PL212682B1 - Bis-(monoetanoloamina) kwasu 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetylofenylo)- 1,5-dihydro-3-metylo-5-okso-4H-pirazolo-4-ylideno] hydrazyno]-2'-hydroksy- [1,1'-bifenylo]-3-karboksylowego, zawierajaca ja kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowania - Google Patents

Bis-(monoetanoloamina) kwasu 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetylofenylo)- 1,5-dihydro-3-metylo-5-okso-4H-pirazolo-4-ylideno] hydrazyno]-2'-hydroksy- [1,1'-bifenylo]-3-karboksylowego, zawierajaca ja kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowania

Info

Publication number
PL212682B1
PL212682B1 PL372440A PL37244003A PL212682B1 PL 212682 B1 PL212682 B1 PL 212682B1 PL 372440 A PL372440 A PL 372440A PL 37244003 A PL37244003 A PL 37244003A PL 212682 B1 PL212682 B1 PL 212682B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
thrombocytopenia
cells
caused
ylidene
Prior art date
Application number
PL372440A
Other languages
English (en)
Other versions
PL372440A1 (pl
Inventor
Stephen Moore
Original Assignee
Smithkline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=29584468&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL212682(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Smithkline Beecham Corp filed Critical Smithkline Beecham Corp
Publication of PL372440A1 publication Critical patent/PL372440A1/pl
Publication of PL212682B1 publication Critical patent/PL212682B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/44—Oxygen and nitrogen or sulfur and nitrogen atoms
    • C07D231/46—Oxygen atom in position 3 or 5 and nitrogen atom in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4152—1,2-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. antipyrine, phenylbutazone, sulfinpyrazone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/193—Colony stimulating factors [CSF]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D231/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with oxygen or sulfur atoms directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy ulepszonego płytkotwórczego mimetyka (dalej oznaczanego jako TPO), bis-(monoetanoloaminy) kwasu 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetylofenylo)-1,5-dihydro-3-metylo-5-okso-4H-pirazolo-4-ylideno]hydrazyno]-2'-hydroksy-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowego. Związek przedstawiony jest wzorem (I):
Związek według wynalazku jest użyteczny jako agonista receptora TPO, w szczególności w zwiększaniu wytwarzania płytek krwi.
Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazolo-4-ylideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy jest związkiem ujawnionym i zastrzeżonym, razem z jego farmaceutycznie dopuszczalnymi solami, hydratami, solwatami i estrami, jako użyteczny agonista receptora TPO, w szczególności w zwiększaniu wytwarzania płytek krwi, a w zwłaszcza w leczeniu małopłytkowości, w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym PCT/US01/16863, data zgłoszenia 24 maja 2001; opublikowanym jako WO 01/89457 z datą publikacji 29 listopada 2001. W zgłoszeniu PCT/US01/ /16863 nie ujawniono specyficznie postaci soli dla żadnego z ujawnionych tam związków.
Obecnie nieoczekiwanie stwierdziliśmy, że sól którą jest bis-(mono-etanoloamina) kwasu 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetylofenylo)-1,5-dihydro-3-metylo-5-okso-4H-pirazolo-4-ylideno]hydrazyno]-2'-hydroksy-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowego ma wiele korzyści w stosunku do wolnego kwasu. Wolny kwas jest słabo rozpuszczalny w wodzie (w przybliżeniu 5 mikrogramów na mililitr). Taka słaba rozpuszczalność niekorzystnie wpływa na przydatność wolnego kwasu do formułowania w farmaceutyczne postacie dawkowania, i zmniejsza biodostępność związku in vivo.
Chociaż wolny kwas jest wysoce użyteczny jako agonista receptora TPO, w szczególności w zwiększaniu wytwarzania płytek krwi, a w szczególności w leczeniu małopłytkowości, to bis-(monoetanoloamina) kwasu 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetylofenylo)-1,5-dihydro-3-metylo-5-okso-4H-pirazolo-4-ylideno]hydrazyno]-2'-hydroksy-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowego ma dodatkowe korzyści w postaci zwiększonej rozpuszczalności i biodostępności.
Przedmiotem wynalazku jest bis-(monoetanoloamina) kwasu 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetylofenylo)1,5-dihydro-3-metylo-5-okso-4H-pirazolo-4-ylideno]hydrazyno]-2'-hydroksy-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowego.
Przedmiotem wynalazku jest także farmaceutyczna kompozycja zawierająca bis-(monoetanoloaminę) kwasu 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetylofenylo)-1,5-dihydro-3-metylo-5-okso-4H-pirazolo-4-ylideno]hydrazyno]-2'-hydroksy-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowego i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik albo rozcieńczalnik.
Przedmiotem wynalazku jest także wyżej określony związek do stosowania do leczenia małopłytkowości u ssaków, w tym u ludzi.
Korzystnie ssakiem jest człowiek. Także korzystnie związek podaje się doustnie, albo związek podaje się pozajelitowo. Korzystnie w tym zastosowaniu małopłytkowość jest spowodowana przez zahamowanie czynności szpiku wywołane przez leczenie chemioterapią albo naświetleniami, albo
PL 212 682 B1 małopłytkowość jest spowodowana przez przeszczepienie organu, albo małopłytkowość jest spowodowana przez przeszczep szpiku kostnego, komórek macierzystych, albo wątroby, albo małopłytkowość jest spowodowana przez immunopochodną plamicę małopłytkową (ITP), albo małopłytkowość jest spowodowana przez zespół mielodysplastyczny (MDS), aplastyczną anemię albo leukemię, albo małopłytkowość jest spowodowana przez wirusowe, grzybicze, mikrobiologiczne albo pasożytnicze zakażenie, albo małopłytkowość jest spowodowana przez dysfunkcję wątroby, albo małopłytkowość jest spowodowana przez chirurgiczne procedury, albo małopłytkowość jest spowodowana przez leczenie środkami antywirusowymi albo antybiotykami.
Przedmiotem wynalazku jest także wyżej określony związek do stosowania do zwiększania wytwarzania płytek krwi u ssaków, w tym u ludzi.
Korzystnie ssakiem jest człowiek. Korzystnie związek przeznaczony jest do stosowania do zwiększania wytwarzania płytek krwi uzyskiwanych od dawcy, obejmującego podawanie takiemu dawcy terapeutycznie skutecznej ilości związku przed ferezą płytek krwi, oddawaniem krwi albo oddawaniem płytek krwi.
