TWI280128B

TWI280128B - 3'-[(2Z)-[1-(3,4- dimethylphenyl)-1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazol-4-ylidene]hydrazino]-2'-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylic acid bis-(monoethanolamine)

Info

Publication number: TWI280128B
Application number: TW092113526A
Authority: TW
Inventors: Stephen Moore
Original assignee: Smithkline Beecham Corp
Priority date: 2002-05-22
Filing date: 2003-05-20
Publication date: 2007-05-01
Also published as: US8088813B2; PT1534390E; WO2003098992A2; US20140037580A1; EP1534390A2; IS7573A; ATE452683T1; JP2010265317A; CN100542530C; PL372440A1; CY1109912T1; BRPI0310094B1; DK1534390T3; NO330160B1; US8846024B2; EP1534390B1; IL164966A0; SI1534390T1; US20060178518A1; RU2284994C2

Description

1280128 一——--------1____—- 五、發明說明（1) 本發明係關於一種改良的血小板生成素(此後稱TPO) 擬態物，34(2Z)-[1_(3,4-二甲基苯基)-1，5_二氳-3-甲基-5-氧代_4H-吡唑-4-亞基]肼基]-2’-羥基-[1，1’_聯苯基>3-羧酸的雙-(單乙醇胺）鹽。以結構I代表的化合物：

