WO2001018005A1 - Procede de preparation de derives de benzoxazine et de leurs intermediaires - Google Patents

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Yoshihiro Takayanagi
Katsuhiko Okano
Keiji Nakayama
Akihiro Imura
Mikihiro Itoh
Tsutomu Yagi
Yukinari Kobayashi
Tomoyuki Nagai
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Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to an intermediate useful for producing an antibacterial compound and a method for producing the intermediate. Background technology
  • R s and R f each independently represent an alkyl group.
  • X 1 and X 2 each independently represent a halogen atom, and R s and R f each independently represent an alkyl group.
  • Patent No. 26122327 is said to produce epimerize under basic or acidic conditions and to reduce the yield of optically active (R) -HPNB. There was a defect.
  • Japanese Patent No. 27711871 is a microbial reduction method, but the physical properties between the raw material and the product are small, and the purification of the product is complicated.
  • the present invention is an excellent method as an industrial production method, in which the compound (VI-a), which is an important intermediate for the production of lepofloxacin, can be synthesized at a low cost and in a short step as compared with conventional methods. You. As a result of intensive studies, the present inventors have found that the object can be achieved by producing an intermediate of lepofloxacin by the following synthetic route, and completed the present invention.
  • a process chart for producing compound (VI) from compound (I) according to the present invention is shown below.
  • the present invention relates to a compound of the formula (VI-a), which is an intermediate of levofloxacin, which is an intermediate of the compound in order to produce the compound industrially advantageously
  • the present invention provides a method for producing the compound of the present invention in an industrially advantageous manner. Is what you do.
  • the compound represented by the formula (IV—a) is obtained by removing the hydroxyl-protecting group (substituent R 4 ) of the compound
  • the compound represented by the formula (I-la) is reacted with a compound represented by H a C ⁇ COOR 3 (11-1 -a) in the presence of a base.
  • the compound represented by the formula (IV—a) is obtained by removing the hydroxyl-protecting group (substituent R 4 ) of the compound
  • the compound represented by the formula (II1-1) when R 3 is a compound other than a hydrogen atom, the compound may be an enzyme having an asymmetric hydrolytic activity of an ester, a culture solution of a microorganism, the microorganism cells, or the microorganism.
  • the compound may be an enzyme having an asymmetric hydrolytic capacity of an ester, a culture solution of a microorganism, the microorganism cells, or the microorganism.
  • CHoCOCOOR 3 Is reacted under a hydrogen gas atmosphere in the presence of a metal catalyst, optionally in the presence of a dehydrating agent or an acid to obtain a compound represented by the formula (III-11).
  • the compound may be an enzyme having an asymmetric hydrolytic capacity of an ester, a culture solution of a microorganism, the microorganism cells, or the microorganism.
  • the compound may be an enzyme having an asymmetric hydrolytic capacity of an ester, a culture solution of a microorganism, the microorganism cells, or the microorganism.
  • X 1 and X 3 each independently represent a halogen atom
  • R 1 represents a leaving group
  • R 3 represents a hydrogen atom or a protecting group for a propyloxyl group
  • R ⁇ represents a protecting group for a hydroxyl group
  • R s and RS represents an alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms each independently
  • R 7 represents a protecting group of Karupoki sill group
  • Y carbon atoms Represents an alkoxy group of 1 to 6, a halogen atom, or a dialkylamino group (this alkyl group may be an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and both may be the same or different).
  • the present invention relates to the following methods constituting each of the above-mentioned Processes.
  • the formulas (1-0) In connection with the process for the preparation of the compounds of the formula (III-11) in Proces s GH, the formulas (1-0)
  • the compound represented by the formula is treated in a hydrogen gas atmosphere in the presence of a metal catalyst in the presence of a deoxidizing agent or an acid, if desired.
  • Expression characterized by collecting
  • the ester compound of the compounds represented by the formula is treated in the presence of an enzyme having an asymmetric hydrolytic activity of the ester, a culture solution of the microorganism, the microorganism cells, or the processed microorganism cells. From the expression
  • Expression characterized by collecting
  • the ester compound of the compounds represented by the formula is treated in the presence of an enzyme having an asymmetric hydrolytic activity of the ester, a culture solution of the microorganism, the microorganism cells, or the processed microorganism cells. From the expression
  • microorganism is a microorganism selected from bacteria of the genus Bacillus, Micrococcus, or Actinomyces;
  • microorganism is a microorganism selected from molds of the genus Aspergillus, Rhizopas, Nanniza or Penicillium;
  • microorganism is a microorganism selected from yeasts of the genus Candida, Saccharomyces, or Digoscus; further including the separation of a single optical isomer in Process E, F, G, and H In connection with the manufacturing method;
  • a method for producing 2- (2,3,4-trihalogenoanilino) monopropionic acid comprising a single optical isomer comprising optically resolving the compound represented by the formula (1) using an optically active organic base.
  • a method for producing 2- (2,3,4-trihalogenoarino) monopropionic acid comprising a single optical isomer which comprises treating the diastereomer monoacid with an acid;
  • Optically active organic base has the formula
  • Aryl means a halogen group, a nitro group, a cyano group, a carbamoyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an aryl group which may have an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 8 , R 9 and R 10 are each independently
  • Phenyl which may have a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a halogenoalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a nitro group, a carbamoyl group, or a cyano group.
  • It may have a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a halogenoalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a nitro group, a carbamoyl group, or a cyano group.
  • Benzyl group an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a halogenoalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a nitro group, a carbamoyl group, or a cyano group.
  • a method for producing the above single optical isomer wherein the optically active organic base is 1-phenylethylamine; the above single optical isomer wherein the optically active organic base is 1- (P-tolyl) ethylamine Body manufacturing method;
  • ester compound of the compounds represented by the formula is treated in the presence of a base
  • a process for producing the above-mentioned racemic carboxylic compound wherein the base is an alkali metal or alkaline earth metal carbonate;
  • phase transfer catalyst is a quaternary ammonium salt or crown ether
  • the present invention relates to the following compounds relating to the above Procss and steps.
  • X 1 , X 2 and X 3 each independently represent a halogen atom, and R 3 represents a hydrogen atom or an alkyl group.
  • X 1 , X 2 and X 3 each independently represent a halogen atom, and R 3 represents a hydrogen atom or an alkyl group.
  • X 1 , X 2 and X 3 each independently represent a halogen atom, and R 3 represents a hydrogen atom or an alkyl group.
  • R 3 is a hydrogen atom (III-1), each compound of formula (III _ 1 one a), or formula (III-1 one b);
  • X chi-square and X 3 are both a fluorine atom (III-1), the formula (I - 1 -a) Formula (III one 1-b), each of the Formula (V), at or formula (V- a) Compound;
  • Optically active organic base has the formula
  • Aryl means a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a carbamoyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an aryl group which may have an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms,
  • R 8 , R 9 and R 10 are each independently
  • It may have a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a halogenoalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a nitro group, a carbamoyl group, or a cyano group.
  • Benzyl group an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a halogenoalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a nitro group, a carbamoyl group, or a cyano group.
  • optically active organic base is 1-phenylethylamine
  • one phenylethylamine is (R) — (+) — 1-phenylethylamine salt
  • optically active organic base is 1- (p-tolyl) ethylamine
  • the present invention relates to the following production methods.
  • X 1 and X 2 are both fluorine atoms; wherein the boron trifluoride compound is a boron trifluoride compound comprising boron trifluoride and an ether compound A method for producing the above-mentioned lepofloxacin, which is a product;
  • the boron trifluoride compound is a boron trifluoride getyl ether complex or a boron trifluoride tetrahydrofuran complex
  • Xi, X 2 and X 3 represents a halogen atom each independently, a fluorine atom is preferable.
  • the leaving group include a halogen atom, an alkylsulfonyloxy group which may have a substituent, and an arylsulfonyloxy group which may have a substituent.
  • alkylsulfonyloxy group which may have a substituent include, for example, methanesulfonyloxy group, ethanesulfonyloxy group, propanesulfonyloxy group, butanesulfonyloxy group, isobutanesulfonyloxy group, t-butanesulfonyl And a trifluoromethanesulfonyloxy group.
  • a substituted sulfonyloxy group ⁇ halogen atom is preferable, and a trifluoromethanesulfonyloxy group, a methanesulfonyloxy group, a p-toluenesulfonyloxy group, a chlorine atom and the like are preferable.
  • R 2 represents one COOR 3 or one CH ⁇ OR
  • R 3 represents a hydrogen atom or a protecting group for a hydroxyl group.
  • the carboxyl group-protecting group those usually used may be used, and examples thereof include an aralkyl group and an aralkyl group.
  • the aralkyl group represents a group composed of an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and an aryl group, and specific examples include a benzyl group and a naphthylmethyl group.
  • the alkyl group may be a linear, branched, or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, or a cycloalkyl group.
  • Xyl groups and the like can be mentioned.
  • R 3 is preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, particularly preferably a methyl group, an ethyl group, or an isopropyl group.
  • hydroxyl-protecting group may be an alkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, or a group which may have a substituent.
  • examples include an aralkyl group and an optionally substituted acyl group.
  • alkyl group which may have a substituent examples include a methoxymethyl group and a methoxyethyl group.
  • Examples of the optionally substituted acetyl group include an acetyl group, a methoxyacetyl group, a trifluoroacetyl group, a chloroacetyl group, a piperoyl group, a formyl group, a benzoyl group, a ⁇ -methoxybenzyl group, and a ⁇ -nitrobenzoyl group. And the like.
  • R ⁇ is preferably an optionally substituted acyl group, and more preferably a p-nitrobenzoyl group.
  • R 5 and Re each independently represent an alkyl group, preferably a methyl group or an ethyl group
  • R 7 represents a carboxyl-protecting group, which may be the same as the group represented by R 3 described above.
  • Y represents an alkoxy group, a halogen atom, or a dialkylamino group (the alkyl group may have 1 to 6 carbon atoms, and these may be the same or different, but are more preferably the same). However, among these, an alkoxy group is preferred. As an alkoxy group It may be an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, but is preferably a methoxy group or an ethoxy group.
  • the one useful for the production of LVFX is an optically active substance, and specifically, compound (IIa), which is one of the isomers, is required for the production of LVFX.
  • compound (I 1-1) and compound (I 1-2) is required for the production of LVFX.
  • These compounds are as follows. (11- -a) '
  • (II-2-a) The production of compound (II) can be carried out by various methods, but can be obtained by converting from a lactic acid ester compound.
  • the compound (I1-1-a) may be obtained by converting a hydroxyl group of an ester compound of D-lactic acid into a group capable of leaving. For example, by reacting with acetic anhydride or trifluoroacetic anhydride, it can be converted to acetoxyl group or trifluoroacetoxy group. By reacting sulfonic acid in the presence of a base, it can be converted to a substituted sulfonyloxy group such as a trifluoromethanesulfonyloxy group, a methanesulfonyloxy group, and a paratoluenesulfonyloxy group.
  • a substituted sulfonyloxy group such as a trifluoromethanesulfonyloxy group, a methanesulfonyloxy group, and a paratoluenesulfonyloxy group.
  • Compound (III-2-a) protects the hydroxyl group of the ester compound of D-lactic acid, then reduces the carboxy ester moiety to convert it to a hydroxymethyl group, protects the hydroxyl group obtained in this way, and thereafter
  • the protecting group may be removed from the previously protected hydroxyl group to restore the hydroxyl group, and then converted to a leaving group by the same method as described above.
  • Compound (II-2) can also be obtained from 1,2-propanediol. That is, the terminal hydroxyl group is first protected by utilizing the difference in reactivity between the primary and secondary hydroxyl groups, and the remaining hydroxyl group may be converted to a leaving group. If an optically active substance is used for propanediol, the compound (I-2--2-a) can be obtained.
  • the compound (III) is obtained from the compound (I) and the compound (II), but the reaction with the compound (II-a) gives the compound (III-a); and the reaction with the compound (II-11) Compound (III-1) is obtained; reaction with compound (II-2) gives compound (III-2); reaction with compound (II-1-1a) gives compound (III-111a) Compound (III-12-a) can be obtained by reaction with compound (II-2-a).
  • the amount of compound (II) to be used may be 1 to 2 times (mole), preferably 1.0 to 1.1 times, the number of moles of compound (I).
  • an inorganic base or an organic base can be used as the base.
  • Alkali metal or alkaline earth metal carbonates or bicarbonates such as sodium silicate, potassium carbonate, sodium bicarbonate and potassium bicarbonate;
  • Alkali metal such as potassium fluoride, cesium fluoride and potassium iodide
  • a halogenated compound of an alkaline earth metal can be used.
  • organic base examples include trialkylamines such as triethylamine and ethyldiisopropylamine; N, N-dialkylaniline derivatives having 1 to 4 carbon atoms such as N, N-dimethylaniline and N, N-getylaniline; pyridine, 2, Examples thereof include pyridine derivatives which may have an alkyl substituent having 1 to 4 carbon atoms, such as 6-lutidine.
  • R 1 is a trifluoromethanesulfonyloxy group
  • the reaction is preferably performed in the presence of an organic base, and 2,6-lutidine is particularly preferable.
  • R 1 is a halogen atom, a methanesulfonyloxy group, or a p-toluenesulfonyloxy group
  • the reaction is preferably carried out in the presence of an alkali metal or alkaline earth metal carbonate or hydrogencarbonate, In particular, it is preferable to carry out the reaction in the presence of carbon dioxide lime.
  • the amount of the base to be used may be 1 to 3 times (mole), preferably 1.1 to 2 times, the number of moles of the compound (I).
  • Any solvent may be used as long as it does not affect the reaction, and aromatic solvents such as toluene and xylene; ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), and 1,4-dioxane; Ketone solvents such as acetone and methyl ethyl ketone; amide solvents such as N, N-dimethylformamide (DMF) and N, N-dimethylacetoamide (DMAC); halogenation such as dichloromethane and chloroform Hydrocarbon solvents; ester solvents such as methyl acetate and ethyl acetate; alcohol solvents such as methanol, ethanol and isopropanol (IPA).
  • aromatic solvents such as toluene and xylene
  • ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), and 1,4-dioxane
  • Ketone solvents such as acetone and methyl
  • R 1 is a trifluoromethanesulfonyloxy group, dichloromethane, chloroform and the like are preferable.
  • R 1 is a chlorine atom, a methanesulfonyloxy group, or a p-toluenesulfonyloxy group, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, toluene, acetone, dichloromethane and the like are preferable.
  • the amount of the solvent to be used may be at least 5 times the amount of the compound (I), and is preferably in the range of 10 to 15 times the amount (1 g of the compound (I) requires 1 ml of the solvent. Double the amount.)
  • Additives include phase transfer catalysts, molecular And a radio bus.
  • phase transfer catalyst examples include quaternary ammonium salts such as tetra-normal hexyl ammonium chloride and tetra-normal hexyl ammonium chloride; crown ethers such as 18-crown 16 and 15-crown 5; be able to.
  • phase transfer catalyst is preferable, and among them, a lipophilic quaternary ammonium salt is preferable.
  • the amount of the additive used may be in the range of 1 to 100%, preferably 5 to 30%, based on the number of moles of the compound (I).
  • the reaction temperature is not particularly limited as long as it is up to the boiling point of the solvent to be used, but it is usually 15 to 50 ° C, preferably 15 to room temperature. is there .
  • the reaction temperature is usually in the range of 178 to 50 ° C, preferably in the range of 150 to 0 ° C, particularly in the range of 150 to 130 ° C. A range is preferred.
  • the reaction time depends on the reaction temperature, but is completed in about 30 minutes to 5 days.
  • the product When the product is compound (III-1-1), the product can be used in the next step without isolation, and therefore, the step from compound (I) to compound (IV) can be performed continuously. .
  • the step of producing compound (IV) from compound (III) it is necessary to select a different method depending on whether compound (III) is compound (II1-1) or compound (III-12). There is.
  • Compound (III) can also be produced by the method described below.
