NO330160B1 - Forbindelsen 3'[(2Z)-(2-(3,4-dimetylfenyl)-1,5-dihydro-3-metyl-5-okso-41-I-pyrazol-4-yliden]hydrazin]-2'-hydroksy-(1,1'-bifenyl]-3-karboksylsyre bis-(monoetanolamin), farmasoytisk sammensetning, fremgangsmate for fremstilling av sammensetningen samt forbindelsen, in vitro eller ex vivo fremgangsmate for a oke stimulering og eller overlevelse og anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen - Google Patents

Forbindelsen 3'[(2Z)-(2-(3,4-dimetylfenyl)-1,5-dihydro-3-metyl-5-okso-41-I-pyrazol-4-yliden]hydrazin]-2'-hydroksy-(1,1'-bifenyl]-3-karboksylsyre bis-(monoetanolamin), farmasoytisk sammensetning, fremgangsmate for fremstilling av sammensetningen samt forbindelsen, in vitro eller ex vivo fremgangsmate for a oke stimulering og eller overlevelse og anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen Download PDF

Info

Publication number
NO330160B1
NO330160B1 NO20045561A NO20045561A NO330160B1 NO 330160 B1 NO330160 B1 NO 330160B1 NO 20045561 A NO20045561 A NO 20045561A NO 20045561 A NO20045561 A NO 20045561A NO 330160 B1 NO330160 B1 NO 330160B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
effective amount
compound
compound according
therapeutically effective
cells
Prior art date
Application number
NO20045561A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20045561L (no
Inventor
Stephen Moore
Original Assignee
Smithkline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=29584468&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO330160(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Smithkline Beecham Corp filed Critical Smithkline Beecham Corp
Publication of NO20045561L publication Critical patent/NO20045561L/no
Publication of NO330160B1 publication Critical patent/NO330160B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/44—Oxygen and nitrogen or sulfur and nitrogen atoms
    • C07D231/46—Oxygen atom in position 3 or 5 and nitrogen atom in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4152—1,2-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. antipyrine, phenylbutazone, sulfinpyrazone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/193—Colony stimulating factors [CSF]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D231/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with oxygen or sulfur atoms directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

En forbedret trombopoietinetterlikniner, bis-(monoetanolamin)-saltet til 3'-[2Z)-(1-3,4-dimetylfenyl)- 1,5-dihydro-3-metyl-5-okso-4H-pyrazol-4-yliden]hydrazin]-2´hydroksy-(1,1'-bifenyl]-3-karboksylsyre.