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明之化合物是用做TPO受體的促動劑(agonist)，特別是增進血小板的生產。發明之詳細敘< 3’-{沖-[1-(3,4-二曱基苯基)-3-甲基-5_氧代-1，5-二氫-口比 10 σ坐-4-亞基]胼基}-2’-經基聯苯基}-3-敌酸是揭示及所請求的化合物，與其醫藥可接受的鹽類、水合物、溶劑化物及酯類一起，是用做ΤΡΟ受體的促動劑，特別是增進血小板的生產及特別是治療血小板減少症，在具有國際申請日期 2001年五月24曰的國際申請案號PCT/US01/16863中； 15 在國際公開案號WO/01/89457及國際公開日期2001年十本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1280128 五、發明說明（2) 一月29日中，其整體揭示在此併於本文為參考。國際申請案號PCT/US01/16863不特定揭示在此揭示之任何化合物的鹽形式。現在令人驚訝地發現:3’-[(2ΖΜ1·(3,4-二曱基苯基)-1，5_ 5 二氫-3-曱基-5-氧代-4Η-吡嗤-4-亞基]肼基]-2’-經基-[1，Γ-聯苯基]-3-羧酸的雙-(單乙醇胺）鹽具有超過游離酸的許多優點。游離酸很差地溶於水(每毫升約5微克）。此很差的溶解度負面地影響游離酸被調配成醫藥劑量形式的能力，並減低化合物在活體中的生物有效性。 10 當游離酸高度用做ΤΡΟ受體的促動劑時，特別是增進血小板的生產，且特別是治療血小板減少症，3，_[(2ζ)_[1β (3,4-二曱基苯基Η，5-二氫_3_甲基-5-氧代_4Η-吡唑-4_亞基] 耕基]·2’-經基-[1，1，_聯苯基>3-叛酸的雙_(單乙醇胺）鹽具有增進溶解度及生物有效性的更多優點。 15 本發明之化合物3，_[(2Z)-[l-(3,4-二甲基苯基)],5_二經濟部智慧財產局員工消費合作社印製氫_3_甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亞基]肼基]-2，-羥基-[1，1，_聯苯基]_3’酸雙_(單乙醇胺)(此後稱-，，活性原料，，)被用做TPO 文體的促動劑，特別增進血小板的生產，且特別是治療血小板減少症。該活性原料可以習用劑量形式施用，是根據 20如.國際申晴案號PCT/US01/16863中敘述之那些習知此藝者易知的技術，將活性原料與習用之醫藥可接受載體或稀釋剤組合而製備。施用的路徑可為口服、非腸胃或局部的。在此所用之術語非腸胃包括靜脈、肌肉内、皮下、鼻内直腸内、陰道内或腹膜内施用。口服施用通常為較 -4- 1280128 A7 ____B7 五、發明說明（〇佳。如在此所用，術語，，單乙醇胺，，意指，，2-胺基乙醇”。在如上述之醫藥劑量單位中，本發明之活性原料的劑量為有效力的無毒份量，較佳是選自〇·〇〇1_1〇〇毫克/公斤 5之總體重的範圍，較佳為0.001-50毫克/公斤。當治療需要ΤΡΟ擬態物之人類病患時，所選之劑量較佳地被施用每曰從1-6次，口服或非腸胃用。非腸胃施用的較佳形式包括局部、直腸、經皮，藉著注射及連續注入。用於人類施用之口服劑量形式較佳地包含從0 05至35〇〇毫克的活 10性原料，最佳是從0.5至1，〇〇〇毫克的活性原料。口服施用’其使用較低劑量為較佳。然而，當對病患安全及方便時，高劑量的非腸胃施用也可使用。上述劑量相對於較佳份量之活性原料以做為游離酸表示。為習知此藝者所認知的是:活性成分之各別劑量的最佳 15份量及間隔是以被治療之症狀的性質及程度、施用形式、路徑及位置、及被治療的特定病患來決定，並且此最佳化可以習用技術決定。也為習知此藝者所認知的是：治療的农佳方式’即：在所定之天數中，每天所給之活性成分的經濟部智慧財產局員工消費合作社印製劑量數可由習知此藝者使用治療測定試驗的習用方式來確 20 定。一般而言，本發明之化合物的製備是藉著將游離酸3，_ [(2Ζ)-[Η3,4-二甲基苯基)-1，5-二氫-3-甲基氧代-4Η-口比嗤-4-亞基]胼基]_2，_經基_[u，-聯笨基]冬羧酸溶解於適當的有機溶劑中，該溶劑較佳為四氫呋喃（此後稱THF)或乙醇 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21Gχ297公楚) ' ' " 1280128 A7 B7 五、發明說明（4) 10 /IMS(m彳⑽精）’過濾所得之混合物，以移除污染物’然後添加此溶液到在有機溶劑中之兩或多當量乙醇胺 /合液中’較佳為與水互溶的溶劑，其可包含經測量份量的水，k佳疋對游離酸高至5體積的水。本發明之化合物被過濾掉並乾燥’例如:在真空或升溫乾燥之空氣中乾燥。 99%的乙醇胺可從威斯康辛州密爾瓦基市的阿德瑞契化子 a 司（Aldrich Chemical Company，Milwaukee， Wisconsin)購買。四氫吱喃（此後稱THF)及工業曱基化酒精74 O.P.(IMS) 可從央國普勒鎮的BDH實驗供應公司（BDH Laboratory Supplies，Poole，England)購買。下列的實例進一步說明本發明。該實例不意欲限制如上面疋義及以下清求之本發明的範嘴。實例1 -計 15 3f-[(2ZHl-(3,4-二甲基苯基)心，5二氫_3_甲基_5_氧代-4H-吡吐-4-亞基]胼基]_2’_經基-[ij，·聯苯基羧酸-羧酸雙(單乙醇胺）的製備線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 COM 20

