TWI254048B - Process for producing benzoxazine derivative and production intermediate thereof - Google Patents

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TWI254048B
TWI254048B TW089118428A TW89118428A TWI254048B TW I254048 B TWI254048 B TW I254048B TW 089118428 A TW089118428 A TW 089118428A TW 89118428 A TW89118428 A TW 89118428A TW I254048 B TWI254048 B TW I254048B
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Koudzi Sato
Esikhiro Takajanagi
Katsukhiko Okano
Keidzi Nakajama
Akikhiro Imura
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Daiichi Seiyaku Co
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Description

1254048 案號 89118428 年 月 修正 a - 2换頁 五、發明說明（1) ί補充 Η. 〔發明之詳細說明〕 〔產業上之利用領域〕 本發明為關於抗菌性化合物製造中有用的中間體及其製 法。 〔先前之技術〕 已知（33)-(-）9-氟-3-曱基-10-(4-曱基-1-哌畊基）-7-氧基-2, 3二氫-7Η-呲啶并[1，2, 3-de] [ 1，4]苯并以啡-6 -羧 酸（左氟沙星，Levofloxacin、LVFX;特開昭 62-25279 0 號 公報） 〇
為優良的合成抗菌劑。 此左氟沙星之製造中間體可使用式（VI-a)表示之化合物
(V)»a) (式中，X1及X2分別獨立表示鹵原子，R5及R6分別獨立表示 烷基）（以下，以化合物（VI-a)表示，以其他式表示之化合 物亦同樣表示）。 又，消旋體之9-氟-3-曱基-10-(4-甲基-1-哌畊基）-7-
_1_ II» 匸：\總檔\89\89118428\891 18428(替換）-2.ptc 第 7 頁 1254048 案號 89118428 年月曰 修正 五、發明說明（2) 氧基-2, 3二氫-7H-咄啶并[1，2, 3-de] [ 1，4]苯并啤畊_6 -羧 酸（氧氟沙星、Ofloxacin 、 0FLX)
C〇〇H 之中間體可使用式（V I) X2
C〇〇Ff τ-COOR6 (VI) sCHq (式中，X1及X2分別獨立表示函原子，R5及R6分別獨立表示 烧基）所示之化合物。 以下示出此化合物（VI-a)之先前的製造方法。
0、又w Chinese Chemical Letters Vol,6, NolO, B57(ID9b) COOEt 「隱 0、人 公平 3-27534 号
C:\ 總檔\89\89118428\89118428(替換）-1. ptc 第8頁 1254048
(發明所欲解決之問題） 於圖所示之製造法中，日本專利第26 1 2327號所記載之 方法係於驗性或酸性條件下進行異構化（epimerizati〇n) ’其具有光學活性的（R)-HPNB之產率低之缺點。 、又’雖日本專利第2 7 7 1 8 7 1號所記載之方法為以微生物 進行之還原法，但原料與產物之物性區隔小，產物之精製 繁複。 此外’曰本專利第2 5 7 3 2 6 8號所記載之方法中，作為還 原劑而使用的非對稱氫化醯氧基硼鹼金屬為高價者， 作為工業製造方法，尚有改良的空間。 ^者右- 又或如日本專利特公平7 —2〇 946號公報所記載之光學分 割法’必須針對其理論上所產生之5〇g/g的不希望得到之異 構體之再利用法進行檢討。 又’美國專利第5 6 4 4 0 5 6號所記載之製造法，係針對消 方疋體之反應而揭示者’若欲製造左I沙星，則必須將所得 之產物予以光學分割，且必須將不希望得到之異構體予以 消旋化或反轉。另外，在該說明書中並未揭示光學活性體 之實施例。
另外，中國文獻（Chinese Chemical Letters Vol. β No· 10，8 57-860 ( 1 995 ))所記載的方法中，為了將保護基 對-曱苯磺醯氧基予以脫保護，具有步驟數量增加的缺 點。 ' 【發明内容】 本案之發明相較於習知之方法，可以低價或短步驟合成
C:\ 總檔\89\89118428\89118428(替換）-1.ptc 第9頁 1254048 案號 89118428 年 月 曰 修正 五、發明說明（4) 在左氟沙星的製造上屬重要中間體的化合物（V I - a )，作為 工業製造法係屬較優異的方法。本案發明人經過深入檢討 後，發現經由下列的合成順序可製造左氟沙星的中間體而 達成本發明之目的，遂完成本發明。根據本案發明之自化 合物（I)製造化合物（VI)之步驟圖示於下。
即，本發明為提供用以工業上便利製造在氟沙星之該化 合物之中間體式（VI-a)
C:\ 總檔\89\89118428\89118428(替換）-l_ptc 第10頁 1254048
C:\ 總檔\89\891 18428\891 18428(替換）-1. ptc 第11頁 1254048 案號89118428 年月日 修正
C:\總檔\89\89118428\891 18428(替換）-1 .ptc 第12頁 1254048
C: \總檔\89\891 18428\89118428(替換）-l.ptc 第13頁 1254048
C: \總檔\89\89118428\89118428(替換）-1 .ptc 第14頁 1254048 案號891184卯 五、發明說明（9) 修正 令此化合物於鹼存在下處理取得式(V Π -a)所示之化合物
並7此化合物以下式所示之化合物反應之方法； COOR5 COOR6 製法E : 令式（I)所示之化合物
與式（Π-1)所示之化合^勿
(I) R1 H3C 入 COOR3 (||-1) 物 於鹼存在下反應取，得式（皿—；[)所示之化合
X2, 丫'^I
、CO〇R H3C ( (111-1) 並將此化合物進行下述之方法1或$之方法； 方法1 : , 於式（HI_1)所示之化合物 時，令該化合物以具有酯不 之培養液’該微生物菌體， 理，並於此處理後由處理液 方法2 ·· ，〜"J 、Ίϋ 甘 對稱水解能力之酵素 或該微生物菌體饰1 中單離採集之：：理物ί
(：:\總檔\89\89118428\89118428(替換）-141〇
1254048 案號 89118428 年月曰 修正 五、發明說明（10) 於式（m -1)所示之化合物中，R3為氫原子之化合物時， 令該化合物與光學活性有機鹼反應並且進行光學分割之方 法。藉此，取得下式所示之羧酸化合物
並令此化合物於下式所示之醇存在下進行酯化
R7 -0H 作成下式所示之酯化合物
_ 並將此化合物還原成為下式所示之化合物
OH (IV-a) 且令此化合物與下式所示之化合物反應 COOR5
Yv^^C〇〇R6 取得下式（V-a)所示之化合物
(V-a) 並令此化合物於鹼存在下進行處理之方法；
C: \總檔\89\89118428\891 18428(替換）-1 .ptc 第16頁 1254048 案號 89118428 年月曰 修正 五、發明說明（11) 製法F : 令式（I )所示之化合物 NHn (I) 與式（Π-1)所示之化合物 R1 H3c 入 C〇〇R3 (IM) 於鹼存在下反應取得式（Π -1 )所示之化合物
(HI-1) 並令此化合物進行下述方法1或2之方法； 方法1 於式（m -1)所示之化合物中，R3為非氫原子之化合物 時，令該化合物以具有酯不對稱水解能力之酵素、微生物 之培養液、該微生物菌體、或該微生物菌體處理物予以處 理，並於此處理後由處理液中單離採集之方法。 方法2 於式（1Π -1)所示之化合物中，R3為氫原子之化合物時， 令該化合物與光學活性有機鹼反應並且進行光學分割之方 法。藉此，取得下式所示之羧酸化合物
mm
C:\ 總檔\89\89118428\89118428(替換）-1. ptc 第17頁 1254048
C:\ 總檔\89\89118428\89118428(替換）-1 .ptc 第18頁 1254048
或；令下式所示之化合物
以下式所示之化合物 ch3cocoor3 於 於金屬觸媒存在下且於氫氣環境下，視所需以脫水 酸存在下反應取得式（Π - i )所示之化合物 s
、C〇〇R3 (NM) 並令此化合物進行下述方法1或2之方法； 方法1 於式（皿-1)所示之化合物中，R3為非氫 時，令該化合物以具有酯不對稱水解能力之酵夸、:物 之培養液、該微生物菌體、或該微生物菌严裡、斂生 理’並於此處理後由處理液中單離採集ΐ方：物予以 方法2 卞 < 万法。 於式（m-D所示之化合物中’Rs為氫 :該…與光學活性有機驗反應並且進t二合、物時 法。错此’取得下式所示之羧酸化合4勿 夺/刀割之
第19頁 1254048 案號89118428 年月日 修正
C: \總檔\89\89118428\891 18428(替換）-l.ptc 第20頁 1254048 案號 89118428 年 月 曰 修正 五、發明說明（15) 製法Η : 令下式
ν〇2 或，令下式所示之化合物 以下式所示之化合物 CH3C0C00R3 於金屬觸媒存在下且於氫氣環境下，視所需以脫水劑或於 酸存在下反應取得式（m -1)所示之化合物
並令此化合物進行下述方法1或2之方法； 方法1 於式（Π -1)所示之化合物中，R3為非氫原子之化合物 時，令該化合物以具有酯不對稱水解能力之酵素、微生物 之培養液、該微生物菌體、或該微生物菌體處理物予以處 理，並於此處理後由處理液中單離採集之方法。 方法2 於式（m -1)所示之化合物中，R3為氫原子之化合物時，
C: \總檔\89\891 18428\89118428(替換）-1 .ptc 第21頁 1254048
C:\ 總檔\89\891 18428\89118428(替換）-1 .ptc 第22頁 1254048 案號 89118428 年月日 修正 五、發明說明（17) 令下式所示之化合物 χ1 ΝΗ, 以下式所示之化合物反應 CH3C0C00R3 取得下式所示之化合物
並將此化合物不對稱還原取得式（Π - 1 -a)所示之化合物
h3c° COOR3
OH 將此化合物還原成為式（IV - a )所示之化合物 (IV-a) 並令此化合物與下式所示之化合物反應 COOR5 Y*^^COOR6 取得式（v-a)所示之化合物
I m i C:\ 總檔\89\89118428\89118428(替換）-1. ptc 第23頁 1254048
C:\ 總檔\89\89118428\89118428(替換 M.ptc 第24頁 1254048 案號 89118428
五、發明說明（19) 並令此化合物於鹼存在下處理取得式（v 物 丁^^ v 11 a)所不之化合 X1、
且令此化合物以下式所示之化合物反應之方法； Y、 COOR5 ^COOR6 〔上述各式中，X1、X2及X3分別獨立表示鹵原子，γ為表示 離去基，R3為表示氫原子或羧基之保護基，R4為表示羥基 之保護基，R5及R6分別獨立表示碳數1至6個之烷基，Rr^ 表示羧基之保護基，Y為表示碳數1至6個之烷氧基、鹵原 子、或二烷胺基（此烷基可為碳數1至6個之烷基，且兩者 可為相同或相異）。又，以下所使用之取代基定義亦為相 同内容之定義〕 更且’本發明為關於構成上述各製法之以下之各方法。 關連於製法G、Η中之式（皿-1)化合物之製造方法； 令式（1-0)所示之化合物
〇·〇) (Ζ為表示硝基或胺基。其他以外之基為如前定義） 與下式所示之化合物
1254048 案號 89118428 年 月 修正 五、發明說明（20) CH.C0C00R3 視所欲，於脫酸劑或酸存在下，於金屬觸媒存在下並於氫 氣環境下進行處理為其特徵之式（Π -1)所示化合物之製造 方法；
(IIM)
方法法法法合 造方方方方b 製造造造造Μ 之製製製製-1 物之之之之m 合物物物物^( 化合合合合4 1)化化化化Μ π-171)1)之 tcnTIInm子 式 c c D D 篡弋弋c C原 itj jssIL 上述述述述為 之上上上上R3 子之之之之1 原基基基基基 氫甲乙按消安 為為為為為W 3 3 3 R R R ζ ζ Z 法 方 造 製 之 物 法 Z為胺基、R3為甲基之上述式（Π-l)化合物之製造方 法； Ζ為胺基、R3為乙基之上述式（ΠΙ-1)化合物之製造方 法； ζ為硝基、R3為氫原子之上述式（m -1)化合物之製造方 法； ζ為硝基、R3為曱基之上述式（m-1)化合物之製造方 法； ζ為硝基、R3為乙基之上述式（m-1)化合物之製造方
C:\ 總檔\89\89118428\89118428(替換）-1. ptc 第26頁 1254048 案號 89118428 修正 五、發明說明（21) 法； η中包含單一光學異構物之分離之 關連於製法Ε 製造方法；
令式（m-i) (ΜΜ) 所示化合物中之酯化合物，以具有酯不對稱水解能力之酵 表、微生物之培養液、該微生物菌體、或該微生物菌體處 理物予以處理，並由此處理液中單離採集為其特徵之下式 所示之羧酸化合物之製造方法
令式（m-1
(IIM)
所示化合物中之酯化合物，於具有酯不對稱水解能力之酵 表、微生物之培養液、該微生物菌體、或該微生物菌體處 理物是存在下進行處理，並由此處理液中分離除去下式所 示之化合物 (lll-1-b)
C:\ 總檔\89\89118428\891 18428(替換）-1. ptc 第27頁 1254048 案號 89118428 年月曰 修正 五、發明說明（22) 為其特徵之下式所示之羧酸化合物之製法；
令式（m-1) (IIM) 所示化合物中之酯化合物，以具有酯不對稱水解能力之酵 表、微生，物之培養液、該微生物菌體、或該微生物菌體處 理物予以處理，並由此處理液中單離採集為其特徵之下式
(川-1) 所示化合物中之酯化合物，以具有酯不對稱水解能力之酵 表、微生物之培養液、該微生物菌體、或該微生物菌體處 理物是存在下進行處理，並由此處理液中分離除去下式所 示之羧酸化合物
C:\總檔\89\891 18428\89118428(替換）-l.ptc 第28頁 1254048 89118428 五、發明說明（23) 修正 為其特徵之下式：
COOH
NHH3C^COOR3 (iii.^a) 所示化合物中之酿化合物之製造方法；R3為曱基之上述各製造方法； R3為乙基之上述各製造方法； ^中斤使用之酵素為酯酶、蛋白酶、或騰凝乳蛋白酶 之上述各製造方法；U生物為選自桿菌屬、微球菌屬、或放線菌之細菌微 生物之上述各製造方法； /iiί為選1曲霉屬、根霉屬、散囊菌（Nannizas)屬、 或二霉屬之霉菌微生物之上述各製造方法；為L自珠函屬、酵母屬、或Digoascus屬之酵 母微生物之上述各製造方法； 之=之ΪΪ;;法E、F、G、H中之包含單-光學異構物 令下式 _
HX
COOH
檔\89\891 18428\891 18428(替換
c:\總 )·1.ptc 第29頁 1254048
Ml 8911^9« 五 發明說明（24) 月 曰 修正 = ΐ = =有機驗進行光學分割為其特徵 酸之製造方法； 、之2 (2,3,4~二鹵苯胺基）-丙 令下式 X2〆 ΝΗ
^KC^COOH :==:::;=:驗處理’取得2-(2,3,4-三 非對映旦橋物越^子，、構物之一、與光學活性有機鹼之 其特徽I由-二^ ^ a將該非對映異構物鹽予以酸處理為 乂、二=一光學異構物所構成之2-(2,3,4-三_苯胺 基）~丙酸之製造方法； 光學活性有機鹼為下式 r8vr9
R1C
Ary|*^j\/ (式中/ Aryl為意指示具有鹵原子、硝基、氰基 '胺曱醯 土、奴數1至6個之烷基、或碳數丨至6個之烷氧基 R8、R9及P分別獨立為 土 ① 亦可具有鹵原子、碳數1至6個之烷基、碳數1至β個之 鹵烷基、碳數1至6個之烷氧基、硝基、胺甲醯基、或氰基 之笨基、 ② 亦可具有鹵原子、碳數1至6個之烷基、碳數1至6個之 鹵烷基、碳數1至6個之烷氧基、硝基、胺甲醯基、或氰基 c:\ 總檔\89\891 18428\89118428(替換）-1.ptc 第30頁 1254048 年 ----Ε^_^9Π842δ 五、發明說明（25) '^ J~修正 之芊基、 ③ 碳數1至6個之烷基、 ④ 氫原子） 所示化合物之上祕口口 本與、羊W 士 4早一之光學異構物的制ϋ 先學活性有機驗為 7 7衣造方 的製造方法；巧本基乙私之上述單一之 心驗為Η對-甲苯基)乙胺之上 子異構物的製造方法； 叫光學活性有機鹼為卜苯基_乙—（對-甲笨美 單一之光學異構物的製造方法； 更且，關連於製法E、F、G、Η中之包含 之分離之製造方法； 令下式 X2〆 岬Η
^CCOOH 所示之羧酸化合物，於下式
R7-0H 所示之化合物及酸觸媒存在下進行處理為其特 示酯化合物之製造方法； ^
SNH X2〆 h3c 法； 光學異構物 [單一之光 ，胺之上述 光學異構物 徵之下式所 sC〇OR7 令下式 C: \總檔\89\891】8428\89118428(替換）-】.Ptc 第31頁 1254048 案號 89118428 Λ_ 修正
五、發明說明（26) X2，丫 X3 ,、
H3c" COOH 所示之魏酸化合物，於下式
R7 - 0H 所示之化合物及酸觸媒存在下進行處理為其特徵之下式所 示酯化合物之製造方法；
更且，關連於製法E、F、G、H中之包含單一光學異構物 之分離之製造方法； 令式（瓜-1-b)
(11卜1七） 所示化合物中之酯化合物，於鹼存在下進行處理為其特徵 之消旋體下式
COOR (IIM) 所示化合物中之酯化合物之製造方法； 鹼為含氮雜環化合物之上述酯化合物之製造方法； 驗為1，8-二口丫雙環〔5，4，0〕十一石炭_7_稀（DBU)或1，8-二吖雙環〔4, 3, 0〕十一碳-5 -烯（DBN)之上述酯化合物之
C:\ 總檔\89\89118428\891 18428(替換）-1. ptc 第32頁 1254048
----案號 89118428 五、發明說明（27) 製造方法； 鹼為鹼金屬或鹼土類金屬之碳酸鹽之上述酯化合物之 造方法； 4%為碳酸鉀之上述g旨化合物之製造方法； ^且，關連於製法E、F、G、H;之包含單一光學異構物 之分離之製造方法；
COOR3 令式（Π-1 -b) (IIM-b) 所不化合物中之酯化合物，於鹼存在下處理消旋化後，進 行水解為其特徵之下式所示之消旋體羧酸化合物之製造 法；
驗為金屬醇酸鹽之上述消旋體羧酸化合物之製造方法； 驗為第三丁醇鉀之上述消旋體羧酸化合物之製造方法； 驗為鹼金屬或驗土類金屬之複酸鹽之上述消旋體魏酸化 合物之製造方法； 鹼為碳酸鉀之上述消旋體羧酸化合物之製造方法； 關連於製法A、B、E、G、I中之式（V-a)化合物之製造方 法； 令式（IV-a)所示之化合物
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驗為氮氧化钾之上述式（vji)化合物之製造方法； 相關私動觸媒為四級銨鹽或冠醚之上述式（％ _ &)化合物 之製造方法； 方:間移動觸媒為四級敍鹽之上述式…)化合物之製造 一四級，鹽為氯化四正乙基銨、氣化三曱基苄基銨、氯化 基卞基知：氟化二曱基苯基銨、或氫硫酸四丁基銨之 上述式（VI-a)化合物之製造方法； _ 關連於製法A、C、E、F、G、Η、I、J中之酯化合物的還 原工程； 令式（ΙΠ-1-a)所示之化合物
(MM-a) 於非質子性溶劑中，經由硼氫化金屬化合物及醇 其特徵之式（IV-a)所示化合物之製造方法； 处马
式（m-1-a)所示之化合物為酯化合物 合物之製造方法； 之式（Π-a)化
R3及R7均為碳數1至6個之烷基之上述式（IV 製造方法； a物之
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1254048 五、發明說明（30) 修正 R3及R7均為甲基之 R3及R7均為乙其 逑式（IV-a)化合物之製造方法；非t子^上基之上述式。V-a)化合物之製造方法； 非貝子性溶劑為士竑壬n 化烴類及醋酸s旨所以⑽類、鏈烧、環鏈烧、鍵、鹵 m-a)化合物之各製化合物中選出之溶劑之上述式非質子性溶劑為#永# k， 製造方法； 馮方香私烴類之上述式αν-a)化合物之各 非質子性溶劑為鏈院之上述式（iv_a)化合物之各製造方 ^貝子性，谷劑為環鏈烷之上述式（I V-a)化合 法； 物之各製造 非質子性溶劑為醚之上述式（IV_a)化合物之各製造方 非質子性溶劑為鹵化烴類之上 造方法； 化合物之各製 非質子性溶劑為醋酸酯類之上述式（1[ 方法； 法 & )化合物之各製 醇為一級醇之上述式（I V-a)化合物之各制、Α 士 硼氫化金屬化合物為硼氫化‘衣迈方法； 各製造方法； 造方法； 方 納之上述式f Τ V 、， k忒uv-a)化合物 X1、X2及X3均為氟历 q机原子之上述式（IV-a)化人榀 法； ）化口物之各製造 程； (：:\總檔\89\891 18428\89118428(替換）-1
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C:\ 總檔\89\89118428\89118428(替換）-1. ptc 第37頁 1254048 案號 89118428 年月曰 修正 五、發明說明（32)
(丨丨卜1) (式中，X1、X2及X3分別獨立意指鹵原子，R3為意指氳原子 或烷基）； 式（ΙΠ-1-a)所示之化合物
X2, 丫 'NH ’'H C、、、C〇〇R° (NM-a) 3 (式中，X1、X2及X3分別獨立意指鹵原子，R3為意指氫原子 或烷基）； 式（瓜-1-b)所示之化合物
(lll-1-b) (式中，X1、X2及X3分別獨立意指鹵原子，R3為意指氫原子 或烷基）； R3為氫原子之式（m-1)、式（瓜-1-a)、或式（m-1-b)之 各化合物； R3為曱基之式（m -1)、式（m-:i - a)、或式（m -1-b)之各 化合物； R3為乙基之式（瓜-1)、式（m-1-a)、或式（m-Ι-b)之各 化合物； 式（V )所示之化合物
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C 丄總檔\89\891 18428\891 18428(替換）-1. ptc 第39頁
X1 1254048 _麵89118428_年月日 修正_ 五、發明說明（34) 基、碳數1至6個之烷基、或碳數1至6個之烷氧基之方基， R8、R9及R1G分別獨立為 ① 可具有鹵原子、碳數1至6個之烷基、碳數1至6個之鹵烷基、碳數1至6個之烷氧基、硝基、胺甲醯基、或氰基之 苯基、 ② 亦可具有鹵原子、碳數1至6個之烷基、碳數}至6個之 鹵烷基、碳數1至6個之烷氧基、硝基、胺甲醯基、或氰美 之苄基、 & ③ 碳數1至6個之烷基、或④ 氫原子） 所示之化合物之上述鹽； 光學活性有機鹼為丨—笨基乙胺之上述鹽； 1-苯基乙胺為（R)-(―1)^ —苯基乙胺之上述鹽； 光學活性有機鹼為丨—（對—甲苯基）乙胺之上述鹽； 光學活性有機鹼為卜笨基_2 —(對—甲笨基）乙胺之上述 1-苯基-2-（對-曱苯基） 甲苯基）乙胺之上述鹽； 乙胺為（S)-(4)-1-苯基—2 —(對一 X2及X3為氟原子之上述各鹽； 更且，本發明為上述之 所製造之式（ΥΙ-a)化合物 所示化合物（左氟沙星）之 各製造方法及經由使用各化合物 之下式 h3c〜ί入3製造方法，根據製法A 之任一
