NO329330B1

NO329330B1 - Fremgangsmate for fremstilling av benzoksazinderviater

Info

Publication number: NO329330B1
Application number: NO20021124A
Authority: NO
Inventors: Kouji Sato; Yoshihiro Takayanagi; Katsuhiko Okano; Keiji Nakayama; Akihiro Imura; Mikihiro Itoh; Tsutomu Yagi; Yukinari Kobayashi; Tomoyuki Nagai
Original assignee: Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date: 1999-09-08
Filing date: 2002-03-06
Publication date: 2010-09-27
Also published as: NO20021124L; ES2424813T3; EP2284174B1; US20060014947A1; KR100914396B1; KR20090077024A; HK1043131B; CA2380359C; CA2660917C; US20050027119A1; JP5149238B2; JP4358295B2; CA2685440A1; JP2009221209A; KR20020035867A; KR100947758B1; JP4302350B2; JP2009173665A; CA2660917A1; JP5106478B2

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av benzoksazin-derivater, som er antibakterielle forbindelser.

(3S)-(-)-(9-fluor-3-metyl-10-(4-metyl-l-piperazinyl)-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido[l,2,3-de][l,4]benzoksazin-6-karboksylsyre (levofloxacin, LVFX: JP-A-62-252790, betegnelsen "JP-A" som anvendt heri betyr en "ikke-gransket publisert japansk patentsøknad").

er kjent som et utmerket syntetisk antibakterielt middel.

Som mellomprodukter for fremstilling av dette levofloxacin, er forbindelser representert ved formel (VI-a) (heretter omtalt som forbindelser (VI-a), det samme vil gjelde for forbindelser representert ved andre formler) også anvendbare:

(hvori X<1> og X<2> hver, uavhengig, representerer et halogenatom).

Som mellomprodukter for racemisk 9-fluor-3-metyl-10-(4-metyl-l-piperazinyl)-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido[l,2,3-de][l,4]benzoksazin-6-karboksylsyre (ofloxacin,

OFLX):

er forbindelser representert ved formel (VI) anvendbare:

(hvori X<1> og X<2> hver, uavhengig, representerer et halogenatom og R<5> og R<6> representerer hver, uavhengig, en alkylgruppe).

Konvensjonelle prosesser for å fremstille forbindelsen (VI-a) er som følger.

Framstillingsprosessen som rapportert i japansk patent nr. 2.612.327 vist i ovennevnte figur lider av et problem om at epimerisering oppstår under basiske eller sure betingelser og således nedsettes utbyttet av optisk aktiv (R)-NPNB.

I prosessen rapportert i japansk patent nr. 2.771.871 som er en mikrobiell reduksjons-metode, er det vanskelig å rense produktet da de fysiske egenskapene til produktet ikke er så veldig forskjellige "fra dem til utgangsmaterialet.

Videre, er det i prosessen som rapportert i japansk patent nr. 2.573.269 mye som må forbedres med hensyn til en industriell prosess, da et kostbart asymmetrisk acyloksy-boralkalimetallhydrid anvendes deri som et reduksjonsmiddel.

I den optiske oppløsningsmetode som rapportert av JP-B-7-20946 (betegnelsen "JP-B" som anvendt heri betyr en "gransket japansk patentpublikasjon"), er det videre nød-vendig å undersøke gjenbruken av den unødvendige isomer som teoretisk dannes i en andel på 50%.

Framstillingsprosessen som rapportert i U.S. Patent 5.644.056 vedrører en reaksjon av et racemat. For å fremstille levofloxacin ved denne prosess er det derfor nødvendig å oppløse optisk det oppnådde produkt og den unødvendige isomer bør racemiseres eller inverteres. I tillegg angir beskrivelsen i dette patent ikke noe forsøkseksempel på en optisk aktiv forbindelse.

Prosessen som rapportert i det kinesiske dokument (Chinese Chemical Letters Vol.6, No. 10, 857-860 (1995)) har et problem med at et ytterligere trinn er nødvendig for avbeskyttelsen av p-toluensulfonyloksygruppen anvendt som en beskyttelsesgruppe.

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremgangsmåter hvorved forbindelsen (VI-a) som er viktig som mellomprodukt i fremstillingen av levofloxazin, kan syntetiseres økonomisk innen en kort periode og som derfor er en industriell gunstig fremstillingsprosess. Som et resultat av omfattende studier har de foreliggende oppfinnere funnet at dette formål kan oppnås ved å fremstille et mellomprodukt av levofloxazin i overensstemmelse med de etterfølgende syntesespor, noe som således kompletterer oppfinnelsen. Den etter-følgende figur viser prosessen ifølge oppfinnelsen, via mellomprodukt (VII-a), for fremstilling av forbindelsen (VI) fra forbindelsen (I).

Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således en fremgangsmåte for industriell fordelaktig fremstilling av en forbindelse representert ved formel (VI-a) som er et mellomprodukt for en industriell fordelaktig fremstilling av levofloxacin:

Den foreliggende oppfinnelse vedrører således en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse representert ved den etterfølgende formel:

som er kjennetegnet ved at den omfatter oppnåelse av en forbindelse representert ved formel (VI-a) ved hjelp av de etterfølgende fremgangsmåter C,D,F,H,J eller K: behandling av denne forbindelse med en bortrifluoridforbindelse for derved å omdanne den til en borchelatforbindelse representert ved den etterfølgende formel: reaksjon av denne forbindelse med 4-metylpiperazin til å gi en forbindelse representert ved den etterfølgende formel:

og deretter spalting og eliminering av borchelatet fra denne forbindelse:

Fremgangsmåte C:

en fremgangsmåte som omfatter å reagere en forbindelse representert ved formel (I): med en forbindelse representert ved formel (II-1-a) i nærvær av en base: til å gi en forbindelse representert ved formel (III-1-a): redusere denne forbindelse til en forbindelse representert ved formel (IV-a): behandle denne forbindejse i nærvær av en base til å gi en forbindelse representert ved formel (VII-a): og reagere denne forbindelse med en forbindelse representert ved den etterfølgende formel:

Fremgangsmåte D:

en fremgangsmåte som omfatter å reagere en forbindelse representert ved formel (I): med en forbindelse representert ved formel (II-2-a) i nærvær av en base: til å gi en forbindelse representert ved formel (III-2-a): eliminere den hydroksylbeskyttende gruppe i denne forbindelse til å gi en forbindelse representert ved formel (IV-a): behandle denne forbindelse i nærvær av en base til å gi en forbindelse representert ved formel (VII-a): og deretter reagere denne forbindelse med en forbindelse representert ved den etterfølgende formel:

Fremgangsmåte F:

en fremgångsnnåte som omfatter å reagere en forbindelse representert ved formel (I): med en forbindelse representert ved formel (II-l) i nærvær av en base: til å gi en forbindelse representert ved formel (III-l):

og deretter underkaste denne forbindelse for den etterfølgende metode 1 eller 2;

Metode 1:

i tilfellet av en forbindelse representert ved formel (III-l) hvori R<3> ikke er et hydrogenatom, en metode som omfatter å behandle denne forbindelse med et enzym som er i stand til asymmetrisk hydrolyse av en ester eller et flytende dyrkingsmedium av en mikroorganisme, celler av denne mikroorganisme eller prosesserte celler av denne mikroorganisme og, etter endt behandling, isolere produktet fra den behandlede flytende blanding;

Metode 2:

i tilfellet av en forbindelse representert ved formel (III-l) hvori R<3> er et hydrogenatom, en metode som omfatter optisk oppløsning av denne forbindelse ved å reagere den med en optisk aktiv organisk base, for å oppnå en karboksylsyreforbindelse representert ved den etterfølgende formel:

forestre denne forbindelse i nærvær av en alkohol representert ved den etterfølgende formel:

R<7->OH

til å gi en esterforbindelse representert ved den etterfølgende formel:

redusere forbindelsen til en forbindelse representert ved formel (IV-a): behandle denne forbindelse i nærvær av en base til å gi en forbindelse representert ved formel (VII-a): og deretter reagere denne forbindelse med en forbindelse representert ved den etterfølgende formel:

Frem<g>angsmåte H:

en fremgangsmåte som omfatter å reagere en forbindelse representert ved den etterfølgende formel: eller ved den etterfølgende formel:

med en forbindelse representert ved den etterfølgende formel i nærvær av en metallkatalysator under en hydrogengassatmosfære, eventuelt i nærvær av et dehydratiseringsmiddel eller en syre:

CH3COCOOR<3>

til å gi en forbindelse representert ved formel (III-l):

Metode 1:

i tilfellet av en forbindelse representert ved formel (III-l) hvori R<3> ikke er et hydrogenatom, en metode som omfatter å behandle denne forbindelse med et enzym som er i stand til asymmetrisk hydrolyse av en ester eller et flytende dyrkingsmedium av en mikroorganisme, celler av denne mikroorganisme eller prosesserte celler av denne mikroorganisme og, etter endt behandling, isolere produktet fra den behandlede flytende blanding,

Metode 2:

R<7->OH

til å gi en esterforbindelse representert ved den etterfølgende formel:

Fremgangsmåte J:

en fremgangsmåte som omfatter å reagere en forbindelse representert ved den etterfølgende formel:

med en forbindelse representert ved den etterfølgende formel:

CH3COCOOR<3>

til å gi en forbindelse representert ved den etterfølgende formel:

asymmetrisk redusere denne forbindelse til en forbindelse representert ved formel (III-1-a): redusere denne forbindelse til en forbindelse representert ved formel (IV-a): behandle denne forbindelse i nærvær av en base til å gi en forbindelse representert ved formel (VII-a): og deretter behandle denne forbindelse med en forbindelse representert ved den etterfølgende formel:

Fremgangsmåte K:

en fremgangsmåte som omfatter å reagere en forbindelse representert ved den etterfølgende formel: eller den etterfølgende formel: med en forbindelse representert ved den etterfølgende formel:, CH3COCOOR<3 >i nærvær av en metallkatalysator i en hydrogengassatmosfære og, om ønsket, i nærvær av et dehydratiserende middel eller en syre, for å oppnå en forbindelse representert ved den etterfølgende formel (III-l): underkaste denne forbindelse for en metode som omfatter å behandle en forbindelse med et enzym som er i stand til asymmetrisk hydrolyse av en ester, et flytende dyrkingsmedium av en mikroorganisme, celler av mikroorganismen eller prosesserte celler av mikroorganismen, og isolering og samling av en esterforbindelse av forbindelsen fra behandlingsvæsken, for å oppnå en esterforbindelse representert ved den etterfølgende formel (III-1-a): redusere denne forbindelse for å oppnå en forbindelse representert ved den etter-følgende formel (IV-a): behandle denne forbindelse i nærvær av en base for å oppnå en forbindelse representert ved den etterfølgende formel (VII-a): og ia denne forbindelse gjennomgå en reaksjon med en forbindelse representert ved den etterfølgende formel:

[hvori, i de ovennevnte formler, representerer X<1>, X<2> og X<3> hver, uavhengig av hverandre, et halogenatom, R<1> representerer en utgående gruppe, R<3> representerer et hydrogenatom eller en karboksylbeskyttende gruppe, R<4> representerer en hydroksylbeskyttende gruppe, R<5> og R<6> representerer hver, uavhengig av hverandre, en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, R<7> representerer en karboksylbeskyttende gruppe og Y representerer en alkoksygruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, et halogenatom eller en dialkylaminogruppe (hvori alkylgruppene kan være like eller forskjellige og representerer hver en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer)].

De etterfølgende fremgangsmåter utgjør hver av fremgangsmåtene som beskrevet over.

Vedrørende fremgangsmåtene for fremstilling av forbindelsen representert ved formel (III-a) i fremgangsmåte H;

en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse representert ved den etterfølgende formel (III-l):

hvori en forbindelse representert ved formel (1-0):

(hvori Z representerer en nitrogruppe eller en aminogruppe, og andre grupper er som dem definert over),

reageres med en forbindelse representert ved den etterfølgende formel:

CH3COCOOR<3>

eventuelt i nærvær av en syreakseptor eller en syre, i nærvær av en metallkatalysator under en hydrogenatmosfære.

I en utførelsesform av den ovennevnte fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse representert ved formel (III-l) er R<3> et hydrogenatom.

I en utførelsesform av den ovennevnte fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse representert ved formel (III-l) er R<3> en metylgruppe.

I en utførelsesform av den ovennevnte fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse representert ved formel (III-l) er R<3> en etylgruppe.

I en utførelsesform av den ovennevnte fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse representert ved formel (III-l) er Z er en aminogruppe.

I en utførelsesform av den ovennevnte fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse representert ved formel (III-l) er Z en nitrogruppe.

I en utførelsesform av den ovennevnte fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse representert ved formel (III-l) er Z en aminogruppe og R<3> er et hydrogenatom.

I en utførelsesform av den ovennevnte fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse representert ved formel (III-l) er Z en aminogruppe og R<3> er en metylgruppe.

I en utførelsesform av den ovennevnte fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse representert ved formel (III-l) er Z en aminogruppe og R<3> er en etylgruppe.

I en utførelsesform av den ovennevnte fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse representert ved formel (III-l) er Z en nitrogruppe og R<3> er et hydrogenatom.

I en utførelsesform av den ovennevnte fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse representert ved formel (III-l) er Z en nitrogruppe og R<3> er en metylgruppe.

I en utførelsesform av den ovennevnte fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse representert ved formel (III-l) er Z en nitrogruppe og R<3> er en etylgruppe.

Vedrørende fremgangsmåtene som involverer separasjon av en enkelt optisk isomer i fremgangsmåter F og H;

en fremgangsmåte for fremstilling av en karboksylsyreforbindelse representert ved den etterfølgende formel:

hvori en esterforbindelse blant forbindelsene representert ved formel (III-l): behandles med et enzym i stand til asymmetrisk hydrolyse av en ester eller et flytende dyrkingsmedium av en mikroorganisme, celler av denne mikroorganisme eller prosesserte celler av denne mikroorganisme og deretter isoleres produktet fra den behandlede flytende blanding; en fremgangsmåte for fremstilling av en karboksylsyreforbindelse representert ved den etterfølgende formel: hvori en esterforbindelse blånt forbindelsene representert ved formel (III-l): behandles med et enzym i stand til asymmetrisk hydrolyse av en ester eller et flytende dyrkingsmedium av en mikroorganisme, celler av denne mikroorganisme eller prosesserte celler av denne mikroorganisme og deretter fjernes en forbindelse representert ved formel (III-1-b): fra den behandlede flytende blanding; en fremgangsmåte for fremstilling av en esterforbindelse blant forbindelsene representert ved formel (III-1-a): hvori en esterforbindelse blant forbindelsene representert ved formel (III-l): behandles med et enzym i stand til asymmetrisk hydrolyse av en ester eller et flytende dyrkingsmedium av en mikroorganisme, celler av denne mikroorganisme eller prosesserte celler av denne mikroorganisme og deretter isoleres produktet fra den behandlede flytende blanding; en fremgangsmåte for fremstilling av en esterforbindelse blant forbindelsene representert ved formel (III-1-a): hvori en esterforbindelse blant forbindelsene representert ved formel (III-l): behandles med et enzym i stand til asymmetrisk hydrolyse av.en ester eller et flytende dyrkingsmedium av en mikroorganisme, celler av denne mikroorganisme eller prosesserte celler av denne mikroorganisme og deretter fjernes en karboksylsyreforbindelse representert ved den etterfølgende formel:

fra den behandlede flytende blanding.

I en utførelsesform av hver av de ovenfor beskrevne fremstillingsprosesser er R<3> en metylgruppe.

I en utførelsesform av hver av de ovenfor beskrevne fremstillingsprosesser er R<3> en etylgruppe.

I hver av de ovenfor beskrevne fremstillingsprosesser kan enzymet for anvendelse i behandlingen være esterase, protease eller kymotrypsin.

I hver av de ovenfor beskrevne fremstillingsprosesser kan mikroorganismen være en mikroorganisme valgt blant bakterier som tilhører slektene Bacillus, Micrococcus og Actinomyces.

I hver av de ovenfor beskrevne fremstillingsprosesser kan mikroorganismen være en mikroorganisme valgt blant sopp som tilhører slektene Aspergillus, Rhizopus, Nannizia og Penicillium.

I hver av de ovenfor beskrevne fremstillingsprosesser kan mikroorganismen være en mikroorganisme valgt blant gjær som tilhører siektene Candida, Saccharomyces og Zygoascus.

en fremgangsmåte for fremstilling av en 2-(2,3,4-trihalogenoanilin)propionsyre som omfatter en enkelt optisk isomer, hvori det for optisk oppløsning av en forbindelse representert ved den etterfølgende formel:

anvendes en optisk aktiv organisk base; en fremgangsmåte for fremstilling av en 2-(2,3,4-trihalogenanilin)propionsyre som omfatter en enkelt optisk isomer, hvori en forbindelse representert ved den etter-følgende formel:

behandles med en optisk aktiv organisk base til å gi et diastereomert salt av en av de optiske isomerer av 2-(2,3,4-trihalogenoanilin)propionsyre og den optisk aktive organiske base og hvorpå dette diastereomere salt behandles med en syre.

I eh utførelsesform av de ovenfor beskrevne fremgangsmåter for fremstilling av en enkelt optisk isomer er den optisk aktive organiske base en forbindelse representert ved den etterfølgende formel:

(hvori aryl representerer en arylgruppe som eventuelt har et halogenatom, en nitrogruppe, en cyanogruppe, en karbamoylgruppe, en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer eller en alkoksygruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, og

R<8>, R9 og R<10> representerer hver, uavhengig av hverandre:

(1) en fenylgruppe som eventuelt er substituert med et halogenatom, en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, en halogenalkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, en alkoksygruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, en nitrogruppe, en karbamoylgruppe eller en cyanogruppe, (2) en benzylgruppe som eventuelt er substituert med et halogenatom, en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, en halogenalkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, en alkoksygruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, en nitrogruppe, en karbamoylgruppe.eller en cyanogruppe,

(3) en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, eller

(4) et hydrogenatom).

I en utførelsesform av de ovenfor beskrevne fremgangsmåter for fremstilling av en enkelt optisk isomer er den optisk aktive organiske base fenyletylamin.

I en utførelsesform av de ovenfor beskrevne fremgangsmåter for fremstilling av en enkelt optisk isomer er den optisk aktive organiske base l-(p-tolyl)etylamin.

I en utførelsesform av de ovenfor beskrevne fremgangsmåter for fremstilling av en enkelt optisk isomer er den optisk aktive organiske base l-fenyl-2-(tolyl)etylamin.

Vedrørende fremstillingsprosessene som involverer separasjon av en enkelt optisk isomer i fremgangsmåter F og H;

en fremgangsmåte for fremstilling av en esterforbindelse representert ved den etter-følgende formel:

hvori en karboksylsyreforbindelse representert ved den etterfølgende formel:

behandles i nærvær av en forbindelse representert ved den etterfølgende formel:

R<7->OH

og en sur katalysator; og

hvori en karboksylsyreforbindelse representert ved den etterfølgende formel:

behandles i nærvær av en forbindelse representert.ved den etterfølgende formel:

R<7->OH

og en sur katalysator.

en fremgangsmåte for fremstilling av en esterforbindelse i et racemat representert ved formel (III-l):

hvori en esterforbindelse blant forbindelsene representert ved formel (III-1-b):

behandles i nærvær av en base.

I en utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av en esterforbindelse som beskrevet over er basen en nitrogenholdig heterocyklisk forbindelse.

I en utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av en esterforbindelse som beskrevet over er basen l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) eller 1,8-diaza-bicyklo[4.3.0]undec-5-en (DBN).

I en utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av en esterforbindelse som beskrevet over er basen et alkalimetall- eller jordalkalimetallkarbonat.

I en utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av en esterforbindelse som

-beskrevet over er basen kaliumkarbonat.

en fremgangsmåte for fremstilling av en racemisk karboksylsyreforbindelse representert ved den etterfølgende formel:

hvori en esterforbindelse blant forbindelsene representert ved den etterfølgende formel (III-1-b):

racemiseres ved behandling i nærvær av en base

og med etterfølgende hydrolyse.

I en utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av en racemisk karboksylsyreforbindelse som beskrevet over er basen et metallalkoksyd.

I en utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av en racemisk karboksylsyreforbindelse som beskrevet over er basen kalium-tertiær-butoksyd.

I en utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av en racemisk karboksylsyreforbindelse som beskrevet over er basen et alkalimetall- eller jordalkalimetallkarbonat.

I en utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av en racemisk karboksylsyreforbindelse som beskrevet over er basen kaliumkarbonat.

Vedrørende trinnene med å redusere en esterforbindelse i fremgangsmåter C, F, H og

J;

en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse representert ved formel (IV-a):

hvori en forbindelse representert ved formel (III-1-a): eller en forbindelse representert ved den etterfølgende formel:

behandles i et aprotisk løsningsmiddel med en metallborhydridforbindelse og en alkohol.

I fremgangsmåten for fremstilling av en forbindelse representert ved formel (IV-a) som beskrevet over er forbindelsen representert ved formel (III-1-a) en esterforbindelse.

I en utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av en forbindelse representert ved formel (IV-a) som beskrevet over er R<3> og R<7> hver en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer.

I en utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av en forbindelse representert ved formel (IV-a) som beskrevet over er R<3> og R<7> hver en metylgruppe.

I en utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av en forbindelse representert ved formel (IV-a) som beskrevet over er R<3> og R<7> hver en etylgruppe.

I hver fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse representert ved formel (IV-a) som beskrevet over kan det aprotiske løsningsmiddel være et løsningsmiddel valgt fra forbindelsene i gruppen som omfatter aromatiske hydrokarboner, alkaner, cykloalkan-er, etere, halogenerte hydrokarboner og eddiksyreestere.

I hver fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse representert ved formel (IV-a) som beskrevet over kan det aprotiske løsningsmiddel være et aromatisk hydrokarbon.

I hver fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse representert ved formel (IV-a) som beskrevet over kan det aprotiske løsningsmiddel være et alkan.

I hver fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse representert ved formel (IV-a) som beskrevet over kan det aprotiske løsningsmiddel være et cykloalkan.

I hver fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse representert ved formel (IV-a) som beskrevet over kan det aprotiske løsningsmiddel være en eter.

I hver fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse representert ved formel (IV-a) som beskrevet over kan det aprotiske løsningsmiddel være et halogenert hydrokarbon.

I hver fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse representert ved formel (IV-a) som beskrevet over kan det aprotiske løsningsmiddel være en eddiksyreester.

I hver fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse representert ved formel (IV-a) som beskrevet over kan alkoholen være en primær alkohol.

I hver fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse representert ved formel (IV-a) som beskrevet over kan den primære alkohol være metanol.

I hver fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse representert ved formel (IV-a) som beskrevet over kan metallborhydridforbindelsen være natriumborhydrid.

I hver fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse representert ved formel (IV-a) som beskrevet over kan X<1>, X<2> og X<3> hver være et fluoratom.

De etterfølgende forbindelser skal nevnes i forbindelse med de ovennevnte fremgangsmåter og trinn:

Forbindelser representert ved formel (III-l):

(hvori X<1>, X2 og X<3->hver, uavhengig, representerer et halogenatom, og R<3> representerer et hydrogenatom eller en karboksylbeskyttende gruppe);

forbindelser representert ved formel (III-1-a):

(hvori X<1>, X<2> og X<3> hver, uavhengig, representerer et halogenatom og R<3> representerer et hydrogenatom eller en karboksylbeskyttende gruppe);

forbindelser representert ved formel (III-1-b):

(hvori X<1>, X<2> og X<3> hver, uavhengig, representerer et halogenatom og R<3> representerer et hydrogenatom eller en alkylgruppe).

I hver av forbindelsene med formel (III-l), (III-1-a) eller (III-1-b) kan R<3> være et hydrogenatom.

I hver av forbindelsene med formel (III-l), (III-1-a) eller (III-1-b) kan R<3> være en metylgruppe.

I hver av forbindelsene med formel (III-l), (III-1-a) eller (III-1-b) kan R<3> være en etylgruppe.

I hver av forbindelsene med formel (III-l), (III-1-a) eller (III-1-b) kan X<1>, X<2> og X<3 >hver være et fluoratom.

