ES2338108T3 - Bis-(monoetanolamina) de acido 3'-((2z)-(1-(3,4-dimetilfenil)-1,5-dihidro-3-metil-5-oxo-4h-pirazol-4-ilideno)hidrazino)-2'-hidroxi-(1,1'-bifenil)-3-carboxilico. - Google Patents
Bis-(monoetanolamina) de acido 3'-((2z)-(1-(3,4-dimetilfenil)-1,5-dihidro-3-metil-5-oxo-4h-pirazol-4-ilideno)hidrazino)-2'-hidroxi-(1,1'-bifenil)-3-carboxilico. Download PDFInfo
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Abstract
El compuesto bis-(monoetanolamina) de ácido 3''-[(2Z)-[1-(3,4-dimetilfenil)-1,5-dihidro-3-metil-5-oxo-4H-pirazol-4-ilideno]hidrazino]-2''-hidroxi-[1,1''-bifenil]-3-carboxílico.
Description
Bis-(monoetanolamina) de ácido
3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetilfenil)-1,5-dihidro-3-metil-5-oxo-4H-pirazol-4-ilideno]hidrazino]-2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico.
La presente invención se refiere a un emulador
mejorado de trombopoyetina (en lo sucesivo TPO), el ácido
3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetilfenil)-1,5-dihidro-3-metil-5-oxo-4H-pirazol-4-ilideno]hidrazino]-2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico.
El compuesto está representado por la estructura I:
El compuesto de la presente invención es útil
como un agonista del receptor de TPO, particularmente para ser
usado en la mejora de la producción de plaquetaria.
El ácido
3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico
es un compuesto que es descrito y reivindicado junto con sus sales,
hidratos, solvatos y ásteres farmacéuticamente aceptables, por ser
útiles como un agonista del receptor de TPO, particularmente para
ser usado en la mejora de la producción plaquetaria y,
particularmente, para ser usado en el tratamiento de la
trombocitopenia, en la solicitud internacional nº PCT/US01/16863,
que tiene una fecha de presentación internacional de 24 de mayo de
2001, número de publicación internacional WO 01/89457 y fecha de
publicación internacional de 29 de nombre de 2001; la solicitud
internacional nº PCT/US 01/16863 no describe específicamente una
forma de sal para ninguno de los compuestos descritos en la
misma.
Se ha encontrado ahora sorprendentemente que la
sal de bis-(monoetanolamina) del ácido
3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetilfenil)-1,5-dihidro-3-metil-5-oxo-4H-pirazol-4-ilideno]hidrazino]-2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico
tiene numerosas ventajas sobre el ácido libre. El ácido libre es
escasamente soluble en agua (aproximadamente 5 microgramos por
mililitro). Esta escasa solubilidad afecta adversamente a la
capacidad del ácido libre para ser formulado en formas de
dosificaciones farmacéutica y reduce la biodisponibilidad del
compuesto in vivo.
Aunque el ácido libre es altamente útil como un
agonista del receptor de TPO, particularmente para ser usado en la
mejora de la producción plaquetaria y, particularmente, en el
tratamiento de la trombocitopenia, la sal de bis-(monoetanolamina)
de ácido
3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetilfenil)-1,5-dihidro-3-metil-5-oxo-4H-pirazol-4-ilideno]hidrazino]-2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico
tiene las ventajas añadidas de una solubilidad y biodisponibilidad
mejoradas.
El compuesto de la presente invención,
bis-(monoetanolamina) de ácido
3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetilfenil)-1,5-dihidro-3-metil-5-oxo-4H-pirazol-4-ilideno]hidrazino]-2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico
(en lo sucesivo, "ingrediente activo"), es útil como un
agonista del receptor de TPO, particularmente para ser usado en la
mejora de la producción plaquetaria y, particularmente, para ser
usado en el tratamiento de la trombocitopenia. El ingrediente
activo para ser usado en el tratamiento de la trombocitopenia puede
ser administrado en una forma de dosificación convencional
preparada combinando el ingrediente activo con un vehículo o
diluyente convencional farmacéuticamente aceptable según técnicas
fácilmente conocidas por los expertos en la técnica, como las
descritas en la solicitud internacional nº PCT/US 01/16863. La vía
de administración puede ser oral, parenteral o tópica. El término
"parenteral", como se usa en la presente memoria descriptiva,
incluye una administración intravenosa, intramuscular, subcutánea,
intranasal, intrarrectal, intravaginal o intraperitoneal.