  • Compound (III-1) is compound (I-0)
  • X 1 , X 2 and X 3 each independently represent a halogen atom, and Z represents an amino group or a nitro group.
  • R 3 represents a hydrogen atom or an alkyl group.
  • the metal catalyst that can be used in this production method is not particularly limited as long as it is a metal catalyst that can be used in a catalytic hydrogenation reaction.
  • a metal catalyst that can be used in a catalytic hydrogenation reaction preferred are palladium-monocarbon, Raney-Nikel and Raney-cobalt.
  • a dehydrating agent may be added to accelerate the reaction.
  • the dehydrating agent is not particularly limited as long as it is inert to the reaction, but anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate, molecular sieve Etc. may be used. Of these dehydrating agents, anhydrous magnesium sulfate and anhydrous sodium sulfate are preferred.
  • the reaction between the compound (1-0) and the pyruvic acid compound can be more easily performed by adding a catalytic amount of an acid and performing a hydrogenation reaction under pressure.
  • the acid to be added may be an organic acid or an inorganic acid. Examples thereof include inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, and phosphoric acid; and organic acids such as substituted carboxylic acid compounds and substituted sulfonic acid compounds.
  • substituted carboxylic acids examples include acetic acid, trifluoroacetic acid, and fumaric acid; and the examples of the substituted sulfonic acids include methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and toluenesulfonic acid.
  • the inorganic acid to be added hydrochloric acid and sulfuric acid are preferable.
  • the above-mentioned acid may be added, but pyruvate itself (CH 3 COCOOH) is selected as a pyruvate derivative as a reactive species, and this pyruvate is not only used as a reactive species but also promotes the reaction.
  • the agent may also serve as an acid.
  • the amount of the acid to be added may be a catalytic amount. In the case of an acid other than pyruvic acid, it may be about 1 to 30% (mole) based on the number of moles of the compound (1-0). When the reaction promoting effect is imparted to pyruvic acid itself, it may be equimolar to the number of moles of the compound (I-10), but the reaction promoting effect can be obtained by further adding a small excess.
  • the amount of pyruvic acid for the catalytic effect may be about 1 to 5% (mole).
  • the solvent is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • Alcohol solvents such as methanol, ethanol, propanol and isopropanol; ether solvents such as getyl ether, tetrahydrofuran and 1,4-dioxane; Halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, chloroform, etc .; amide solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide; others, dimethylsulfoxide, acetonitrile, acetone, acetic acid Ester, water, etc. can be used. Further, these can be used as a mixed solvent.
  • alcohol solvents are preferred, and particularly, methanol, ethanol, and ethanol. Sopropanol is preferred.
  • the reaction temperature varies depending on the solvent used, but is usually in the range of ⁇ 78 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably in the range of room temperature to the boiling point of the solvent.
  • the reaction time is in the range of 1 to 24 hours and usually ends in the range of 1 to 16 hours.
  • This method is carried out under a hydrogen gas atmosphere, but the hydrogen pressure is usually 0. IMP a to 10 MPa. And preferably in the range of 0.1 to 5 Mpa.
  • a racemic compound (III-11) is usually produced.
  • the imine compound formed from the compound (1-0) and the pyruvic acid compound is subjected to asymmetric reduction conditions. It can be obtained by performing a reduction treatment below.
  • the asymmetric reduction reaction of imine can be achieved by the reaction conditions exemplified below.
  • optically active compounds (II-1-1) Of the optically active compounds (II-1-1), carboxylic acid compounds (see the structure below)
  • Racemate is suspended in an appropriate buffer, and a culture solution of an enzyme, a microorganism, the microorganism, or the treated microorganism is added thereto, and the mixture is stirred and treated.
  • Enzymes and the like that can be used in this reaction are not particularly limited as long as they have ester asymmetric hydrolysis ability, and examples of enzymes include commercially available enzyme preparations derived from microorganisms, animals and plants. For example, various esterases and proteazedimomotulin can be used.
  • microorganism examples include bacteria such as Bacillus, Micrococcus, and Actinomyces; molds such as Aspergillus, Rhizopas, Nanniza, and Penicillium; yeasts such as Candida, Saccharomyces, and Digoscus. Can be used.
  • bacteria such as Bacillus, Micrococcus, and Actinomyces
  • molds such as Aspergillus, Rhizopas, Nanniza, and Penicillium
  • yeasts such as Candida, Saccharomyces, and Digoscus. Can be used.
  • ester portion of (enantiomer) is hydrolyzed to form carboxylic acid, which is further converted to a carboxylic acid salt and dissolved in the processing solution.
  • the treated solution is extracted with an organic solvent such as ethyl acetate, chloroform, diisopropyl ether (IPE), methyl t-butyl ether, etc., to obtain a compound (an enantiomer) which is an unnecessary isomer (enantiomer).
  • organic solvent such as ethyl acetate, chloroform, diisopropyl ether (IPE), methyl t-butyl ether, etc.
  • the treated solution is acidified and extracted with an organic solvent such as diisopropyl ether, methyl t-butyl ether, and ethyl acetate.
  • an organic solvent such as diisopropyl ether, methyl t-butyl ether, and ethyl acetate.
  • a carboxylic acid compound of the compound (III-111a) can be obtained.
  • the temperature for treatment with enzymes, cells, etc. may be generally in the range of 5 ° C to 60 ° C, but is preferably in the range of 20 ° C to 40 ° C.
  • the pH of the treatment liquid may be in the range of 4 to 9, but is preferably 6 to 8 Range.
  • the treatment time with enzymes, cells and the like may be in the range of 4 hours to 7 days, but is preferably in the range of 8 hours to 50 hours.
  • the concentration of the compound (II-11) in the treatment solution is usually in the range of 0.1% to 20% by weight, but is preferably in the range of 0.5% to 5%.
  • the amount of the enzyme, the culture solution of the microorganism, the microorganism cell, or the processed product of the microorganism cell is not particularly limited, but is expressed in terms of a dry weight in terms of a weight ratio of 0.1 to the compound (III-1). 0.5 to 0.5 times is appropriate.
  • an enzyme having an asymmetric recognition ability opposite to that of converting the ester of the compound ( ⁇ ⁇ 1-1-a) into a carboxyl group, a culture solution of a microorganism, the microorganism cell, or the microorganism cell By using the body-treated product, a carboxylic acid compound of the compound ( ⁇ ⁇ 1-1-b) can be obtained.
  • the carboxylic acid compound of the racemic compound (III-11) can separate the isomers (enantiomers) by forming and crystallizing a diastereomer monosalt with an optically active organic base. By recrystallizing the salt thus formed using a suitable solvent, a stereoisomerically pure salt can be obtained.
  • the carboxylic acid compound of the compound (II-1-1-a) and the compound (II-11-b) can be separated.
  • “consisting of a single (optical) isomer” includes not only the case where no other (optical) isomer is contained, but also the other isomer if it does not affect the physical constants. May be.
  • the “stereoisomerically pure salt” in the present invention is as follows. In other words, when stereoisomer exists in the acid and base constituting the salt, the acid composed of one kind of stereoisomer or the base composed of one kind of stereoisomer is similarly combined. The resulting salt is called stereoisomerically pure. In other words, it indicates that both the acid and the base constituting the salt are composed of one type of stereoisomer. Here, it is composed of one type of stereoisomer. To be formed may be any state in which it is recognized that it does not substantially contain other isomers chemically. Optically active organic bases that can be used to form such salts include, for example, those of the formula
  • Aryl represents a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a carbamoyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an aryl group which may have an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms,
  • R 8 , R 9 and R 10 are each independently
  • (1) It may have a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a halogenoalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a nitro group, a carbamoyl group, or a cyano group.
  • Phenyl group an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a halogenoalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a nitro group, a carbamoyl group, or a cyano group.
  • It may have a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a halogenoalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a nitro group, a carbamoyl group, or a cyano group.
  • Benzyl group an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a halogenoalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a nitro group, a carbamoyl group, or a cyano group.
  • examples of the aryl group include a phenyl group and a naphthyl group.
  • the aromatic ring of these aryl groups may have one or more of a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a carpamoyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, Further, one or more of these substituents may be present.
  • optically active base examples include 1-phenylethylamine, 1- (p-tolyl) ethylamine, and 1-phenyl-2- (p-tolyl) ethylamine.
  • optically active bases capable of forming an advantageous salt by combining with the carboxylic acid compound of the compound (III-111a) include (R) — (+ ) — 1-phenylethylamine, (R)-(+)-1-(p-tolyl) ethylamine or (S)-(+) — 1 1-phenyl-2-amine (p-tolyl) ) Ethylamine can be mentioned.
  • optically active bases which can form an advantageous salt by combining with a carboxylic acid compound include (S)-(+)-1-phenylene Lamine, (S)-(+)-1- (p-tolyl) ethylamine or (R)-(+)-1-phenyl-2- (p-tolyl) ethylamine can be mentioned.
  • the aromatic ring of the 11-arylethylamine derivative may be not only a hydrocarbon-based aromatic ring but also an aromatic heterocyclic ring containing a sulfur atom, a nitrogen atom, an oxygen atom, or the like.
  • thiophene, benzothiophene, pyridine, quinoline, isoquinoline, furan, benzofuran and the like can be mentioned.
  • the amount of the optically active base to be used is usually not more than the molar equivalent of the number of moles of the carboxylic acid compound.
  • solvents can be used as a solvent for crystallization or recrystallization of the target salt.
  • the solvent used include aliphatic or aromatic hydrocarbon solvents such as n-hexane, n-pentane, benzene, toluene, and xylene; methanol, ethanol, propanol, isopropanol, n-butanol, and t-butanol.
  • Alcohol solvents such as acetyl ether; diethyl ether, diisopropyl ether, methyl t-butyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, etc .; N, N-dimethylformamide And amide solvents such as N, N-dimethylacetamide; and halogenated hydrocarbon solvents such as chloroform, methylene chloride and 1,2-dichloroethane (EDC).
  • water, acetonitril, acetates, acetone and the like can be mentioned. These solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of the solvent to be used is usually about 1 to 100 times by weight, preferably about 2 to 50 times by weight.
  • the temperature at which the target salt is crystallized or recrystallized is not constant, but it may be at a temperature condition that is generally used, specifically, a temperature between ice-cooling and the boiling point of the solvent used. Good.
  • Reaction times usually range from 1 to 24 hours.
  • the carboxylate can be converted to a free form by treating with an acid, by treating with an inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, and then by extracting with an organic solvent and isolating.
  • the isomer (enantiomer) used for the production of lepofloxacin is the compound (II 1-1-1 a), and thus the other isomer (III-111 b) is available as it is. There is no value.
  • the ester compound of this compound (III-1-1b) can be racemized by treating in the presence of a base. In this way, unwanted isomers can be converted to the required isomers.
  • solvents examples include various solvents.
  • aliphatic or aromatic hydrocarbon solvents such as n-hexane, n-pentane, benzene, toluene, and xylene; methanol , Ethanol, propanol, isopropanol, n-butanol, t-butanol, and other alcoholic solvents; getyl ether, diisopropyl ether, methyl t-butyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1 Ether solvents such as 1,4-dioxane; amide solvents such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; halogenated hydrocarbons such as chloroform, methylene chloride and 1,2-dichloroethane Solvents can be mentioned.
  • water, acetonitrile, esters of drunk acid water, acetonitrile, esters of drunk acid
  • aromatic hydrocarbons such as toluene and amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide are preferred.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the base and the solvent to be used, but it is from ⁇ 178 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably from room temperature to the boiling point of the solvent.
  • the base may be either organic or inorganic, and includes alkali metals or alkaline earth metals such as hydroxides, carbonates, bicarbonates and alkoxides of sodium, potassium, lithium, magnesium, calcium and the like; Metal hydrides such as sodium hydride, potassium hydride and lithium hydride; alkyl lithium reagents such as n-butyllithium, methyllithium and lithium diisopropylamide; tertiary amines such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine 1,8-Diazabicyclo [5.4.0] Pendez 7-Den (DBU), 1,8-Diazabicyclo [4.3.0] Non-1-en (DBN), N-Methyl Nitrogen-containing heterocyclic compounds such as morpholine; N, N-dialkylanilines such as dimethyl aniline and getyl aniline;
  • nitrogen-containing heterocyclic compounds such as 1,8-diazabicyclo [5.4.0] indene-7-ene (DBU); and alkali metal or alkaline earth metals such as potassium carbonate Carbonate; alkali metal such as potassium or butoxide (t-BuOK) or Alkaline earth metal alkoxides are preferred.
  • DBU 1,8-diazabicyclo [5.4.0] indene-7-ene
  • alkali metal or alkaline earth metals such as potassium carbonate Carbonate
  • alkali metal such as potassium or butoxide (t-BuOK) or Alkaline earth metal alkoxides are preferred.
  • the amount of the base to be used is generally 0.1 to 15 times the molar number of the ester compound of the compound (II 1-1-b), preferably about 1 to 5 times the molar number. is there.
  • quaternary ammonium salts such as tetrabutylammonium bromide and benzyltriethylammonium chloride; alkali metals such as potassium iodide and sodium iodide, or alkaline earth metals. It may be carried out in the presence of iodide; and crown ether.
  • the compound (II-11-b) can be converted to a carboxylic acid compound of the compound (II-11) by subjecting it to a base treatment to be racemized and then subjected to a hydrolysis treatment.
  • solvent various solvents can be used.
  • aliphatic or aromatic hydrocarbon solvents such as n-hexane, n-pentane, benzene, toluene and xylene; methanol, ethanol, propanol, isopropanol, n- Alcohol solvents such as butanol and t-butanol; ether solvents such as ethyl ether, diisopropyl ether, methyl t-butyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, and 1,4-dioxane Amide solvents such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; and halogenated hydrocarbon solvents such as chloroform, methylene chloride and 1,2-dichloroethane.
  • water, acetonitrile, acetates, acetone and the like can be mentioned.
  • aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and amide solvents such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetoamide are preferred.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the base and the solvent used, but it is from 178 ° C to the boiling point of the solvent, preferably from room temperature to the boiling point of the solvent.
  • the base may be organic or inorganic, and may be an alkali metal or an alkaline earth metal, for example, sodium hydroxide, potassium, lithium, magnesium, calcium, and other hydroxides, carbonates, bicarbonates, and alkoxides.
  • Metal hydrides such as sodium hydride, lithium hydride and lithium hydride; alkyllithium reagents such as n-butyllithium, methyllithium and lithium diisopropylamide; triethylamine, N, N-diisopropylethylamine and the like Tertiary amines; other 1,8-diazabicyclo [5.4.0] indene 7 Nitrogen (DBU), 1,8-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN), N nitrogen-containing heterocyclic compounds such as monomethylmorpholine; N, N such as dimethylaniline and getylaniline —Dialkylaniline; and the like.
  • DBU 1,8-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene
  • N nitrogen-containing heterocyclic compounds such as monomethylmorpholine
  • N, N such as dimethylaniline and getylaniline —Dialkylaniline; and the like.
  • alkali metal alkoxides such as potassium tertiary butoxide and carbonates of alkali metal or alkaline earth metal such as carbonate lime are preferred.
  • the amount of the base to be used may generally be in the range of 0.1 to 15 moles, preferably about 1 to 5 moles, per mole of the compound (II-111b).
  • quaternary ammonium salts such as tetrabutylammonium bromide and benzyltriethylammonium chloride, potassium iodide, alkali metal such as sodium iodide and alkali metal or alkaline earth metal are used.
  • the reaction may be carried out in the presence of iodide, crude ether, or the like.
  • Hydrolysis of the ester is performed using an acid or a base, and an acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid is used for the acidic hydrolysis.
  • Alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and hydroxylating hydroxide
  • alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate
  • alkali metal hydrogen carbonate such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate
  • a base such as a salt is used, and the base is usually used as an aqueous solution.
