中小領域(Building 1)(実験動物使用許可番号:SYXK(川)2013-123)。
飼育ケージのタイプ:ステンレス鋼ウサギケージ(L×W×H:550mm×550mm×400mm);
飼育密度:1匹/ケージ。
飼育環境条件基準:中華人民共和国国家基準GB14925-2010;
温度:室温22.62~24.97℃(日較差0.57~1.56℃);
湿度:相対湿度45.44~72.40%;
光照射:12/12時間の明暗を交互に人工照明した。
飼料の種類:ウサギの成長及び繁殖用飼料;Beijing Keao Xieli Feed Co.、Ltd。飼料生産許可証:京飼症(2014)06054;
給餌方法:自由摂取。
給水方法:実験動物の飲用水;飲用ボトルに盛って、自由に摂取させた。
環境適応期間:耳タグ番号及びケージカードを利用して動物識別ラベルとした。
グループ分け後:耳タグ番号及びケージカードを利用して動物識別ラベルとした。
1.2.1基本情報
試験試料1
名称又はコード:A01点眼薬;
由来:Suzhou Ruiming New Drug Research and Development Co.,Ltd.;
仕様:20mg/mL;ロット番号:201906001;pH:7.4;浸透圧:不明;
有効期限:2019年12月3日;
保管条件及び注意事項:室温で、密封して保管した;
保管場所:本機関の試験試料管理部門;
保護措置:通常的である(マスク、手袋、作業服)。
名称又はコード:A02点眼薬;
由来:Suzhou Ruiming New Drug Research and Development Co.,Ltd.;
仕様:20mg/mL;ロット番号:201906001;pH:7.4;浸透圧:不明;
有効期限:2019年12月3日;
保管条件及び注意事項:室温で、密封して保管した;
保管場所:本機関の試験試料管理部門;
保護措置:通常的である(マスク、手袋、作業服)。
名称又はコード:A03点眼薬;
由来:Suzhou Ruiming New Drug Research and Development Co.,Ltd.;
仕様:20mg/mL;ロット番号:201906001;pH:7.4;浸透圧:不明;
有効期限:2019年12月3日;
保管条件及び注意事項:室温で、密封して保管した;
保管場所:本機関の試験試料管理部門;
保護措置:通常的である(マスク、手袋、作業服)。
名称又はコード:B01点眼薬;
由来:Suzhou Ruiming New Drug Research and Development Co.,Ltd.;
仕様:20mg/mL;ロット番号:201906001;pH:7.4;浸透圧:不明;
有効期限:2019年12月3日;
保管条件及び注意事項:室温で、密封して保管した;
保管場所:本機関の試験試料管理部門;
保護措置:通常的である(マスク、手袋、作業服)。
調製方法:生物学的安全キャビネットにおいて、A01、A02、A03及びB01点眼薬を十分に振とうし、それぞれ1.8mLの各試験試料を分注し、分注後すぐに分配した;
調製頻度:1日1回;
調製後の標識方法:分配されたA01、A02、A03及びB01製剤は、それぞれ、緑、青、赤、黄色のタグで標識され、試験番号、試験物質名、保管条件、有効期限、責任者、完成製剤番号及び分配日付を記載した。
調製及び分注後の一時的な貯蔵条件及び有効期限:室温で、密封して保管し、同日中に使用された。
2.1動物の群分け
群:モデル対照群、A01群、A02群、A03群、B01群。具体的な群分け情報は表5に示された通りである。
動物の数と性別:4匹/群、オス;
群分け方法:PRISTIMAデータシステムを使用し、ウサギの体重及び性別に応じてランダムに群分けした。
残りの動物の処分:群分け後、残りの動物は実験動物管理部門に引き渡された。