Generalmente es preferida la administración oral.
Como se usa en la presente memoria descriptiva,
el término "monoetanolamina" significa
"2-aminoetanol".
Las dosis de ingrediente activo de la presente
invención en una unidad de dosificación farmacéutica como se
describió anteriormente será una cantidad eficaz y no tóxica,
preferentemente seleccionada en el intervalo de
0,001-100 mg/kg de peso corporal total,
preferentemente 0,001-50 mg/kg. Cuando se usa en el
tratamiento de un paciente humano que necesita un emulador de TPO,
la dosis seleccionada es administrada preferentemente de
1-6 veces al día, por vía oral o parenteral. Las
formas preferidas de administración parenteral incluyen las vías
tópica, rectal, transdermal, mediante inyección y continuamente
mediante infusión. Las unidades de dosificación oral para una
administración a seres humanos contienen preferentemente de 0,05 a
3500 de ingrediente activo, lo más preferentemente de 0,5 a 1000 mg
de ingrediente activo. Es preferida una administración oral, que
usa dosificaciones inferiores. Sin embargo, a dosis elevadas, puede
ser usada también la administración parenteral cuando sea seguro y
conveniente para el paciente. Las dosificaciones anteriores se
refieren a la cantidad preferida del ingrediente activo expresada
como el ácido libre.
Se reconocerá por un experto en la técnica que
la cantidad óptima y la separación de las dosificaciones
individuales del ingrediente activo se determinarán mediante la
naturaleza y el alcance del estado que este siendo tratado, la
forma, vía y sitio de administración y el paciente particular que
esté siendo tratado, y que estas cantidades óptimas pueden ser
determinadas mediante técnicas convencionales. Se apreciará también
por un experto en la técnica que el curso óptimo de tratamiento, es
decir, el número de dosis del ingrediente activo proporcionadas por
día para un número definido de días, puede ser determinado por los
expertos en la técnica usando los medios convencionales de ensayos
de determinación del tratamiento.
De forma general, el compuesto de la presente
invención es preparado disolviendo el ácido libre, ácido
3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetilfenil)-1,5-dihidro-3-metil-5-oxo-4H-pirazol-4-ilideno]hidrazino]-2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico,
en un disolvente orgánico apropiado, preferentemente
tetrahidrofurano (en lo sucesivo THF) o etanol/IMS (alcohol
desnaturalizado industrial), filtrando la mezcla resultante para
separar los contaminantes y añadiendo seguidamente esta solución a
una solución de dos o más equivalentes de etanolamina en un
disolvente orgánico, preferentemente un disolvente miscible con
agua, que puede contener una cantidad medida de agua,
preferentemente hasta 5 volúmenes de agua, con respecto al ácido
libre. El compuesto de la presente invención es separado por
filtración y secado, por ejemplo, secado a vacío o secado con aire
a una temperatura elevada.
La etanolamina, al 99%, fue adquirida de la
empresa Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin.
El tetrahidrofurano (THF) y el alcohol
desnaturalizado industrial 74 O.P. (IMS) fueron adquiridos de los
laboratorios BDH Laboratory Supplies, Poole, Inglaterra.
Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente
la presente invención.
Se agitó ácido
3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetilfenil)-1,5-dihidro-3-metil-5-oxo-4H-pirazol-4-ilideno]hidrazino]-2'-hi-
droxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico, 1 g de sólido naranja en bruto, en 16,75 de THF a aproximadamente 30ºC. Se añadió lentamente agua (2,0 ml) para mantener una temperatura de más de 28ºC. Cuando se completó la adición, la temperatura se hizo volver a 30ºC y la solución se filtró a través de un cartucho de fibra de vidrio (filtros 2 x Whatman GFC) para separar la materia en forma de partículas. El filtro se lavó por medio de THF (2,0 ml) que se añadió al filtrado. El filtrado se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se disolvió etanolamina (0,324 g, 2,35 equivalentes molares) en IMS (26 ml) y se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. El filtrado que contenía el ácido libre se añadió a la solución de etanolamina durante 20 a 30 minutos. La suspensión oscura resultante se filtró durante 3 horas y el sólido se aisló por filtración y se secó a 50ºC en una estufa a vacío durante una noche para producir 1,22 g (96%) del compuesto del título.
droxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico, 1 g de sólido naranja en bruto, en 16,75 de THF a aproximadamente 30ºC. Se añadió lentamente agua (2,0 ml) para mantener una temperatura de más de 28ºC. Cuando se completó la adición, la temperatura se hizo volver a 30ºC y la solución se filtró a través de un cartucho de fibra de vidrio (filtros 2 x Whatman GFC) para separar la materia en forma de partículas. El filtro se lavó por medio de THF (2,0 ml) que se añadió al filtrado. El filtrado se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se disolvió etanolamina (0,324 g, 2,35 equivalentes molares) en IMS (26 ml) y se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. El filtrado que contenía el ácido libre se añadió a la solución de etanolamina durante 20 a 30 minutos. La suspensión oscura resultante se filtró durante 3 horas y el sólido se aisló por filtración y se secó a 50ºC en una estufa a vacío durante una noche para producir 1,22 g (96%) del compuesto del título.
RMN protónica (400 MHz, DMSO-d6
+ 20 \mul TFA, referida a DMSO-D5 \delta 2,5):
\delta 2,21 (s, 3H), 2,26 (2, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,85 (m,
4H)P, 3,57 (t, 4H)P, 7,07 (m), 7,14 (s), 7,18 (d, 3H
solapado), 7,61 t), 7,63 (dd, 2H solapado), \sim7,7 (m, 2H
solapado), 7,78 (d), \sim7,2 (s ancho, 2H solapado), 7,96 (d, 2H),
8,13 (s, 1H), 13,8 (s ancho, no medible, superpuesta en resonancia
de TFA) y señales para THF 1,76 (m) y 3,60 (cubierta por señal de
etanolamina) que se integran a 1,05% p/p y para etanol 1,06 (t) y
3,44 (q) que se integra a 1,3% p/p.
Datos de IR (muselina de nujol)
1636, 1506, 1466, 1378, 1348, 1294, 1273, 1255,
1228, 1194, 1127, 1118, 1066, 1015, 767, 747 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió ácido
3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetilfenil)-1,5-dihidro-3-metil-5-oxo-4H-pirazol-4-ilideno]hidrazino]-2'-hi-
droxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico, 8 g de sólido naranja en bruto, a temperatura ambiente, en THF (240 ml) en un matraz de 3 bocas de fondo redondo de 500 ml, bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió etanolamina (2,2 ml, 2 equivalentes molares) a través de una jeringuilla durante 5 minutos. La suspensión roja oscura resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas y el sólido se aisló por filtración, se lavó con THF (16 ml x 2) y se secó a 50ºC en una estufa a vacío durante una noche para producir 10,37 g del compuesto del título (más que el rendimiento cuantitativo debido al disolvente residual; aproximadamente 2,4% p/p de THF según se determinó mediante RMN, por lo demás similar al ejemplo 1).
droxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico, 8 g de sólido naranja en bruto, a temperatura ambiente, en THF (240 ml) en un matraz de 3 bocas de fondo redondo de 500 ml, bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió etanolamina (2,2 ml, 2 equivalentes molares) a través de una jeringuilla durante 5 minutos. La suspensión roja oscura resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas y el sólido se aisló por filtración, se lavó con THF (16 ml x 2) y se secó a 50ºC en una estufa a vacío durante una noche para producir 10,37 g del compuesto del título (más que el rendimiento cuantitativo debido al disolvente residual; aproximadamente 2,4% p/p de THF según se determinó mediante RMN, por lo demás similar al ejemplo 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se puso en suspensión ácido
3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetilfenil)-1,5-dihidro-3-metil-5-oxo-4H-pirazol-4-ilideno]hidrazino]-2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico,
8 g de sólido naranja en bruto, a temperatura ambiente, en etanol
(800 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió etanolamina
(2,2 ml, 2 equivalentes molares) a través de una jeringuilla durante
5 minutos. La suspensión roja oscura resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 45 horas y el sólido se aisló por
filtración, se lavó con etanol (10 ml x 2) y se secó a 50ºC en una
estufa a vacío durante una noche para producir 9,83 g (96% de
rendimiento) del compuesto del título. RMN similar al ejemplo 1;
contenido de etanol 1,3% p/p pero sin THF presente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó ácido
3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetilfenil)-1,5-dihidro-3-metil-5-oxo-4H-pirazol-4-ilideno]hidrazino]-2'-hi-
droxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico (259,0 g) en THF (4660 ml) a temperatura ambiente hasta que se disolvió completamente. La solución se filtró y el reactor se lavó con más THF (520 ml) a través del filtro. (Filtrado combinado = solución 1).
droxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico (259,0 g) en THF (4660 ml) a temperatura ambiente hasta que se disolvió completamente. La solución se filtró y el reactor se lavó con más THF (520 ml) a través del filtro. (Filtrado combinado = solución 1).
Mientras tanto, otro reactor se ajustó para una
destilación atmosférica con agitación elevada. En el reactor se
introdujo IMS 74 O.P. (7770 ml) y seguidamente etanolamina (354 ml).
La solución se agitó vigorosamente y se calentó hasta que el
contenido comenzó a destilarse (P.E. 76-77ºC).
La solución 1 se transfirió al embudo de goteo
adaptado para este reactor. Cuando el contenido del reactor se
destilaba a Una velocidad constante (aproximadamente 50 ml de
destilado recogidos), se añadió solución 1 desde el embudo de goteo
aproximadamente a la misma velocidad o ligeramente inferior a la
velocidad de destilación. Tras completarse la adición, el embudo de
goteo se lavó por medio de IMS (260 ml x 2) asegurando que todo el
ácido libre se escurrió en la mezcla de reacción. El aparato se
reajustó para reflujo y la suspensión roja oscura resultante se
agitó a reflujo bajo nitrógeno durante 30 minutos. Se dejó enfriar
lentamente (durante 1 noche) a una temperatura ambiente
(aproximadamente 20ºC) con agitación bajo nitrógeno.
La suspensión se filtró y el sólido púrpura
oscuro se lavó en filtró con IMS (520 x 2). Se secó a vacío a
temperatura ambiente, seguidamente se secó a 50ºC en una estufa a
vacío durante una noche. Rendimiento en peso = 323,9 g, 98%.
Disolventes residuales (GCS) THF = < 0,05%, etanol = 0,12%.
El compuesto del título mostró espectros de RMN
e IR esencialmente como se indica en el ejemplo 1, con solamente
restos de disolvente presente.
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Se determinó la solubilidad del ácido
3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetilfenil)-1,5-dihidro-3-metil-5-oxo-4H-pirazol-4-ilideno]hidrazino]-2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico
en forma del ácido libre (compuesto A) en forma de la sal de
bis-(monoetanolamina) en tres sistemas diferentes: agua, HCl y
metanol. Los datos se resumen en la Tabla 1 siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención incluye composiciones
farmacéuticas que comprenden bis-(monoetanolamina) de ácido
3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetilfenil)-1,5-dihidro-3-metil-5-oxo-4H-pirazol-4-ilideno]hidrazino]-2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico,
como el ingrediente activo, en asociación con un vehículo o
diluyente farmacéuticamente aceptable. El compuesto de la presente
invención puede ser administrado por vías de administración oral o
parenteral o puede ser formulado en formas de dosificaciones
apropiadas para cada vía de administración que incluyen cápsulas,
comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En estas formas de
dosificaciones sólidas el compuesto activo es mezclado con al menos
un diluyente inerte. Las formas de dosificaciones orales pueden
comprender también como es práctica normal sustancias adicionales
distintas de diluyentes inertes, por ejemplo, agentes lubricantes,
mejoradores de flujo y antioxidantes. En el caso de cápsulas,
comprimidos y píldoras, las formas de dosificaciones puede
comprender también agentes tamponantes. Pueden ser preparados
adicionalmente comprimidos y píldoras para una liberación
sostenida.