乙醇胺 N-N

C00H

H〇〆 ,ΝΗ。

N-N

•6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） A7 B7 1280128 五、發明說明（5) —— 3，-[(2ΖΗ1-(3,4-二甲基苯基)·15 二氮_3 甲基 ❿比唾冬亞基]肼基]_2，_經基-[u，_聯苯基]领 ' 粗製燈色固體’在16.75毫升THF中、肖阶克水(2.0毫升)被緩慢地添加，以維持溫度大於28七。去。 5加完成時’溫度回到3(TC，且溶液渡過玻璃纖維塾^添 Whatman GFC濾、器）’以移除顆粒物。濾器以添加到x 的THF(2.0毫升）洗滌過。濾液被容許冷卻到室溫。乙醇胺(0.324克，2.35莫耳當量)被溶解於IMS(26毫升）中且在氮氣壓、室溫下攪拌。含游離酸的濾液在2〇至3〇分鐘 10内被添加到乙醇胺溶液中。所得之深紅色懸浮物被攪拌3 小時，且以過濾分離固體，並在50。〇下、真空烘箱中乾燥隔夜’產生1.22克(96%)的標題化合物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製質子NMR(400百萬赫茲，DMSO-d6+20微升TFA，參照 DMSO-d5 6 2.5):5 2.21(s，3H)，2.26(s，3H)，2.31(s， 15 3H)，2,85(m，4H)，3.57(t，4H)，7.07(m)，7.14(s)，7.18(d，重疊 3H)，7_61(t)，7.63(dd，重疊 2H)，〜7.7(m，重疊 2H)，7.79(d)，〜7.8(br· s，重疊 2H)，7.96(d，2H)，8.13(s，1H)，13.8(br· s，不可測得，與TFA共振重疊），且THF 1.76(m)及3.60(被乙醇胺訊號覆蓋）的訊號在1.05%重量/重量積分，且乙醇⑴ 20 及3.44(q)在1.3%重量/重量積分。 IR 資料(Nujol 研磨）1636，1506，1466，1378，1348, 1294, 1273, 1255, 1228, 1194, 1127, 1118, 1066, 1015, 767, 747公分·ι。實例2 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1280128 3f-[(2ZHM3,4-二甲基笨基M，5.二氫I甲基^氧代_4如比嗤-4-亞基]胼基]-2,·經基-[U，_聯苯基]_3邊酸雙_(單乙醇胺) 的製備 34(2ZM1-(3,4-二甲基苯基M，5-二氫-3-甲基-5·氧代_ 5 4H-吡嗤冬亞基]肼基]_2，_經基-[U，_聯笨基]_續酸的8克粗製橙色固體，於室溫、氮氣壓下被溶解在5〇〇毫升圓底 3-頸燒瓶的THF(240毫升）中。乙醇胺(22毫升，2莫耳當量)經由針筒在5分鐘内被添加。所得之深紅色懸浮物在室溫下被攪拌1.5小時，且固體以過濾分離固體、以 10 THF(16毫升X 2)洗滌並在5(rCT、真空烘箱中乾燥隔伏，產生10.37克的標題化合物（由於殘餘溶劑，多於全量產率-以NMR測量約2.4%重量/重量THF，否則類似於實例1) 〇實例3 15 3 -[(2Ζ)-[1·(3,4-二甲基苯基)-i，5-二氫-3-甲基氧代-4H-吡唾-4_亞基]胼基]-2，-經基-[1，1，_聯苯基]_3_羧酸雙·(單乙醇胺）的製備 3*-[(2Ζ)-[1-(3,4-二甲基苯基)-ΐ，5-二氫_3_ 甲基_5_氧代· 4Η_吡唑-心亞基]肼基]·2’_經基-[!，！，_聯苯基]_3·羧酸的g克 20粗製橙色固體，於室溫、氮氣壓下被懸浮在乙醇(800毫升）中。乙醇胺(2·2毫升，-2莫耳當量)經由針筒在5分鐘内被添加。所得之深紅色懸浮物在室溫下被授拌45小時，且固體以過濾分離固體、以乙醇（1〇毫升X 2)洗滌並在5〇 °(：下、真空烘箱中乾燥隔夜，產生9.83克(96%)的標題化

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1280128 A7 B7 五、發明說明（7) 合物。NMR類似於實例1 ;乙醇含量1·3°/❶重量/重量，但無THF存在。實例4 3’-[(2Ζ)-〇(3,4_二甲基苯基)_ι，5-二氫-3_甲基-5-氧代_4Η-吡 5唑_4_亞基]胼基]-2，-羥基-[1，1，-聯苯基]_3_羧酸雙-(單乙醇胺) 的製備 3’-[(2Ζ)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1，5-二氫-3-甲基氧代_ 4Η-吼唑_4_亞基]肼基]_2，·羥基-[1，1，-聯苯基]-3_羧酸(259 〇克）在室溫下、於THF(4660毫升）中攪拌，直到完全溶 10解。溶液被過濾並且反應器以更多THF(520毫升）經過濾器而被洗滌。（組合濾液=溶液1) 同時，另一個反應器被設置為有頂部攪拌的氣壓蒸館。反應器被輪流以IMS 74 Ο·Ρ·(7770毫升)及然後乙醇胺 (354毫升）進料。該溶液被劇烈地攪拌並加熱，直到内容 15 物開始蒸館(ΒΡ· 76_77。〇。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製溶液1被轉移到裝配到此反應器的滴定漏斗。當反應器的内容物以恆定的速率（約50毫升的蒸餾液被收集)被蒸德。溶液1從滴定漏斗以約相同的速率或稍微比蒸餾速率慢緩添加。一旦完成添加，滴定漏斗以IMS(260毫升X 2) 20 洗滌過’確保所有的游離酸被洗入反應混合物中。裝置被重新安排成回流並且所得之深紅懸浮物在氮氣回流下攪拌 30分鐘。其被容許有攪拌地在氮氣下緩慢冷卻（隔夜)到室溫（約 20°C)。懸浮物被過濾並且深紫色固體在濾器上以IMS(520毫 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 1280128