日本の白ウサギを最初にペントバルビタールナトリウム(25mg/kg、耳静脈から注射)で麻酔し、眼の周辺を0.5%のポビドンヨードで消毒し、専用の眼科手術用タオルで覆い、眼科鏡を使用して上眼瞼と下眼瞼を分離し、眼球を露出させた。塩酸ベノキシネート点眼薬を1~2滴両眼に投与して局所麻酔させ、角膜の上部1/4をベーシックバイオレットで放射状に標識し、角膜輪部に平行な約1.5mm箇所で、第1列の角膜縫合糸を角膜実質に縫合し、長さは約3.8mmであった;第2列の縫合糸は、第1の縫合糸と平行に1.5mm離れた箇所で縫合し、長さは約3mmであった;最後の縫合糸は、第2の縫合糸から1.5mm離れた三角形の頂点で縫合した。両眼をモデル化した。
術後抗生物質で、1日3回、連続して3日間眼に投与した。
本試験では、A01群、A02群、A03群、B01群を設定し、それぞれA01、A02、A03、B01製剤を投与した。更に、モデル対照群を設定し、注射用0.1%の塩化ナトリウム滅菌水を投与した。モデリング後2日目から各群の動物に投与した。投与量の設計は表6に示された通りである。
投与経路を選択した理由:臨床経路と一致する;
投与頻度:モデリング後2日目から投与し、1日4回、4時間以上の間隔で、連続14日間投与する;
投与量:50μL/眼;
投与方法:動物の下眼瞼を開いて結膜嚢を露出させ、試験試料又は対照品をウサギの眼の結膜嚢に直接滴下し、約8~10秒間穏やかに眼瞼を閉じる;
2.4.1一般的な状態の観測
2.4.1.1観測時間と頻度
動物飼育員:1日1回;
試験者:投与期間中、少なくとも1日1回観測する。有毒な症状が発生する場合は、観察数を増やす;
獣医/獣医技術者:週に少なくとも1回;
観測動物:各群の生きているウサギ;
観測内容:
動物飼育員:死亡及び食物及び水の摂取;
試験者及び獣医:観察内容には、ウサギの眼の局所反応(うっ血、浮腫、分泌物の増加などの有無)、外観の兆候、髪の毛、一般的な行動、精神状態、腺分泌物、皮膚及び粘膜の色、呼吸状態、糞便の外観、生殖器官、死亡など状況及び他の有毒な症状を含むが、それらに限定されない。
検査時間:モデリング後、投与前及び投与後2日目、4日目、7日目に1回検査した;
検査動物:各群のすべての生き残った動物;
検査方法:細隙灯顕微鏡を使用して、結膜、角膜、前房、虹彩、水晶体などの構造を含む前眼部の角膜の混濁や潰瘍などの眼の炎症などの異常な状態に焦点を合わせて、検査した。
検査時間:投与後7日目、14日目に1回検査した;
検査動物:各群のすべての生き残った動物;
検査方法:細隙灯に接続されたデジタルカメラを使用して、角膜血管新生を写真撮影し、更に画像分析ソフトウェアを使用して写真を分析した;
検査指標:角膜血管新生の面積、角膜の面積領域における角膜血管新生の面積の割合。
検査時間:投与後14日目;
解剖される動物:モデル対照群の4匹、各投与群の4匹;
麻酔及び解剖方法:体重に応じてペントバルビタールナトリウムで麻酔し(約30mg/kgの静脈内注射し、投与量は動物の健康状態に応じて調整することができる)、腹部大動脈又は大腿動脈の放血による安楽死させ、片側の眼球を取り、修正されたDavidson’sの固定液に保存した。
3.1一般的な状況
モデリングした後、各群のウサギは良好な精神状態にあり、正常な自発的行動ができ、皮膚及び毛髪は清潔であり、摂食、糞便及び尿に異常な反応は見られなかった。ここで、A01群の番号2M004のウサギが手術中に事故に遭い、当該動物のデータが欠落していた。
モデリング後2日目に、モデル対照群、A01群、A02群、A03群及びB01群の角膜縫合が行われ、角膜及び結膜に軽度の浮腫が発生し、モデリングが成功したことを示した。
細隙灯検査により、モデル対照群、A01群、A02群、A03群及びB01群の投与後7日目、14日目に角膜縫合が行われ、縫合部位の角膜に軽度の浮腫が発生し、角膜輪部から角膜頂点への角膜血管新生が見られ、血管新生が時間の経過とともに増加することを示した。
前記により、本実験では、角膜縫合糸を用いて日本白ウサギの角膜血管新生を誘導し、A01、A02、A03及びB01を4mg/眼/日で点眼して治療し、投与後2日目、4日目、7日目に細隙灯検査を行い、投与後7日目、14日目に角膜血管新生の面積を記録した。
Claims (12)
- 医薬の調製における物質Aの使用であって、
物質Aは、式Iで表されるナフチルウレア化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、その結晶形又はその互変異性体であり、前記医薬は角膜血管新生疾患を治療するための医薬である、ことを特徴とする医薬の調製における物質Aの使用。