Description

Oppfinnelsen angår en forbedret trombopoietin (heretter TPO)-etterlikner, bis-(monoetanolainin) saltet av 3'-[[(2Z)-(l-(3Adiiiietylfenyl)-l,5-d.ihydro-3-metyl-5-okso-4H-pyrazol-4-yliden]hydrazin] -2' -hydroksy-( 1,1' -bifenyl] -3 -karboksylsyre. Forbindelsen er representert ved struktur I:
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen ei- nyttig som en agonist til TPO-reseptoren, spesielt for å øke blodplateproduksjonen.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
3'-(N' - [ 1-(1-(3,4-dimetylfenyl)-3-me 2,-hydroksybifenyl-3-karbokssylsyre er en forbindelse som er beskrevet og patentsøkt, sammen med farmasøyutisk akseptable salter, hydrater, solvater og estere av denne, nyttige som en agonist for TPO-reseptoren, spesielt for å øke blodplateproduksjonen og spesielt ved behandling av ti-ombocyttopeni.
Det er nå overraskende funnet at bis-(monoetanolamin)-saltet av 3'-[[(2Z)-(l-(3,4-dimetylfenyl)-1,5 -dihydro-3 -metyl-5 -okso-4H-pyrazol-4-yliden]hydrazin] -2' -hydroksy-(1,1 '-bifenyl]-3-karboksylsyre har flere fordeler i forhold til den frie syren. Den frie syren er lite løselig i vann (omtrent 5 mg per ml). Den dårlige løseligheten påvirker negativt evnen til den frie syren til å formuleres i farmasøytiske doseformer og reduserer biotilgjengeligheten til forbindelsen in vivo.
Mens den frie syren er nyttig som en agonist til TPO-reseptoren, spesielt for å øke blodplateproduksjonen og spesielt ved behandling av trombocyttepeni har bis-(monoetanolamin)-saltet av 3 '-[[(2Z)-(1 -(3,4-dimetylfenyl)-l ,5-dihydro-3-metyl-5-okso-4H-pyrazol-4-yliden]hydrazin] -2' -hydroksy-(1,1' -bifenyl] -3 -karboksylsyre de tilleggsvise fordeler av å øke løseligheten og biotilgjengeligheten.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen 3'-[2Z)-(l-(3,4-dimetylfenyl)-l,5-dihydro-3-metyl-5-okso-4H-pyrazol-4-yliden]hydrazin] -2' -hydroksy-( 1,1' -bifenyl] -3-karboksylsyre bis-(monoetanolamin) (heretter - "aktiv ingrediens"), er nyttig som en agonist til TPO-reseptoren, spesielt for å øke blodplateproduksjonen og spesielt for å behandle trombocyttopeni. Den aktive ingrediens kan administreres i en konvensjonell doseform fremstilt ved å kombinere den aktive ingrediens med en konvensjonell farmasøytisk akseptabel bærer eller fortymiingsrmddel i henhold til teknikker kjent for fagpersoner innen teknikken, slik som de beskrevet i den internasjonale søknad No. PCT/US01/16863. Administrasjonsmåten kan være oral, parenteral eller topisk. Betegnelsen parenteral slik den anvendes her i dokumentet inkluderer intravenøs, intramuskulær, subkutan, intranasal, intrarektal, intravaginal eller intraperitoneal administrering. Oral admimstrering er vanligvis foretrukket.
Slik det anvendes her i dokumentet betyr betegnelsen "monoetanolamin" "2-arninoetano<r>.
Dosene til en aktiv ingrediens ifølge oppfinnelsen i en farmasøytisk doseerihet slik beskrevet ovenfor vil være en effektiv, ikke-toksisk mengde fortrinnsvis utvalgt i området 0,001 - 100 mg/kg total kroppsvekt, fortrimisvis 0,001 - 50 mg/kg. Når en pasient som har behov for det behandles med en TPO-etterlikner, er den utvalgte dose som administreres fortrinnsvis fra 1 - 6 ganger daglig oralt eller parenteralt. Foretrukne former for parenteral administrering inkluderer topisk, rektal, transdermal, ved injeksjon og kontinuerlig ved infusjon. Orale doseenheter for human administrering inneholder fortrimisvis fra 0,05 til 3500 mg aktiv ingrediens, helst fra 0,5 til 1.000 mg aktiv ingrediens. Oral administrering som anvender de lavere doser er foretrukket. Parenteral dosering ved høye doser kan også imidlertid anvendes når det er trygt og hensiktsmessig for pasienten. De ovennevnte doser er i forhold til foretrukne mengder av aktiv ingrediens uttrykt som den frie syren.
Det vil forstås av fagpersoner innen teknikken, at den optimale mengde og avstand mellom enkeltdoser av den aktive ingrediens vil bestemmes av egenskapene og omfanget av tilstanden som skal behandles, formen og administrasjonsmåten og stedet, og den enkelte pasient som skal behandles, og at slike optimum kan bestemmes ved konvensjonelle teknikker. Det vil også forstås av fagpersoner inne teknikken at den optimale behandlingsforløp, dvs. antall doser aktiv ingrediens per dag for et bestemt antall dager kan sikres av fagpersoner innen teknikken ved anvendelse av konvensjonelle tester for å bestemme behandlingsforløp.
Generelt frembringes forbindelsen ifølge oppfinnelsen ved å løse opp den frie syren 3'-[2Z)-(l-(3,4-dimetylfenyl)-l,5-dihydro-3-metyl-5-okso-4H-pyrazol-4-yliden]hydrazin]-2'-hydroksy-(l,r-bifenyl]-3-karboksylsyre i et passende organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis tetrahydroraran (heretter kalt THF) eller etanol/IMS (industriell metylert sprit), filtrering av den resulterende blanding for å fjerne forurensninger kan deretter tilsette løsningen til en løsning av to eller flere ekvivalenter av etanolamin i et organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis et løsningsmiddel som er blandbart med vann, som kan inneholde en tilmålt mengde vann, fortrinnsvis opp til 5 volumer vann med hensyn på den frie syren. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen filtreres fra og tørkes, for eksempel i vakuum eller tørkes ved en forhøyet temperatur.
Etanolamin, 99%, ble skaffet fra Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin.
Tetrahydrofuran (THF) og Industriell Metylert sprit 74 O.P. (IMS) ble skaffet fra BDH Laboratory Supplies, Poole, England.
Foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelsen 3'-[(2Z)-(l-(3,4-dimetylfenyl)-l,5-dniydro-3-metyl-5-okso-4H-pyrazol-4-yhden]hydrazm]-2'-hydroksy-(l,r-bifenyl]-3-karboksylsyre bis-(mono etanolamin).
Oppfinnelsen omfatter også farmasøytisk sammensetning, kjennetegnet ved at den orrifatter 3'-[(2ZHl-(3,4-tane^ yhden]hydrazhi]-2'-hydroksy-(l,r-bifenyl]-3-karboksylsyre bis-(monoetanolamin) og en farmasøytisk akseptable bærer eller forl^Tiningsmiddel.
Anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1, for fremstilling av et medikament for behandling av trombocyttopeni hos et pattedyr, inklusive menneske, som har behov for det er også omfatter av oppfinnelsen.