Las preparaciones según la presente invención
para una administración parenteral incluyen soluciones acuosas
esterilizadas, aunque pueden ser empleadas suspensiones no acuosas
de emulsiones. Estas formas de dosificaciones pueden contener
también adyuvantes como agentes conservantes, humectantes,
osmóticos, tamponantes, emulsionantes y dispersantes. Pueden ser
esterilizadas, por ejemplo, mediante filtración a través de un
filtro de retención de bacterias, incorporando agentes
esterilizados en las composiciones, irradiando las composiciones o
calentando las composiciones.
Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente
las composiciones farmacéuticas que son características de la
presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinan lactosa, celulosa microcristalina,
almidón-glicolato de sodio, estearato de magnesio y
bis-(monoeta-
nolamina) de ácido 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetilfenil)-1,5-dihidro-3-metil-5-oxo-4H-pirazol-4-ilideno]hidrazino]-2'-hi-
droxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico en las proporciones mostradas en la Tabla 2 siguiente. La composición es seguidamente comprimida en forma de comprimidos.
nolamina) de ácido 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetilfenil)-1,5-dihidro-3-metil-5-oxo-4H-pirazol-4-ilideno]hidrazino]-2'-hi-
droxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico en las proporciones mostradas en la Tabla 2 siguiente. La composición es seguidamente comprimida en forma de comprimidos.
Es producida una forma inyectable para
administrar bis-(monoetanolamina) de ácido
3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetilfenil)-1,5-dihidro-3-metil-5-oxo-4H-pirazol-4-ilideno]hidrazino]-2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico
agitando 5,0 mg del compuesto en 1,0 ml de solución salina
normal.
Claims (39)
1. El compuesto bis-(monoetanolamina) de ácido
3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetilfenil)-1,5-dihidro-3-metil-5-oxo-4H-pirazol-4-ilideno]hidrazino]-2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico.
2. El compuesto según la reivindicación 1, para
ser usado en el tratamiento de trombocitopenia.
3. El compuesto para ser usado según la
reivindicación 2, para ser administrado mediante la vía de
administración oral.
4. El compuesto para ser usado según la
reivindicación 2, para ser administrado mediante la vía de
administración parenteral.
5. Un procedimiento para preparar el compuesto
de la reivindicación 1, comprendiendo el procedimiento:
i) disolver ácido
3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetilfenil)-1,5-dihidro-3-metil-5-oxo-4H-pirazol-4-ilideno]hidrazino]-2'-hi-
droxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico en un disolvente orgánico apropiado, para formar una solución;
droxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico en un disolvente orgánico apropiado, para formar una solución;
ii) añadir dos o más equivalentes de etanolamina
a la solución; y
iii) aislar el compuesto preparado.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un procedimiento según la reivindicación 5,
que comprende:
- disolver ácido
3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetilfenil)-1,5-dihidro-3-metil-5-oxo-4H-pirazol-4-ilideno]hidrazino]-2'-hi-
droxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico en un disolvente orgánico apropiado,
droxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico en un disolvente orgánico apropiado,
- filtrar la mezcla resultante para separar
contaminantes,
- añadir seguidamente esta solución a una
solución de dos o más equivalentes de etanolamina en un disolvente
orgánico, y
- filtrar y secar el compuesto.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un procedimiento según la reivindicación 6,
en el que el disolvente orgánico apropiado, en el que se disuelve
el ácido libre, es tetrahidrofurano (THF) o etanol/IMS (en que IMS
es alcohol desnaturalizado industrial).
8. Un procedimiento según la reivindicación 6 ó
7, en el que el disolvente orgánico, en el que está en solución la
etanolamina, es un disolvente miscible con agua.
9. Una procedimiento según la reivindicación 8,
en el que disolvente miscible con agua contiene hasta 5 volúmenes
de agua con respecto al ácido libre.