  • the carboxylic acid compound can be converted to an ester compound by a usual method. That is, in the presence of an acid catalyst, alcohol
  • Alcohols that can be used include methanol, ethanol, propanol, isopropanol and n-butanol. With these alcohols, esterification corresponding to the alcohol proceeds. Although the reaction temperature varies depending on the alcohol used, it is in the range of from 178 ° C to the boiling point of the alcohol, preferably from room temperature to the boiling point of the alcohol. Examples of the acid that can be used include hydrochloric acid, sulfuric acid, and phosphoric acid. As another esterification method, a method in which an acid chloride is prepared and then treated with an alcohol for esterification can be applied.
  • the carboxylic acid compound of the compound (III-a) obtained by the above method can be purified by forming salts with various amines.
  • an amine having high fat solubility is preferable, and examples thereof include cyclic alkylamines such as cyclohexylamine and aralkylamines such as benzylamine and phenethylamine. Of these amines, cyclohexylamine and benzylamine are preferred, and cyclohexylamine is more preferred.
  • These amine salts may be recrystallized and purified by an ordinary method.
  • the conditions for purification the conditions for optical resolution described above can be appropriately adopted.
  • the amine salt of the carboxylic acid compound of the compound (III-11) thus obtained can be converted to a free form by acid treatment, and then can be esterified by the above method.
  • the esterification is performed without performing the operation for obtaining the educt by setting the amount of the acid used for the esterification to an excess amount relative to the number of moles of the carboxylate. be able to.
  • Compound (IV) can be obtained by reducing compound (III-11).
  • the reaction may be performed in a solvent in the presence of a reducing agent.
  • a compound in which the C 0 R 3 moiety is an ester is particularly preferable.
  • the reducing agent examples include borohydride reducing agents such as sodium borohydride, lithium borohydride, calcium borohydride, zinc borohydride, magnesium borohydride, sodium cyanoborohydride; lithium aluminum hydride And an aluminum hydride-based reducing agent such as sodium chloride.
  • borohydride reducing agents such as sodium borohydride, lithium borohydride, calcium borohydride, zinc borohydride, magnesium borohydride, sodium cyanoborohydride
  • lithium aluminum hydride such as sodium chloride.
  • a borohydride-based reducing agent is preferable, and sodium borohydride is particularly preferable.
  • the amount of the reducing agent to be used may be from 1.1 to 2.5 times (mole), preferably from 1.1 to 1.5 times, the number of moles of the compound (III-1).
  • the solvent that can be used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction.
  • examples thereof include alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropanol, and butanol; ether solvents such as getyl ether and tetrahydrofuran; Can be mentioned.
  • an alcohol solvent is preferable, and isopropanol is preferable.
  • isopropanol is used, the reaction is promoted by adding 0.5 to 5 times (mole), preferably 0.5 to 2 times, the amount of methanol relative to the number of moles of the compound (II-1).
  • the reaction temperature may be any temperature that does not adversely affect the reaction, and is preferably 0 to 60 ° C. More preferably, it is in the range of room temperature to 50 ° C.
  • the reaction time may range from 1 hour to 20 hours.
  • a non-alcoholic solvent aprotic solvent
  • the reduction reaction in this step is carried out in a solvent that is a proton-donating solvent for the optically active substance! It was found that ⁇ S partially reversed the solid, leading to a decrease in optical purity.
  • a metal borohydride compound or a metal aluminum hydride compound can be used as the metal hydride compound.
  • metal borohydrides such as sodium borohydride, lithium borohydride, calcium borohydride, potassium borohydride, zinc borohydride, magnesium borohydride, sodium cyanoborohydride, and the like.
  • metal aluminum hydride compounds such as lithium aluminum hydride and the like can be mentioned. Of these, metal borohydride compounds are preferred, and sodium borohydride is particularly preferred.
  • the amount of the reducing agent used may be in the range of 1 to 5 times (mole), and preferably about 1.1 to 2 times, the number of moles of the compound (III-1-1-a) or (III-111-b). It is.
  • Non-protonic solvents include linear and cyclic aliphatic hydrocarbon solvents such as n-hexane, n-pentane, cyclohexane, and cyclopentane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene Hydrogen solvents; ether solvents such as getyl ether, diisopropyl ether, methyl t-butyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane; etc .; Halogenated hydrocarbon solvents such as 2-dichloroethane; In addition, acetates and the like may be used. These solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • aliphatic hydrocarbon solvents such as n-hexane and cyclohexane and ether solvents such as diisopropyl ether and methyl tert-butyl ether; aromatic hydrocarbon solvents such as toluene Is preferred.
  • Primary alcohols are preferred as alcohols to be added, and methanol is particularly preferred.
  • the amount of the alcohol to be used may be in the range of 3 to 20 times, and preferably about 4 to 15 times, the amount of the compound (III-11-a) or (III-11-b).
  • the reaction temperature varies depending on the solvent used, but may be in the range of 178 ° C to the boiling point of the solvent, preferably in the range of 10 ° C to the boiling point of the solvent.
  • the reaction time may be in the range of 1 to 24 hours, and usually ends in about 2 to 16 hours.
  • Compound (IV) can be obtained by deprotecting compound (II 1-2).
  • Deprotection varies depending on the type of R 4 used as a hydroxyl-protecting group, but may be performed by a method generally used in this field according to the type of R ⁇ . That is, an aralkyl group (arylmethyl) perylalkyloxycarbonyl group is a catalytic hydrogenolysis reaction, an aralkyl group is a hydrolytic reaction by a diacid / alkali acid, an alkoxy group is an alkoxyl group. If the group is an ether, a reaction such as decomposition with an acid or treatment with zinc in acetic acid can be used. Step from compound (IV) to compound (V)
  • This step converts the compound (IV) into a compound of formula (IV)
  • R s and R 1 each independently represent an alkyl group
  • Y represents an alkoxy group, a halogen atom, or a dialkylamino group.
  • the compound (V) is added by heating the compound (IV) and the dialkyl methylenemalonate derivative in a solvent in the presence of a base and a phase transfer catalyst. ) Is obtained.
  • It may be 3 times (mole), preferably in the range of 1.05 to 1.2 times.
  • the reaction can be performed without a solvent or in a solvent, and any solvent that can be used may be any solvent that does not affect the reaction.
  • aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene A system solvent can be mentioned.
  • the reaction is preferably carried out without a solvent or using an aromatic hydrocarbon solvent such as toluene or xylene as a solvent.
  • the reaction temperature is not particularly limited as long as it is within the range of the boiling point of the solvent, but is preferably in the range of 10 ° C. to the boiling point of the solvent.
  • the reaction time depends on the reaction temperature, but is usually completed in 1 hour to 1 day.
  • the dialkyl methylenemalonic acid derivative may be used in an amount of 1 to 3 times (mole), preferably 1.05 to 2 times, the number of moles of the compound (IV).
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • Aliphatic hydrocarbons such as n-hexane and n-pentane; aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene and xylene; Ether solvents such as ether, diisopropyl ether, methyl t-butyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane; ketone solvents such as acetone and methyl ethyl ketone; N, N-dimethylformamide, N, N-dimethyl Amide solvents such as acetoamide; Halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane and chloroform; Ester solvents such as methyl acetate and ethyl acetate; Methanol, ethanol, isopropanol, n -butanol
  • Alcohol solvents such as butanol and halogenated hydrocarbons such as chloroform, methylene chloride and 1,2-dichloroethane.
  • aromatic hydrocarbon solvents, amide solvents, ketone solvents, and halogen solvents are preferable, and toluene, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, acetone, and dichloromethane are more preferable.
  • amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide are more preferable.
  • an inorganic base As the base, either an inorganic base or an organic base can be used.
  • the inorganic base include alkali metal hydrides such as sodium hydride and lithium hydride; alkaline earth metal hydrides such as calcium hydride; Alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide hydroxide, alkali metal or alkaline earth metal carbonates or bicarbonates such as sodium carbonate, carbon dioxide lime, sodium bicarbonate, hydrogen bicarbonate; Halogenated compounds of alkali metals or alkaline earth metals such as potassium iodide, cesium fluoride and potassium iodide Thing;
  • Examples of the organic base include alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, lithium methoxide, sodium ethoxide, lithium ethoxide, sodium citrate butoxide, potassium citrate, and trialkyla such as triethylamine and ethyldiisopropylamine.
  • a pyridine derivative which may be included; and a nitrogen-containing heterocyclic compound such as 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-indene.
  • alkyl metal alkoxides nitrogen-containing hetero compounds, hydroxides of alkali metals or alkaline earth metals are preferable, and potassium butyrate, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7 —Dendecene and alkali hydroxide are more preferred, and more preferred are hydroxylated limes.
  • Alcohol hydroxides, especially hydroxylation steams, can be suitably used because isomerization does not proceed during the reaction.
  • the amount of the base to be used may be 1 to 15 times (mole), preferably 1 to 3 times, the number of moles of the compound (IV).
  • the yield is improved by adding an additive, and examples of the additive include a phase transfer catalyst and molecular sieves.
  • phase transfer catalyst examples include tetranormal hexylammonium chloride, trimethylbenzylammonium chloride, triethylbenzylammonium chloride, trimethylphenylammonium chloride, tetramethylammonium chloride, and tetrabutylammonium hydrogensulfate.
  • Grade ammonium salts; and crown ethers such as 18-crown-16 and 15-crown-15.
  • phase transfer catalyst As the additive, a phase transfer catalyst is preferable, and among them, a lipophilic quaternary ammonium salt is preferable.
  • phase transfer catalysts tetranormal hexylammonium chloride, trimethylbenzylammonium chloride, triethylbenzyl Quaternary ammonium salts such as ammonium chloride, trimethylphenylammonium chloride and tetrabutylammonium hydrogensulfate are preferred.
  • the amount of the phase transfer catalyst used may be in the range of 1% to 100% based on the number of moles of the compound (II), and is preferably about 3% to 30%.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the base and the solvent used, but is preferably ⁇ 78 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably room temperature to 60 ° C., and more preferably about room temperature.
  • the reaction time may be in the range of 1 to 24 hours, and usually ends in about 1 to 12 hours.
  • the compound (V), which is a product, can be used in the next step without isolation, and the step from compound (IV) to compound (VI) can be performed continuously.
  • the compound represented by the formula (V) is obtained by intramolecular ring closure of the compound represented by the formula (V). This step may be carried out by treating in a solvent in the presence of a base and a phase transfer catalyst.
  • any of an inorganic base and an organic base can be used.
  • the inorganic base include alkali metal hydrides such as sodium hydride and lithium hydride; alkaline earth metal hydrides such as calcium hydride; water Alkali metal hydroxides such as sodium oxide and hydroxylating lime; alkali metal or alkaline earth metal carbonates or bicarbonates such as sodium carbonate, carbonated lime, sodium bicarbonate and hydrogen carbonate lime; Alkali metal or alkaline earth metal halides such as potassium fluoride, cesium fluoride and potassium iodide;
  • organic base examples include alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, lithium methoxide, sodium ethoxide, lithium ethoxide, sodium i-butyroxide, potassium i-butyroxide, and triethyl such as triethylamine and ethyldiisopropylamine.
  • alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, lithium methoxide, sodium ethoxide, lithium ethoxide, sodium i-butyroxide, potassium i-butyroxide
  • triethyl such as triethylamine and ethyldiisopropylamine.
  • Alkylamines N, N-dialkylaniline derivatives having an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as N, N-dimethylaniline and N, N-ethylylaniline; carbon atoms of pyridine, 2,6-lutidine and the like
  • a pyridine derivative which may have 1 to 4 alkyl substituents; a nitrogen-containing heterocyclic compound such as 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -17-ndecene; and the like.
  • the base is preferably a hydroxide of an alkali metal or an alkaline earth metal or an alkyl metal alkoxide, and is preferably potassium hydroxide or potassium butoxide, more preferably potassium hydroxide.
  • the amount of the base used is usually in the range of 0.1 to 15 times (mole) with respect to the number of moles of the compound (V), and is preferably about 1 to 3 times.
  • the reaction in this step can be promoted by performing the reaction in the presence of a phase transfer catalyst.
  • phase transfer catalyst examples include tetranormal hexylammonium chloride, trimethylbenzylammonium chloride, triethylbenzylammonium chloride, trimethylphenylammonium chloride, tetramethylammonium chloride, and tetrabutylammonium hydrogensulfate.
  • phase transfer catalysts tetranormal hexyl ammonium chloride, trimethylbenzylammonium chloride, triethylbenzylammonium chloride, trimethylphenylammonium chloride, tetramethylammonium chloride, tetrabutylammonium hydrogen chloride Quaternary ammonium salts such as phytate are preferred.
  • the amount of the phase transfer catalyst to be used may be in the range of 1% to 100% (mol) based on the number of moles of the compound (IV), and is preferably about 3% to 30%.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • Aliphatic hydrocarbons such as n-hexane and n-pentane; aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene and xylene; Halogenated hydrocarbons such as form, methylene chloride, and 1,2-dichloroethane; ether solvents such as ethyl ether, diisopropyl ether, methyl t-butyl ether, tetrahydrofuran, and 1,4-dioxane; acetone, methyl ester Ketone solvents such as tyl ketone; amide solvents such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane and chloroform; acetic acid Ester solvents such as methyl and ethyl acetate; methanol, ethanol, propanol, isoprop
  • an aromatic hydrocarbon solvent an amide solvent, a ketone solvent, a halogenated hydrocarbon solvent is preferable, and toluene, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, acetone, dichloromethane, etc.
  • amide solvents such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the base and the solvent used, but is preferably from 78 ° C to the boiling point of the solvent, preferably from 40 ° C to 80 ° C, more preferably about 60 ° C. .
  • the reaction time may be in the range of 1 to 24 hours, and usually ends in about 2 to 16 hours.
  • the compound (VI) can be obtained at once by mixing the compound (IV) with a methylenemalonic acid dialkyl ester derivative and treating it in the presence of a base. That is, this is a method for producing the compound (V I) at a stroke without isolating the compound (V) from the compound (IV). In both cases, the reaction can be carried out using a phase transfer catalyst.However, the step of obtaining compound (V) is carried out at room temperature, while the ring-closing step of compound (V) is heated to about 60 ° C. By carrying out in a state, the products of each step can be obtained with excellent yield and purity.
  • the dialkyl methylenemalonic acid derivative may be used in an amount of 1 to 4 times (mole), preferably 1.5 to 3 times, the number of moles of the compound (IV).
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • Aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene; ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, and 1,4-dioxane; acetone Solvents such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane and chloroform; methyl acetate And ester solvents such as ethyl acetate; alcohol solvents such as methanol, ethanol and isopropanol; and the like.
  • aromatic hydrocarbon solvents aromatic hydrocarbon solvents, amide solvents, ketone solvents, and halogen solvents are preferable, and toluene, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, acetone, dichloromethane, and the like are particularly preferable. preferable.
  • an inorganic base As the base, either an inorganic base or an organic base can be used.
  • the inorganic base include alkali metal hydrides such as sodium hydride and lithium hydride; alkaline earth metal hydrides such as calcium hydride; Alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and hydroxylated lime; carbonates or bicarbonates of alkali metals or alkaline earth metals such as sodium carbonate, carbonated lime, sodium bicarbonate, hydrogenated lime, etc.
  • Alkali metal such as potassium iodide, cesium fluoride, potassium iodide or the like;
  • Examples of the organic base include alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, lithium methoxide, sodium ethoxide, lithium ethoxide, sodium tert-butoxide, potassium yu-sharybutoxide; and triethylamine, ethyldiisopropylamine.
  • alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, lithium methoxide, sodium ethoxide, lithium ethoxide, sodium tert-butoxide, potassium yu-sharybutoxide
  • triethylamine ethyldiisopropylamine.
  • N N-Dialkylaniline derivatives having an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, such as N, N-dimethylaniline and N, N-Jetylaniline; pyridine, 2,6-lutidine, etc.