Omfattet er også anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1, for fremstilling av et medikament for å øke blodplateproduksjonen hos et pattedyr inklusive menneske, som har behov for det.
Videre omfattes en anvendelse av en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1, for fremstilling av et medikament for å agonisere TPO-reseptoren hos et individ.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også fremgangsmåte for å fremstille en farmasøytisk sammensetning inneholdende en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel og en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1, der det omfatter å bringe forbindelsen ifølge krav 1 i assosiasjon med den farmasøytisk akseptable bærer eller fortynningsmiddel.
Videre omfattes av oppfinnelsen anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1, for fremstilling av et medikament, for å øke blodplateproduksjon oppnådd fra en donor, ved å administrere til en slik donor en terapeutisk effektiv mengde av nevnte forbindelse før leukaferese, bloddonasjon eller platedonasjon.
Omfattet er også anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1, for fremstilling av et medikament, for å øke antallet perifere blodstamceller oppnådd fra en donor, ved å administrere til en slik donor en terapeutisk effektiv mengde av nevnte forbindelse før leukaferese.
Foreliggende oppfinnelse omfatter videre in vitro eller ex vivo-fremgangsmåte for å øke stimuleringen av megakaryocyttmodningen og/eller blodplateproduksjonen omfattende tilsetting av en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 til kulturmediet for cellene som uttrykker TPO-reseptoren.
Også in vitro eller ex vivo fremgangsmåte for å øke stimuleringen av megakaryocyttmodniiigen og/eller blodplateproduksjonen, omfattende tilsetting av en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 til kulturmediet til stamcellene, benmargcellene, navlestrengsblodceller eller perifere blodceller er omfattet av oppfinnelsen.
Videre omfattes anvendelse av en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1, der megakaryocyttene og blodplatene returneres til pattedyret etter kjemoterapi eller stråleterapi i følge krav 11 av oppfinnelsen.
Også in vitro eller ex vivo fremgangsmåte for å øke overlevelsen og/eller prolifereringen av stamceller, benmargceller, navlestrengsblodceller, perifere blodceller eller andre typer celler som uttrykker TPO-reseptoren i kultur, omfattende dyrking av nevnte celle i et medium inneholdende en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 er omfattet av oppfinnelsen.
Oppfinnelsen omfatter videre anvendelse av en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1, omfattende en ytterligere ko-administrering av en terapeutisk effektiv mengde av en kolonistimulerende faktor, cytokin, kjemokin, interleukin eller cytokin reseptoragonist i følge krav 13.
Omfattet er også anvendelse av en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1, ved at stamcellene returneres til pattedyret etter kjemoterapi eller stråleterapi i følge krav 13.
Videre omfattes anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1, for fremstilling av et medikament for å behandle neutropeni hos et pattedyr, inkludert menneske, som har behov for dette.
Også in vitro eller ex vivo fremgangsmåte for å øke stimulering av neutrofilproduksjonen omfattende tilsetting av en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 til kulturmediet for stamceller, benmargceller, navlestrengsblodceller, perifere blodceller eller andre typer celler som uttrykker TPO-reseptoren er omfattet av foreliggende oppfinnelse.
Det gjelder også anvendelse av effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1, der de neutrofile returneres til pattedyret etter kjemoterapi eller stråleterapi i følge krav 17.
Til slutt omfatter foreliggende oppfinnelse fremgangsmåte for å fremstille en forbindelse ifølge krav 1, kjennetegnet ved at den omfatter: i) oppløsning av 3'-[(2Z)-( 1 -(3,4-dimetylfenyl)-1,5-dihydro-3-metyl-5-okso-4H-pyrazol-4-yliden]hydrazm]-2'-hydroksy-(l,r-bifenyl]-3-karboksylsyrei et hensiktsmessig organisk løsningsmiddel for å danne en løsning;
ii) tilsetting av to eller flere ekvivalenter av entanolamin til løsningen; og
iii) isolering av den fremstilte forbindelsen.
De følgende eksempler illustrer oppfinnelsen videre.
EKSEMPEL 1
Fremstilling av: 3'-[(2Z)-(l-(3s4-dimetylfenyl)-l,5-dihydro-3-metyl-5-okso-4H-pyrazol-4-yliden]hydrazm]-2'-]iydroksy-(l,r-bifenyl]-3-karboksylsyre karboksylsyre bis-(monoetanolamin). 3 '-[(2Z)-(1 -(3,4-dimetylfenyl)-1,5-dihydro-3-metyl-5-okso-4H-pyrazol-4-yliden]hydrazin]-2'-hydroksy-(l,r-bifenyl]-3-karboksylsyre 1 gurenset oransje fast stoff, i 16,75 ml THF ble omrørt ved omtrent 30°C. Vann (2,0 ml) ble tilsatt langsomt for å opprettholde en temperatur høyere en 28°C. Når tilsettingen var ferdig ble temperaturen igjen regulert til 30°C og løsningen filtrert gjennom en glassfiberpute (2 x Watrnan GFC filter) for å fjerne partikulært materiale. Filtre ble vasket gjennom med THF (2,0 ml) som ble tilsatt filtratet. Filtratet ble hensatt for avkjøling til romtemperatur. Etanolamin (0,324 g, 2,35 mol. ekvivalenter) ble løst i IMS (26 ml) og omrørt under en nitrogenatmosfære ved romtemperatur. Filtratet inneholder den frie syre som ble tilsatt etanolaminløsningen i løpet av 20 til 30 minutter. Den resulterende mørke røde suspensjon ble omrørt i 3 timer og det faste stoffet isolert ved filtrering og tørket ved 50°C i vakuum over natten for å gi 1,22 g (96%) av tittelforbindelsen.
Proton NMR (400 MHz, DMSO-d6 + 20ul TF A, referert til DMSO-d5 82,5): S2,21 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,31 (s, 3Y), 2,85 (m, 4H), 3,57 (t, 4H), 7,07 (m), 7,14 (s), 7,18 (d, overlappet 3H), 7,61 (t), 7,63 (dd, overlappet 2H), -7,7 (m, overlappet 2H), 7,79 (d), ~ 7,8 (br. s, overlappet 2H), 7,96 (d, 2H), 8,13 (s, 1H), 13,8 (br. s, ikke målbar superponert på TFA-resonans) og signaler for THF 1,76 (m) og 3,60 (dekket av etanolaminsignal) integrert ved 1,05% vekt/vekt og for etanol 1,06 (t) og 3,44 (q) integrert ved 1,3% vekt/vekt.
TR Data (Nujol mull)
1636, 1506,1 1466, 1378, 1348, 1294, 1273, 1255, 1228. 1194. 1127. 1118. 1066. 1015, 767, 747.
EKSEMPEL 2