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1254048 案號 89118428 年月曰 修正 五、發明說明（35)
(Vl-a) 種方法取得式（VI-a)所示之化合物 令此化合物以三氟化硼化合物處理變換成下式所示之硼嵌 合化合物 （3
此化合物以4-甲基哌畊反應作成下式所示之化合物 〇
並將此化合物之棚嵌合物予以切斷除去之各製法所構成為 其特徵之方法。 更且，本發明為關於以下之各製造方法。 上述左氟沙星之製造方法 之製造方法為製法A ; 上述左氟沙星之製造方法 之製造方法為製法B ; 上述左氟沙星之製造方法 之製造方法為製法C ; 上述左氟沙星之製造方法 之製造方法為製法D ; 上述左氟沙星之製造方法 其中式（VI _a)所示之化合物 其中式（VI-a)所示之化合物 其中式（VI _a)所示之化合物 其中式（VI-a)所示之化合物 其中式（VI-a)所示之化合物
C: \總檔\89\89118428\891 18428(替換）-1 .ptc 第41頁 1254048 案號 89118428 五、發明說明（36) 之製造方法為製法E 上述左氟沙星之製 之製造方法為製法F : 上述左氟沙星之製 之製造方法為製法G ： 上述左氟沙星之製 之製造方法為製法Η ： 上述左氟沙星之製 之製造方法為製法I ; 上述左氟沙星之製 之製造方法為製法J ； 上述左氟沙星之各 三氟化硼與醚化合物 上述左氟沙星之製 化硼二乙醚複合物或 上述左氟沙星之製 烷胺存在下之反應； 上述左氟沙星之製 胺；等0 月 曰 修正 造方法， 造方法， 造方法， 造方法， 其中式（VI-a)所示之化合 其中式（VI-a)所示之化合 其中式（VI-a)所示之化合 其中式（VI- a)所示之化合 造方法，其中式（VI-a)所示之化合 製造方法 所構成的 造方法， 二氣化石朋 造方法， 物 物 物 物 物 ，其中三氟化硼化合物為由 三氟化硼化合物； 其中三氟化硼化合物為三t 四氫呋喃複合物； 其中4 -甲基哌畊之反應為三 造方法，其中三烷胺為三乙胺或 :下’說明本發明’首先敘述本案說明書中所記載之取 基。 X1、X2及X3分別獨立表示函原子，且以氟原子為佳。 R1為表示離去基。離去基可為_原子、亦可具”’有取代基
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1254048 五、發明說明（38) 基之芳烧基、亦可具有取代基之醯基等。 亦可具有取代基之烷基可列舉甲氧曱基、曱氧乙基等。 亦可具有取代基之芳基可列舉笨基、二曱氧苯基、對一 曱氧苯基等。 & 亦可具有取代基之芳烷基可列舉α —苯乙基、辛基、硝 苄基、三苯曱基、曱苯曱基等。 土 亦可具有取代基之醯基可列舉乙醯基、甲氧乙酿基、三 氟乙醯基、氣乙醯基、特戊醯基、曱醯基、 醯、對 -甲氧辛基、對-頌基苯甲醯基等。 本甲 R4以亦可具有取代基之醯基為佳，且以對—硝基苯甲醯 基為佳。 R5及R6分別獨立表示烷基，且以甲基或乙基為佳。 R7為表示羧基之保護基，且其可同前述”中所示之基。 Υ為表示烷氧基、函原子、或二烷胺基（烷基可為碳土 J6個 '烷基，且其可為相同或相$，更佳為相同者），1 中以烷氧基為佳。烷氧基可為碳數i至6個之烷基； 氧基或乙氧基為佳。 且Μ甲 尚：上述工程圖中雖僅示出單一種異構物之 但若使用化合物（π-a)立體構型為相反者，則亦可^丄 成^ 一種異構物。又，若使用消旋體之化合物（H )，則； 取得消旋體之化合物（v I)。 則可 以下，以各工程詳細說明本發明。 丄匕合物（I )至化合物f D之工程 第44頁 C: \總檔\89\89118428\891 18428(替換）-1 .ptc 1254048 案號 89118428 五 、發明說明（39)
COOR 修正
CH.OR P-1) (|„_2) 令化合物（I )與化合物（Π )，於鹼存在下反應則可取得 化合物（Π )。反應通常於溶劑中實施。 化合物（Π )由取代基R2之定義而言，可為化合物（Π -1) 或化合物（Π-2)之任一種。又，於化合物（Π)中，可用於 製造LVFX者為光學活性體，具體而言，於製造LVFX上必須 以異構物之一的化合物（Π -a)。關於化合物（n -1)及化合 物（Π-2)均為符合，於LVFX製造上必須之化合物為化人二 (Π-卜a) ° 及化合物（Π - 2 - a )’此些化合物為如下所示。 R1 H3C 人 R2 R1 HX^R2 H3C 义 COOR3 HX^COOR3 (II -a) OR4 h3c R1 ⑴-2-a) 之可根據各種)方法實施’且亦可)由乳酸 例如，化合物（Π - 1〜a)可A 、 』為將乳酸之酯化人礼 ~χτΤ亦ό： .宜_ Jr» 4呈 口 斗为白勺赛爭 氣酉香酉楚 ^ 4匈將乳酸之酯化入 變換成可離去基而取得。例^ ^ •々叼幾其^ I W如，除了以醋酸酐鈿 乂暴 , % ' 厂于：ί M m «X St in - _ 酐作用：’變””氧基、三I乙醯氧基以外二氟赠 氣甲烧㈣醯亂、甲4酿氯、對甲苯料氣、，可令〜 酸肝於驗存在下反f ’則可變換成三氟甲烷磺烷續 烷碩醯乳基、冑甲本磺醯氧基等之經取代磺醯氣：基、甲
C: \總檔\89\89U8428\891 18428(替換）-1 .ptc 第45頁 1254048 ---Ml 89118428_年月 n 修正 五、發明說明（40) '~ 一'一"· --------- 後化ίΓ其n:2-a)可將D_乳酸之，化合物的㈣予以保護 後：將竣基部分予以還原變換成經甲I，並將如此所得之 ，基予以保護，其後將預先保護之羥基除去保護基令羥基 设活，並根據先前同樣之方法變換成離去基即可。 又，化合物（Π-2)亦可由i，2-丙二醇取得。即，利用盥 :級^二級經基反應性之不$，首“終端之經基予以保 L 餘的經基變換成離去基即可。若於丙二醇使用 先學活性體，則可取得化合物（jj— 2_a)。 由化合物（I)與化合物（n)可取得化合物（羾），但與化合 物（Π - a)之反應則取得化合物（m — a);與化合物（H — 1)之 反應則取得化合物（Π-1);與化合物（jj-2)之反應則取得 化合物（m-2);與化合物（n-卜a)之反應則取得化合物 (DI -1 - a ) ’與化合物（π - 2 - a )之反應則取得化合物（瓜 - 2 - a) 〇
化合物（I)、與化合物（n —丨）或化合物（U -2)之反應可 在大約相同之條件下實施，以下說明此些反應。
C:\ 總檔\89\89118428\89118428(替換）-1.ptc 第46頁 1254048 號 8911叫〇8
五、發明說明（41) 2 jit Π)2使用量相對於化合物⑴之莫耳數可為1至 矣耳）且較佳為1· 0至1· 1倍之範圍。 萨：可5 :無機鹼、有機鹼之任何- ·，無機鹼可列兴石山 屬之逆妒趟I。 虱鈉、碳酸氫鉀等之鹼金屬或鹼土金 金屬或鹼土金屬之函化合物。 ，、化鉀專之鹼 有機鹼可列舉二乙胺其一 二甲美I脸、Μ Λ一 乙基一異丙胺等之三烷胺；Ν，Ν- Α ^ ^ ，Ν~二乙基苯胺等之碳數1至4個之Ν - 基苯胺衍生物；…2,6_甲基 ：=:烧 至4個烷基取代基之吡啶衍生物等。 方1、有喊數1 行m三t甲院績醯氧基之情況可於有機驗存在下進 仃反應為佳，特別以2,6—二曱基吡 甲烷磺醯氧基、或對—甲贫斿酼条I勹住K為_原子、 或鹼土金屬之0 2 ί/ 基之情況，可於鹼金屬 特別以碳酸鉀存在下進行反應為佳。在下進-反應為佳’ 耳)知之且使^去里，對於化合物（1 )之莫耳數可為1至3倍（莫 耳）且車乂佳為1 · 1至2倍之範圍。 所使用之，谷劑只要不影響反應即可，、一 - 0¾烷等之醚系溶劑；丙酮、甲基乙基酮等之酮系溶劑； N，N-,曱基甲醯胺（DMF)、N，N_二曱基乙醯胺（dmAc)等之 醯胺系洛劑，二氯曱烷、氣仿等之_化烴系溶劑；醋酸曱 酉曰酉曰®文乙酯專之酯系溶劑；甲醇、乙醇、異丙醇（I p a ) 等之醇系溶劑等。
C: \總檔\89\891 18428\891 ]8428(替換）-1 .pt 第47頁 1254048 月 曰 修正 等為佳。：又，二二，石頁酿氧基之情況，以二氣曱烧、氣仿 醯氧基之情況，马瑕^原子、甲烷磺醯氧基、或對-曱苯磺 胺、甲苯、丙liii以^ N一二甲基甲醯胺、N，N一二甲基乙醯 溶劑之使用I:二氣甲烷等為佳。 10至15倍量之對於化合物（1)可為5倍量以上，較佳為 視為1倍量）。&相對於化合物（1) 1克使用溶劑1毫升時 ::為4原用子二炫親基 _ 媒、分子篩^可提高產率。添加劑可為相間移動觸 =動觸媒可列舉氯化回正 XT鹽；18—冠-6、1…等之冠二^ 銨鹽為佳。 助觸媒為# 1其中亦以親油性之回級 之=® μ =，用1相對於化合物（1)之莫耳數可為1至100% 之辄圍’較佳為5至30 %之範圍。
Eh I Τ g口，Π、- 1 )反應時’反應溫度若為所使用溶劑之沸 * _ 17 "，並無特別限定，且通常可為-5至5 0 °C，較佳 為-5至室溫之範圍。X，令化合物（n_2)反應時，通常為 -78至5(TC，較佳為-50至〇t之範圍’且特別以_5()τ至 -30 °C之範圍為佳。 反應時間雖亦受到反應溫度所左右，但可為3〇分鐘至5 日左右終止。 產物為化合物（Π -1 )時，可不單離產物且就其原樣使用
1254048 —__案號 89118428 五、發明說明（43) 年 月 日 修正 於下一工程，因此，可連續進行化合物（1)至化合物（IV) 之工程。 由化合物（Π)製造化合物（IV)之工程必須視化合物（m) 為化合物（m-1)、或為化合物（π-2)而選擇各種不同之方 法0 化合物（Π )亦可根據以下所述之方法進行製造 令化合物（I - 〇)
>3 " (卜 〇) (式中’ X 、X2及X3分別獨立意指鹵原子、ζ為意指胺基或 稍基） 與丙酮酸化合物（酸或酯） ch3cocoor3 (式中，R3為意指氫原子或烷基） 於溶劑中，金屬觸媒存在下，於f夤f 化合物dU。 反應則可取得 此製造方法中可使用的金屬觸媼婪 栋田々八厘紹丄甘& >均卿炼右為接觸氫化反應可 ?用之至屬觸媒即可’並無特別限制 碳、阮來鎳、阮來鈷。 丫杈佳馮鈀/ 方；此反應中為了促進反應，亦 若為於反應中為惰性者即可，脫水劑、且脫水劑 硫酸鎮、I水硫酸納、分子』無：:限制，可使用無水 —△ 師專。此些脫水劑中，以盔皮 硫酸鎂、無水硫酸鈉為佳。 Υ λ ^ ^ 化合物（1-0)與丙_酸化合从 化口物之反應可在添加觸媒量之
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^^_89Π8428 五、發明說明（44) 酸並且於加壓下實施氫化反應，即可更加便利地實施。所 添加之酸可為有機酸或無機酸。可列舉例如鹽酸、確酸、 硫酸、磷酸等之無機酸，經取代之羧酸化合物和經取^之 石黃酸化合物等之有機酸。經取代羧酸可列舉醋酸、三敦醋 酉文、反丁稀二酸等；經取代石黃酸可列舉甲烧石黃酸、三氣甲 烧績酸、苯石黃酸、曱苯磺酸等。所添加之無機酸以赜 硫酸為佳。 風0夂、 所添加之酸亦可添加上述之酸，反應種之丙酮酸衍生 可選擇丙酮酸本身（CH3C0C00H)，且此丙酮酸不僅可作 反應種’且亦可兼併擔任作為反應促進劑。 ”、、 、所添加之酸量可為觸媒量，且於丙酮酸以外之酸之 況，可相對於化合物（卜⑻之莫耳數以i至3〇 %(莫 $ 7丙_ I^本身擔任反應促進效果時，相對於化 (I -0 )之莫耳數可為等莫 物 /5 m ^ ^ ^ ^ , 吴斗仁右加入夕置過置則可取得 。效果所用之丙酮酸為1至5%(莫耳)： 〉谷劑若為於反應中情性去 用甲醇、乙醇、丙醇；：：：’並無特別限制，且可使 氫咬喃M，4-二“等=酵4之醇系溶劑；二乙趟、四 鹵化烴系溶劑；N，N- - w |田# -、甲烷、虱仿等之 之醯胺系溶劑；其他可 ，N —甲基乙醯胺等 乙酯、水等。X，复卄甲基亞砜、乙腈、丙酮醋酸 >、邪可為混合溶劑型式 此些溶劑中，以醇系、为 奋劑孓式供使用。 異丙酤等為佳。 ’、岭S ”、、，且特別以甲醇、乙醇、
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_111^19118428 五、發明說明（45) 反應溫度雖根據所使 至溶劑之沸點範圍，日^之〉谷劑而異，但通常為以— Μ Ό 反應時間為1至24小昧佳為室溫至溶劑之沸點範圍。 範圍終了。 寻之範圍，且通常為以1至1 6小時之 此方法可在氮翁惠围Λτ 至lOMpa之範圍，較佳實施，且氫壓通常可為〇.lMpa 使用硝基苯衍生物 還原成為胺基（笨胺衍生^) ^本反應日”首先將硝基 應生成亞胺化合物。）’令此胺基與丙嗣酸之幾基反
# 將此亞 化合物 基被還 胺化合 物亦可 令化 造方法 得光學 酮酸化 進行還 亞胺 成0
H3c，、c〇〇R 基氣化成為胺基(此處僅示出亞胺 ΐϋϊ!，一者）。因此’不能稱其可應用硝 物可僅取得始物質。尚’此亞 ^^ "者之異構物或者取得異構物之混合 。任何情況均可應用於此不對稱還原。 ί物(J 生與成丙二:化合物於還原條件下反應之製 活性體之化：;(m'之 合物所生成的亞胺化人 1日%^匕合物（1 一 〇)及丙 原處理而取得。“勿，可在不對稱還原條件下 之不對稱還原反應可根據以下例示之反應條件而達 第51頁 c:\ 總檔\89\891 18428\89118428(替換）-1. ptc 1254048 _案號89Π8428_年月曰 修正_ 五、發明說明（46) ①K.Yamada， J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1， 265 ( 1 9 83 ); S. Ituno, Bull. Chem. Soc. Jpn. , 6 0, 3 9 5 ( 1 9 8 7 ); S. I tuno, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1， 1859(1990); B. T. Cho， Tetrahedron Asymmetry, 3， 1583 (1992); T. Sakai, Synlett., 753(1995); M.
Shimizu, Tetrahedron Lett., 36, 8607 (1995); C.
Bolm, Synlett., 665 (1994); J.M. Brunei, Synlett., 177 (1996); R. 0. Hutchins, J. Org. Chem., 52, 704 ( 1 987 ) 等中所報告之使用硼及鋁化合物之還原反應； ② N· Lang 1 〇is，，Tetrahedron Le11·，48 6 5 ( 1 973 ); w Η. B. Kagan, J· Organomet·Chem·， 90, 353 (1975); X. Verdagure, J. Am. Chem. Soc., 118, 6784 (1996) 等中報告之氫曱矽烷基化反應； ③ 已知以下文獻等中所報告之觸媒氫化反應（Rh觸媒： A. Levi, J, Chem.Soc., Chem. Commun., 6(1975); S. Vastag, J.Mol.Catal., 22, 283 (1984); G.- J. Kang, J. Chem. Soc. , Chem. Commun·, 1 466 ( 1 988 ); W. R. Cullen, J. Mol. Catal., 62, 243 (1990); A. G. Becalski, Inorg. Chem., 30, 5002 (1991); J. _
Bakos, J. Organoraet. Chem., 279, 23 (1985); J.
Bakos, J. Organomet. Chem., 370, 263(1989); J.
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C:\ 總檔\89\89118428\891】8428(替換）-1.卩“ 第52頁 1254048 _案號89118428_年月曰 修正_ 五、發明說明（47) M. Buriak, Organometal1ic, 15, 3161 (1996); M. J.
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五、發明說明（48) 報告之氫移動型還原反應。 光學活性之化合物（IE-l-a)中，羧酸化合物Γ夂 構造） 、多…、卜述
2令該化合物之酯化合物，以具有酯不對稱水解能力之酵 ΐ此微生物之培養液、該微生物菌體、或該微生物菌體處 埋物予以處理取得。 貫施此酯之不對稱水解時，令化合物（瓜)之酯化人 (典“走體)於適當之緩衝液中懸浮，並加入酵素、微生：之 攪；；理=生=、或該微生物菌體處理物並且進行 水ίίΓ 可使用之酵素等者為具有醋不對稱 解：力者即可’ i無特別限定’此酵素可列舉來自微生 動物及植物之市售酵素製劑。例如，可使用各猶之西匕 ®和蛋白酶和胰凝乳蛋白酶。又，微生· :球菌屬、放線菌屬等之細菌；#霉屬、根 屬、青霉屬等之霉菌；念珠菌屬、酵 屬政囊_ 之酵母。 苟呷甘屬、Digoascus屬 Φ ，由上述之酵素和菌體等處理，令化合物（I =構物(對掌體)之6旨部分水解且 以 f酸鹽並溶解於處理液。此時，將此處理液以=! 氣仿、二異丙鍵（IPE)、甲基第二 曰 萃取，則可單錐按隹π亜 第一蜓4之有機溶劑予以 卞取貝口早離I木集不要之異構物（對掌體)化合物（瓜
1254048 案號891彳？ 五、發明說明（49) 月 曰 修正 - l_b)之酯體（參照下述構造式） X2〆 、NH Ihx^coor3 (ΠΙ+b) 尚，於此萃取操作時，亦可 在化合物(瓜小b)萃取前予以過；除斤用二酵素、菌體等 -B)萃取後，將處理液之液性 醚、甲基第三丁醚、醋酸乙酯等之 一異丙 可取得游離體之化合物([卜心之竣：：：：行萃取，則 以酵素、菌體等進行處理之溫度 。 圍，且較佳為20 °C至40 °C之範圍。 ”、、至60 t之範 範^此時之處理液pH可為4至9之範圍，且較佳為_之 以酵素、菌體等進行處理之時間可為4小時至 圍’且較佳為8小時至5 0小時之範圍。 處理液中之化合物（Π])濃度通常為 至20%之範圍進行，且較佳為〇5%至5%之範圍例為0 酵素、微生物之培養液、該微生物誌 體處理物之使用量並無特別限定I;;成==物； 相對於化合物（m-ο之重量比為0.05倍至〇5倍為適當/ U用將化合物（nr小。之醋切斷 辨識不”能力之酵素、微生物之培養液、該微生物菌有 體、或鑪被生物菌體處理物，則可取得化合 羧酸化合物。 ； C:\ 總檔\89\891 18428\891 18428(替換）·1 .ptc 第55頁
消％體之化合物（皿_丨）之羧酸化合物，可經由形成光學 活性有機鹼與非對映異構物鹽並且令其晶析，則可分離出 f構物（對掌體），更且，如此處理所生成之鹽可使用適當 /谷劑並且進行再結晶，則可經由立體異構物取得純鹽。
將如 分離出 此處 不包含 之程度 本發 即，於 立體異 之驗組 示構成 處，所 上不含 形成 X2· γ 'NH H3C 人 COOH 鹽予以酸處理 ( NH ， H3C，、_ ^3c^COOH 此處理所生成之非對映異構物— 化合物（及化合物（m-1-b)之羧i化 所謂之「由單一（光學）異構物 其他（光學）異構物之情況，但 ’則亦可含有其他之異構物。 明所謂之「立體異構物之純鹽 構成鹽之酸和驗存在立體里構 構物所構成之酸、或同樣由一 合所生成之鹽則稱其為立體異 鹽之酸與鹼為經由任一種立^ 謂經由一種立體異構物所構成 有其他異構物之狀態。 此類鹽可使用之光學活性有機 RV9 所構成」，不 若為不影響物 」為如下述之 物之情形中， 種立體異構物 構物性純者。 異構物所構成 ，為指化學上 鹼可列舉例如 ，則可 合物。 僅完全 理恒數 物質。 特一種 所構成 即’表 0此 且實質 售
Aryl· .R jo Η
案號 89118428 (51) 月 曰 修正 1254048 五、發明說明 基、碳數1至6個之烷基、或碳數丨至6個之烷氧基之芳基， R8、R9及R1G分別獨立為 ①亦可具有鹵原子、碳數1至6個之烷基、碳數】至6個之 鹵烷基、碳數1至6個之烷氧基、硝基、胺甲醯基、或 之苯基、 ②亦可具有鹵原子、碳數1至6個之烷基、碳數丨至6個之 画烷基、碳數1至6個之烷氧基、硝基、胺甲醯基、或氰美 之笮基、 & ③ 破數1至6個之烧基、或 ④ 氫原子） 第1位為經芳基所取代之光學活性之乙胺衍生物（1 — 衍生物） $ 此處芳基可例示笨基、萘基，此些芳基之芳香環可 有1個以上之函原子、硝基、氰基、胺曱醯基、碳數丨^具 個之烷基、或碳數1至6個之烷氧基，且亦可有多種一6 上之此些取代基。 U以 此類光學活性驗可例示1 —苯基乙胺、1 —(對-甲苯基） 胺、或1-苯基-2-（對-甲苯基）乙胺。 己 此些驗中’可與化合物（羾一 1 -a)中之羧酸化合物組合、 且進行有利之鹽形成的光學活性鹼可列舉（R)_ ( + ) — ^迷 乙胺、（R)-( + )-l-(對-曱苯基）乙胺或+ 笨基基 -2-（對-曱苯基）乙胺。 又’可與化合物（ΠΙ-1-b)中之羧酸化合物組合並進行 利之鹽形成的光學活性鹼可列舉（S )-( + ) — i —苯基乙胺、
1254048 案號 89118428 修正 五、發明說明（52) (S)-( + )-1-(對-曱苯基）乙胺或（R) -（ + )-1 -苯基-2 -（對-曱 苯基）乙胺 方面，1 -，且亦可 。可列舉 并呋喃等 活性驗之 同倍莫耳 的鹽予以 之溶劑可 族或芳香 丁醇、第 基第三丁 醚系溶劑 胺系溶劑 化烴系溶 此些溶劑 用之溶劑 倍左右之 的鹽予以 用之溫度 之溫度下 時間通常 將羧酸鹽 另一 芳香環 族雜環 喃、苯 光學 可使用 將目 所使用 等之脂 醇、正 醚、甲 烷等之 等之醯 等之鹵 酮等。 所使 50重量 將目 通常所 沸點間 反應 又， 芳基乙胺衍生物之芳香環不僅可為羥系之 為含有硫原子、氮原子或氧原子等之芳香 例如嚷吩、苯并。塞吩、吼π定、異VT奎琳、吱 0 使用量相對於魏酸化合物之莫耳數，通常 以下。 各種溶劑。 苯、二曱苯 醇、異丙 、二異丙 烷、1，4 -二峭 甲基乙醯胺 晶析或再結晶時之溶劑可使用 列舉正己烷、正戊烷、苯、曱 族烴系溶劑；曱醇、乙醇、丙 三丁醇等之醇系溶劑；二乙醚 醚、四氫口夫喃、1，2-甲氧基乙 ;N，N-二甲基曱醯胺、N，N-二 ;氣仿、二氯曱烷、1，2-二氣乙烷（EDC) 劑。其他可列舉水、乙腈、醋酸酯類、丙 可單獨或組合多種。 量通常為1至100重量倍左右，較佳為2至 範圍。 定，但可為 使用溶劑之 晶析或再結晶時之溫度雖無一 條件，具體而言可在冰冷至所 進行。 為1至2 4小時之範圍。 導成游離體可以酸進行處理，且可以鹽