Przedmiotem wynalazku jest także wyżej określony związek do stosowania do agonizowania receptora TPO u pacjenta w leczeniu małopłytkowości.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest także wyżej określony związek do stosowania do zwiększania liczby komórek macierzystych obwodowej krwi uzyskiwanej od dawcy, które obejmuje podawanie takiemu dawcy terapeutycznie skutecznej ilości związku przed usunięciem białych krwinek z ustroju.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest także wyżej określony związek do stosowania w metodzie in vitro, albo ex vivo, zwiększania stymulowania dojrzewania megakariocytów i/albo wytwarzania krwinek krwi, które obejmuje dodawanie skutecznej ilości związku do hodowlanego medium komórek, które wyrażają receptor TPO.
Korzystnie dojrzewania megakariocytów i/albo wytwarzania krwinek krwi obejmuje dodawanie skutecznej ilości związku do hodowlanego medium komórek macierzystych, komórek szpiku kostnego, komórek krwi pępowinowej albo komórek krwi obwodowej. W takim wykonaniu korzystnie megakariocyty, albo płytki krwi, zawraca się do ssaka po leczeniu chemioterapią, albo naświetleniami.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest także wyżej określony związek do stosowania w metodzie in vitro, albo ex vivo, zwiększania przeżywania i/albo proliferacji komórek macierzystych, komórek szpiku kostnego, komórek krwi pępowinowej, komórek krwi obwodowej, albo innego typu komórek wyrażających receptor TPO w hodowli, która obejmuje hodowanie takich komórek w medium zawierającym skuteczną ilość związku.
W tym sposobie korzystnie komórki macierzyste zawraca się do ssaka po leczeniu chemioterapią, albo naświetleniami.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest wyżej określony związek do stosowania do leczenia neutropenii u ssaków, w tym ludzi.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest także wyżej określony związek do stosowania w metodzie in vitro, albo ex vivo, zwiększania stymulowania wytwarzania krwinek białych obojętnochłonnych, które obejmuje dodawanie skutecznej ilości związku do hodowlanego medium komórek macierzystych, komórek szpiku kostnego, komórek krwi pępowinowej, komórek krwi obwodowej, albo innych typów komórek wyrażających receptor TPO.
W tym sposobie korzystnie krwinki białe obojętnochłonne zawraca się do ssaka po leczeniu chemioterapią albo naświetleniami.
Związek według wynalazku, bis-(monoetanoloamina) kwasu 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetylofenylo)-1,5-dihydro-3-metylo-5-okso-4H-pirazolo-4-ylideno]hydrazyno]-2'-hydroksy-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowego (dalej oznaczana jako - „składnik aktywny”) jest użyteczna jako agonista receptora TPO, w szczególności w zwiększaniu wytwarzania płytek krwi a zwłaszcza w leczeniu małopłytkowości. Składnik aktywny może być podawany w konwencjonalnej postaci dawkowania wytworzonej przez połączenie składnika aktywnego z konwencjonalnym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem albo rozcieńczalnikiem, zgodnie z technikami znanymi fachowcom w tej dziedzinie, jak opisano w PCT/US01/ /16863. Sposób podawania może być doustny, pozajelitowy albo przezskórny. Określenie pozajelitowy jak tutaj stosowane obejmuje podawanie dożylne, domięśniowe, podskórne, donosowe, doodbytnicze, dopochwowe albo wewnątrzotrzewnowo. Ogólnie korzystne jest podawanie doustne.
Stosowane tutaj określenie „monoetanoloamina” oznacza „2-aminoetanol”.
Dawki składnika aktywnego według wynalazku w farmaceutycznych postaciach dawkowania jak wyżej opisane, będą skuteczne, nietoksyczne ilości korzystnie wybrane z zakresu od 0,001 do
PL 212 682 B1
100 mg/kg całej masy ciała, korzystnie od 0,001 do 50 mg/kg. Gdy leczy się ludzi potrzebujących mimetyka TPO, to wybraną dawkę podaje się korzystnie od 1 do 6 razy dziennie, doustnie albo pozajelitowo. Korzystne postaci do pozajelitowego podawania obejmują podawanie naskórne, dodobytnicze, przezskórne, przez wstrzykiwanie i przez ciągły wlew. Jednostkowe postacie dawkowania dla ludzi korzystnie zawierają od 0,05 do 3500 mg składnika aktywnego, a najbardziej korzystnie od 0,5 do 1000 mg składnika aktywnego. Korzystne jest podawanie doustne wykorzystujące niższe dawki. Jednak podawanie pozajelitowe, przy większych dawkach, także może być korzystne, jeżeli jest bezpieczne i wygodne dla pacjenta. Powyżej podane dawki dotyczą korzystnych ilości składnika aktywnego wyrażonego jak dla wolnego kwasu.
Fachowiec rozpozna, że optymalną ilość i odstępy w podawaniu pojedynczych dawek składnika aktywnego będą zależne od natury i zakresu leczonej choroby, postaci, drogi i miejsca podawania, i danego leczonego pacjenta, i że takie optimum można określić konwencjonalnymi technikami. Należy także zwrócić uwagę, że fachowiec może określić optymalny sposób leczenia, tj. liczbę dawek składnika aktywnego na dzień przez określoną ilość dni, stosując konwencjonalne w sposobach leczenia testy.
Ogólnie mówiąc, związek według wynalazku wytwarza się przez rozpuszczanie wolnego kwasu 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetylofenylo)-1,5-dihydro-3-metylo-5-okso-4H-pirazolo-4-ylideno]hydrazyno]-2'-hydroksy-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowego, w odpowiednim organicznym rozpuszczalniku, korzystnie tetrahydrofuranie (dalej oznaczanym jako THF), albo mieszance etanol/IMS (przemysłowy spirytus metylowany), filtrowanie otrzymanej mieszaniny dla usunięcia zanieczyszczeń, a potem dodawanie tego roztworu do roztworu dwóch, albo więcej, równoważników etanoloaminy w organicznym rozpuszczalniku, korzystnie w mieszającym się z wodą rozpuszczalniku, który może zawierać odmierzoną ilość wody, korzystnie aż do 5 objętości wody w stosunku do wolnego kwasu. Związek według wynalazku odfiltrowuje się i suszy, np. pod próżnią lub na powietrzu w podwyższonej temperaturze.
Stosowano etanoloaminę, 99%, z firmy Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin.
Stosowano tetrahydrofuran (THF) i przemysłowy spirytus metylowany 74 O.P. (IMS) z firmy BDH Laboratory Supplies, Poole, Anglia.
Poniższe przykłady bliżej ilustrują wynalazek. Przykłady nie mają na celu ograniczania zakresu opisanego powyżej i zastrzeżonego poniżej wynalazku.