Fremstilling av: 3'-[(2Z)-(l-(3,4-dimetylfenyl)-l,5-dinydro-3-metyl-5-okso^H-pyrazol-4-yliden]liydrazin] -2' -hydroksy-( 1,1' -bifenyI]-3 -karboksylsyre bis-(monoetanolamin)
3'-[(2Z)-(l-(3,4-dime1ylfeny^ yliden]hydrazin]-2'-hydroksy-(l,r-bifeiiyl]-3-karboksylsyre 8 g urenset oransje fast stoff ble oppløst ved romtemperatur i tHF (240 ml) i en 500 ml rundbundet 3-halset flaske under en nitrogenatmosfære. Etanolamin (2,2 ml, 2 mol ekvivalenter) ble tilsatt via en sprøyte i løpet av 5 minutter. Den resulterende mørke røde suspensjon ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer og det faste stoffet isolert ved filtrering, vasket med THF (16 ml x 2) og tørket ved 50°C i en vakuumovn over natten for å gi 10,37 g av tittelforbindelsen (mer enn kvantitativt utbytte i forhold til residualløsningsrmddelet - omtrent 2,4% vekt/vekt THF slik bestemt ved NMR, for øvrig som eksempel 1).
EKSEMPEL 3
Fremstilling av
3'-[(2Z)-(l-(3,4-dimetylfenyl)-l,5-dihydro-3-metyl-5-okso-4H-pyrazol-4-yhden]hydrazin] -2' -hydroksy-( 1,1' -bifenyl] -3 -karboksylsyre bis-(monoetanolamin) 3 '-[(2Z)-(1 -(3,4-dimetylfenyl)-l ,5-dihydro-3-metyl-5-okso-4H-pyrazol-4-yIiden]hydrazm]-2'-hyaroksy-(l,r-bifenyl]-3-karboksylsyre 8 g urenset oransje fast stoff ble suspendert ved romtemperatur i etanol (800 ml) under en nitrogenatmosfære.
Etanolamin (2,2 ml, - 2 mol ekvivalenter) ble tilsatt via en sprøyte i løpet av 5 minutter. Den resulterende mørkerøde suspensjon ble omrørt ved romtemperatur i 45 timer og det faste stoffet isolert ved filtrering, vasket med etanol (10 ml x 2) og tørket ved 50°C i en vakuumovn over natten for å gi 9,83 g (96% utbytte) av tittelforbindelsen. NMR tilsvarende eksempel 1; etanolinnhold 1,3 vekt% men ingen THF til stede.
EKSEMPEL 4
Fremstilling av: 3 5-[(2Z)-(l -(3,4-dimetylfenyl)-l ,5-dmydro-3-metyl-5-okso-4H-pyrazol-4-ylidenjhydrazin] -2' -hydroksy-( 1,1' -bifenyl] -3 -karboksylsyre bis-(monoetanolamin)
3,4(2Z)-(l-(3,4-dimetylfenyl)-l,5-dihydro-3-metyl-5-okso-4H-pyrazol-4-ynden]liydrazm]-2'-hydroksy-(l,r-bifenyl]-3-karboksylsyre (259,0 g) ble omrørt i THA (4660 ml) ved romtemperatur inntil alt var oppløst. Løsningen ble filtrert og reaktoren vasket med mer THF (520 ml) via filteret, (kombinert filtrat = løsning 1).
I mellomtiden ble en annen reaktor satt opp for atmosfærisk destillasjon med topprøring. Reaktoren ble fylt med IMS 74 O.P. (7770 ml) og deretter etanolamin (354 ml). Løsningen ble kraftig omrørt og oppvarmet til innholdet startet å destillere (kokepunkt 76 - 77°C).
Løsning 1 ble tilført en dråpetrakt tilpasset reaktoren. Når innholdet av reaktoren destillerte ved en konstant hastighet (ca. 50 ml destillat oppsamlet), ble løsning 1 tilsatt fra dråpetrakten ved omtrent den samme hastigheten eller svakt langsommere enn destillasjonshastigheten. Når tilsettingen var ferdig ble dråpetrakten vasket gjennom med IMS (260 ml x 2) for å sikre at all den frie syren ble vasket inn i reaksjonsblandingen. Apparatet ble omorganisert for refluks og denne resulterende mørkerøde suspensjon omrørt ved refluks under nitrogen i 30 minutter. Det fikk deretter nedkjøles langsomt (over natten) til romtemperatur (ca. 20°C) med omrøring under nitrogen.
Suspensjonen ble filtrert og det mørke purpurfargede faste stoffet vasket på filteret med IMS (520 ml x 2). Det ble vakuumtørket ved romtemperatur, deretter tørket ved 50°C i vakuum over natten. Vektutbyttet = 323,9 g, 98%. Residualløsningsmiddelet (GCS) THF = <0,05%, etanol = 0,12%.
Tittelforbindelsen viste NMR og IR-spekteret hovedsakelig som antydet i eksempel 1 med kun spor av løsningsmiddel til stede.
EKSEMPEL 5
Relative løseligheter
Løseligheten av 3 '-[(2Z)-(1 -(3,4-dimetylfenyl)-1 .S-dihydro-S-metyl-S-okso^H-pyrazol-4-yliden]hydrazin]-2'-hydroksy-(l)r-bifenyl]-3-karboksylsyre som fri syre (forbindelse A) og som bis-(monoetanolamin)-saltet (forbindelse B) ble bestemt i tre ulike systemer: vann, 0,1 HC1 og metanol. Dataene er summert i tabell 1 nedenfor.
Foreliggende oppfinnelse inkluderer innenfor dens ramme farmasøytiske sammensetninger omfattende 3 '-[(2Z)-(1 -(3,4-dimetylfenyl)-1,5-dihydro-3-metyl-5-okso-4H-pyrazol-4-yliden]hydrazin] -2' -hydroksy-( 1,1' -bifenyl]-3 -karboksylsyre bis-(monoetanolamin) som den aktive ingrediens, i forbindelse med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan administreres ved oral eller parenterale administrasjonsmåter og formuleres i doseformer tilpasset hver administrasjonsmåle inkludert kapsler, tabletter, piller, pulver og granulat. I slike faste doseformer blandes den aktive forbindelse med minst ett inert fortynningsmiddel. De orale doseformer kan også omfatte, som er normal praksis, ytterligere substanser andre enn inerte fortynningsmidler, for eksempel smøremidler, glidemidler og antioksidanter. For kapsler, tabletter og piller kan doseformene også omfatte bufferstoffer. Tabletter og piller kan ytterligere fremstilles for en vedvarende frigivelse.
Preparatet ifølge oppfinnelsen for parenteral administrering inkluderer sterile vandige løsninger selv om ikke-vandige suspensjoner av emulsjoner kan anvendes. Slike doseformer kan også inneholde adjuvanser slik som konserveringsmidler, fuktemidler, osmotisk stoffer, bufferstoffer, emulgeringsmidler og dispergeringsmidler. De kan steriliseres for eksempel ved filtrering gjennom et bakterietilbakeholdende filter, ved inkorporering av steriliserende midler til sammensetningene, bestråling av sammensetningene eller ved oppvarming av sanrniensetningene.
De følgende eksempler illustrerer videre de farmasøytiske sairmiensetninger som er et trekk ifølge oppfinnelsen.
EKSEMPEL 6
Tablettsammensetning
Laktose, mikrolcrystallinsk cellulose, natrium stivelseglykolat, magnesmmstearat og 3'-[(2Z)-(l-(3,4-dime1ylfenyl)-l,5-dihydro-3-metyl-5-okso-4H-pyrazol-4-yliden]hydrazin] -2' -hydi-oksy- (1,1' -bifenyl] -3 -karboksylsyre bis- (monoetanol amin) blandes i forhold vist i tabell 2 nedenfor. Blandingen presses deretter til tabletter.
EKSEMPEL 7
Injiserbar parenteral sammensetning
En injiserbr form for administi-ering av 3'-[(2Z)-(l-(3,4-dimetylfenyl)-l,5-dihydro-3-metyl-5-okso-4H-pyrazol-4-yliden]hydrazin]-2'-hydroksy-(l,r-bifenyl]-3-karboksylsyre bis-(monoetanolamin) fremstilles ved å omrøre 65,0 mg av forbindelsen i 1,0 ml normalt saltvann.