C:\ 總檔\89\89118428\891 18428(替換）_l.ptc 第58頁 1254048 曰 修正 案號 89118428 五、發明說明（53) 酸、硫酸等無機酸進行處理，1士 w、〜士 可單離Λ來。 〃-人以有機溶劑進行萃取則 製造左氟沙星所使用之異構物（對掌體）為化合 -卜a)，因此另一異構物之化合物（瓜—1-b)就 利用價值。此化合物（π-1-b)中之和儿人^ 、原樣並無 在下處理而被消旋化。根據此方、、&曰σ可經由在鹼存 轉換成必要的異構物。方法，則可將不要的異構物 此異構物反應中可使用之溶劑可 之溶劑可列舉正己烧、正戊燒、·、； J種：：:/:使用t 族或芳香族烴系溶劑；甲醇、7龄 本等之脂 醇、第三丁醇等之醇系溶劑；2酸丙醇思異丙醇、正丁 三丁醚、四氫呋喃、1，2-甲氧 ,、、一異丙醚、曱基第 系溶劑；N，N-二甲基曱醯胺、:N_ :乂4_二《院等之峻 系溶劑；氣仿、二氣甲&、二氣：土乙醯胺等之醯胺 其他可列舉水、乙腈、醋酸；：5專之_化烴系溶劑。 獨或組合多種。 ““曰類、丙_等。此些溶劑可單 此些溶劑中，以曱苯等之婪 胺、N，N-二甲基乙醯胺等之酿胺^ =及N，N—二甲基甲醯 反應溫度雖根據鹼之種類用二1。 _7代至溶劑之彿點，且較= 使， 反應時間通常⑸至“小時=至=之彿點。 之範圍。 卞之辄圍，且較佳為1至16小時 鹼可為有機或無機之任何— 金屬，例如鈉、鉀、鋰、鎮—f哲且可使用鹼金屬或鹼土 、約專之氫氧化物、碳酸鹽、 第59頁 C·· \總檔\89\89】18428\89〗18428(替換）-l pic
Ά% 8911RA9S 1254048 曰 五、發明說明（54) 碳酸氫鹽及醇鹽箄·舞^ ^ 化物；正丁鐘、甲^納、風化卸、氫化裡等之金屬氫 藥，·三乙胺、Ν，Ν-:異丙：異：ί醯胺鐘等之院基趣試 8 -二吖雙環〔5 4 〇〕+ 土乙胺之二級胺類、其他、1 「4 3 η〕工 / 十—碳_7_烯（DM)、i，8-二吖館 / 物；二甲基苯胺、-,其—甲/馬琳寻之合乳雜環化合 此此鹼中，以丨8一基本胺等之N，N-二炫基笨胺等。 ⑽)一等之含氮^化二人1雙環〔5,4,0〕十一碳 金屬之金屬醇鹽^!^鉀（卜編㈣之驗金屬或鹼土類 鹼之使用量通常為相對於化合物（羾—丨― 莫耳數，使用0.1至15倍量之範圍，且 -曰化合物之 左右。 佳為1至5倍莫耳 又為了促進反應則亦可在漠化四丁基錢、户 乙銨等之四級銨鹽；碘化鉀、碘化鈉等之鹼令，化爷基三 金屬之碘化物；及冠醚等存在下進行。 双 屬或鹼土類 化合物（m-1 -b)於鹼處理令其消旋化後，奸 變化成化合物（m-i)之羧酸化合物。 ！由水解則可 溶劑可使用各種溶劑，其可列舉例如正己^ 、 醇 苯、甲苯、二曱苯等之脂族或芳香族烴系溶:：2烷、 乙醚、二異丙醚、曱基第三丁醚、四氫吱喃·、事系’容劑，二 基乙烷、1，4-二4烷等之醚系溶劑；N，N-二甲L 2一二曱氧 甲基乙醯胺等之醯胺系溶劑；氯仿、_ ^曱酿胺、 ^ 、二氯曱烷、1 丙醇、異丙醇、正丁醇、第三丁醢笙+ TSi、乙 寻之鞟系溶劑； N，N- A 9
1254048 一年月 曰 1S_89118428 五、發明說明（55) 2 -:氯乙烷等之由化烴系溶劑 酸醋卖:：丙剩等。此些溶劑可翠獨或組合多1乙月月1 此些冷劑中’以甲苯等 胺、二甲基乙醯胺等之醯胺系為佳。，N -甲基甲酿 78反Γ應二度：根據鹼之種類和使用之溶劑而異Μ曰可為 -78 C至广劑之沸，點，且較佳為室溫 仁了為 反應時間通常為⑽小時之範圍，且二弗點; 之範圍。 权佳為1至1 6小時 驗可為有機或無機之任何一 金屬，例如納=金屬， 碳酸氫鹽及醇鹽等；氳化鈉、氫化鉀、匕，、妷酸鹽、 化物；正丁鋰、甲基鋰、_ κ ^化鋰等之金屬氫
樂；三乙胺、u-二異丙基乙胺等之三級 8-二 π 雙環〔5,4, 〇〕十一碳_7_烯（1) 1、_其他、U 〔4,3,〇〕壬一5_烯（DBU)、Ν_甲基嗎琳等之4雙環 物；二甲基苯胺、二乙基苯胺等之N，N_ 雜壞化合 此些鹼中，以第三丁氧鉀箄 人 烷基本胺等。 鹼金屬或鹼土類金屬之碳酸鹽為佳。 意及反^鉀專之 驗之使用量通常為相對於化合物（瓜 莫耳數，使用0.1至15倍量之範圍，且佳1酯化合物之 左右。 佳為1至5倍莫耳 又，為了促進反應則亦可在溴化四丁美 ^ 乙銨等之四級銨鹽；碘化鉀、碘化鈉等=t、虱化苄基三 金屬之碘化物；及冠醚等存在下進行。奴金屬或鹼土類 _ C:\ 總檔\89\89118428\89118428(替換）-1·?^ 第61頁 1254048 曰 iJI_89n8428 年 五、發明說明（56) 硫酸等=解$使用酸或驗進行，且於酸解中可使用鹽酸、 屬氫氧：物H中可t用氯氧化納、氫氧化斜等之驗金 鈉、碳酸1i夂納、碳酸钟等之驗金屬碳酸鹽；碳酸氫 水溶以驗金屬碳酸氣鹽等之驗，且驗通常為: 微物微生物之培素液、該微生物菌體、或該 之水之水解反應’或者於驗性或酸性條件下 >鮮所侍之化合物（JJJ 、Φ 換成酯化人铷e 之竣馱化合物，可依常法變 广化口物。即’於酸觸媒之存在下，以醇類處理即
R7 - 0H 所使用之醇類可列舉曱 醇。經由此些醇』二丙醇、異丙醇、正丁 點之：門1! 醇類而異，但可為_78。。至醇類沸 酸、# @=為至溫至醇類沸點。所使用之酸可列舉鹽 ;，：酸等。其他之略化方法為在調製醯基氯 後’與醇類處理進行酯化之方法。 廡：尸：t H不對稱水解反應或酸和鹼存在下之水解反 :則；Ϊ a)中之羧酸化合物，與各種胺類形成 ;。，製中可使用之胺以脂溶性高之胺為 # = +例如％己胺等之環狀烷胺類；苄胺、苯乙胺 胺為更佳。邐也胺：：可…為佳，且以環己 用之#杜1二t 依吊法再結晶並且精製。精製所 " 、田木用如前述之光學分割條件。如此處理所
1254048 五、發明說明（57) 以酸處理則可導 又，酯化所使用 則可不進行取得 得化合物（m-i)中之羧酸化合物之胺鹽 出游離體。其後經由上述方法則可騎化 之酸量，相對於羧酸鹽之莫耳數為^量 此游離體1操作即可進行酯化。 物（HI - 1 )至化合物O V)之工至 J化=瓜;η還原則可取得化合物(IV)。反應可在溶 釗中、运原训存在下處理。此還原所使 以C00R3部分為醋者為特佳。 "ν 還原劑可列舉删氫化鈉、蝴氫化鐘，化妈、爛氫化 蓉：鼠Π魏納等之蝴氫化系還原劑；氫化链 =荨之虱化鋁糸還原劑等。還原劑以硼氫化系還原 佳，且以硼虱化鈉為特佳。 還原劑之，用量相對於化合物（瓜])莫耳數以L】至2. 5 仏（莫耳）’較佳為1· 1至丨· 5倍之範圍。 可使用之溶劑若為不影響反應則無特別限定，其可列舉 甲醇、乙醇、異内醇、第三丁醇等之醇系溶劑；二乙喊、 四虱呋喃等之醚系溶劑等。溶劑以醇系溶劑為佳，且以里 丙醇為佳。使用異丙醇時，甲醇相對於化合物（皿—i ^ 耳數若添加0.5至5倍（莫耳），較佳為添加〇 5至2倍則促 進反應。 反應溫度若為對反應不造成不良影響之溫度即可，且 佳為0至60°C，更佳為室溫至5(rc之範圍。反應 ^ 小時至20小時之範圍。 局1 本案發明者進一步檢討此還原反應，結果發現對於式
1254048 修正 五、發明說明（58) (瓜1 )中之光學活性體實施還原反痺時，選摆韭& ^ — (非質子性溶胸為溶劑，並：以下=:、：: 作為還原劑則可進行處理。，二=:光夂屬:化物 體反轉：ΐ:!:貫施本工程之還原反應，則令-部分立 姐汉轉且造成光學純度降低。 物金使：金屬蝴氣化合物或金屬氫化銘化合 氫化鉀:、硼=氫化鈉“朋氫化鋰、硼氫化鈣、硼 物；氯化㈣等之金屬氯化紹化合物❶其㈡：】 « ，化合物為佳，且以硼氫化鈉為特佳。 ' 還原劑之使用量相對於化合物（ 倍（莫耳）夕鉻FI屯从 邳、m丄叫之莫耳數以1至5 、）之乾圍為佳，且較佳為1 · 1至2倍左右。 本工程以使用非質子性溶劑（〇tic :等：ΠΓ:容劑可列舉正己院、正戊烧、環:二 =專之方香族烴系溶劑；二乙醚、二異丙 2 越、四氫咳喃、1，2-二甲氧基乙烧、1>4_二4= 丁 溶劑；氯仿、二氯甲烷、丨2_二 j烷專之醚糸 劑。其他亦可使用萨 p 〒烷專之_化烴系溶 種。1了使用…曰類等。此些溶劑可單獨或組合數 此些溶劑中，以正己烷、 異丙醚、甲基第二丁醚篝^兀 日矢烴系溶劑及二 系溶劑為佳 喊…糸溶劑；甲笨等之芳香族煙 所加入之醇類以一級醇為佳，且以甲 使用量相對於化合物（J3U 為特佳。醇類之 a)以3至20倍s之範圍為佳，
C:\am\89\891 18428\89ll8428(#^)-l.ptc 第64頁 1254048 修正 案號 89118428 五、發明說明（59) 且較佳為4至1 5倍左右。 μ二應’皿度雖根據:谷劑而異，但可為，至溶劑沸點之 靶’ 士較佳為i 〇。。至溶劑沸點範圍之溫度。 應時間可為1至24小時之範圍，且通常為以2至16小時 左右終了。 ^ π ~ 對於光學活性化合物不會異構化實施本工程之還原反應 :於I :化口物（^ 1 —a)與還原劑加至非質子性溶劑中， 並於，、令添加醇類（攪拌下）之順序進行為佳。 ikiii勿（瓜-2)一異化合tQV)之工 i 令化合物（Π-2)脫保護則取得化合物（IV)。 脫保護雖根據使用作為羥基保護基2R4種類而異，但可 ，據π種類並以此領域所適常使用之方法進行即^。即， 若為芳烷基（芳甲基）和芳烷氧羰基則可使用接觸性氫化分 解反應，若為醯基則可使用酸和鹼進行水解反應，若為俨 氧羰基和醚類則可使用酸進行分解，其化，亦;使用於= 酸中之鋅處理等反應。 …曰 也_合物（I V)至化合物（V)之工裎 本工程為於化合物（IV)中加入下式 γ、 COOR5 人CO〇R6 丨» (式中，R5及R6分別獨立表示烷基，γ為燒氧 或二烷胺基） 土、鹵原子、 所示之亞曱基丙二酸二烷酯衍生物並且進行 加熱，或者令
C:\ 總檔\89\891 18428\89118428(替換）-1. ptc 第65頁 1254048 修正 曰 MM 8911842«_生 五、發明說明（6〇) 2; t (#!?與亞甲基丙二酸二烷酯衍生物於溶劑中、鹼反 :間活動觸媒存在下處理，取得化合物⑺。 -反 進行:ΐΐϊ'Γ。)中加入亞甲基丙二酸二烷醋衍生物並且 亞甲基丙二酸二烷酯衍生物相對於化合物（丨 以反至庫3:(/Λ)為佳，且較佳為u5至u倍之範圍 反應；造成；劑=，且所使用之溶劑若為對 香族烴系溶劑。 ""甲本一曱本專之芳 反應可在無溶劑、或使用甲_ 劑作為溶劑進行為佳。 一甲本專方香私烴系溶 反應溫度若為溶劑沸點為止之 定，但以loot至溶劑彿點為止之 %·，，、特^限 亦被反應溫度所左右’但通常為i小時至i日玖了一間雖 ②化合物(IV)與亞甲基丙二酸二烷醋衍生物於容 鹼及相間移動觸媒存在下處理之方法。 、岭Μ中， 亞曱基丙二酸二烧酿衍生物相對於化合物（ 以1至3倍（莫耳）為佳，且較佳為1.05至2倍之範圍4耳數 溶劑若為對反應不造成影響者 可列舉正己院、正戊烧等之脂族煙類；苯U限定，其 等之芳香族煙系溶劑；二乙醚、二異丙醚、甲 〜甲笨 :：氫呋喃、1,4-二烷等之醚系溶劑；丙二、 基嗣4之嗣系溶劑；Ν，Ν-二甲基曱醯胺、Ν，Ν—二:基乙 胺等之醯胺系溶劑；m、氣；：乙醯 岡丨^ &糸溶劑；
C:\ 總檔\89\891 18428\89118428(替換）-1.ptc 第66頁 1254048
1254048 曰 修正 ^^89118428 五、發明說明（62) 耳Γ，之且使/Λ相對於化合物（ίν)之莫耳數以1至15倍（莫 # Κ土為以1至3倍之範圍。 、 力入添加劑則可令反岸產率古 間移動觸媒、分子篩等。 革獒同且添加劑可列舉相 相，移動觸媒可列舉氯化四 銨、氣化三乙美芏莫於軋化一 f基卞基 美銨虱化三甲基苯基銨、氫硫酸四丁 ^ 孤，8訄―6、15 —冠-5等之冠醚等。 冰加划以相間移動觸媒為佳，苴 鹽為佳。 巧丨王八甲亦以親油性之四級銨 +此類相間移動觸媒中，以氯化四正己基㉟、氣化 卞基f、氯化三乙基爷基銨、氯化三銨、 四丁基銨等之四級銨鹽為佳。 虱&酉夂 相間移動觸媒之使用量相對於化合物（n)之莫 用1%至100%之範圍，且較佳為3%至3〇%左右。、 反應溫度雖根據鹼之種類和所使用之溶劑而異，但 :8。C至溶劑沸點，且較佳為室溫至6〇。。，更佳為室溫左、 了反應時間可為1至24小日寺，且通常為u12小時左右終 產物之化合物（V)可未單離且就其原樣使用於下述工 程，並且亦可連續進行化合物（IV)至化合物（νι)之工 化合物（V)至化合物（Vη 令式（ν)所示之化合物進行分子内閉環，則可取得式 m)所示之化合物。纟工程為於溶劑中，鹼及相間㈣觸 C: \總檔\89\89118428\89118428(替換）-1 .ptc 第68頁 1254048 案號 89118428 年月曰 修正 五、發明說明（63) 媒存在下處理實施即可。 鹼可使用無機鹼、有機鹼之任一者，無機鹼可列舉氫化 鈉、氫化鐘等之鹼金屬氫化物；氫化鈣等之鹼土類金屬氫 化物；氫氧化鈉、氫氧化鉀等之鹼金屬氫氧化物；碳酸 鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等之鹼金屬或鹼土類金 屬之$反S文鹽或;5反酸鼠鹽，氟化钾、氟化錦、峨化钾等之驗 金屬或驗土金屬之_化合物。 有機驗可列舉曱醇納、曱醇鐘、乙醇納、乙醇鐘、第三 丁醇納、第二丁醇鉀等之驗金屬烧醇類；三乙胺、乙基二 異丙胺等之三烷胺；N，N-二曱基苯胺，n，N-二乙基苯胺等 之具有％數1至4個烧基之N，N -二烧基苯胺衍生物；π定、 2, 6 -二甲基吼啶等之亦可具有碳數}至4個烷基取代基之咄 。疋访生物，1，8- 一 雙壤[5，4，0]-7 —一稀等之含氮雜環 化合物等。 驗以驗金屬或鹼土類金屬之氫氧化物或烷基金屬烷醇類 為佳’且以氫氧化鉀、第三丁醇鉀為較佳，更佳為氫氧化 鉀。 驗之使用量相對於化合物（V)之莫耳數以〇· 1至15倍（莫 耳），且較佳為以1至3倍之範圍。 、 本工程之反應可在相間移動觸媒之存在下實施而被促 進。 相間私動觸媒可列舉氯化四正己基錄、氣化三曱基辛美 錢1 ί化三乙基辛基銨、氯化三甲基苯基銨、氫硫酸四丁 基銨專之四級銨鹽；18 -冠-6、15-冠-5等之冠_等。
C:\ffim\89\89H8428\89ll8428(g^)-l.pt 第69頁
目間移動觸媒中，以氯化四正己基銨、氯化三甲基 1254048 ;:於：化二乙基窄基銨、氯化三甲基苯基銨、氫硫酸 丁基鉍等之四級銨鹽為佳 相間移動觸媒之使用量相對於化合物（IV)之莫 用1 /g至1 〇 0 %之範圍，且較佳為3 %至3 〇 %左右。、 /谷劑若為對反應不造成影響者即可，並無特別限定，其 可列舉正己烷、正戊烷等之脂族烴類；苯、曱苯、二甲苯 ，，芳香族烴系溶劑；氣仿、二氣甲烧、U一二氯Z烧等 鹵化烴類，二乙醚、二異丙醚、甲基第三丁醚、四氫呋 喃、1，4一二鸣烷等之醚系溶劑；丙酮、曱基乙基酮等之酮 糸=劑| N，P二甲基曱醯胺、N，N一二甲基乙醯胺等之醯胺 糸溶诏，一氣甲烧、氣仿等之函化烴系溶劑；醋酸曱酯、 醋酸乙酯等之酯系溶劑；甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、 第三丁醇等之醇系溶劑等。其他可列舉水、乙腈、醋酸酯 類、丙酮等。此些溶劑可單獨或組合數種。 一溶劑以芳香族烴系溶劑、醯胺系溶劑、酮系溶劑、鹵化 烴系溶劑為佳，且以曱苯、N，N一二甲基甲醯胺、N，N一二甲 基乙醯胺，丙酮、二氣甲烷等為更佳，且再佳為& N一二甲 基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺等之醯胺系溶劑。 反應溫度雖根據鹼之種類和所使用之溶劑而異，但可為 -78 °C至溶劑沸點，且較佳為4〇 〇c至8〇它，更佳為6〇它左 右0
反應時間可為1至24小時，且通常為2至16小時左右終 了0
C:\ 總檔\89\89118428\891 18428(替換）-1. pt 第70頁 案號 89118428 1254048 五、發明說明（65) 化合物（I V )至化合物（V I )之連鲭^^ 於化合物（I V )中混合亞曱基丙二酸二烷酯衍生物，並於 驗存在下處理，則可一氣呵成取得化合物（v)。即，由化 合物（IV)，未單離化合物（v)，—氣呵成作成化合物（VI) 之方法此一工私均可使用相間移動觸媒實施反應，取得 化合物（V)之工程可在宮潙φ每^ Α θ ^ 征』牡至/皿中具施，且另一方面化合物（V) 之閉锿工程可於60 °C左右之加、、田业处T A h ； 之產率及純度取得各工程之產：狀悲下貫施’修優良 亞曱基丙二酸二烧S旨衍生物相對於化 以1至4倍（莫耳）為佳，且輕、。物（以）之莫耳數 溶劑若為對反應不造成影響者即可至3 :::圍。 可列舉甲苯、二甲苯等之— — 並無特別限定，其 呋喃、1，4-二4烷等之峻系、容=烃合劑；二乙醚、四氫 酉同系溶劑；Ν，Ν-二甲基甲酿胺、ν’ν一基乙基嗣等之 胺系溶劑；二氯曱烷、氣仿等之蟲=甲基乙醯胺等之醯 酯、醋酸乙酯等之酯系溶劑· $化煙系溶劑；醋酸甲 醇、第三丁醇等之醇系溶劑等甲®予乙醇、異丙醇、正丁 溶劑以芳香族烴系溶劑、醯 烴系溶劑為佳，且以甲笨、Ν ’一、命蜊、酮系溶劑、鹵化 基乙醯胺，丙酮、二氯甲燒等為=:基曱醯胺、Ν，Ν-二甲 鹼可使用無機鹼、有機:之任一。 鈉、氫化鋰等之鹼金屬氫 ^ #，無機鹼可列舉氫化 化物；氫氧化鈉、氫氧化 ，虱化鈣等之鹼土類金屬氫 鈉、碳酸鉀、碳酸氫納 鸯虱乳化物；碳酸 灭酸虱钟等之驗金屬或驗土類金 第71頁 C·· \總檔\89\891 18428\89118428(替換）-1 .ptc 1254048 修正 曰 案號 89118428 五、發明說明（66) =酸鹽或碳酸氫鹽；敗化鉀、氟化飾、填化鉀等之鹼 、’屬或驗土金屬之_化合物。 1機鹼可列舉曱醇鈉、曱醇鋰、乙醇納、乙醇鋰、第三 I®子鈉、第二丁醉鉀等之鹼金屬烷醇類；三乙胺、乙基二 胺等之三烧胺；Ν，Ν_二甲基苯胺，Ν，Ν_二乙基苯胺等 之具有碳數1至4個烷基之Ν，Ν_二烷基苯胺衍生物；d比咬、 二J二甲基°tb °定等之亦可具有碳數1至4個烧基取代基之吼 口疋竹生物；1，8 -二吖雙環[5 4 01 7 + 、膝莖令人斤 化合物等。 又衣L：D，4, 0] —7-十一烯4之含氮雜環 f中’亦以鹼金屬烷醇類、含氮雜環化合物 =金屬之氯氧化物為·，且以第三丁醇鉀、 ;[。，4，°"-十-稀、氫氧化驗為更佳’且再佳為氫氧化 鹼之使用量相對於化合物（IV)之莫耳數以2至6倍 耳），且較佳為以2至4倍之範圍。 "、 若加入添加劑則可令反應產率提高，且添加 間移動觸媒、分子篩等。 】+相 相間移動觸媒可列舉氯化四正己基錢、硬化四 專之四級銨鹽等；18-冠_6、15_冠_5等之冠醚等。己基鉍 以相間移動觸媒作為添加劑為佳，且以 鹽為特佳。 兄，由14之四級銨 添加劑之使用量相對於化合物（丨v)之莫耳 100%之範圍，且較佳為5至30%之範圍。 ”、、至 反應溫度若為溶劑沸點為止即可，並盔 6 …、乃J I艮定，但以 C:\ 總檔\89\89118428\891】8428(替換）.〗.ptc 第72頁 1254048 修正
„^89χΐ 8428 五、發明說明（67) 室溫至60 °C之範圍為佳。 反應時間雖受及廡、、w > 圍。 &反應，皿度所左纟’但可為1小時至3日之範 連„施2工程時，例如，於相間移動觸媒 鹼（氫氧化鉀等，相對於化合物(IV)之莫數 二 耳）並於室溫下攪挫〗丨性士 > ^ 、斗數為1 · 5倍（莫 再加入盥先前下同授=時左右後’將反應液升溫至60。。且 的物。即’暫時於室溫攪拌生成 :丨：：：： 且將反應溫度升溫且處理可)严追加知並 閉環反應為止。处ρτ肖此可1呵成地實施至 I合物（1V)鸟合物（V π )之工裎 得：=;)。於驗存在下處理使得分子内閉•，則可取 气ΓΪ鹼”用無機鹼、有機驗之任-者，無機鹼可列舉 虱化鈉、虱化鐘等之給+凰与几从·々， 』牛 屬虱化物，虱氧化鈉、氫氧化鉀等之鹼金屬氫氧化物. 、碳酸鉀、碳酸氫納、碳酸氫鉀等之鹼金屬和鹼土‘ 至屬之妷酸鹽或碳酸氫鹽；氟化鉀、氟化 鹼金屬或鹼土金屬之_化合物。 、化钟寺之 有機鹼可列舉曱醇鈉、甲醇鋰、甲醇鎂、乙醇鈉、乙醇 鐘、乙醇鎮、第三丁醇納、第三丁醇卸等之驗金屬烧醇類 =驗土類金屬㈣類；1 了链、甲基鐘、二異丙基醢胺裡 4之烷基鋰類；三乙胺、乙基二異丙胺等之三烷胺；n，n一 一曱基苯胺，Ν’ N-二乙基苯胺等之具有碳數}至4個烷基之
c: \總檔\89\89118428\89118428(替換）· 1 .ptc 第73頁 1254048 月 修正 曰 1 號 8911842R 五、發明說明（68) ^有'，=胺衍生物；…2, 6-二甲…等之亦可 ;有二數至4個炫基取代基之„比…物；1，8_ 此此二 稀等之含氮雜環化合物等。 物、八显以鹼金屬或鹼金屬之碳酸鹽、鹼金屬氫氧化 、二=屬醇鹽類及氫化金屬為佳，體而言 化納為特佳。 ％鉀弟二丁醇納(t_Bu0Na)及氫 1«之使用相對於化合物（Iv)之莫耳數以】至 耳），且較佳為以1至3倍左右。 旲 時6使鹼金屬之碳酸鹽、鹼金屬氫氧化物 移動觸媒可列舉氯化四正己基铵、 t >臭化四丁基銨、氯化窄基三乙胺等之四級錢魄。=基 且，亦可於碘化鉀、碘化鈉等 ς更 物與18-冠-6、π q qί屬或 金屬之碘化 尥b、15-冠-5專之冠醚存在下實施。 以相間移動觸媒作為添加劑為佳，且 鹽為特佳。 祝，由性之四級銨 添加劑之使用量相對於化合物（j之 %之>範圍，且較佳為5至30%之範圍。、耳數可為1至100 溶劑若為對反應不造成影響者即可， ”舉正己烧、正戊炫、環己烧等之脂族定’其 笨、一甲苯等之芳香族烴系溶劑；二乙_、二本甲 2—二甲氧基乙烷、f基第三丁醚（MTBE)、四ς 1醚、工， 二4烷等之醚系溶劑；丙酮、曱基乙基_等喃、1，4_ 彳寻之S同系溶劑； C: \總檔\89\891 18428\89118428(替換 )-1.ptc 第74頁
1254048 r ----^―—891184~--年 月 曰 修正 _ 五、發明說明（69) N，N:二I基！醯月安、N，N一二甲基乙醯胺等之醯胺系溶劑； 二氯曱烧、氯仿等之_化烴系溶劑；醋酸曱酯、醋酸乙酯 等之酯系溶劑；甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、第三丁醇 等之醇系溶劑等。 溶劑以醯胺系溶劑為佳，且以N，N一二曱基曱醯胺、N，N一 二曱基乙醯胺為特佳。 反應溫度並無特別限定，可於—7 8 t至溶劑沸點範圍中 實施，較佳為於室溫至溶劑之範圍。 反應時間雖受反應溫度所左右，但以15分鐘至12小時之 範圍為佳。 如此處理所得之化合物（V Η )可與下式
R11 - S03H