  • a pyridine derivative which may have an alkyl substituent having 1 to 4 carbon atom
  • alkyl metal alkoxides preferred are alkyl metal alkoxides, nitrogen-containing heterocyclic compounds, hydroxides of alkali metals or alkaline earth metals, and potassium tertiary butoxide, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] Pendene and alkali hydroxide are more preferred, and potassium hydroxide is more preferred.
  • the amount of the base to be used may be 2 to 6 moles, preferably 2 to 4 moles, per 1 mole of the compound (IV).
  • the yield is improved by adding an additive, and examples of the additive include a phase transfer catalyst and molecular sieves.
  • phase transfer catalyst examples include quaternary ammonium salts such as tetra-normal hexyl ammonium chloride and tetra-normal hexyl ammonium salt; crown ethers such as 18-crown-6, 15-crown-15, and the like. Can be mentioned.
  • a phase transfer catalyst is preferable, and a lipophilic quaternary ammonium salt is particularly preferable.
  • the amount of the additive to be used may range from 1 to 100%, preferably from 5 to 30%, based on the number of moles of the compound (IV).
  • the reaction temperature is not particularly limited as long as it is up to the boiling point of the solvent, but is preferably in the range of room temperature to 60 ° C.
  • the reaction time depends on the reaction temperature, but may be in the range of 1 hour to 3 days.
  • a base 1.5 times (mole) with respect to the number of moles of compound (IV), such as potassium hydroxide
  • a phase transfer catalyst is added in the presence of a phase transfer catalyst, and the mixture is added at room temperature.
  • the reaction solution is heated to 60 ° C., the same amount of base is further added, and the mixture is stirred for about 5 hours to obtain a target substance.
  • the reaction may be performed by increasing the reaction temperature by adding a base, whereby the ring closure reaction can be carried out at once. .
  • Step from compound (IV) to compound (VI I) Compound (VII) can be obtained by treating compound (IV) in the presence of a base to effect intramolecular ring closure.
  • any of an inorganic base and an organic base can be used.
  • the inorganic base include alkali metal hydrides such as sodium hydride and lithium hydride; alkaline earth metal hydrides such as calcium hydride; Alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and hydroxylic lime; Alkali metal hydroxides such as sodium carbonate, carbonic lime, sodium bicarbonate, hydrogencarbonate lime and alkaline earth metal Carbonates or hydrogencarbonates; halogenated compounds of alkali metals or alkaline earth metals such as potassium fluoride, cesium fluoride and potassium iodide; and the like.
  • organic base examples include alkali metal or alkaline earth metal such as sodium methoxide, lithium methoxide, magnesium methoxide, sodium ethoxide, lithium ethoxide, magnesium ethoxide, sodium thi-butoxide, and potassium thi-butoxide.
  • Alkoxides Alkyl lithiums such as n-butyllithium, methyllithium, and lithium diisopropylamide; Trialkylamines such as triethylamine, ethyldiisopropylamine; C1 to N, N-dimethylaniline, N, N-ethylylaniline and the like N, N-dialkylaniline derivatives having an alkyl group of 4; pyridine derivatives which may have an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, such as pyridine and 2,6-lutidine; 1,8-diazabicyclo [5] . 4.0 Nitrogen-containing heterocyclic compounds such as undes-1-ene (DBU) and 1,8-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN); and the like.
  • DBU undes-1-ene
  • DBN 1,8-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene
  • alkali metal or alkali metal carbonates alkali metal hydroxides, alkyl metal alkoxides and metal hydrides are preferred, specifically potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium citrate butoxide, Sodium citrate butoxide (t-BuONa) and sodium hydride are particularly preferred.
  • the base may be used in an amount of 1 to 15 times (mole), preferably about 1 to 3 times, the number of moles of the compound (IV).
  • an additive examples include a phase transfer catalyst and molecular sieves.
  • the phase transfer catalyst include quaternary ammonium salts such as tetranormal hexylammonium chloride, tetranormal hexylammonium chloride, tetrabutylammonium bromide, and benzyltriethylammonium chloride.
  • reaction was carried out in the presence of an alkali metal or alkaline earth metal iodide such as potassium iodide or sodium iodide and a crown ether such as 18-crown-16 and 15-crown-15. Is also good.
  • an alkali metal or alkaline earth metal iodide such as potassium iodide or sodium iodide
  • a crown ether such as 18-crown-16 and 15-crown-15. Is also good.
  • a phase transfer catalyst is preferable, and a lipophilic quaternary ammonium salt is particularly preferable.
  • the amount of the additive to be used may range from 1 to 100%, preferably from 5 to 30%, based on the number of moles of the compound (IV).
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • Aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, and xylene; fats such as n-hexane, n-pentane, and cyclohexane Aromatic hydrocarbons; ether solvents such as Jethyl ether, diisopropyl ether, 1,2-dimethoxyethane, methyl t-butyl ether (MTBE), tetrahydrofuran, 1,4-dioxane; acetone, methyl ethyl ketone Amide solvents such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane and chloroform; esters such as methyl acetate and ethyl acetate Alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol and t-but
  • an amide solvent is preferable, and N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetoamide are particularly preferable.
  • the reaction temperature is not particularly limited, and the reaction can be carried out in the range of 178 ° C to the boiling point of the solvent, preferably in the range of room temperature to the solvent.
  • the reaction time depends on the reaction temperature, but may be in the range of 15 minutes to 12 hours.
  • R 11 is a phenyl group (this phenyl group is a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a halogenoalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, , One or more groups selected from the group consisting of a carbamoyl group and a cyano group, which may have one or more.), A camphor group (this camphor group is a halogen atom , A nitro group, a carbamoyl group, a cyano group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a halogenoalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms.
  • methanesulfonic acid methanesulfonic acid, paratoluenesulfonic acid, or sulfonic acid is preferred.
  • Solvents used for salt formation include hydrocarbon solvents such as n-hexane and n-pentane; aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene and xylene; methanol, ethanol, propanol, isopropanol and n-hexane.
  • Alcohol solvents such as butanol and t-butanol; ether solvents such as methyl ether, diisopropyl ether, methyl t-butyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane; N, N Amide solvents such as dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; halogenated hydrocarbon solvents such as chloroform, methylene chloride and 1,2-dichloroethane; In addition, water, acetonitrile, acetates, acetone and the like can be mentioned. These solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • aromatic hydrocarbons such as toluene, acetates, and acetone are preferred.
  • the amount of the solvent to be used is usually about 1 to 100 times by weight, preferably about 2 to 50 times by weight.
  • the temperature at which the target salt is crystallized is not constant, but it may be a temperature condition that is generally used, specifically, a temperature between ice cooling and the boiling point of the solvent used.
  • the solvent may be changed to the solvent used for salt formation, and sulfonic acid may be added after the completion of the ring closure reaction to compound (VII). It goes without saying that the reaction solution after ring closure can be treated and isolated by ordinary procedures to form a salt.
  • the formed salt may be converted into a free form by treating it with an alkali, for example, an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, an alkali metal carbonate such as sodium carbonate or potassium carbonate, or the like.
  • a base such as an alkali metal hydrogen carbonate such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate can be used. These bases are usually used as an aqueous solution, and the educt can be isolated by a method such as extraction.
  • Step from compound (VII) to compound (VI) Compound (VI) can be obtained by reacting compound (VI I) with a dialkyl methylenemalonic acid ester derivative.
  • the compound (VII) is added with a dialkyl methylenemalonate derivative and heated, or the compound (VII) and the methylenemalonic acid dialkylester derivative are treated in a solvent in the presence of a base to give the compound (VI ) Is obtained.
  • the reaction can be performed without a solvent or in a solvent, and any solvent that can be used may be any solvent that does not affect the reaction.
  • aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene can be mentioned.
  • the reaction is preferably carried out without a solvent or using an aromatic hydrocarbon solvent such as toluene, toluene or xylene as a solvent.
  • the reaction temperature is not particularly limited as long as it is up to the boiling point of the solvent, but is preferably in the range of 100 ° C to 160 ° C.
  • the reaction time depends on the reaction temperature, but is usually completed in 1 hour to 1 day.
  • the dialkyl methylenemalonic acid derivative may be used in an amount of 1 to 3 times (mole), preferably 1.05 to 2 times, the number of moles of the compound (VII).
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • Aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene; ether solvents such as getyl ether, tetrahydrofuran and 1,4-dioxane; acetone And ketone solvents such as methylethyl ketone; amide solvents such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetoamide; halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane and chloroform; methyl acetate; Ester solvents such as ethyl acetate; alcohol solvents such as methanol, ethanol, and isopropanol; and the like.
  • an aromatic hydrocarbon solvent an amide solvent, a ketone solvent, or a halogen solvent is preferable.
  • toluene, N, N-dimethylformamide, acetone, and dichloromethan solvent are preferable. Tan is preferred.
  • any of an inorganic base and an organic base can be used.
  • the inorganic base include alkali metal hydrides such as sodium halide and lithium halide; alkaline earth metal hydrides such as calcium halide; sodium methoxide; Alkali metal alkoxides such as lithium methoxide, sodium ethoxide, lithium ethoxide, sodium tertiary butoxide; potassium citrate butoxide; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; sodium carbonate, carbonate Alkali metal or alkaline earth metal carbonate or bicarbonate, such as potassium lime, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate; Alkali metal, such as potassium fluoride, cesium fluoride, iodide lime Or halogenation of alkaline earth metals B) a compound;
  • organic base examples include trialkylamines such as triethylamine and ethyldiisopropylamine; aniline derivatives having an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as N, N-dimethylaniline and N, N-getylaniline; pyridine; A pyridine derivative which may have an alkyl substituent having 1 to 4 carbon atoms, such as lutidine; a nitrogen-containing heterocyclic compound such as 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-indene; be able to.
  • trialkylamines such as triethylamine and ethyldiisopropylamine
  • aniline derivatives having an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as N, N-dimethylaniline and N, N-getylaniline
  • pyridine A pyridine derivative which may have an alkyl substituent having 1 to 4 carbon atoms, such as lutidine
  • Alkyl metal alkoxides are preferable as the base, and potassium tert-butoxide is particularly preferable.
  • the amount of the base to be used may be 1 to 3 times (mole), preferably 1 to 2 times, the number of moles of the compound (VII).
  • the reaction time depends on the reaction temperature, but is completed in 1 hour to 1 day.
  • the compound (VI) can be produced from the compound (I) by carrying out the method described above, but it is considered that the compound can also be produced by the following steps in addition to these methods.
  • the obtained compound (VI-a) can be converted to levofloxacin by a known method, the outline of which is as follows. That is, the compound (VI-a) is heated and ring-closed together with polyphosphoric acid or an ester thereof to be converted into a tricyclic carboxylate compound. The carboxylic acid ester is then hydrolyzed under basic or acidic conditions to convert it to a tricyclic carpone oxidized compound.
  • Lepofloxacin can be obtained by reacting the tricarboxylic acid compound with 4-methylbiperazine in the presence of a base.
  • the base may be an inorganic base or an organic salt machine. Examples of the inorganic base include carbonates and bicarbonates of alkali metals or alkaline earth metals.
  • Examples of the organic salt machine include a trialkylamine and a nitrogen-containing heterocyclic compound. Specifically, triethylamine, triptylamine, ethyldiisopropylamine, etc., 4-methylmorpholine, dimethylaminopyridine, etc., or 4-methylpiperazine may be used in excess to double as a base. This reaction often uses a solvent, and dimethyl sulfoxide can be used. In the reaction of 4-methylpiperazine, It is more effective to carry out the reaction of this carboxylic acid with a dihalogenoboron chelate compound instead of the tricarboxylic acid compound.
  • This dihalogenoboron chelate compound may be obtained by reacting a tricyclic carboxylic acid compound with a trihalogenoboron compound, but it is convenient to use a complex of a trihalogenoboron compound and an ether compound. For example, a getyl ether complex / tetrahydrofuran complex and the like. On the other hand, a fluorine atom is preferred as the halogen atom.
  • a dihalogenoboron chelate compound of carboxylic acid can be obtained.
  • the reaction with 4-methylbiperazine may be carried out in the presence of a base in a solvent in the same manner as above.
  • the dihalogenoboron chelate compound of a carboxylic acid can be obtained in one step by heating the compound (VI-a) with a complex of a dihalogenoboron compound, preferably an ether compound, in a solvent such as acetic anhydride. be able to. After the reaction with 4-methylpiperazine, it is necessary to remove (hydrolyze) the chelate, which can be removed and cleaved by heating in a protic solvent in the presence of a base. For example, heating conditions in an alcohol solvent in the presence of a trialkylamine can be exemplified. Specifically, heating and stirring may be performed in ethanol in the presence of triethylamine. Best form to carry out the invention
  • methyl D-lactate (8.5 g) and 2,6-lutidine (11.4 g) were dissolved in dichloromethane (100 ml), and trifluoromethanesulfonic anhydride (25.4 g) was added. After the dropwise addition, the temperature was raised to room temperature, followed by stirring for 30 minutes. The mixture was cooled again to 0 ° C, a dichloromethane solution (30 ml) of 2,3,4-trifluoroaniline (12.0 g) was added dropwise, and the mixture was stirred at the same temperature for 17 hours. Hydrochloric acid (0.5 mo 1/1) was added to this solution, and the mixture was extracted with dichloromethane.
  • Methyl 2- (2,3,4-trifluorofluorinylino) propionate (46.64 g) is dissolved in methanol (130 ml), and sodium hydroxide aqueous solution (3 mo 1 / 1; 100 ml) was added slowly. After stirring at room temperature for 3 hours, the solvent was distilled off. After water was added to the residue and washed with chloroform, hydrochloric acid (6 mo 1/1) was gradually added to the aqueous layer until the pH reached 1, and the aqueous layer was extracted with diisopropyl ether (IPE). After the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off to obtain the title compound (43.7 g) as white crystals.
  • IPE diisopropyl ether
  • (2S) 1- (2,3,4-Trifluoroalilino) monopropionic acid (219 mg; 99% ee) was dissolved in ethanol (2 ml), and hydrochloric acid (5 mol / l; 0 .2 ml) was added. After the reaction solution was heated under reflux for 6 hours, the solvent was distilled off. To the obtained residue was added chloroform, and the organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporation of the solvent, the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography.
  • Methyl 2-propionate (2.0 g) is suspended in 0.1 M phosphate buffer (pH 6.5; 400 ml), and Protease N (Amano) 0.4 g) from a bacterium belonging to the genus Bacillus, and gently stirred. Further, stirring was continued for 14 hours while maintaining the mixture at 30 ° C. Methylene chloride was added to the reaction solution, and the denatured protein was removed by filtration through Celite, followed by separation. The organic layer was treated with 5% aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated saline. It was washed and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Microbial cells (IAM-1623: Bacillus subtilis) were cultured in a bouillon medium (pH 7.0; 50 ml) at 30 ° C for 14 hours. After removing the medium from the obtained culture by centrifugation, the cells were freeze-dried to obtain freeze-dried cells.
  • Microbial cells IF0-1575: Digoscus helenicas
  • MY medium pH 6.0
  • Example 50 2- (2,3,4-trifluoroalirino) monopropionic acid
  • Potassium carbonate (1.66 g) was suspended in DMAc (18 ml), and 140 ° C (2 R) — 2- (2,3,4-trifluoroalirino) methyl monopropionate (2.33 g, A 54% ee) DMAc solution (5 ml) was added dropwise. The mixture was stirred at the same temperature for 2 hours. An aqueous solution of potassium hydroxide (3 mol 1/1) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred for 15 minutes, adjusted to pH 2 with hydrochloric acid (6 mol / 1), extracted with methyl t-butyl ether, and extracted with magnesium sulfate.
  • Example 51 (2S) -2- (2,3,4-trifluoroalilino) -111 propanol Sodium borohydride (1.2 g) was dissolved in IPA (50 ml) under an ice bath. After adding methanol (5 ml), an IPA solution of the compound (5.0 g) obtained in Example 1 was added dropwise.