P r z y k ł a d 1:
wytwarzanie: bis-(monoetanoloaminy) kwasu 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetylofenylo)-1,5-dihydro-3-metylo-5-okso-4H-pirazolo-4-ylideno]hydrazyno]-2'-hydroksy-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowego
Kwas 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetylofenylo)-1,5-dihydro-3-metylo-5-okso-4H-pirazolo-4-ylideno]hydrazyno]-2'-hydroksy-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowy, 1 g surowego pomarańczowego ciała stałego, w 16,75 ml THF mieszano w około 30°C. Powoli dodawano wodę (2,0 ml) i utrzymywano temperaturę powyżej 28°C. Gdy zakończono dodawanie, temperaturę ponownie ustalono na 30°C i roztwór przefiltrowano przez wkład z włókna szklanego (2x filtr Whatman GFC) dla usunięcia rozdrobnionej substancji. Filtrat przemyto THF (2,0 ml), który dodano do filtratu. Następnie filtrat pozostawiono do ochłodzenia do pokojowej temperatury. Etanoloaminę (0,324 g, 2,35 molowego równoważnika) rozpuszczano w IMS (26 ml) i mieszano w atmosferze azotu w pokojowej temperaturze. Filtrat zawierający wolny kwas dodawano do roztworu etanoloaminy w ciągu 20-30 minut. Otrzymaną ciemno czerwoną zawiesinę
PL 212 682 B1 mieszano przez 3 godziny i ciało stałe wydzielono przez filtrowanie i wysuszono w 50°C, w piecu próżniowym, przez noc, otrzymano 1,22 g (96%) tytułowego związku.
Protonowy NMR (400 MHz, DMSO-d6 + 20 ul TFA, odniesieniu do DMSO-d5 δ2,5): δ
2,21(s,3H), 2,26(s,3H), 2,31(s,3H), 2,85(m,4H), 3,57(t,4H), 7,07(m), 7,14(s), 7,18(d, przesłonięty 3H), 7,61(t), 7,63(dd, przesłonięty 2H), ~7,7(m, przesłonięty 2H), 7,79(d), ~7,8(szeroki s, przesłonięty 2H), 7,96(d,2H), 8,13(s,1H), 13,8(szeroki s, niemierzalny, nałożony na sygnał TFA) i sygnały THF 1,76(m) i 3,60(przesłonięte przez sygnał etanoloaminy) całkowanie przy 1,05% wagowo/wagowo i dla etanolu 1,06(t) i 3,44(q) całkowanie przy 1,3% wagowo/wagowo.
Dane IR (rozcieranie z nujolem): 1636, 1506, 1466, 1378, 1348, 1294, 1273, 1255, 1228, 1194, 1127, 1118, 1066, 1015, 767, 747 cm-1.
P r z y k ł a d 2:
wytwarzanie: bis-(monoetanoloaminy) kwasu 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetylofenylo)-1,5-dihydro-3-metylo-5-okso-4H-pirazolo-4-ylideno]hydrazyno]-2'-hydroksy-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowego
Kwas 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetylofenylo)-1,5-dihydro-3-metylo-5-okso-4H-pirazolo-4-ylideno]hydrazyno]-2'-hydroksy-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowy, 8 g surowego pomarańczowego ciała stałego, rozpuszczano w pokojowej temperaturze w THF (240 ml) w 500 ml okrągłodennej 3-szyjnej kolbie w atmosferze azotu. Przez strzykawkę dodawano etanoloaminę (2,2 ml, 2 molowe równoważniki) w ciągu 5 minut. Otrzymaną ciemno czerwoną zawiesinę mieszano w pokojowej temperaturze przez 1,5 godz. i stałą substancję oddzielono przez filtrowanie, przemyto THF (16 ml x2) i wysuszono w 50°C, w piecu próżniowym, przez noc, otrzymano 10,37 g tytułowego związku (więcej niż wydajność ilościowa ze względu na resztkowy rozpuszczalnik - w przybliżeniu 2,4% wagowo/wagowo THF, co określono za pomocą NMR, inaczej niż w Przykładzie 1).
P r z y k ł a d 3:
Wytwarzanie: bis-(monoetanoloaminy) kwasu 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetylofenylo)-1,5-dihydro-3-metylo-5-okso-4H-pirazolo-4-ylideno]hydrazyno]-2'-hydroksy-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowego
Kwas 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetylofenylo)-1,5-dihydro-3-metylo-5-okso-4H-pirazolo-4-ylideno]hydrazyno]-2'-hydroksy-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowy, 8 g surowego pomarańczowego ciała stałego, zawieszano w pokojowej temperaturze w etanolu (800 ml), w atmosferze azotu. Przez strzykawkę dodawano etanoloaminę (2,2 ml, 2 molowe równoważniki), w ciągu 5 minut. Otrzymaną ciemno czerwoną zawiesinę mieszano w pokojowej temperaturze przez 45 godz. i stałą substancję wydzielono przez filtrowanie, przemyto etanolem (10 ml x2) i wysuszono w 50°C, w piecu próżniowym, przez noc, otrzymano 9,83 g (96% wydajność) tytułowego związku. Widmo NMR podobne do Przykładu 1; zawartość etanolu 1,3% wagowo/wagowo, ale nie było THF.
P r z y k ł a d 4:
wytwarzanie: bis-(monoetanoloaminy) kwasu 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetylofenylo)-1,5-dihydro-3-metylo-5-okso-4H-pirazolo-4-ylideno]hydrazyno]-2'-hydroksy-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowego
Kwas 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetylofenylo)-1,5-dihydro-3-metylo-5-okso-4H-pirazolo-4-ylideno]hydrazyno]-2'-hydroksy-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowy (259,0 g) mieszano w THF (4660 ml), w pokojowej temperaturze, aż do całkowitego rozpuszczenia. Roztwór filtrowano i reaktor przemyto dalszą porcją THF (520 ml) przez filtr. (Połączony filtrat = Roztwór 1).
W międzyczasie, drugi reaktor ustawiono na proces destylacji atmosferycznej z mocowanym od góry mieszadłem. Reaktor załadowano IMS 74 O.P. (7770 ml) a potem dodano etanoloaminę (354 ml). Roztwór mieszano energicznie i ogrzewano aż zawartość zaczęła destylować (temperatura wrzenia 76-77°C).
Roztwór 1 przenoszono do rozdzielacza z kroplomierzem zamocowanego na tym reaktorze. Gdy zawartość reaktora destylowała ze stałą szybkością (zebrano około 50 ml destylatu), Roztwór 1 podawano z rozdzielacza z kroplomierzem z w przybliżeniu taką samą szybkością, albo nieznacznie wolniej niż szybkość destylacji. Po zakończeniu dodawania rozdzielacz z kroplomierzem przemyto IMS (260 ml x2) upewniając się, że cały wolny kwas przemyto do mieszaniny reakcyjnej. Urządzenie przestawiono na ogrzewanie pod chłodnicą zwrotną i otrzymaną ciemno czerwoną zawiesinę mieszano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, w atmosferze azotu, przez 30 minut. Pozostawiono do powolnego ochłodzenia (na noc) do pokojowej temperatury (około 20°C) z mieszaniem w atmosferze azotu.