Claims (20)

1. Forbindelsen 3 '-[(2Z)-(1 -(3,4-dimetylfenyl)-l ,5-dmydro-3-metyl-5-okso-4H-pyrazol-4-yliden]hydrazin]-2'-hydroksy-(l ,r-bifenyl]-3-karboksylsyre bis-(monoetanolamin).
2. Farmasøytisk sammensetning,karakterisert vedat den omfatter 3 '-[(2Z)-(1 -(3,4-dimetylfenyl)-l,5-dihydro-3-metyl-5-okso-4H-pyrazol-4-yliden]hydrazin]-2'-hydroksy-(l ,1 '-bifenyl]-3-karboksylsyre bis-(monoetanolamin) og en farmasøytisk akseptable bærer eller fortynrrmgsmiddel.
3. Anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1, for fremstilling av et medikament for behandling av trombocyttopeni hos et pattedyr, inklusive memieske, som har behov for det.
4. Anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1, for fremstilling av et medikament for å øke blodplateproduksjonen hos et pattedyr inklusive menneske, som har behov for det.
5. Anvendelse ifølge krav 3, ved at forbindelsen administreres oralt eller parenteralt.
6. Anvendelse av en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1, for fremstilling av et medikament for å agonisere TPO-reseptoren hos et individ.
7. Fremgangsmåte for å fremstille en farmasøytisk sammensetning inneholdende en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel og en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1, der det omfatter å bringe forbindelsen ifølge krav 1 i assosiasjon med den farmasøytisk akseptable bærer eller fortyiiningsmiddel.
8. Anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1, for fremstilling av et medikament, for å øke blodplateproduksjon oppnådd fra en donor, ved å administrere til en slik donor en terapeutisk effektiv mengde av nevnte forbindelse før leukaferese, bloddonasjon eller platedonasjon.
9. Anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1, for fremstilling av et medikament, for å øke antallet perifere blodstamceller oppnådd fra en donor, ved å administrere til en slik donor en terapeutisk effektiv mengde av nevnte forbindelse før leukaferese.
10. In vitro eller ex vivo-fremgangsmåte for å øke stimuleringen av megakaryocyttmodningen og/eller blodplateproduksjonen omfattende tilsetting av en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 til kulturmediet for cellene som uttrykker TPO-reseptoren.
11. In vitro eller ex vivo fremgangsmåte for å øke stimuleringen av megakaryocyttmodningen og/eller blodplateproduksjonen, omfattende tilsetting av en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 til kulturmediet til stamcellene, benmargcellene, navlestrengsblodceller eller perifere blodceller.
12. Anvendelse av en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1, der megakaryocyttene og blodplatene returneres til pattedyret etter kjemoterapi eller stråleterapi i følge krav 11.
13. In vitro eller ex vivo fremgangsmåte for å øke overlevelsen og/eller prolifereringen av stamceller, benmargceller, navlestrengsblodceller, perifere blodceller eller andre typer celler som uttrykker TPO-reseptoren i kultur, omfattende dyrking av nevnte celle i et medium inneholdende en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1.
14 Anvendelse av en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1, omfattende en ytterligere ko-administrering av en terapeutisk effektiv mengde av en kolonistimulerende faktor, cytokin, kjemokin, interleukin eller cytokin reseptoragonist i følge krav 13.
15. Anvendelse av en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1, ved at stamcellene returneres til pattedyret etter kjemoterapi eller stråleterapi i følge krav 13.
16. Anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1, for fremstilling av et medikament for å behandle neutropeni hos et pattedyr, inkludert menneske, som har behov for dette.
17. In vitro eller ex vivo fremgangsmåte for å øke stimulering av neuu-ofilproduksjonen omfattende tilsetting av en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 til kulturmediet for stamceller, benmargceller, navlestrengsblodceller, perifere blodceller eller andre typer celler som uttrykker TPO-reseptoren.
18. Anvendelse av effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1, der de neutrofile returneres til pattedyret etter kjemoterapi eller stråleterapi i følge krav 17.
19. Anvendelse ifølge krav 3, ved at trombocyttyopenien skyldes myelosuppresjon forårsaket av kjemoterapi, stråleterapi, organtransplantasjon, benmargsstamcelle, levertransplantasjon, ideopatisk trombocyttopenipurpura (TTP), myelodysplastisk syndrom (MDS), aplastisk anemi, leukemi, virusinfeksjon, soppinfeksjon, mikrobiell-eller parasittisk infeksjon, leverdysfunksjon, kirurgiske prosedyrer eller behandling med antivirusmidler eller antibiotiske midler.
20. Fremgangsmåte for å fremstille en forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den omfatter: iv) oppløsning av 3 '-[(2Z)-( 1 -(3,4-dimetylfenyl)-l ,5-dihydro-3-metyl-5-okso-4H-pyrazol-4-yliden]hydrazin] -2' -hydroksy-( 1,1' -bifenyl] -3 -karboksylsyre i et hensiktsmessig organisk løsningsmiddel for å danne en løsning; v) tilsetting av to eller flere ekvivalenter av entanolamin til løsningen; og vi) isolering av den fremstilte forbindelsen.
NO20045561A 2002-05-22 2004-12-20 Forbindelsen 3'[(2Z)-(2-(3,4-dimetylfenyl)-1,5-dihydro-3-metyl-5-okso-41-I-pyrazol-4-yliden]hydrazin]-2'-hydroksy-(1,1'-bifenyl]-3-karboksylsyre bis-(monoetanolamin), farmasoytisk sammensetning, fremgangsmate for fremstilling av sammensetningen samt forbindelsen, in vitro eller ex vivo fremgangsmate for a oke stimulering og eller overlevelse og anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen NO330160B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38287102P 2002-05-22 2002-05-22
PCT/US2003/016255 WO2003098992A2 (en) 2002-05-22 2003-05-21 3'-[(2z)-[1-(3,4-dimethylphenyl)-1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4h-pyrazol-4-ylidene]hydrazino]-2'-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylic acid bis-(monoethanolamine)

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20045561L NO20045561L (no) 2004-12-20
NO330160B1 true NO330160B1 (no) 2011-02-28

Family

ID=29584468

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20045561A NO330160B1 (no) 2002-05-22 2004-12-20 Forbindelsen 3'[(2Z)-(2-(3,4-dimetylfenyl)-1,5-dihydro-3-metyl-5-okso-41-I-pyrazol-4-yliden]hydrazin]-2'-hydroksy-(1,1'-bifenyl]-3-karboksylsyre bis-(monoetanolamin), farmasoytisk sammensetning, fremgangsmate for fremstilling av sammensetningen samt forbindelsen, in vitro eller ex vivo fremgangsmate for a oke stimulering og eller overlevelse og anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen

Country Status (29)