Salter av karboksylsyreforbindelser representert ved den etterfølgende formel:

med en optisk aktiv organisk base, og

salter av forbindelser representert ved den etterfølgende formel:

med en optisk aktiv organisk base skal også nevnes hvor den optisk aktive organiske basen kan være en forbindelse representert ved den etterfølgende formel: (hvori aryl representerer en arylgruppe som eventuelt har et halogenatom, en nitrogruppe, en cyanogruppe, en karbamoylgruppe, en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer eller en alkoksygruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, og R<8>, R9 og R<10> representerer hver, uavhengig av hverandre: (1) en fenylgruppe som eventuelt er substituert med et halogenatom, en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, en halogenalkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, en alkoksygruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, en nitrogruppe, en karbamoylgruppe eller en cyanogruppe, (2) en benzylgruppe som eventuelt er substituert med et halogenatom, en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, en halogenalkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, en alkoksygruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, en nitrogruppe, en karbamoylgruppe eller en cyanogruppe,

(3) en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, eller

(4) et hydrogenatom).

I en utførelsesform av de ovenfor angitte salter er den optisk aktive organiske basen et fenyletylamin.

I en utførelsesform av de ovenfor angitte salter er 1-fenyletylaminet (R)-(+)-l-fenyletylamin.

I en utførelsesform av de ovenfor angitte salter er den optisk aktive organiske basen l-(p-tolyl)etylamin.

I en utførelsesform av de ovenfor angitte salter er l-(p-tolyl)etylamin (R)-(+)-l-(p-tolyl)etylamin.

I en utførelsesform av de ovenfor angitte salter er den optisk aktive organiske basen l-fenyl-2-(p-tolyl)etylamin.

I en utførelsesform av de ovenfor angitte salter er l-fenyl-2-(p-tolyl)etylamin (S)-(+)-l-fenyl-2-(p-tolyl)etylamin.

I en utførelsesform av hver av de ovenfor angitte salter er X<1>, X<2> og X<3> hver et fluoratom.

I en utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av levofloxacin som beskrevet over anvendes fremgangsmåte C som fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsen representert ved formel (VI-a).

I en utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av levofloxacin som beskrevet over anvendes fremgangsmåte D som fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsen representert ved formel (VI-a).

I en utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av levofloxacin som beskrevet over anvendes fremgangsmåte F som fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsen representert ved formel (VI-a).

I en utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av levofloxacin som beskrevet over anvendes fremgangsmåte H som fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsen representert ved formel (VI-a).

I en utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av levofloxacin som beskrevet over anvendes fremgangsmåte J som fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsen representert ved formel (VI-a).

I en utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av levofloxacin som beskrevet over er X<1> og X<2> hver et fluoratom.

I en utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av levofloxacin som beskrevet over er bortrifluoridforbindelsen en bortrifluoridforbindelse som omfatter bortrifluorid og en eterforbindelse.

I en utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av levofloxacin som beskrevet over er bortrifluoridforbindelsen et bortrifluoriddietyleterkompleks eller et bortrifluorid-tetra hy d rof u ra n ko m p I e ks.

I en utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av levofloxacin som beskrevet over er reaksjonen med 4-metylpiperazin en reaksjon gjennomført i nærvær av et trialkylamin.

I en utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av levofloxacin som beskrevet over er trialkylaminet trietylamin eller tributylamin.

Den foreliggende oppfinnelse skal nå beskrives mere detaljert. Først vil substituenter anvendt i den foreliggende beskrivelse bli beskrevet.

X<1>, X<2> og X<3> representerer hver, uavhengig av hverandre, et halogenatom, foretrukket et fluoratom.

R<1> representerer en utgående gruppe. Som den utgående gruppe kan halogenatomer, eventuelt substituerte alkylsulfonyloksygrupper, eventuelt substituerte arylsulfonyl-oksygrupper osv. nevnes.

Som eksempler på de eventuelt substituerte alkylsulfonyloksygruppene kan metansulfonyloksygruppe, etansulfonyloksygruppe, propansulfonyloksygruppe, butansulfonyloksygruppe, isobutansulfonyloksygruppe, t-butansulfonyloksygruppe og trifluormetansulfonyloksygruppe nevnes.

Som eksempler på de eventuelt substituerte arylsulfonyloksygruppene kan benzen-sulfonyloksygruppe, p-toluensulfonyloksygruppe, m-toluensulfonyloksygruppe, p-nitrobenzensulfonyloksygruppe, m-nitrobenzensulfonyloksygruppe, p-metoksy-benzensulfonyloksygruppe, p-klorbenzensulfonyloksygruppe, m-klorbenzensulfonyloksygruppe, 2,4-dimetylbenzensulfonyloksygruppe og 3,5-dinitrobenzensulfonyl-oksygruppe nevnes.

Som den utgående gruppe er substituerte sulfonyloksygrupper og halogenatomer foretrukne og trifluormetansulfonyloksygruppe, metansulfonyloksygruppe, p-toluensulfonyloksygruppe, kloratom osv. er enda mere foretrukket.

R<1> representerer -COOR<3> eller -CH2OR<4>.

R<3> representerer et hydrogenatom eller en karboksylbeskyttende gruppe.

Den karboksylbeskyttende gruppen kan være dem som vanlig anvendes innen teknikken. Spesielle eksempler derpå inkluderer aralkylgrupper, alkylgrupper osv.

Betegnelsen aralkylgrupper betyr grupper som omfatter en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer og en arylgruppe. Spesielle eksempler derpå inkluderer benzylgruppe, naftylmetylgruppe osv. Alkylgruppen kan være en rettkjedet, forgrenet eller cyklisk alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer. Særlige eksempler derpå inkluderer metylgruppe, etylgruppe, propylgruppe, cyklobutylgruppe, cyklopentylgruppe, cykloheksyl-gruppe osv.

Som R<3> er alkylgrupper med 1 til 6 karbonatomer foretrukne og metylgruppe, etylgruppe og isopropylgruppe er særlig foretrukne.

R<4> representerer en hydroksylbeskyttende gruppe. Som den hydroksylbeskyttende gruppen kan eventuelt substituerte alkylgrupper, eventuelt substituerte arylgrupper, eventuelt substituerte aralkylgrupper, eventuelt substituerte acylgrupper osv. nevnes.

Som de eventuelt substituerte alkylgrupper kan metoksymetylgruppe, metoksyetyl-gruppe osv. nevnes.

Som de eventuelt substituerte arylgrupper kan fenylgruppe, dimetoksyfenylgruppe, p-metoksyfenylgruppe osv. nevnes. Som de eventuelt substituerte aralkylgrupper kan a-fenyletylgruppe, benzylgruppe, trietylgruppe, tolylgruppe osv. nevnes.

Som de eventuelt substituerte acylgrupper kan acetylgruppe, metoksyacetylgruppe, trifluoracetylgruppe, kloracetylgruppe, pivaloylgruppe, formylgruppe, benzoylgruppe, p-metoksybenzylgruppe, p-nitrobenzoylgruppe osv. nevnes.

Som R<4> er eventuelt substituerte acylgrupper foretrukne og p-nitrobenzoylgruppe er særlig foretrukket.

R<5> og R<6> representerer hver, uavhengig av hverandre, en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, og metylgruppe og etylgruppe er foretrukket.

R<7> representerer en karboksylbeskyttende gruppe som kan være den samme som gruppene angitt over i forbindelse med R<3>.

Y representerer en alkoksygruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, et halogenatom eller en dialkylaminogruppe (hvor alkylgruppene enten kan være like eller forskjellige (de er ytterligere foretrukket like) og som hver har fra 1 til 6 karbonatomer). Blant dem er alkoksygrupper foretrukne, og metoksygruppe og etoksygruppe er særlig foretrukket.

I det ovennevnte reaksjonsskjema er en fremgangsmåte for fremstilling av en av isomerene særlig angitt. Den andre isomeren kan imidlertid syntetiseres tilsvarende ved å anvende forbindelsen med den motsatte konfigurasjon til forbindelse (II-a). Ved å anvende den racemiske forbindelse (II) er det også mulig å oppnå forbindelsen (VI) i form av et racemat.

I det etterfølgende skal hvert trinn i forbindelse med den foreliggende oppfinnelse illustreres mere detaljert.

Trinn fra forbindelse fl) til forbindelse ( III)

Forbindelsen (III) kan oppnås ved å reagere forbindelse (I) med forbindelse (II) i nærvær av en base. Denne reaksjon gjennomføres vanligvis i et løsningsmiddel.

Forbindelsen (II) forekommer enten som forbindelsen (II-l) eller forbindelsen (II-2) avhengig av definisjonen til substituenten R<2>. I forbindelsen (II) er en optisk aktiv forbindelse anvendbar for fremstilling av LVFX. Mere spesielt behøves en av isomerene, dvs. forbindelsen (II-a) for fremstilling av LVFX. Det samme gjelder for forbindelsen (II-l) og forbindelsen (II-2). Dvs. at forbindelsen (II-1-a) og forbindelsen (II-2-a) behøves for fremstilling av LVFX. Disse forbindelsene er representert ved de etter-følgende formler:

Forbindelsen (II) kan fremstilles ved hjelp av en rekke metoder. Den kan oppnås ved å omdanne en nhelkesyreesterforbindelse.

Forbindelsen (II-1-a) kan f.eks. oppnås ved å omdanne hydroksylgruppen i en D-melkesyreesterforbindelse til en utgående gruppe. Dvs. at hydroksylgruppen kan omdannes til acetoksygruppe eller trifluoracetoksygruppe ved å behandle forbindelsen med henholdsvis eddiksyreanhydrid eller trifluoreddiksyreanhydrid, eller kan omdannes til en substituert sulfonyloksygruppe som trifluormetansulfonyloksygruppe, metansulfonyloksygruppe eller p-toluensulfonyloksygruppe ved å reagere forbindelsen med henholdsvis trifluormetansulfonylklorid, metansulfonylklorid, p-toluensulfonylklorid eller trifluormetansulfonsyreanhydrid i nærvær av en base.

Forbindelsen (II-2-a) oppnås ved å beskytte hydroksylgruppen i D-melkesyreester-forbindelsen, deretter redusere karboksylesterdelen til en hydroksymetylgruppe, beskytte den således oppnådde hydroksylgruppe, eliminere beskyttelsesgruppen fra hydroksylgruppen som er blitt foreløpig beskyttet for derved å gjenopprette hydroksylgruppen, deretter omdanne denne til en utgående gruppe ved den samme metode som beskrevet over.

Alternativt kan forbindelsen (II-2) oppnås fra 1,2-propandiol. Den terminale hydroksylgruppe beskyttes nemlig først ved anvendelse av forskjellen i reaktivitet mellom de primære og sekundære hydroksylgrupper. Deretter omdannes den gjen-værende hydroksylgruppe til en utgående gruppe. I tilfellet med anvendelse av optisk aktiv propandiol kan forbindelsen (II-2-a) oppnås.

Forbindelsen (III) kan oppnås fra forbindelsen (I) og forbindelsen (II). Forbindelsen (III-a) oppnås ved reaksjon med forbindelsen (II-a), forbindelsen (III-l) oppnås ved reaksjon med forbindelsen (II-l), forbindelsen (III-2) oppnås ved reaksjon med forbindelsen (II-2), forbindelsen (III-1-a) oppnås ved reaksjon med forbindelsen (II-1-a) og forbindelsen (III-2-a) oppnås ved reaksjon med forbindelsen (II-2-a).

Reaksjonen av forbindelsen (I) med forbindelsen (II-l) eller forbindelsen (II-2) kan gjennomføres under nesten de samme betingelser. Disse reaksjoner skal nå beskrives.

Forbindelsen (II) kan anvendes i en mengde som er fra 1 til 2 ganger (uttrykt i mol), foretrukket fra 1,0 til 1,1 ganger, av mengden basert på antall mol av forbindelse (I).

Som base kan enten en uorganisk eller en organisk base anvendes. Eksempler på denne uorganiske base inkludere alkalimetall- og jordalkalimetallkarbonater og -hydrogenkarbonater som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat og kaliumhydrogenkarbonat og alkalimetall- og jordalkalimetallhalogenider som kaliumfluorid, cesiumfluorid og kaliumjodid.

Eksempler på den organiske base inkluderer trietylaminer som trietylamin og etyldiisopropylamin, N,N-dialkylanilinderivater med 1 til 4 karbonatomer som N,N-dimetylanilin og N,N-dietylanilin, og pyridinderivater som eventuelt er substituert med en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer som pyridin og 2,6-lutidin.

I det tilfellet hvor RI er en trifluormetansulfonyloksygruppe, er det foretrukket å

gjennomføre reaksjonen i nærvær av en organisk base, og enda mere foretrukket 2,6-lutidin. I det tilfellet hvor RI er et halogenatom, en metansulfonyloksygruppe eller en p-toluensulfonyloksygruppe, er det foretrukket å gjennomføre reaksjonen i nærvær av et alkalimetall- eller jordalkalimetallkarbonat eller -hydrogenkarbonat, enda mere foretrukket kaliumkarbonat.

Basen kan anvendes i en mengde fra 1 til 3 ganger (uttrykt i mol), foretrukket fra 1,1 til 2 ganger mengden basert på antall mol av forbindelsen (I).

Som løsningsmiddel kan et hvilket som helst løsningsmiddel som ikke utviser noen effekt på reaksjonen anvendes. Eksempler derpå inkluderer aromatiske hydrokarbon-løsningsmidler som toluen og xylen, eterløsningsmidler som dietyleter, tetrahydrofuran (THF) og 1,4-dioksan, ketonløsningsmidler som aceton og metyletylketon, amidløs-ningsmidler som N,N-dimetylformamid (DMF) og N,N-dimetylacetamid (DMAc), halogenerte hydrokarbonløsningsmidler som diklormetan og kloroform, esterløsningsmidler som metylacetat og etylacetat, og alkoholøsningsmidler som metanol, etanol og isopropanol (IPA).

I det tilfellet hvor R<1> er en trifluormetansulfonyloksygruppe, er det foretrukket å anvende diklormetan, kloroform osv. I det tilfellet hvor R<1> er et halogenatom, en metansulfonyloksygruppe eller en p-toluensulfonyloksygruppe, er det foretrukket å

anvende N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, toluen, aceton, diklormetan osv.

Løsningsmiddelet kan anvendes i en mengde på 5 ganger eller mere, foretrukket fra 10 til 5 ganger, mengden basert på forbindelsen (I). (Anvendelse av 1 ml av et løsnings-middel pr. gram av forbindelsen (I) er regnet som 1 ganger mengden).

I det tilfellet hvor R<1> er et halogenatom, en metansulfonyloksygruppe eller en p-toluensulfonyloksygruppe, kan utbyttet økes ved å anvende et tilsetningsstoff. Eksempler på tilsetningsstoffer inkluderer faseoverføringskatalysatorer, molekylsiler osv.

Eksempler på faseoverføringskatalysatorene inkluderer kvaternære ammoniumsalter som tetra(normal-heksyl)ammoniumklorid og tetra(normal-heksyl)ammoniumjodid, og kroneetere som 18-krone-6,15-krone-5.

Som tilsetningsstoffet er en faseoverføringskatalysator foretrukket. Blant dem er et lipofilt kvaternært ammoniumsalt enda mere foretrukket.

Tilsetningsstoffet kan anvendes i en mengde fra 1 til 100%, foretrukket fra 5 til 30%, basert på det antall mol av forbindelsen (I).

I tilfellet med reaksjon av forbindelsen (U-l), er reaksjonstemperaturen ikke spesielt begrenset så lenge som den ikke overskrider kokepunktet til det anvendte løsnings-middel. Den strekker seg vanligvis fra -5°C til 50°C, foretrukket fra -5°C til romtemperatur. I tilfellet av reaksjon av forbindelsen (II-2) strekker reaksjonstemperaturen seg vanligvis fra -78°C til 50°C, foretrukket fra -50°C til 0°C og enda mere foretrukket fra -50°C til -30°C.

Skjønt reaksjonstiden avhenger av reaksjonstemperaturen, er reaksjonen vanligvis ferdig innen omtrent 30 min. til 5 døgn.

I det tilfellet hvor produktet er forbindelsen (III-l), kan produktet anvendes som sådan i det etterfølgende trinn uten isolering. Dvs. at trinnet fra forbindelsen (I) til forbindelsen (IV) kan gjennomføres kontinuerlig.

I trinnet med fremstilling av forbindelsen (IV) fra forbindelsen (III), er det nødvendig å velge en annen metode avhengig av forbindelsen (III), dvs. enten forbindelse (III-l) eller forbindelse (III-2).

Forbindelsen (III) kan også fremstilles ved hjelp av den etterfølgende metode.

Forbindelsen (III-l) kan oppnås ved å reagere en forbindelse (1-0):

(hvori X<1>, X<2> og X<3> hver, uavhengig av hverandre, representerer et halogenatom og Z representerer en aminogruppe eller en nitrogruppe), med pyrodruesyre (syren eller en ester):

CH3COCOOR<3>

(hvori R<3> representerer et hydrogenatom eller en alkylgruppe),

i et løsningsmiddel i nærvær av en metallkatalysator under en

hydrogengassatmosfære.

Metallkatalysatoren for anvendelse i denne fremstillingsprosedyre er ikke spesielt begrenset så lenge som den kan anvendes i en katalytisk hydrogeneringsreaksjon. Blant slike katalysatorer er palladium-karbon, Raney nikkel og Raney kobolt foretrukne.

I denne reaksjonen kan et dehydratiseringsmiddel tilsettes for å fremme reaksjonen. Dehydratiseringsmiddelet er ikke spesielt begrenset så lenge det ikke har noen virkning på reaksjonen. Man kan f.eks. anvende vannfritt magnesiumsulfat, vannfritt natriumsulfat, en molekylsil osv. Blant disse dehydratiseringsmidler er vannfritt magnesiumsulfat og vannfritt natriumsulfat foretrukne.

Reaksjonen mellom forbindelsen (1-0) og pyrodruesyre kan mere passende gjennom-føres ved å tilsette en katalytisk mengde av en syre og gjennomføre hydrogenerings-reaksjonen under økt trykk. Syren som tilsettes kan enten være en organisk syre eller en uorganisk syre. Eksempler derpå inkluderer uorganiske syrer som saltsyre, salpetersyre, svovelsyre og fosforsyre, og organiske syrer som substituerte karboksylsyreforbindelser og substituerte sulfonsyreforbindelser. Eksempler på de substituerte karboksylsyrer inkluderer eddiksyre, trifluoreddiksyre og fumarsyre. Eksempler på den substituerte sulfonsyre inkluderer metansulfonsyre, trifluormetansulfonsyre, benzen-sulfonsyre og toluensulfonsyre. Som den organiske syre for tilsetning, er saltsyre og svovelsyre foretrukne.

Som syren som skal tilsettes, kan en slik syre som beskrevet over tilsettes. Det er alternativt også mulig å velge pyrodruesyre per se (CH3COCOOH) som pyrodruesyre-derivatet anvendt som reaktanten, for derved å la pyrodruesyren tjene både som reaktant og syre for å fremme reaksjonen.

Syren kan tilsettes i en katalytisk mengde. I tilfellet med anvendelse av en syre annet enn pyrodruesyre, kan den tilsettes i en mengde fra 1 til 30% (uttrykt i mol) basert på antall mol av forbindelsen (1-0). I tilfellet med anvendelse av pyrodruesyre per se som en reaksjonsfremmer, kan den tilsettes i en ekvimolar mengde til antall mol av forbindelsen (1-0). En effekt med fremming av reaksjonen kan imidlertid oppnås ved videre å tilsette denne i et lite overskudd. For å oppnå den katalytiske effekt kan pyrodruesyre tilsettes i en mengde fra 1 til 5 mol%.

Som løsningsmiddel kan et hvilket som helst løsningsmiddel som ikke har noen innvirkning på reaksjonén anvendes uten begrensning. Eksempler derpå inkluderer alkoholløsningsmidler som metanol, etanol, propanol og isopropanol, eterløsnings-midler som dietyleter, tetrahydrofuran og 1,4-dioksan, halogenerte hydrokarbon-løsningsmidler som diklormetan og kloroform, amidløsningsmidler som N,N-dimetyl-formamid og N,N-dimetylacetamid, dimetylsulfoksyd, acetonitril, aceton, eddiksyreestere, vann osv. Det er også mulig å anvende blandinger av disse løsningsmidler.

Blant disse løsningsmidler er alkoholløsningsmidler foretrukne og metanol, etanol og isopropanol er særlig foretrukne.

Skjønt reaksjonstemperaturen varierer avhengig av det anvendte løsningsmiddel, er den vanligvis fra -78°C til løsningsmiddelets kokepunkt, foretrukket fra romtemperatur til løsningsmiddelets kokepunkt.

Reaksjonstiden er fra 1 til 24 timer. Reaksjonen er vanligvis ferdig innen 1 til 16 timer.

Denne prosedyre gjennomføres under en hydrogengassatmosfære. Hydrogengass-trykket er vanligvis fra 0,1 til 10 MPa, foretrukket fra 0,1 til 5 MPa.

I det tilfellet hvor denne reaksjonen gjennomføres ved anvendelse av et nitrobenzen-derivat (Z = N02), reduseres nitrogruppen først til en aminogruppe (et anilinderivat). Deretter reageres denne aminogruppe med karbonylgruppen i pyrodruesyre til å gi en iminforbindelse:

Deretter hydrogeneres iminogruppen i denne iminforbindelse til aminogruppe. (En av de geometriske isomerer av iminforbindelsen er utelukkende angitt heri). Det er derfor unødvendig å si at en anilinforbindelse med en redusert nitrogruppe er anvendbar som utgangsmaterial i denne reaksjon. Denne iminforbindelse oppnås enten som en av de geometriske isomerer eller som en blanding av isomerene. Uansett kan den anvendes i den asymmetriske reduksjon.

Ved hjelp av fremstillingsprosedyren med reaksjon av forbindelsen (1-0) med en pyrodruesyreforbindelse under reduktive betingelser, oppnås vanligvis forbindelsen

(III-l) som et racemat. For å oppnå den optisk aktive forbindelse (III-1-a), blir iminforbindelsen dannet ved reaksjonen av forbindelsen (1-0) med pyrodruesyren redusert under asymmetriske reduktive betingelser.

Den asymmetriske reduksjonsreaksjon av iminet kan oppnås ved å anvende de etter-følgende reaksjonsbetingelser: (1) reduksjonsreaksjoner ved anvendelse bor og en aluminiumforbindelse rapportert i K. Yamada, J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 265 (1983) ; S. Ituno, Bull. Chem. Soc. Jpn., 60, 395( 1987); S. Ituno, J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 1859 (1990); B.T. Cho, Tetrahedron Asymmetry, 3, 1583 (1992); T.Sakai,Synlett., 753 (1995); M. Shimizu, Tetrahedron Lett., 36, 8607 (1995); C. Bolm, Synlett, 655 (1994); J.M.Brunei, Synlett., 177 (1996); R.O. Hutchins, J. Org. Chem., 52, 704 (1987), osv.; (2) hydrosilyleringsreaksjoner rapportert i N. Langlois, Tetrahedron Lett., 4865

(1973); H.B.Kagan, J.Organomet. Chem., 90, 353 (1975); X. Verdaguer, J. Am. Chem. Soc, 118, 6784 (1996), osv.; (3) katalytiske hydrogeneringsreaksjoner rapportert i de etterfølgende dokumenter o.l.