  • Example 53 (2S) -2-1- (2,3,4-trifluoroalirino) -propanol
  • Example 55 (2 S) —2— (2,3,4-trifluoroarilino) monopropanol
  • Example 56 (2S) -2- (2,3,4-trifluoroalirino) monopropanol
  • Example 60 (2S) —2— (2,3,4-tritrifluoroalirino) monopropanol
  • Example 6 1 (2S) 1-2-(2,3, 4-trifluorofluorinyl) 1-propanol
  • Example 62 (2S) -2- (2,3,4-trifluoroalirino) 1-propanol
  • Example 63 Getyl [2,3,4-trifluoro [(1S) —2-hydroxy-1-methylethyl] anilino] methylenemalonate
  • Example 67 Dimethyl [2,3,4-trifluoro [(1S) -2-hydroxy-1-methyltylethyl] anilino] methylenemalonate
  • Example 51 The compound (103 mg) obtained in Example 51 and dimethyl methoxymethylenemalonate (87 mg) were dissolved in toluene (3 ml), and the mixture was heated under reflux for 21 hours. The residue was filtered off, and the solvent was distilled off. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography to give 125 mg (72%) of the title compound as white crystals.
  • Example 69 Getyl [2,3,4-trifluoro [(1S) -2-hydroxy-1-metylethyl] anilino] methylene malonate
  • Example 70 Getyl [2,3,4-trifluoro [(1S) —2-hydroxy-1-methyl tylethyl] anilino] methylene malonate
  • Example 71 1 Getyl [(3S) -7,8-difluoro-3-methyl-2,3-dihydro-4H- [1,4] benzoxazin-1-yl] methylene malonate
  • Example 72 Getyl [(3S) —7,8-difluoro-3-methyl-1,2,3-dihydro-4H- [1,4] benzoxazin-1-yl] methylenemalonate
  • Example 73 Getyl [(3S) —7,8-difluoro-3,4-dihydro-3-methyl—2H— [1,4] benzoxazin-1-yl] methylene malonate
  • Example 74 Getyl [(3S) -7,8-difluoro-3,4-dihydro-3-methyl-2H- [1,4] benzoxazin-14-yl] methylenemalonate
  • Example 79 (3S)-(+) — 7,8-difluoro-3,4-dihydro-3-methyl-2H- [1,4] benzoxazine
  • Example 80 (3S) -7,8-Difluoro-3-methyl-1,4, dihydro-1 2H— [1,4] benzoxazine.p-toluenesulfonate
  • DMAc (8m1) is added to sodium butyric butoxide (t-BuONa; 748mg), heated and dissolved at 80 ° C, and (2S) -2- (2,3,4-) Trifluoroalirino)
  • t-BuONa sodium butyric butoxide
  • (2S) -2- (2,3,4-) Trifluoroalirino) A solution of propanol (1.0 g; 99.8% ee) in DMAc (2 ml) was added. After stirring for 30 minutes and allowing to cool, water (30 ml) was added at room temperature, and the mixture was extracted three times with ethyl acetate (AcO Et; 20 ml).
  • the extracted organic layer was concentrated under reduced pressure, and the obtained solution was added dropwise to a solution of p-toluenesulfonic acid monohydrate (927.5 mg) in AcOEt (10 ml). After stirring at room temperature for another 1 hour, the crystals were collected by filtration while washing with AcOEt (7 ml). The obtained wet product was dried under reduced pressure to give the title compound (1.6 g) as white crystals.
  • Example 82 (3S) -17,8-difluoro-13-methyl-3,4-dihydro-12H- [1,4] benzoxazine.p-toluenesulfonate
  • Example 83 (3S) -17,8-difluoro-3-methyl-3,4-dihydro-2H— [1,4] benzoxazine
  • Example 86 (3S) -1,7,8-difluoro-3-methyl-3,4-dihydro-1 2H— [1,4] benzoxazine.methanesulfonate
  • DMF (18 ml) was added to NaH (262 mg), and 80. Heat and dissolve in C, and at the same temperature, add DMF (2 ml) solution of (2S)-2- (2,3,4-trifluoroalirino) monopropanol (1.0 g, 99.8% ee). added. Stir for 30 minutes and allow to cool, then water at room temperature (30 m 1), and extracted three times with Ac0Et (20 m 1). The organic layers were combined and concentrated under reduced pressure, and the resulting solution was added to a solution of methanesulfonic acid (468.4 mg) in AcOEt (5 ml). The mixture was further stirred at room temperature for 1 hour, and the crystals were collected by filtration while washing with AcOEt (5 ml).
  • Example 87 (3S) -7,8-difluoro-1-3-methyl-1,4-dihydro-1 2H— [1,4] benzoxazine
  • Example 90 (3S) —7,8-difluoro-1-3-methyl-3,4-dihydro-1-H— [1,4] benzoxazine ′ (f) monocamphorsulfonic acid salt
  • Example 91 (3S) -7,8-difluoro-3-methyl-1,3,4-dihydro-1 2H— [1,4] benzoxazine
  • Example 93 Getyl [(3S) —7,8-difluoro-3-methyl-2,3-dihydro-4H- [1,4] benzoxazine-4-yl] methylenemalonate
  • This chelate (310 mg) was dissolved in dimethylsulfoxide (6 ml), and triethylamine (0.32 ml) and N-methylpyrazine (0.13 ml) were added. After stirring for 7 hours, the mixture was dried under reduced pressure. The residue was washed with getyl ether, dissolved in 95% ethanol (20 ml) containing triethylamine (0.5 ml), and heated under reflux for 8 hours. The residue obtained by cooling to dryness under reduced pressure was dissolved in dilute hydrochloric acid (5%) and separated from the chromate form. The aqueous layer was adjusted to pH 11 with sodium hydroxide (lmo 1/1), and then hydrochloric acid (lmol / l 1) at pH 7.
  • Example 102 (3S)-(-) — 9-fluoro-1-3-methyl-1- 10- (4-methyl-1--1-piperazinyl) -17-oxo-1, 2,3-dihydro-17H-pyrido [ 1,2,3-de] [1,4] Benzoxazine-1-6-Rubonic acid (lepofloxacin)

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Description

明 細 ベンゾォキサジン誘導体の製造法およびその製造中間体 技 術 分 野
本発明は、 抗菌性化合物の製造に有用な中間体およびその製造法に関する。 背 景 技 術
(3 S) - (―) 9一フルオロー 3—メチルー 10— （4—メチルー 1ーピペラジニル） —7—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 7 H—ピリド [1， 2， 3— de] [1 , 4] ベンゾォ キサジン一 6—カルボン酸 （レポフロキサシン、 LVFX；特開昭 62 -252790号公 報）
Figure imgf000003_0001
は優れた合成抗菌剤として知られている。
このレボフロキサシンの製造中間体として、 式 （VI— a)
Figure imgf000003_0002
(式中、 X1および は、 各々独立してハロゲン原子を表し、
Rsおよび Rf は、 各々独立してアルキル基を表す。 ）
で表される化合物 （以下、 化合物 （VI— a) と表し、 他の式で表される化合物も同様に表 す。 ） は有用である。
また、 ラセミ体の 9一フルオロー 3—メチルー 10— （4—メチルー 1—ピペラジニル） 一 7—ォキソ一2, 3—ジヒドロ一 7 H—ピリド [1， 2， 3—de] [1, 4] ベンゾォ キサジン一 6—力ルボン酸 （オフロキサシン、 0FLX)
Figure imgf000004_0001
の中間体として、 式 （VI)
Figure imgf000004_0002
(式中、 X1および X2は、 各々独立してハロゲン原子を表し、 Rsおよび Rf は、 各々独立してアルキル基を表す。 ） で表される化合物は有用である。
この化合物 （VI— a) の、 従来の製造法を次に示す。
Figure imgf000005_0001
Chinese Chemical Letters Vol.6, NolO, 857(1995)
図に示した製造法において、 特許第 2 6 1 2 3 2 7号記載の方法は塩基性または酸性条件 下でェピメリゼ一シヨンが起こり、 光学活性な （R ) — H P N Bの収率が低下するという欠 点があった。
また、 特許第 2 7 7 1 8 7 1号記載の方法は微生物による還元法であるが、 原料と生成物 の物性の隔たりが小さく、 生成物の精製が煩雑であった。
さらに、 特許第 2 5 7 3 2 6 9号記載の方法は、 還元剤として使用する不斉水素化ァシル ォキシホウ素アルカリ金属が高価で、 工業的製造法としては改良の余地があった。
あるいは、 特公平 7— 2 0 9 4 6号公報記載の光学分割法は、 理論上 5 0 %生じる不要な 異性体の再利用法について検討しなければならなかった。
また、 米国特許第 5 6 4 4 0 5 6号記載の製造法は、 ラセミ体の反応について示されたも のであり、 レポフロキサシンの製造については得られた生成物を光学分割しなければならず 、 不要な異性体のラセミ化または反転が必要であった。 なお、 この明細書には光学活性体の 実験例は示されていなかった。
そして、 中国の文献 (Chinese Chemical Letters Vol.6, No.10,857-860( 1995)) 記載の方 法では保護基の p—トルエンスルホニルォキシ基の脱保護のために工程数が増加してしまう という欠点があった。 発 明 の 開 示
本願発明は、 レポフロキサシンの製造のための重要な中間体である化合物 （V I— a ) を 従来の方法に比較して、 安価にまた短工程で合成でき、 工業的製造法として優れた方法であ る。 本発明者らは鋭意検討した結果、 次の合成経路によってレポフロキサシンの中間体を製 造することで目的が達成できることを見出して本願発明を完成した。 本願発明による、 化合 物 （I ) から化合物 （V I ) への製造の工程図を下記に示す。
Figure imgf000007_0001
すなわち本発明は、 レボフロキサシンを工業的有利に製造するために該化合物の中間体で ある式 （V I—a )
Figure imgf000007_0002
の化合物を工業的有利に製造する方法を提供す るものであるが、 本発明は以下の各方法に関 するものである。
Proces s A：
式 （I)
Figure imgf000008_0001
で表される化合物と式 （I I一 1— a)
R1
H。C、人 COORJ (11-1 -a) で表される化合物とを、 塩基存在下に反応させて式 （I 一 a)
(lll-1-a)
Figure imgf000008_0002
で表される化合物を得、 この化合物を還元して式 （IV— a)
Figure imgf000008_0003
で表される化合物とし、 この化合物と式
Figure imgf000008_0004
で表される化合物とを反応させて式 （V— a)
Figure imgf000008_0005
で表される化合物を得、 この化合物を塩基存在 下に処理する方法 Proces s B
式 （I)
Figure imgf000009_0001
で表される化合物と式 （I I— 2— a)
R1
H。C OR4 (II -2-a) で表される化合物を、 塩基存在下に反応させて式 （I I I一 2— a)
(lll-2-a)
Figure imgf000009_0002
で表される化合物を得、 この化合物の水酸基の保護基 （置換基 R4) を除去して式 （IV— a )
Figure imgf000009_0003
で表される化合物とし、 この化合物と式
Figure imgf000009_0004
で表される化合物とを反応させて式 （V— a)
Figure imgf000009_0005
で表される化合物を得、 この化合物を塩基存在 下に処理する方法 Proces s C
式 （I)
Figure imgf000010_0001
で表される化合物と式 （I l-a) R1
HaC^ COOR3 (11-1 -a) で表される化合物とを、 塩基存在下に反応させて式 （I -l-a)
(II 1-1 -a)
Figure imgf000010_0002
で表される化合物を得、 の化合物を還元して式 （IV— a)
Figure imgf000010_0003
で表される化合物とし、 この化合物を塩基存在下に処理して式 （VI I— a)
Figure imgf000010_0004
で表される化合物を得、 この化合物に式
Figure imgf000010_0005
で表される化合物を反応させる方法； Proces s D：
式 （I)
Figure imgf000011_0001
で表される化合物と式 （I I— 2— a)
R1
H。C OFT (II -2-a) で表される化合物を、 塩基存在下に反応させて式 （I I 1— 2— a)
(IH-2-a)
Figure imgf000011_0002
で表される化合物を得、 この化合物の水酸基の保護基 （置換基 R4) を除去して式 （IV— a )
Figure imgf000011_0003
で表される化合物とし、 この化合物を塩基存在下に処理して式 （VI I -a)
Figure imgf000011_0004
で表される化合物を得、 この化合物に式
Figure imgf000011_0005
で表される化合物を反応させる方法； Proces s E：
式 （I)
Figure imgf000012_0001
で表される化合物と式 （ I I一 1 )
Figure imgf000012_0002
で表される化合物とを、 塩基存在下に反応させて式 （I I I一 1)
Figure imgf000012_0003
で表される化合物を得、 この化合物を下記の Me t hod 1または 2の方法