Zawiesinę przefiltrowano i ciemno purpurowe ciało stałe przemyto na filtrze IMS (520 ml x2).
Wysuszono pod próżnią w pokojowej temperaturze, a potem wysuszono w 50°C, w piecu próżniowym, przez noc. Wydajność wagowa = 323,9 g, 98%.
PL 212 682 B1
Resztkowe rozpuszczalniki (GCS) THF = <0,05%, etanol = 0,12%.
Tytułowy związek miał widma NMR i IR zasadniczo jak przedstawione w Przykładzie 1 tylko ze śladami rozpuszczalnika.
P r z y k ł a d 5:
względne rozpuszczalności
Rozpuszczalność kwasu 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetylofenylo)-1,5-dihydro-3-metylo-5-okso-4H-pirazolo-4-ylideno]hydrazyno]-2'-hydroksy-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowego jako wolnego kwasu (Związek A) i jako jego soli bis-(monoetanoloaminy) (Związek B) określono w trzech różnych układach: w wodzie, w 0,1 HCl i w metanolu.
Wyniki przedstawiono w Tabeli 1.
T a b e l a 1
Rozpuszczalnik rozpuszczalność w 25 stopniach Związek A mg/ml mg/ml Związek B mg/ml mg/ml
Woda <0,001 14,2
0,1% HCI <0,001 <0,001
metanol 1,9 6,4
Wynalazek obejmuje farmaceutyczne kompozycje zawierające bis-(monoetanoloaminę) kwasu 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetylofenylo)-1,5-dihydro-3-metylo-5-okso-4H-pirazolo-4-ylideno]hydrazyno]-2'-hydroksy-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowego jako składnik aktywny, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, albo rozcieńczalnikiem. Związek według wynalazku może być podawany doustnie, albo pozajelitowo, i może być formułowany w postacie dawkowania odpowiednie dla każdej drogi podawania w tym jako kapsułki, tabletki, pigułki, proszki i granulki. W takich stałych postaciach dawkowania, składnik aktywny jest zmieszany z co najmniej jednym obojętnym rozcieńczalnikiem. Doustne postacie dawkowania mogą także zawierać, co jest normalnie praktykowane, dodatkowe substancje inne niż obojętne rozcieńczalniki, np. środki smarujące, nabłyszczające i przeciwutleniacze. W przypadku kapsułek, tabletek i pigułek, postacie dawkowania mogą także zawierać środki buforujące. Tabletki i pigułki można też wytwarzać jako preparaty do przedłużonego uwalniania.
Preparaty według wynalazku przeznaczone do pozajelitowego podawania obejmują sterylne wodne roztwory, chociaż niewodne zawiesiny emulsji mogą być stosowane. Takie postacie dawkowania mogą także zawierać środki pomocnicze /adiuwanty/, jak środki konserwujące, zwilżające, osmotyczne, buforujące, emulgujące i dyspergujące. Mogą być sterylizowane przez, np. filtrowanie na filtrze zatrzymującym bakterie, przez dodawanie do kompozycji środków sterylizujących, przez działanie promieniowaniem, albo ogrzewanie kompozycji.
Poniższe przykłady bliżej ilustrują farmaceutyczne kompozycje według wynalazku.
P r z y k ł a d 6: kompozycja tabletek
Laktozę, mikrokrystaliczną celulozę, skrobi glikolan sodu, stearynian magnezu i bis-(monoetanoloaminę) kwasu 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetylofenylo)-1,5-dihydro-3-metylo-5-okso-4H-pirazolo-4-ylideno]hydrazyno]-2'-hydroksy-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowego miesza się w ilościach podanych w Tabeli 2. Następnie mieszankę prasuje się w tabletki.
T a b e l a 2
Składnik mg
bis-(monoetanoloamina) kwasu 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetylofenylo)-1,5-dihydro-3-metylo-5-okso-4H-pirazolo-4-ylideno]hydrazyno]-2'-hydroksy-[1,1 '-bifenylo]-3-karboksylowego 8,45
Mikrokrystaliczna celuloza 112
Laktoza 70
Skrobi glikolan sodu 8
Stearynian magnezu 2
PL 212 682 B1
P r z y k ł a d 7:
kompozycja do pozajelitowego wstrzykiwania
Nadającą się do wstrzykiwania postać do podawania bis-(monoetanoloaminę) kwasu 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetylofenylo)-1,5-dihydro-3-metylo-5-okso-4H-pirazolo-4-ylideno]hydrazyno]-2'-hydroksy-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowego wytwarza się przez mieszanie 5,0 mg związku w 1,0 ml normalnej solanki.

Claims (28)

1. Bis-(monoetanoloamina) kwasu 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetylofenylo)-1,5-dihydro-3-metylo-5-okso-4H-pirazolo-4-ylideno]hydrazyno]-2'-hydroksy-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowego.
2. Farmaceutyczna kompozycja zawierająca bis-(monoetanoloaminę) kwasu 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetylofenylo)-1,5-dihydro-3-metylo-5-okso-4H-pirazolo-4-ylideno]hydrazyno]-2'-hydroksy-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowego i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik albo rozcieńczalnik.
3. Związek określony w zastrz. 1 do stosowania do leczenia małopłytkowości u ssaków, w tym u ludzi.
4. Związek według zastrz. 3, znamienny tym, że ssakiem jest człowiek.
5. Związek według zastrz. 3, znamienny tym, że związek podaje się doustnie.
6. Związek według zastrz. 3, znamienny tym, że związek podaje się pozajelitowo.
7. Związek według zastrz. 3, znamienny tym, że małopłytkowość jest spowodowana przez zahamowanie czynności szpiku wywołane przez leczenie chemioterapią, albo naświetleniami.
8. Związek według zastrz. 3, znamienny tym, że małopłytkowość jest spowodowana przez przeszczepienie organu.
9. Związek według zastrz. 3, znamienny tym, że małopłytkowość jest spowodowana przez przeszczep szpiku kostnego, komórek macierzystych, albo wątroby.
10. Związek według zastrz. 3, znamienny tym, że małopłytkowość jest spowodowana przez immunopochodną plamicę małopłytkową (ITP).
11. Związek według zastrz. 3, znamienny tym, że małopłytkowość jest spowodowana przez zespół mielodysplastyczny (MDS), aplastyczną anemię albo leukemię.
12. Związek według zastrz. 3, znamienny tym, że małopłytkowość jest spowodowana przez wirusowe, grzybicze, mikrobiologiczne albo pasożytnicze zakażenie.