(Rh katalysator: A. Levi, J. Chem. Soc, Chem. Commun. , 6, (1975); S. Vastag, J. Mol. Catal., 22, 283 (1984); G. K. Kang, J. Chem. Soc, Chem. Commun., 1466

(1988); W.R. Cullen, J. Mol. Catal., 62, 243 (1990); A.G. Becalski, Inorg.Chem., 30, 5002 (1991); J. Bakos, J. Organomet. Chem., 279, 23 (1985); J. Bakos, J. Organomet. Chem., 370, 263 (1989); J. Bakos, J. Chem. Soc, Chem. Commun., 1684 (1991); C. Lensink, Tetrahedron Asymmetry, 3, 235 (1992); C. Lensink, Tetrahedron Asymmetry, 4, 215 (1993); 3. M. Buriak, Organometallics, 15, 3161 (1996); MJ. Murk, J. Am. Chem. Soc, 114, 6266 (1992); M. J. Burk, Tetrahedron, 50, 4399 (1994); Ir catalyst: F. Spindler, Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 29, 558 (1990); A. Togni., Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 35, 1475 (1996); T. Morimoto, Chem. Pharm. Bull., 42, 1951 (1994); T. Morimoto, Tetrahedron Asymmetry, 6, 2661 (1995); T. Morimoro, Synlett., 748

(1995); K. Tani, Chem. Lett., 955 (1995); K. Satoh, Tetrahedron Asymmetry, 9, 2657

(1998); Y. Ng C. Chan, J. Chem. Soc, Chem. Commun., 869 (1990); Y. Ng C. Chan, J. Am. Chem. Soc, 112, 9400 (1990); R. Sablong, Tetrahedron. Lett., 37, 4937 (1996); Ti catalyst: CA. Willoughby, J. Am. Chem. Soc, 114, 7562 (1992); CA. Willoughby, J. Org. Chem., 58, 7627 (1993); CA. Willoughby, J. Am. Chem. Soc, 116, 8952 (1994); CA. Willoughby, J. Am. Chem. Soc, 116, 11703 (1994); Ru catalyst: C. Botteghi, Chimia, 29, 256 (1975); W. Oppolzer, Tetrahedron Lett, 31, 4117 (1990); D.E. Fogg, Inorg. Chim. Acta., 222, 85 (1984); og (4) hydrogen-overføringsreduksjonsreaksjoner rapportert i S. Hashiguchi, J. Am. Chem., Soc, 117, 7562 (1995); A. Fujii, J. Am. Chem. Soc, 118, 2521 (1996); N. Uematsu, J. Am. Chem. Soc, 118, 4916 (1996), osv.

I de optiske aktive forbindelser (III-1-a) kan en karboksylsyreforbindelse (se den etterfølgende strukturformel):

oppnås ved å behandle en esterforbindelse av den tilsvarende forbindelse med et enzym som er i stand til asymmetrisk hydrolyse av en ester eller et flytende dyrkingsmedium av en mikroorganisme, celler av denne mikroorganisme eller prosesserte celler av denne mikroorganisme.

For å gjennomføre asymmetrisk hydrolyse av esteren, suspenderes esterforbindelsen (racemat) av forbindelsen (III-l) i en passende buffer og deretter tilsettes et enzym som er i stand til asymmetrisk hydrolyse av en ester eller et flytende dyrkingsmedium av en mikroorganisme, celler av denne organisme eller prosesserte celler av denne organisme etterfulgt av omrøring. Enzymet osv. som kan anvendes i denne reaksjon er ikke spesielt begrenset så lenge det er i stand til asymmetrisk hydrolyse av en ester. Eksempler på enzymet inkluderer markedsførte enzympreparater som stammer fra mikroorganismer, dyr og planter. Man kan f.eks. anvende forskjellige esteraser, proteaser eller kymotrypsiner. Som mikroorganisme kan man anvende bakterier som tilhører slekten Bacillus, Micrococcus og Actinomyces, sopp som tilhører slekten Aspergillus, Rhizopus, Nannizia og Penicillium og gjær som tilhører slekten Candida, Saccharomyces og Zygoascus.

Ved behandling med ovennevnte enzym, mikrobielle celler osv., hydrolyseres ester-delen av en av isomerene (enantiomerer) av forbindelsen (III-l) til å gi en karboksylsyre. Videre omdannes dette produkt til et karboksylsyresalt og oppløses således i behandlingsvæsken. På dette punkt ekstraheres behandlingsvæsken med et organisk løsningsmiddel som etylacetat, kloroform, diisopropyleter (IPE) eller metyl-t-butyleter. Således kan en esterforbindelse (se den etterfølgende strukturformel) som er en unødvendige isomer (enantiomer) av forbindelsen (III-1-b):

isoleres og samles.

Før ekstraksjonen av forbindelsen (III-1-b) er det gunstig å eliminere enzymet, mikrobielle celler osv. ved f.eks. filtrering. Etter ekstrahering av forbindelsen (III-1-b) sur-gjøres behandlingsvæsken og deretter ekstraheres den med et organisk løsningsmiddel som diisopropyleter, metyl-t-butyleter eller etylacetat. således kan en karboksylsyreforbindelse av forbindelsen (III-1-a) som er en fri forbindelse oppnås.

Behandlingen med enzymet, mikrobielle celler osv. kan vanligvis gjennomføres fra en temperatur fra 5°C til 60°C, foretrukket fra 20°C til 40°C.

pH-verdien for denne behandlingsvæske kan strekke seg fra 4 til 9, foretrukket fra 6 til 8.

Behandlingen med enzymet, de mikrobielle celler osv. kan gjennomføres i fra 4 timer til 7 døgn, foretrukket fra 8 timer til 50 timer.

Konsentrasjonen av forbindelsen (III-l) i behandlingsvæsken strekker seg vanligvis fra 0,1% til 20% på vektbasis, foretrukket fra 0,5% til 5%.

Mengden av enzymet eller det flytende dyrkingsmedium av en mikroorganisme, celler av denne mikroorganisme eller prosesserte celler av denne mikroorganisme er ikke spesielt begrenset. Det er generelt foretrukket å anvende en mengde fra 0,05 til 0,5 ganger vekten av forbindelsen (III-l) på tørrvektbasis.

Det er også mulig å oppnå en karboksylsyreforbindelse av forbindelse (III-1-b) ved å anvende et enzym eller det flytende dyrkingsmedium av en mikroorganisme som har den reverse asymmetriske gjenkjenningsevne med hensyn til spalting av esteren av forbindelsen (III-1-a) og omdannelse til en karboksylgruppe, celler av denne mikroorganisme eller prosesserte celler av denne mikroorganisme.

En karboksylsyreforbindelse av den racemiske forbindelse (III-l) kan oppnås ved å separere isomerene (enantiomerene) ved å danne diastereomere salter med en optisk aktiv organisk base og krystallisere dem. Ved videre rekrystallisering av det således oppnådde salt kan man oppnå et salt med en høyere stereoisomer renhet ved å anvende et passende løsningsmiddel.

Ved å behandle de således dannede diastereomere salter med en syre kan karboksyl-syreforbindelsene av forbindelsen (III-1-a) og forbindelsen (III-1-b) separeres.

Betegnelsen "omfatter en enkelt optisk isomer" som anvendt heri betyr ikke bare et tilfelle hvor den andre optiske isomer er fullstendig fraværende, men også et tilfelle hvor den andre isomer kan være tilstede i en slik grad at den ikke har noen innvirkning på fysiske konstanter.

Betegnelsen "stereoisomert rent salt" som anvendt heri har den etterfølgende betyd-ning. I det tilfellet hvor en syre og en base som utgjør et salt har stereoisomerer, blir et salt dannet ved hjelp av en syre som består av en enkelt stereoisomer og en base som likeledes består av en enkelt stereoisomer omtalt som et stereoisomert rent salt. Dvs. at det betyr et salt hvor syren og basen som utgjør dette hver består av en enkelt stereoisomer. Betegnelsen "omfatter en enkelt stereoisomer" som anvendt heri kan betraktes som den tilstand som i alt vesentlig er uten en annen isomer.

Eksempler på den optisk aktive organiske base som kan anvendes for dannelse av slike salter involverer optisk aktive etylaminderivater som er arylsubstituerte i 1-stillingen (1-aryletylaminderivater) representert ved den etterfølgende formel:

(hvori aryl representerer en arylgruppe som eventuelt har et halogenatom, en nitrogruppe, en cyanogruppe, en karbamoylgruppe, en alkylgruppe med 1 til 6 karbon- , atomer eller en alkoksygruppe med 1 til 6 karbonatomer; og

R<8>, R<9> og R<10> representerer hver, uavhengig:

(1) en fenylgruppe som eventuelt har et halogenatom, en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, en halogenalkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, en alkoksygruppe med 1 til 6 karbonatomer, en nitrogruppe, en karbamoylgruppe eller en cyanogruppe; (2) en benzylgruppe som eventuelt har et halogenatom, en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, en halogenalkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, en alkoksygruppe med 1 til 6 karbonatomer, en nitrogruppe, en karbamoylgruppe eller en cyanogruppe;

(3) en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, eller

(4) et hydrogenatom).

Eksempler på arylgruppen inkluderer fenylgruppe og naftylgruppe. De aromatiske ringer i disse arylgrupper kan en eller flere substituenter som halogenatomer, nitrogruppe, cyanogruppe, karbamoylgruppe, alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer og alkoksygrupper med 1 til 6 karbonatomer, eller en eller flere av disse typer substituenter.

Som eksempler på disse optisk aktive baser kan man nevne 1-fenyletylamin, l-(p-tolyl)etylamin og l-fenyl-2-(p-tolyl)etylamin.

Blant disse baser inkluderer eksempler på optiske aktive baser som fordelaktig kan danne et salt i kombinasjon med karboksylsyreforbindelsen av forbindelsene (III-1-a)

(R)-(+)-l-fenyletylamin, (R)-(+)-l-(p-tolyl)etylamin og (S)-(+)-l-fenyl-2-(p-tolyl)-etylamin.

Eksempler på optisk aktive baser som fordelaktig kan danne et salt i kombinasjon med karboksylsyreforbindelsen av forbindelsene (III-1-b) inkluderer (S)-(+)-l-fenyletylamin, (S)-(+)-l-(p-tolyl)etylamin og (R)-(+)-l-fenyl-2-(p-tolyl)etylamin.

På den annen side er de aromatiske ringer til 1-aryletylaminderivatene ikke begrenset til hydrokarbylaromatiske ringer men involverer aromatiske heterosykluser som inne-holder svovelatom, nitrogenatom, oksygenatom o.l. Eksempler derpå inkluderer tiofen, benzotiofen, pyridin, kinolin, isokinolin, furan, benzofuran osv.

Den optisk aktive base kan vanligvis anvendes i en ekvimolar mengde eller mindre i forhold til antall mol av karboksylsyreforbindelsen.

Som løsningsmiddel for krystallisering eller rekrystallisering av målsaltet, kan forskjellige løsningsmidler anvendes. Eksempler på løsningsmidler som kan anvendes

heri inkluderer alifatiske eller aromatiske hydrokarbonløsningsmidler som n-heksan, n-pentan, benzen, toluen og xylen, alkoholløsnignsmidler som metanol, etanol, propanol, isopropanol, n-butanol og t-butanol, eterløsningsmidler som dietyleter, diisopropyleter, metyl-t-butyleter, tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan og 1,4-dioksan, amidløsnings-midler som N,N-dimetylformamid og N,N-dimetylacetamid, og halogenerte hydro-karbonløsningsmidler som kloroform, metylenklorid og 1,2-dikloretan (EDC). I tillegg kan det også anvendes vann, acetonitril, eddiksyreestere, aceton osv. Hvilket som helst av disse løsningsmidler eller en blanding av flere typer derav kan anvendes.

Løsningsmiddelet kan vanligvis anvendes i en mengde fra 1 til 100 ganger uttrykt i vekt, foretrukket fra omtrent 2 til 50 ganger uttrykt i vekt.

Skjønt temperaturen for krystalliseringen eller rekrystalliseringen av det ønskede salt ikke er avgrenset, kan temperaturbetingelser som vanligvis anvendes velges. Mere spesielt kan reaksjonen gjennomføres innen et temperaturområde fra isavkjøling til kokepunktet for det anvendte løsningsmiddel. Reaksjonstiden er vanligvis fra 1 til 24 timer.

Karboksylsyresaltet kan omdannes til den frie karboksylsyre ved behandling med en syre. Karboksylsyresaltet behandles således med en uorganisk syre som saltsyre eller svovelsyre etterfulgt av isolering ved f.eks. ekstraksjon med et organisk løsnings-middel.

Da isomeren (enantiomeren) for anvendelse i produksjonen av levofloxacin er forbindelsen (III-1-a), har den andre forbindelse (III-1-b) ingen nytteverdi som sådan. En esterforbindelse av denne forbindelse (III-1-b) kan underkastes racemisering ved behandling i nærvær av en base. Den unødvendige isomer kan således omdannes til den nødvendige isomer ved denne metode.

Som løsningsmiddel som kan anvendes i denne isomeriseringsreaksjon kan forskjellige løsningsmidler nevnes. Eksempler derpå inkluderer alifatiske eller aromatiske hydro-karbonløsningsmidler som n-heksan, n-pentan, benzen, toluen og xylen, alkohol-løsningsmidler som metanol, etanol, propanol, isopropanol, n-butanol og t-butanol, eterløsningsmidler som dietyleter, diisopropyleter, metyl-t-butyleter, tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan og 1,4-dioksan, amidløsningsmidler som N,N-dimetylformamid og N,N-dimetylacetamid, og halogenerte hydrokarbonløsningsmidler som kloroform, metylenklorid og 1,2-dikloretan. I tillegg kan man også anvende vann, acetonitril, eddiksyreestere, aceton osv.

Hvilke som helst av disse løsningsmidler eller en blanding av flere typer derav kan anvendes.

Blant disse løsningsmidler er aromatiske hydrokarboner som toluen og amider som N,N-dimetylformamid og N,N-dimetylacetamid foretrukne.

Reaksjonstiden er fra 1 til 24 timer, foretrukket fra 1 til 16 timer.

Basen kan enten være en organisk base eller en uorganisk base. Man kan f.eks. anvende hydroksyder, karbonater, hydrogenkarbonater og alkoksyder av alkalimetaller og jordalkalimetaller som natrium, kalium, litium, magnesium og kalsium, metallhydrider som natriumhydrid, kaliumhydrid og litiumhydrid, alkyllitiumreagenser som n-butyllitium, metyllitium og litiumdiisopropylamid, tertiære aminer som trietylamin og N,N-diisopropyletylamin, nitrogenholdige heterocykliske forbindelser som 1,8-diaza-bicyklo[5.4.0]undec-7-en (BU), l,8-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en (DBN) og N-metyl-morfolin, N,N-dialkylaniliner som dimetylanilin og dietylanilin, osv.

Blant disse baser er det foretrukket å anvende nitrogenholdige heterocykliske forbindelser som l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (BU), alkalimetall- eller jordalkali-metallkarbonatomer som kaliumkarbonat, eller alkalimetall- eller jodalkalimetall-alkoksyder som kalium-tertiær-butoksyd (t-BuOK).

Basen kan anvendes i en mengde fra 0,1 til 15 ganger uttrykt i mol, foretrukket fra 1 til 5 ganger, mengden basert antall mol av esterforbindelsen av forbindelsen (III-1-b).

For å fremme reaksjonen kan reaksjonen gjennomføres i nærvær av et kvaternært ammoniumsalt som tetrabutylammoniumbromid eller benzyltrietylammoniumklorid, et alkalimetall- eller jordalkalimetalljodid som kaliumjodid eller natriumjodid, en kroneeter osv.

Forbindelsen (III-1-b) kan omdannes til en karboksylsyreforbindelse av forbindelsen (II-l) ved racemisering ved behandling med en base og deretter ved hydrolyse derav. Som løsningsmiddel kan man anvende forskjellige løsningsmidler som f.eks. alifatiske eller aromatiske hydrokarbonløsningsmidler som n-heksan, n-pentan, benzen, toluen og xylen, alkoholløsningsmidler som metanol, etanol, propanol, isopropanol, n-butanol og t-butanol, eterløsningsmidler som dietyleter, diisopropyleter, metyl-t-butyleter, tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan og 1,4-dioksan, amidløsningsmidler som N,N-dimetylformamid og N,N-dimetylacetamid, og halogenerte hydrokarbonløsningsmidler som kloroform, metylenklorid og 1,2-dikloretan. I tillegg kan det anvendes vann, acetonitril, eddiksyreestere, aceton osv. Hvilket som helst av disse løsningsmidler eller en blanding av flere typer derav kan anvendes.

Blant disse løsningsmidler er aromatiske hydrokarbonløsningsmidler som toluen og N,N-dimetylformamid og N,N-dimetylacetamid foretrukne.

Reaksjonstiden strekker seg fra 1 til 24 timer. Reaksjonen er vanligvis fullstendig innen 1 til ,16 timer.

Basen kan enten være en organisk base eller en uorganisk base. Det kan f.eks. anvendes hydroksyder, karbonater, hydrogenkarbonater og alkoksyder av alkalimetaller og jordalkalimetaller slik som natrium, kalium, litium, magnesium og kalsium, metallhydrider som natriumhydrid, kaliumhydrid og litiumhydrid, alkyllitiumreagenser som n-butyllitium, metyllitium og litiumdiisopropylamid, tertiære aminer som trietylamin og N,N-diisopropyletylamin, nitrogenholdige heterocykliske forbindelser som 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (BU), l,8-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en (DBN) og N-metylmorfolin, N,N-dialkylaniliner som dimetylanilin og dietylanilin osv.

Blant disse baser er det foretrukket å anvende alkalimetallalkoksyder som kalium-tertiær-butoksyd eller alkalimetall- eller jordalkalimetallkarbonater som kaliumkarbonat.

Basen kan anvendes i en mengde fra 0,1 til 15 ganger, uttrykt i mol, foretrukket fra 1 til 5 ganger, mengden basert på antall mol av esterforbindelsen av forbindelse (III-l-b).

For å fremme reaksjonen kan reaksjonen gjennomføres i nærvær av et kvaternært

ammoniumsalt slik som tetrabutylammoniumbromid eller benzyltrietylammonium-

klorid, et alkalimetall- eller jordalkalimetalljodid som kaliumjodid eller natriumjodid, en kroneeter osv.

Esteren hydrolyseres ved å anvende en syre eller en base. Ved syrehydrolysen anvendes en syre som saltsyre eller svovelsyre. Ved den basiske hydrolysen anvendes en base som f.eks. et alkalimetallhydroksyd som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, et alkalimetallkarbonat som natriumkarbonat eller kaliumkarbonat, et alkalimetallhydrogenkarbonat som natriumhydrogenkarbonat eller kaliumhydrogen-karbon. Basen anvendes vanligvis i form av en vandig oppløsning.

Karboksylsyreforbindelsen i forbindelse (III-a) som oppnås ved hydrolyse med anvendelse av enzymet, det flytende dyrkingsmedium av mikroorganismen, de mikrobielle celler eller de prosesserte mikrobielle celler eller hydrolysen under sure eller basiske betingelser, kan omdannes til en esterforbindelse på vanlig måte. Den kan således reageres med den etterfølgende alkohol i nærvær av en sur katalysator:

R<7->OH .

Eksempler på alkoholen som kan anvendes heri inkluderer metanol, etanol, propanol, isopropanol og t-butanol. Ved anvendelse av en slik alkohol fortsetter forestring mot

en ester som svarer til alkoholen. Skjønt reaksjonstemperaturen varierer avhengig av den anvendte alkoholen, er den vanligvis fra -78°C til alkoholens kokepunkt, foretrukket fra romtemperatur til alkoholens kokepunkt. Eksempler på syren som kan anvendes heri inkluderer saltsyre, svovelsyre og fosforsyre. Som en annen forestringsmetode kan det også anvendes forestring ved fremstilling av et syreklorid etterfulgt av behandling med en alkohol.

Karboksylsyreforbindelsen blant forbindelsene (III-a) oppnådd ved den asymmetriske hydrolyse av.esteren eller hydrolysen av esteren i nærvær av en syre eller en base kan renses ved å danne salter med forskjellige aminer. Som aminet som kan anvendes i denne rensing er det foretrukket å velge et svært lipofilt amin og eksempler derpå inkluderer cykliske alkylaminer som cykloheksylamin, og aralkylaminer som benzylamin og fenetylamin. Blant disse aminer er cykloheksylamin og benzylamin foretrukne og cykloheksylamin er enda mere foretrukket. Et salt av et slikt amin kan renses ved rekrystallisering på vanlig måte. Som betingelser for rensingen, kan betingelsene for den optiske oppløsning som beskrevet over passende anvendes. Aminsaltet av karboksylsyreforbindelsen blant forbindelsene (III-l) kan således omdannes til en fri forbindelse ved behandling med en syre. Deretter kan den forestres ved den ovennevnte metode. Det er også mulig å gjennomføre forestringen mens man hopper over prosedyren for oppnåelse av den frie forbindelse ved anvendelse av en syre for forestring i overskudd basert på antall mol av karboksylsyresaltet.

Trinn fra forbindelse ( III- l) til forbindelse ( IV)

Forbindelsen (IV) kan oppnås ved å redusere forbindelsen (III-l). Denne reaksjonen kan gjennomføres ved å behandle forbindelse (III-l) i et løsningsmiddel i nærvær av et reduksjonsmiddel. Som forbindelsen (III-l) for anvendelse i denne reduksjon er en forbindelse hvor COOR<3> enheten er en ester særlig foretrukket. Eksempler på reduksjonsmiddelet inkluderer borhydrid-reduksjonsmidler som natriumborhydrid, litiumborhydrid, kalsiumborhydrid, sinkborhydrid, magnesiumborhydrid og natriumcyanoborhydridcyanid, og aluminiumhydridreduksjonsmidler som litiumaluminiumhydrid. Som reduksjonsmiddelet er borhydridreduksjonsmidler foretrukne og natriumborhydrid er særlig foretrukket.

Reduksjonsmiddelet kan anvendes i en mengde fra 1,1 til 2,5 ganger, uttrykt i mol, foretrukket fra 1,1 til 1,5 ganger, mengden basert på antall mol av forbindelsen (III-<!>)■

Løsningsmiddelet som kan anvendes heri er ikke spesielt begrenset så lenge det ikke har noen innvirkning på reaksjonen. Eksempler derpå inkluderer alkoholløsningsmidler som metanol, etanol, isopropanol og t-butanol, eterløsningsmidler som dietyleter og tetrahydrofuran osv. Som løsningsmiddel er alkoholløsningsmidler foretrukne og isopropanol er særlig foretrukket. Ved anvendelse av isopropanol kan reaksjonen frem-mes ved å tilsette metanol i en mengde fra 0,5 til 5 ganger, uttrykt i mol, foretrukket fra 0,5 til 5 ganger mengden basert på antall mol av forbindelsen (III-l).

Reaksjonstemperaturen kan være en temperatur som ikke utøver en uønsket virkning på reaksjonen. Den er foretrukket fra 0 til 60°C, enda mere foretrukket fra romtemperatur til 50°C. Reaksjonstiden kan strekke seg fra 1 time til 20 timer.

Som et resultat av oppfinnernes undersøkelse av denne reduksjonsreaksjon har man funnet at, i tilfellet hvor en optisk aktiv forbindelse blant forbindelsene med formel (III-1) underkastes reduksjonsreaksjonen, er det gunstig å velge et ikke-alkoholløsnings-middel (et aprotisk løsningsmiddel) som løsningsmiddel og anvende en metallhydrid-forbindelse som reduksjonsmiddelet for reaksjonen. Det er således klart at i det tilfellet hvor reaksjonen med reduksjon av en optisk aktiv forbindelse i denne fremgangsmåte gjennomføres i et protisk løsningsmiddel, inverteres den steriske struktur delvis og således nedsettes den optiske renhet.

Som metallhydridforbindelsen kan det anvendes en metallborhydridforbindelse eller en metallaluminiumhydridforbindelse. Særlige eksempler derpå inkluderer metallborhydridforbindelser som natriumborhydrid, litiumborhydrid, kalisumborhydrid, kalium-borhydrid, sinkborhydrid, magnesiumborhydrid og natriumcyanoborhydridcyanid, og metallaluminiumhydridforbindelser som litiumaluminiumhydrid. Blant disse forbindel-

ser er metallborhydridforbindelser foretrukne og natriumborhydrid er særlig fore-

trukket.

Reduksjonsmiddelet kan anvendes i en mengde fra 1 til 5 ganger, uttrykt i mol, fore-

trukket fra omtrent 1,1 til 2 ganger, mengden basert på antall mol av forbindelsen (III-

1-a) eller (III-1-b).

I dette trinn er det særlig foretrukket å anvende et aprotisk løsningsmiddel. Eksempler

på det aprotiske løsningsmiddel som kan anvendes heri inkluderer rettkjedede og for-grenede alifatiske hydrokarbonløsningsmidler som n-heksan, n-pentan, cykloheksan og cyklopentan, aromatiske hydrokarbonløsningsmidler som benzen, toluen og xylen, eterløsningsmidler som dietyleter, diisopropyleter, metyl-t-butyleter, tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan og 1,4-dioksan, og halogenerte hydrokarbonløsningsmidler som kloroform, metylenklorid og 1,2 dikloretan. I tillegg kan det anvendes eddiksyreestere osv. Hvilket som helst av disse løsningsmidler eller en blanding av flere typer derav kan anvendes.