10. Una composición farmacéutica, que comprende
bis-(monoetanolamina) del ácido
3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetilfenil)-1,5-dihidro-3-metil-5-oxo-4H-pirazol-4-ilideno]hidrazino]-2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico
y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
11. Un procedimiento para preparar una
composición farmacéutica que contiene un vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz de un compuesto
como se describe en la reivindicación 1, comprendiendo el
procedimiento llevar el compuesto descrito en la reivindicación 1 en
asociación con el vehículo o diluyente farmacéuticamente
aceptable.
12. Un procedimiento según la reivindicación 11,
en el que la composición farmacéutica es adecuada para ser usada en
el tratamiento de trombocitopenia.
13. Un procedimiento según la reivindicación 11,
en el que la composición farmacéutica es adecuada para ser usada en
un procedimiento para mejorar la producción plaquetaria en un ser
humano que lo necesita, comprendiendo el procedimiento administrar
a este ser humano una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto
descrito en la reivindicación 1.
14. Un procedimiento según la reivindicación 11,
en el que la composición farmacéutica es adecuada para ser usada en
un procedimiento para tratar neuropenia en un ser humano que lo
necesita, comprendiendo el procedimiento administrar a este ser
humano una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto descrito
en la reivindicación 1.
\newpage
15. Un compuesto según la reivindicación 1 o una
composición farmacéutica según la reivindicación 10, para ser usada
en un procedimiento para tratar trombocitopenia en un ser humano que
lo necesita, comprendiendo el procedimiento administrar a este ser
humano una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto descrito
en la reivindicación 1.
16. Un compuesto según la reivindicación 1 o una
composición farmacéutica según la reivindicación 10, para ser usado
en un procedimiento para mejorar la producción plaquetaria un ser
humano que lo necesita, comprendiendo el procedimiento administrar
a este ser humano una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto descrito en la reivindicación 1.
17. Un compuesto o una composición farmacéutica
para ser usado según la reivindicación 15, comprendiendo
adicionalmente el procedimiento la administración conjunta de una
cantidad terapéuticamente eficaz de un agente seleccionado entre el
grupo que consiste en une factor estimulador de colonias, citoquina,
quimioquina, interleucina o agonistas o antagonistas de receptores
de citoquinas, receptores solubles, anticuerpos de agonistas o
antagonistas de receptores de moléculas o péptidos pequeños que
actúan mediante los mismos mecanismos de uno o más de dichos
agentes.
18. Un compuesto o una composición farmacéutica
para ser usado según la reivindicación 17, en los que el agente se
selecciona entre el grupo que consiste en: G-CSF,
GM-CSF, TPO, M-CSF, EPO,
Gro-beta, IL-11, SCF, ligando FLT3,
LIF, IL-3,
LI-6,IL-1, progenipoyetina, NESP,
SD-01, IL-8 o IL-5 o
un derivado biológicamente activo de cualquiera de dichos
agentes.
19. Un compuesto o composición farmacéutica para
ser usado según la reivindicación 15, en el que dicha
trombocitopenia es mielosupresión provocada por quimioterapia o
terapia de radiaciones.
20. Un compuesto o composición farmacéutica para
ser usado según la reivindicación 15, en el que dicha
trombocitopenia es debida a un transplante de órganos.
21. Un compuesto o composición farmacéutica para
ser usado según la reivindicación 15, en el que dicha
trombocitopenia es debida a un transplante de médula ósea, células
madre o de hígado.
22. Un compuesto o composición farmacéutica para
ser usado según la reivindicación 15, en el que dicha
trombocitopenia es debida a púrpura trombocitopénica y idiopática
(ITP).
23. Un compuesto o composición farmacéutica para
ser usado según la reivindicación 15, en el que dicha
trombocitopenia es debida a síndromes mielodisplásticos (MDS).
24. Un compuesto o composición farmacéutica para
ser usado según la reivindicación 15, en el que dicha
trombocitopenia es debida a una infección viral, fúngica,
microbiana o parasitaria.
25. Un compuesto o composición farmacéutica para
ser usado según la reivindicación 15, en el que dicha
trombocitopenia es debida a una disfunción hepática.
26. Un compuesto o composición farmacéutica para
ser usado según la reivindicación 15, en el que dicha
trombocitopenia es debida a procedimientos quirúrgicos.
27. Un compuesto o composición farmacéutica para
ser usado según la reivindicación 15, en el que dicha
trombocitopenia es debida a un tratamiento con agentes antivirales
o antibióticos.