(ここで、R1、R2、R3、R4及びR5は独立してH、ハロゲン又はC1~C6アルキルから選択され;
Xは、CH又はNであり;
R6は、H又は-O-(CH2)n-Yであり;
Yは、5~6員ヘテロシクロアルキルであり、前記5~6員ヘテロシクロアルキルのヘテロ原子はNであり、前記ヘテロ原子の数は1~2つであり;
nは、2、3、4、又は5である。) - R1、R2、R3、R4又はR5において、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり;好ましくは、前記ハロゲンは、フッ素であり;
及び/又は、R1、R2、R3、R4又はR5において、前記C1~C6アルキルは、C1~C3アルキルであり;好ましくは、前記C1~C6アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル又はイソプロピルであり;
及び/又は、Yにおいて、前記5~6員ヘテロシクロアルキルは、1つのNを含む5~6員ヘテロシクロアルキルであり;好ましくは、前記5~6員ヘテロシクロアルキルは、
であり;
及び/又は、R6において、nは、2又は3であり、好ましくは、nは、3である、ことを特徴とする請求項1に記載の医薬の調製における物質Aの使用。 - R1、R2、R3、R4及びR5において、1~2つは独立してC1~C3アルキルであり、残りは独立してハロゲン又はHであり、ここで、前記ハロゲンは、好ましくは、フッ素であり、前記C1~C3アルキルは、好ましくは、メチルであり;
及び/又は、R1、R2、R3、R4及びR5において、3~4つはHであり,残りは独立してハロゲン又はC1~C3アルキルであり、ここで、前記ハロゲンは、好ましくは、フッ素であり、前記C1~C3アルキルは、好ましくは、メチルである、ことを特徴とする請求項1~2のいずれか一項に記載の医薬の調製における物質Aの使用。 - XがNであり、R6がHである場合、R1、R2、R3、R4及びR5において、3~4つは独立してHであり、残りは独立してハロゲン又はC1~C3アルキルであり;
XがCHであり、R6が-O-(CH2)n-Yである場合、R1、R2、R3、R4及びR5において、1つはハロゲンであり、R1、R2、R3、R4及びR5において、1つはC1~C3アルキルであり、残りはHである、ことを特徴とする請求項1~4のいずれか一項に記載の医薬の調製における物質Aの使用。 - 前記医薬の剤形は点眼剤であり;
好ましくは、前記点眼剤において、前記物質Aの質量濃度は10~30mg/mLであり、更に、20mg/mLである、ことを特徴とする請求項1~6のいずれか一項に記載の医薬の調製における物質Aの使用。 - 眼角膜血管新生疾患を治療するために用いられる、請求項1~7のいずれか一項に記載の物質A。
- 請求項1~7のいずれか一項に記載の物質A及び眼科用医薬補助剤を含む、こと特徴とする医薬組成物。
- 医薬組成物の剤形は点眼剤であり;好ましくは、前記点眼剤において、前記物質Aの質量濃度は10~30mg/mLであり、更に、20mg/mLであり;
及び/又は、前記医薬組成物は、角膜血管新生疾患を治療するために用いられる、ことを特徴とする請求項9に記載の医薬組成物。 - 治療有効量の請求項1~8のいずれか一項に記載の物質A又は請求項9~10のいずれか一項に記載の医薬組成物を必要とする患者に投与することを含む、必要とする患者の角膜血管新生疾患を治療するための方法。
- 前記投与は点眼剤の形態で投与し;
及び/又は、前記患者は哺乳動物であり、好ましくは、ウサギ又はヒトであり;
及び/又は、前記物質Aに基づき、前記物質A又は前記医薬組成物の1回投与量の範囲は、1mg/眼~3mg/眼であり;
及び/又は、前記物質A又は医薬組成物の投与頻度は、1日4回である;
ことを特徴とする請求項11に記載の必要とする患者の角膜血管新生疾患を治療するための方法。
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