[式中’R11為表示苯基（此苯基亦可具有1或2種以上選自鹵 原子、碳數1至6個之烷基、碳數丨至6個之鹵烷基、碳數工 至6個之烷氧基、硝基、胺甲醯基及氰基，且亦可具有 2個以上）、樟腦基（此樟腦基亦可具有丨或2種以上選自鹵 原子、硝基、胺曱醯基、氰基、碳數丨至6個之烷基、碳數 1至6個之鹵烧基及碳數1至6個之烷氧基，且亦可具有1或2 個以上）、奴數1至6個之烷基、或碳數丨至6個之_烷基] 所示之化合物形成鹽而被精製。特別，因為化合物（v Π )之光學活性體為油狀物質，故如此形成鹽、進行生 成’則可提高最終產物左氣沙星之純度。 此些績酸中’以甲烧績酸’對甲苯；酸、或樟腦 7土 r, ^ 丄 254〇48 五、發明ίΓi^m^ 〜所使用之溶劑可列舉 :甲笨、二甲笨等之 : 異丙醇、正丁醇、 =異内醚、曱基第三丁 、二、1，4 -二ft°|烷等之醚 h曱基乙醯胺等之醯胺 ，乙烷等之_化烴系溶 類、丙_等。此些溶劑 此些溶劑中，以曱苯 為佳。 所使用之溶劑量通常 50重夏倍左右之範圍。 將目的鹽晶析時之溫 溫度條件，且具體而言 下進行。尚，形成鹽之 終了後，將溶劑變更成 酸即可。閉環後之反應 形成鹽。 年 修正 士己烧、正戊烷等之烴系溶劑； 芳香私私系溶劑；曱醇、乙醇、丙 第一個醇等之醇系溶劑；二乙醚、 峻二四氫咳喃、1，2-二甲氧基乙 ，/谷劑，N，n -二曱基曱醯胺、n，n 一 系溶劑；氣仿、二氯曱烷、i，2一二 u他可列舉水、乙腈、醋酸酿 可早獨或組合多種。 _ 專之芳香知煙素、錯酸g旨類及丙酮 為1至100重量倍左右，較佳為2至 度並無一定，可為通常所用程度之 可在冰冷至使用溶劑沸點間之溫度 手續可於化合物（VU)之閉環反應 形成鹽可使用之溶劑，並且加入磺 液根據通常之手續處理並單離則可 ^三所形成之鹽經由鹼處理則可作成游離體，例如可使 用氫氧化鈉、氫氧化鉀等之鹼金屬氫氧化物、碳酸鈉、碳 ，鉀等之鹼金屬碳酸鹽、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等之鹼金屬 碳酸氫鹽等驗。此些鹼通常以水溶液型式供使用，且游離 體可根據萃取等方法進行單離。 化合物（V n)至化合物（V π之工程
C:\ 總檔\89\89118428\89118428(替換）-l.ptc 第76頁 1254048 _修正 曰 一案號891184狀 五、發明說明（71) 令化合物（νπ)與亞甲一 取得化合物（v I)。 土 —酸二烷酯衍生物反應則可 此工程為於化合物（ν η) 生物且進行加熱、或者令化人:亞甲基丙二酸二炫s旨衍 烷酯衍生物於溶劑中、& # π)與亞甲基丙二醆二 物（VI)。 知存在下進行處理，則可取得化合 且進行加熱方i)。中加入亞甲基丙二酸二院酿衍生物並 數=::衍;::t耳 反劑;進行，且所使用為對 香族烴系ί;;:者即可。可列舉例如甲苯、二甲苯等之方 反應可在無溶劑、或佶用 劑作為溶劑進行為佳。 本、二甲苯等芳香族烴系溶 反應溫度若為溶劑沸點為止之 定，但以1 0 0 °c至1 6 〇。(： Α μ β σ ，並…、特別限 反H餅“ 為之乾圍為佳。反應時間雖介 反應皿度所左右，但通常為i小 。了]雖亦破 2化合物(V Π)與亞甲基丙二酸二烷酯衍生 中，鹼及相間移動觸媒存在下處理之方法。、洛劑 亞甲基丙一酸二烷酯衍生物相入^ ^ ^ ^ 數以W倍(莫耳)為佳，且 ％於二？乂？之莫耳 可；;= = = 即可’並無特別限定，其 一甲本專之方香族烴系溶劑；二乙喊、四氫 第77頁 C: \總檔\89\891 18428\891 18428(替換）-1 .ptc i 號 891 1254048
修正 五、發明說明（72) 口夫喃、1，4 -二炫笪 酉同系溶劑；Ιίί峻系溶劑；丙§同、甲基乙基酮等之 胺系溶劑；i氯甲俨：：醯胺、Ν，Ν-二曱基乙醯胺等之醯 酯、醋酸乙酯等之二么氣仿等之鹵化烴系溶劑；醋酸曱 τ〜a曰糸溶劑 甲拿、 系溶劑等。 T予 乙酉予、異丙醇等之醇 溶劑以芳香族炉备、^ 鹵化 烴系溶劑為佳，齊、醯胺系溶劑、網系溶劑 且以甲苯、ΝΝ- 一 田：^ 氣甲烷等為更佳。 1Ν，一 Τ基甲醯胺、丙酮、二 驗可使用無機鹼、有 鈉、氫化鋰等之鹼金屬&鹼之任：者，無機鹼可列舉氫化 化物；甲醇鈉、曱醇鋰虱鈉氫3等之鹼土類金屬氫 第醇卸等之驗金屬燒^納、乙醇鐘、第三丁醇納、 酸dj氧3等之驗金屬氫氧化物；碳酸納、碳 酸鹽或碳酸氫鹽；i化鈿”2金屬或鹼土類金屬之碳 鹼土金屬之齒化合物,、齓化鈽、碘化鉀等之鹼金屬或 二列二三乙胺、乙基二異丙胺等之三烧胺；ν，ν- ^ „ 1 \ ’ Ν-二乙基苯胺等之具有碳數1至4個烧基之 女何 ’吼咬、2, 6—二曱基咄啶等之亦可具有碳數1 個烧基取代基之吼啶衍生物；丨，8-二吖雙環[5, 4, 〇卜 7-十一稀等之含氮雜環化合物等。 驗以烧基金屬烷醇類為佳，且以第三丁醇鉀為特佳。 驗之使用量相對於化合物（ν π )之莫耳數比1至3倍（莫 耳），且較佳為以1至2倍之範圍。
C:\ 總檔\89\891 18428\89118428(替換）-1 .ptc 第78頁 1254048 案號 89118428 年月曰 铬,Έ, 五、發明說明（73) 反應時間亦受到反應溫度所左右，但可為1小時至1日終 了。 經由實施上述之方法，則可由化合物（丨）製造化合物 (VI )，但其他之方法亦可為根據以下所示工程進行製造。
所得之化合物（VI-a)可根據已知之方法變換成在氟沙 星、且其概略為如下。即，將化合物（yj_a )與多磷酸或其 酯共同閉環加熱，變換成三環性之羧酸酯化合物。其次， 將此羧酸酯於鹼性或酸性條件下水解、變換成三環性之羧 酸化合物。令此三環性羧酸化合物於鹼存在下，以4-曱基 哌啶反應，取付左氟沙星。其鹼可為無機鹼、或有機鹼， 且無機鹼可列舉鹼金屬、或鹼土金屬之碳酸鹽、碳酸氫鹽 等。有機鹼可列舉三烷胺和含氮雜環化合物。具體而言， 為二乙胺、二丁胺、乙基二異丙胺等、或4_甲基嗎啉、二 甲胺基吼咬等’且可過量使用4-甲基派喷，兼併作為驗亦 可。此反應可使用溶劑，且可使用二曱基亞砜。於4_甲基
!254〇48 !254〇48 月 修正 曰 $月吮明（74) 哌〇井之反應中，不以二s 一 ~ 鹵基石朋嵌合物化合物^衣性竣酸化合物，而與此叛酸之 基硼嵌合物化合物，若^ ^應L則為更有效果的。此二鹵 化合物反應即可，且1 7二環性綾酸化合物與三齒基硼 合物之複合物。例如/，、間更為使用三齒基硼化合物與醚化 等。另一方面，以龜0眉:乙醚複合物和四氫呋喃複合物 與緩酸於各種峻溶劑中、:為函原子為佳。將此醚複合物 合物化合物。與4m拌，則可取得窥酸之二鹵基觸後 下，溶劑中實施。此二：：之反應，可同前述於鹼存在 合物（VI-a)盥二齒其f 7文之二鹵基硼嵌合物化合物可令化 物，於溶劑中，例r!合物，較佳為與醚化合物之複合 取得。二ί二:醋酸野中、加熱下實施之-個工程中 其可在驗存在ΐ反應後，必須除寺嵌合物（水解）， 如，可例示於醇類、玄劍由^ τ刀…于以除去、切斷。例 具體而言，可在乙萨由二二烷胺存在下加熱之條件，且 可。 -予中、二乙胺存在下進行加熱攪拌即 〔實施例〕 非;皮ί::施例更加詳細說明本案發明，但本案發明並 — 4 -三氟苯胺基）丙酸甲酯 冰」谷下，將D-乳酸甲酯（8· 5克）、2· 6_二甲基咄啶（ΐι. 4 克）浴解於二氯甲烷（1〇〇毫升），並滴下三氟甲烷磺酸酐 (。25· 4克）後，升溫至室溫且攪拌3〇分鐘。再度，冷卻至〇 C，滴入2, 3, 4-三氟苯胺u 2· 〇克）之二氯甲烷溶液（3〇毫 C:\ 總檔\89\89118428\89118428(替換）-l.ptc 第80頁 94 U一 替换頁 案號 89118428 一_· | 丨丨___ 、發明說明（75) 1254048 ‘修正 j"" 1 升）’且於同溫中授拌17小時。於此溶―鹽酸（〇· 5 莫專/升），並以二氯曱烧萃取’且萃取液以飽和食鹽水 洗淨後，以硫酸鎂乾燥且過濾後’蒸除溶劑。將所得之殘 留物令以矽膠柱層析，取得油狀物質之標題化合物17】克 (90%)。根據HPLC之光學純度為97%比。 1 H~NMR (CDCl3 J ^〇MHz) c5： i. 51 (d? J = 6 gHz ^ )，3. 73 (s，3H)，4· 〇7 一 4· ! 3 ( ， vm, 1H) ,4.22 (brs, 1 H) , 6. 22-6. 31 (m, lH) , 6. 7 3-^6. 85 (m3 lH) IR (nujol) :3 4 0 7, 2 9 9 4, 2 9 5 6, 1 7 3 9 cm- ^ M S ; m/z : 2 3 3 (M+ ) : 卜（2酸甲酯 將2, 3’4 -二氟苯胺（1〇〇毫克）溶解於曱笨真 入碳酸鉀:188毫克）、(2R)_2_[ [ (4_ 广’且力; 丙酸甲醋U93毫克）、氯化四己基銨（4〇毫 並」礼基] 迴流下攪拌15小時30分鐘。進行與實施例後。熱 後，以實施例i化合物作為樣品之逆相系肿 後處理 相當於標題化合物41毫克（2 6 %)。 、 刀 結果 依據貫施例2之方法，使用？ q_知 破酸鉀U88毫克）、（2R)-2_[(甲’烧石黃酿克）、 (78毫克）、氣化回己基銨（40毫克）且甲略 油狀之標題化合物。以實施例1化合物作為樣〇之應、取得 HPLC分析’結果相當於標題化合ϋ;思相系
1254048 修正 曰 案號891184沙 五、發明說明（76) 依據實施例2之方沐，/由田9 Q /1 尸 心万法，使用2, 3，4 -三氟苯胺d 00毫多） =5毫克)」(2R)_氯丙酸甲醋(92毫克）、氯化四己 品之逆相系HPLC分析，結果相當於標題化 乍為樣 (36%)。 兄 f施組·· 三氟笨胺基）丙酸甲酉旨 將2，3，4 -二氟硝基苯（j 〇 〇克）、丙酮酸甲酯（5 7 · 6 解於甲醇（ 1 0 0 0毫克），加入㈣“一以別^克）、無水硫酸合鎮 =〇克），且於室溫中氫氣環境下攪拌1 6小時。將反應液以 寅式鹽過濾，濾除Pd-c、硫酸鎂。將所得之濾液於減壓下 濃縮，且於殘留物中加入根皮苷（1 〇〇克）、二乙醚（7〇〇毫 升），並且祝拌2小時。將反應液過濾後，將所得之有機層 蒸除後’析出之結晶一邊以己烧洗淨一邊濾取，取得微黃 白色結晶之標題化合物（1 2 8 · 2克）。 汽
熔點：41-4 3 °C 1 H-NMR (CDC13) <5: 1. 51 (d, J = 6. 9Hz, 3 Η) , 3. 74 ( s，3H)，4· ◦一 4· 3 (m，2H)，6· 2 - 6· 4 (m，1H)，6· 7一6 • 9 (m, 1 Η) IR(KBr) ;3 3 5 7, 1 7 1 9, 1 5 1 0 cm-1 兀素分析：C〗0H】0N〇2 f3 理論値（％) : C， 5 1· 5 1 ; H， 4· 3 2 ; N， 6. 0 1 mm (%) ； c, 51. 6 5 ； h, 4. 31 ； n, 5.99 實施例6 ： 2-（2, 3, 4-三氣笨胺基）丙酸甲酯 將2, 3, 4 -三氟苯胺（2.94克）、丙酮酸甲酯（2·〇4克）溶解 於甲醇（30毫升）中，加入5%Pd - C(2.0克）、無水硫酸鎮（ C:\總檔\89\891 18428\89118428(替換）-1.ptc 第82頁 mt 89118428 1254048 五、發明說明（77) 2· 6 5克），且於50t氫氣環境下攪拌16小時。將pd_c、硫 酸鎭滤除後’並將所得之濾液於減壓下濃縮。析出之結晶 一邊以己烷洗淨一邊濾取，取得微黃白色結晶之標題化合 物（4 · 4 4克）。各種光譜數據為與實施例5所得一致。 1施例7 · 2 -（2，3，4 -三氟苯胺基）丙酸乙醋 將2,3,4_三氟硝基苯（3.54克）、丙酮酸乙酯（2 32克）溶 解於乙醇（30毫升）中’加入5%Pd — c(2.〇克）、無水硫酸鎂 (2· 65克），且於5 0 °C氫氣環境下攪拌16小時。將pd_c、硫 酸鎂濾除後，並將所得之濾液於減壓下濃縮。所得之殘留 物令以石夕膠柱層析（醋酸乙g旨-正己烧=1 : 4 )，取得：炎黃色 油狀物之標題化合物（4· 84克）。 '人、 1 H-NMR (CDC13 ) d : 1. 25 (t, J = 7. 1Hz, 3H) , 1. 5〇 ( d，J = 7· 1Hz，3H)，4· 0一4· 3 (m，2H)，4· 19 (dd> j = 7 • 3, 10. 9Hz，3H)，6· 2 一 6· 4 (m，1H)，6· 7 一 6· 9 H) ， IR (cm_ 】）；1737，1524，9〇9 例8 ： 2-（ 2, 3, 4 -三氟笨胺基）丙酸乙酯
將2，3,4_三氟苯胺（2.94克）、丙酮酸乙酯（2.32克）溶解 於乙醇（30毫升）中，加入5%Pd-C(2· 0克）、無水硫酸鎂（ 2· 65克），且於50 °C氫氣環境下攪拌16小時。將Pd-C、硫 酸鎂濾除後，並將所得之濾液於減壓下濃縮。將所得之殘 留物令以矽膠柱層析（醋酸乙酯-正己烷=1 : 4 )，取得淡黃 色油狀物之標題化合物（4 · 6 9克）。各種光譜數據為與實施 例7所得一致。
C:^®m\89\89118428\891 18428(^)-l.ptc 第 83 頁 1254048
: ir(2,3,4 -三氟笨胺某）一丙酸曱酉I 將2,3,4二氟硝基苯（1〇1克）、丙酉同酸曱酉旨（〇.87克）溶 解於曱醇（8毫升），加入5%Pd-C(0. 11克）、濃鹽酸（〇· 〇3 ^)，並以40°C、氫壓2.94MPa(換算成30kgf/cm2)攪拌2小 時。濾除Pd-C後，將所得濾液於減壓下濃縮，取得微黃白 色結晶之標題化合物（1 · 3 1克）。各種光譜數據為與實施例 5所得一致。 J1.施例1 Q : U2, 3,4 -三氟苯胺某丙酸乙酷 將2, 3, 4-三氟硝基苯（1· 〇1克）、丙酮酸乙酯（丨· 15克）溶 解於乙醇（8毫升），加入5%Pd - C(0.11克）、濃鹽酸（0.03 克），並以4 0 °C、氫壓2 · 9 4 Μ P a攪拌3小時。濾、除p d - C後， 將所得濾、液於減壓下濃縮，取得淡黃色油狀物之標題化合 物（1 · 3 8克）。各種光譜數據為與實施例7所得一致。 施例11 : L-（2, 3, 4-三氟笨胺基）-丙醯甲酷 將2, 3, 4 -三氟苯胺（〇·83克）、丙酮酸曱酯（0.87克）溶解 於曱醇（8毫升），加入5%Pd-C(0.11克）、濃鹽酸（〇·〇3 克）’並以4 0 °C、氫壓2 · 9 4 Μ P a攪拌2小時。濾除P d - C後， 將所得濾液於減壓下濃縮，取得微黃白色結晶之標題化合 物（1. 2 6克）。各種光譜數據為與實施例5所得一致。 施例1 2 : 2-（2, 3· 4-三氟笨胺某丙酸乙酯 將2，3，4-三I苯胺（0·83克）、丙酮酸乙醋（1.15克）溶解 於乙醇（8毫升），加入5%Pd-C(0.11克）、濃鹽酸（0·03 克），並以40 °C、氫壓2· 94MPa攪拌3小時。濾除Pd_C後， 將所得濾、液於減壓下濃縮，取得淡黃色油狀物之標題化合
C: \總檔\89\891 18428\89118428(替換）-1 .ptc 第84頁 1254048 --------襄號89118桃_ 年月日 _修正_ 五、發明說明（79^ " " ' " ' --- ，（1 · 3 2克）。各種光譜數據為與實施例7所得一致。 ： K2,3,4-三氤茉胺基）-丙醅 將2, 3, 4二鼠硝基苯（5.03克）、丙S同酸（2.75克）溶解於 異丙醇（ΙΡΑ;40毫升），加入10%Pd-C(0.21克），並以4(rc、 常壓氫氣環境下攪拌3小時。濾除Pd-C後，將所得濾液於 減壓下濃縮，取得白色結晶之標題化合物（6·丨1克）。各種 光譜數據為與另外合成之樣品一致。 t碜例ϋ : 2 -（2, 3. 4-三氟茉胺基）-丙醅 將2, 3, 4 -三氟硝基苯（5·〇3克）、丙酮酸（2.75克）溶解於 ΙΡΑ(40^ 升），加入i〇%pd_c((K21 克），並以4〇°c、氫壓 2· 94MPa攪拌3小時。濾除Pd-C後，將所得濾液於減壓下濃 縮’取得白色結晶之標題化合物（6 · 〇 9克）。各種光譜數據 為與另外合成之樣品一致。 宜雖一例1 5 : 2 -（2,3,4-三氟笨胺基）-丙醅 將2,3，4-二亂石肖基苯（1.〇1克）、丙|同酸（〇75克）溶解於 曱醇（8毫升），加入5%Pd-C(0· 11克），並以40 °C、氫壓 4.9MPa(換算成5〇kgf/cm2)攪拌5小時。濾除Pd-C後，將所 得濾液於減壓下濃縮，取得白色結晶之標題化合物（丨.2 〇 克）。各種光譜數據為與另外合成之樣品一致。 實施例_1 6 : 2 -（2, 3, 4 -三氟笨胺基）-丙醯 將2,3,4-三氟苯胺（4.18克），丙S同酸（2.75克）溶解於 IPAC40毫升），加入l〇%Pd-C(0· 21克），並以40°C常壓氫氣 環境下攪拌3小時。濾除Pd_C後，將所得濾液於減壓下濃 縮’取得淡黃色油狀物之標題化合物（5 · 6 9克）。各種光譜
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數據為與另外合成之樣品一致。 -曱氧羰基亞乙基）-2, 3, 4-三氟苯胺 將三氟苯胺（1克）及硫酸鎂（丨· 3 6克）於甲醇（5毫升）中室 溫下攪拌。於其中，加入丙酮酸曱酯（丨· 27克）後，升溫至 4 0 C，並且攪拌2 〇小時。反應終了後，濾除硫酸鎂。將所 得之濾液於減壓下濃縮，且將殘留物令以矽膠柱層析（己 燒-二乙喊=1 : 3 )，取得-甲醇結晶之標題化合物（5 5 2毫 克）。 1H-NMR(CDC13)d:6.92-6.74(m ^ 2H) ^5.09(br s ， 1H) ，3.84(s ，3H) ，3.24(s ，3H) ，1.65(s ，3H)。 iJliALg: US) - 2-（2, 3, 4-三氟茉胺基）-丙酸甲酯 將氣-1，5 -環辛二烯銥（I)二聚物（12. 8毫克）及（2S，4S) - BCPM(23.6毫克）於氬氣流下，溶於IPA(2毫升）中，並於 室溫下攪拌1小時。於此反應液中，加入N —(丨-甲氧羰基亞 乙基）-2, 3, 4-三氟苯胺•-曱醇結晶（50毫克）之IPA(2毫 升）溶液。將反應液移至壓熱锅後，以5 0 k g / c m2之氫予以 加壓。於1 5 X：中攪拌1 5小時。最終反應液中所含之標題化 合物之化學產率及光學純度以高速液體層析予以測定，結 果為 70%、50%ee(S 體）。 實施例1 9 - 2 2 : 改變光學活性配位體，同上述反應處理進行亞胺基化合 物之不對稱還原。此些實施例之結果示於下表。 表
C: \總檔\89\89118428\89118428(替換）-l.ptc 第86頁 1254048 案號 89118428 月 日 修正 五、發明說明（81)
實施例 光學活性配位基 19 (S)-(R)-J0SIPH0S 2 0 (2S,4S)-BCPM 2 1 (4R55R)-M0D-DI0P 2 2 (2S,4S)-BCPM 添加劑 反應溫度 (°C) 反懕時間 (h) 無 10 15.5 ΚΙ/ S i〇2 20 18.5 無 10 14.5 zcalite A 20 16 化學產率不對稱產率 ⑺ (ee%) 19.4 63.0 17.1 71·7 97.4 20.7 79.5 50.5 實施例2 j : 2 -（ 2，3，—4 -三氟苯胺基）一丙酸
將2-（2, 3, 4 -三氟苯胺基）一丙酸曱酯（46.64克）溶於曱醇 (130毫升），且於0 °C中慢慢加入氫氧化鈉水溶液（3莫耳/ 升/ 1 0 0毫升）。於室溫中攪拌3小時後，蒸除溶劑。於殘留 物中加水，並以氯仿洗淨後，於水層慢慢加入鹽酸（6莫耳 /升）直到PH1，並將此水層以二異丙醚（IPE)萃取。有機層 以無水硫酸鎂乾燥後，蒸除溶劑則取得白色結晶之標題化 合物（43.7克）。
熔點：114-11 9 °C 1-NMR(CDC13) U· 57(d，J = 6· 9Hz，3H)，4· ll(dd，
J = 6.9，10.3Hz，1H)，6.2-6.4(m，1H)，6·7-6·9(πι，1H) IRCcur1) ; 3357，1 725，1 524，1195 元素分析：C9 H8 N 02 F3 理論值（) ; C，4 9 · 3 2 ; H，3 · 6 8 ; N，6 · 3 9 實測值（) ; C，4 9. 3 3 ; H，3 · 6 5 ; N，6 . 3 4 實施例24: 2-(2, 3, 4三氟芙胺基）丙酸 將2-(2,3,4三氟苯胺基）-丙酸乙酯（2·47克）溶於乙醇 (40毫升），並於0 °C中慢慢加入氫氧化鈉水溶液（3莫耳/
疆
Si C:\ 總檔\89\891 18428\891 18428(替換）-1 .ptc 第87頁 1254048
2 士1升）：於至溫中授拌3小時後’蒸除溶劑。於殘留 升）J ’並將此水層以IPE萃取。有機層以無水硫酸 ，兵乾、木後，^除溶劑則取得白色結晶之標題化合物（2. 19 克）。各種光譜數據為與實施例2 3所得一致。 例25 : 三氟苯胺基）_丙瓞·（!〇-；[-茉 基乙胺鹽 將2-(2, 3, 4 -二氟苯胺基）一丙酸（u克）溶於曱醇-ipE = 1 : 2 0之混合溶劑（1 5毫升），於室溫下，於（r ) _丨-苯基乙胺 (3 3 3 · 2毫克）溶於曱醇—I p £ = 1 ·· 2 〇之混合溶劑溶液（1 5毫升）
中慢慢加入。將懸浮液於室溫中再攪拌2小時後，以丨pE 一 邊洗淨一邊濾取，取得白色結晶之標題化合物（8〇2毫 克）。其光學純度為80%比。其後，於所得鹽中加入氣仿， 並於5 0 °C下攪拌1 8小時。將此懸浮液一邊以I PE洗淨一邊 濾取，取得白色結晶之標題化合物703毫克。其光學純度 為99%比。 [a ]D = 5· 7 ° (c = 0· 386，曱醇） 熔點（分解點）：1 89-1 97 °C
1H-NMR(CD30D) (5:1.41((1，J = 6.9Hz，3H)，1.61(d J = 6· 9 Hz，3H)，3· 80(dd，J = 6· 9，15. 4Hz，1H)， 4.42(dd，J = 6.9，10.0Hz，1H) ，6·3-6.5(m，1H)， 6· 7-6· 9(m，1H)，7· 3-7. 5(m，5H) 元素分析：7 H! 9 N2 〇2 F3 理論值（) ; C，6 0 · 8 6 ; H，5 · 9 6 ; N，7 · 9 1
C:\ 總檔\89\891 18428\891 18428(替換）-1. Ptc 第88頁 !254048
五、發明說明（83) 修正 實測值（％) ; C，61. 01 ; Η，5· 97 ; N，7· 85 : (2S)K2,3,4-三氟笨胺基）-呙醢·（R) 一卜-對 —1本基乙胺鹽 將2-（2, 3, 4-三氟苯胺基）一丙酸（1.1克）溶於曱醇 一1PE = 1 :20之混合溶劑（15毫升），於室溫下，於00-卜曱 笨基乙胺（371· 8毫克）溶於曱醇-IPE = 1 : 20之混合溶劑熔液 (1 5毫升）中慢慢加入。將懸浮液於室溫中再攪拌2小時 後，以IPE —邊洗淨一邊濾取，取得白色結晶之標題化合 物860毫克。其光學純度為52%比。其後，於所得鹽中加入 氯仿，並於5 0 °C下攪拌1 8小時。將此懸浮液一邊以I pE洗 淨一邊濾取，取得白色結晶之標題化合物5 9 1毫克。其光 學純度為99%比。 [a ]D = -2· 0 ° (c = 0. 197，曱醇）
熔點（分解點）：1 9 0 -1 9 7 °C iH-NMIUCDSOD) (5 : 1· 41 (d，J = 6· 9Hz，3H)，1· 59(d， J=6.9 Hz ，3H) ，2.35(s，3H) ，3.80(dd ，J=6.9 ， 12. 0Hz，1H)，4. 38(dd，J = 6· 9，12· 0Hz，1H)， 6·3-6·5(ιη，1H)，6.7-6·9(πι，1H)，7·2-7.3(m，4H) 元素分析：C18 H21 N2 02 F3 理論值（％) ;C，59.99 ;H，5.63 ;N，8·23 實施例2 7 : (2S)-2-(2.3,4 -三氟笨胺基）-丙酸-(8)-1-笨 基-2-對-甲笨基乙胺鹽 將2-(2,3 ,4 -三氟苯胺基）-丙酸（1.1克）溶於曱醇
C· \總檔\89\89118428\891 18428(替換）· 1 .ptc 第89頁 1254048 修正