13. Związek według zastrz. 3, znamienny tym, że małopłytkowość jest spowodowana przez dysfunkcję wątroby.
14. Związek według zastrz. 3, znamienny tym, że małopłytkowość jest spowodowana przez chirurgiczne procedury.
15. Związek według zastrz. 3, znamienny tym, że małopłytkowość jest spowodowana przez leczenie środkami antywirusowymi albo antybiotykami.
16. Związek określony w zastrz.1 do stosowania do zwiększania wytwarzania płytek krwi u ssaków, w tym u ludzi.
17. Związek według zastrz.16, znamienny tym, że ssakiem jest człowiek.
18. Związek według zastrz.16, do stosowania do zwiększania wytwarzania płytek krwi uzyskiwanych od dawcy, obejmującego podawanie takiemu dawcy terapeutycznie skutecznej ilości związku przed ferezą płytek krwi, oddawaniem krwi albo oddawaniem płytek krwi.
19. Związek określony w zastrz.1 do stosowania do agonizowania receptora TPO u pacjenta w leczeniu małopłytkowości.
20. Związek określony w zastrz.1, do stosowania do zwiększania liczby komórek macierzystych obwodowej krwi uzyskiwanej od dawcy, które obejmuje podawanie takiemu dawcy terapeutycznie skutecznej ilości związku przed usunięciem białych krwinek z ustroju.
21. Związek określony w zastrz.1 do stosowania w metodzie in vitro, albo ex vivo, zwiększania stymulowania dojrzewania megakariocytów i/albo wytwarzania krwinek krwi, które obejmuje dodawanie skutecznej ilości związku do hodowlanego medium komórek, które wyrażają receptor TPO.
22. Związek według zastrz. 21, znamienny tym, że dojrzewanie megakariocytów i/albo wytwarzanie krwinek krwi obejmuje dodawanie skutecznej ilości związku do hodowlanego medium komórek macierzystych, komórek szpiku kostnego, komórek krwi pępowinowej albo komórek krwi obwodowej.
23. Związek według zastrz. 22, znamienny tym, że megakariocyty, albo płytki krwi, zawraca się do ssaka po leczeniu chemioterapią, albo naświetleniami.
PL 212 682 B1
24. Związek określony w zastrz.1 do stosowania w metodzie in vitro, albo ex vivo, zwiększania przeżywania i/albo proliferacji komórek macierzystych, komórek szpiku kostnego, komórek krwi pępowinowej, komórek krwi obwodowej, albo innego typu komórek wyrażających receptor TPO w hodowli, która obejmuje hodowanie takich komórek w medium zawierającym skuteczną ilość związku.
25. Związek według zastrz. 24, znamienny tym, że komórki macierzyste zawraca się do ssaka po leczeniu chemioterapią, albo naświetleniami.
26. Związek określony w zastrz.1 do stosowania do leczenia neutropenii u ssaków, w tym ludzi.
27. Związek określony w zastrz.1 do stosowania w metodzie in vitro, albo ex vivo, zwiększania stymulowania wytwarzania krwinek białych obojętnochłonnych, które obejmuje dodawanie skutecznej ilości związku do hodowlanego medium komórek macierzystych, komórek szpiku kostnego, komórek krwi pępowinowej, komórek krwi obwodowej, albo innych typów komórek wyrażających receptora TPO.
28. Związek według zastrz. 27, znamienny tym, że krwinki białe obojętnochłonne zawraca się do ssaka po leczeniu chemioterapią, albo naświetleniami.
PL372440A 2002-05-22 2003-05-21 Bis-(monoetanoloamina) kwasu 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetylofenylo)- 1,5-dihydro-3-metylo-5-okso-4H-pirazolo-4-ylideno] hydrazyno]-2'-hydroksy- [1,1'-bifenylo]-3-karboksylowego, zawierajaca ja kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowania PL212682B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38287102P 2002-05-22 2002-05-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL372440A1 PL372440A1 (pl) 2005-07-25
PL212682B1 true PL212682B1 (pl) 2012-11-30

Family

ID=29584468

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL372440A PL212682B1 (pl) 2002-05-22 2003-05-21 Bis-(monoetanoloamina) kwasu 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetylofenylo)- 1,5-dihydro-3-metylo-5-okso-4H-pirazolo-4-ylideno] hydrazyno]-2'-hydroksy- [1,1'-bifenylo]-3-karboksylowego, zawierajaca ja kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowania

Country Status (28)

Country Link
US (6) US7547719B2 (pl)
EP (2) EP1534390B1 (pl)
JP (2) JP4612414B2 (pl)
KR (2) KR101090643B1 (pl)
CN (1) CN100542530C (pl)
AR (1) AR040083A1 (pl)
AT (1) ATE452683T1 (pl)
AU (1) AU2003241587B2 (pl)
BR (1) BRPI0310094B8 (pl)
CA (1) CA2486697C (pl)
CY (1) CY1109912T1 (pl)
DE (1) DE60330674D1 (pl)
DK (1) DK1534390T3 (pl)
ES (1) ES2338108T3 (pl)
IL (2) IL164966A0 (pl)
IS (1) IS2770B (pl)
LT (1) LTC1534390I2 (pl)
MX (1) MXPA04011522A (pl)
MY (1) MY142390A (pl)
NO (1) NO330160B1 (pl)
NZ (1) NZ536272A (pl)
PL (1) PL212682B1 (pl)
PT (1) PT1534390E (pl)
RU (1) RU2284994C9 (pl)
SI (1) SI1534390T1 (pl)
TW (1) TWI280128B (pl)
WO (1) WO2003098992A2 (pl)
ZA (1) ZA200408701B (pl)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CY2010012I2 (el) 2000-05-25 2020-05-29 Novartis Ag Μιμητικα θρομβοποιητινης
US20110212054A1 (en) * 2000-05-25 2011-09-01 Glaxosmithkline Llc. Thrombopoietin mimetics
AR040083A1 (es) 2002-05-22 2005-03-16 Smithkline Beecham Corp Compuesto bis-(monoetanolamina) del acido 3'-[(2z)-[1-(3,4-dimetilfenil) -1,5-dihidro-3-metil-5-oxo-4h-pirazol-4-iliden] hidrazino] -2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxilico, procedimiento para prepararlo, composicion farmaceutica que lo comprende, procedimiento para preparar dicha composicion farmac
US20090143453A1 (en) * 2003-04-29 2009-06-04 Connie Erickson-Miller Methods for treating degenerative diseases/injuries
EP2387998A1 (en) 2003-04-29 2011-11-23 Glaxosmithkline LLC Methods for treating degenerative diseases/injuries