Method 1
式 （I I 1— 1) で表される化合物において、 R3が水素原子でない化合物であるときは 、 該化合物をエステル不斉加水分解能を有する酵素、 微生物の培養液、 該微生物菌体、 または該微生物菌体処理物で処理し、 この処理の後に処理液から単離採取する方法。
Method 2
式 （I I 1— 1) で表される化合物において、 R3が水素原子である化合物であるときは 、 該化合物を光学活性有機塩基と反応させて光学分割する方法。 によって、 式
Figure imgf000012_0004
で表されるカルボン酸化合物を得、 この化合物を式
R7-OH
で表されるアルコールの存在下でエステル化して式
Figure imgf000013_0001
で表されるエステル化合物とし、 この化合物を還元して式 （IV— a)
Figure imgf000013_0002
で表される化合物とし、 この化合物と式
Figure imgf000013_0003
で表される化合物とを反応させて式 （V— a)
Figure imgf000013_0004
で表される化合物を得、 この化合物を塩基存在下に処理する方法
Proces s P
式 (I)
Figure imgf000013_0005
で表される化合物と式 （I I一 1) R1
H3C^COOR3 (11-1) で表される化合物とを、 塩基存在下に反応させて式 （I I I一 1)
Figure imgf000014_0001
で表される化合物を得、 この化合物を下記の Me t hod 1または 2の方法
Method 1
式 （I I I一 1) で表される化合物において、 R3が水素原子でない化合物であるときは 、 該化合物をエステル不斉加水分解能を有する酵素、 微生物の培養液、 該微生物菌体、 または該微生物菌体処理物で処理し、 この処理の後に処理液から単離採取する方法。
Met hod 2
式 （I I 1— 1) で表される化合物において、 R3が水素原子である化合物であるときは、 該化合物を光学活性有機塩基と反応させて光学分割する方法。 によって、 式
Figure imgf000014_0002
で表されるカルボン酸化合物を得、 この化合物を式
R7-0H
で表されるアルコールの存在下でエステル化して式 H3C、 COOR で表されるエステル化合物とし、 この化合物を還元して式 （IV— a)
Figure imgf000015_0001
で表される化合物とし、 この化合物を塩基存在下に処理して式 （VI I— a)
Figure imgf000015_0002
で表される化合物を得、 この化合物に式
Figure imgf000015_0003
で表される化合物を反応させる方法；
Proces s G
式
Figure imgf000015_0004
または、 式
Figure imgf000015_0005
で表される化合物に、 式
CHoCOCOOR3 で表される化合物を、 金属触媒の存在下に水素ガス雰囲気下で、 所望により脱水剤または酸 の存在下において反応させて式 （ I I I一 1 )
Figure imgf000016_0001
で表される化合物を得、 この化合物を下記の Me t hod 1または 2の方法
Method
式 （I I I一 1) で表される化合物において、 R3が水素原子でない化合物であるときは 、 該化合物をエステル不斉加水分解能を有する酵素、 微生物の培養液、 該微生物菌体、 または該微生物菌体処理物で処理し、 この処理の後に処理液から単離採取する方法。
Method 2
式 （I I 1— 1) で表される化合物において、 R3が水素原子である化合物であるときは 、 該化合物を光学活性有機塩基と反応させて光学分割する方法。 によって、 式
Figure imgf000016_0002
で表されるカルボン酸化合物を得、 この化合物を式
R7-0H
で表されるアルコールの存在下でエステル化して式
Figure imgf000016_0003
で表されるエステル化合物とし、 この化合物を 還元して式 （IV— a)
Figure imgf000017_0001
で表される化合物とし、 この化合物と式
Figure imgf000017_0002
で表される化合物とを反応させて式 （V— a)
Figure imgf000017_0003
で表される化合物を得、 この化合物を塩基存在下に処理する方法
Proces s H
式
Figure imgf000017_0004
または、 式
Figure imgf000017_0005
で表される化合物に、 式
CHoCOCOOR3
で表される化合物を、 金属触媒の存在下に水素ガス雰囲気下で、 所望により脱水剤または酸 の存在下において反応させて式 （ I I I一 1 )
Figure imgf000018_0001
で表される化合物を得、 この化合物を下記の Me t hod 1または 2の方法
Method 1
式 （I I I一 1) で表される化合物において、 R3が水素原子でない化合物であるときは 、 該化合物をエステル不斉加水分解能を有する酵素、 微生物の培養液、 該微生物菌体、 または該微生物菌体処理物で処理し、 この処理の後に処理液から単離採取する方法。
Method 2
式 （I I 1— 1) で表される化合物において、 R3が水素原子である化合物であるときは、 該化合物を光学活性有機塩基と反応させて光学分割する方法。 によって、 式
Figure imgf000018_0002
で表されるカルポン酸化合物を得、 この化合物を式
R7 - 0H
で表されるアルコールの存在下でエステル化して式
Figure imgf000018_0003
で表されるエステル化合物とし、 この化合物を還元して式 （IV— a)
Figure imgf000019_0001
で表される化合物とし、 この化合物を塩基存在下に処理して式 （VI I— a)
Figure imgf000019_0002
で表される化合物を得、 この化合物に式
Figure imgf000019_0003
で表される化合物を反応させる方法；
Proces s
式
Figure imgf000019_0004
で表される化合物に、 式
CH.COCOOR3
で表される化合物を反応させて、 式
Figure imgf000019_0005
で表される化合物を得、 この化合物を不斉還元して式 （I I I一 1— a) (111-1 -a)
Figure imgf000020_0001
で表される化合物を得、 この化合物を還元して式 （IV— a)
Figure imgf000020_0002
で表される化合物とし、 この化合物と式
COORb
Yヽ
COO 3 で表される化合物とを反応させて式 （V— a)
Figure imgf000020_0003
で表される化合物を得、 この化合物を塩基存在下に処理する方法
Proces s J
式
Figure imgf000020_0004
で表される化合物に、 式
CH.COCOOR3 で表される化合物を反応させて、 式 、N
H。C COOR3 で表される化合物を得、 この化合物を不斉還元して式 （I I I一 1— a )
Figure imgf000021_0001
で表される化合物を得、 この化合物を還元して式 （I V— a )
Figure imgf000021_0002
で表される化合物とし、 この化合物を塩基存在下に処理して式 （V I I— a )
(VI卜 a)
Figure imgf000021_0003
で表される化合物を得、 この化合物に式
Figure imgf000021_0004
で表される化合物を反応させる方法；
[上記の各式中、 X1、 および X3は、 各々独立してハロゲン原子を表し、 R1は、 脱離基 を表し、 R3は、 水素原子または力ルポキシル基の保護基を表し、 R<は、 水酸基の保護基を 表し、 Rsおよび RSは、 各々独立して炭素数 1から 6のアルキル基を表し、 R 7は、 カルポキ シル基の保護基を表し、 Yは、 炭素数 1から 6のアルコキシ基、 ハロゲン原子、 またはジァ ルキルアミノ基 （このアルキル基は炭素数 1から 6のアルキル基でよく、 両者は同一でも異 なっていてもよい。 ） を表す。 また、 以下で使用する置換基の定義も同じ内容の定義である o ] さらに本発明は、 上記の各 Proces sを構成する以下の各方法に関するものである。 Proces s G Hにおける式 （ I I I一 1 ) の化合物の製造法に関連して； 式 （1— 0)
Figure imgf000022_0001
(Zはニトロ基またはアミノ基を表す。 これ以外の基は既に定義した通りである。 ） で表される化合物と式
CH3COCOOR3
で表される化合物を、 所望により脱酸剤または酸の存在下で、 金属触媒の存在下に水素ガス 雰囲気下で処理することを特徴とする式 （I I I一 1)
Figure imgf000022_0002
で表される化合物の製造法；
R 3が水素原子である上記の式 （I I I— 1) の化合物の製造法
R3がメチル基である上記の式 （I I I一 1) の化合物の製造法
R 3がェチル基である上記の式 （ I I I一 1 ) の化合物の製造法
Zがァミノ基である上記の上記の式 （I I I一 1) の化合物の各製造法；
Zが二ト口基である上記の式 （ I I I一 1 ) の化合物の各製造法；
Zがァミノ基であり、 R 3が水素原子である上記の式 （I I I一 1) の化合物の製造法 Zがァミノ基であり、 R 3がメチル基である上記の式 （I I 1— 1) の化合物の製造法 Zがァミノ基であり、 R 3がェチル基である上記の式 （I I I一 1) の化合物の製造法
Zがニトロ基であり、 R 3が水素原子である上記の式 （I I I一 1) の化合物の製造法 Zがニトロ基であり、 R3がメチル基である上記の式 （I I 1— 1) の化合物の製造法 Zがニトロ基であり、 R 3がェチル基である上記の式 （I I I一 1) の化合物の製造法
Proces s E F G Hにおける単 一な光学異性体の分離を含む製造法に関連 して；
式 （I 1 )
Figure imgf000023_0001
で表される化合物のうちのエステル化合物を、 エステル不斉加水分解能を有する酵素、 微生 物の培養液、 該微生物菌体、 または該微生物菌体処理物で処理し、 この処理液から単離採取 することを特徴とする、 式
Figure imgf000023_0002
で表されるカルボン酸化合物の製造法；
式 （I I I一 1 )
Figure imgf000023_0003
で表される化合物のうちのエステル化合物を、 エステル不斉加水分解能を有する酵素、 微生 物の培養液、 該微生物菌体、 または該微生物菌体処理物の存在下に処理し、 この処理液から、 式
(lll-1 -b)
Figure imgf000023_0004
で表される化合物を分離除去することを特徴とする、 式
Figure imgf000024_0001
で表されるカルボン酸化合物の製造法；
式 （I I 1— 1 )
Figure imgf000024_0002
(II卜 1)
で表される化合物のうちのエステル化合物を、 エステル不斉加水分解能を有する酵素、 微生 物の培養液、 該微生物菌体、 または該微生物菌体処理物で処理し、 この処理液から単離採取 することを特徴とする、 式
Figure imgf000024_0003
(111-1 -a) で表される化合物のうちのエステル化合物の製造法；
式 （I I 1— 1 )
Figure imgf000024_0004
(||卜 1)
で表される化合物のうちのエステル化合物を、 エステル不斉加水分解能を有する酵素、 微生 物の培養液、 該微生物菌体、 または該微生物菌体処理物の存在下に処理し、 この処理液から、 式
Figure imgf000024_0005
で表されるカルポン酸化合物を分離除去することを特徴とする、 式
Figure imgf000025_0001
(lll-1 -a) で表される化合物のうちのエステル化合物の製造法；
R 3がメチル基である上記の各製造法；
R 3がェチル基である上記の各製造法；
処理に使用する酵素が、 エステラーゼ、 プロテア一ゼ、 またはキモトリブシンである上記の 各製造法；
微生物が、 バチルス属、 マイクロコッカス属、 またはァクチノマイセス属の細菌から選ばれ る微生物である上記の各製造法；
微生物が、 ァスペルギルス属、 リゾパス属、 ナンニ一ザ属、 またはぺニシリウム属のカビか ら選ばれる微生物である上記の各製造法；
微生物が、 キャンディダ属、 サッカロマイセス属、 またはジゴァスカス属の酵母から選ばれ る微生物である上記の各製造法； さらに、 P r o c e s s E、 F、 G、 Hにおける単一な光学異性体の分離を含む製造 法に関連して；
式
Figure imgf000025_0002
で示される化合物を、 光学活性有機塩基を用いて光学分割することを特徴とする、 単一の光 学異性体からなる 2— ( 2 , 3， 4一トリハロゲノア二リノ） 一プロピオン酸の製造法； 式
Figure imgf000026_0001
で表される化合物を光学活性有機塩基と処理し、 2— （2 , 3， 4一トリハロゲノアニリ ノ） —プロピオン酸の一方の光学異性体と光学活性有機塩基とのジァステレオマー塩を得、 次いで該ジァステレオマ一塩を酸処理することを特徴とする、 単一の光学異性体からなる 2 - ( 2， 3， 4一トリハロゲノア二リノ） 一プロピオン酸の製造法；
光学活性有機塩基が式
Figure imgf000026_0002
(式中、 A r y lは、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 力ルバモイル基、 炭素数 1から 6のアルキル基、 または炭素数 1から 6のアルコキシ基を有することもあるァリール基を意 味し、
R 8、 R 9および R 1 0は、 各々独立して、
①ハロゲン原子、 炭素数 1から 6のアルキル基、 炭素数 1から 6のハロゲノアルキル基、 炭 素数 1から 6のアルコキシ基、 ニトロ基、 力ルバモイル基、 もしくはシァノ基を有していて もよいフエニル基、
②ハロゲン原子、 炭素数 1から 6のアルキル基、 炭素数 1から 6のハロゲノアルキル基、 炭 素数 1から 6のアルコキシ基、 ニトロ基、 力ルバモイル基、 もしくはシァノ基を有していて もよいべンジル基、
③炭素数 1から 6のアルキル基、 または
④水素原子を意味する。 ）
で表される化合物である上記の単一の光学異性体の製造法；
光学活性有機塩基が 1ーフヱニルェチルァミンである上記の単一の光学異性体の製造法； 光学活性有機塩基が 1一 （P—トリル） ェチルァミンである上記の単一の光学異性体の製造 法；
光学活性有機塩基が 1一フエ二ルー 2— ( p—トリル） ェチルァミンである上記の単一の光 学異性体の製造法； さらに、 Proce s s E、 F、 G、 Hにおける単一な光学異性体の分離を含む製造法 に関連して；
式
Figure imgf000027_0001
で表されるカルボン酸化合物を、 式
R7 - 0H
で表される化合物および酸触媒の存在下で処理することを特徴とする、 式
Figure imgf000027_0002
で表されるエステル化合物の製造法；
式
Figure imgf000027_0003
で表されるカルボン酸化合物を、 式
R7-OH
で表される化合物および酸触媒の存在下で処理することを特徴とする、 式
Figure imgf000027_0004
で表されるエステル化合物の製造法； さらに、 Proces s E、 F、 G、 Hにおける単一な光学異性体の分離を含む製造法 に関連して；
式 （I I 1_ 1一 b)
(lll-1-b)
Figure imgf000028_0001
で表される化合物のうちのエステル化合物を、 塩基存在下に処理することを特徴とする、 ラ セミ体である式
Figure imgf000028_0002
で表される化合物のうちのエステル化合物の製造法；
塩基が含窒素複素環化合物である上記のエステル化合物の製造法；
塩基が 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデセ一 7—ェン （DBU) または 1， 8 —ジァザビシクロ [4. 3. 0] ゥンデセ一 5—ェン （DBN) である上記のエステル化合 物の製造法；
塩基がアル力リ金属またはアル力リ土類金属の炭酸塩である上記のエステル化合物の製造 法；
塩基が炭酸力リゥムである上記のエステル化合物の製造法； さらに、 Proce s s E、 F、 G、 Hにおける単一な光学異性体の分離を含む製造法 に関連して；
式 （I I I一 1一 b)
Figure imgf000028_0003
で表される化合物のうちのエステル化合物を、 塩基存在下に処理してラセミ化した後、 加 水分解することを特徴とする、 式
Figure imgf000029_0001
で表されるラセミ体のカルポン酸化合物の製造法；
塩基が金属アルコキシドである上記のラセミ体のカルボン酸化合物の製造法；
塩基が力リウムタ一シャリーブトキシドである上記のラセミ体のカルボン酸化合物の製造 法；
塩基がアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩である上記のラセミ体のカルボン酸化 合物の製造法；
塩基が炭酸力リゥムである上記のラセミ体のカルボン酸化合物の製造法；
Pro s e s s A、 B、 E、 G、 Iにおける式 （V— a) の化合物の製造法に関連し て；
式 （I V— a)
Figure imgf000029_0002
で表される化合物と式
Figure imgf000029_0003
で表される化合物とを、 塩基性条件下に反応させることを特徴とする式 （V— a)
Figure imgf000029_0004
で表される化合物の製造法 Pro s e s s A、 B、 E、 G、 Iにおける式 （V— a) の化合物の製造法に関連し て；
式 （V— a)
Figure imgf000030_0001
で表される化合物を、 塩性性条件下に反応させることを特徴とする式 （VI— a)
Figure imgf000030_0002
で表される化合物の製造法；
塩基性条件が、 塩基および相間移動触媒が共存する塩基性条件である上記の式 （VI— a) の化合物の製造法；
塩基がアル力リ金属水酸化物またはアル力リ土類金属水酸化物である上記の式 （V I— a) の化合物の製造法；
塩基が水酸化カリウムである上記の式 （VI— a) の化合物の製造法；