案號 89118428 年月日 五、發明說明（84) -IPE = 1 : 20之混合溶劑（15毫升），於室溫下，於（幻―丨—笨 基-2 -對-曱苯基乙胺（581. 8毫克）溶於曱醇-IPE叫· 9n 4本 · ^ u之混 合溶劑熔液（1 5毫升）中慢慢加入。將懸浮液於室溫中再搜 拌2小時後’以I p E —邊洗淨一邊渡取，取得白色έ士曰 。…日日之標 題化合物1· 1克。其光學純度為79%比。其後，於所得趟中 加入氯仿，並於5 0 °C下攪拌1 8小時。將此懸浮液—邊= I P E洗淨一邊濾取，取得白色結晶之標題化合物9 2 3毫克。 其光學純度為99%比。 & [a ]D二一5· 6 ° (c = 0· 386，甲醇）
熔點（分解點）：1 87- 1 93 °C UMIUCDSOD) d:1.41(d，>6·9Ηζ，3H)， 2· 26(s，3Η)，3· 0-3· 3(m，2Η) ，3 . 8 1 (dd，J = 6· 9， 11· 7Hz，1H)，4·43(dd，J = 6·6，8· 3Hz，1H)， 6·3-6·5(ιη，1H)，6·7-6.9(m，1H)，7.00(dd，J = 7 9， 21· 0Hz ， 4H) ， 7.2-7·3(m ， 5H) 元素分析：C23 H23 N2 02 F3 理論值（) ; C，6 6 · 9 6 ; H，5 · 8 5 ; N，6 · 5 1 實測值; C，56· 85 ; H，5· 89 ; N，6. 44 貫施例2 8 : (2S)-2-(2，3，4 -三氟笨胺基）-丙酸
於（28)-2-(2，3,4-三氟苯胺基）-丙酸.（8)-1-苯基乙胺 鹽（1· 0克；99%比）中加入IPE(20毫升）、鹽酸（1莫耳/升）直 到Ρ Η1為止，並於室溫授拌1小時。有機層以無水硫酸鎂乾 燥後，蒸除溶劑，取得白色結晶之標題化合物6 1 8毫克。 其光學純度為99%比。1H-NMR及IR光譜數據為與實施例23
1254048 ___1號89118428_年月日 修正 五、發明說明（85) 所得之化合物一致。 [a ]D = -39· 5。（c = 〇· 496，甲醇） tJLMM : 128)-2-〔2,3,4-三氟苯胺基）-丙酸 於（2$)-2-（2，3，4-三氟苯胺基）-丙酸.（5)-1-對-曱苯 基乙胺鹽（1· 0克；99%比）中加入IPE(20毫升）、鹽酸（1莫耳 /升）直到PH 1為止，並於室溫攪拌1小時。有機層以無水硫 酸鎮乾燥後，蒸除溶劑，取得白色結晶之標題化合物6 4 5 毫克。其光學純度為99%比。1H-NMR及IR光譜數據為與實 施例2 3所得之化合物一^致。
X一施.例30 : _C_2S)-2-(2，3，4 -三 IL 笨胺基）-丙酸 於（28)-2-(2,3,4-三1苯胺基）-丙酸.（1〇-1-苯基一2-對-曱苯基乙胺鹽（1·〇克；99%比）中加入IPE(25毫升）、鹽 酸（1莫耳/升）直到PH1為止，並於室溫攪拌1小時。有機層 以無水硫酸鎂乾燥後，蒸除溶劑，取得白色結晶之標題化 合物510毫克。其光學純度為99%比。〗H —NMR及IR光譜數據 為與實施例2 3所得之化合物一致。 曰 將（2S)-2-(2,3,4-三說苯胺基）-丙酸比）溶
於甲醇（10毫升）中，並於室溫中加入鹽酸（5莫耳/升1毫 升）。將反應液加熱迴流6小時後，蒸除溶劑。於所得之t殘 留物中加入氣仿（1 〇毫升）後，將有機層 ^ 、 ,/1夂 π 3柄1增M飽和碳酸氫鈉水 熔液及水予以洗淨後，以無水硫酸鎂乾烽 4 ’文缺祀^木。蒸除溶劑後， 將所得之殘留物令以矽膠柱層析（醋酸乙酯—正已 )，取得油狀物質之標題化合物（1· 17克）。其光學70純度為
C:\ 總檔\89\891 18428\89118428(替換）-1. ptc 第91頁 1254048
99%比。ih-NMR及IR光譜數據為與實施例5所得之化合物 [a ]D = -49. 9 ° (c = 0. 119，氯仿） 將（2R)-2-(2,3,4-三氟苯胺基）_丙酸（11克；98%比）溶 於曱醇（10毫升）中，並於室溫中加入鹽酸（5莫耳/升.1毫 升）。將反應液加熱迴流6小時後，蒸除溶劑。於„ % 留物中加人氯仿⑴毫升）| ’將#機層以飽和碳^納= k液及水予以洗淨後’卩無水硫酸鎂乾燥。蒸除溶劑後， 將所得之殘留物令以矽膠柱層析（醋酸乙酯_正己烷=1 . 4 )，取得油狀物質之標題化合物（1.17克）。其光=· 98%比。1H-NMR&IR光譜數據為與實施例5所得之化合ς j 致。 口 [a]D = 65.5° (c = 0.374，曱醇） 將於（2S)-2-(2, 3, 4-三氣苯. 99% 比）溶於乙醇（2毫升）中，並於室溫中加入鹽酸（5莫耳/
0.2毫升）。將反應液加熱迴流6小時後，蒸除溶劑' 於所’ 得之殘留物中加入氣仿後’將有機層以飽和碳酸氫鈉水熔 液及水予以洗淨後’以無水硫酸鎮乾燥。蒸除溶劑後，將 所得之殘留物令以矽膠柱層析（醋酸乙酯—正已烷·4 取得淡黃色油狀物質之標題化合物（ 246毫克）1光與钟 度為99%比。1-NMR及⑺光譜數據為與實施例7所得之:合 物一致。 、口
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1254048 累唬891184邓 五、發明說明（87) [a]D%57.2。（c = 0.352，甲醇） imzl^(2,3,4-三氤茉胺基）-丙酴 於（2R)-2-(2, 3, 4-三氟苯胺基）_丙酸（219毫克；98%比） 溶於乙醇（2毫升）中，並於室溫中加入鹽酸（5莫耳/升，· 〇. 2 宅升）。將反應液加熱迴流6小時後，蒸除溶劑。於所得之 殘留物中加入氯仿後，將有機層以飽和碳酸氫鈉水熔液及 水予以洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。蒸除溶劑後，將所得 之殘留物令以矽膠柱層析（醋酸乙酯—正已烷=丨：4 )，取得 淡黃色油狀物質之標題化合物（ 245毫克）。其光學純度為 « 9 8%比。ih-NMR及IR光譜數據為與實施例7所得之化合物一 致。 [a ]D = 44. 7 ° (c = 0. 136，氯仿） —_(2S)-2-(2, 3,4 -三氟笨胺基）-丙醅 將2-(2, 3, 4-三氟苯胺基）-丙酸甲酯（2· 〇克）懸浮於〇. 1M 石粦酸鹽緩衝液（p Η 6. 5 ; 4 0 0毫升）中，加入蛋白酶n (天野製 藥公司製、來自桿菌屬細菌；〇 · 4克）並且輕輕攪拌。更 且’將此混合物一邊保持於3 0 °C —邊繼續攪拌1 4小時。於 反應液中加入二氯曱烧，並經由C e 1 i t e過遽將變性蛋白質 除去後分液。有機層以5 %碳酸氫納水溶液及飽和食鹽水洗 淨’並以無水硫酸鎂乾燥。其次，將溶劑於減壓下濃縮則 可取得（21〇-2-(2,3,4-三氟苯胺基）-丙酸曱酯（〇.94克）。 其光學純度為9 8 %比。另一方面，將分液所產生之全部水 層收集並以10%鹽酸作成PH2後，以IPE萃取。將有機層以 無水硫酸鎂乾燥後、蒸除，則可取得標題化合物之粗製體
C: \總檔\89\89118428\891 18428(替換）-1 .ptc 第93頁 1254048 案號 89118428 五、發明說明（88) 0 · 9 6克）。其光學純度為9 6%比。更且，將此粗製體由異 丙醚和己烷之混合溶劑中再結晶，則可取得丨〇 〇 %比之標題 化合物。iH —NMR及IR光譜數據為與實施例28所得之化合物 一致。 σ 3苯胺基）—丙醢
，將2 (2，3, 4-二氟本月女基）-丙酸甲酯（IQ克）懸浮於〇·ΐΜ 恤酸鹽緩衝液（PH6. 5 ; 20 0毫升）中，加入α _胰凝乳蛋白酶 (S1 gma公司製，0· 2克）並且輕輕攪拌。更且，將此混合物 =邊保持於3 0 °C —邊繼續攪拌1 6小時。於反應液中加入二 氯甲烷，並經由Cel ite過濾將變性蛋白質除去後分液。有 機層以5%碳酸氫納水溶液及飽和食鹽水洗淨，並以無水硫 酸鎂乾燥。其次’將溶劑於減壓下濃縮則可取得 (2S)-2 -（2,3,4-三氟苯胺基）一丙酸曱酯（〇·43克）。其光學 純度為98%比。另一方面，將分液所產生之全部水層收集 並以1 0%鹽酸作成ρΗ2後，以ΙΡΕ萃取。將有機層以無水硫 酸鎂乾燥後、蒸除，則可取得標題化合物之粗製體（〇. 克）。其光學純度為92%比。更且，將此粗製體由異丙醚和 己烧之混合溶劑中再結晶，則可取得丨〇 〇 %比之標題化合
物。1H-NMR及IR光譜數據為與實施例29所得之化合物一 致0 [a]D = 37.4。（¢: = 0.356，曱醇） 實施例3 7 - 4 2 ： 令不對稱水解反應中所使用之受質及觸媒（酵素及微生 物）變化，並同實例3 6進行反應。
C: \總檔\89\89118428\89118428(替換M.ptc 第94頁 1254048 五、發明說明（89) 表 實施例 37
受質酵素 起源 光學純度e. e· (%) 反應率（％)羧酸 酯 96(R) 97(R) 99(R) 96(S) 曱酯蛋白酶 根霉屬 4 7 曱酯蛋白酶鏈霉菌屬53 乙酯蛋白酶N桿菌屬 46 乙酯 α -胰凝牛胰臟 4 8 乳蛋白酶 乙酯蛋白酶 根霉屬 5 2 乙酯蛋白酶 鏈霉菌屬48 例43: 笨胺基而醅 將微生物菌體（UM- 1 623 :括草桿菌）於肉汁培養基（ρΗ7. 0;50毫升）中，於3(TC培養14小時。以離心由所得培養物 中除去培養基後_，JI夺菌體冷凍乾燥則取得冷凍乾燥菌體。 將2-(2,3’4-三氟苯胺基）·丙酸甲酯（2〇克）懸浮於 0.1M磷酸鹽緩衝液（PH6.5;50亳升）中，加入上述之冷凍乾 燥菌體（2.0克）並且輕輕攪拌。更且，將此混合物一邊保 持於3 0 °C —邊繼續攪拌6小時。於反應液中加入二氯曱烷 ，並經由Cel ite過濾將變性蛋白質除去後分液。有機層以 5%碳酸氫納水溶液及飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鎂乾 燥。其次，將溶劑於減壓下濃縮則可取得（2r)-2-(2,3,4 -三氟苯胺基）-丙酸曱酯（〇· 92克）。其光學純度為97%比。 另一方面，將分液所產生之全部水層收集並以丨〇%鹽酸作 成PH2後，以IPE萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥後、蒎 除’則可取得標題化合物之粗製體〇.97克。其光學純度為 38 39 40 41 42 92(S) 88(S) 93(S) 86(R) 90(S) 91(S) 98(R) 97(R) i
1254048 案號 89118428 月 曰 修正 五、發明說明（90) 94Z比。更且，將此粗製體由異丙_和己烧之混合溶劑中 再結晶，則可取得100%比之標題化合物。1H —NMR &IR光譜 數據為與實施例2 8所得之化合物一致。 實-施例44 : 2-(2,3,4 -三氟茉腚基）—丙醢 將微生物菌體（IFO-1575 :Dig〇ascus helenicus)於 MY 培養基（ρΗ6· 0 ; 50毫升）中30 °C下培養48小時。將2-（2, 3, 4 三氟苯胺基）-丙酸甲酯（1 · 0克）懸浮於〇 · 1 Μ磷酸鹽緩衝液 (ρΗ6·5; 90毫升）中，加入上述之培養液（1()毫升）並且輕輕 攪拌。更且，將此混合物一邊保持於3 〇。(： 一邊繼續攪拌1 6 小時。其後，進行與實施例43同樣之操作，取得（2R)-2-(2，3, 4 -三氟苯胺基）-丙酸曱酯（〇·39克，光學純度91%比） 及標題化舍物（0 · 4 5克，光學純度8 4 %比）。 又，使用IFO-8306:Nannizas dipusia作為微生物菌 體，同上述實施不對稱水解反應時，以反應率5 5 %取得標 題化合物；且取得羧酸80%比（S)、酯為80%比（R)。 同樣地，IFO-12883:Actinomyees rebolis 則取得反應 率42% ;羧酸92°/。比（S)、且酯為60%比（R)。更且，使用 NRIC1271:Penicillum crysogenam，則取得反應率 37% ; 羧酸91%比（S)、酯為50%比（R)。所得各化合物之1H-NMR及 IR光譜數據為與實施例2 8所得之化合物一致。 實施例4 5 : 2 —（2，3，4一三氟苯胺基）一丙酸甲酷 將（2R) - 2_(2, 3, 4-三氟苯胺基）-丙酸甲酯（1〇〇毫克， 38%比）溶於甲苯（2毫升），且於室溫中加入1，8-二吖雙環 [5. 4. 0 ] Η---^炭-7 -稀（DBU;71,8 毫克）。反應液於 11〇。〇中
C..\ 總檔\89\89118428\89118428(替換）-1.Ptc 第96頁 1254048_案號891184沙 五、發明說明（91) 年 月 曰 修正 ：：反應液中加入鹽酸(ι莫耳/升;1亳升)後， 益卞，^將有機層以水及飽和食鹽水洗淨後，以 層析(醋酸乙酿-正二;留物令以梦膠柱 物（ 已烷-1 .4 ) 取侍白色結晶之標題化合 三笔。其光學純度為0%比。1H-NMR及IR光譜數據 為與貫施例5所得之化合物一致。 三氟笨胺某）一而酸甲酷 將（2R)-2-(2,3,4-三氟苯胺基）一丙酸甲脂（5〇毫克；57% Of解於N，N-=甲基甲醯胺（DMF;1毫升），且於室溫中加 入妷酸鉀（6 3 · 2毫克）。將反應液於丨丨〇 中攪拌丨9小時。 、；，應液中加水，且以醋酸乙酯萃取水層。將有機層以水 洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。蒸除榕劑後，將殘留物令以 ，膠柱層析（醋酸乙酯—正己烷=丨：4 )，取得白色結晶之標 ，化合物（42·5毫克）。其光學純度為〇%比。1H-NMR及…光 瑨數據為與實施例5所得之化合物一致。 4二^氟茉胺某）一丙醅甲酯 將（2R)-2-(2, 3, 4-三氟苯胺基）一丙酸甲脂（2〇〇毫克；57 % 比）溶解於N，N-=曱基乙醯胺（DMAC; 3毫升），且於室溫中加 入礙酸鉀（474· 1毫克）。將反應液於95 中攪拌19小時。 於反應液中加水，且以醋酸乙酯萃取水層。將有機層以水 洗淨後’以無水硫酸鎂乾燥。蒸除溶劑後，將殘留物令以 石夕膠柱層析（醋酸乙酯-正己烧=1 : 4 )，取得白色結晶之標 題化合物（179毫克）。其光學純度為〇%比。1H —NMR及…光 譜數據為與實施例5所得之化合物一致。
C: \總檔\89\89I 18428\89118428(替換）-1.ptc 第97頁 1254048 修正
JJ1_89118428 五、發明說明（92) 3, 4-三氤笑胺某而醅 將第三丁醇鉀（123· 4毫克）懸浮於DMAC ( 2毫升）中， 冰冷下’加入（2R) 一2-（2, 3，4-三氟苯胺基）-丙酸甲脂 (22 3宅克’91%比）之D M A C ( 2毫升）溶液。將此反應液就 此原樣之溫度攪拌1小時後，加入氫氧化鈉水溶液（3莫耳/ 升；2毫升）’並攪拌1小時。反應液以鹽酸水溶液（3莫耳/ 升）作成PH2後，以IPE萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥、 蒸除並將所得之粗製體，由二氣甲烷和正己烷之混合溶劑 中再結晶’則可取得白色結昌之標題化合物（2 〇 6毫克）。 其光學純度為0 %比。各種光譜數據為與實施例2 3所得一 致。 3,4 -三氟茉胺某而醯 將（2R) - 2 -（2, 3, 4-三氟苯胺基）-丙酸曱脂（223毫克， 91%比）溶於DMAC ( 3毫升），且於室溫加入碳酸鉀（ d 1毫克）。將反應液於95 〇c攪拌19小時。於反應液中 加入氫氧化鈉水溶液（3莫耳/升），攪拌丨小時後Γ以鹽 酉夂（3莫耳/升）作成ρ η 2後’以I p E萃取，並以無水硫酸鎂乾 燥。蒸除溶劑後，所得之粗製體由二氣甲烷和正己烷之混 合溶劑中再結晶，取得白色結晶之標題化合物（198毫克） 。其光學純度為0 %比。各種光譜數據為與實施例2 3所得一 · 致。 t·施例50 : 2-(2, 3, 4 -三氟茉脸基）-丙雙 將碳酸鉀（1· 66克）懸浮於DMACC18毫升）中，且於14〇 t 中滴下（2R) - 2-（2, 3，4-二氟苯胺基）一丙酸甲脂（2. 33克，
1254048 案號 89118428 五、發明說明（93) 月 曰 修正 54%比）之DMAC溶液（5毫升）。就此、、田序換灿〇 液中加入虱氧化鉀水溶液（3莫耳/升）， 以 鹽酸（6莫耳/升）作成PH2後，以 見拌15刀1里後以 :酸二乾燥’蒸除溶劑後，將所得之粗製體溶：：酸乙醋 Γ0 °c中於環己胺(991.8毫克)之醋酸乙_ 1(10*升）中歷30分鐘滴下。就此溫度攪射小時，並 7^ ί)取。析出之2 (2,3,4 -二氟苯胺基卜丙酸之環己胺鹽(2. 其-人不出2-(2,3,4 -二氟苯胺基）-丙酸·環己胺鹽之數 據。 元素分析：c15h21 f3n2o2 計算值; C，56. 59 ; Η，6· 65 ; N，8· 80 實測值; C，56. 52 ; Η，6· 67 ; Ν，8. 77 1H-NMR( 270MHz jCDC13) (5 (ppm ) : 1. 11 . 0 5 ( m ^16H) ^ 2.90-3.13(m，1H)，3·73-3.86(m，1H)，6·30-6·47(ηι， 1H) ， 6·75-6·89(m ， 1H) · 其次，於此環己胺鹽中加入鹽酸（6莫耳/升），並以曱基 第三丁醚（MTBE)萃取，且以硫酸鎂乾燥。蒸除溶劑後，& 得白色結晶之標題化合物（1· 92克）。其光學純度為〇%比。 jjkJH 5 1 :(2S)-2-(2,3,4 -三氟苯胺基）-1-而西事 冰浴下，將硼氫化鈉〇· 2克）溶於IPA(50毫升），加入甲 醇（5毫升）後，滴下實施例1所得化合物（5 · 〇克）之I p a溶 液。升溫至5 0 C並攪;拌1小時後’加入鹽酸並務加攪拌。 加入飽和碳酸氫鈉水溶並且以醋酸乙酯萃取。萃取溶液以
c: \總襠\89\89118428\89118428(替換）-1 .ptc 第99頁 1254048 -----案號89118428_年月曰 修正___ 五、發明說明（94) 水洗淨後，以硫酸鎮乾燥並過濾後，蒸除溶劑。所得之殘 留物令以矽膠柱層析，取得油狀物質之標題化合物3 · 7克 (8 4 %) 〇 l-NMIUCDCU，270MHz) (5 : 1· 21(d，J = 6. 3Hz，3H)， 1.77(brs，1H)，3.55-3.71(m，4H)，6. 39-6.48(m， 1H)，6· 75-6. 87 (m，1H) IR: 3394，2967，2933cm-1 MS;m/z:2 0 5 (M+) [a]D = 6.3。（c = 0.336，曱醇） f·施例52 : (—2 S) - 2 -(2, 3,4 -三氟笨胺基）丙醇 於室溫中，將硼氫化鈉（35· 7毫克）懸浮於曱苯（0· 2毫 升），並於此溶液中加入（2S)-2-(2,3,4_三氟苯胺基）-丙 酸甲酯（ 20 0毫克，99· 8%比）之甲苯溶液（〇· 8毫升）。於反 應液中加入曱醇（1 3 7 · 4毫克），且攪拌6小時。於反應液中 加水’以醋酸乙醋萃取。有機層以水，飽和氣化錄水溶液 洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。蒸除溶劑後，所得之殘留物 令以矽膠柱層析，取得油狀物質之標題化合物162. 9毫克 (9 9· 8%比）。1H-NMR及IR光譜數據為與實施例51所得化合 物一致。 宜％ 例_5 ^ 2-13, 4 -三氟苯胺基）丙醇 於室溫中，將棚氫化鈉（35· 7毫克）懸浮於氯苯（〇· 2毫 升）’並於此溶液中加入（2S)_2-(2,3,4-三氟苯胺基）-丙 酸甲醋（ 2 0 0毫克，99· 8%比）之氯苯溶液（〇· 8毫升）。於反 應液中加入甲醉（1 3 7 · 4毫克），且攪拌6小時。於反應液中
總檔\89\891 18428\891 18428(替換 M,ptc 第100頁 案號891〗84卯 1254048 五、發明說明（95) 加水，以醋酸乙酯萃取。有機層以水，飽和氯化銨水溶液 洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。蒸除溶劑後，所得之殘留物 令以石夕膠柱層析，取得油狀物質之標題化合物162· 9毫克 (99. 8%比）。NMR及IR光譜數據為與實施例51所得之化 合物一致。 例5 4 : ，4 -三氟笨胺某）丙醇 於室溫中’將硼氫化鈉（3 5, 7毫克）懸浮於己烷（〇 · 2毫 升），並於此溶液中加入（2S) —2_(2,3,4_三氟苯胺基）—丙 酸甲酯（ 2 0 0毫克，99· 8%比）之己烷溶液（〇· 8毫升）。於反 應液中加入甲醇（137· 4毫克），且攪拌1小時。於反應液中 加水’以醋酸乙酯萃取。有機層以水，飽和氣化銨水溶液 洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。蒸除溶劑後，所得之殘留物 令以石夕膠柱層析，取得油狀物質之標題化合物1 76毫克 (9 9· 8%比）。iH-NMR及IR光譜數據為與實施例51所得化合 物一致。 1 4-三氟笨胺基）丙醢 於至溫中’將硼氫化鈉（3 5 · 7毫克）懸浮於環己烷（〇 · 2毫 1) ’並於此溶液中加入（2S)_2-(2,3,4-三氟苯胺基）一丙 酸甲酯（200毫克，99.8%比）之環己烷溶液（〇·8毫升）。於 反應液中加入曱醇（1 37· 4毫克），且攪拌6小時。於反應液 中加水’以醋酸乙酯萃取。有機層以水，飽和氣化錄水溶 液洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。蒸除溶劑後，所得之殘留 物令以石夕膠柱層析，取得油狀物質之標題化合物丨7 6毫克 (99· 8%比）。Η-NMR及IR光譜數據為與實施例51所得化合
C：\«\89\891 18428\89ll8428(^).l.ptc 1254048 案號 89118428 五、發明說明（96) 物一致。 於室溫中，將硼氫化鈉（35· 7毫克）懸浮於ΙΡΕ(0· 2毫 升）’並於此溶液中加入（2S)-2-(2,3,4-三氟苯胺基）-丙 酸甲醋（ 2 0 0毫克，99. 8%比）之ΙΡΕ溶液（〇. 8毫升）。於反應 液中加入曱醇（137. 4毫克），且攪拌2小時。於反應液中加 水’以醋酸乙醋萃取。有機層以水，飽和氯化銨水溶液洗 淨後’以無水硫酸鎂乾燥。蒸除溶劑後，所得之殘留物令 以石夕膠柱層析，取得油狀物質之標題化合物176毫克
(99. 8%比）。UMR及IR光譜數據為與實施例51所得化合 物一致〇 例57 :(2S)-2-(2, 3,4 -三氟茉胺基）丙醢 於室溫中，將硼氫化鈉（35· 7毫克）懸浮於曱基第三丁醚 (〇·2毫升），並於此溶液中加入（2S)-2-（2,3,4-三氟苯胺 基）-丙酸甲酯（ 2 0 0毫克，99. 8%比）之曱基第三丁醚溶液 (〇·8毫升）。於反應液中加入曱醇（137.4毫克），且授拌1 小時。於反應液中加水，以醋酸乙酯萃取。有機層以水， 飽和氯化銨水溶液洗淨後，以無水硫酸鎮乾燥。蒸除溶劑 後，所得之殘留物令以矽膠柱層析，取得油狀物質之標題 化合物176毫克（99· 8%比）。l-NMR及IR光譜數據為與實施 響 例5 1所得化合物一致。 貫施例5 8 : (28)-2-(2，3，4-三氟笨胺基）丙酉事 於室溫中，將硼氫化鈉（35· 7毫克）懸浮於THF(〇. 2毫 升）’並於此溶液中加入（2S)-2-（2，3，4-三氧苯胺基）一丙