US20090298179A1 (en) * 2003-04-29 2009-12-03 Connie Erickson-Miller Methods For Treating Degenerative Diseases/Injuries
US20100004302A1 (en) * 2003-04-29 2010-01-07 Connie Erickson-Miller Methods for Treating Degenerative Diseases/Injuries
US20090048318A1 (en) * 2003-04-29 2009-02-19 Connie Erickson-Miller Methods for treating degenerative diseases/injuries
SE0302486D0 (sv) * 2003-09-18 2003-09-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200526638A (en) 2003-10-22 2005-08-16 Smithkline Beecham Corp 2-(3,4-dimethylphenyl)-4-{[2-hydroxy-3'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-3-yl]-hydrazono}-5-methyl-2,4-dihydropyrazol-3-one choline
WO2005118551A2 (en) * 2004-05-28 2005-12-15 Ligand Pharmaceuticals Inc. Thrombopoietin activity modulating compounds and methods
WO2006047344A1 (en) * 2004-10-25 2006-05-04 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Thrombopoietin activity modulating compounds and methods
EP1942906A2 (en) * 2005-10-13 2008-07-16 SmithKline Beecham Corporation Methods for the preservation of platelet efficacy during storage
KR20080080305A (ko) * 2005-11-23 2008-09-03 리간드 파마슈티칼스 인코포레이티드 트롬보포이에틴 활성 조절 화합물 및 이의 조절 방법
EP2021846B1 (en) 2006-05-19 2017-05-03 Koninklijke Philips N.V. Ablation device with optimized input power profile
US20090304634A1 (en) * 2006-12-12 2009-12-10 Smithkline Beecham Corporation Novel Combinations
US20110160130A1 (en) * 2007-02-16 2011-06-30 Connie Erickson-Miller Cancer treatment method
UY30915A1 (es) * 2007-02-16 2008-09-02 Smithkline Beecham Corp Método de tratamiento de canceres
US20110129550A1 (en) * 2007-02-16 2011-06-02 Connie Erickson-Miller Cancer treatment method
AU2014202367C1 (en) * 2007-05-03 2024-11-21 Novartis Ag Novel pharmaceutical composition
AU2012201288C1 (en) * 2007-05-03 2025-05-01 Novartis Ag Novel pharmaceutical composition
ECSP077628A (es) * 2007-05-03 2008-12-30 Smithkline Beechman Corp Nueva composición farmacéutica
WO2009029682A1 (en) * 2007-08-28 2009-03-05 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy with syk kinase inhibitor
CN101888841B (zh) * 2007-10-09 2012-09-26 宾夕法尼亚大学理事会 血小板生成素受体激动剂(TpoRA)杀死急性人骨髓样白血病细胞
CN101481352A (zh) * 2008-01-10 2009-07-15 上海恒瑞医药有限公司 双环取代吡唑酮偶氮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
EA022756B1 (ru) * 2009-04-01 2016-02-29 Плива Хрватска Д.О.О. Кристаллические формы элтромбопага и их применение
US8476249B2 (en) 2009-05-07 2013-07-02 Glaxosmithkline Llc Method of treating thrombocytopenia
ES2605593T3 (es) 2009-05-29 2017-03-15 Novartis Ag Métodos de administración de compuestos agonistas de trombopoyetina
CN101921232A (zh) 2009-06-11 2010-12-22 上海恒瑞医药有限公司 双环取代吡唑酮偶氮类衍生物的盐,其制备方法及其在医药上的应用
EP2755955A4 (en) 2011-09-13 2015-08-19 Glenmark Generics Ltd METHOD FOR PRODUCING SUBSTITUTED 3'-HYDRAZIN BIPHENYL-3-CARBOXYLIC ACID COMPOUNDS
GB201210857D0 (en) 2012-06-19 2012-08-01 Cambridge Entpr Ltd Transcription factor mediated programming towards megakaryocytes
CN105101979B (zh) 2012-12-21 2021-10-08 安斯泰来再生医药协会 由多能干细胞制备血小板的方法及其组合物
US9770437B2 (en) 2013-09-02 2017-09-26 Hetero Research Foundation Compositions of eltrombopag
WO2015111085A2 (en) 2014-01-27 2015-07-30 Cadila Healthcare Limited Processes for the preparation of eltrombopag and pharmaceutically acceptable salts, solvates and intermediates thereof
US10298884B2 (en) * 2014-05-09 2019-05-21 Honeywell International Inc. System and method of precision remote PTZ control of IP cameras
EP3188737A4 (en) 2014-09-05 2018-05-02 Hetero Research Foundation Crystalline form of eltrombopag free acid
WO2016055935A1 (en) 2014-10-06 2016-04-14 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Combination of lysine-specific demethylase 1 inhibitor and thrombopoietin agonist
WO2017042839A1 (en) 2015-09-08 2017-03-16 Actavis Group Ptc Ehf. Novel eltrombopag salt and preparation thereof
WO2017081014A1 (en) * 2015-11-10 2017-05-18 Amneal Pharmaceuticals Company Gmbh Process for the preparation of eltrombopag olamine
CN106361719A (zh) * 2016-08-25 2017-02-01 浙江万晟药业有限公司 一种艾曲泊帕液体胶囊及其制备方法
CN106966984A (zh) * 2017-04-01 2017-07-21 常州制药厂有限公司 艾曲波帕二乙醇胺盐的制备方法
EP3395331B1 (en) 2017-04-26 2019-08-21 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Pharmaceutical tablet composition comprising eltrombopag olamine
US11072586B2 (en) 2017-10-06 2021-07-27 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state forms of eltrombopag choline
EP3409272B1 (en) 2018-03-07 2020-06-24 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Pharmaceutical composition comprising eltrombopag olamine, reducing sugar, and polymeric binder
EP3604284B1 (en) 2018-08-02 2020-11-11 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Crystalline eltrombopag monoethanolamine salt form d
EP3604285B1 (en) 2018-08-02 2020-06-17 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Highly stable crystalline form d1 of the eltrombopag monoethanolamine salt
TR202014694A1 (tr) 2020-09-16 2022-03-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Eltrombopag olami̇n i̇çeren bi̇r kati oral farmasöri̇k formülasyon
WO2023111187A1 (en) 2021-12-15 2023-06-22 Galenicum Health, S.L.U Pharmaceutical compositions comprising eltrombopag
JP7698904B2 (ja) * 2023-06-07 2025-06-26 白鳥製薬株式会社 エルトロンボパグオラミンの製造方法

Family Cites Families (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE193350C (pl)
US851444A (en) * 1905-11-13 1907-04-23 Agfa Ag Amido-oxy-sulfonic acid of phenylnaphthimidazol and process of making same.