升x 2)洗滌。其在室溫下真空乾燥、然後在5〇〇c真空烘箱中下乾燥隔夜。重量產率=323·9克，98%。殘餘溶劑 (GCS) THF=<0.05%，乙醇=〇 12%。標題化合物顯示NMR及IR光譜幾乎如實例丨中所出，只有微量的溶劑存在。實例5 相對溶解度 3 -[(2Z)-[1_(3,4_二甲基苯基)·ι，5_二氫_3_ 曱基氧代_ 10 4Η-吡唑-4-亞基]肼基]-2，-羥基-[1，广聯苯基]_3_羧酸為游離酸(化合物Α)及為雙-(單乙醇胺)鹽(化合物Β)的溶解度在三個不同系統中測定:水、HC1及甲醇。資料摘要在下表中表1 毫升化合毫升水 0.1%HC1 甲醇 <0.001 <0.001 1.9 14.2 <0.001 6.4 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 本發明包括在其範疇的醫藥組成物中，包含3，_[(2Z)_ [1 (3,4_一甲基本基)-1，5-二氫-3-甲基-5-氧代_4H-p比口坐-4-亞基]胼基]_2’-經基-[1，1，_聯苯基]_3_羧酸雙_(單乙醇胺），做為活性原料，與醫藥載體或稀釋劑結合。本發明之化合物可藉著口服或非腸胃的施用路徑被施用，並且可被調配成適於各施用路徑的劑量形式，該施用路徑包括膠囊、藥片、藥丸、粉末及微粒。在此類固體劑量形式中，活性化合物與至少一個惰性稀釋劑混合。口服劑量形式也可如一般實 -10-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1280128 A7 ________________ B7 五、發明說明（9) 施地包含非惰性稀釋劑的另外物質，例如：潤滑劑、滑動劑(glidants)及抗氧化劑。在膠囊、藥片及藥丸的情況下，該劑量形式也可包含緩衝劑。藥片及藥丸可另外製備成延遲釋出。 5 用於非腸胃施用的根據本發明製劑包括經消毒的水溶液，雖然可使用乳化物的非水性懸浮液。此類劑量形式也可包含輔劑，如：防腐劑、濕潤劑、滲透劑、缓衝劑、乳化劑及分散劑。其可經消毒的，例如藉著經由細菌留持濾器的過濾、藉著加入消毒劑到組成物中、輻射該組成物， 10或藉著加熱該組成物。下列實例進一步說明為本發明之一個特色的醫藥組成物0 實例6 藥片組成物乳糖、微結晶纖維素、澱粉甘醇納、硬脂酸鎮及3，- [(2Z)_[1_(3,4_二甲基苯基)_1，5_二氫-3-曱基-5-氡代-4H-吡 °坐冰亞基]肼基]_2’_經基-[1，丨，_聯苯基]各緩酸雙_(單乙醇胺) 以在下表2中顯示的比率摻合。然後摻合物被壓成藥片。 … 表2 原料 - 毫克 3 -[(2Ζ)-[1-(3,4-二曱基苯基)-1，5-二氫-3-曱基-5_氧代-4H·吡唑-4-亞基]胼基]_2，_ 經基-[1，1’_聯苯基]-3-魏酸雙-(單乙醇胺） 8.45 微結晶纖維素 112 乳糖 70 澱粉甘醇鈉 8 硬脂酸鎂 2 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