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酸甲酯（200¾克，99. 8%比）之THF溶液（0.8毫升）。於反應 液中加入曱醇（137. 4毫克），且攪拌！小時。於反應液中: 水，以醋酸乙酯萃取。有機層以水，飽和氯化銨水溶液洗 淨後，以無水硫酸鎂乾燥。蒸除溶劑後，所得之殘留物令 以矽膠柱層析’取得油狀物質之標題化合物丨76毫克 (99. 8%比）。iH-NMR及IR光譜數據為與實施例51所得化合 物 < 致° 實施-2-(2, 3· 4-三蠢1胺基）丙醢 於室溫中，將硼氫化鈉（35· 7毫克）懸浮於丨，2一=曱氧基 乙烷（0.2毫升），並於此溶液中加入（2s) — 2一（2,3,4-三說 苯胺基）-丙酸曱酯（ 20 0毫克，99· 8%比）之DME溶液（〇· 8毫 升）。於反應液中加入曱醇（1 3 7 · 4毫克），且撥拌1小時。 於反應液中加水’以醋酸乙酯萃取。有機層以水，飽和氣 化錢水溶液洗淨後’以無水硫酸鎂乾燥。蒸除溶劑後，所 得之殘留物令以矽膠柱層析，取得油狀物質之標題化合物 176毫克（99.8%比）。I-NMR及IR光譜數據為與實施例51所 得化合物一致。 實施J60:_(—2S)-2-(2, 3, 4-三氟t胺基）丙醢
於室溫中，將硼氫化鈉（3 5 · 7毫克）懸浮於氣仿（〇 · 2毫 升）’並於此溶液中加入（2S)-2-(2,3,4-三氟苯胺基）-丙 酸甲酯（200毫克，99.8%比）之氣仿溶液（〇·8毫升）。於反 應液中加入甲醇（1 3 7 · 4毫克），且攪拌6小時。於反應液中 加水’以醋酸乙酯萃取。有機層以水，飽和氯化銨水溶液 洗淨後’以無水硫酸儀乾燥。蒸除溶劑後，所得之殘留物
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1254048 __案號89118428_年月日 倐正_ 五、發明說明（98) 令以矽膠柱層析，取得油狀物質之標題化合物1 3 7. 3毫克 (9 9 · 8 %比）。1 Η - N M R及I R光譜數據為與實施例5 1所得化合 物/致° 實施例61 : (2S)-2_(2, 3, 4-三氟苯胺基）丙醉 於室溫中，將硼氫化鈉（3 5 · 7毫克）懸浮於二氯曱烷（〇 . 2 毫升），並於此溶液中加入（2S)-2-(2,3,4-三氟苯胺基）-丙酸甲酯（200毫克，99.8%比）之二氯曱烷溶液（〇·8毫 升）。於反應液中加入曱醇（1 3 7 · 4毫克），且攪拌1小時。 於反應液中加水，以醋酸乙酯萃取。有機層以水，飽和氯 化敍水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。蒸除溶劑後，所 得之殘留物令以矽膠柱層析，取得油狀物質之標題化合物 159· 8毫克（99· 8%比）。NMR及IR光譜數據為與實施例51 所得化合物一致。 實施例62 : (2S)-2-(2，3，4 -三IL笨胳基）丙醇 於室溫中，將硼氫化鈉（35· 7毫克）懸浮於1，2-二氯乙烷 (EDC;0.2毫升），並於此溶液中加入（2S)-2-（2,3,4-三氟 苯胺基）-丙酸甲酯（200毫克；99.8%比）之E DC溶液（〇. 8毫 升）。於反應液中加入曱醇（1 3 7 · 4毫克），且攪拌1小時。 於反應液中加水’以醋酸乙醋卒取。有機層以水，飽和氯 化銨水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。蒸除溶劑後，所 · 得之殘留物令以矽膠柱層析，取得油狀物質之標題化合物 159.8毫克（99.8%比）。111-腿1^及11^光譜數據為與實施例51 所得化合物一致。 施例6β :Ii，3, 4 -三氟「（1S) -2 -羥某一 1-曱基乙基1苯胺
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__案號 89118428 五、發明說明（99) 基1亞曱基丙二酸二乙酯 將實施例51所得之化合物（ 30 0毫克）、乙氧基亞甲基丙 二酸二乙酯（632毫克）及氯化四己基銨（57毫克）溶解於丙 酮（3毫升），加入碳酸鉀（445毫克），並於室溫下攪拌4 5 小時。反應終了後，蒸除溶劑，並將所得之殘留物令以石夕 膠柱層析，則可取得白色固體之標題化合物3 3 8亳香 (84%)。 Μ-題R(CDC13，270MHz) 5:1.13(t，J = 7.26Hz，3Η)，1· 23(t ’J = 7.26Hz，3H)，2.34(brs，1H)，3·62-3·81(πι， 5H)，4. 16(q，J = 7· 26，2H)，6· 87-7· ll(m，2H)， 鲁 7·70(s ， 1H) ’ IR(KBr):3451 ， 3093 ， 2989 ， 1706 ,1678(^1 MS;m/z:375 (M+) 貫施例64 : £名，3,4一三氟「（18)-2-經基一]一甲基乙基1苯月安 基]亞曱基丙二酸二乙酯 將實施例5 1所得之化合物（1 〇 3毫克）、乙氧基亞曱基丙 二酸二乙醋（108毫克）及氯化四己基銨（29毫克）溶解於二 氯曱烧（3宅升）’加入碳酸鉀（138毫克），並於室溫下攪拌 2 2小時。反應終了後，濾除殘留物並蒸除溶劑，將所得之 殘留物令以矽膠柱層析，則可取得白色固體之標題化合物丨. 147毫克（78%) eiH-NMR及IR光譜數據為與實施例63所得之 化合物一致。 實_难例6 5 : m，4 -三氟「（ 1 S) - 2 -鞞篡一 1 —甲基乙基1苯胺 基]亞曱基丙二酸二Λ西与
1254048 Μ% 891184?.« 五、發明說明（100) 修正 於DMF(2毫升）中加入第三丁醇鉀（62毫克）並且冷卻至〇 °(：後，、滴下實施例51所得化合物（1〇〇毫克）之DMF(2〇〇微 升）溶液。攪拌1 5分鐘後，滴下乙氧基亞曱基丙二酸二乙 酯並於室溫下攪拌8小時。進行通常之後處理後，進行柱 層析，取得白色固體之標題化合物137毫克（75%)。u仙 及I R光譜數據為與實施例6 3所得之化合物一致。 羞乙基 實施例·66 ·· 三氟[(l jl-2-羥某-；! 一 基1亞甲基丙二酸二乙酯
將實施例51所得之化合物（1〇〇毫克）中加入乙氧基亞甲 基丙二酸二乙酯（127毫克），於常壓下以1〇〇 t加熱並攪拌 1小時。更且，於減壓下同溫攪拌丨.5小時，恢復至常壓並 且攪拌16小時。以實施例63之化合物作為樣品之逆相系 Η P L C予以分析，結果相當於標題化合物1 4 2毫 > 纟γ卩。/彳' 脸4_ 三氣 基1亞曱基丙二酸二甲酯
將實施例51所得之化合物（1 03毫克）及甲氧基亞曱基丙 二酸二甲酯（87毫克）溶解於甲苯（3毫升），並加熱迴"流2ι 小時後’濾除殘留物並且蒸除溶劑，將所得之殘留物令以 石夕膠柱層析’取付白色結晶之標題化合物1 2 5毫克（7 2 %)。 iH-NMR(CDC13，270MHz) 5 :1·22-1·25(m，3H)， ° ° 3.27(s ’1H)，3.57-3.82(m，8Η)，6·96-7·1〇(πι，2H)， 7· 76(s，1H) IR(KBr) ·· 3452，2954，1 722CIT1 MS;m/z:347(M+)，316，284
!254〇48 ^------ --89118428__年月日 修正 五、發明說明（101) 3, 4-三氟「（lS)-2-羥基-1-甲基乙某]苹脫 甲基丙二酸二乙酷 於至溫中’將氫氧化鉀（3 3 0毫克）及氯化四己基錢 (190.1 宅克）’溶於dmf(15 毫升），加入（2S)-2-(2，3，4-二 敦表胺基）-丙醇（1克，99.8%比）及乙氧基亞曱基丙二酸二 乙酉日（2.09克）之DMF溶液（5毫升），且攪拌1小時。於反應 液中加水，且以醋酸乙酯-正己烷（3 : 2)之混合溶劑萃取。 有機層以水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。蒸除溶劑後，於 所得之粗製體中加入IPE，並於〇。〇中攪拌i小時。渡取析、 出之結晶，並將所得之濕體物減壓乾燥，取得白色結晶之 標題化合物（1·65克，99.8%比）ciH-NMR及IR光譜數 與實施例6 3所得之化合物一致。 ” 乙基 Μ 复AAy :_L2, 3, 4-三氟[ClS)-2-羥某Μ - AL亞甲某丙二酸二乙酯 於室溫中， (82.7毫克）溶 苯胺基）-丙醇 乙酯（2· 09克） 液中加水，且 有機層以水洗 所得之粗製體 出之結晶，並 標題化合物（1 實施例6 3所得 將氫氧化鉀（330毫克）及氫硫酸四丁基錄 於 DMF(15 毫升），加入（2S)-2-(2,3,4-三氟 之化合物一致 (1克，99· 8%比）及乙氧基亞甲基丙二酸二 之DMF溶液（5毫升），且攪拌}小時。於反^ 以醋酸乙酯-正己烷（3 ·· 2 )之混合溶劑萃取' 淨後，以無水硫酸鎂乾燥。蒸除溶劑後，於 中加入IPE，並於〇。(：中攪拌1小時。濾取析' 將所得之濕體物減壓乾燥，取得白色結晶之 .7克，99.8%比）e>H-NMR及IR光譜數據^曰與
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3,4—三氟[us):2-經_羞-卜甲甚Λ某1 1脸 基]亞曱基丙二酸二乙酯 於至/座中，將氫氧化鉀（3 3 0毫克）及氫硫酸四丁基銨 (82.7¾:克）溶於DMF(15 毫升），加入（2s) — 2-(2 3，4 -三氟 苯胺基）-丙醇（1克；99. 8%比）及乙氧基亞甲基丙二酸二乙 酯（2· 09克）之DMF溶液（5毫升），且攪拌}小時。於反應液 中加水，且以醋酸乙酯-正己烷（3 :2)之混合溶劑萃取。有 機層以水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。蒸除溶劑後，於所 得之粗製體中加入IPE，並於0 t中攪拌J小時。濾取析出 之結晶’並將所得之濕體物減壓乾燥，取得白色結晶之標 題化合物（1.65克，99.8%比）《UMR及IR光譜數據為與 貫施例6 3所得之化合物一致。 t施例71 :LL(3S)-7? 8- 二一2, 3_ 二氣一4Η-「1·41 ^开為ρ片-4 -基Ί亞曱基丙二酸二乙酷 冰冷下，於DMF(5毫升）中，加入第三丁醇鉀（74毫克）， 滴下貫施例6 3所得化合物（2 0 0毫克）之j) μ j? (1毫升）溶液 後，於60°C下攪拌18小時。進行通常之後處理後，將所得 之殘留物進行矽膠柱層析’取得油狀之標題化合物1 4 9毫 克（7 9 % )。所得化合物之物理常數為與專利第2 7 6 9 1 7 4號記 載者一致。 施例 7 2 : [ [(3S) - 7，8-二氣- 3 一2，3- 二氪一4H -「1，41 苯并4啡-4 -基"I亞甲基丙二酸三 冰冷下’於DMF(2毫升）中，加入第三丁醇鉀（226毫 克）’滴下實施例5 1所得化合物（1 〇 〇毫克）及乙氧基亞曱
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基丙二酸二乙酯（293毫克）之DMF(〇· 5毫升）溶液後，於室 溫下攪拌1 8小時。進行通常之後處理後，將所得之殘留物 進行矽膠柱層析，取得油狀之標題化合物113毫克（65%)。 所知化合物之物理常數為與專利第2769丨74號記載者一 致0
—苯并巧畊-4-基1亞甲其匕酸二乙酯 將氫，化鉀（1 8 0毫克）及氫硫酸四丁基銨（9 〇 · 4毫克）於 _基-2H二[1 DMF( 15宅升）中，以60 t加熱溶解，並加入[2, 3, 4〜三氟
[(1S) -2 -羥基-1-曱基乙基]苯胺基]亞曱基丙二酸二乙酯 (1克，99· 8%比）及乙氧基亞曱基丙二酸二乙酯（12〇毫克） 之DMF溶液（5毫升）。於此原樣之溫度中，攪拌2小時。於 反應液中加水，並以醋酸乙酯萃取，且將有機層以無水硫 酸鎂乾燥。蒸除溶劑後，將所得之殘留物令以矽膠柱層 析，取得黃色油狀物質之標題化合物852毫克（99· 比）。 尚，各種光譜數據為與專利第276 9 1 74號記載者一致。 @S) —二氫-3-曱基-2Η〜「ι 1并4味-4-基1亞二乙酯
將氫氧化鉀（180毫克）及氣化爷基三曱基銨（49· 5毫 於DMF(15毫升）中，以70加熱溶解，並加入[2, 3, 4—三氟 [(1S)-2 -羥基-1-曱基乙基]苯胺基]亞曱基丙二酸二乙酯 (1克，99.8%比）及乙氧基亞曱基丙二酸二乙酯（12〇毫克） 之DMF溶液（5毫升）。於此原樣之溫度中，攪拌4小時。於 反應液中加水，並以醋酸乙酯萃取，且將有機層以無水硫
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:夂鎂乾燥。蒸除溶劑後，將所得之殘留物令以矽 、斤，取得黃色油狀物質之標題化合物871毫克（99 > θ =，各種光譜數據為與專利第276 9 1 74號記載者一 °。 : 二氧 士曱』^。 畊-4-基 1..丙二酸二Λ酯 將氫氧化鉀（180毫克）及氯化苄基三乙基銨（6〇 7 於DMF(15毫升）中，以“。。加熱溶解，並加入[2,3,4—三氟 [(1S)-2-羥基-1-曱基乙基]苯胺基]亞曱基丙二酸’二乙酯 (1克，99· 8%比）及乙氧基亞曱基丙二酸二乙酯（12〇毫克） 之DMF溶液（5毫升），於此原樣之溫度中，攪拌7小時。於 反應液中加水，並以醋酸乙酯萃取，且將有機層以無水硫 酸鎂乾燥。蒸除溶劑後，將所得之殘留物令以矽膠柱層 析，取得黃色油狀物質之標題化合物899毫克（99· 8%比）。 尚’各種光譜數據為與專利第276 9 1 74號記載者一致。 iA^LI§:LLL3S)-7, j- 二氣-3, 4-二氫-3-甲 m—「i . 41 蓋并4口井-4-基1亞甲基丙二酴二Λ雖
於室溫中’將ΚΟΗ(330毫克）及氯化四己基銨（19〇；[毫 克）溶於DMF(15毫升）中，加入（2S)-2-(2,3,4-三氟苯胺 基）-丙醇（1克，99· 8°/。比）及乙氧基亞曱基丙二酸二乙酯 (2· 0 9克）之DMF溶液（5毫升），並攪拌1小時。其次，升溫 至6 0 °C，並加入KOH( 330毫克）及乙氧基亞曱基丙二酸二乙 酯（120毫克）之DMF溶液（5毫升）。於此原樣之溫度中，攪 拌2小時。於反應液中加水，並以醋酸乙酯萃取，且將有 機層以無水硫酸鎂乾燥。蒸除溶劑後，將所得之殘留物令
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__案號 89118428 五、發明說明（105) 以矽膠柱層析 (99. 8% 比）。尚 者~致0 取付貫色油狀物質之標題化合物1 · 3 7克 各種光邊數據為與專利第2769 1 74號記載
於室溫中，將KOH( 3 30毫克）及氫硫酸四丁基銨（82. 7毫 克）溶於DMF(15毫升）中，加入（2S)—2 —(2,3,4—三氟苯胺 基）-丙醇（1克，99· 8%比）及乙氧基亞曱基丙二酸二乙酯 (2· 09克）之DMF溶液（5毫升），並攪拌^小時。其次，升溫 至60 °C，並加入KOH( 330毫克）及乙氧基亞曱基丙二酸二乙 酯（120耄克）之DMF溶液（5毫升）。於此原樣之溫度中，攪 拌5小時。於反應液中加水，並以醋酸乙酯萃取，且將有 機層以無水硫酸鎂乾燥。蒸除溶劑後，將所得之殘留物令 以矽膠柱層析，取得黃色油狀物質之標題化合物丨· 3克 (99·8%比）。尚，各種光譜數據為與專利第2769174號記載 者一致〇 實施例 7 8 : (28)-（ + )-7,8—二1-3,4-二翁-3-甲基 -2Η-「1，41 ·笨并褶啩 於DMF( 2毫升）中加入氫化鈉（39毫克）並於油浴中以60 °C 加熱後，滴下實施例5 1所得化合物（1 〇 〇毫克）的DMF溶液 後，並攪拌1小時。進行通常之後處理後，進行柱層析， 則取得標題化合物60毫克（66%)。根據HPLC所得之光學純 度為>94%比。各種光譜數據為與另外合成之樣品一致。 貫施例 7 9 I (3S) -- 7，8-二氟^-3，4 - 二氮-3-曱基
1254048 __案號89118428_年月曰 修正_ 五、發明說明（106) r 2 Η —「1，4 1 ·苯并 4 口丼 於DMF( 2毫升）中，冰冷下，加入第三丁醇鉀（Π 〇毫克） 並且滴下實施例5 1所得化合物（1 〇 〇毫克）的DMF溶液，並攪 拌3 0分鐘。進行通常之後處理後，進行柱層析，則取得標 題化合物72毫克（79%)。根據HPLC所得之光學純度為>94% 比。各種光譜數據為與另外合成之樣品一致。 實施例80: (2S)- 7, 8-二氟-3-曱基-3, 4-二氫-2H-「1，41 笨 并4畊•對-曱茉碏醢鹽 於第三丁醇鈉（t_BuONa; 748毫克）中加入DMAc(8毫升）， 並於80°C加熱溶解，且於此溫度中，加入（2S)-2-(2,3,4-三氟苯胺基）-丙醇（1· 0克，99. 8%比）之DMAc(2毫升）溶 液。攪拌3 0分鐘並放冷後，於室溫中添加水（3 0毫升），且 以醋酸乙酯（AcOEt; 20毫升）萃取3回。將萃取之有機層減 壓濃縮，並將所得之溶液滴入對-曱苯磺酸•一水合物 (927.5宅克）之AcOEt(10毫升）溶液中。於室溫中再撥拌1 小時後，以A c 0 E t ( 7毫升）一邊洗淨一邊濾取結晶。將所得 之濕體物減壓乾燥，取得白色結晶之標題化合物（丨.6 克）。 ^-NMRC 2 70MHz ；CD30D)(5：1.43(d ^3H ^J = 5.7Hz) » 2.34(d，3H，J = 12.2Hz)，3·85-3·89(ιη，1H)， ❿ 4· 0 9-4. 17(m，1H) ，7· 22-7·32(ra，1H)，6· 77-6·89(m， 1H) 熔點：131-133 t(分解點） 元素分析：c16h17f2no4s
C: \總檔\89\89118428\891 18428(替換）-l.ptc 第112頁 1254048 __案號89118428_年月日 修正 五、發明說明（107) 吕十异值（％) ;C，53·77 ;Η，4·79 ;N，3.92% 實測值; C，53. 80 ; Η，4· 81 ; N，3· 86% 列81 :_(3S)- 7, 8 -二氟-3-曱基-3, 4_ 二氫-2Η二[i，41 笨 并4畊·對-甲苯碏醅_ ， 於第二丁醇鉀（t - BuOK;1.24克）中加入DMF(18毫升），並 於80°C加熱溶解，且於此溫度中，加入（2S)-2-(2,3,4-三 氟苯胺基）-丙醇（1· 〇克，99· 8%比）之DMF( 2毫升）溶液。撥 拌30分鐘並放冷後，於室溫中添加水（4〇毫升），且以醋酸 乙酉曰（AcOEt ’20宅升）卒取3回。將萃取之有機層減壓濃 細’並將所得之溶液滴入對-曱苯績酸·—水合物（9 2 7 · 5毫 克）之AcOEt(10毫升）溶液中。於室溫度中再攪拌1小時 後’以A c 0 E t ( 7毫升）一邊洗淨一邊渡取結晶。將所得之結 晶減壓乾燥，取得白色結晶之標題化合物（1 · 3 9克）。 尚，各種光譜數據為與實施例8 0所得者一致。 1典例 82 : ( 35)- 7, 8 -二氟-3-甲基-3, 4-二 liHB，41 策 並4畊•對-曱苯碏s参轉 於氫化鈉（NaH;262毫克）中加入DMF(18毫升），並於8〇°c 加熱溶解’且於此溫度中，加入（2S)-2-(2，3,4 -三I苯胺 基）-丙醇（1.0克，99.8%比）之DMF(2毫升）溶液。授拌3〇分 鐘並放冷後，於室溫中添加水（2 0毫升），且以醋酸乙酉旨 (AcOEt ; 20毫升）萃取3回。將萃取之有機層減壓濃縮，並 將所得之溶液滴入對-曱苯磺酸·-水合物（ 927· 5毫克）之 AcOEt(10毫升）溶液中。於室溫度中再攪拌1小時後，以 A c 0 E t ( 7毫升）一邊洗淨一邊濾取結晶。將所得之結晶減壓
C:\總檔\89\89118428\891 18428(替換）-l.ptc 第113頁 1254048 案號 89118428 五、發明說明（108) 乾燥，取得白色結晶之標題化合物（丨·丨4克）。尚，各種 光譜數據為與實施例8 〇所得者一致。 7, 8-二氟i曱基一3, 4_ 二氫-2H-「1，41 茉 14 口井 將（3S)- 7, 8 - 二氟-3-曱基-3, 4 -二氫-2H-[1，4]苯并巧 °井·對-曱苯磺酸鹽（1克）懸浮於Ac〇Et (1〇毫升）後，加入 石反酸納水溶液（NaHC〇3 ; 1 〇毫升）。於室溫攪拌1小時後，以 AcOEt萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮，取 得黃色油狀物之標題化合物（516毫克，99· 8%比）。 1H-NMR(270MHz;CDC133)5:2.16(s，3H)，4.06(s, 2H)，6.28(ddd，1H，J = 2.3,4.7,8.9Hz)， 6· 50-6·80(m ， 1H)
Jl.施例84 :1_35)-7,8-二氟-3-甲基-3,4-二氫一211-「1，41笨 畊•甲烷碏酸轉 於t-BuONa(748毫克）中加入DMAc(8毫升），於80。〇加熱 溶解’並於此溫度中，加入（2S)-2-(2,3,4-三氟苯胺基 丙醇（1.0克’99.8%比）之DMAc(2毫升）溶液。授拌3〇分鐘 並放冷後，於室溫中加水（30毫升），且以AcOEt(2〇毫升） 萃取3回。將有機層合併並減壓濃縮，且將所得之溶液添 加至曱烷磺酸（468· 4毫克）之AcOEt (5毫升）溶液中。再於 室溫中攪拌1小時後，以A c 0 E t ( 5毫升）一邊洗淨一邊濾取 結晶。將所得之濕體物減壓乾燥，則取得白色結晶之標題 化合物（9 6 0 · 4毫克）。 1H~NMR(270MHz;CD30D) 5:1.45(d ^ 3H ^ J=6.8Hz) ^
C:\ 總檔\89\89118428\891 18428(替換）-l.ptc 第114頁 1254048 __案號 89118428 五、發明說明（109) 年 修正 2.68(s ，3H) ， 3.89-3.93(m ，1H) ， 4.17(dd ，1H ， J = 8. 9，12. 2Hz)，4. 57(dd，1H，J = 2· 7，11. 9Hz) 6· 96-7·15(m ， 2H) 熔點：1 3 1 -1 3 3 °C (分解點）
元素分析·· C1()H13F2N04S 計算值; C，42· 70 ; Η，4· 66 ; N，4· 98% 實測值（％) ; C，42· 70 ; Η，4· 66 ; Ν，4· 92% J 施例 8 5 : (3S) - 7，8-二氣-3-曱基-3，4-二氫-211-[~|.41 笨 并4畊•曱烷磺酸鹽 於t_BuOK(1.24克）中加入DMF(18毫升），於80°C加熱溶 · 解，並於此溫度中，加入（2S)_2-(2,3,4-三氟苯胺基）—丙 醇（1· 0克，99· 8%比）之DMF(2毫升）溶液。攪拌30分鐘並放 冷後，於室溫中加水（30毫升），且以AcOEt(20毫升）萃取3 回。將有機層合併並減壓濃縮，且將所得之溶液添加至曱 院石黃酸（468.4毫克）之AcOEt(5毫升）溶液中。再於室溫中 攪拌1小時後，以AcOEt(5毫升）一邊洗淨一邊濾取結晶。 將所得之濕體物減壓乾燥，則取得白色結晶之標題化合物 (8 75毫克）。尚，各種光譜數據為與實施例84所得者一 致。 1 施例 8 6 : (3S) - 7，8-二 H - 3- 甲基 -3，4 -二氫 -2H - [1，41 苯❶ 并Μ畊•曱烷磺酸鹽 於NaH( 26 2毫克）中加入DMF(18毫升），於80 °C加熱溶 解，並於此溫度中，加入（2S)-2-(2，3, 4 -三氣苯胺基）一丙 醇（1 · 0克，99· 8%比）之DMF(2毫升）溶液。攪拌30分鐘並放