GB779880A (en) 1953-02-27 1957-07-24 Ciba Ltd Functional derivatives of azo-dyestuffs containing sulphonic acid groups and processfor making them
US2809963A (en) * 1954-10-26 1957-10-15 Ciba Ltd Azo-dyestuffs
DE1046220B (de) 1956-04-21 1958-12-11 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Monoazofarbstoffen und deren Metallkomplexverbindungen
GB826207A (en) 1956-07-23 1959-12-31 Bayer Ag ú´-ú´-dihydroxy-monoazo dyestuffs containing pyrrolidonyl residues and their metal complex compounds
US2950273A (en) * 1956-11-20 1960-08-23 Agfa Ag Process for the production of symmetrical and unsymmetrical azo compounds
US3366619A (en) * 1965-04-09 1968-01-30 Interchem Corp Disazo pyrazolone pigments
US4435417A (en) * 1981-02-20 1984-03-06 Gruppo Lepetit S.P.A. Antiinflammatory 3H-naphtho[1,2-d]imidazoles
JPS58103432A (ja) * 1981-12-14 1983-06-20 富士写真フイルム株式会社 固体撮像素子を用いた内視鏡装置
ES8503669A1 (es) * 1982-07-05 1985-03-01 Erba Farmitalia Procedimiento para preparar derivados n-imidazolilicos de compuestos biciclicos.
SU1162799A1 (ru) * 1982-07-09 1985-06-23 Витебский государственный медицинский институт Способ получени 4-арилгидразонов пиразолидинтриона-3,4,5
FR2559483B1 (fr) * 1984-02-10 1986-12-05 Sandoz Sa Composes heterocycliques contenant des groupes basiques et/ou cationiques, leur preparation et leur utilisation comme colorants
US4582831A (en) 1984-11-16 1986-04-15 Pfizer Inc. Anti-inflammatory polymorphic monoethanolamine salt of N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide compound, composition, and method of use therefor
FI91869C (fi) * 1987-03-18 1994-08-25 Tanabe Seiyaku Co Menetelmä antidiabeettisena aineena käytettävien bensoksatsolijohdannaisten valmistamiseksi
US4880788A (en) * 1987-10-30 1989-11-14 Baylor College Of Medicine Method for preventing and treating thrombosis
WO1993017681A1 (en) 1992-03-02 1993-09-16 Abbott Laboratories Angiotensin ii receptor antagonists
IL109570A0 (en) 1993-05-17 1994-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
EP0638617A1 (de) 1993-08-13 1995-02-15 Ciba-Geigy Ag Pigmentsalze
EP0661170B1 (en) * 1993-12-28 1998-09-02 Dai Nippon Printing Co., Ltd. Thermal transfer sheet
US5482546A (en) * 1994-03-30 1996-01-09 Canon Kabushiki Kaisha Dye, ink containing the same, and ink-jet recording method and instrument using the ink
US5760038A (en) * 1995-02-06 1998-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5746821A (en) * 1995-02-13 1998-05-05 Engelhard Corporation Pigment compositions
DE69637473T2 (de) 1995-06-07 2009-05-07 Glaxo Group Ltd., Greenford An einem thrombopoietin rezeptor bindende peptide und zusammensetzungen
US5622818A (en) * 1995-11-29 1997-04-22 Eastman Kodak Company Color photographic elements containing yellow colored magenta dye forming masking couplers
US5669967A (en) * 1996-05-30 1997-09-23 Engelhard Corporation Pigment compositions
PE91698A1 (es) * 1996-07-29 1998-12-24 Hoffmann La Roche Pirroles sustituidos
US5932546A (en) * 1996-10-04 1999-08-03 Glaxo Wellcome Inc. Peptides and compounds that bind to the thrombopoietin receptor
SE9701398D0 (sv) 1997-04-15 1997-04-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
GB9715830D0 (en) * 1997-07-25 1997-10-01 Basf Ag Reactive dyes containing piperazine
WO1999011262A1 (en) 1997-09-02 1999-03-11 Roche Diagnostics Gmbh Mpl-receptor ligands, process for their preparation, medicaments containing them and their use for the treatment and prevention of thrombocytopaenia and anaemia
GB9718913D0 (en) 1997-09-05 1997-11-12 Glaxo Group Ltd Substituted oxindole derivatives
AU738473B2 (en) * 1997-10-31 2001-09-20 Glaxosmithkline Llc Novel metal complexes
DE19851389A1 (de) * 1998-11-07 2000-05-11 Dystar Textilfarben Gmbh & Co Gelbe Farbstoffmischungen von wasserlöslichen faserreaktiven Azofarbstoffen und ihre Verwendung
GC0000177A (en) 1998-12-17 2006-03-29 Smithkline Beecham Thrombopoietin mimetics
US6265578B1 (en) * 1999-02-12 2001-07-24 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrimidine-2,4,6-triones
CO5210907A1 (es) 1999-05-12 2002-10-30 Novartis Ag Solvatos de pometrozina, insecticidamente activos, composiciones que contienen estos compuestos y metodos tanto para producir dichos compuestos y composiciones como para controlar plagas animales con estas composiciones
KR20020069183A (ko) 1999-07-26 2002-08-29 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 트롬보포이에틴 작동성을 나타내는 의약 조성물
ATE315934T1 (de) 1999-09-10 2006-02-15 Smithkline Beecham Corp Thrombopoietin-mimetika
EP1223944B1 (en) 1999-09-24 2007-01-03 SmithKline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
EP1228051A1 (en) 1999-11-05 2002-08-07 SmithKline Beecham Corporation Semicarbazone derivatives and their use as thrombopoietin mimetics
EP1104674A1 (de) 1999-11-10 2001-06-06 Curacyte AG O,o'-Dihydroxyazofarbstoffe als Bestandteile von Arzneimitteln mit TPO-Agonistischer oder -Synergetischer Wirkung
GB9928805D0 (en) * 1999-12-07 2000-02-02 Karobio Ab Compounds active at the Glucocorticoid and Thyroid Hormone Receptors
TWI284639B (en) 2000-01-24 2007-08-01 Shionogi & Co A compound having thrombopoietin receptor agonistic effect