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五、發明說明（10) 可注射之非腸胃組成物 b產生用於施用之3L[(2ZHl-(3,4-二甲基苯基)-1，5-> =3甲基_5_氧代_4H•射_4_亞基㈣基]_2，·絲_[i，广聯菜 3細夂雙單乙醇胺)的可注射形式，是藉著擾掉在ι·〇宅升般食鹽水中的5G毫克該化合物。 10 田本I明之較具體實施例在上述說明時，其被了解成本發明不被限制於在此揭示的精確指示，並且保留在隨下列專利中請範圍之_而來之所有改變的權利。計線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱）

Claims

% ί ^ 曰修(更)正本 Α8 ,. · Β8 專利申請案第92113526號 p〇 ^ ROC Patent Appln. No. 92113526 u修正後無劃線之申請專利範圍中文本替換頁-附件(二） __Amended Claims in Chinese - EncUII)_ D8 六、申請專利範圍 "Γ民國95年8月α日送呈） (Submitted on August 2006) 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 1·化合物3’-[(22>[1-(3,4-二甲基苯基)]，5-二氫_3-甲基-5-氧代-4Η-吼唑+亞基]肼基]-2，_羥基-[丨,^聯苯基]_ 3-羧酸雙-(單乙醇胺）。一種用於促動個體中TP〇受體之醫藥組成物，包含 3’-[(22)-[1-(3，‘二曱基苯基)-1，5_二氫_3_曱基_5-氧代-4H-t坐-4_亞基]肼基]_2，_羥基七，聯苯基]冬羧酸雙-(單乙醇胺)及醫藥可接受載體或稀釋劑。一種在需要彼之包括人類的哺乳動物上治療血小板減少症的醫藥組成物，其包含治療有效份量之專利申請範圍弟1項所敛述的化合物。 4·如專利申請範圍第3項的醫藥組成物，其中該哺乳動物為人類。 5· —種在需要彼之包括人類的哺乳動物上增進血小板生產的醫藥組成物，其包含治療有效份量之專利申請範圍第1項所敛述的化合物。 6·如專利申請範圍第5項的醫藥組成物，其中該哺乳動物為人類。 7·如專利申請範圍第3項的醫藥組成物，其中該化合物被口服施用。 8·如專利申請範圍第3項的醫藥組成物，其中該化合物被非腸胃施用。 9· 一種製備醫藥組成物的方法，該醫藥組成物包含醫藥可接受载體或稀釋劑及有效份量之專利申請範圍第i 項所敘述的化合物，該方法包含將專利申請範圍第夏 2. 3. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 92227範圍-接訂線 1280128 A8 B8 C8

項中所教述的化合物與醫藥載體或稀釋劑結合。 10·如專利巾請範圍第3項的醫藥組成物，進—步包含共用力療有效份量之試劑，其選自祕刺激因子、、、田胞’舌素、趨化素（chemokine)、白細胞介素或細胞活素X體促動劑或拮抗劑、可溶受體、受體促動劑或抬抗劑抗體、或以一或多個該試劑之相同機制作用的小分子或胜肽所組成的族群。 11·=專利申請範圍帛1〇項的醫藥組成物，其中該試劑疋選自 G_CSF、GM-CSF、TPO、M-CSF、EPO、 Gro-beta、IL-i卜 SCF、FLT3 配體、LIF、IL-3、IL- 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 ILl、造血生長因子(progenipoietin)、NESP、SD- 01、IL-8或il_5、或該試劑之任何生物活性衍生物所組成的族群。 12·如專利申請範圍第2項的醫藥組成物，進一步包含共同施用治療有效份量之試劑，其選自菌落刺激因子、、田胞活素、趨化素、白細胞介素或細胞活素受體促動劑所組成的族群。 13·如專利申請範圍第12項的組成物，其中該試劑是選自 G-CSF、GM-CSF、TPO、M-CSF、EP〇、Gro-beta、IL-11、SCF、FLT3 配體、LIF、IL-3、IL-6、 IL-1或IL-5、或該試劑之任何生物活性衍生物所組成的族群。 14· ~種增進從捐贈者獲得之血小板生產的醫藥組成物，其包含治療有效份量之專利申請範圍第1項所敘述的