28. Un compuesto según la reivindicación 1 o una
composición farmacéutica según la reivindicación 10, para ser usado
en un procedimiento para tratar neuropenia en un ser humano que lo
necesita, comprendiendo el procedimiento administrar a este ser
humano una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito
en la reivindicación 1.
29. Un compuesto según la reivindicación 1 o una
composición farmacéutica según la reivindicación 10, para ser usado
en un procedimiento para mejorar la producción plaquetaria obtenida
a partir de un donante, comprendiendo el procedimiento administrar
a este donante una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto
descrito en la reivindicación 1 antes de la aféresis plaquetaria,
donación de sangre o donación de plaquetas.
30. Un compuesto según la reivindicación 1 o una
composición farmacéutica según la reivindicación 10, para ser usado
en un procedimiento para mejorar el número de células madre de
sangre periférica obtenida de un donante, comprendiendo el
procedimiento administrar a este donante una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto como se describe en la
reivindicación 1, antes de la leucaféresis.
31. Un compuesto o una composición farmacéutica
para ser usado según la reivindicación 30, comprendiendo
adicionalmente el procedimiento la administración conjunta de una
cantidad terapéuticamente eficaz de un agente movilizador de
células hematopoyéticas seleccionado entre el grupo que consiste en:
factor estimulador de colonias, citoquina, quimioquina,
interleucina o agonista de receptor de citoquinas, antagonistas o
anticuerpos de moléculas de adhesión.
32. Un compuesto o una composición farmacéutica
para ser usado según la reivindicación 31, en el que el agente
movilizador se selecciona entre el grupo que consiste en:
G-CSF, GM-CSF, TPO, EPO,
Gro-beta, IL-8, citoxano,
inhibidores de VLA-4, SCF, ligando FLT3 o un
derivado biológicamente activo de G-CSF,
GM-CSF, TPO, EPO, Gro-beta o
IL-8.
33. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 10, adecuada para una administración conjunta con
una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente seleccionado entre
el grupo que consiste en: un factor estimulador de colonias,
citoquina, quimioquina, interleucina o agonista de receptor de
citoquinas.
34. La composición según la reivindicación 33,
en la que el agente se selecciona entre el grupo que consiste en:
G-CSF, GM-CSF, TPO,
M-CSF, EPO, Gro-beta,
IL-11, SCF, ligando FLT3, LIF, IL-3,
IL-6, IL-1 o IL-5 o
un derivado biológicamente activo de cualquiera de dichos
agentes.
35. Un procedimiento in vitro para
mejorar la estimulación de la maduración de megacariocitos y/o la
producción de plaquetas, que comprende añadir una cantidad eficaz
de un compuesto según la reivindicación 1 a un medio de cultivo de
células que expresan el receptor de TPO.
36. Un procedimiento in vitro según la
reivindicación 35 para mejorar la estimulación de la maduración de
megacariocitos y/o la producción de plaquetas, que comprende añadir
una cantidad eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 a un
medio de cultivo de células madre, células de médula ósea, células
de sangre del cordón umbilical o células de sangre periférica.
37. Un procedimiento in vitro o ex
vivo para mejorar la supervivencia y/o proliferación de células
madre, células de medula ósea, células de sangre del cordón
umbilical, células de sangre periférica u otros tipos de células
que expresan el receptor de TPO en un cultivo, que comprende
cultivar dichas células en un medio que contiene una cantidad
eficaz de un compuesto como se describe en la reivindicación 1.
38. Un procedimiento según la reivindicación 37,
que comprende adicionalmente la administración conjunta de una
cantidad eficaz de un factor estimulador de colonias, citoquina,
quimioquina, interleucina o agonista de receptores de
citoquinas.
39. Un procedimiento in vitro o ex
vivo para mejorar la estimulación de la producción de
neutrófilos, que comprende añadir una cantidad eficaz de un
compuesto como se describe en la reivindicación 1 a un medio de
cultivo de células madre, células de medula ósea, células de sangre
del cordón umbilical, células de sangre periférica u otros tipos de
células que expresan el receptor de TPO.
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