Blant disse løsningsmidler er alifatiske hydrokarbonløsningsmidler som n-heksan og cykloheksan, eterløsningsmidler som diisopropyleter og metyl-t-butyleter og aro-

matiske hydrokarbonløsningsmidler som toluen foretrukne.

Som alkoholen tilsatt heri er primære alkoholer foretrukne og metanol er særlig fore-

trukket. Alkoholen kan anvendes i en mengde fra 3 til 20 ganger, foretrukket fra omtrent 4 til 15 ganger, mengden basert på forbindelsen (III-1-a) eller (III-1-b).

Skjønt reaksjonstemperaturen varierer avhengig av det anvendte løsningsmiddel er

den vanligvis fra -78°C til løsningsmiddelets kokepunkt, foretrukket fra 10°C til løsningsmiddelets kokepunkt.

Reaksjonstiden strekker seg fra 1 til 24 timer. Reaksjonen er vanligvis fullstendig

innen omtrent 2 til 16 timer.

For å gjennomføre reduksjonsreaksjonen i dette trinn uten isomerisering av den optisk aktive forbindelse, er det foretrukket at forbindelsen (III-1-a) eller (III-1-b) og reduksjonsmiddelet tilsettes til det aprotiske løsningsmiddel og hvorpå alkoholen tilsettes dertil (under omrøring).

Trinn fra forbindelse fIII- 2) til forbindelse flV)

Forbindelsen (IV) kan oppnås ved å avbeskytte forbindelsen (III-2).

Skjønt avbeskyttelsesprosedyren varierer avhengig av den type av R<4> som anvendes som den hydroksylbeskyttende gruppe, kan den gjennomføres ved hjelp av en passende metode for den typen av R<4> som er vanlig anvendt innen teknikken. I det tilfellet hvor R<4> er en aralkylgruppe (arylmetyl) eller en aralkyloksykarbonylgruppe, kan en katalytisk hydrogeneringsreaksjon anvendes. I det tilfellet hvor R4 er en acylgruppe kan en hydrolysereaksjon med en syre eller et alkeli anvendes. I det tilfellet hvor R4 er en alkoksykarbonylgruppe eller en eter, kan spalting med en syre eller behandling med sink i eddiksyre osv. anvendes.

Trinn fra forbindelse fIV) til forbindelse fVIP

Forbindelsen (VII) kan oppnås ved å behandle forbindelsen (IV) i nærvær av en base for derved å bevirke intramolekylær syklisering.

Basen som anvendes heri kan enten være en uorganisk base eller en organisk base. Eksempler på de uorganiske baser inkluderer alkalimetallhydrider som natriumhydrid og litiumhydrid, jordalkalimetallhydrider som kalsiumhydrid, alkalimetallhydroksyder som natriumhydroksyd og kaliumhydroksyd, alkalimetall- eller jordalkalimetall-karbohater eller -hydrogenkarbonater som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat og kaliumhydrogenkarbonat, og alkalimetall- eller jordalkalimetallhalogenider som kaliumfluorid, cesiumfluorid og kaliumjodid.

Eksempler på de organiske baser inkluderer alkalimetall- eller jordalkalimetallalkoksyd-er som natriummetoksyd, litiummetoksyd, magnesiummetoksyd, natriumetoksyd, litiumetoksyd, magnesiumetoksyd, natrium-tertiær-butoksyd og kalium-tertiær-butoksyd, alkyl-litiumforbindelser som n-butyllitium, metyllitium og iitiumdiisopropyl-amid, trialkylaminer som trietylamin og etyldiisopropylamin, anilinderivater som bærer alkylgrupper med fra 1 til 4 karbonatomer som N,N-dimetylanilin og N,N-dietylanilin, pyridinderivater som eventuelt er substituert med alkylgrupper med fra 1 til 4 karbonatomer som pyridin og 2,6-lutidin, og nitrogenholdige heterocykliske forbindelser som l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (BU) og l,8-diazabicyklo[4.3.0]-nona-5-en (DBN).

Blant disse baser er det foretrukket å anvende alkalimetall- eller jordalkalimetallkarbonater, alkalimetallhydroksyder, alkalimetallalkoksyder og metallhydrider. Mere spesielt er kaliumkarbonat, natriumhydroksyd, kalium-tertiær-butoksyd, natrium-tertiær-butoksyd (t-BuONa) og natriumhydrid ytterligere foretrukne. Basen kan anvendes i en mengde fra 1 til 15 ganger, uttrykt i mol, foretrukket fra omtrent 1 til 3 ganger mengden basert på antall mol av esterforbindelsen av forbindelse (IV).

I tilfellet med anvendelse av et alkalimetall- eller jordalkalimetallkarbonat eller et

alkalimetallhydroksyd er det foretrukket å anvende et tilsetningsstoff. Eksempler på tilsetningsstoffet inkluderer faseoverføringskatalysatorer og molekylsiler. Eksempler på faseoverføringskatalysatorene inkluderer kvaternære ammoniumsalter som tetra-(normal-heksyl)ammoniumklorid, tetra(normal-heksyl)ammoniumjodid, tetrabutylammoniumbromid og benzyltrietylammoniumklorid. Det er også mulig å gjennomføre oppfinnelsen i nærvær av et alkalimetall- eller jordalkalimetalljodid som kaliumjodid eller natriumjodid og en kroneeter som 18-krone-6,15-krone-5.

Som tilsetningsstoff er en faseoverføringskatalysator foretrukket. Blant disse er et lipofilt kvaternært ammoniumsalt ytterligere foretrukket.

Tilsetningsstoffet kan anvendes i en mengde fra 1 til 100%, foretrukket fra 5 til 30% basert på antall mol av forbindelsen (IV).

Løsningsmiddelet er ikke spesielt begrenset så lenge som det ikke har noen uønsket effekt på reaksjonen. Eksempler derpå inkluderer aromatiske hydrokarbonløsnings-midler som benzen, toluen og xylen, alifatiske hydrokarbonløsningsmidler som n-heksan, n-pentan og cykloheksan, eterløsningsmidler som dietyleter, diisopropyleter, 1,2-dimetoksyetan, metyl-t-butyleter (MTBE), tetrahydrofuran og 1,4-dioksan, ketonløsningsmidler som aceton og metyletylketon, amidløsningsmidler som N,N-dimetylformamid og N,N-dimetylacetamid, halogenerte hydrokarbonløsningsmidler som diklormetan og kloroform, esterløsningsmidler som metylacetat og etylacetat, og alkoholløsningsmidler som metanol, etanol, isopropanol, n-butanol og t-butanol.

Som løsningsmiddel er amidløsningsmidlene foretrukket og N,N-dimetylformamid og N,N-dimetylacetamid er særlig foretrukne.

Reaksjonstemperaturen er ikke spesielt begrenset men er vanligvis fra -78°C til løsningsmiddelets kokepunkt. Den er foretrukket fra romtemperatur til løsnings-middelets kokepunkt.

Skjønt reaksjonstiden varierer avhengig av reaksjonstemperaturen, kan den være fra 15 min. til 12 timer.

Den således oppnådde forbindelse (VII) kan renses ved å danne et salt sammen med en forbindelse representert ved den etterfølgende formel:

R<n->S03H

[hvor R<11> representerer en fenylgruppe (som kan ha en eller flere grupper av en eller flere typer valgt fra gruppen som omfatter halogenatomer, alkylgrupper med fra 1 til 6 karbonatomer, halogenalkylgrupper med fra 1 til 6 karbonatomer, alkoksygrupper med fra 1 til 6 karbonatomer, nitrogruppe, karbamoylgruppe og cyanogruppe), en kamfer-gruppe (som kan ha en eller flere grupper av en eller flere typer valgt fra gruppen som omfatter halogenatomer, nitrogruppe, karbamoylgruppe, cyanogruppe, alkylgrupper

med fra 1 til 6 karbonatomer, halogenalkylgrupper med fra 1 til 6 karbonatomer og alkoksygrupper med fra 1 til 6 karbonatomer), en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer eller en halogenalkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer].

Da en optisk aktiv isomer av forbindelsen (VII) er en oljeaktig substans, kan renheten til sluttproduktet levofloxacin økes ved rensingen ved å danne et slikt salt som beskrevet over.

Blant disse sulfonsyrer, er metansulfonsyre, para-toluensulfonsyre og kamfersulfonsyre foretrukne.

Eksempler på løsningsmiddelet som kan anvendes for dannelsen av saltet inkluderer hydrokarbonløsningsmidler som n-heksan og n-pentan, aromatiske hydrokarbon-løsningsmidler som benzen, toluen og xylen, alkoholløsningsmidler som metanol, etanol, propanol, isopropanol, n-butanol og t-butanol, eterløsningsmidler som dietyleter, diisopropyleter, metyl-t-butyleter, tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan og 1,4-dioksan, amidløsningsmidler som N,N-dimetylformamid og N^dietylacetamid, og halogenerte hydrokarbonløsningsmidler som kloroform, metylenklorid og 1,2-dikloretan. I tillegg kan man også anvende vann, acetonitril, eddiksyreestere, aceton osv. Hvilket som helst av disse løsningsmidler eller en blanding av flere typer derav kan anvendes.

Blant disse løsningsmidler er aromatiske hydrokarbonløsningsmidler som toluen, eddiksyreestere og aceton foretrukne.

Løsningsmiddelet kan vanligvis anvendes i en mengde fra omtrent 1 til 100 ganger, uttrykt i vekt, foretrukket fra omtrent 2 til 50 ganger, uttrykt i vekt, så mye.

Skjønt temperaturen for krystalliseringen av målsaltet ikke er konstant, kan temperaturbetingelser som er vanlig anvendt innen teknikken anvendes derfor. Mere generelt kan reaksjonen gjennomføres med en temperatur fra is-avkjøling til kokepunktet for det anvendte løsningsmiddel. Saltet kan dannes på den følgende måte. Etter at sykliseringsreaksjonen for oppnåelse av forbindelsen (VII) er ferdig, erstattes løsnings-middelet med et annet løsningsmiddel for anvendelse i dannelsen av saltet hvorpå sulfonsyre tilsettes. Det skulle være unødvendig å si at den flytende reaksjonsblanding kan behandles og isoleres på vanlig måte etter sykliseringen for derved å danne saltet.

Det således dannede salt kan omdannes til en fri forbindelse ved behandling med et alkali. Det kan f.eks. anvendes baser som inkluderer alkalimetallhydroksyder som natriumhydroksyd og kaliumhydroksyd, alkalimetallkarbonater som natriumkarbonat og kaliumkarbonat og alkalimetallhydrogenkarbonat som natriumhydrogenkarbonat og kaliumhydrogenkarbonat. En slik base anvendes vanligvis i form av en vandig opp-løsning og den frie form kan isoleres ved ekstrahering osv.

Trinn fra forbindelse ( VII-) til forbindelse ( VI)

Forbindelse (VI) kan oppnås ved å reagere forbindelse (VII) med et metylenmalonsyredialkylesterderivat.

I dette trinn kan forbindelsen (VI) oppnås ved å tilsette metylenmalonsyredialkylesterderivatet til forbindelsen (VII) og med påfølgende oppvarming, eller behandle forbindelsen (VII) og metylenmalonsyredialkylesterderivatet i ét løsningsmiddel i nærvær av en base. (1) Fremgangsmåte for å tilsette metylenmalonsyredialkylesterderivat til forbindelse (VII) etterfulgt av oppvarming.

Metylenmalonsyredialkylesterderivatet kan anvendes i en mengde fra 1 til 3 ganger, uttrykt i mol, foretrukket fra 1,1 til 1,6 ganger mengden basert på antall mol av forbindelsen (VII). Reaksjonen kan enten gjennomføres uten anvendelse av et løsningsmiddel eller i et løsningsmiddel. Som løsningsmiddel kan det anvendes et hvilket som helst så lenge det ikke har noen innvirkning på reaksjonen. Eksempler derpå inkluderer aromatiske hydrokarbonløsningsmidler som toluen og xylen.

Det er foretrukket å gjennomføre reaksjonen uten anvendelse av et løsningsmiddel eller ved å anvende et aromatisk hydrokarbonløsningsmiddel som toluen eller xylen.

Reaksjonstemperaturen er ikke spesielt begrenset så lenge den ikke overskrider løsningsmiddelets kokepunkt. Den er foretrukket fra 100°C til 160°C. Skjønt reaksjonstiden varierer avhengig av reaksjonstemperaturen, er reaksjonen vanligvis ferdig fra 1 time til 1 døgn.

(2) Fremgangsmåte for å behandle forbindelse (VII) og

metylenmalonsyredialkylesterderivat i løsningsmiddel i nærvær av base og faseover-føringskatalysator.

Metylenmalonsyredialkylesterderivatet kan anvendes i en mengde fra 1 til 3 ganger, uttrykt i mol, foretrukket fra 1,05 til 2 ganger mengden basert på antall mol av forbindelsen (VII).

Løsningsmiddelet er ikke spesielt begrenset så lenge det ikke har noen uønsket virkning på reaksjonen. Eksempler derpå inkluderer aromatiske hydrokarbonløsnings-midler som benzen, toluen og xylen, eterløsningsmidler som dietyleter, tetrahydrofuran og 1,4-dioksan, ketonløsningsmidler som aceton og metyletylketon, amid-løsningsmidler som N,N-dimetylformamid og N,N-dimetylacetamid, halogenerte hydro-karbonløsningsmidler som diklormetan og kloroform, esterløsningsmidler som metylacetat og etylacetat og alkoholløsningsmidler som metanol, etanol og isopropanol.

Blant disse løsningsmidler er aromatiske hydrokarbonløsningsmidler, amidløsnings-midler, ketonløsningsmidler og halogenerte løsningsmidler foretrukne og toluen, N,N-dimetylformamid, aceton og diklormetan er særlig foretrukne.

Basen kan enten være en organisk base eller en uorganisk base. Eksempler på de uorganiske baser inkluderer alkalimetallhydrider som natriumhydrid og litiumhydrid, jordalkalimetallhydrider som kalsiumhydrid, alkalimetallalkoksyder som natriummetoksyd, litiummetoksyd, natriumetoksyd, litiumetoksyd, natrium-tertiær-butoksyd og kalium-tertiær-butoksyd, alkalimetallhydroksyder som natriumhydroksyd og kaliumhydroksyd, alkalimetall- eller jordalkalimetallkarbonater eller -hydrogenkarbonater som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat og kaliumhydrogenkarbonat, og alkalimetall- eller jordalkalimetallhalogenider som kaliumfluorid, cesiumfluorid og kaliumjodid.

Eksempler på de organiske baser inkluderer trialkylaminer som trietylamin og etyl-diisoproylamin, anilinderivater som bærer alkylgrupper med fra 1 til 4 karbonatomer som N,N-dimetylanilin og N,N-dietylanilin, pyridinderivater som eventuelt er substituert med alkylgrupper med fra 1 til 4 karbonatomer som pyridin og 2,6-lutidin og nitrogenholdige heterocykliske forbindelser som l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en.

Som basen er alkylmetallalkoksyder foretrukne og kalium-tertiær-butoksyd er særlig foretrukket.

Basen kan anvendes i en mengde fra 1 til 3 ganger, uttrykt i mol, foretrukket fra 1 til 2 ganger, mengden basert på antall mol av esterforbindelsen av forbindelsen (VII).

Skjønt reaksjonstiden varierer avhengig av reaksjonstemperaturen er reaksjonen vanligvis fullstendig innen 1 time til 1 døgn. Ved å gjennomføre fremgangsmåten som beskrevet over kan forbindelsen (VI) fremstilles fra forbindelsen (I). Det forventes at det etterfølgende trinn også kan anvendes i tillegg til disse prosedyrer.

Forbindelsen (VI-a) som således er oppnådd kan omdannes til levofloxacin ved hjelp av en kjent metode. Metoden skal nå beskrives kort. Forbindelsen (VI-a) underkastes så sykliserihg ved oppvarming sammen med polyfosforsyre eller dens ester til å gi en trisyklisk karboksylsyreesterforbindelse. Deretter hydrolyseres denne karboksylsyreester under basiske eller sure betingelser til å gi en trisyklisk karboksylsyreforbindelse. Denne trisykliske karboksylsyreforbindelse reageres deretter med 4-metylpiperazin i nærvær av en base og således kan levofloxacin oppnås. Basen kan enten være en uorganisk base eller en organisk base. Eksempler på den uorganiske base inkluderer alkalimetall- eller jordalkalimetallkarbonater og hydrogenkarbonater. Eksempler på de organiske syrer inkluderer trialkylaminer og nitrogenholdige heterocykliske forbindelser. Mere spesielt kan trietylamin, tributylamin, etyldiisopropylamin osv. eller 4-metyl-morfolin, dimetylaminopyridin osv., eller 4-metylpiperazin anvendes i overskudd for at dette også skal tjene som en base. Det er gunstig å anvende et løsningsmiddel i denne reaksjon og dimetylsulfoksyd kan anvendes som løsningsmiddelet. I reaksjonen av 4-metylpiperazin er det mere effektivt å ikke anvende den trisykliske karboksylsyreforbindelsen, men en dihalogenbor-chelat-forbindelse av denne karboksylsyre. Denne dihalogenbor-chelat-forbindelse kan oppnås ved å reagere den trisykliske karboksylsyreforbindelsen med en trihalogenborforbindelse. Det er passende å anvende et kompleks av denne trihalogenborforbindelsen med en eterforbindelse, f.eks. et dietyleterkompleks eller et tetrahydrofurankompleks. Som halogenatomet er fluoratom foretrukket. Ved omrøring av dette eterkompleks med karboksylsyren i forskjellige eterløsningsmidler, kan en dihalogenbor-chelat-forbindelse av karboksylsyren oppnås. Reaksjonen med 4-metylpiperazin kan gjennomføres i et løsningsmiddel i nærvær av en base som er tilsvarende til det ovenfor angitte tilfellet. Dihalogenbor-chelat-forbindelsen av karboksylsyren kan oppnås i et enkelt trinn ved oppvarming av forbindelse (VI-a), en dihalogenborforbindelse (foretrukket et kompleks med en eterforbindelse) i et løsningsmiddel (f.eks. eddiksyreanhydrid). Etter reaksjonen med 4-metylpiperazin er ferdig, er det nødvendig å eliminere (hydrolysere) chelatet. Dette kan gjennomføres ved oppvarming i et passende løsningsmiddel i nærvær av en base for derved å spalte og eliminere. Man kan f.eks. gjennomføre oppvarming i et alkohol-løsningsmiddel i nærvær av et trialkylamin. Mere generelt kan man oppvarme og omrøre i etanol i nærvær av et trietylamin.

Den foreliggende oppfinnelse skal nå beskrives mere detaljert under henvisning til de etterfølgende eksempler.

Eksempel 1: Metyl-( 2S)- 2-( 2, 3f4- trifluoranilin) propionat

Under isavkjøling ble metyl-D-laktat (8,5 g) og 2,6-lutidin (11,4 g) oppløst i diklormetan (100 ml). Etter inndrypping av vannfri trifluormetansulfonsyre (25,4 g) ble blandingen oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 13 min. Den ble deretter avkjølt til 0°C og en oppløsning (30 ml) av 2,3,4-trifluoranilin (12,0 g) i dikloretan ble inndryppet deri. Blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 17 timer. Til den oppnådde oppløsning ble saltsyre (0,5 mol/l) tilsatt og blandingen ble ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid, tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Etter avdamping av løsningsmiddelet ble den således oppnådde rest underkastet silikagelkolonnekromatografi. Således ble 17,1 g (90%) av tittelforbindelsen oppnådd som en oljeaktig substans. Den optiske renhet som bestemt ved HPLC var 97%ee ("enantiomeric excess")

<1>H-NMR (CDCI3, 270MHz) 8: 1.51 (d, J=6.9Hz, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.07-4.13 (m, 1H), 4.22 (brs, 1H), 6.22-6.31 (m, 1H), 6.73-6.85 (m, 1H)

IR (nujol): 3407, 2994, 2956, 1739 cm"<1>

MS; m/z: 233 (M<+>)

Eksempel 2: Metyl-( 2S)- 2-( 2. 3f4- trifluoranilin) propionat

2,3,4-trifluoranilin (100 mg) ble oppløst i toluen (1 ml). Etter tilsetning av kaliumkarbonat (188 mg), metyl-(2R)-2-[[(4-metylfenyl)sulfonyl]oksy]propionat (193 mg) og tetraheksylammoniumklorid (40 mg), ble blandingen omrørt under oppvarming og med tilbakeløp i 15,5 timer. Etter behandling som i eksempel 1 ble det således oppnådde produkt analysert ved revers fase HPLC med anvendelse av forbindelsen i eksempel 1 som en spesimen. Som et resultat tilsvarte produktet 41 mg (26%) av tittelforbindelsen.

Eksempel 3 : Metyl-( 2S)- 2-( 2, 3, 4- trifluoranilin) propionat

I overensstemmelse med prosedyrene i eksempel 2 ble en kondensasjonsreaksjon gjennomført ved å anvende 2,3,4-trifluoranilin (100 mg), kaliumkarbonat (188 mg), metyl-(2R)-2-[(metansulfonyl)oksy]propionat (78 mg) og tetraheksylammoniumklorid (40 mg) til å gi tittelforbindelsen som en oljeaktig substans. Som et resultat av analysen ved revers fase HPLC med anvendelse av forbindelsen i eksempel 1 som en spesimen, tilsvarte produktet 38 mg (24%) av tittelforbindelsen.

Eksempel 4 : Metyl-( 2S)- 2-( 2, 3, 4- trifluoranilin) propionat

I overensstemmelse med prosedyren i eksempel 2 ble en kondensasjonsreaksjon gjennomført ved anvendelse av 2,3,4-trifluoranilin (100 mg), kaliumkarbonat (188 mg), metyl-(2R)-klorpropionat (92 mg) og tetraheksylammoniumklorid (40 mg). Som et resultat av analysen ved revers fase HPLC med anvendelse av forbindelsen i eksempel 1 som en spesimen, tilsvarte produktet 56 mg (36%) av tittelforbindelsen.

Eksempel 5: Metyl- 2-( 2. 3. 4- trifluoranilin) propionat

2,3,4-trifluornitrobenzen (100 g) og metylpyruvat (57,6 g) ble oppløst i metanol (1000 ml). Etter tilsetning av 5% Pd-C (20,0 g) og vannfritt magnesiumsulfat (90 g) ble blandingen omrørt ved romtemperatur i en hydrogenatmosfære i 16 timer. Deretter ble den flytende reaksjonsblanding filtrert gjennom kiselgur for dermed å eliminere Pd-C og magnesiumsulfat. Det oppnådde filtrat ble konsentrert under redusert trykk og Florisil (100 g) og dietyleter (700 ml) ble tilsatt til resten. Etter omrøring i 2 timer ble den flytende reaksjonsblanding filtrert. Det oppnådde organiske lag ble avdampet og de således presipiterte krystaller ble filtrert under vasking med heksan. Tittelforbindelsen (128,2 g) ble således oppnådd som lysegulaktige krystaller.

Smp.: 41 til 43°C

<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1.51 (d, J=6.9Hz, 3H), 3.74 (s, 3H), 4.0-4.3

(m, 2H), 6.2-6.4 (m, 1H), 6.7-6.9 (m, 1H)

IR (KBr) : 3357, 1719, 1510 cm-<1>

Elementanalyse som C10H10NO2F3

Beregnet (%): C, 51,51; H, 4,32; N, 6,01

Funnet (%): C, 51,65; H, 4,31; N, 5,99

Eksempel 6: Metyl- 2- f2. 3. 4- trifluoranilin) propionat

2,3,4-trifluoranilin (2,94 g) og metylpyruvat (2,04 g) ble oppløst i metanol (30 ml). Etter tilsetning av 5% Pd-C (2,0 g) og vannfritt magnesiumsulfat (2,65 g) ble blandingen omrørt ved 50°C i en hydrogenatmosfære i 16 timer. Etter avfiltrering av Pd-C og magnesiumsulfat ble det oppnådde filtrat konsentrert under redusert trykk. De således presipiterte krystaller ble filtrert under vasking med heksan. Tittelforbindelsen (4,44 g) ble således oppnådd som lett gulaktige krystaller. Forskjellige spektraldata for dette produkt var identiske med dem oppnås i eksempel 5.