規格（210x297公釐） -14 訂線 1280128 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍化合物。 15. —種增進從捐贈者獲得之周邊血液幹細胞數目的醫藥組成物，其包含治療有效份量之專利申請範圍第1項所欽述的化合物。 5 16·如專利申請範圍第15項的醫藥組成物，其進一步包含共同施用治療有效份量之造血細胞流動劑，其選自落刺激因子、細胞活素、趨化素、白細胞介素或細胞活素受體促動劑、黏著分子拮抗劑或抗體所組成的族群。 10 17·如專利申請範圍第16項的醫藥組成物，其中該流動劑是選自 G-CSF、GM-CSF、TPO、M-CSF、EPO、 Gro-beta、IL-8、環填醯胺（cytoxan)、VLA-4 抑制劑、SCF、FLT3 配體、或 G-CSF、GM-CSF、TPO、 EPO、Gro-beta或IL_8之生物活性衍生物所組成的族 15 群。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 18· —種用來增進巨核細胞（megakary〇cyte)成熟及/或血小板生產之刺激的試管中或活體外方法，其包含對表現TPO文體的細胞之培養介質添加治療有效份量之專利申請範圍第1項所敘述的化合物。 20 19· 一種用來增進巨核細胞成熟及/或血小板生產之刺激的試管中或活體外方法，其包含對幹細胞、骨髓幹細胞、脊椎幹細胞或周邊血液細胞之培養介質添加治療有效份量之專利申請範圍第丨項所敘述的化合物。σ “ 20·如專利中請範圍第19項的方法，其中該巨核細胞或 -15 - A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1280128 六、申請專利範圍血小板被置回到續以化學治療或輻射治療的哺乳動物 21. —種用來在培養皿中增進幹細胞、骨髓幹細胞、脊椎幹細胞、周邊血液細胞或表現TPO受體之其他種類 5 細胞的存活及/或增生的試管中或活體外方法，其包含在包含治療有效份量之專利申請範圍第1項所敘述化合物的介質中培養該細胞。 22. 如專利申請範圍第21項的方法，進一步包含共同施用治療有效份量之菌落刺激因子、細胞活素、趨化 10 素、白細胞介素或細胞活素受體促動劑。 23. 如專利申請範圍第21項的方法，其中該幹細胞被置回到續以化學治療或輻射治療的哺乳動物上。 24. 如專利申請範圍第3項的醫藥組成物，其中該血小板減少症是由於由化學治療或輻射治療引起的骨髓抑制 15 (myelosuppression) 〇 25. 如專利申請範圍第3項的醫藥組成物，其中該血小板減少症是由於器官移殖。 26. 如專利申請範圍第3項的醫藥組成物，其中該血小板減少症是由於骨髓、幹細胞或肝臟移殖。 20 27.如專利申請範圍第3項的醫藥組成物，其中該血小板減少症是由於原發性血小板減少紫斑症。 28.如專利申請範圍第3項的醫藥組成物，其中該血小板減少症是由於骨髓異生症候群(MDS)、組織不再生之貧血或白血病。 -16 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

1280128 ^ DO C8 _D8_ 六、申請專利範圍 29. 如專利申請範圍第3項的醫藥組成物，其中該血小板減少症是由於病毒、真菌、微生物或寄生物感染。 30. 如專利申請範圍第3項的醫藥組成物，其中該血小板減少症是由於肝臟功能障礙。 5 31.如專利申請範圍第3項的醫藥組成物，其中該血小板減少症是由於手術步驟。 32. 如專利申請範圍第3項的醫藥組成物，其中該血小板減少症是由於以抗病毒或抗生素試劑治療。 33. —種製備專利申請範圍第1項之化合物的方法，該方 10 法包含： i) 溶解 3’-[(2Ζ)-[1-(3,4-二甲基苯基)-l，5-二氫-3-甲基-5-乳代-4H-1:7比ϋ坐-4-亞基]耕基]-21- 基_[ 1，1 f_ 聯苯基]-3-羧酸於適當的有機溶劑中，以形成一個溶液； 15 ii) 添加二或多當量的乙醇胺到該溶液中；及 iii) 分離該製備的化合物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）