Country Link
US (6) US7547719B2 (no)
EP (2) EP2206533A3 (no)
JP (2) JP4612414B2 (no)
KR (2) KR20110113216A (no)
CN (1) CN100542530C (no)
AR (1) AR040083A1 (no)
AT (1) ATE452683T1 (no)
AU (1) AU2003241587B2 (no)
BR (1) BRPI0310094B8 (no)
CA (1) CA2486697C (no)
CY (1) CY1109912T1 (no)
DE (1) DE60330674D1 (no)
DK (1) DK1534390T3 (no)
ES (1) ES2338108T3 (no)
HK (1) HK1078039A1 (no)
IL (2) IL164966A0 (no)
IS (1) IS2770B (no)
LT (1) LTC1534390I2 (no)
MX (1) MXPA04011522A (no)
MY (1) MY142390A (no)
NO (1) NO330160B1 (no)
NZ (1) NZ536272A (no)
PL (1) PL212682B1 (no)
PT (1) PT1534390E (no)
RU (1) RU2284994C9 (no)
SI (1) SI1534390T1 (no)
TW (1) TWI280128B (no)
WO (1) WO2003098992A2 (no)
ZA (1) ZA200408701B (no)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CY2010012I2 (el) 2000-05-25 2020-05-29 Novartis Ag Μιμητικα θρομβοποιητινης
US20110212054A1 (en) * 2000-05-25 2011-09-01 Glaxosmithkline Llc. Thrombopoietin mimetics
MY142390A (en) 2002-05-22 2010-11-30 Glaxosmithkline Llc 3' - [(2z)-[1-(3,4-dimethylphenyl)-1,5- dihydro-3- methyl-5-0xo-4h-pyrazol-4- ylidene]hydrazino]-2' -hydroxy -[1,1' -biphenyl]-3-carboxylic acid bis-(monoethanolamine)
US20090298179A1 (en) * 2003-04-29 2009-12-03 Connie Erickson-Miller Methods For Treating Degenerative Diseases/Injuries
US20090048318A1 (en) * 2003-04-29 2009-02-19 Connie Erickson-Miller Methods for treating degenerative diseases/injuries
US20090143453A1 (en) * 2003-04-29 2009-06-04 Connie Erickson-Miller Methods for treating degenerative diseases/injuries
US20100004302A1 (en) * 2003-04-29 2010-01-07 Connie Erickson-Miller Methods for Treating Degenerative Diseases/Injuries
EP1622609A4 (en) 2003-04-29 2008-09-03 Smithkline Beecham Corp METHODS OF TREATING DEGENERATIVE DISEASES / LESIONS
SE0302486D0 (sv) * 2003-09-18 2003-09-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200526638A (en) 2003-10-22 2005-08-16 Smithkline Beecham Corp 2-(3,4-dimethylphenyl)-4-{[2-hydroxy-3'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-3-yl]-hydrazono}-5-methyl-2,4-dihydropyrazol-3-one choline
WO2005118551A2 (en) * 2004-05-28 2005-12-15 Ligand Pharmaceuticals Inc. Thrombopoietin activity modulating compounds and methods
CA2583764C (en) * 2004-10-25 2009-06-09 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Thrombopoietin activity modulating compounds and methods
EP1942906A2 (en) * 2005-10-13 2008-07-16 SmithKline Beecham Corporation Methods for the preservation of platelet efficacy during storage
WO2007062078A2 (en) * 2005-11-23 2007-05-31 Ligand Pharmaceuticals Inc. Thrombopoietin activity modulating compounds and methods
WO2007136566A2 (en) 2006-05-19 2007-11-29 Prorhythm, Inc. Ablation device with optimized input power profile and method of using the same
US20090304634A1 (en) * 2006-12-12 2009-12-10 Smithkline Beecham Corporation Novel Combinations
US20110160130A1 (en) * 2007-02-16 2011-06-30 Connie Erickson-Miller Cancer treatment method
UY30915A1 (es) 2007-02-16 2008-09-02 Smithkline Beecham Corp Método de tratamiento de canceres
US20110129550A1 (en) * 2007-02-16 2011-06-02 Connie Erickson-Miller Cancer treatment method
ECSP077628A (es) * 2007-05-03 2008-12-30 Smithkline Beechman Corp Nueva composición farmacéutica
AU2012201288B2 (en) * 2007-05-03 2014-05-01 Novartis Ag Novel pharmaceutical composition
WO2009029682A1 (en) * 2007-08-28 2009-03-05 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy with syk kinase inhibitor
CA2709224C (en) 2007-10-09 2015-06-23 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Thrombopoietin receptor agonist (tpora) kills acute human myeloid leukemia cells
CN101481352A (zh) * 2008-01-10 2009-07-15 上海恒瑞医药有限公司 双环取代吡唑酮偶氮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
JP2012522792A (ja) * 2009-04-01 2012-09-27 プリバ フルバトゥスカ ドゥ．オ．オ． エルトロンボパグ及びエルトロンボパグ塩の多形体、並びにその調製方法
US8476249B2 (en) 2009-05-07 2013-07-02 Glaxosmithkline Llc Method of treating thrombocytopenia
CN102458120A (zh) * 2009-05-29 2012-05-16 葛兰素史密斯克莱有限责任公司 给药血小板生成素激动剂化合物的方法
CN101921232A (zh) * 2009-06-11 2010-12-22 上海恒瑞医药有限公司 双环取代吡唑酮偶氮类衍生物的盐,其制备方法及其在医药上的应用
US9440927B2 (en) 2011-09-13 2016-09-13 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for preparation of substituted 3'-hydroazino-diphenyl-3-carboxylic acid compounds
GB201210857D0 (en) 2012-06-19 2012-08-01 Cambridge Entpr Ltd Transcription factor mediated programming towards megakaryocytes
EP2934555B1 (en) 2012-12-21 2021-09-22 Astellas Institute for Regenerative Medicine Methods for production of platelets from pluripotent stem cells
WO2015029074A2 (en) 2013-09-02 2015-03-05 Hetero Research Foundation Compositions of eltrombopag
WO2015111085A2 (en) 2014-01-27 2015-07-30 Cadila Healthcare Limited Processes for the preparation of eltrombopag and pharmaceutically acceptable salts, solvates and intermediates thereof
US10298884B2 (en) * 2014-05-09 2019-05-21 Honeywell International Inc. System and method of precision remote PTZ control of IP cameras
EP3188737A4 (en) 2014-09-05 2018-05-02 Hetero Research Foundation Crystalline form of eltrombopag free acid
WO2016055935A1 (en) 2014-10-06 2016-04-14 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Combination of lysine-specific demethylase 1 inhibitor and thrombopoietin agonist
WO2017042839A1 (en) 2015-09-08 2017-03-16 Actavis Group Ptc Ehf. Novel eltrombopag salt and preparation thereof
WO2017081014A1 (en) * 2015-11-10 2017-05-18 Amneal Pharmaceuticals Company Gmbh Process for the preparation of eltrombopag olamine
CN106361719A (zh) * 2016-08-25 2017-02-01 浙江万晟药业有限公司 一种艾曲泊帕液体胶囊及其制备方法
CN106966984A (zh) * 2017-04-01 2017-07-21 常州制药厂有限公司 艾曲波帕二乙醇胺盐的制备方法
EP3395331B1 (en) 2017-04-26 2019-08-21 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Pharmaceutical tablet composition comprising eltrombopag olamine
US11072586B2 (en) 2017-10-06 2021-07-27 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state forms of eltrombopag choline
EP3409272B1 (en) 2018-03-07 2020-06-24 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Pharmaceutical composition comprising eltrombopag olamine, reducing sugar, and polymeric binder
EP3604284B1 (en) 2018-08-02 2020-11-11 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Crystalline eltrombopag monoethanolamine salt form d
EP3604285B1 (en) 2018-08-02 2020-06-17 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Highly stable crystalline form d1 of the eltrombopag monoethanolamine salt
TR202014694A1 (tr) 2020-09-16 2022-03-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Eltrombopag olami̇n i̇çeren bi̇r kati oral farmasöri̇k formülasyon
WO2023111187A1 (en) 2021-12-15 2023-06-22 Galenicum Health, S.L.U Pharmaceutical compositions comprising eltrombopag