Eksempel 7: Etyl- 2-( 2, 3. 4- trifluoranilin) propionat

2,3,4-trifluornitrobenzen (3,54 g) og metylpyruvat (2,32 g) ble oppløst i etanol (30 ml). Etter tilsetning av 5% Pd-C (2,0 g) og vannfritt magnesiumsulfat (2,65 g), ble blandingen omrørt ved 50°C i en hydrogenatmosfære i 16 timer. Etter avfiltrering av Pd-C og magnesiumsulfat, ble det oppnådde filtrat konsentrert under redusert trykk. Den således oppnådde rest ble underkastet silikagelkolonnekromatografi (etylacetat-normal heksan=l:4) til å gi tittelforbindelsen (4,84 g) som en blekgul oljeaktig substans.

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.25 (t, J=7.1Hz, 3H), 1.50 (d, J=7.1Hz, 3H), 4.0-4.3 (m, 2H), 4.19 (dd, J=7.3, 10.9Hz, 3H), 6.2-6.4 (m, 1H) , 6.7-6.9 (m, 1H)

IR (cm'<1>): 1737, 1524, 909

Eksempel 8: Etyl- 2-( 2r3. 4- trifluoranilin) propionat

2,3,4-trifluoranilin (2,94 g) og etylpyruvat (2,32 g) ble oppløst i metanol (30 ml). Etter tilsetning av 5% Pd-C (2,0 g) og vannfritt magnesiumsulfat (2,65 g) ble blandingen omrørt ved 50°C i en hydrogenatmosfære i 16 timer. Etter avfiltrering av Pd-C og magnesiumsulfat ble det oppnådde filtrat konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble underkastet silikagelkolonnekromatografi (etylacetat-normal heksan=l:4) for derved å gi tittelforbindelsen (4,69 g) som en blekgul oljeaktig substans. Forskjellige spektraldata for dette produkt var identisk med dem oppnådd i eksempel 7.

Eksempel 9: Metvl- 2-( 2, 3, 4- trifluoranilin) propionat

2,3,4-trifluoranilin (1,01 g) og metylpyruvat (0,87 g) ble oppløst i metanol (8 ml). Etter tilsetning av 5% Pd-C (0,11 g) og konsentrert saltsyre (0,03 g), ble blandingen omrørt ved 40°C under et hydrogengasstrykk på 2,94 MPa (omdannet fra 30 kgf/cm<2>) i 2 timer. Etter avfiltrering av Pd-C ble det oppnådde filtrat konsentrert under redusert trykk. Tittelforbindelsen (1,31 g) ble således oppnådd som lett gulaktige krystaller. Forskjellige spektraldata for dette produkt var identiske med dem oppnådd i eksempel 5.

Eksempel 10: Etyl- 2-( 2. 3, 4- trifluorariilin) propionat

2,3,4-trifluornitrobenzen (1,01 g) og etylpyruvat (1,15 g) ble oppløst i etanol (8 ml). Etter tilsetning av 5% Pd-C (0,11 g) og konsentrert saltsyre (0,03 g) ble blandingen omrørt ved 40°C under et hydrogengasstrykk på 2,94 MPa i 3 timer. Etter avfiltrering av Pd-C ble det oppnådde filtrat konsentrert under redusert trykk. Tittelforbindelsen (1,38 g) ble således oppnådd som en lett gulaktig oljeaktig substans. Forskjellige spektraldata for .dette produkt var identiske, med dem oppnådd i eksempel 7.

Eksempel 11: Metyl- 2-( 2. 3. 4- trifluoranilin) propionat

2,3,4-trifluoranilin (0,83 g) og metylpyruvat (0,87 g) ble oppløst i metanol (8 ml). Etter tilsetning av 5% Pd-C (0,11 g) og konsentrert saltsyre (0,03 g) ble blandingen omrørt ved 40°C under et hydrogengasstrykk på 2,94 MPa i 2 timer. Etter avfiltrering av Pd-C ble det oppnådde filtrat konsentrert under redusert trykk. Tittelforbindelsen (1,26 g) ble således oppnådd som lett gulaktige krystaller. Forskjellige spektraldata for dette produkt var identiske med dem oppnådd i eksempel 5.

Eksempel 12: Etvl- 2-( 2, 3. 4- trifluoranilin) propionat

2,3,4-trifluoranilin (0,83 g) og etylpyruvat (1,15 g) ble oppløst i etanol (8 ml). Etter tilsetning av 5% Pd-C (0,11 g) og konsentrert saltsyre (0,03 g) ble blandingen omrørt ved 40°C under et hydrogengasstrykk på 2,94 MPa i 3 timer. Etter avfiltrering av Pd-C

ble det oppnådde filtrat konsentrert under redusert trykk. Tittelforbindelsen (1,32 g) ble således oppnådd som en lett gulaktig oljeaktig substans. Forskjellige spektraldata for dette produkt var identiske med dem oppnådd i eksempel 7.

Eksempel 13: 2-( 2, 3r4- trifluoranilin) propionsvre

2,3,4-trifluornitrobenzen (5,03 g) og pyrodruesyre (2,75 g) ble oppløst i isopropanol (IPA, 40 ml). Etter tilsetning av 10% Pd-C (0,21 g) ble blandingen omrørt ved 40°C under atmosfæretrykk i en hydrogenatmosfære i 3 timer. Etter avfiltrering av Pd-C ble det oppnådde filtrat konsentrert under redusert trykk. Tittelforbindelsen (6,11 g) ble således oppnådd som fargeløse krystaller. Forskjellige spektraldata for dette produkt var identiske med dem for en spesimen syntetisert separat.

Eksempel 14: 2-( 2. 3. 4- trifluoranilin) propionsyre

2,3,4-trifluornitrobenzen (5,03 g) og pyrodruesyre (2,75 g) ble oppløst i IPA (40 ml). Etter tilsetning av 10% Pd-C (0,21 g) ble blandingen omrørt ved 40°C under et hydrogengasstrykk på 2,94 MPa i 3 timer. Etter avfiltrering av Pd-C ble det oppnådde filtrat konsentrert under redusert trykk. Tittelforbindelsen (6,09 g) ble således oppnådd som fargeløse krystaller. Forskjellige spektraldata for dette produkt var identiske med dem for en spesimen syntetisert separat.

Eksempel 15: 2-( 2, 3, 4- trifluoranilin) propionsyre

2,3,4-trifluornitrobenzen (1,01 g) og pyrodruesyre (0,75 g) ble oppløst i metanol (8 ml). Etter tilsetning av 5% Pd-C (0,11 g) ble blandingen omrørt ved 40°C under et hydrogengasstrykk på 4,9 MPa (omdannet fra 50 kgf/cm<2>) i 5 timer. Etter avfiltrering av Pd-C ble det oppnådde filtrat konsentrert under redusert trykk. Tittelforbindelsen (1,20 g) ble således oppnådd som fargeløse krystaller. Forskjellige spektraldata for dette produkt var identiske med dem for en spesimen syntetisert separat.

Eksempel 16: 2-( 2, 3. 4- trifluoranilin) propionsyre

2,3,4-trifluoranilin (4,18 g) og pyrodruesyre (2,75 g) ble oppløst i IPA (40 ml). Etter tilsetning av 10% Pd-C (0,21 g) ble blandingen omrørt ved 40°C under atmosfæretrykk i en hydrogenatmosfære i 3 timer. Etter avfiltrering av Pd-C ble det oppnådde filtrat konsentrert under redusert trykk. Tittelforbindelsen (5,69 g) ble således oppnådd som fargeløse krystaller. Forskjellige spektraldata for dette produkt var identiske med dem til en spesimen syntetisert separat.

Eksempel 17: N-( l- metoksykarbonyletylidenV2, 3. 4- trifluoranilin Trifluoranilin (1 g) og magnesiumsulfat (1,36 g) ble omrørt i metanol (5 ml) ved romtemperatur. Etter tilsetning av metylpyruvat (1,27 g) dertil ble blandingen oppvarmet til 40°C og omrørt i 20 timer. Etter endt reaksjon ble magnesiumsulfat avfiltrert. Det således oppnådde filtrat ble konsentrert under redusert trykk og resten ble underkastet silikagelkolonnekromatografi (heksan-dietyleter= 1:3) for derved å gi tittelforbindelsen (552 mg) som metanolkrystaller.

^-NMRtCDCN,) d: 6.92-6.74 (m, 2H), 5.09 (brs, 1H) , 3.84 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 1.65

(s, 3H)

Eksempel 18: Metyl-( 2S)- 2- f2. 3. 4- trifluoranilin) propionat

Klor-l,5-cyklooktadieniridiumdimer (12,8 mg) og (2S,4S)-BCPM (23,6 mg) ble oppløst i IPA (2 ml) under en argongass-strøm og omrørt ved romtemperatur i 1 time. Til den flytende reaksjonsblanding ble det tilsatt en oppløsning av N-(l-metoksykarbonyl-etyliden)-2,3,4-trifluoranilin-mono-metanolkrystaller (50 mg) i IPA (2 ml). Den flytende reaksjonsblanding ble overført til en autoklav og et hydrogentrykk på 50 kg/cm<2> ble påført. Deretter ble den flytende reaksjonsblanding omrørt ved 10°C i 15 timer. Det kjemiske utbyttet og den optiske renhet av tittelforbindelsen oppnådd i den endelige flytende reaksjonsblanding som målt ved høyytelsesvæskekromatografi var henholdsvis 70% og 50%ee (S-forbindelse).

Eksempler 19 til 22:

Ved å endre den optisk aktive ligand, ble iminoforbindelser redusert asymmetrisk ved hjelp av den samme metode som reaksjonen beskrevet over. Resultatene fra disse eksempler er oppsummert i den etterfølgende tabell. (2S,4S)-BCPM: (2S,4S)-N-(t-butoksykarbonyl)-4-(dicykloheksylfosfino)-2-[(difenylfosfino)-metyl]pyrrolidin

(S)-(R)-JOSIPHOS:

(S)-l-[(R)-2-(difenylfosfino)ferrocenyl]etyldicykloheksylfosfin (4R,5R)-MOD-DIOP: (4R,5R)-4;5-bis[[bis(4,-metoksy-3^5,-dimetylfenyl)fosfino]metyl]-2/2-dimetyl-l/3-dioksolan

Eksempel 23: 2-( 2, 3, 4- trifluoranilin) propionsyre

Metyl-2-(2,3,4-trifluoranilin)propionat (46,64 g) ble oppløst i metanol (130 ml) og en vandig oppløsning (3 mol/l, 100 ml) av litiumhydroksyd ble sakte tilsatt dertil ved 0°C. Etter omrøring ved romtemperatur i 3 timer ble løsningsmiddelet avdampet. Etter tilsetning av vann ble resten vasket med kloroform. Deretter ble saltsyre (6 mol/l) sakte tilsatt til det vandige lag inntil pH verdien nådde 1. Deretter ble det vandige laget ekstrahert med diisopropyleter (IPE). Det organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter ble løsningsmiddelet avdampet til å gi tittelforbindelsen (43,7 g) som fargeløse krystaller.

Smp. : 114 til 119°C

<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1.57 (d, J=6. 9Hz, 3H), 4.11 (dd, J=6. 9, 10.3Hz, 1H), 6.2-6.4 (m, 1H), 6.7-6.9 (m, 1H)

IR (cm-<1>) : 3357, 1725, 1524, 1195

Elementanalyse som C9H8N02F3

Beregnet (%): C, 49,32, H, 3,68, N, 6,39

Funnet (%): C, 49,33, H, 3,65, N, 6,34

Eksempel 24: 2-( 2. 3f4- trifluoranilin) propionsyre

EtyI-2-(2,3,4-trifluoranilin)propionat (2,47 g) ble oppløst i etanol (40 ml) og en vandig oppløsning (3 mol/l, 10 ml) av natriumhydroksyd ble sakte tilsatt dertil ved 0°C. Etter omrøring ved romtemperatur i 3 timer ble løsningsmiddelet avdampet. Etter tilsetning av vann ble resten vasket med kloroform. Deretter ble saltsyre (6 mol/l) sakte tilsatt til det vandige lag inntil pH-verdien nådde 1. Deretter ble det vandige laget ekstrahert med IPE. Det organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter ble løsningsmiddelet avdampet til å gi tittelforbindelsen (2,19 g) som fargeløse krystaller. Forskjellige spektraldata for dette produkt var identiske med dem oppnådd i eksempel 23.

Eksempel 25: ( 2S)- 2- f2r3. 4- trifluoranilin) propionsyre-( R)- l- fenyletylaminsalt 2-(2,3,4-trifluoranilin)propionsyre (1,1 g) ble oppløst i en løsningsmiddelblanding (15 ml, metanol-IPE=l:20). Ved romtemperatur ble en oppløsning (15 ml) av (R)-l-fenyletylamin (333,2 mg) i en løsningsmiddelblanding metanol- IPE=1:20) sakte tiisatt dertil. Den oppnådde suspensjon ble omrørt ved omrørt ved romtemperatur i ytterligere 2 timer og deretter filtrert under vasking med IPE. Således ble tittelforbindelsen oppnås som fargeløse krystaller (802 mg). Den optiske renhet til dette produkt var 80%ee. Kloroform ble deretter, tilsatt til det oppnådde salt og blandingen ble omrørt ved 50°C i 18 timer. Deretter ble suspensjonen filtrert under vasking med IPE til å gi 703 mg av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller. Den optiske renhet til dette produkt var 99%ee.

[<x]D=5,7° (c=0,386, metanol)

Smp. (spalting): 189 til 197°C

<1>H-NMR (CD3OD) 8: 1.41 td, J=6.9Hz,3H),1.61 (d, J=6.9Hz,3H), 3.80 (dd, J=6.9, 15.4Hz, 1H), 4.42 (dd, J=6.9, 10.0Hz, 1H), 6.3-6.5 (m, 1H), 6.7-6.9(m, 1H), 7.3-7.5

(m, 5H)

Elementanalyse som C17H19N02F3

Beregnet (%): C, 60,86, H, 5,96, N, 7,91

Funnet (%): C, 61,01, H, 5,97, N, 7,85

Eksempel 26: ( 2SV2-( 2. 3. 4- trifluoranilin) propionsyre-( R)- l- trietylaminsalt 2-(2,3,4-trifluoranilin)propionsyre (1,1 g) ble oppløst i en løsningsmiddelblanding (15 ml, metanol-IPE=l:20). Ved romtemperatur ble en oppløsning (15 ml) av (R)-l-tolyletylamin (371,8 mg) i en løsningsmiddelblanding (metanol -IPE=1:20) sakte tilsatt dertil. Den oppnådde suspensjon ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 2 timer og deretter filtrert under vasking med IPE. Tittelforbindelsen ble således oppnådd som fargeløse krystaller (860 mg). Den optiske renhet for dette produkt var 52%ee. Deretter ble kloroform tilsatt til det oppnådde salt og blandingen ble omrørt ved 50°C i 18 timer. Suspensjonen ble deretter filtrert under vasking med IPE til å gi 591 mg av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller. Den optiske renhet for dette produkt var 99%ee.

[a]D=-2,0° (c=0,197, metanol)

Smp. (spalting): 190 til 197°C

<1>H-NMR (CD3OD) 8: 1.41 (d, J=6.9Hz, 3H), 1.59 (d, J=6.9Hz,3H), 2.35 (s, 3H), 3.80 (dd, J=6.9, 12. 0Hz, 1H), 4.38 (dd, J=6.9, 12. 0Hz,lH), 6.3-6.5 (m, 1H), 6.7-6.9 (m, lH),7.2-7.3 (m, 4H) Elementanalyse som C18H21N02F3

Beregnet (%): C, 59,99, H, 5,63, N, 8,23

Funnet (%): C, 59,96, H, 5,67, N, 8,16

Eksempel 27: ( 2S)- 2-( 2. 3. 4- trifluoranilin) propionsyre-( S)- l- fenyl- 2- p- trietylaminsalt 2-(2,3,4-trifluoranilin)propionsyre (1,1 g) ble oppløst i en løsningsmiddelblanding (15 ml, metanol-IPE=l:20). Ved romtemperatur ble en oppløsning' (15 ml) av (R)-l-p-tolyletylamin (581,8 mg) i en løsningsmiddelblanding (metanol -IPE=1:20) sakte tilsatt dertil. Den oppnådde suspensjon ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 2 timer og deretter filtrert under vasking med IPE. Tittelforbindelsen ble således oppnådd som 1,1 g fargeløse krystaller. Den optiske renhet til dette produkt var 79%ee. Deretter ble kloroform tilsatt til det oppnådde salt og blandingen ble omrørt ved 50°C i 18 timer. Suspensjonen ble deretter filtrert under vasking med IPE til å gi 923 mg av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller. Den optiske renhet for dette produkt var 99%ee.

[a]D= -5,6° (c=0,386, metanol)

Smp. (spalting): 187 til 193°C

<1>H-NMR (CD3OD) 8: 1.41 (d, J=6.9Hz, 3H), 2.26 (s 3H), 3.0-3.3 (m, 2H),3.81 (dd, J=6.9, 11.7Hz, 1H),4.43 (dd, J=6.6, 8.3Hz), 6.3-6.5 (m, 1H), 6.7-6.9 (m, 1H), 7.00 (dd, J=7.9, 21.0Hz), 7.2-7.3 (m,. 5H)

Elementanalyse som C23H23O2F3

Beregnet (P/o): C, 66,96, H, 5,85, N, 6,51

Funnet (%): C, 56,85, H, 5,89, N, 6,44

Eksempel 28: ( 2SV2-( 2. 3. 4- trifluoranilin') propionsyre

Til (2S)-2-(2,3,4-trifluoranilin)propionsyre-(S)-l-fenyletylaminsalt (1,0 g, 99%ee) ble det tilsatt IPE (20 ml) og saltsyre (1 mol/l) inntil pH verdien nådde 1 og den oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Det organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter avdamping av løsningsmiddelet ble 618 mg av tittelforbindelsen oppnådd som fargeløse krystaller. Den optiske renhet til dette produkt var 99%ee. <X>H-NMR og IR sprekraldataene for dette produkt var identiske med dem for forbindelsen oppnådd i eksempel 23.

Eksempel 29: f2S)- 2-( 2. 3. 4- trifluoranilin') propionsyre

Til (2S)-2-(2,3,4-trifluoranilin)propionsyre-(S)-l-trietylaminsalt (1,0 g, 99%ee) ble det tilsatt IPE (22 ml) og saltsyre (1 mol/l) inntil pH verdien nådde 1 og den oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Det organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter avdamping av løsningsmiddelet ble 645 mg av tittelforbindelsen oppnådd som fargeløse krystaller. Den optiske renhet til dette produkt var 99%ee. <1>H-NMR og IR sprektraldataene for dette produkt var identiske med dem for forbindelsen oppnådd i eksempel 23.

Eksempel 30: f2SV2- f2f3. 4- trifluoranilin' >propionsyre

Til (2S)-2-(2,3,4-trifluoranilin)propionsyre-(R)-l-fenyl-2-p-trietylaminsalt (1,0 g, 99%ee) ble det tilsatt IPE (25 ml) og saltsyre (1 mol/l) inntil pH-verdien nådde 1 og den oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Det organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter avdamping av løsningsmiddelet ble 510 mg av tittelforbindelsen oppnådd som fargeløse krystaller. Deri optiske renhet for dette produkt var 99%ee. <1>H-NMR og IR spektraldataene for dette produkt var identiske med dem for forbindelsen oppnådd i eksempel 23.

Eksempel 31: Metyl-(2S)-2-(2,3,4-trifluoranilin)propionat

(2S)-2-(2,3,4-trifluoranilin)propionsyre (1,1 g, 99%ee) ble oppløst i metanol (10 ml) og saltsyre (5 mol/l, 1 ml) ble tilsatt dertil ved romtemperatur. Den flytende reaksjonsblanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 6 timer og deretter ble løsningsmiddel-et avdampet. Til den oppnådd rest ble det tilsatt kloroform (10 ml). Deretter ble det organiske lag vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid og vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter avdamping av løsningsmiddelet ble den oppnådde rest underkastet silikagelkolonnekromatografi (etylacetat-normal heksan= 1:4) til å gi tittelforbindelsen (1,17 g) som en oljeakatig substans. Den optiske renhet til dette produkt var 99%ee. <1>H-NMR og IR spektraldataene for dette produkt var identiske med dem for forbindelsen oppnådd i eksempel 5.

[a]D= -49,4° (c=0,119, metanol)

Eksempel 32: Metyl- r2RV2-( 2. 3. 4- trifluoranilin) propionat

(2R)-2-(2,3,4-trifluoranilin)propionsyre (1,1 g, 99%ee) ble oppløst i metanol (10 ml) og saltsyre (5 mol/l, 1 ml) ble tilsatt dertil ved romtemperatur. Den flytende reaksjonsblanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 6 timer og deretter ble løsningsmiddel-et avdampet. Til den oppnådde rest ble det tilsatt kloroform (10 ml). Deretter ble det organiske lag vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid og vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter avdamping av løsningsmiddelet ble den oppnådde rest underkastet silikagelkolonnekromatografi (etyl acetat-normal heksan= 1:4) til å gi tittelforbindelsen (1,17 g) som en oljeaktig substans. Den optiske renhet til dette produkt var 99%ee. <1>H-NMR og IR spektraldataene for dette produkt var identiske med dem for forbindelsen oppnådd i eksempel 5.

Eksempel 33: Etyl-( 2S)- 2-( 2. 3. 4- trifluoranilin) propionat

(2S)-2-(2,3,4-trifluoranilin)propiorisyre (219 mg, 99%ee) ble oppløst i etanol (2 ml) og saltsyre (5 mol/l, 0,2 ml) ble tilsatt dertil ved romtemperatur. Den flytende reaksjonsblanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 6 timer og deretter ble løsningsmiddelet avdampet. Tii den oppnådde rest ble det tilsatt kloroform. Deretter ble det organiske lag vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid og vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter avdamping av løsningsmiddelet ble den oppnådde rest underkastet silikagelkolonnekromatografi (etylacetat-normal heksan=l:4) til å gi tittelforbindelsen (246 mg) som en biekgul oljeaktig substans. Den optiske renhet for

dette produkt var 99%ee. <1>H-NMR og IR spektraldataene for dette produkt var identiske med dem for forbindelsen oppnådd i eksempel 7.

[<x]D= -57,2° (c=0,352, metanol)

Eksempel 34: Etyl-( 2R)- 2- f2. 3r4- trifluoranilin) propionat

(2R)-2-(2,3,4-trifluoranilin)propionsyre (219 mg, 99%ee) ble oppløst i etanol (2 ml) og saltsyre (5 mol/l, 0,2 ml) ble tilsatt dertil ved romtemperatur. Den flytende reaksjonsblanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 6 timer og deretter ble løsningsmiddelet avdampet. Til den oppnådde rest ble det tilsatt kloroform (10 ml). Deretter ble det

organiske lag vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid og vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter avdamping av løsningsmiddelet ble den oppnådde rest underkastet silikagelkolonnekromatografi (etylacetat-normal heksan= 1:4) til å gi tittelforbindelsen (245 mg) som en blekgul oljeaktig substans. Den optiske renhet til produktet var 98%ee. <1>H-NMR og IR spektraldataene for dette produkt var identiske med dem for forbindelsen oppnådd i eksempel 7.

Eksempel 35: ( 2S)- 2-( 2. 3. 4- trifluoranilin) propionsyre

Metyl-2-(2,3,4-trifluoranilin)propionat (2,0 g) ble suspendert i en 0,1 M fosfatbuffer-oppløsning (pH 6,5, 400 ml). Etter tilsetning av Protease N (produsert av Amano Seiyaku, som stammer fra en bakterie som tilhører slekten Bacillus, 0,4 g), ble blandingen forsiktig omrørt. Blandingen ble videre omrørt i 14 timer mens temperaturen holdes ved 30°C. Etter tilsetning av metylenklorid ble den flytende reaksjonsblanding filtrert gjennom kiselgur for å eliminere denaturert protein og deretter separert. Det organiske lag ble vasket med en 5% vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet vandig oppløsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Deretter ble løsningsmiddelet avdampet under et redusert trykk for derved å gi metyl-(2R)-2-(2,3,4-trifluoranilin)propionat (0,94 g). Den optiske renhet til dette produkt var 98%ee. På den annen side, ble alle vandige lag oppnådd ved separasjon kombinert og innstilt til pH 2 med 10% saltsyre etterfulgt av ekstrahering med IPE. Det organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og avdampet. Tittelforbindelsen ble således oppnådd som et urent produkt (0,96 g). Den optiske renhet for dette produkt var 96%ee. Det urene produkt ble videre rekrystallisert fra en løsningsmiddelblanding av isopropyleter med heksan. Tittelforbindelsen på 100%ee ble således oppnådd. <1>H-NMR og IR spektraldataene for dette produkt var identiske med dem for forbindelsen oppnådd i eksempel 28.