相間移動触媒が四級アンモニゥム塩またはクラウンエーテルである上記の式 （VI— a) の 化合物の製造法；
相間移動触媒が四級アンモニゥム塩である上記の式 （VI— a) の化合物の製造法； 四級アンモニゥム塩が、 テトラノルマルへキシルアンモニゥムクロライ ド、 トリメチルベン ジルアンモニゥムクロライ ド、 トリェチルベンジルアンモニゥムクロライド、 トリメチルフ ェニルアンモニゥムクロライド、 またはテトラプチルアンモニゥムハイドロゲンサルフエ一 トである上記の式 （VI— a) の化合物の製造法；
Proce s s A、 C、 E、 F、 G、 H、 I、 Jにおけるエステル化合物の還元工程に 関連して；
式 （I I I一 1一 a) (111-1 -a)
、 、COOR3 または式
Figure imgf000031_0001
で表される化合物を、 非プロトン性溶媒中、 水素化ホウ素金属化合物およびアルコールによ つて処理することを特徴とする、 式 （IV— a)
Figure imgf000031_0002
で表される化合物の製造法；
式 （I I I— 1— a) で表される化合物がエステル化合物である上記の式 （IV— a) の化 合物の製造法；
R3および R7がいずれも炭素数 1から 6のアルキル基である上記の式 （IV— a) の化合物 の製造法；
R3および R7がいずれもメチル基である上記の式 （IV— a) の化合物の製造法；
R3および R7がいずれもェチル基である上記の式 （IV— a) の化合物の製造法； 非プロトン性溶媒が、 芳香族炭化水素、 アルカン、 シクロアルカン、 エーテル、 ハロゲン化 炭化水素および酢酸エステルからなる群の化合物から選ばれる溶媒である上記の式 （I V— a) の化合物の各製造法；
非プロトン性溶媒が芳香族炭化水素である上記の式 （ I V— a) の化合物の各製造法； 非プロトン性溶媒がアルカンである上記の式 （IV— a) の化合物の各製造法；
非プロトン性溶媒がシクロアルカンである上記の式 （IV— a) の化合物の各製造法； 非プロトン性溶媒がエーテルである上記の式 （ I V— a) の化合物の各製造法；
非プロトン性溶媒がハロゲン化炭化水素である 上記の式 （I V— a) の化合物の各製造 法；
非プロトン性溶媒が酢酸エステル類である上記の式 （ I V— a) の化合物の各製造法； アルコールが一級アルコールである上記の式 （IV— a) の化合物の各製造法；
一級アルコールがメタノールである上記の式 （IV— a) の化合物の各製造法；
水素化ホウ素金属化合物が、 水素化ホウ素ナトリウムである上記の式 （IV— a) の化合物 の各製造法；
X1、 X2および X3がいずれもフッ素原子である上記の式 （IV— a) の化合物の各製造 法；
Proces s A、 B、 E、 G、 Iにおけるエステル化合物の権限工程に関連して 式 （I I 1—1一 a)
(II 1-1 -a)
Figure imgf000032_0001
または式
Figure imgf000032_0002
で表される化合物を、 非プロトン性溶媒中、 アルコールの存在下に、 水素化ホウ素金属化合 物を反応させて式 （I V— a)
Figure imgf000032_0003
で表される化合物を得、 この化合物と式
Figure imgf000032_0004
で表される化合物とを、 塩基性条件下に反応さ せて式 （V— a)
Figure imgf000033_0001
で表される化合物を得、 の化合物を塩基性条件下に処理することを特徴とする式 （V I— a )
Figure imgf000033_0002
で表される化合物の製造法； また、 本願発明は上記の P r o c e s sおよび工程に関る下記の化合物に関するものであ る。
式 （I I I一 1 )
Figure imgf000033_0003
(式中、 X1、 X2 および X3 は、 各々独立してハロゲン原子を意味し、 R 3は水素原子また はアルキル基を意味する。 ）
で表される化合物；
式 （I I 1—1一 a )
Figure imgf000033_0004
(111-1 -a)
(式中、 X1、 X2 および X3 は、 各々独立してハロゲン原子を意味し、 R 3は水素原子また はアルキル基を意味する。 ）
で表される化合物； 式 （I I I一 1— b)
Figure imgf000034_0001
(式中、 X1、 X2 および X3 は、 各々独立してハロゲン原子を意味し、 R 3は水素原子また はアルキル基を意味する。 ）
で表される化合物；
R3が水素原子である式 （I I I— 1) 、 式 （I I I _ 1一 a) 、 または式 （I I I— 1一 b) の各化合物；
R3がメチル基である式 （I I I一 1) 、 式 （I I I一 1一 a) 、 または式 （I I I— 1— b) の各化合物；
R3がェチル基である式 （I I I— 1) 、 式 （I I I一 1一 a) 、 または式 （I I I— 1一 b) の各化合物；
式 （V)
Figure imgf000034_0002
で表される化合物；
式 （V— a)
Figure imgf000034_0003
で表される化合物；
X χ2および X3がいずれもフッ素原子である式 （I I I— 1) 、 式 （I - 1 -a) 式 （I I I一 1—b) 、 式 （V) 、 または式 （V— a) の各化合物；
式
Figure imgf000035_0001
で表されるカルボン酸化合物と光学活性有機塩基との塩
式
Figure imgf000035_0002
で表される化合物と光学活性有機塩基との塩；
光学活性有機塩基が式
Figure imgf000035_0003
(式中、 A r y lは、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 力ルバモイル基、 炭素数 1から 6のアルキル基または炭素数 1から 6のアルコキシ基を有することもあるァリール基を意味 し、
R 8、 R 9および R 1 0は、 各々独立して、
①ハロゲン原子、 炭素数 1から 6のアルキル基、 炭素数 1から 6のハロゲノアルキル基、 炭 素数 1から 6のアルコキシ基、 ニトロ基、 カルパモイル基、 もしくはシァノ基を有していて もよいフエニル基、
②ハロゲン原子、 炭素数 1から 6のアルキル基、 炭素数 1から 6のハロゲノアルキル基、 炭 素数 1から 6のアルコキシ基、 ニトロ基、 力ルバモイル基、 もしくはシァノ基を有していて もよいべンジル基、
③炭素数 1から 6のアルキル基、 または
④水素原子を意味する。 ）
で表される化合物である上記の塩；
光学活性有機塩基が 1ーフヱニルェチルァミンである上記の塩；
1一フエニルェチルァミンが （R) — （ + ) — 1—フエニルェチルァミンである上記の 塩；
光学活性有機塩基が 1一 （p—トリル） ェチルァミンである上記の塩；
1一 （p—トリル） ェチルァミンが （R) - ( + ) - 1 - (p—トリル） ェチルァミンであ る上記の塩；
光学活性有機塩基が 1一フヱニルー 2— （p—トリル） ェチルァミンである上記の塩； 1一フヱニルー 2— （p—トリル） ェチルァミンが （S) - ( + ) — 1—フヱニルー 2— (p—トリル） ェチルァミンである上記の塩；
X X2および X3がフッ素原子である上記の各塩； さらに本発明は上記の各製造法および各化合物によって製造された式 （VI— a) の化合 物を使用する、 式
Figure imgf000036_0001
で表される化合物 （レポフロキサシン） の製造法であって、 Proces s Aから Jのい ずれかの方法によって式 （VI— a)
Figure imgf000036_0002
で表される化合物を得、 この化合物を、 三フッ化ホウ素化合物と処理して式
Figure imgf000036_0003
で表されるホウ素キレート化合物に変換し、 この化合物に 4—メチルビペラジンを反応させ て式
Figure imgf000037_0001
で表される化合物とし、 この化合物のホウ素キレ一トを切断除去する各プロセスからなるこ とを特徴とする方法にも関するものである。 さらに本発明は以下の各製造法に関するものでもある。
式 （VI— a) で表される化合物の製造法が Pr o c e s s Aである上記のレポフロキサ シンの製造法
式 （VI - a) で表される化合物の製造法が Pr o ces s Bである上記のレポフロキサ シンの製造法
式 （VI - a) で表される化合物の製造法が Pr o ces s Cである上記のレボフロキサ シンの製造法
式 （VI— a) で表される化合物の製造法が Pr o ces s Dである上記のレボフロキサ シンの製造法
式 （VI—a) で表される化合物の製造法が Pr o ces s Eである上記のレポフロキサ シンの製造法
式 （VI - a) で表される化合物の製造法が Pr o ces s Fである上記のレポフロキサ シンの製造法
式 （VI—a) で表される化合物の製造法が Pr o ces s Gである上記のレポフロキサ シンの製造法
式 （VI—a) で表される化合物の製造法が Pr o ces s Hである上記のレボフロキサ シンの製造法
式 （VI—a) で表される化合物の製造法が Pr o ces s Iである上記のレポフロキサ シンの製造法
式 （VI— a) で表される化合物の製造法が Pr o ces s Jである上記のレポフロキサ シンの製造法
X1および X2がいずれもフッ素原子である上記のレポフロキサシンの各製造法； 三フッ化ホウ素化合物が、 三フッ化ホウ素とェ 一テル化合物からなる三フッ化ホウ素化合 物である上記のレポフロキサシンの製造法；
三フッ化ホウ素化合物が、 三フッ化ホウ素ジェチルエーテル錯体または三フッ化ホウ素テト ラヒドロフラン錯体である上記のレポフロキサシンの製造法；
4—メチルピペラジンの反応が、 トリアルキルアミン存在下の反応である上記のレポフロキ サシンの製造法；
トリアルキルァミンがトリェチルァミンまたはトリブチルァミンである上記のレボフロキサ シンの製造法；
等である。 以下に本発明について詳細に説明するが、 まず本願明細書において記載される置換基につ いて述べる。
Xi、 X2および X3は、 各々独立してハロゲン原子を表すが、 フッ素原子が好ましい。
は、 脱離基を表す。 脱離基としては、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよいアルキ ルスルホニルォキシ基、 または置換基を有していてもよいァリ一ルスルホニルォキシ基等を 挙げることができる。
置換基を有していてもよいアルキルスルホニルォキシ基としては、 例えば、 メタンスルホ ニルォキシ基、 エタンスルホニルォキシ基、 プロパンスルホニルォキシ基、 ブタンスルホ二 ルォキシ基、 イソブタンスルホニルォキシ基、 t一ブタンスルホニルォキシ基、 トリフルォ ロメタンスルホ二ルォキシ基を挙げることができる。
また、 置換基を有していてもよいァリ一ルスルホニルォキシ基としては、 例えば、 ベンゼ ンスルホニルォキシ基、 p—トルエンスルホニルォキシ基、 m—トルエンスルホニルォキシ 基、 p—ニトロベンゼンスルホニルォキシ基、 m—二トロベンゼンスルホニルォキシ基、 p ーメトキシベンゼンスルホニルォキシ基、 p—クロ口ベンゼンスルホニルォキシ基、 m—ク ロロベンゼンスルホニルォキシ基、 2 , 4—ジメチルベンゼンスルホニルォキシ基、 3， 5 —ジニトロベンゼンスルホ二ルォキシ基を挙げることができる。
脱離基としては、 置換スルホ二ルォキシ基ゃハロゲン原子が好ましく、 トリフルォロメタ ンスルホニルォキシ基、 メタンスルホニルォキシ基、 p—トルエンスルホニルォキシ基、 塩 素原子等が好ましい。
R2は、 一 C O O R3または一 C H^ O R(を表す。
R3は、 水素原子または力ルポキシル基の保 護基を表す。 カルボキシル基の保護基としては、 通常使用されるものでよいが、 特にァラルキル基、 ァ ルキル基等を挙げることができる。
ァラルキル基としては、 炭素数 1力ら 6のアルキル基とァリール基で構成される基を表し 、 具体的にはべンジル基、 ナフチルメチル基等を挙げることができる。 また、 アルキル基と は、 直鎖状、 分枝状、 または環状の炭素数 1から 6のアルキル基でよく、 具体的にはメチル 基、 ェチル基、 プロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基等を挙 げることができる。
R3としては、 炭素数 1から 6のアルキル基が好ましく、 メチル基、 ェチル基、 またはイソ プロピル基が特に好ましい。
は、 水酸基の保護基を表し、 水酸基の保護基としては、 置換基を有していてもよいアル キル基、 置換基を有していてもよいァリール基、 置換基を有していてもよいァラルキル基、 置換基を有していてもよいァシル基等を挙げることができる。
置換基を有していてもよいアルキル基としては、 メトキシメチル基、 メトキシェチル基等 を挙げることができる。
置換基を有していてもよいァリール基としては、 フエニル基、 ジメトキシフエ二ル基、 p —メトキシフヱ二ル基等を挙げることができる。
置換基を有していてもよいァラルキル基としては、 α—フエニルェチル基、 ベンジル基、 ニトロべンジル基、 トリチル基、 トルィル基等を挙げることができる。
置換基を有していてもよいァシル基としては、 ァセチル基、 メトキシァセチル基、 トリフ ルォロアセチル基、 クロロアセチル基、 ピパロイル基、 ホルミル基、 ベンゾィル基、 ρ—メ トキシベンジル基、 ρ—二トロベンゾィル基等を挙げることができる。
R<としては、 置換基を有していてもよいァシル基が好ましく、 p—ニトロベンゾィル基が 好ましい。
R5および Reは、 各々独立してアルキル基を表すが、 メチル基またはェチル基が好ましい
R 7は、 カルボキシル基の保護基を表すが、 これは先に述べた R 3で示された基と同じでよ い。
Yは、 アルコキシ基、 ハロゲン原子、 またはジアルキルアミノ基 （アルキル基は炭素数 1 から 6のものでよく、 これらは同一でも異なっていてもよいが、 より好ましくは同一のもの である。 ） を表すが、 これらのうちではアルコ キシ基が好ましい。 アルコキシ基としては 、 炭素数 1から 6のアルキル基でよいが、 メトキシ基またはエトキシ基が好ましい。
なお、 上記工程図では片方の異性体の製造法のみ示したが、 化合物 （I I一 a) の立体配 置が逆のものを使用すれば、 もう一方の異性体も同様に合成することができる。 また、 ラセ ミ体である化合物 （I I) を使用すれば、 ラセミ体の化合物 （VI) を得ることができる。 以下に、 本願発明を各工程ごとに詳細に説明する。 化合物 （I) から化合物 （I I I) への工程
Figure imgf000040_0001
化合物 （I) と化合物 （I I) とを、 塩基存在下で反応させることにより化合物 （I I I
) を得ることができる。 反応は、 通常、 溶媒中で実施する。
化合物 （I I) は、 置換基 R2の定義から、 化合物 （I 1-1) となるか化合物 （I 1-2) となるかのいずれかである。 また、 化合物 （I I) において、 LVFXの製造に有用なのは 光学活性体であり、 具体的には異性体の一方である化合物 (I I-a) が LVFXの製造に必 要である。 このことは化合物 （I 1-1) および化合物 （I 1-2) についても該当し、 LV FXの製造に必要な化合物は化合物 （I 1-1— a) および化合物 （I 1-2— a) である。 これらの化合物は次に示すとおりである。 (11- -a) '
(II -2-a)
Figure imgf000040_0002
化合物 （I I) の製造は種々の方法によって実施できるが、 乳酸のエステル化合物から変 換して得ることができる。
例えば、 化合物 （I 1-1 -a) は、 D—乳酸のエステル化合物の水酸基を脱離可能な基に 変換すればよい。 例えば、 無水酢酸や無水トリフルォロ酢酸を作用させることで、 ァセトキ シ基、 トリフルォロアセトキシ基に変換できる他、 トリフルォロメ夕ンスルホニルクロリド 、 メタンスルホニルクロリ ド、 パラトルエンス ルホニルクロリ ド、 無水トリフルォロメ夕 ンスルホン酸を塩基存在下に反応させることによって、 トリフルォロメタンスルホ二ルォキ シ基、 メタンスルホニルォキシ基、 パラトルエンスルホニルォキシ基等の置換スルホニルォ キシ基に変換できる。
化合物 （I Ι-2-a) は、 D 乳酸のエステル化合物の水酸基を保護した後にカルポキシ エステル部分を還元してヒドロキシメチル基に変換し、 この様にして得られた水酸基を保護 し、 その後に予め保護してあった水酸基に保護基を除去して水酸基を復活させ、 先と同様の 方法によって脱離基に変換すればよい。
また、 化合物 （I I- 2) は、 1, 2—プロパンジオールから得ることもできる。 すなわち 一級と二級の水酸基との反応性の違いを利用して末端の水酸基をまず保護し、 さらに残った 水酸基を脱離基に変換すればよい。 プロパンジオールに光学活性体を使用すれば化合物 （I Ι-2-a) を得ることができる。
化合物 （I) と化合物 （I I) とから化合物 （I I I) が得られるが、 化合物 （I I一 a ) との反応では化合物 （ I I I一 a) が得られ；化合物 （ I I一 1 ) との反応では化合物 （ I I I— 1 ) が得られ；化合物 (I I -2) との反応では化合物 （ I I I— 2 ) が得られ； 化合物 （ I I— 1一 a) との反応では化合物 （ I I I一 1一 a) が得られ；化合物 （I I— 2-a) との反応では化合物 （I I I一 2— a) を得ることができる。
Figure imgf000041_0001
化合物 （I) と、 化合物 （I I— 1) または化合物 （I I一 2) との反応はほぼ同一の条 件下で実施できるが、 以下にこれらの反応について説明する。
化合物 （I I) の使用量は、 化合物 （I) のモル数に対して 1から 2倍 （モル） でよく、 好ましくは 1. 0から 1. 1倍の範囲である。
塩基としては、 無機塩基、 有機塩基のいずれ でも使用できるが、 無機塩基としては、 炭 酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウム等のアルカリ金属若 しくはアルカリ土類金属の炭酸塩または炭酸水素塩；フッ化カリウム、 フッ化セシウム、 ョ ゥ化カリゥム等のアル力リ金属またはアル力リ土類金属のハロゲン化化合物を挙げることが できる。