HUP0001417A2 (hu) 2000-04-07 2002-12-28 Sanofi-Synthelabo Gyógyászatilag alkalmazható új sók, eljárás előállításukra és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények
US6214813B1 (en) * 2000-04-07 2001-04-10 Kinetek Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole compounds
US6436915B1 (en) * 2000-04-07 2002-08-20 Kinetek Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole compounds
CY2010012I2 (el) * 2000-05-25 2020-05-29 Novartis Ag Μιμητικα θρομβοποιητινης
WO2002039099A2 (en) 2000-11-13 2002-05-16 Koninklijke Philips Electronics N.V. Measurement of surface defects
EP1349613A4 (en) 2000-12-19 2005-09-21 Smithkline Beecham Corp MIMETICS OF THROMBOPOIETINE
ATE384076T1 (de) 2000-12-21 2008-02-15 Smithkline Beecham Corp Regulierte aktivierung von zellmembranrezeptoren durch metallchelatisierende agonisten
BR0206670A (pt) 2001-01-26 2004-02-25 Shionogi & Co Compostos halogenados que exibem agonismo para receptor de trombopoietina
JP4145654B2 (ja) 2001-01-26 2008-09-03 塩野義製薬株式会社 トロンボポエチン受容体アゴニスト作用を有する環状化合物
EP1370252A4 (en) 2001-03-01 2006-04-05 Smithkline Beecham Corp Thrombopoietin mimetics
JP3927001B2 (ja) 2001-06-15 2007-06-06 三菱化学株式会社 色素セット、インクセット並びに記録方法
AU2002333114B2 (en) 2001-11-30 2008-09-04 Qlt Inc. Hydrazonopyrazole derivatives and their use as therapeutics
AU2003213673A1 (en) 2002-03-01 2003-09-16 Pintex Pharmaceuticals, Inc. Pin1-modulating compounds and methods of use thereof
AR040083A1 (es) 2002-05-22 2005-03-16 Smithkline Beecham Corp Compuesto bis-(monoetanolamina) del acido 3'-[(2z)-[1-(3,4-dimetilfenil) -1,5-dihidro-3-metil-5-oxo-4h-pirazol-4-iliden] hidrazino] -2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxilico, procedimiento para prepararlo, composicion farmaceutica que lo comprende, procedimiento para preparar dicha composicion farmac
EP1556059A4 (en) 2002-06-06 2010-06-30 Smithkline Beecham MIMETICS OF THROMBOPOIETINE
US20060084682A1 (en) 2002-12-13 2006-04-20 Heerding Dirk A Thrombopoietin mimetics
EP2387998A1 (en) 2003-04-29 2011-11-23 Glaxosmithkline LLC Methods for treating degenerative diseases/injuries
TW200526638A (en) 2003-10-22 2005-08-16 Smithkline Beecham Corp 2-(3,4-dimethylphenyl)-4-{[2-hydroxy-3'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-3-yl]-hydrazono}-5-methyl-2,4-dihydropyrazol-3-one choline

Also Published As

Publication number Publication date
BR0310094A (pt) 2005-02-15
RU2004137491A (ru) 2005-06-10
TWI280128B (en) 2007-05-01
KR20110113216A (ko) 2011-10-14
WO2003098992A3 (en) 2004-03-25
HK1078039A1 (en) 2006-03-03
PT1534390E (pt) 2010-03-08
US20140037580A1 (en) 2014-02-06
BRPI0310094B1 (pt) 2018-10-23
US20120189576A1 (en) 2012-07-26
EP1534390A2 (en) 2005-06-01
DK1534390T3 (da) 2010-04-26
AR040083A1 (es) 2005-03-16
RU2284994C9 (ru) 2021-02-24
US7795293B2 (en) 2010-09-14
JP4612414B2 (ja) 2011-01-12
PL372440A1 (pl) 2005-07-25
US20110081312A1 (en) 2011-04-07
US8088813B2 (en) 2012-01-03
US8846024B2 (en) 2014-09-30
ES2338108T3 (es) 2010-05-04
ZA200408701B (en) 2006-02-22
TW200407128A (en) 2004-05-16
DE60330674D1 (de) 2010-02-04
CA2486697A1 (en) 2003-12-04
SI1534390T1 (sl) 2010-05-31
US20150079030A1 (en) 2015-03-19
NO330160B1 (no) 2011-02-28
EP2206533A2 (en) 2010-07-14
JP2005526143A (ja) 2005-09-02
IL164966A0 (en) 2005-12-18
KR20040106569A (ko) 2004-12-17
CA2486697C (en) 2009-01-06
NZ536272A (en) 2007-08-31
US20090291995A1 (en) 2009-11-26
KR101090643B1 (ko) 2011-12-07
EP2206533A3 (en) 2010-09-15
NO20045561L (no) 2004-12-20
CN1652842A (zh) 2005-08-10
JP2010265317A (ja) 2010-11-25
AU2003241587B2 (en) 2007-10-04
CY1109912T1 (el) 2014-09-10
EP1534390B1 (en) 2009-12-23
IS7573A (is) 2004-11-30
EP1534390A4 (en) 2008-03-12
US7547719B2 (en) 2009-06-16
IS2770B (is) 2011-12-15
AU2003241587A1 (en) 2003-12-12
LTC1534390I2 (lt) 2020-06-10
MXPA04011522A (es) 2005-02-14
ATE452683T1 (de) 2010-01-15
MY142390A (en) 2010-11-30
US20060178518A1 (en) 2006-08-10
BRPI0310094B8 (pt) 2021-05-25
LTPA2010007I1 (lt) 2019-11-11
CN100542530C (zh) 2009-09-23
IL199438A (en) 2011-06-30
WO2003098992A2 (en) 2003-12-04
RU2284994C2 (ru) 2006-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL212682B1 (pl) Bis-(monoetanoloamina) kwasu 3&#39;-[(2Z)-[1-(3,4-dimetylofenylo)- 1,5-dihydro-3-metylo-5-okso-4H-pirazolo-4-ylideno] hydrazyno]-2&#39;-hydroksy- [1,1&#39;-bifenylo]-3-karboksylowego, zawierajaca ja kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowania
US7414040B2 (en) Thrombopoietin mimetics
EP1133291B1 (en) Cyclic polyamines for treating thrombocytopenia
ZA200602901B (en) 2-3,4-dimethylphenyl)-4-{[2-hydroxy-3&#39; (1H-tetrazol-5-yl)bl-phenyl-3-yl]-hydrazono}-5-methyl-2,4-dihdropyrozol-3-one choline
HK1141475A (en) 3&#39;-(2z)-1-(3,4-dimethylphenyl)-1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4h-pyrazol-4-ylidene hydrazino-2&#39;-hydroxy-1,1&#39;-biphenyl-3-carboxylic acid bis-(monoethanolamine)
HK1078039B (en) 3&#39;-(2z)-1-(3,4-dimethylphenyl)-1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4h-pyrazol-4-ylidene hydrazino-2&#39;-hydroxy-1,1&#39;-biphenyl-3-carboxylic acid bis-(monoethanolamine)
CA1254569A (en) Sulfonic acid salts of 6-amino-1,5-dihydro-4h- imidazo¬4,5-c|pyridin-4-one