Eksempel 36: f2RV2- f2. 3. 4- trifluoranilin) propionsyre

Metyl-2-(2,3,4-trifluoranilin)propionat (1,0 g) ble suspendert i en 0,1 M fosfatbuffer-oppløsning (pH 6,5, 200 ml). Etter tilsetning av a-kymotrypsin (produsert av Sigma, 0,2 g), ble blandingen forsiktig omrørt. Blandingen ble videre omrørt i 16 timer mens temperaturen ble holdt ved 30°C. Etter tilsetning av metylenklorid ble den flytende reaksjonsblanding filtrert gjennom kiselgur for å eliminere denaturert protein og deretter separert. Det organiske lag ble vasket med en 5% vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet vandig oppløsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Deretter ble løsningsmiddelet avdampet under redusert trykk for derved å gi metyl-(2S)-2-(2,3,4-trifluoranilin)propionat (0,43 g). Den optiske renhet til dette produkt var 98%ee. Pa den annen side, ble alle vandige lag som oppnådd ved separasjonen kombinert og innstilt til pH 2 med 10% saltsyre etterfulgt av ekstrahering med IPE. Det organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og avdampet. Tittelforbindelsen ble således oppnådd som et urent produkt (0,47 g). Den optiske renhet for dette produkt var 92%ee. Videre ble det urene produkt rekrystallisert fra en løsningsmiddelblanding av isopropyleter med heksan. Tittelforbindelsen på 100%ee ble således oppnådd. <1>H-NMR og IR spektraldataene for dette produkt var identiske med dem for forbindelsen oppnådd i eksempel 29.

Eksempler 37 til 42:

Reaksjoner ble gjennomført som i eksempel 36 men ved å anvende forskjellige substrater og katalysatorer (enzymer og mikroorganisme) og underkastet den asymmetriske hydrolysereaksjon.

Eksempel 43: ( 2S)- 2-( 2. 3, 4- trifluoranilin') propionsvre

Mikrobielle celler (IAM-1623, Bacillus subtilis) ble dyrket i et buljongmedium (pH 7,0, 50 ml) ved 30°C i 14 timer. Etter fjerning av mediet ved sentrifugenng fra den således oppnådde kultur frysetørkes cellene til å gi frysetørkede celler. Metyl 2-(2,3,4-trifluoranilin)propionat (2,0 g) ble suspendert i en 0,1 M fosfatbufferoppløsning (pH 6,5, 100 ml). Deretter ble de ovenfor angitte frysetørkede mikrobielle celler (0,2 g) tilsatt dertil og omrørt forsiktig. Blandingen ble omrørt i ytterligere 6 timer mens temperaturen ble holdt ved 30°C. Etter tilsetning av metylenklorid ble den flytende reaksjonsblanding filtrert gjennom kiselgur for dermed å eliminere denaturert protein og deretter separert. Det organiske lag ble vasket med en 5% vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmiddelet ble deretter avdampet under redusert trykk til å gi metyl-(2R)-2-(2,3,4-trifluoranilin)propionsyre (0,92 g). Den optiske renhet til dette produkt var 97%ee. På den annen side, ble alle de vandig lag oppnådd ved separasjonen kombinert og innstilt til pH 2 med 10% saltsyre etterfulgt av ekstrahering med IPE. Det organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og avdampet for derved å gi tittelforbindelsen som 0,97 g fargeløse krystaller av et urent produkt. Den optiske renhet til dette produkt var 96%ee. Det urene produkt ble videre rekrystallisert fra en løsningsmiddelblanding av isopropyleter med heksan. Tittelforbindelsen på 100%ee ble således oppnådd. <1>H-NMR og IR spektraldataene for dette produkt var identiske med dem for forbindelsen oppnådd i eksempel 28.

Eksempel 44: f2SV2-( 2, 3. 4- trifluoranilin) propionsvre

Mikrobielle celler (IFO-1575, Zygoascus hellenicus) ble dyrket i et MY medium (pH 6,0, 50 ml) ved 30°C i 48 timer. Metyl-2-(2,3,4-trifluoranilin)propionat (1,0 g) ble suspendert i en 0,1 M fosfatbufferoppløsning (pH 6,5, 90 ml). Deretter ble den ovennevnte flytende kultur (10 ml) tilsatt dertil og omrørt forsiktig. Blandingen ble omrørt i ytterligere 16 timer mens temperaturen holdes ved 30°C. Den ble deretter behandlet som i eksempel 43 til å gi metyl-(2R)-2-(2,3,4-trifluoranilin)propionat (0,39 g, optisk renhet 91%ee) og tittelforbindelsen (0,45 g, optisk renhet 84%ee).

Når den samme asymmetriske hydrolysereaksjonen som den beskrevet over ble utført ved anvendelse av IFO8306: Nannizia gypsea som de mikrobielle celler, ble tittelforbindelsen oppnådd ved et reaksjonsforhold på 55% (karboksylsyre 80%ee (S), ester 80%ee (R)).

Tilsvarende, ble tittelforbindelsen oppnådd ved et reaksjonsforhold på 42% (karboksylsyre 92%ee (S), ester 60%ee (R)) ved anvendelse av IFO-12883: Actinomyces leporis. Tittelforbindelsen ble også oppnådd ved et reaksjonsforhold på 37% (karboksylsyre 91%ee (S), ester 50%ee (R)) ved å anvende NRIC1271: Penicillium chrysogenum. <1>H-NMR og IR spektraldataene for hvert produkt var identiske med dem for forbindelsen oppnådd i eksempel 28.

Eksempel 45: Metyl- 2-( 2. 3, 4- trifluoranilin') propionat

Metyl-(2R)-2-(2,3,4-trifluoranilin)propionat (100 mg, 38%ee) ble oppløst i toluen (2 ml) og l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (BU, 71,8 mg) ble tilsatt dertil ved romtemperatur. Deretter ble den flytende reaksjonsblanding omrørt ved 110°C i 16 timer. Etter tilsetning av saltsyre (1 mol/l, 1 ml) til den flytende reaksjonsblanding ble det vandige laget ekstrahert med toluen. Det organiske lag ble vasket med vann og en mettet vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter avdamping av løsningsmiddelet ble den oppnådde rest underkastet silikagelkolonnekromatografi (etylacetat-normal heksan=l:4) for derved å gi tittelforbindelsen (86,8 mg) som fargeløse krystaller. Den optiske renhet for dette produkt var 0%ee. <1>H-NMR og IR spektraldataene for dette produkt var identiske med dem for forbindelsen oppnådd i eksempel 5.

Eksempel 46: Metyl- 2-( 2. 3. 4- trifluoranilin) propionat

Metyl-(2R)-2-(2,3,4-trifluoranilin)propionat (50 mg, 57%ee) ble oppløst i N, N-di metyl-formamid (DMF, 1 ml) og kaliumkarbonat (63,2 mg) ble tilsatt dertil ved romtemperatur. Deretter ble den flytende reaksjonsblanding omrørt ved 110°C i 19 timer. Etter tilsetning av vann til den flytende reaksjonsblanding ble det vandige lag ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter avdamping av løsningsmiddelet ble den oppnådde rest underkastet silikagelkolonnekromatografi (etylacetat-normal heksan=l:4) for derved å gi tittelforbindelsen (42,5 mg) som fargeløse krystaller. Den optiske renhet for dette produkt var 0%ee. <1>H-NMR og IR spektraldataene for dette produkt var identiske med dem for forbindelsen oppnådd i eksempel 5.

Eksempel 47: Metyl- 2-( 2. 3, 4- trifluoranilin) propionat

Metyl-(2R)-2-(2,3,4-trifluoranilin)propionat (200 mg, 57%ee) ble oppløst i dimetyl-acetamld (DMAc, 3 ml) og kaliumkarbonat (474,1 mg) ble tilsatt dertil ved romtemperatur. Deretter ble den flytende reaksjonsblanding omrørt ved 95°C i 19 timer. Etter tilsetning av vann til den flytende reaksjonsblanding ble det vandige lag ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter avdamping av løsningsmiddelet ble den oppnådde rest underkastet silikagelkolonnekromatografi (etylacetat-normal heksan=l:4) for derved å gi tittelforbindelsen (179 mg) som fargeløse krystaller. Den optiske renhet til dette produkt var 0%ee. <1>H-NMR og IR spektraldata for dette produkt var identisk med dem for forbindelsen oppnådd i eksempel 5.

Eksempel 48: 2-( 2. 3. 4- trifluoranilin) propionsyre

Kalium-tertiær-butoksyd (123,4 mg) ble suspendert i DMAc (2 ml). Under isavkjøling ble en oppløsning av metyl-(2R)-2- (2,3,4-trifluoranilin)propionat (223 mg, 91%ee) i DMAc (2 ml) tilsatt dertil. Den flytende reaksjonsblanding ble omrørt ved den samme temperatur i 1 time. Deretter ble en vandig oppløsning av natriumhydroksyd (3 mol/l, 2 ml) tilsatt og blandingen ble omrørt i 1 time. Den flytende reaksjonsblanding ble innstilt til pH 2 med en vandig oppløsning av saltsyre (3 mol/l) og deretter ekstrahert med IPE. Det organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og avdampet. Det således oppnådde urene produkt ble rekrystallisert fra en løsningsmiddelblanding av metylenklorid med normal heksan for derved å gi tittelforbindelsen (206 mg) som fargeløse krystaller. Den optiske renhet til dette produkt var 0%ee. Forskjellige spektraldata av dette produkt var identiske med dem oppnådd i eksempel 23.

Eksempel 49: 2- C2. 3. 4- trifluoranilin) propionsyre

Metyl-(2R)-2-(2,3,4-trifluoranilin)propionat (223 mg, 91%ee) ble oppløst i DMAc (3 ml) og kaliumkarbonat (474,1 mg) ble tilsatt dertil ved romtemperatur. Den flytende reaksjonsblanding ble omrørt ved 95°C i 19 timer. Etter tilsetning av en vandig opp-løsning av natriumhydroksyd (3 mol/l), ble reaksjonsblandingen omrørt i 1 time og deretter innstilt til pH 2 med saltsyre (3 mol/l) etterfulgt av ekstraksjon med IPE. Deretter ble den tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter avdamping av løsnings-middelet ble det således oppnådde urene produkt rekrystallisert fra en løsningsmiddel-blanding av metylenklorid med normal heksan for derved å gi tittelforbindelsen (198 mg) som fargeløse krystaller. Den optiske renhet til dette produkt var 0%ee. Forskjellige spektraldata for dette produkt var identiske med dem oppnådd i eksempel 23.

Eksempel 50: 2-( 2. 3, 4- trifluoranilin) propionsyre.

Kaliumkarbonat (1,66 g) ble suspendert i DMAc (18 ml). Deretter ble en oppløsning (5 ml) av metyl-(2R)-2-(2,3,4-trifluoranilin)propionat (2,33 g, 54%ee) i DMAc tilsatt

dråpevis dertil. Den flytende reaksjonsblanding ble omrørt ved den samme temperatur i 2 timer. Deretter ble en vandig oppløsning av kaliumhydroksyd (3 mol/l, 2 ml) tilsatt og blandingen ble omrørt i 15 min. Den flytende reaksjonsblanding ble innstilt til pH 2 med saltsyre (6 mol/l), deretter ekstrahert med metyl-t-butyleter og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter avdamping av løsningsmiddelet ble det således oppnådde urene produkt oppløst i etylacetat (12 ml) og dryppet inn i en oppløsning 10 ml av cykloheksylamin (991,8 mg) i etylacetat ved 60°C i løpet av 30 min. Deretter ble den flytende reaksjonsblanding omrørt under samme temperatur i 2 timer og det således

presipiterte 2-(2,3,4-trifluoranilin)propionsyre-cykloheksylaminsalt (2,74 g) ble samlet ved filtrering. Dataene for 2-(2,3,4-trifluoranilin)propionsyrecykloheksylaminsaltet er som følger.

Elementanalyse som C15H21F3N2<0>2

Beregnet (%): C, 56,59, H, 6,65, N, 8,80

Funnet (%): C, 56,52, H, 6,67, N, 8,77

<1>H-NMR (270MHz, CDCI3) 8 (ppm) : 1.11-2.05 (m, 16H) , 2.90-3.13 (m, 1H), 3.73-3.86 (m, 1H), 6.30-6.47 (m, 1H), 6.75-6.89 (m, 1H)

Deretter ble saltsyre (6 mol/l) tilsatt til dette cykloheksylaminsalt og blandingen ble ekstrahert med metyl-t-butyleter (MTBE) og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter avdamping av løsningsmiddelet ble tittelforbindelsen (1,92 g) oppnådd som fargeløse krystaller. Den optiske renhet var 0%ee.

Eksempel 51: ( 2SV2-( 2f3. 4- trifluoranilinVl- propanol

Under isavkjøling ble natriumborhydrid (1,2 g) oppløst i IPA (50 ml). Etter tilsetning av metanol (5 ml) ble en oppløsning av forbindelsen (5,0 g) oppnådd i eksempel 1 i

IPA inndryppet deri. Deretter ble den flytende reaksjonsblanding oppvarmet til 50°C og omrørt i 1 time. Deretter ble saltsyre (1 mol/l) tilsatt og blandingen ble omrørt en stund. Deretter ble en mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert. Etter avdamping av løsningsmiddelet ble den oppnådde rest underkastet silikagelkolonnekromatografi til å gi 3,7 g (84%) av tittelforbindelsen som en oljeaktig substans.