Family Cites Families (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE193350C (no)
US851444A (en) * 1905-11-13 1907-04-23 Agfa Ag Amido-oxy-sulfonic acid of phenylnaphthimidazol and process of making same.
GB779880A (en) 1953-02-27 1957-07-24 Ciba Ltd Functional derivatives of azo-dyestuffs containing sulphonic acid groups and processfor making them
US2809963A (en) * 1954-10-26 1957-10-15 Ciba Ltd Azo-dyestuffs
DE1046220B (de) 1956-04-21 1958-12-11 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Monoazofarbstoffen und deren Metallkomplexverbindungen
GB826207A (en) 1956-07-23 1959-12-31 Bayer Ag ú´-ú´-dihydroxy-monoazo dyestuffs containing pyrrolidonyl residues and their metal complex compounds
US2950273A (en) * 1956-11-20 1960-08-23 Agfa Ag Process for the production of symmetrical and unsymmetrical azo compounds
US3366619A (en) * 1965-04-09 1968-01-30 Interchem Corp Disazo pyrazolone pigments
US4435417A (en) * 1981-02-20 1984-03-06 Gruppo Lepetit S.P.A. Antiinflammatory 3H-naphtho[1,2-d]imidazoles
JPS58103432A (ja) * 1981-12-14 1983-06-20 富士写真フイルム株式会社 固体撮像素子を用いた内視鏡装置
ES523609A0 (es) * 1982-07-05 1985-03-01 Erba Farmitalia Procedimiento para preparar derivados n-imidazolilicos de compuestos biciclicos.
SU1162799A1 (ru) * 1982-07-09 1985-06-23 Витебский государственный медицинский институт Способ получени 4-арилгидразонов пиразолидинтриона-3,4,5
FR2559483B1 (fr) * 1984-02-10 1986-12-05 Sandoz Sa Composes heterocycliques contenant des groupes basiques et/ou cationiques, leur preparation et leur utilisation comme colorants
US4582831A (en) 1984-11-16 1986-04-15 Pfizer Inc. Anti-inflammatory polymorphic monoethanolamine salt of N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide compound, composition, and method of use therefor
FI91869C (fi) * 1987-03-18 1994-08-25 Tanabe Seiyaku Co Menetelmä antidiabeettisena aineena käytettävien bensoksatsolijohdannaisten valmistamiseksi
US4880788A (en) * 1987-10-30 1989-11-14 Baylor College Of Medicine Method for preventing and treating thrombosis
WO1993017681A1 (en) 1992-03-02 1993-09-16 Abbott Laboratories Angiotensin ii receptor antagonists
IL109570A0 (en) 1993-05-17 1994-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
EP0638617A1 (de) 1993-08-13 1995-02-15 Ciba-Geigy Ag Pigmentsalze
DE69423661T2 (de) * 1993-12-28 2000-11-23 Dainippon Printing Co Ltd Thermische Übertragungsaufzeichnungsschicht, die einen bestimmten Farbstoff verwendet
US5482546A (en) * 1994-03-30 1996-01-09 Canon Kabushiki Kaisha Dye, ink containing the same, and ink-jet recording method and instrument using the ink
US5760038A (en) * 1995-02-06 1998-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5746821A (en) * 1995-02-13 1998-05-05 Engelhard Corporation Pigment compositions
PE7898A1 (es) 1995-06-07 1998-03-05 Glaxo Group Ltd Peptidos compuestos que se ligan al receptor de trombopoietina
US5622818A (en) * 1995-11-29 1997-04-22 Eastman Kodak Company Color photographic elements containing yellow colored magenta dye forming masking couplers
US5669967A (en) * 1996-05-30 1997-09-23 Engelhard Corporation Pigment compositions
PE91698A1 (es) * 1996-07-29 1998-12-24 Hoffmann La Roche Pirroles sustituidos
US5932546A (en) * 1996-10-04 1999-08-03 Glaxo Wellcome Inc. Peptides and compounds that bind to the thrombopoietin receptor
SE9701398D0 (sv) 1997-04-15 1997-04-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
GB9715830D0 (en) * 1997-07-25 1997-10-01 Basf Ag Reactive dyes containing piperazine
AU9265698A (en) 1997-09-02 1999-03-22 Boehringer Mannheim Gmbh Mpl-receptor ligands, process for their preparation, medicaments containing themand their use for the treatment and prevention of thrombocytopaenia and anaemia
GB9718913D0 (en) 1997-09-05 1997-11-12 Glaxo Group Ltd Substituted oxindole derivatives
AU738473B2 (en) * 1997-10-31 2001-09-20 Glaxosmithkline Llc Novel metal complexes
DE19851389A1 (de) * 1998-11-07 2000-05-11 Dystar Textilfarben Gmbh & Co Gelbe Farbstoffmischungen von wasserlöslichen faserreaktiven Azofarbstoffen und ihre Verwendung
GC0000177A (en) 1998-12-17 2006-03-29 Smithkline Beecham Thrombopoietin mimetics
US6265578B1 (en) * 1999-02-12 2001-07-24 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrimidine-2,4,6-triones
CO5210907A1 (es) 1999-05-12 2002-10-30 Novartis Ag Solvatos de pometrozina, insecticidamente activos, composiciones que contienen estos compuestos y metodos tanto para producir dichos compuestos y composiciones como para controlar plagas animales con estas composiciones
WO2001007423A1 (fr) 1999-07-26 2001-02-01 Shionogi & Co., Ltd. Compositions medicamenteuses possedant une activite agoniste de la thrombopoietine
EP1213965B1 (en) 1999-09-10 2006-01-18 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
ATE350044T1 (de) 1999-09-24 2007-01-15 Smithkline Beecham Corp Thrombopoietinmimetika
AU1462201A (en) 1999-11-05 2001-06-06 Smithkline Beecham Corporation Semicarbazone derivatives and their use as thrombopoietin mimetics
EP1104674A1 (de) 1999-11-10 2001-06-06 Curacyte AG O,o'-Dihydroxyazofarbstoffe als Bestandteile von Arzneimitteln mit TPO-Agonistischer oder -Synergetischer Wirkung
GB9928805D0 (en) * 1999-12-07 2000-02-02 Karobio Ab Compounds active at the Glucocorticoid and Thyroid Hormone Receptors
TWI284639B (en) 2000-01-24 2007-08-01 Shionogi & Co A compound having thrombopoietin receptor agonistic effect
US6436915B1 (en) * 2000-04-07 2002-08-20 Kinetek Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole compounds
HUP0001417A2 (hu) 2000-04-07 2002-12-28 Sanofi-Synthelabo Gyógyászatilag alkalmazható új sók, eljárás előállításukra és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények
US6214813B1 (en) * 2000-04-07 2001-04-10 Kinetek Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole compounds
CY2010012I2 (el) 2000-05-25 2020-05-29 Novartis Ag Μιμητικα θρομβοποιητινης
US20020191179A1 (en) 2000-11-13 2002-12-19 Tukker Teunis Willem Measurement of surface defects
CA2436288A1 (en) 2000-12-19 2002-06-27 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
CA2432800A1 (en) 2000-12-21 2002-07-25 Smithkline Beecham Corporation Regulated activation of cell-membrane receptors by metal-chelating agonists
EP1361220A4 (en) * 2001-01-26 2005-09-07 Shionogi & Co CYCLIC COMPOUNDS WITH THROMBOPOIETIN RECEPTAGONISM
WO2002059100A1 (fr) 2001-01-26 2002-08-01 Shionogi & Co., Ltd. Composes halogene ayant un agonisme envers le recepteur de thrombopoietine
EP1370252A4 (en) 2001-03-01 2006-04-05 Smithkline Beecham Corp Thrombopoietin mimetics
JP3927001B2 (ja) 2001-06-15 2007-06-06 三菱化学株式会社 色素セット、インクセット並びに記録方法
MXPA04005204A (es) 2001-11-30 2005-11-04 Quadra Logic Tech Inc Derivados de hidrazonipirazol y su uso como terpapeuticos.
WO2003074550A2 (en) 2002-03-01 2003-09-12 Pintex Pharmaceuticals, Inc. Pin1-modulating compounds and methods of use thereof
MY142390A (en) 2002-05-22 2010-11-30 Glaxosmithkline Llc 3' - [(2z)-[1-(3,4-dimethylphenyl)-1,5- dihydro-3- methyl-5-0xo-4h-pyrazol-4- ylidene]hydrazino]-2' -hydroxy -[1,1' -biphenyl]-3-carboxylic acid bis-(monoethanolamine)
JP4562523B2 (ja) 2002-06-06 2010-10-13 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー トロンボポエチン疑似体
WO2004054515A2 (en) 2002-12-13 2004-07-01 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
EP1622609A4 (en) 2003-04-29 2008-09-03 Smithkline Beecham Corp METHODS OF TREATING DEGENERATIVE DISEASES / LESIONS
TW200526638A (en) 2003-10-22 2005-08-16 Smithkline Beecham Corp 2-(3,4-dimethylphenyl)-4-{[2-hydroxy-3'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-3-yl]-hydrazono}-5-methyl-2,4-dihydropyrazol-3-one choline