C: \總檔\89\891 18428\891 18428(替換M .ptc 第115頁 1254048 案號 89118428 ±_3 曰 修正 五、發明說明（110) 冷後，於室溫中加水（30毫升），且以AcOEt(20毫升）萃取3 回。將有機層合併並減壓濃縮，且將所得之溶液添加至甲 烷磺酸（468· 4毫克）之AcOEt (5毫升）溶液中。再於室溫中 攪拌1小時後，以AcOEt (5毫升）一邊洗淨一邊濾取結晶。 將所得之濕體物減壓乾燥，則取得白色結晶之標題化合物 ( 894毫克）。尚，各種光譜數據為與實施例84所得者一 致。 f 施例 8 7 : (3S) - 7，8-二氟-3-曱基-3，4-二氫-211-「1，4 笑 將（3S)- 7, 8 -二氟-3-曱基-3, 4-二氫-2H-[ 1，4]苯并 畊•對-曱苯磺酸鹽（1克）懸浮於AcOEt (10毫升）後，加人 碳酸鈉水溶液（NaHC03; 10毫升）。於室溫攪拌1小時後，以 AcOEt萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮，取 得黃色油狀物之標題化合物（645· 2毫克，99. 8%比）。尚， 各種光譜數據為與實施例83所得者一致。 實施例88·· (3S)- 7, 8-二氟-3-甲基-3, 4-二氫-2H-「1，4 笑 并4畊·（ ± )-樟腦碏酸鹽 於t-BuONa( 748毫克）中加入DMAc(8毫升），於80 °C加熱 溶解，並於此溫度中，加入（2S)-2-(2,3,4-三氟苯胺基 丙醇（1· 0克，99· 8%比）之DMAc( 2毫升）溶液。攪拌30分鐘 並放冷後，於室溫中加水（30毫升），且以AcOEt (20毫升） 萃取3回。將有機層合併並減壓濃縮，且將所得之溶液添 加至（± )-樟腦磺酸（1. 137克）之5%EtOH(乙醇）/AcOEt (7 毫升）溶液中。再於室溫中攪拌1小時後，以Ac0Et(7毫升）
C:\ 總檔\89\89118428\891 18428(替換）-l.ptc 第116頁 1254048 __案號89118428_年月日 修正 五、發明說明（111) 一邊洗淨一邊濾取結晶。將所得之濕體物減壓乾燥，則取 得白色結晶之標題化合物（1 . 8克）。 1H-NMR( 2 70MHz;CD3OD):0. 613 (s ^ 3H) ，〇.847(s，3H)， 1.36-1.46(m ，1H) ，1.45(d ，3H ，J二6·5Ηζ)， 1.55-1.65(m，1H)，1.88(d，1H，J二 18·4Ηζ)， 1·98-2.06(m ，2H) ，2.76(d ，1H ，J=14.6Hz) ，3.27(d ， 1H ， J=14.6Hz) ， 3.85-3.97(m ， 1H) ，4.18(dd ， 1H ， J:8. 6，12· 2Hz)，，4· 57(dd，1H，J = 2. 7，11· 9HZ)， 6·49-7·19(m ， 2H) 熔點：232-236 °C(分解點）
元素分析：C19H25F2N05S 計算值; C，54. 66 ; Η，6· 04 ; N，3. 36% 實測值; C，54. 63 ; Η，6· 04 ; Ν，3· 29% 實施例89 : (3S)- 7, 8- 二氟-3-甲基-3, 4-二氫-j] y 并畊·（ ± )-樟腦磺酸鹽 於t-BuOK(1.24克）中加入DMF(18毫升），於80°C加熱溶 解，並於此溫度中，加入（2S)-2-(2, 3, 4-三氟苯胺基）一丙 醇（1 · 0克，99· 8%比）之DMF( 2毫升）溶液。攪拌30分鐘並放 冷後，於室溫中加水（30毫升），且以AcOEt(20毫升）萃取3 回。將有機層合併並減壓濃縮，且將所得之溶液添加至 (± )-樟腦磺酸（1.137克）之5%EtOH/AcOEt (7毫升）溶液 中。再於室溫中攪拌1小時後，以AcOEt (7毫升）一邊洗淨 "邊滤、取結晶。將所得之滿體物減壓乾無’則取得白色結 晶之標題化合物（1 · 7 2克）。尚’各種光譜數據為與實施例
C: \總檔\89\89118428\89118428(替換）-1 .ptc 第117頁 1254048 案號 89118428 主月 曰 修_ 五、發明說明（112) 88所得者一致。： ( 3S) - 7,8-二氣一3-曱基-3.4-二氪一211-[1，41苯 丼·（ ± )-檍腦碏酸鹽 於NaH( 242毫克）中加入DMF(18毫升），於8〇 加熱溶 解，並於此溫度中，加入（2S)-2-(2,3,4 -三氟苯胺基）-丙 醇（1·〇克）之DMF(2毫升）溶液。攪拌30分鐘並放冷後，於 室溫中加水（30毫升），且以AcOEt(20毫升）萃取3回。將有 機層合併並減壓濃縮，且將所得之溶液添加至（± )_樟腦 石黃酸（1.137克）之5%EtOH/AcOEt(7毫升）溶液中。再於室溫 中攪拌1小時後，以AcOE t ( 7毫升）一邊洗淨一邊濾取結 晶。將所得之濕體物減壓乾燥，則取得白色結晶之標題化 合物（1 · 4 1克）。尚，各種光譜數據為與實施例8 8所得者一 致。 ： (3S)- 7, 8-二氟-3-甲基-3· 4-二氫-2H-[ 1 Λ1Μ： 并嶒。并 將（33)-7,8-二氟-3-曱基-3,4-二氫-211-[1，4]苯并喵 畊•對-甲苯磺酸鹽（1克）懸浮於Ac 〇E t (1 0毫升）後，加入 碳酸氫鈉水溶液（NaHC03 ; 1 0毫升）。於室溫攪拌1小時後， 以A c 0 E t萃取。有機層以無水硫酸鎮乾燥後，減壓濃縮， 取得黃色油狀物之標題化合物（ 438· 9毫克，99, 8%比）。 尚，各種光譜數據為與實施例8 3所得者一致。 賁..掩例 9 2 :[(35)-7,8-二氟-3-曱基-2.3-二氫一4^一[14苯 并4°哨1 - 4 -基"I亞曱基丙二酸二乙酉旨 於DMF(2.5毫升）中，冰冷下，加入第三丁醇鉀（了5毫
C: \總檔\89\89丨 18428\89118428(替換）-1 .ptc 第118頁 1254048 案號 89118428 五、發明說明（113) 修正 克），並滴下實施例78所得化合物（1〇〇毫克）及乙氧其亞 基丙二酸二乙酯（ 233毫克）之DMF(0· 5毫升）溶液，並"亞甲 小時。進行通常之後處理後，進行柱層析，取得油狀i 題化合物153毫克（88%)。所得化合物之物理常數盥 ^ 第2 76 9 1 74號記載者一致。 ”、、/、寻利 fjfe 例 93 8-二氟-3-甲基-2, 3-二色^ ] 先4畊-4 -基]亞甲基丙二酸二乙酯 將（3S)- 7,8 -二氟-3-甲基一 3,4_ 二氫-2H-[1，4]笨莽
i畊1· 20克（9 9· 8%比）溶於曱苯〇· 5毫升，加入乙氧美亞 基丙二酸二乙酯（1 · 9 2克）。並於1 2 〇 °c攪拌3 〇分鐘後土曱 減壓下，140 °C中攪拌30分鐘。殘渣令以矽膠杈層析，’ $ 得黃色油狀物質之標題化合物2· 19克（99· 8%比）: 合物之物理常數為與專利第2769 1 74號記載者一致。侍 酸2-(2, 3, 4-三 二)
將（2R)-4-硝基苯甲酸2-ϋ酯（ 225毫克 宅升）中攪拌溶解，且於-5 0 °C中，將三氟甲烷碏酸酐（739 毫克）於二氯曱烷（1毫升）中溶解之溶液加入。同溫下 30分鐘後，於〇 °C中將二氯曱烷減壓蒸除。將殘留物溶^ 於二氣甲烷（1毫升）後，將2, 3, 4-三氟苯胺（丨47· 1毫克）溶 液於二氯甲烷（1毫升）之溶液於〇 〇c下滴入，且於同溫中攪 拌30分鐘。於此溶液中添加二氯曱烷（1〇毫升），並以水 (1 〇毫升）洗淨。將此二氯曱烷層予以減壓濃縮，並將所得 之殘留物以矽膠層析進行分離精製，取得黃色結晶之標題 化合物1 59. 4毫克（45%) ^
1254048 年月日 條正 __案號 89118428 五、發明說明（114) 1H-NMR(270MHz;CDC13) (5:1.38 (d j6.6Hz 53H)， 3.76- 3.92(m ，2H) ，4.30(dd ，J=5.3 ，11·2Ηζ ，1H)， 4.49(dd，J = 5.3，11.2Hz，1H)，6·46-6·55(ιη，1H)， 6.77- 6.88(m，lH)，8.17(dd，J=2.0,6.9Hz，2H)， 8· 29(dd，J二2. 0，6· 9Hz，1H) 1盖例9 5 : (jS)-2-(2, 3,4 -三氟茉胺基）丙醇
加入（2S)-4 -硝基苯曱酸2-(2, 3, 4 -三氟苯胺基）丙酯（50 毫克）、氫氧化鉀（11.8毫克）、甲醇（2毫升）並攪拌溶解， 且於室溫中攪拌1 8小時。將曱醇減壓蒸除後，加入氯仿（5 毫升）、水（5毫升），並進行分液。將氯仿層濃縮，且以矽 膠層析進行精製分離，取得無色油狀之標題化合物丨9· 8毫 克（6 9 · 1 % ) 1H-NMR(270MHz;CDC13) (?:1.22(d ^ = 5. 9Hz »311)，
3· 55-3· 74(m，4H)，6·3-6·5(m，1H)，6.76-6·87(m，1H
[a]D = 6.3。（c = 0.336，甲醇） 复硃例96 ·· (—2R_)-4-硝基苯$酸2— _而酷
將（2R)-2-羥基丙醇（4. 57克）於曱苯（8〇毫升）中攪 解，並於0C滴下二乙胺（6.68克）。於同溫攪拌3〇分鐘 後，將對-硝基苄醯氯（11. 4克）溶解於甲苯（丨2毫升）— 液慢^加入。升溫至室溫並攪拌2小時後，、添加二 二 (5 0笔升），令析出的結晶溶解。溶液以稀碳酸氫納水70 (100毫升）洗淨後，再以鹽酸水溶液（〇 5莫耳/升）以^ 淨。將所得之有機層濃縮，並將殘留物於甲苯㈠5毫 加熱溶解後’於室溫下放冷晶析。將析出之結晶濾取，
1254048 案號 89118428 月 曰 修正 五、發明說明（115) 且減壓乾燥，取得黃色結晶之標題化合物6 · 9 0克（5 1 %) ]H-NMR( 2 7 0MHz;CDC13) 5 : 1.32(d ^ 3.6Hz ^ 3H)， 4·24>·4·42(πι，3Η)，8·22-8·33(ιη，4H) ίΑ例97: (3S)-(-）-9, 10 -二氟-3-甲基-7-氧基-2, 3-二 i. ulizJ7比啶并「1· 2· 3del「1，41苯并4啡-6-羧酸乙酯 於S-(-）-7, 8- 二氟-3-曱基-2, 3 -二氫-4H-[1，4]苯嶒并 畊（15.8克）中，力口入乙氧基亞曱基丙二酸二乙酯（24.0 克），且於減壓下以130〜140 °C攪拌1小時。放冷後，將反 應液溶解於醋酸酐（50毫升）中，冰冷攪拌下將醋酸酐-濃 硫酸（2 ·· 1，V/V)混合液（80毫升）各少量滴加至其中。於 室溫攪拌1小時後，以浴溫50〜60 °C下攪拌30分鐘。於反應 液中加入冰水後，加入粉末之碳酸鉀並中和，且以氯仿萃 取。萃取液以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨，其次以飽和食鹽 水洗淨’且以芒硝乾燥。將氯仿蒸除，於殘留物中加入二 乙醚，濾取結晶則取得標題化合物2 〇 · 〇克。
熔點：2 5 7 - 2 5 8 °C
[〇:]d = ~68.1 ° (c = 0.250，醋酸） (-）-9, 10-二氟-3-曱基一7- m, 3 二氫 二Ζ Η - p比咬并[1，2，3 - d e 1「1，4 笨并 4 轉酸 將上述所得之酯體（19.5克）溶解於醋酸（150毫升）中， 加入濃鹽酸（4 0 0毫升）並且迴流3小時。於冷後濾取析出結 晶’並以水、乙醇、二乙醚依序洗淨並乾燥，則可取得標 題之羧酸1 6. 2克 [a ]d = -65· 6。（c = 0· 985，DMSO)
C: \總檔\89\89118428\891 18428(替換）-1 .ptc 第121頁 1254048 8911842« 五、發明說明（116) 皇-跑例甲基-1-哌啡某） 二1 二氧基二并「1，2，3-de 1「1，4 1 苯并 4 口井 - 6 -羧酸匕左氟沙层） 將上述所得之羧酸（14.3克）懸浮於二乙醚（6〇〇毫升） 中 力入一氟化石朋一乙鱗複合物（70毫升），並於室溫下撥 拌5小時。將上清液傾斜除去，於殘留物中加入二乙醚並 且濾取二以二乙醚洗淨後乾燥。將其溶解於二甲基亞 石f(1〇〇耄升），加入三乙胺（14.2毫升）及N一甲基哌啡（7.3 =且於室溫下攪拌18小時。將溶劑減壓蒸除，於殘留f/inn ^ 乙醚，並將濾取之黃色粉末懸浮於95%甲醇 (400宅升）中，加入：：：7 _ 一 女（25毛升），且加熱迴流25小 守^ : /合钟；、堅瘵除，殘留物溶於10%鹽酸（ 5 0 0毫升）中， 以氣仿洗淨3回後，以氯氧化納水溶液(;：)中 PH11，再以鹽酸（1莫耳/并、垌敫关今/开）彳乍成 0 耳升）调整至PH7· 3並以氣仿（ 20 0毫 升x3)卒#，且以芒硝乾燥。蒸 固體以乙醇-二乙醚再紝s ，俶π μ 肘所侍之結日日柱 星）12.〇克。 再…Μ，取侍標題之化合物（左氟沙 熔點.· 2 2 6 _ 2 3 0 °C [4-76.9° (c = 〇.655 實施例100: (3SW-k9_ n m u ^ U_X__iL:3-甲其^ 曰 修正 D - 7-氧基-2, _!，3-de Ί「1 00 畊- 6 _羧酸（左氟沙g j 將 S-（-)-9, 10-二氟—3—甲基—7- 一并[1，2, 3-de] [ 1，4]苯并衊哨_6 土/2, 3_ 二氫_7H_ 吡啶 井6-竣酸（281毫克）懸浮於二
C:\ 總檔\89\891I8428\89118428(替換）-i.ptc: 第122頁 1254048
曰 五、發明說明（117) 修正 乙醚(30毫升）中’室溫攪拌下，加入大量過剩的三氟化硼 —乙醚稷合物，令其反應45分鐘。濾取沈澱物，並以二乙 醚洗淨後減壓乾燥，取得硼嵌合體。
分解點> 3 0 0 °C
[a ]D:-9. 4。（c = 0· 490，DMS0) 元素分析：C13H8F4N04 計算值; C，47. 46 ; Η，2. 46 ; N，4· 26 實測值; C，47· 68 ; Η，2· 59 ; Ν，4· 32
將此敌合體（310毫克）溶解於二曱基亞砜（6毫升），加入 三乙胺（0· 32毫升）及Ν-甲基哌畊（〇· 13毫升），於室溫下搜 拌1 7小時後減壓乾燥。將殘留物以二乙醚洗淨後，溶解於 含有三乙胺（0·5毫升）之95%乙醇（20毫升）並且加熱迴流8 小時。將冷卻後減壓乾燥所得之殘留物溶於稀鹽酸（5 %) 中’並以氯仿振盪分離，水層以氫氧化鈉（丨莫耳/升）作成 ΡΗ11，其次以鹽酸莫耳/升）調整至ρΗ7· $。將其以氯仿 萃取並於芒硝乾燥後蒸除氯仿。所得之粉末以乙醇—二乙 驗再結晶’則可取得透明微針晶狀之標題之化合物丨2 〇毫 克。
元素分析：C18H2GFN3 04 · 1/2Η20 計算值（％) ; C，5 8 · 3 7 ; Η，5. 7 2 ; Ν，11 · 3 5 實測值; C，58· 17 ; Η，5· 58 ; Ν，11· 27 t施例1〇1 : (3S)-9, 10-二氤-3-曱基—7-氧基-2, 3 -二氫 Ζ·ΙΗ -吼啶并[1，2, 3-del「1，41菜j噌畊-6—羧酸硼烷二氟嵌 合體複合物
1254048 案~5虎 89118428 年月日 修正 五、發明說明（118) 將（S)(7, 8 二氟-3-曱基-3, 4 二氫-2 Η - [1,4]苯并 4 畊一4 一 基）亞甲基丙二酸二乙酯（2克）及醋酸酐（2毫升）混合，並 於1 40 °C中加入47%三氟化硼•四氫呋喃複合物（〇. 8毫 升），並於此溫度下加熱攪拌1小時。將生成的低沸點物蒸 除後’將反應液冷卻至室溫。於反應混合物中加入丙酮 (1 0毫升）且於此溫度下攪拌30分鐘。收集析出之結晶並且 以丙酮洗淨，取得標題化合物丨· 5 5克。 i讳例1 0 2 --9-氟-3-甲某-10 -（4-甲基-卜哌畊基 氧基：__2, 3 -二氤-7H-吡啶并「1，2, 3-del「1，41 1 畊- 6 -羧酸（左氟沙g ) 令S-（-）-9, 10 -二氟一3—甲基一7—氧基一2, 3_ 二氫一7H一咄啶 并[I，2,3-de][l，4]苯并4畊一I羧酸（21毫克）一甲基 旅_ (0.13毫升）溶解於無水二甲基亞颯（3毫升）中，且於 1 3 0〜1 4 0 °C下攪拌1小時。減壓蒸除溶劑，於殘留物中加入 乙醇（2毫升），濾取析出之結晶，並以少量之乙醇及乙醚 依序洗淨。將所得之粉末14毫克令以矽膠5克的柱層析， 令氯仿-曱醇-水（7 : 3 : 1 )之下層溶液溶出，取得s —(一）一9一 氟-3-甲基-10 -（4-曱基一 1-哌啡基）—7一氧基一2,3-二氫一711一 咄啶并[1，2, 3-de] [ 1，4苯并嘌畊刊―羧酸。又，將上述濾 取之母液分取，並令以薄層層析（矽膠、2〇χ2〇公分、 0.5匪），且以氣仿-曱醇—水（15:3:1)之下層溶液予以 並精製。將兩者合併則取得目的物14毫克之結晶。 汗 熔點：2 2 0〜2 2 8 °C (分解） 元素分析：C18H2()FN304
1254048 _案號89118428_年月曰 修正_ 五、發明說明（119) 計算值（％) ; C，5 9 · 8 2 ; Η，5. 5 8 ; N，11 · 6 3 分析值（％) ; C，6 0 · 0 1 ; Η，5 · 6 9 ; Ν，11 · 5 3 MS(m/e);361(M+) M-NMFKCDCh) (Hppm):1.63(3H，d，J = 7Hz)，2·38(3Η， s) ， 2· 54〜2· 60(4H ， m) ， 3·40〜3. 44(4H ， m)， 4·35〜4·52(3Η ，m) ，7.76(1H ，d) ，8.64(1H ，s)
C:\ 總檔\89\89118428\891 18428(替換）-1. ptc 第125頁 1254048 _案號89118428_年月日 修正 圖式簡單說明 丨» C:\ 總檔\89\891 18428\891 18428(替換）-1. ptc 第126頁

Claims (1)

  1. C:\ 總檔\89\891 18428\891 18428(替換）-1 .ptc 第127頁 1254048 案號 89118428 年月曰 修正 六、申請專利範圍 令式（I )所示之化合物 X2
    NH, (I) 與式（Π-卜a)所示之化合物 R1 HqC 人 C〇〇R3 (IM-a) 於2, 6 -二曱基咄啶或碳酸鉀存在下反應取得式（皿-l-a)所 示之化合物
    (JIM-a) 將此化合物以硼氫化鈉還原成為式（IV-a)所示之化合物
    OH (IV-a) 令此化合物與下式所示之化合物反應 _ COOR 人C〇〇R6 取得式（V-a)所示之化合物 Μ Ϊ C: \總檔\89\89118428\89118428(替換）-1 .ptc 第128頁 III 1254048 案號89118428 年月日 修正
    (：:\總檔\89\89118428\89118428(替換）-1.ptc 第129頁 1254048
    C:\ 總檔\89\891 18428\89118428(替換）-1. ptc 第130頁 1254048 94 1L - 2皆換頁 案號 89118428 年月日 修正
    匸：\總檔\89\891 18428\891 18428(替換）-2.ptc 第 131 頁 1254048 91 ίί. - 2替换頁 案號 89118428 年月日 修正
    (：:\總檔\89\89118428\89118428(替換）-2.ptc 第 132 頁 1254048 六、申請專利範圍 -^1^89118428 月 曰 修正 6人二甲基。比°定或碳酸鉀存在下反應取得式（m —1 )所示 之化合物
    COOR3 (I1M) 並將此化合物進行 方法1 : 於式（皿-1)所示 時’令該化合物以 酶之酵素處理，或 hellenicus 、 Nann 之微生物菌體處理 方法； 方法2 : 於式（瓜-1)所示 該化合物之岭水解 對-甲苯基乙胺或1 光學分割之方法； 取得下式所示之 下述之方法1或2之方法； 之化合物中，R3為非氫原子之化合物 選自蛋白酶、蛋白酶N及q；—胰凝乳蛋白 · 以選自枯草桿菌、Zyg〇ascus izia gypsea 、及Actinomyces leporis ’並於此處理後由處理液中單離採集之 之化合物中’將R3為氫原子之化合物以 取得後，令該化合物與丨—苯基乙胺、卜 一苯基-2-對-甲笨基乙胺反應並且進行 羧酸化合物
    、NH χ3 f χ COOH 並令此化合物於Τ 4 、下式所示之醇存在下進行酯化
    1254048
    C:\ 總檔\89\89118428\891 18428(替換）-1.ptc 第134頁 1254048 —案號 89118428 六、申請專利範圍 月 曰 修正 (IM) HoC^C00R3 於2 ’ 6 ——甲基°比σ定或碳酸抑左A T d rt 疋X厌夂野存在下反應取得式（m-i)所示 之化合物 "NH X2〆 Η ,c coor3 (IIM) 並將此化合物進行下述方法丨或2之方法； 方法1 : ', 於式（m 1)所不之化合物中，π為非氫原子之化合物 時’令該化合物以選自蛋白酶、蛋白酶心_胰凝乳蛋白 酶之酵素處理，或以選自枯草桿菌、Zyg〇ascus hellen1CUS 、Nannizia gypsea 、及Actin〇myces iep〇ris 之微生物菌體處理，並於此處理後由處理液中單離採集之 方法； 方法2 : 於=(ΠΙ -1)所不之化合物中，將R3為氫原子之化 該化合物之驗水解取彳I你 物以 後，令該化合物與卜苯基乙胺、1-對-曱本基乙胺竣I 又 A ϊ级^ 本基―2—對—甲苯基乙胺反應並且谁耔 光學分割之方法； “儿且進仃 取得下式所示之羧酸化合物 1111 第135頁 C: \總檔\89\891 18428\89118428(替換）-1 .ptc 1254048 案號 89118428 修正 94 IL - 2 替换頁 年月曰
    六、申請專利範圍 並令此化合物於下式所示之醇存在下進行酯化 R7-〇H 作成下式所示之酯化合物
    並將此化合物利用硼氫化鈉還原成為下式（IV-a)所示之化 合物
    OH (IV.a) 令此化合物於氫氧化鈉、第三丁醇鉀或第三丁醇鈉存在下 處理取得式（VH-a)所示之化合物
    法 方 之 應 反 (：:\總檔\89\89118428\89118428(替換）-2.ptc 第 136 頁 1254048 案號 89118428 年月曰 修正 六、申請專利範圍 COOR5 r^^C〇〇R6 製法G: 令下式 NO。 或，令下式所示之化合物
    NH. Φ 以下式所示之化合物 ch3cocoor3 於鈀-碳觸媒存在下且於氫氣環境下，視所需以脫水劑或 於酸存在下反應取得式（m -1)所示之化合物