<*>H-NMR (CDCI3, 270MHz,) 8: 1.21 (d, J=6.3Hz, 3H), 1.77 (brs, 1H) , 3.55-3.71 (m, 4H), 6.39-6.48 (m, 1H), 6.75-6.87 (m, 1H) ;IR: 3394, 2967, 2933 cm-<1>;MS;m/z:205 (M<+>) ;Eksempel 52: ( 2S1- 2- f2. 3. 4- trifluoranilin) propanol ;Natriumborhydrid (35,7 mg) ble suspendert i toluen (0,2 ml) ved romtemperatur. Deretter ble en oppløsning (0,8 ml) av metyl-(2S)-2-(2,3,4-trifluoranilin)propionat (200 mg, 99,8%ee) i toluen tilsatt til oppløsningen. Etter tilsetning av metanol (137,4 mg) ble den flytende reaksjonsblanding omrørt i 6 timer. Deretter ble vann tilsatt til den flytende reaksjonsblanding etterfulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann og en mettet vandig oppløsning av ammoniumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter avdamping av løsningsmiddelet ble den oppnådde rest underkastet silikagelkolonnekromatografi for derved å gi 162,9 mg (99,8%ee) av tittelforbindelsen som en oljeaktig substans. <1>H-NMR og IR spektraldataene for dette produkt var identiske med dem for forbindelsen oppnådd i eksempel 51. ;Eksempel 53: ( 2S)- 2- f2, 3, 4- trifluoranilin) propanol ;Natriumborhydrid (35,7 mg) ble suspendert i klorbenzen (0,2 ml) ved romtemperatur. Deretter ble en oppløsning 0,8 ml av metyl-(2S)-2-(2,3,4-trifluoranilin)propionat (200 mg, 99,8%ee) i klorbenzen tilsatt til oppløsningen. Etter tilsetning av metanol (137,4 mg) ble den flytende reaksjonsblanding omrørt i 6 timer. Deretter ble vann tilsatt til den flytende reaksjonsblanding etterfulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann og en mettet vandig oppløsning av ammoniumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter avdamping av løsningsmiddelet ble den oppnådde rest underkastet silikagelkolonnekromatografi for derved å gi 162,9 mg (99,8%ee) av tittelforbindelsen som en oljeaktig substans. <1>H-NMR og IR spektraldataene for dette produkt var identisk med dem for forbindelsen oppnådd i eksempel 51. ;Eksempel 54: ( 2SV2-( 2. 3. 4- trifluoranilin) propanol ;Natriumborhydrid (35,7 mg) ble suspendert i heksan (0,2 ml) ved romtemperatur. Deretter ble en oppløsning (0,8 ml) av metyl-(2S)-2-(2,3,4-trifluoranilin)propionat (200 mg, 99,8%ee) i heksan tilsatt til oppløsningen. Etter tilsetning av metanol (137,4 mg) ble den flytende reaksjonsblanding omrørt i 1 time. Vann ble deretter tilsatt til den flytende reaksjonsblanding etterfulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann og en mettet vandig oppløsning av ammoniumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter avdamping av løsningsmiddelet ble den oppnådde rest underkastet silikagelkolonnekromatografi for derved å gi 176 mg (99,8%ee) av tittelforbindelsen som en oljeaktig substans. <1>H-NMR og IR spektraldataene for dette produkt var identiske med dem for forbindelsen oppnådd i eksempel 51. ;Eksempel 55: ( 2S)- 2-( 2. 3. 4- trifluoranilin) propanol ;Natriumborhydrid (35,7 mg) ble suspendert i cykloheksan (0,2 ml) ved romtemperatur. Deretter ble en oppløsning (0,8 ml) av metyl-(2S)-2-(2,3,4-trifluoranilin)-propionat (200 mg, 99,8%ee) i cykloheksan tilsatt til oppløsningen. Etter tilsetning av metanol (137,4 mg) ble den flytende reaksjonsblanding omrørt i 6 timer. Vann ble deretter tilsatt til den flytende reaksjonsblanding etterfulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske lag ble vasket vann og en mettet vandig oppløsning av ammoniumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter avdamping av løsningsmiddelet ble den oppnådde rest underkastet silikagelkolonnekromatografi for derved å gi 176 mg (99,8%ee) av tittelforbindelsen som en oljeaktig substans. <1>H-NMR og IR sprektraldataene for dette produkt var identiske med dem for forbindelsen oppnådd i eksempel 51. ;Eksempel 56: (2S)-2-(2,3,4-trifluoranilin)propanol ;Natriumborhydrid (35,7 mg) ble suspendert i IPE (0,2 ml) ved romtemperatur. Deretter ble en oppløsning (0,8 ml) av metyl-(2S)-2-(2,3,4-trifluoranilin)propionat (200 mg, 99,8%ee) i IPE tilsatt til oppløsningen. Etter tilsetning av metanol (137,4 mg) ble den flytende reaksjonsblanding omrørt i 2 timer. Vann ble deretter tilsatt til den flytende reaksjonsblanding etterfulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann og en mettet vandig oppløsning av ammoniumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter avdamping av løsningsmiddelet ble den oppnådde rest underkastet silikagelkolonnekromatografi for derved å gi 176 mg (99,8%ee) av tittelforbindelsen som en oljeaktig substans. <1>H-NMR og IR spektraldataene for dette produkt var identiske med dem for forbindelsen oppnådd i eksempel 51. ;lEksempel 57: f2S)- 2-( 2, 3. 4- trifluoranilin) propanol ;Natriumborhydrid (35,7 mg) ble suspendert i metyl-t-butyleter (0,2 ml) ved romtemperatur. Deretter ble en oppløsning (0,8 ml) av metyl-(2S)-2-(2,3,4-trifluoranilin)-propionat (200 mg, 99,8%ee) i metyl-t-butyleter tilsatt til oppløsningen. Etter tilsetning av metanol (137,4 mg) ble den flytende reaksjonsblanding omrørt i 1 timer. Deretter ble vann tilsatt til den flytende reaksjonsblanding etterfulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann og en mettet vandig opp-løsning av ammoniumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter avdamping av løsningsmiddelet ble den oppnådde rest underkastet silikagelkolonnekromatografi for derved å gi 176 mg (99,8%ee) av tittelforbindelsen som en oljeaktig substans. <1>H-NMR og IR spektraldataene for dette produkt var identiske med dem for forbindelsen oppnådd i eksempel 51. ;Eksempel 58: ( 2S)- 2-( 2. 3. 4- trifluoranilin) propanol ;Natriumborhydrid (35,7 mg) ble suspendert i THF (0,2 ml) ved romtemperatur. Deretter ble en oppløsning (0,8 ml) av metyl-(2S)-2-(2,3,4-trifluoranilin)propionat (200 mg, 99,8%ee) i THF tilsatt til oppløsningen. Etter tilsetning av metanol (137,4 mg), ble den flytende reaksjonsblanding omrørt i 1 time. Deretter ble vann tilsatt til den flytende reaksjonsblanding etterfulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann og en mettet vandig oppløsning av ammoniumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter avdamping av løsningsmiddelet ble den oppnådde rest underkastet silikagelkolonnekromatografi for derved å gi 176 mg (99,8%ee) av tittelforbindelsen som en oljeaktig substans. <1>H-NMR og IR spektraldataene for dette produkt var identiske med dem for forbindelsen oppnådd i eksempel 51. ;Eksempel 59: ( 2S)- 2-( 2. 3. 4- trifluoranilin) propanol ;Natriumborhydrid (35,7 mg) ble suspendert i 1,2-dimetoksyetan (0,2 ml) ved romtemperatur. Deretter ble en oppløsning (0,8 ml) av metyl-(2S)-2-(2,3,4-trifluoranilin)-propionat (200 mg, 99,8%ee) i DME tilsatt til oppløsningen. Etter tilsetning av metanol (137,4 mg) ble den flytende reaksjonsblanding omrørt i 1 time. Deretter ble vann tilsatt til den flytende reaksjonsblanding etterfulgt av ekstrahering med etylacetat. ;Det organiske lag ble vasket med vann og en mettet vandig oppløsning av ammoniumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter avdamping av løsningsmiddelet ble den oppnådde rest underkastet silikagelkolonnekromatografi for derved å gi 176 mg (99,8%ee) av tittelforbindelsen som en oljeaktig substans. <1>H-NMR og IR spektraldataene for dette produkt var identiske med dem for forbindelsen oppnådd i eksempel 51. ;Eksempel 60: ( 2S)- 2-( 2. 3. 4- trifluoranilin) propanol ;Natriumborhydrid (35,7 mg) ble suspendert i kloroform (0,2 ml) ved romtemperatur. Deretter ble en oppløsning (0,8 ml) av metyl-(2S)-2-(2,3,4-trifluoranilin)propionat (200 mg, 99,8%ee) i kloroform tilsatt til oppløsningen. Etter tilsetning av metanol (137,4 mg) ble den flytende reaksjonsblanding omrørt i 6 timer. Deretter ble vann tilsatt til den flytende reaksjonsblanding etterfulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann og en mettet vandig oppløsning av ammoniumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter avdamping av løsningsmiddelet ble den oppnådde rest underkastet silikagelkolonnekromatografi for derved å gi 137,3 mg (99,8%ee) av tittelforbindelsen som en oljeaktig substans. <1>H-NMR og IR spektraldataene for dette produkt var identiske med dem for forbindelsen oppnådd i eksempel 51. ;Eksempel 61: ( 2S)- 2-( 2. 3. 4- trifluoranilin) propanol ;Natriumborhydrid (35,7 mg) ble suspendert i metylenklorid (0,2 ml) ved romtemperatur. Deretter ble en oppløsning (0,8 ml) av metyl-(2S)-2-(2,3,4-trifluoranilin)-propionat (200 mg, 99,8%ee) i metylenklorid tilsatt til oppløsningen. Etter tilsetning av metanol (137,4 mg) ble den flytende reaksjonsblanding omrørt i 1 time. Vann ble deretter tilsatt til den flytende, reaksjonsblanding etterfulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske-lag ble vasket med vann og en mettet vandig oppløsning av ammoniumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter avdamping av løs-ningsmiddelet ble den oppnådde rest underkastet silikagelkolonnekromatografi for derved å gi 159,8 mg (99,8%ee) av tittelforbindelsen som en oljeaktig substans. ^H-NMR og IR spektraldataene for dette produkt var identiske med dem for forbindelsen oppnådd i eksempel 51. ;Eksempel 62: ( 2S)- 2-( 2. 3. 4- trifluoranilin) propanol ;Natriumborhydrid (35,7 mg) ble suspendert i 1,2-dikloretan (EDC, 0,2 ml) ved romtemperatur. Deretter ble en oppløsning (0,8 ml) av metyl-(2S)-2-(2,3,4-trifluoranilin)propionat (200 mg, 99,8%ee) i EDC tilsatt til oppløsningen. Etter tilsetning av metanol (137,4 mg) ble den flytende reaksjonsblanding omrørt i 1 time. Vann ble deretter tilsatt til den flytende reaksjonsblanding etterfulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann og en mettet vandig oppløsning av ammoniumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter avdamping av løsningsmiddelet ble den oppnådde rest underkastet silikagelkolonnekromatografi for derved å gi 159,8 mg (99,8%ee) av"tittelforbindelsen som en oljeaktig substans. <1>H-NMR og IR spektraldataene for dette produkt var identiske med dem for forbindelsen oppnådd i eksempel 51. ;Eksempel 63: f3SW+ V7. 8- difluor- 3. 4- dihvdro- 3- metvl- 2H- ri. 41benzoksazin ;Til DMF (2 ml) ble det tilsatt natriumhydrid (39 mg) og blandingen ble oppvarmet til 60°C i et oljebad. Deretter ble en oppløsning av forbindelsen (100 mg) oppnådd i eksempel 51 i DMF inndryppet deri og den oppnådde blanding ble omrørt i 1 time. ;Etter behandling på vanlig måte ble blandingen underkastet silikagelkolonnekromatografi til å gi 60 mg (66%) av tittelforbindelsen. Den optiske renhet bestemt ved HPLC var > 94%ee. Forskjellige spektraldata var identiske med dem til en prøve syntetisert separat. ;Eksempel 64: r3SVf+ V7. 8- difluor- 3. 4- dihvdro- 3- metvl- 2H- ri. 41benzoksazin ;Til DMF (2 ml) ble det tilsatt kalium-tertiær-butoksyd (110 mg) under isavkjøling. Deretter ble en oppløsning av forbindelsen (100 mg) oppnådd i eksempel 51 i DMF inndryppet deri og den oppnådde blanding ble omrørt i 30 min. Etter behandling på en konvensjonell måte ble blandingen underkastet silikagelkolonnekromatografi til å gi 72 mg (79%) av tittelforbindelsen. Den optiske renhet bestemt ved HPLC var > 94%ee. Forskjellige spektraldata var identiske med dem til en prøve syntetisert separat. ;Eksempel 65: f3S)- 7. 8- difluor- 3- metyl- 3. 4- dihydro- 2H- rir4" lbenzoksazin- p-toluensulfonat ;Til natrium-tertiær-butoksyd (t-BuONa, 748 mg) ble det tilsatt DMAc (8 ml). Etter oppløsning ved oppvarming ved 80°C, ble en oppløsning av (2S)-2-(2,3,4-trifluoranilin)propanol (1,0 g, 99,8%ee) i DMAc (2 ml) tilsatt dertil ved den samme temperatur. Etter omrøring i 30 min. og avkjøling ved henstand, ble vann (30 ml) tilsatt ved romtemperatur. Den oppnådde blanding ble ekstrahert med etylacetat (AcOEt, 20 ml) tre ganger. Det således ekstraherte organiske lag ble konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde oppløsning ble dryppet inn i en oppløsning av p-toluensulfonsyremonohydrat (927,5 mg) i AcOEt (10 ml). Etter omrøring ved romtemperatur i ytterligere 1 time ble krystaller samlet ved filtrering under vasking med AcOEt (7 ml). Det således oppnådde fuktige produkt ble tørket under redusert trykk til å gi tittelforbindelsen (1,6 g) som fargeløse krystaller. ;<1>H-NMR (CD3OD) 5: 1.43 (d, 3H, J=5.7Hz) ,2.34 (d, 3H, J=12.2Hz) , 3.85-3.89 (m, 1H), 4.09-4.17 (m, 1H), 7.22-7.32 (m, 1H), 6.77-6.89 (m, 1H) ;Smp. : 131 til 133°C (spalting) ;Elementanalyse som C16H17N04S ;Beregnet (%): C, 53,77, H, 4,79, N, 3,92% ;Funnet (%):" C, 53,80, H, 4,81, N, 3,86% ;Eksempel 66: ( 3S)- 7. 8- difluor- 3- metyl- 3. 4- dihydro- 2H- ri. 4"| benzoksazin- p- toluen-sulfonat ;Til kalium-tertiær-butoksyd (t-BuOK, 1,24 g) ble det tilsatt DMF (18 ml). Etter opp-løsning ved oppvarming ved 80°C ble en oppløsning av (2S)-2-(2,3,4-trifluoranilin)-propanol (1,0 g, 99,8%ee) i DMF (2 ml) tilsatt dertil ved den samme temperatur. Etter omrøring i 30 min. og avkjøling ved henstand ble vann (30 ml) tilsatt ved romtemperatur. Den oppnådde blanding ble ekstrahert med AcOEt (20 ml) tre ganger. Det således ekstraherte organiske lag ble konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde oppløsning ble dryppet inn i en oppløsning av p-toluensulfonsyremonohydrat (927,5 mg) i AcOEt (10 ml). Etter omrøring ved romtemperatur i ytterligere 1 time ble krystaller samlet ved filtrering under vasking med AcOEt (7 ml). De således oppnådde krystaller ble tørket under redusert trykk til å gi tittelforbindelsen (1,39 g) som farge-løse krystaller. Forskjellige spektraldata var identiske med dem oppnådd i eksempel 65. ;Eksempel 67: ( 3S)- 7, 8- difluor- 3- metyl- 3. 4- dihvdro- 2H- ri. 4] benzoksazin- p- toluen-sulfonat ;Til natriumhydrid (IMaH, 262 mg) ble det tilsatt DMF (18 ml). Etter oppløsning ved oppvarming ved 80°C ble en oppløsning av (2S)-2-(2,3,4-trifluoranilin)propanol (1,0 g, 99,8%ee) i DMF (2 ml) tilsatt dertil ved den samme temperatur. Etter omrøring i 30 min. og avkjøling med henstand ble vann (40 ml) tilsatt ved romtemperatur. Den oppnådde blanding ble ekstrahert med AcOEt (20 ml) tre ganger. Det således ekstraherte organiske lag ble konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde oppløsning ble dryppet inn i en oppløsning av p-toluensulfonsyremonohydrat (927,5 mg) i AcOEt (10 ml). Etter omrøring ved romtemperatur i ytterligere 1 time ble krystaller samlet ved filtrering under vasking med AcOEt (7 ml). De således oppnådde krystaller ble tørket under redusert trykk til å gi tittelforbindelsen (1,14 g) som fargeløse krystaller. Forskjellige spektraldata var identiske med dem oppnådd i eksempel 65. ;Eksempel 68: ( 3S)- 7. 8- difluor- 3- metyl- 3. 4- dihydro- 2H-[ l, 4" lbenzoksazin ;(3S)-7,8-difluor-3-metyl-3,4-dihydro-2H-[l,4]benzoksazin-p-toluensulfonat (1 g) ble suspendert i AcOEt (10 ml) og deretter ble en vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat (NaHC03, 10 ml) tilsatt dertil. Etter omrøring ved romtemperatur i 1 time ble blandingen ekstrahert med AcOEt. Det organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk for derved å gi tittelforbindelsen (516 mg, 99,8%ee) som en gul oljeaktig substans. ;^-NMR (270 MHz, CDCI3) 5: 2.16 (s, 3H), 4.60 (s, 2H) , 6.28 (ddd, 1H, J=2.3, 4.7, 8.9Hz), 6.50-6.80 (m, 1H) ;Eksempel 69: ( 3S)- 7, 8- difluor- 3- metyl- 3. 4- dihydro- 2H- ri, 4] benzoksazin- metan-sulfonat ;Til t-BuONa (748 mg) ble det tilsatt DMAc (8 ml). Etter oppløsning ved oppvarming til 80°C ble en oppløsning av (2S)-2-(2,3,4-trifluoranilin)propanol (1,0 g, 99,8%ee) i DMAc (2 ml) tilsatt dertil ved den samme temperatur. Etter omrøring i 30 min. og avkjøling ved henstand ble vann (30 ml) tilsatt dertil ved romtemperatur. Den oppnådde blanding ble ekstrahert med AcOEt (20 ml) tre ganger. De organiske lag ble kombinert og konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde oppløsning ble tilsatt til en oppløsning av metansulfonsyre (468,4 mg) i AcOEt (5 ml). Etter omrøring i ytterligere 1 time ved romtemperatur ble krystaller samlet ved filtrering under vasking med AcOEt (5 ml). Det således oppnådde fuktige produkt ble tørket til å gi tittelforbindelsen (960,4 mg) som fargeløse krystaller. ;<1>H-NMR (270 MHz, CD3OD) 6: 1.45 (d, 3H, J=6.8Hz),2.68 (s, 3H), 3.89-3.93 (m, 1H), 4.17 (dd, 1H, J=8.9, 12.2Hz)), 4.57 (dd, 1H, J=2.7, 11.9 Hz), 6.96-7.15 (m, 2H) Smp. : 131 til 133°C (spalting) ;Elementanalyse som C10H13F2NO4S ;Beregnet (%): C, 42,70, H, 4,66%, N, 4,98% ;Funnet (%): C, 42,70, H, 4,66%, N, 4,92% ;Eksempel 70: ( 3S)- 7. 8- difluor- 3- metyl- 3. 4- dihydro- 2H- ri. 41benzoksazin- metan-sulfonat ;Til t-BuOK (1,24 g) ble det tilsatt DMF (18 ml). Etter oppløsning ved oppvarming ved 80°C ble en oppløsning av (2S)-2-(2,3,4-trifluoranilin)propanol (1,0 g, 99,8%ee) i DMF ;(2 ml) tilsatt dertil ved samme temperatur. Etter omrøring i 30 min. og avkjøling ved henstand ble vann (30 ml) tilsatt ved romtemperatur. Den oppnådde blanding ble ekstrahert med AcOEt (20 ml) tre ganger. De organiske lag ble kombinert og konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde oppløsning ble dryppet inn i en oppløsning av metansulfonsyre (468,4 mg) i AcOEt (5 ml). Etter omrøring ved romtemperatur i ytterligere 1 time ble krystaller samlet ved filtrering under vasking med AcOEt (5 ml). Det således oppnådde fuktige produkt ble tørket under redusert trykk til å gi tittelforbindelsen (875 mg) som fargeløse krystaller. Forskjellige spektraldata var identiske med dem oppnådd i eksempel 69. ;Eksempel 71: ( 3S)- 7, 8- difluor- 3- metyl- 3. 4- dihydro- 2H- ri. 41benzoksazin- metan-sulfonat ;Til NaH (262 mg) ble det tilsatt DMF (18 ml). Etter oppløsning ved oppvarming ved ;80°C ble en oppløsning av (2S)-2-(2,3,4-trifluoranilin)propanol (1,0 g, 99,8%ee) i DMF (2 ml) tilsatt dertil ved den samme temperatur. Etter omrøring i 30 min. og avkjøling ved henstand ble vann (30 ml) tilsatt ved romtemperatur. Den oppnådde blanding ble ekstrahert med AcOEt (20 ml) tre ganger. De organiske lag ble kombinert og konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde oppløsning ble dryppet inn i en oppløsning av metansulfonsyre (468,4 mg) i AcOEt (5 ml). Etter omrøring ved romtemperatur i ytterligere 1 time ble krystaller samlet ved filtrering under vasking med AcOEt (5 ml). Det således oppnådde fuktige produkt ble tørket under redusert trykk til å gi tittelforbindelsen (894 mg) som fargeløse krystaller. Forskjellige spektraldata var identiske med dem oppnådd i eksempel 69. ;Eksempel 72: ( 3SV7. 8- difluor- 3- metyl- 3. 4- dihydro- 2H- ri. 41benzoksazin (3S)-7,8-difluor-3-metyl-3,4-dihydro-2H-[l,4]benzoksazin-p-toluensulfonat (1 g) ble suspendert i AcOEt (10 ml) og deretter ble en vandig oppløsning av NaHC03 (10 ml) tilsatt dertil. Etter omrøring ved romtemperatur i 1 time ble blandingen ekstrahert med AcOEt. Det organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk for derved å gi tittelforbindelsen (645,2 mg, 99,8%ee) som en gul oljeaktig substans. Forskjellige spektraldata var identiske med dem oppnås i eksempel 68. ;Eksempel 73: f3SV7. 8- difluor- 3- metyl- 3. 4- dihvdro- 2H- ri. 41benzoksazin-( ±)-kamfersulfonat ;Til t-BuONa (748 mg) ble det tilsatt DMAc (8 ml). Etter oppløsning ved oppvarming ved 80°C ble en oppløsning av (2S)-2-(2,3,4-trifluoranilin)propanol (1,0 g, 99,8%ee) i DMAc (2 ml) tilsatt dertil ved den samme temperatur. Etter omrøring i 30 min. og avkjøling ved henstand ble vann (30 ml) tilsatt ved romtemperatur. Den oppnådde blanding ble ekstrahert med AcOEt (20 ml) tre ganger. De organiske lag ble kombinert og konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde oppløsning ble dryppet inn i en oppløsning av (±)-kamfersulfonsyre (1,137 g) i 5% EtOH (etanol)/AcOEt (7 ml). Etter omrøring ved romtemperatur i ytterligere 1 time ble krystaller samlet ved filtrering under vasking med AcOEt (7 ml). Det således oppnådde fuktige produkt ble tørket under redusert trykk til å gi tittelforbindelsen (1,8 g) som fargeløse krystaller. ^-NMR (270 MHz, CD3OD) : 0.613(s, 3H), 0.847 (s, 3H), 1.36-1.46 (m, 1H), 1.45 (d, 3H, ]=6.5Hz), 1.55-1.65 (m, 1H), 1.88 (d, 1H, J=18.4Hz), 1.98-2.06 (m, 2H), 2.76 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 3.27 (d, 1H, J=14.6Hz), 3.85-3.97 (m, 1H), 4.18 (dd, 1H, J=8.6, 12.2Hz), 4.57 (dd, 1H, J=2.7, 11.9Hz), 6.49-7.19 (m, 2H) ;Smp. : 232 til 236°C (spalting) ;Elementanalyse som C19H25N05S ;Beregnet (%): C, 54,66, H, 6,04, N, 3,36% ;Funnet (%): C, 54,63, H, 6,04, N, 3,29% ;Eksempel 74: r3SV7. 8- difluor- 3- metyl- 3. 4- dihvdro- 2H- ri. 41benzoksazin-( ±)-kamfersulfonat ;Til t-BuOK (1,24 g) ble det tilsatt DMF (18 ml). Etter oppløsning ved oppvarming ved 80°C ble en oppløsning av (2S)-2-(2,3,4-trifluoranilin)propanol (1,0 g, 99,8%ee) i DMF (2 ml) tilsatt dertil ved den samme temperatur. Etter omrøring i 30 min. og avkjøling ved henstand ble vann (30 ml) tilsatt ved romtemperatur. Den oppnådde blanding ble ekstrahert med AcOEt (20 ml) tre ganger. De organiske lag ble kombinert og konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde oppløsning ble dryppet inn i en oppløsning av (±)-kamfersulfonsyre (1,137 g) i 5% EtOH/AcOEt (7 ml). Etter omrøring ved romtemperatur i ytterligere 1 time ble krystaller samlet ved filtrering under vasking med AcOEt (7 ml). Det således oppnådde fuktige produkt ble tørket under redusert trykk til å gi tittelforbindelsen (1,72 g) som fargeløse krystaller. Forskjellige spektraldata var identiske med dem oppnådd i eksempel 73. ;Eksempel 75: r3SV7. 8- difluor- 3- metvl- 3. 4- dihvdro- 2H- n. 41benzoksazin-( ±)-kamfersulfonat ;Til NaH (242 mg) ble det tilsatt DMF (18 ml). Etter oppløsning ved oppvarming ved 80°C ble en oppløsning av (2S)-2-(2,3,4-trifluoranilin)propanol (1,0 g, 99,8%ee) i DMF (2 ml) tilsatt dertil ved den samme temperatur. Etter omrøring i 30 min. og avkjøling ved henstand ble vann (30 ml) tilsatt ved romtemperatur. Den oppnådde blanding ble ekstrahert med AcOEt (20 ml) tre ganger. Det således ekstrahert organiske lag ble konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde oppløsning ble dryppet inn i en oppløsning av (±)-kamfersulfonsyre (1,137 g) i 5% EtOH/AcOEt (7 ml). Etter om-røring ved romtemperatur i ytterligere 1 time ble krystaller samlet ved filtrering under vasking med AcOEt (7 ml). Det således oppnådde fuktige produkt ble tørket under redusert trykk til å gi tittelforbindelsen (1,41 g) som fargeløse krystaller. Forskjellige spektraldata var identiske med dem oppnådd i eksempel 73. ;Eksempel 76: ( 3S)- 7. 8- difluor- 3- metyl- 3. 4- dihydro- 2H-|" 1. 41benzoksazin (3S)-7,8-difluor-3-metyl-3,4-dihydro-2H-[l,4]benzoksazin-p-toluensulfonat (1 g) ble suspendert i AcOEt (10 ml) og deretter ble en vandig oppløsning av NaHC03 (10 ml) tilsatt dertil. Etter omrøring ved romtemperatur i 1 time ble blandingen ekstrahert med AcOEt. Det organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk for derved å gi tittelforbindelsen (438,9 mg, 99,8%ee) som en gul oljeaktig substans. Forskjellige spektraldata var identiske med dem oppnådd i eksempel 68. ;Eksempel 77: Dietyl- rf3SV7. 8- difluor- 3- metyl- 2. 3- dihydro- 4H- fl, 41benzoksazin- 4-yllmetylenmalonat ;Til DMF (2,5 ml) ble det tilsatt kalium-tertiær-butoksyd (75 mg) under isavkjøling. Etter inndrypping av en oppløsning av forbindelsen (100 mg) oppnådd i eksempel 78 og dietyletoksymetylenmalonat (233 mg) i DMF (0,5 ml), ble den oppnådde blanding omrørt i 2 timer. Etter behandling på vanlig måte ble resten underkastet silikagelkolonnekromatografi for derved å gi 153 mg (88%) av tittelforbindelsen som et oljeaktig produkt. De fysiske konstanter for de oppnådde forbindelser var identiske med dem beskrevet i japansk patent nr. 2.769.174. ;Eksempel 78: Dietyl- f( 3SV7. 8- difluor- 3- metyl- 2. 3- dihydro- 4H- n. 41benzoksazin- 4-yllmetylenmalonat ;1,20 g (99,8%ee) (3S)-7,8-difluor-3-metyl-3,4-dihydro-2H-[l,4]benzoksazin ble opp-løst i toluen (0,5 ml). Etter tilsetning av dietyletoksymetylenmalonat (1,92 g), ble blandingen omrørt ved 120°C i 30 min. og deretter ved 140°C ved redusert trykk i 30 min. Resten ble underkastet silikagelkolonnekromatografi. Således ble 2,19 g (99,8%ee) av tittelforbindelsen oppnådd som et gult oljeaktig produkt. De fysiske konstantene for de oppnådde forbindelser var identiske med dem beskrevet i japansk patent nr. 2.769.174. ;Eksempel 79: 2- f2. 3. 4- trifluoranilin) propvl- 4- nitrobenzoat ;2-hydroksypropyl-4-nitrobenzoat (225 mg) ble oppløst i diklormetan (1 ml) ved om-røring. Ved -50°C ble en oppløsning av trifluormetansulfonsyreanhydrid (339 mg) oppløst i diklormetan (1 ml) tilsatt dertil. Etter omrøring ved den samme temperatur i 30 min. ble diklormetan avdampet under redusert trykk ved 0°C. Etter oppløsning av resten i diklormetan (1 ml), ble en oppløsning av 2,3,4-trifluoranilin (147,1 mg) opp- ;løst i diklormetan (1 ml) inndryppet deri ved 0°C og den oppnådde blanding ble omrørt ved den samme temperatur i 30 min. Deretter ble diklormetan (19 ml) tilsatt til opp-løsningen etterfulgt av vasking med vann (10 ml). Diklormetanlaget ble konsentrert under redusert trykk og den oppnådde rest ble separert og renset ved silikagelkolonnekromatografi for derved å gi 159,4 mg (45%) av tittelforbindelsen som gule krystaller. <1>H-NMR (270MHz, CDCI3) 5: 1.38 (d, 6.6Hz, 3H),3.76-3.92 (m, 2H), 4.30 (dd, J=5.3, 11.2Hz, 1H),4.49 (dd, J=5.3, 11.2Hz, 1H), 6.46-6.55 (m, 1H), 6.77-6.88 (m, 1H), 8.17 (dd, J=2.0, 6.9Hz, 2H), 8.29 (dd, J=2.0, 6.9Hz, 1H) ;Eksempel 80: 2-( 2. 3. 4- trifluoranilin') propanol ;2-(2,3,4-trifluoranilin)propyl-4-nitrobenzoat (50 mg) og kaliumhydroksyd (11,8 mg) ble tilsatt til metanol (2 ml) og oppløst ved omrøring. Deretter ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Etter avdamping av metanol under redusert trykk ble kloroform (5 ml) og vann (5 ml) tilsatt og den oppnådde blanding ble separert. Kloroformlaget ble konsentrert og renset ved silikagelkolonnekromatografi for derved å gi 19,8 mg (69,1%) av tittelforbindelsen som et fargeløst oljeaktig produkt. ;<1>H-NMR (270MHz, CDCI3) 5: 1.22 (d, J=5.9Hz, 3H), 3.55-3.74 (m, 4H), 6.3-6.5 (m, 1H), 6.76-6.87 (m, 1H). ;Eksempel 81: 2- hydroksypropyl- 4- nitrobenzoat ;2-hydroksypropanol (4,57 g) ble oppløst i toluen (80 ml) ved omrøring og trietylamin (6,68 g) ble inndryppet deri ved 0°C. Etter omrøring ved den samme temperatur i 30 min. ble en oppløsning av p-nitrobenzoylklorid (11,4 g) oppløst i toluen (12 ml) sakte tilsatt dertil. Den oppnådde blanding ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 2 timer. Deretter ble diklormetan (50 ml) tilsatt og de således presipiterte krystaller ble oppløst. Oppløsningen ble vasket med en fortynnet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat (100 ml) og deretter med en vandig oppløsning av saltsyre (0,5 mol/l). Det således oppnådde organiske lag ble konsentrert og resten ble oppløst i toluen (45 ml) ved oppvarming. Deretter ble blandingen avkjølt ved henstand i romtemperatur for krystallisering. De således presipiterte krystaller ble samlet ved filtrering og tørket under redusert trykk til å gi 6,90 g (51%) av tittelforbindelsen som gule krystaller. ;<1>H-NMR (270MHz, CDCI3) 8: 1.32 (d, 3.6Hz, 3H), 4.24-4.42 (m, 3H), 8.22-8.33 (m, 4H) ;Eksempel 82: ( 3S)-(- V9. 10- difluor- 3- metyl- 7-, okso- 2. 3- dihydro- 7H- pyrido- ri. 2. 3-de] [ 1. 4] benzoksazin- 6- karboksy Isyreetylester ;Til S-(-)-7,8-difluor-3-metyl-2,3-dihydro-4H-[l,4]benzoksazin (15,8 g) ble det tilsatt dietyletoksymetylenmalonet (24,0 g) og blandingen ble omrørt under redusert trykk ved 130 til 140°C 1 1 time. Etter avkjøling ble den flytende reaksjonsblanding oppløst i eddiksyreanhydrid (50 ml). Under isavkjøling og omrøring ble en flytende blanding (80 ml) av eddiksyreanhydrid-konsentrert svovelsyre (2:1, volum/volum) tilsatt i porsjoner dertil. Etter omrøring ved romtemperatur i 1 time ble blandingen omrørt ved en bad-temperatur på 50 til 60°C i 30 min. Etter tilsetning av isvann ble den flytende reaksjonsblanding nøytralisert ved å tilsette pulverformet kaliumkarbonat og ekstrahert med kloroform. Ekstrakten ble vasket påfølgende med en mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over glaubersalt. Etter avdamping av kloroform ble dietyleter tilsatt til resten. Krystallene ble samlet ved filtrering til å gi 20,0 g av tittelforbindelsen. ;Smp. : 257 til 258°C [a]D= -68,1° (c=0,250, eddiksyre) ;Eksempel 83: r3S1- f- V9. 10- difluor- 3- metvl- 7- okso- 2. 3- dihvdro- 7H- Dvridon. 2. 3-de" iri. 41benzoksazin- 6- karboksylsyre ;Esterforbindelsen (19,5 g) oppnådd i det foregående ble oppløst i eddiksyre (150 ml). Etter tilsetning av konsentrert saltsyre (400 ml) ble blandingen oppvarmet med til-bakeløp i 3 timer. Etter avkjøling ble de således presipiterte krystaller samlet ved filtrering og vasket påfølgende med vann, etanol og dietyleter etterfulgt av tørking til å gi 16,2 g av tittel karboksylsyren. ;Smp. > 300°C. ;[a]D= -65,6° (c=0,985, DMSO) ;Eksempel 84: f3SW- V9- fluor- 3- metyl- 10-( 4- metyl- l- piperazinyl)- 7- okso- 2, 3-dihydro- 7H- pvrido[ 1. 2. 3- deiri. 41benzoksazin- 6- karboksylsyre devofloxacin) ;Karboksylsyren (14,3 g) oppnådd i det foregående ble suspendert i dietyleter (600 ml). Etter tilsetning av bortrifluoriddietyleterkompleks (70 ml) ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Etter fjerning av supernatanten ved dekantering ble resten samlet ved filtrering ved tilsetning av dietyleter og vasket med dietyleter etterfulgt av tørking. Den ble deretter oppløst i dimetylsulfoksyd (100 ml). Etter tilsetning av trietylamin (14,2 ml) og N-metylpiperazin (7,3 ml) ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Etter avdamping av løsningsmiddelet under redusert trykk ble dietyleter tilsatt til resten. Det gule produkt som således ble samlet ved filtrering ble suspendert i 95% metanol (400 ml) og trietylamin (25 ml) ble tilsatt dertil. Etter oppvarming under tilbakeløp i 25 timer ble løsningsmiddelet avdampet under redusert trykk. Resten ble oppløst i 10% saltsyre (500 ml), og vasket med kloroform 3 ganger og deretter innstilt til pH 11 med en vandig oppløsning av natriumhydroksyd (4 mol/l). Blandingen ble deretter igjen innstilt til pH 7,3 med saltsyre (1 mol/l), ekstrahert med kloroform (200 ml X 3) og tørket over glaubersalt. Etter avdamping av kloroform ble det således oppnådde krystallinske faststoff rekrystallisert fra etanol-dietyleter for derved å gi. 12,0 g av tittelforbindelsen (levofloxacin). ;Smp. : 226 til 230°C (spalting) ;[ct]D= -76,9° (c=0,655, NaOH (0,05 mol/l)) ;Eksempel 85: r3SV(- V9- fluor- 3- metyl- 10- r4- metyl- l- piperazinyn- 7- okso- 2. 3-dihydro- 7H- pyridon. 2. 3- deiri. 41benzoksazin- 6- karboksylsyre ;( levofloxacin) ;(S)-(-)-9,10-difluor-3-metyl-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido[l,2,3-de][l,4]-benzoksazin-6-karboksylsyre (281 mg) ble oppløst i dietyleter (30 ml). Under omrøring ved romtemperatur ble bortrifluorid-dietyleterkompleks i stort overskudd tilsatt dertil og blandingen ble reagert i 45 min. Presipitatet ble samlet ved filtrering, og vasket med dietyleter og tørket under redusert trykk for derved å gi en borchelatforbindelse. ;Spaltingspunkt >300°C ;[<*]d= _9/4° (c=0,490, DMSO)