Also Published As

Publication number Publication date
KR20040106569A (ko) 2004-12-17
US20150079030A1 (en) 2015-03-19
BR0310094A (pt) 2005-02-15
AR040083A1 (es) 2005-03-16
TWI280128B (en) 2007-05-01
ZA200408701B (en) 2006-02-22
CA2486697C (en) 2009-01-06
TW200407128A (en) 2004-05-16
IS2770B (is) 2011-12-15
KR20110113216A (ko) 2011-10-14
JP4612414B2 (ja) 2011-01-12
IS7573A (is) 2004-11-30
PT1534390E (pt) 2010-03-08
KR101090643B1 (ko) 2011-12-07
AU2003241587A1 (en) 2003-12-12
US20090291995A1 (en) 2009-11-26
PL372440A1 (en) 2005-07-25
US7795293B2 (en) 2010-09-14
US8088813B2 (en) 2012-01-03
IL164966A0 (en) 2005-12-18
MXPA04011522A (es) 2005-02-14
JP2005526143A (ja) 2005-09-02
EP1534390A4 (en) 2008-03-12
HK1078039A1 (en) 2006-03-03
RU2284994C2 (ru) 2006-10-10
CN100542530C (zh) 2009-09-23
BRPI0310094B1 (pt) 2018-10-23
EP2206533A2 (en) 2010-07-14
CA2486697A1 (en) 2003-12-04
MY142390A (en) 2010-11-30
RU2284994C9 (ru) 2021-02-24
NZ536272A (en) 2007-08-31
DK1534390T3 (da) 2010-04-26
US8846024B2 (en) 2014-09-30
BRPI0310094B8 (pt) 2021-05-25
PL212682B1 (pl) 2012-11-30
ATE452683T1 (de) 2010-01-15
WO2003098992A3 (en) 2004-03-25
JP2010265317A (ja) 2010-11-25
WO2003098992A2 (en) 2003-12-04
EP2206533A3 (en) 2010-09-15
DE60330674D1 (de) 2010-02-04
SI1534390T1 (sl) 2010-05-31
RU2004137491A (ru) 2005-06-10
US20140037580A1 (en) 2014-02-06
CN1652842A (zh) 2005-08-10
EP1534390A2 (en) 2005-06-01
ES2338108T3 (es) 2010-05-04
US20060178518A1 (en) 2006-08-10
US20110081312A1 (en) 2011-04-07
AU2003241587B2 (en) 2007-10-04
LTPA2010007I1 (lt) 2019-11-11
IL199438A (en) 2011-06-30
EP1534390B1 (en) 2009-12-23
CY1109912T1 (el) 2014-09-10
LTC1534390I2 (lt) 2020-06-10
US7547719B2 (en) 2009-06-16
US20120189576A1 (en) 2012-07-26
NO20045561L (no) 2004-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO330160B1 (no) Forbindelsen 3&#39;[(2Z)-(2-(3,4-dimetylfenyl)-1,5-dihydro-3-metyl-5-okso-41-I-pyrazol-4-yliden]hydrazin]-2&#39;-hydroksy-(1,1&#39;-bifenyl]-3-karboksylsyre bis-(monoetanolamin), farmasoytisk sammensetning, fremgangsmate for fremstilling av sammensetningen samt forbindelsen, in vitro eller ex vivo fremgangsmate for a oke stimulering og eller overlevelse og anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen
KR100365057B1 (ko) 면역억제활성을갖는신규한2,2&#39;-비-1h-피롤유도체
ZA200602901B (en) 2-3,4-dimethylphenyl)-4-{[2-hydroxy-3&#39; (1H-tetrazol-5-yl)bl-phenyl-3-yl]-hydrazono}-5-methyl-2,4-dihdropyrozol-3-one choline
CN103910718B (zh) 双环取代的吡唑酮偶氮类化合物、其制备方法和用途
US5817680A (en) Hemoregulatory compounds
US20100179324A1 (en) Anti-tumor agent comprising sulphostin or sulphostin-related compound as the active ingredient

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: GLAXOSMITHKLINE LLC, US

CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: GLAXOSMITHKLINE LLC, US

MK1K Patent expired