    <1 (I1M) 並令此化合物進行下述之方法1或2之方法； 方法1 : 於式（m -1)所示之化合物中，R3為非氫原子之化合物 時，令該化合物以選自蛋白酶、蛋白酶N及α _胰凝乳蛋白 酶之酵素處理，或以選自枯草桿菌、Zygoascus
    C:\ 總檔\89\891 18428\891 18428(替換），l.ptc 第137頁
    1254048
    C:\總檔\89\89H8428\89118428(替換），l.ptc 第139頁 1254048 ^ 一案號_ 89118428 六、申請專利範圍 年月曰 修正
    (HM) 並令此化合物進行下述方法1或2之方法； 方法1 :
    於式（Π - 1 )所示之化合物中，R3為非氫原子之化合物 時’令該化合物以選自蛋白酶、蛋白酶N及α -胰凝乳蛋白 酶之酵素處理，或以選自枯草桿菌、Zygoascus hellenicus 、Nannizia gypsea 、及Actinomyces leporis 之微生物菌體處理，並於此處理後由處理液中單離採集之 方法； 方法2 : 於式（瓜=1)所示之化合物中，將R3為氫原子之化合物以 酯水解取=後，令該化合物與卜苯基乙胺、丨—對-甲苯基 乙胺或卜苯基-2-對-甲苯基乙胺反應並且進行光學分割之 方法； 取得下式所示之羧酸化合物
    並令此化合物於二所示之醇存在下進行醋化
    C:\ 總檔\89\89118428\89118428(替換）-1. ptc 第140頁 1254048 案號 89118428 月 一J_修正 y4. II. - 2 替换頁 \、申請專利範圍 作成下式所示之酯化合物
    並將此化合物利用硼氫化鈉還原成為下式（IV-a)所示之化 合物
    OH 令此化合物於氫氧化鈉、第三丁醇鉀或第三丁醇鈉存在下 處理取得式（V I I - a )所示之化合物
    m 並將此化合物利用下式所示之化合物反應之方法 COOR5 ^COOR6 製法 令下式所示之化合物 X1' 利用下式所示之化合物反應 i m ιϊ/ν 邏1繼1
    111
    匸：\總檔\89\89118428\891 18428(替換）-2.ptc 第 141 頁 1254048 案號 89118428 年月曰 修正 六、申請專利範圍 CH3COCOOR3 取得下式所示之化合物
    並將此化合物在氫氣環境下，於氯-1，5-環辛二烯銥（I) 聚物及（2S，4S)-N-(第三-丁氧幾基）-4-(二環己亞石黃 基）-2-[(二苯统）甲基]吼咯啶之存在下還原取得式（m -1 - a)戶斤示之化合物
    將此化合物以爛氫化鈉還原成為式（I V - a)所示之化合物
    OH (IV-a) Φ 並令此化合物與下式所示之化合物反應 COOR5 Y、 'C〇〇R 取得式（V - a )所示之化合物
    C:\ 總檔\89\891 18428\89118428(替換）_l.ptc 第142頁 1254048 案號 89118428 年月曰 修正 申請專利範圍
    (V-a) 並令此化合物於第三丁醇鉀或氫氧化鉀存在下進行處理之 方法； 製法J : 令下式所示之化合物 NH。 « 以下式所示之化合物反應 CH3COCOOR3
    取得下式所示之化合物 X1、 tc^cooR3 並將此化合物在氫氣環境下，於氯-1，5-環辛二烯錶（I)二 聚物及（2S，4S)_N-(第三-丁氧羰基）-4_(二環己亞磺 基）-2-[(二苯紙）甲基]吼咯啶之存在下還原取得式（m -1 - a )戶斤示之化合物
    (lll-1-a)
    C:\ 總檔\89\89118428\891 18428(替換）-1. ptc 第143頁 1254048 案號 89Π8428 A_ 曰 修正 y4· m 瞽换I 六、申請專利範圍 將此化合物利用爛氫化鈉還原成為式（I V - a )所示之化合物
    並令此化合物於氫氧化鈉、第三丁醇鉀或第三丁醇鈉存在 下處理取得式（VH-a)所示之化合物
    (Vll-a) 且令此化合物利用下式所示之化合物反應之方法； COOR5 丫^^COOff [上述各式中，X1、X2及X3分別獨立表示鹵原子，R1表示三 氟曱烷磺醯氧基、（4-曱基苯）磺醯氧基或曱烷磺醯氧基， R3表示甲基或乙基，R4表示羥基之保護基，R5及R6表示曱基 或乙基，R7表示甲基或乙基，Y表示曱氧基或乙氧基]。 2. 如申請專利範圍第1項記載之製造方法，其中式 (V I - a )所示化合物之製造方法為製法A。 3. 如申請專利範圍第1項記載之製造方法，其中式 (V I - a)所示化合物之製造方法為製法B。 4 ·如申請專利範圍第1項記載之製造方法，其中式 (VI-a)所示化合物之製造方法為製法C。 5.如申請專利範圍第1項記載之製造方法，其中式 (V I - a )所示化合物之製造方法為製法D。
    匸：\總檔\89\891 18428\89118428(替換）-2.ptc 第 144 頁 1254048 _案號89118428_年月曰 修正_ 六、申請專利範圍 6. 如申請專利範圍第1項記載之製造方法，其中式 (VI-a)所示化合物之製造方法為製法E。 7. 如申請專利範圍第1項記載之製造方法，其中式 (VI-a)所示化合物之製造方法為製法F。 8. 如申請專利範圍第1項記載之製造方法，其中式 (VI-a)所示化合物之製造方法為製法G。 9. 如申請專利範圍第1項記載之製造方法，其中式 (VI-a)所示化合物之製造方法為製法Η。 1 0.如申請專利範圍第1項記載之製造方法，其中式 (VI-a)所示化合物之製造方法為製法I。 1 1.如申請專利範圍第1項記載之製造方法，其中式 (VI-a)所示化合物之製造方法為製法J。 1 2.如申請專利範圍第1至11項中任一項記載之製造方 法，其中X1及X2均為氟原子。 1 3.如申請專利範圍第1 2項記載之製造方法，其中三氟 化硼化合物為由三氟化硼與醚化合物所構成的三氟化硼化 合物。 1 4.如申請專利範圍第1 3項記載之製造方法，其中三氟 化硼化合物為三氟化硼二乙醚複合物或三氟化硼四氫呋喃 複合物。 1 5 .如申請專利範圍第1 4項記載之製造方法，其中4-曱 基哌畊之反應為三烷胺存在下之反應。 1 6 ·如申請專利範圍第1 5項記載之製造方法，其中三烷 胺為三乙胺或三丁胺。
    C:\ 總檔\89\89118428\89118428(替換）-1. ptc 第145頁 1254048 案號 89118428 年月曰 修正 94 11，2 替換頁 六、申請專利範圍 17. —種式（m -1)所示化合物之製造方法
    (IIM) 其特徵為令式（I - 0)所示之化合物
    (丨-0) 與下式所示之化合物 CH3COCOOR3 ，於選自無水硫酸鎂、無水硫酸鈉及分子篩之脫水劑或選 自鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、醋酸、三氟醋酸、曱烷磺 酸、苯磺酸及曱苯磺酸之酸存在下，於鈀-碳觸媒存在下 和氫氣環境下進行處理， (上述各式中，X1、X2及X3分別獨立表示鹵原子，R3為表示 氫原子、曱基或乙基，Z為表示硝基或胺基）。 1 8.如申請專利範圍第1 7項記載之製造方法，其中R3為 氫原子。 1 9.如申請專利範圍第1 7項記載之製造方法，其中R3為 曱基。 2 0 .如申請專利範圍第1 7項記載之製造方法，其中R3為 乙基。 2 1.如申請專利範圍第1 7至2 0項中任一項記載之製造方
    匸：\總檔\89\89118428\891 18428(替換）-2.ptc 第 146 頁 1254048 案號 89118428 年月曰 修正 94· 11, - 嘗換頁 六、申請專利範圍 法，其中Z為胺基。 2 2.如申請專利範圍第1 7至2 0項中任一項記載之製造方 法，其中Z為硝基。 其中Z為胺 其中Z為胺 其中Z為胺 其中Z為硝 其中Z為硝 其中Z為硝 2 3.如申請專利範圍第1 7項記載之製造方法 基，R3為氫原子。 2 4.如申請專利範圍第1 7項記載之製造方法 基，R3為曱基。 2 5.如申請專利範圍第1 7項記載之製造方法 基，R3為乙基。 2 6.如申請專利範圍第1 7項記載之製造方法 基，R3為氫原子。 2 7.如申請專利範圍第1 7項記載之製造方法 基，R3為曱基。 2 8.如申請專利範圍第1 7項記載之製造方法 基，R3為乙基。 2 9. —種下式所示之羧酸化合物之製造方法 y3 1 AHac' COOH 其特徵為令式（ΠΙ - 1 )
    (DM)
    匕\總檔\89\89118428\89118428(替換）-2.ptc 第 147 頁 1254048 SI1 89118428 年 月 曰 修正 姓 li· 六、申請專利範圍 所示化a物中之g旨化合物，以選自蛋白酶、蛋白酶n及α 姨政乳蛋白酶之酵素處理，或以選自枯草桿菌、 Zygoascus hellenicus 、Nannizia gypsea 、及Actinomyces leporis之微生物菌體處理，並由此處理液 中單離採集，(上述各式中，X1、X2及X3分別獨立表示鹵原子）。 3 〇 · —種下式所示之羧酸化合物之製造方法，
    其特徵為令式（冚一 i
    COOR3 (ΠΜ) 所示化合物中之酯化合物，以選自蛋白酶、蛋白酶N及α _ 胰凝乳蛋白酶之酵素處理，或以選自枯草桿菌、 Zygoascus hellenicus 'Nannizia gypsea 、及 Actinomyces leporis之微生物菌體處理，並由此處理液 中分離除去下式所示之化合物
    (：:\總檔\89\89118428\891 18428(替換）-2.ptc 第 148 頁 1254048 案號 89118428 曰 修正 94. 11. - 2 替渙頁 申請專利範圍 h述各式中，X1、X2及X3分別獨立表示鹵原子）。 3 1 . —種下式所示化合物中之酯化合物之製造方法 X1
    其特徵為令式（Π - 1 ) ‘ΝΗ HaC^COOR3
    (丨丨Μ) 所示化合物中之醋化合物，以選自蛋白酶、蛋白酶Ν及α -胰凝乳蛋白酶之酵素處理，或以選自枯草桿菌、 Zygoascus he 11en i cus、Nannizia gypsea、及 Actinomyces leporis之微生物菌體處理，並由此處理液 中單離採集， (上述各式中，X1、X2及X3分別獨立表示鹵原子，R3為表示 氫原子、曱基或乙基）。 3 2. —種下式所示化合物中之酯化合物之製造方法， X1、
    (m 小 a) 其特徵為令式（Π - 1 NH X3 .1 3 H.C C〇〇R
    (ΠΜ) __ » (：:\總檔\89\89118428\891 18428(替換）-2.ptc 第 149 頁 1254048 -—案號 89118428_年月日_修正__ 六'申請專利範圍 所示化合物中之酯化合物，以選自蛋白酶、蛋白酶N及一 胰凝乳蛋白酶之酵素處理，或以選自枯草桿菌、 Z y g 〇 a s c u s h e 1 1 e n i c u s、N a η n i z i a g y p s e a、及 Actinomyces leporis之微生物菌體處理，並由此處理液 中分離除去下式所示之羧酸化合物
    (上述各式中’ χΐ、X2及X3分別獨立表示鹵原子，R3表示氫 原子、甲基或乙基）。 3 3·如申請專利範圍第29至32項中任一項記載之製造方 法，其中R3為曱基。 34·如申請專利範圍第29至32項中任一項記載之 法，其中R3為乙基。 35.如申請專利範圍第29至32項中任一項記載之製造 法，其中處理所使用之酵素為醋酶、蛋白酶或姨凝乳蛋白 σ申Μ專利範圍第29 土u^只τ q士 一項記載之勢 法，其中微生物為選自桿菌屬、微球菌屬、 <
    菌之微生物。 蜀次放線^ 3 7·如申請專利範圍第29至32項中任一項記 法，其中微生物為選自曲霉屬、根霉屬、散囊菌 造方 (Nannizas)屬、或青霉屬霉菌之微生物。 3 8·如申請專利範圍第29至32項中任一 只5匕戰之製造方
    1254048 ------ 案號89]1fU外 六、申請專利範圍 J蛙其中微生物為選自念珠菌屬、酵母屬、或Digoascus 屬酵母之微生物。 ^JJigoascus m ^ ,種由單一光學異構物所構成之2-(2, 3 4-二卤某苯 月女基）〜丙酸之製造方法，1 /，4 一函基本 将倣為々下式所示之化合物 月 曰 修正 X2〆 "NH KC^COOH (使式用其”分別獨立表示齒原子） 本基乙月女、1—對—甲笼装 基乙胺進行光學分割。 土胺或卜苯基-2-對-曱苯 胺4其一種由單一光學異構物所構成之2-(2 3 / 妝基)〜丙酸之製造方法 霉成之2 (2,3,4一三鹵基苯 八特被為令下式所示之化合物 vt , NH χ3 I H3C COOH (式中I、X2及X3分別獨 人光學活性有機鹼處理，取气原子） 丙醆之光學異構物之_、 料（2,3,4-三_基苯胺基）一 胺或卜苯基_2_對_甲苯美/乙-本基乙胺、卜對—甲苯基乙 §亥非對映異構鹽予以酸^理。之非對映異構物鹽，其次將 41.如申清專利筋 光學活性有機鹼為卜笨基乙項記載之製造方法，其中 C丄總檔\89\89118428\89118428(替換 M .ptc 第151頁 1254048 案號 89118428 Λ_ 曰 修正 94· 11·〜 替换頁 t、申請專利範圍 42.如申請專利範圍第39或40項記載之製造方法，其中 光學活性有機鹼為1 -(對-曱苯基）乙胺。 4 3.如申請專利範圍第39或40項記載之製造方法，其中 光學活性有機鹼為卜苯基-2-(對-甲苯基）乙胺。 4 4. 一種消旋體之下式所示化合物中之酯化合物之製造 方法 >^"τ^ΐΗ 弋c入c〇〇R3 其特徵為令式（m-ι-b)
    (111*1-b) 所示化合物中之S旨化合物，於1，8 -二吖雙環[5 · 4 · 0 ]十一 碳-7 -烯、1，8 -二吖雙環[4. 3. 0]十一碳-5 -烯、鹼金屬碳 酸鹽或鹼土類金屬碳酸鹽之存在下進行處理， (上述各式中，X1、X2及X3分別獨立表示鹵原子，R3為表示 氫原子或羧基之保護基）。 4 5.如申請專利範圍第44項記載之製造方法，其中鹼為 1，8 -二吖雙環[5. 4, 0]十一碳-7-烯（DBU)或1，8 -二吖雙環 [4· 3, 0]十一碳-5-烯（DBU)。
    匸：\總檔\89\891 18428\89118428(替換）-2.ptc 第 152 頁 1254048 案號 89118428 年月曰 修正 1L 二 替换頁 々、申請專利範圍 4 6.如申請專利範圍第44項記載之製造方法，其中鹼為 驗金屬或驗土類金屬之碳酸鹽。 4 7.如申請專利範圍第44項記載之製造方法，其中鹼為 碳酸斜。 4 8, —種下式所示之消旋體羧酸化合物之製造方法，
    其特徵為令式（m-i-b)
    NH XV 'COOR Η, 所示化合物中之S旨化合物，於選自金屬醇鹽、驗金屬碳酸 鹽及鹼土類金屬碳酸鹽之鹼存在下進行處理且於消旋化 後，予以水解， (上述各式中，X1、X2及X3分別獨立表示鹵原子，R3為表示 氫原子、甲基或乙基）。 49.如申請專利範圍第48項記載之製造方法，其中鹼為 第三丁醇鉀。 5 0.如申請專利範圍第48項記載之製造方法，其中鹼為 碳酸鉀。 5 1 . —種式（V I - a)所示化合物之製造方法，
    (Vl*a)
    0:\總檔\89\891 18428\891 18428(替換）-2.ptc 第 153 頁
    (：:\總檔\89\891 18428\891 18428(替換）-2.ptc 第 154 頁 1254048 案號 89118428 年月曰 修正 II - 2 替换頁 t、申請專利範圍 5 2 . —種式（V - a )所示化合物之製造方法
    (V-a) 其特徵為令式（I V - a )所示之化合物
    OH 與下式所示之化合物反應 CO〇Rc 人 CO〇Re (式中，X1、X2及X3為分別獨立之鹵原子，R5及R6為甲基或 乙基，Y為曱氧基或乙氧基）。 5 3 . —種式（V I - a)所示化合物之製造方法，
    (VJ>a) 其特徵為令式（V-a)所示之化合物以鹼金屬氫氧化物或鹼 土金屬氫氧化物作為鹼，進一步在四級銨鹽相間移動觸媒 之存在下反應，
    (：:\總檔\89\891 18428\891 18428(替換）-2.ptc 第 155 頁 1254048 案號 89118428 年月曰 修正 94 11 - 2 替换頁 申請專利範圍
    (上述各式中，X1、X2及X3分別獨立表示鹵原子，R5及R6分 別獨立表示曱基或乙基）。 5 4.如申請專利範圍第5 3項記載之製造方法，其中鹼為 氫氧化鉀。 5 5.如申請專利範圍第54項記載之製造方法，其中四級 銨鹽為氯化四己基銨、氣化三甲基苄基銨、氯化三乙基苄 基銨、氯化三曱基苯基銨、或氫硫酸四丁基銨。 5 6 . —種式（I V - a)所示化合物之製造方法，
    OH (IV.a) 其特徵為令式（m-1-a)所示之化合物
    NH H^c' COOR3
    匸：\總檔\89\891 18428\8911842.8(替換）-2_ptc 第 156 頁 21254048 案號 89118428 年月曰 修正 84 11 替换 頁 々、申請專利範圍 於非質子性溶劑中，以硼氫化金屬化合物及醇類進行處 理， (上述各式中，X1、X2及X3分別獨立表示鹵原子，R3為曱基 或乙基）。 5 7.如申請專利範圍第5 6項記載之製造方法，其中非質 子性溶劑為由芳香族烴類、鏈烷、環鏈烷、醚類、鹵化烴 類及醋酸乙酯所組成群之化合物中所選出之溶劑。 5 8.如申請專利範圍第5 6項記載之製造方法，其中非質 子性溶劑為芳香族烴類。 5 9.如申請專利範圍第5 6項記載之製造方法，其中非質 子性溶劑為鏈:)：完。 6 0.如申請專利範圍第5 6項記載之製造方法，其中非質 子性溶劑為環鏈烷。 6 1,如申請專利範圍第56項記載之製造方法，其中非質 子性溶劑為醚類。 6 2.如申請專利範圍第5 6項記載之製造方法，其中非質 子性溶劑為鹵化烴類。 6 3.如申請專利範圍第5 6項記載之製造方法，其中非質 子性溶劑為醋酸酯類。 6 4 .如申請專利範圍第5 6至6 3項中任一項記載之製造方 法，其中醇類為一級醇。 6 5 .如申請專利範圍第5 6至6 3項中任一項記載之製造方 法，其中一級醇為曱醇。 6 6 .如申請專利範圍第5 6至6 3項中任一項記載之製造方
    fr：'V
    ¥ 匕\總檔\89\89118428\89118428(替換）-2.ptc 第 157 頁 1254048 案號 89118428 _Ά 修正 94. 替换 2 頁 六、申請專利範圍 法，其中硼氫化金屬化合物為硼氫化鈉。 6 7 .如申請專利範圍第5 6至6 3項中任一項記載之製造方 法，其中石朋氫化金屬化合物為硼氫化納，且醇為曱醇。 6 8 .如申請專利範圍第5 6至6 3項中任一項記載之製造方 法，其中X1、X2及X3均為氟原子。 6 9 .如申請專利範圍第5 6至6 3項中任一項記載之製造方 法，其中X1、X2及X3均為氟原子，且硼氫化金屬化合物為 硼氫化鈉。 7 0.如申請專利範圍第5 6至6 3項中任一項記載之製造方 法，其中X1、X2及X3均為氟原子，硼氫化金屬化合物為硼 氫化鈉，且醇為甲醇。 71 · —種式（m -1)所示之化合物
    H3c C〇〇R (JIM) (式中，X1、X2及X3分別獨立意指鹵原子，R3為意指氫原 子、曱基或乙基）。 72· —種式（Π-l-a)所示之化合物
    COOB (⑴，Va) (式中，X1、X2及X3分別獨立意指鹵原子，R3為意指氫原 子、曱基或乙基）。
    0:\總檔\89\89118428\89118428(替換）-2.ptc 第 158 頁 1254048 案號 89118428 修正 91 11 . 替换 六、申請專利範圍 73· —種式（ΙΠ-1-b)所示之化合物
    X1、 X2，丫 'NH H3C’、C〇〇R3 (IIM-b) (式中，X1、X2及X3分別獨立意指鹵原子，R3為意指氫原 子、曱基或乙基）。 7 4 .如申請專利範圍第7 1至7 3項中任一項記載之化合 物，其中R3為氫原子。 7 5 .如申請專利範圍第7 1至7 3項中任一項記載之化合 物，其中R3為曱基。 7 6 .如申請專利範圍第7 1至7 3項中任一項記載之化合 物，其中R3為乙基。 7 7 .如申請專利範圍第7 1至7 3項中任一項記載之化合 物，其中X1、X2及X3均為氟原子。 78.如申請專利範圍第71至73項中任一項記載之化合 物，其中X1、X2及X3均為氟原子，且R3為氫原子。 7 9 .如申請專利範圍第7 1至7 3項中任一項記載之化合 物，其中X1、X2及X3均為氟原子，且R3為曱基。 8 0 .如申請專利範圍第7 1至7 3項中任一項記載之化合 物，其中X1、X2及X3均為氟原子，且R3為乙基。 8 1 · —種式（V)所示之化合物
    (^)
    〔：\總檔\89\891 18428\891 18428(替換）-2.ptc 第 159 頁 1254048 案號 89118428 年 月 曰 修正 94· 11· - 2 替换1 六、申請專利範圍 (式中，X1、X2及X3分別獨立表示鹵原子，R5及R6分別獨立 表示曱基或乙基）。 8 2.如申請專利範圍第8 1項記載之化合物，其中X1、X2及 X3均為氟原子。 83. —種式（V-a)所示之化合物
    (V-a) (式中，X1、X2及X3分別獨立表示鹵原子，R5及R6分別獨表 示甲基或乙基）。 8 4.如申請專利範圍第83項記載之化合物，其中X1、X2及 X3均為氟原子。 8 5. —種下式所示之羧酸化合物與光學活性有機鹼之鹽 χ1χχ ^C'^COOH (式中，X1、X2及X3分別獨立表示鹵原子）。 8 6. —種下式所示之化合物與光學活性有機驗之鹽
    (式中，X1、X2及X3分別獨立表示鹵原子）
    匕\總檔\89\891 18428\891 18428(替換）-2.ptc 第 160 頁 1254048 案號 89Π8428 _η 曰 修正 94 1L - 2 替换1 六、申請專利範圍 8 7 .如申請專利範圍第8 5或8 6項記載之鹽，其中光學活 性有機驗為1 -苯基乙胺。 88.如申請專利範圍第85或86項記載之鹽，其中1-苯基 乙胺為（R)-( + ) - 1-苯基乙胺。 8 9 .如申請專利範圍第8 5或8 6項記載之鹽，其中光學活 性有機鹼為1-(對-曱苯基）乙胺。 9 0.如申請專利範圍第85或86項記載之鹽，其中卜（對-曱苯基）乙胺為（R)-( + ) - 1-(對-曱苯基）乙胺。 9 1.如申請專利範圍第8 5或8 6項記載之鹽，其中光學活 性有機鹼為1-苯基-2-(對-甲苯基）乙胺。 9 2 .如申請專利範圍第8 5或8 6項記載之鹽，其中1 -苯基 -2-（對-曱苯基）乙胺為（S)-( + )-1 -苯基-2-(對-曱苯基）乙 胺0
    (：:\總檔\89\89118428\89118428(替換）-2.ptc 第 161 頁
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