Elementanalyse som C13H8BF4N04

Beregnet (%): C, 47,46, H, 2,46, N, 4,26

Funnet(%): C, 47,68, H, 2,59, N, 4,32

Denne chelatforbindelse (310 mg) ble oppløst i dimetylsulfoksyd (6 ml) og trietylamin (0,32 ml) og N-metylpiperazin (0,13 ml) ble tilsatt dertil. Den oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur i 17 timer og deretter solidifisert til tørrhet under redusert trykk. Resten ble vasket med dietyleter og oppløst i 95% etanol (20 ml), inneholdende trietylamin (0,5 ml) etterfulgt av oppvarming under tilbakeløp i 8 timer. Etter av-kjøling ble resten oppnådd ved solidifisering til tørrhet oppløst i fortynnet saltsyre (5%) og separert ved risting sammen med kloroform. Det vandige lag ble innstilt til pH 11 med natriumhydroksyd (1 mol/l) og deretter til pH 7,4 med saltsyre (1 mol/l). Det ble deretter ekstrahert med kloroform (50 ml X 3) og tørket over glaubersalt. Etter avdamping av kloroform ble det således oppnådde pulver rekrystallisert fra etanol-dietyleter til derved å gi 120 mg av tittelforbindelsen som transparente fine nåler.

Smp. : 225 til 227°C (spalting)

Elementanalyse som C18H20FN3O4

Beregnet (%): C, 58,37, H, 5,72, N, 11,35

Funnet (%) C, 58,17, H, 5,58, N, 11,27

Eksempel 86: C3S)- 9. 10- difluor- 3- metvl- 7- okso- 2. 3- dihvdro- 7H- pvridori. 2. 3-deiri. 4Tbenzoksazin- 6- karboksylsyrebordifluoridchelatkompleks

(S)-dietyl (7,8-difluor-3-metyl-3,4-dihydro-2H-[l,4]benzoksazin-4-yl)metylenmalona^

(2 g) ble blandet med eddiksyreanhydrid (2 ml). Ved 140°C ble 47% bortrifluorid/- tetra h yd rofu ran komp leks (0,8 ml) tilsatt dertil og den oppnådde blanding ble omrørt under oppvarming ved den samme temperatur i 1 time. Etter avdamping av de således dannede substanser med lavt kokepunkt, ble den flytende reaksjonsblanding avkjølt til romtemperatur. Etter tilsetning av aceton (10 ml) ble den flytende reaksjonsblanding omrørt ved den samme temperatur i 30 min. De således presipiterte krystaller ble samlet og vasket med aceton til å gi 1,55 g av tittelforbindelsen.

Eksempel 87: ( 3S)-(- V9- fluor- 3- metvl- 10-( 4- metvl- l- piperazinvn- 7- okso- 2. 3-dihydro- 7H- pyridori. 2. 3- deiri. 41benzoksazin- 6- karboksylsyre

( levofloxacin)

(S)-(-)-9,10-difluor-3-metyl-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido[l,2,3-de][l,4]-benzoksazin-6-karboksylsyre (21 mg) og N-metylpiperazin (30 mg) ble oppløst i vannfritt dimetylsulfoksyd (3 ml) og omrørt ved 130 til 140°C i 1 time. Etter avdamping av løsningsmiddelet ble etanol (2 ml) tilsatt til resten. Det således presipiterte faststoff ble samlet ved filtrering og vasket påfølgende med en liten mengde etanol og eter. 14 mg av det oppnådde pulver ble underkastet silikagelkolonnekromatografi med anvendelse av 5 g silikagel og eluert med en nedre-lag oppløsning av kloroform-metanol-vann (7:3:1) for derved å gi (S)-(-)-9-fluor-3-metyl-10-(4-metyl-l-piperazinyl)-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido[l,2,3-de][l,4]benzoksazin-6-karboksylsyre. Den ovennevnte filtrerings-modervæske ble fraksjonert og underkastet tynnsjiktkromatografi (silikagel, 20 X 20 cm, 0,5 mm), og med rensing ved utvikling med en nedre-lag oppløsning av kloroform-metanol-vann (15:3:1). Produktene ble kombinert til å gi 14 mg krystaller av målforbindelsen.

Smp. : 220 til 228°C (spalting).

Elementanalyse som C18H20FN3O4

Beregnet (%): C, 59,82, H, 5,58, N, 11,63

Funnet (%): C, 60,01, H, 5,69, N, 11,53

MS (m/e); 361 (M<+>)

<!>H-NMR (CDCI3) 8 (ppm): 1.63 (3H, d, J=7Hz), 2.38 (3H,s), 2.54-2.60 (4H, m), 3.40-3.44 (4H, m), 4.35-4.52 (3H, m), 7.76 (1H, d), 8.64 (1H, s).

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse representert ved den etterfølgende formel: karakterisert ved at den omfatter oppnåelse av en forbindelse representert ved formel (VI-a) ved hjelp av de etterfølgende fremgangsmåter C,D,F,H,J eller K: behandling av denne forbindelse med en bortrifluoridforbindelse for derved å omdanne den til en borchelatforbindelse representert ved den etterfølgende formel: reaksjon av denne forbindelse med 4-metylpiperazin til å gi en forbindelse representert ved den etterfølgende formel: og deretter spalting og eliminering av borchelatet fra denne forbindelse: Fremgangsmåte C: en fremgangsmåte som omfatter å reagere en forbindelse representert ved formel (I): med en forbindelse representert ved formel (II-1-a) i nærvær av en base: til å gi en forbindelse representert ved formel (III-1-a): redusere denne forbindelse til en forbindelse representert ved formel (IV-a): behandle denne forbindelse i nærvær av en base til å gi en forbindelse representert ved formel (VII-a): og reagere denne forbindelse med en forbindelse representert ved den etterfølgende formel: Fremgangsmåte D: en fremgangsmåte som omfatter å reagere en forbindelse representert ved formel (I): med en forbindelse representert ved formel (II-2-a) i nærvær av en base: til å gi en forbindelse representert ved formel (III-2-a): eliminere den hydroksylbeskyttende gruppe i denne forbindelse til å gi en forbindelse representert ved formel (IV-a): behandle denne forbindelse i nærvær av en base til å gi en forbindelse representert ved formel (VII-a): og deretter reagere denne forbindelse med en forbindelse representert ved den etterfølgende formel: Fremgangsmåte F: en fremgangsmåte som omfatter å reagere en forbindelse representert ved formel (I): med en forbindelse representert ved formel (II-l) i nærvær av en base: til å gi en forbindelse representert ved formel (III-l): og deretter underkaste denne forbindelse for den etterfølgende metode 1 eller 2; Metode 1: i tilfellet av en forbindelse representert ved formel (III-l) hvori R<3> ikke er et hydrogenatom, en metode som omfatter å behandle denne forbindelse med et enzym som er i stand til asymmetrisk hydrolyse av en ester eller et flytende dyrkingsmedium av en mikroorganisme, celler av denne mikroorganisme eller prosesserte celler av denne mikroorganisme og, etter endt behandling, isolere produktet fra den behandlede flytende blanding; Metode 2: i tilfellet av en forbindelse representert ved formel (III-l) hvori R<3> er et hydrogenatom, en metode som omfatter optisk oppløsning av denne forbindelse ved å reagere den med en optisk aktiv organisk base, for å oppnå en karboksylsyreforbindelse representert ved den etterfølgende formel: forestre denne forbindelse i nærvær av en alkohol representert ved den etterfølgende formel: R<7->OH til å gi en esterforbindelse representert ved den etterfølgende formel: redusere forbindelsen til en forbindelse representert ved formel (IV-a): behandle denne forbindelse i nærvær av en base til å gi en forbindelse representert ved formel (VII-a): og deretter reagere denne forbindelse med en forbindelse representert ved den etter-følgende formel: Fremgangsmåte H: en fremgangsmåte som omfatter å reagere en forbindelse representert ved den etter-følgende formel: eller ved den etterfølgende formel: med en forbindelse representert ved den etterfølgende formel i nærvær av en metallkatalysator under en hydrogengassatmosfære, eventuelt i nærvær av et dehydratiseringsmiddel eller en syre: CH3COCOOR<3> til å gi en forbindelse representert ved formel (III-l): og deretter underkaste denne forbindelse for den etterfølgende metode 1 eller 2; Metode 1: i tilfellet av en forbindelse representert ved formel (III-l) hvori R3 ikke er et hydrogenatom, en metode som omfatter å behandle denne forbindelse med et enzym som er i stand til asymmetrisk hydrolyse av en ester eller et flytende dyrkingsmedium av en mikroorganisme, celler av denne mikroorganisme eller prosesserte celler av denne mikroorganisme og, etter endt behandling, isolere produktet fra den behandlede flytende blanding, Metode 2: i tilfellet av en forbindelse representert ved formel (III-l) hvori R<3> er et hydrogenatom, en metode som omfatter optisk oppløsning av denne forbindelse ved å reagere den med en optisk aktiv organisk base, for å oppnå en karboksylsyreforbindelse representert ved den etterfølgende formel: forestre denne forbindelse i nærvær av en alkohol representert ved den etterfølgende formel: R<7->OH til å gi en esterforbindelse representert ved den etterfølgende formel: redusere forbindelsen til en forbindelse representert ved formel (IV-a): behandle denne forbindelse i nærvær av en base til å gi en forbindelse representert ved formel (VII-a): og deretter reagere denne forbindelse med en forbindelse representert ved den etterfølgende formel: Fremgangsmåte J: en fremgangsmåte som omfatter å reagere en forbindelse representert ved den etterfølgende formel: med en forbindelse representert ved den etterfølgende formel: CH3COCOOR<3> til å gi en forbindelse representert ved den etterfølgende formel: asymmetrisk redusere denne forbindelse til en forbindelse representert ved formel (III-1-a): redusere denne forbindelse til en forbindelse representert ved formel (IV-a): behandle denne forbindelse i nærvær av en base til å gi en forbindelse representert ved formel (VII-a): og deretter behandle denne forbindelse med en forbindelse representert ved den etterfølgende formel: Fremgangsmåte K: en fremgangsmåte som omfatter å reagere en forbindelse representert ved den etterfølgende formel: eller den etterfølgende formel: med en forbindelse representert ved den etterfølgende formel: CH3COCOOR<3>i nærvær av en metallkatalysator i en hydrogengassatmosfære og, om ønsket, i nærvær av et dehydratiserende middel eller en syre, for å oppnå en forbindelse representert ved den etterfølgende formel (III-l): underkaste denne forbindelse for en metode som omfatter å behandle en forbindelse med et enzym som er i stand til asymmetrisk hydrolyse av en ester, et flytende dyrkingsmedium av en mikroorganisme, celler av mikroorganismen eller prosesserte celler av mikroorganismen, og isolering og samling av en esterforbindelse av forbindelsen fra behandlingsvæsken, for å oppnå en esterforbindelse representert ved den etterfølgende formel (III-l-a): redusere denne forbindelse for å oppnå en forbindelse representert ved den etter-følgende formel (IV-a): behandle denne forbindelse i nærvær av en base for å oppnå en forbindelse representert ved den etterfølgende formel (VII-a): og la denne forbindelse gjennomgå en reaksjon med en forbindelse representert ved den etterfølgende formel: [hvori, i de ovennevnte formler, representerer X<1>, X<2> og X<3> hver, uavhengig av hverandre, et halogenatom, R<1> representerer en utgående gruppe, R<3> representerer et hydrogenatom eller en karboksylbeskyttende gruppe, R<4> representerer en hydroksylbeskyttende gruppe, R<5> og R<6> representerer hver, uavhengig av hverandre, en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, R<7> representerer en karboksylbeskyttende gruppe og Y representerer en alkoksygruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, et halogenatom eller en dialkylaminogruppe (hvori alkylgruppene kan være like eller forskjellige og representerer hver en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer)].

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, hvori fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsen representert ved formel (VI-a) er fremgangsmåte C.

3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, hvori fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsen representert ved formel (VI-a) er fremgangsmåte D.

4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, hvori fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsen representert ved formel (VI-a) er fremgangsmåte F.

5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, hvori fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsen representert ved formel (VI-a) er fremgangsmåte H.

6. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, hvori fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsen representert ved formel (VI-a) er fremgangsmåte J.

7. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, hvori fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsen representert ved formel (III-l) hvori R<3> er et hydrogenatom i fremgangsmåte H inkluderer behanding av en forbindelse representert ved den etter-følgende formel: eller den etterfølgende formel: med en forbindelse representert ved den etterfølgende formel hvori R<3> er et hydrogenatom: CH3COCOOR<3 > i nærvær av palladium-karbon i en hydrogengassatmosfære (i hver av de ovennevnte formler representerer hver av X<1>, X<2> og X<3>, uavhengig av hverandre, et halogenatom).

8. Fremgangsmåte som angitt i krav 7, hvori en forbindelse representert ved den etterfølgende formel: anvendes.

9. Fremgangsmåte som angitt i krav 7, hvori en forbindelse representert ved den etterfølgende formel: anvendes.

10. Fremgangsmåte som angitt i ett eller flere av kravene 1 og 7 til 9, hvori Metode 1 i fremgangsmåte H omfatter å behandle en esterforbindelse av en forbindelse representert ved den etterfølgende formel (III-l): med et enzym som er i stand til asymmetrisk hydrolyse av en ester, et flytende dyrkingsmedium av en mikroorganisme, celler av mikroorganismen eller prosesserte celler av mikroorganismen, og separering og fjerning av en forbindelse representert ved den etterfølgende formel (III-1-b) fra behandlingsvæsken: for å fremstille en karboksylsyreforbindelse representert ved den etterfølgende formel: (i hver av de ovennevnte formler representerer hver av X<1>, X<2> og X<3>, uavhengig av hverandre, et halogenatom og R<3> representerer et hydrogenatom eller en karboksylbeskyttende gruppe).

11. Fremgangsmåte som angitt i ett eller flere av kravene 1 og 7 til 9, hvori Metode 2 i fremgangsmåte H omfatter å behandle 2-(2,3,4-trihalogenanilino)propionsyre representert ved den etterfølgende formel: (hvori hver av X<1>, X2 og X<3>, uavhengig av hverandre, representerer et halogenatom), med en optisk aktiv organisk base for å oppnå et diastereomert salt av en av de optiske isomeréne av 2-(2,3,4-trihalogenanilino)propionsyren og den optisk aktive organiske base, og behandling av det diastereomere saltet med en syre.

12. Fremgangsmåte som angitt i krav 11, hvori den optisk aktive organiske basen er valgt fra en gruppe som består av en forbindelse representert ved den etterfølgende formel: (hvori aryl representerer en arylgruppe som eventuelt har et halogenatom, en nitrogruppe, en cyanogruppe, en karbamoylgruppe, en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer eller en alkoksygruppe med fra 1 til 6 karbonatomer; og R<8>, R<9> og R<10> representerer hver, uavhengig av hverandre:

(1) en fenylgruppe som eventuelt har et halogenatom, en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, en halogenalkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, en alkoksygruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, en nitrogruppe, karbamoylgruppe eller en cyanogruppe;

(2) en benzylgruppe som eventuelt har et halogenatom, en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, en halogenalkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, en alkoksygruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, en nitrogruppe, en karbamoylgruppe eller en cyanogruppe;

(3) en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer; eller

(4) et hydrogenatom); 1-fenyletylamin; (R)-(+)-l-fenyletylamin; l-(p-tolyl)etylamin; (R)-(+)-l-(p-tolyl)-etylamin; l-fenyl-2-(p-tolyl)etylamin; og (S)-(+)-l-fenyl-2-(p-tolyl)etylamin.

13. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, hvori fremgangsmåte K for fremstilling av en esterforbindelse av en forbindelse representert ved den etterfølgende formel (III-1-a): inkluderer behandling av en esterforbindelse av en forbindelse representert ved den etterfølgende formel (III-l): med et enzym som er i stand til asymmetrisk hydrolyse av en ester, et flytende dyrkingsmedium av en mikroorganisme, celler av mikroorganismen eller prosesserte celler av mikroorganismen, og separering og fjerning av karboksylsyreforbindelsen representert ved den etterfølgende formel: (i hver av de ovennevnte formler representerer hver av X<1>, X<2> og X<3>, uavhengig av hverandre, et halogenatom og R<3> representerer et hydrogenatom eller en karboksylbeskyttende gruppe).

14. Fremgangsmåte som angitt i ett eller flere av kravene 1 og 7 til 13, hvori, i fremgangsmåter H og K, gjennomføres reduksjon av en forbindelse representert av den etterfølgende formel (III-1-a): eller den etterfølgende formel: (hvori hver av X<1>, X<2> og X<3>, uavhengig av hverandre, representerer et halogenatom, R<3> representerer et hydrogenatom eller en karboksylbeskyttende gruppe og R<7> representerer en karboksylbeskyttende gruppe), ved å la forbindelsen gjennomgå en reaksjon med en metallborhydridforbindelse i et aprotisk løsningsmiddel i nærvær av en alkohol.

15. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, hvori fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsen representert ved formel (VI-a) er fremgangsmåte Hil nedenfor: Fremgangsmåte Hil: en fremgangsmåte som omfatter behandling av en forbindelse representert ved den etterfølgende formel: eller den etterfølgende formel: med en forbindelse representert ved den etterfølgende formel hvori R<3> er et hydrogenatom: CH3COCOOR<3>i nærvær av palladium-karbon i en hydrogengassatmosfære for å oppnå en forbindelse representert ved den etterfølgende formel (III-l) hvori R<3> er et hydrogenatom: optisk oppløsning av denne forbindelse ved å reagere den med en optisk aktiv organisk base for å oppnå en karboksylsyreforbindelse representert ved den etterfølgende formel: forestring av denne forbindelse i nærvær av en alkohol representert ved den etter-følgende formel: R<7->OH for å oppnå en esterforbindelse representert ved den etterfølgende formel: reduksjon av denne forbindelse for å oppnå en forbindelse representert ved den etter-følgende formel (IV-a): behandle denne forbindelse i nærvær av en base for å oppnå en forbindelse representert ved den etterfølgende formel (VII-a): og la denne forbindelse gjennomgå en reaksjon med en forbindelse representert ved den etterfølgende formel: (i hver av de ovennente formler har X1, X2, X3, R3, R5, R6, R7 og Y betydningene som angitt i krav 1.

16. Fremgangsmåte som angitt i krav 15, hvori den optisk aktive organiske basen er valgt fra en gruppe som består av en forbindelse representert ved den etterfølgende formel: (hvori aryl representerer en arylgruppe som eventuelt har et halogenatom, en nitrogruppe, en cyanogruppe, en karbamoylgruppe, en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer eller en alkoksygruppe med fra 1 til 6 karbonatomer; og R<8>, R<9> og R<10> representerer hver, uavhengig av hverandre:

(1) en fenylgruppe som eventuelt har et halogenatom, en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, en halogenoalkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, en alkoksygruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, en nitrogruppe, en karbamoylgruppe eller en cyanogruppe,

(2) en benzylgruppe som eventuelt har et halogenatom, en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, en halogenalkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, en alkoksygruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, en nitrogruppe, karbamoylgruppe eller en cyanogruppe;

(3) en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer; eller

(4) et hydrogenatom).

17. Fremgangsmåte som angitt i krav 15 eller 16, hvori den optisk aktive basen er 1-fenyletylamin, l-(p-tolyl)etylamin eller l-fenyl-2-(p-tolyl)etylamin.

18. Fremgangsmåte som angitt i krav 15 eller 16, hvori den optisk aktive basen er (R)-(+)-l-fenyletylamin, (R)-(+)-l-(p-tolyl)etylamin eller (S)-(+)-l-fenyl-2-(p-tolyl)-etylamin.

19. Fremgangsmåte som angitt i krav 15 eller 16, hvori reduksjon av en forbindelse representert ved den etterfølgende formel: (hvori X<1>, X<2> og X<3> hver, uavhengig av hverandre, representerer et halogenatom og R<7 >representerer en karboksylbeskyttende gruppe), gjennomføres ved å la forbindelsen gjennomgå en reaksjon med en metallborhydridforbindelse i et aprotisk løsningsmiddel i nærvær av en alkohol.

20. Fremgangsmåte som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 19, hvori X<1> og X<2 >begge er fluoratomer.

21. Fremgangsmåte som angitt i krav 20, hvori bortrifluoridforbindelsen er en bortrifluoridforbindelse som omfatter bortrifluorid og en eterforbindelse.

22. Fremgangsmåte som angitt i krav 21, hvori bortrifluoridforbindelsen er et bortrifluoriddietyleterkompleks eller et bortrifluoridtetrahydrofurankompleks.

23. Fremgangsmåte som angitt i krav 22, hvori reaksjonen av 4-metylpiperazin er en reaksjon i nærvær av et trialkylamin.

24. Fremgangsmåte som angitt i krav 23, hvori trialkylaminet er trietylamin eller tributylamin.