有機塩基としては、 トリェチルァミン、 ェチルジイソプロピルアミン等のトリアルキルァ ミン； N， N—ジメチルァニリン、 N， N—ジェチルァニリン等の炭素数 1から 4の N , N —ジアルキルァニリン誘導体；ピリジン、 2 , 6—ルチジン等の、 炭素数 1から 4のアルキ ル置換基を有していてもよいピリジン誘導体等を挙げることができる。
なお、 R1がトリフルォロメタンスルホニルォキシ基の場合は、 有機塩基存在下で反応させ るのが好ましく、 特に 2 , 6—ルチジンが好ましい。 R 1がハロゲン原子、 メタンスルホニル ォキシ基、 または p—トルエンスルホニルォキシ基の場合は、 アルカリ金属若しくはアル力 リ土類金属の炭酸塩もしくは炭酸水素塩の存在下で反応を行うのが好ましく、 特に炭酸力リ ゥム存在下で反応させるのが好ましい。
塩基の使用量は化合物 （I ) のモル数に対して 1から 3倍 （モル） でよく、 好ましくは 1 . 1から 2倍の範囲である。
用いる溶媒としては、 反応に影響を及ぼさないものであればよく、 トルエン、 キシレン等 の芳香族炭化水素系溶媒；ジェチルェ一テル、 テトラヒドロフラン （T H F ) 、 1 , 4—ジ ォキサン等のエーテル系溶媒；アセトン、 メチルェチルケトン等のケトン系溶媒； N， N— ジメチルホルムアミド （D M F ) 、 N, N—ジメチルァセトアミド （D MA c ) 等のアミド 系溶媒；ジクロロメタン、 クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸メチル、 酢酸 ェチル等のエステル系溶媒；メタノール、 エタノール、 イソプロパノール （I P A) 等のァ ルコール系溶媒等を挙げることができる。
なお、 R1がトリフルォロメタンスルホニルォキシ基の場合は、 ジクロロメタン、 クロロホ ルム等が好ましい。 また、 R 1が塩素原子、 メタンスルホニルォキシ基、 または p—トルエン スルホニルォキシ基の場合は、 N， N—ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァセトァ ミ ド、 トルエン、 アセトン、 ジクロロメタン等が好ましい。
溶媒の使用量は化合物 （ I ) に対して 5倍量以上でよく、 好ましくは 1 0から 1 5倍量の 範囲である （化合物 （I ) 1 gに対して溶媒 l m lを使用するときが 1倍量である。 ） 。
R 1がハロゲン原子、 メタンスルホニルォキシ基、 または p—トルエンスルホニルォキシ基 の場合は添加剤を使用すると収率が向上する。 添加剤としては、 相間移動触媒、 モレキュ ラ一シ一ブス等を挙げることができる。
相間移動触媒としては、 テトラノルマルへキシルアンモニゥムクロライド、 テトラノルマ ルへキシルアンモニゥムョ一ジド等の四級アンモニゥム塩； 18—クラウン一 6、 15—ク ラウンー 5等のクラウンエーテル等を挙げることができる。
添加剤としては、 相間移動触媒が好ましく、 中でも親油性の四級アンモニゥム塩が好まし い。
添加剤の使用量は、 化合物 （I) のモル数に対して 1から 100%の範囲であればよく、 好ましくは 5から 30%の範囲である。
反応温度は、 化合物 （I I一 1) を反応させる場合は、 使用する溶媒の沸点までであれば 特に限定されないが、 通常は一 5から 50°Cでよく、 好ましくは一 5から室温の範囲である 。 また、 ィ匕合物 （I I一 2) を反応させる場合は、 通常一 78から 50°Cでよく、 好ましく は一 50から 0°Cの範囲で、 特に一 50°Cから一 30°Cの範囲が好ましい。
反応時間は、 反応温度によっても左右されるが、 30分から 5日間ほどで終了する。
生成物が化合物 （I I I一 1) であるときは、 生成物は単離せずそのまま次工程に使用で き、 したがって、 化合物 （I) から化合物 （IV) への工程を連続して行うことができる。 化合物 (I I I) から化合物 (IV) を製造する工程は、 化合物 (I I I) が化合物 （I I 1— 1) であるか、 化合物 （I I I一 2) であるかで、 各々異なった方法を選択する必要 がある。
化合物 （I I I) は以下に述べる方法によっても製造することができる。 化合物 （ I I I一 1 ) は、 化合物 （ I— 0 )
Figure imgf000043_0001
(式中、 X1、 X2 および X3 は、 各々独立して、 ハロゲン原子を意味し、 Zは、 アミノ基ま たはニトロ基を意味する。 ）
とピルビン酸化合物 （酸またはエステル）
CH3COCOOR3
(式中、 R3は、 水素原子またはアルキル基を意味する。 ）
とを溶媒中、 金属触媒存在下において、 水素ガ ス雰囲気下で反応させることによって得る ことができる。
この製造法に用いることができる金属触媒としては、 接触水素添加反応で使用できる金属 触媒であれば特に制限はない。 これらのうちで好ましくは、 パラジウム一炭素、 ラネ一ニヅ ケル、 ラネ一コバルトである。
この反応では反応を促進するために脱水剤を加えてもよく、 脱水剤としては反応に不活性 なものであれば特に制限はないが、 無水硫酸マグネシウム、 無水硫酸ナトリウム、 モレキュ ラ一シ一ブ等を用いればよい。 これらの脱水剤のうち、 無水硫酸マグネシウム、 無水硫酸ナ トリウムが好ましい。
化合物 （1— 0 ) とピルビン酸化合物との反応は、 触媒量の酸を添加して加圧下に水素添 加反応を実施することでさらに簡^に実施できる。 添加する酸としては有機酸であっても無 機酸であってもいずれでもよい。 例えば、 塩酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸等の無機酸；置換カル ボン酸化合物や置換スルホン酸化合物等の有機酸を挙げることができる。 置換カルポン酸と しては、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 フマル酸等；置換スルホン酸としては、 メタンスルホン 酸、 トリフルォロメタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 トルエンスルホン酸等を挙げる ことができる。 添加する無機酸としては、 塩酸、 硫酸が好ましい。
添加する酸は上記の酸を添加してもよいが、 反応種であるピルビン酸誘導体としてピルビ ン酸自体 （C H 3 C O C O O H) を選択して、 このピルビン酸に反応種としてだけではなく、 反応促進剤としての酸の役割を兼ねさせてもよい。
添加する酸の量は触媒量でよく、 ピルビン酸以外の酸の場合は化合物 （1— 0 ) のモル数 に対して、 1から 3 0 % (モル） 程度でよい。 ピルビン酸自体に反応促進効果を担わせると きは、 化合物 （I 一 0 ) のモル数に対して当モルでもよいが、 さらに小過剰量を加えること で反応促進効果が得られる。 触媒効果のためのピルビン酸は 1から 5 % (モル） 程度あれば よい。
溶媒としては、 反応に不活性なものであれば特に制限はないが、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプロパノール等のアルコール系溶媒；ジェチルェ一テル、 テトラヒドロ フラン、 1， 4一ジォキサン等のエーテル系溶媒； ジクロロメタン、 クロ口ホルム等のハロ ゲン化炭化水素系溶媒； N , N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセトアミ ド等 のアミ ド系溶媒；その他、 ジメチルスルホキシド、 ァセトニトリル、 アセトン、 酢酸エステ ル、 水等を用いることができる。 また、 これらを混合溶媒として使用することもできる。 これらの溶媒のうち、 アルコール系溶媒が好 ましく、 特にメタノール、 エタノール、 ィ ソプロパノールが好ましい。
反応温度は使用する溶媒により異なるが、 通常、 — 78°Cから溶媒の沸点の範囲で、 好ま しくは室温から溶媒の沸点の範囲である。
反応時間は 1から 24時間の範囲であり、 通常、 1から 16時間の範囲で終了する この方法は水素ガス雰囲気下において実施するが、 水素圧は、 通常、 0. IMP aから 1 0 MP aの範囲でよく、 好ましくは 0. 1から 5 Mp aでの範囲である。
ニトロベンゼン誘導体 （Z=N02) を使用して本反応を実施したときは、 まずニトロ基が 還元されてァミノ基 （ァニリン誘導体） となり、 このアミノ基とピルビン酸のカルボニル基 とが反応してィミン化合物
Figure imgf000045_0001
が生成し、 このイミン化合物のィミノ基が水素添加されてァミノ基となる （ここにはィミン 化合物の幾何異性体のうちの一方のみを示した） 。 したがって、 本反応の出発物質としては ニトロ基が還元されたァニリン化合物を適用できることは言うまでもない。 なお、 このイミ ン化合物は、 一方の異性体のみで得られることもあるしまた異性体の混合物として得られる こともある。 いずれに場合でもこの不斉還元に適用できる。
化合物 （1— 0) とピルビン酸化合物を還元条件下で反応させる製造法においては、 通常 はラセミ体の化合物 （I I I一 1) が生成する。 これに対して光学活性体である化合物 （I Ι Ι— 1—a) を得ようとするときは、 化合物 （1— 0) およびピルビン酸化合物とから生 成するィミン化合物を、 不斉還元条件下で還元処理することによって得ることができる。 ィミンの不斉還元反応は、 以下に例示する反応条件によって達成することができる。
©K.Yamada, J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1， 265 (1983); S. Ituno, Bull. Chem. Soc. Jpn.， 60, 395 (1987); S. Ituno, J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1， 1859 (1990); B. T. Cho, Tetrahedron Asymmetry, 3, 1583 (1992); T. Sakai, Synlett., 753 (1995); M. Shimizu, Tetrahedron Lett., 36, 8607 (1995); C. Bolm, Synlett., 655 (1994); J. M. Brunei, Synlett., 177 (1996); R. 0. Hutchins, J. Org. Chem. , 52 , 704 (1987)等にて報 告されているホウ素およびアルミニウム化合物を用いる還元反応；
② Ν· Langlois, Tetrahedron Lett., 4865 (1973); H. B. Kagan, J. Organomet. Chem. , 90, 353 (1975); X. Verdaguer, J, Am. Chem. Soc, 118, 6784 (1996)等にて報告 されているヒド口シリル化反応；
③以下の文献等にて報告されている触媒的水素化反応 （Rh触媒： Levi, J. Chem. Soc, Chem. Co腿 un,， 6 (1975); S. Vastag, J. Mol. Catal., 22， 283 (1984); G. -J. Kang, J. Chem. Soc, Chem. Co匪 un.， 1466 (1988); W. R. Cull en, J. Mol. Catal., 62, 243 (1990); A. G. Becalski, Inorg. Chem. , 30, 5002 (1991); J. Bakos, J. Organomet. Chem. , 279, 23 (1985); J. Bakos, J. Organomet. Chem. , 370, 263 (1989); J. Bakos, J. Chem. Soc. , Chem. Commun. , 1684 (1991); C. Lensink, Tetrahedron Asymmetry, 3， 235 (1992); C. Lensink, Tetrahedron Asymmetry, 4, 215 (1993); J. M. Buriak, Organometallics, 15, 3161 (1996); M. J. Burk, J. Am. Chem. Soc, 114, 6266 (1992); M. J. Burk, Tetrahedron, 50， 4399 (1994); I r触媒： F. Spindler, Angew. Chem. , Int. Ed. Engl., 29, 558 (1990); A. Togni., Angew. Chem. , Int. Ed. Engl., 35， 1475 (1996); T. Morimoto, Chem. Pharm. Bull., 42, 1951 (1994); T. Morimoto, Tetrahedron Asymmetry, 6, 2661 (1995); T. Morimoto, Synlett., 748 (1995); K. Tani, Chem. Lett., 955 (1995); K. Satoh, Tetrahedron Asymmetry, 9， 2657 (1998); Y. Ng C. Chan, J. Chem. Soc, Chem. Commun., 869 (1990); Y. Ng C. Chan, J. Am. Chem. Soc, 112， 9400 (1990); R. Sablong, Tetrahedron. Lett., 37， 4937 (1996); T i 触媒 ： A. Willoughby, J. Am. Chem. So ， 114， 7562 (1992); C. A. Willoughby, J. Org. Chem. , 58， 7627 (1993); C. A. Willoughby, J. Am. Chem. Soc, 116, 8952 (1994); C. A. Willoughby, J. Am. Chem. Soc, 116， 11703 (1994); Ru触媒： C. Botteghi, Chimia, 29, 256 (1975); W. Oppolzer, Tetrahedron Lett., 31, 4117 (1990); D. E. Fogg, Inorg. Chim. Acta. , 222, 85 (1994))および（4)S. Hashiguchi, J. Am. Chem. Soc, 117， 7562 (1995); A. Fujii, J. Am. Chem. Soc, 118, 2521 (1996); N. Uematsu, J. Am. Chem. Soc, 118, 4916 (1996)等にて報告されている水素移動型還元反応が知られている。
光学活性な化合物 （I I I一 1— a) のうち、 カルポン酸化合物 （下記構造参照）
Figure imgf000046_0001
は、 当該化合物のエステル化合物を、 エステル 不斉加水分解能を有する酵素、 微生物の培 養液、 該微生物菌体、 または該微生物菌体処理物にて処理することによって得ることができ る。
このエステルの不斉加水分解を実施するには、 化合物 （I I I一 1 ) のエステル化合物
(ラセミ体） を適当な緩衝液に懸濁し、 酵素、 微生物の培養液、 該微生物菌体、 または該微 生物菌体処理物を加え攪拌して処理すればよい。 この反応で使用できる酵素等はエステル不 斉加水分解能を有していれば特に限定されないが、 酵素としては微生物、 動物および植物由 来の市販酵素製剤を挙げることができる。 例えば、 各種のエステラーゼやプロテア一ゼゃキ モトリブシンを使用することができる。 また、 微生物としては、 バチルス属、 マイクロコッ カス属、 ァクチノマイセス属等の細菌；ァスペルギルス属、 リゾパス属、 ナンニーザ属、 ぺ ニシリウム属等のカビ；キャンディダ属、 サッカロマイセス属、 ジゴァスカス属等の酵母； を用いることができる。
上記の酵素ゃ菌体等による処理によって、 化合物 （ I I I— 1 ) のうちの一方の異性体
(対掌体） のエステル部分が加水分解されてカルポン酸が生成し、 さらにこれはカルポン酸 塩となって処理液に溶解する。 この時点でこの処理液を酢酸ェチル、 クロ口ホルム、 ジイソ プロピルェ一テル （I P E ) 、 メチル t一ブチルエーテル等の有機溶媒によって抽出するこ とで、 不要の異性体 （対掌体） である化合物 （I I I— 1一 b ) のエステル体 （下記構造式 参照）
(ΐπ-1-b)
Figure imgf000047_0001
を単離採取することができる。
なお、 この抽出操作に当たっては処理に用いた酵素、 菌体等を、 化合物 （I I I— 1一 b ) の抽出前に濾過等によって除去しておくのがよい。 化合物 （I I I— 1— b ) を抽出し た後、 処理液を液性を酸性にした後、 ジイソプロピルエーテル、 メチル t—プチルェ一テル、 酢酸ェチル等の有機溶媒によって抽出を行なえば、 遊離体である化合物 （I I I一 1一 a ) のカルボン酸化合物を得ることができる。
酵素、 菌体等による処理の温度は、 通常 5 °Cから 6 0 °Cの範囲であればよいが、 好ましく は 2 0 °Cから 4 0 °Cの範囲である。
また、 この際の処理液の p Hは、 4から 9の 範囲であればよいが、 好ましくは 6から 8 の範囲である。
酵素、 菌体等による処理時間は、 4時間から 7日間の範囲であればよいが、 好ましくは 8 時間から 5 0時間の範囲である。
処理液中の化合物 （ I I I一 1 ) の濃度は、 通常は重量割合で 0 . 1 %から 2 0 %の範囲 で行なうが、 好ましくは 0 . 5 %から 5 %の範囲である。
酵素、 微生物の培養液、 該微生物菌体、 または該微生物菌体処理物の使用量は特に限定さ れないが、 乾燥重量に換算して、 化合物 （I I I— 1 ) に対し重量比で 0 . 0 5倍から 0 . 5倍が適当である。
なお、 化合物 （Ι Ι Ι— 1—a ) のエステルを切断してカルボキシル基に変換するのとは 反対の不斉認識能を有する酵素、 微生物の培養液、 該微生物菌体、 または該微生物菌体処理 物を使用することによって化合物 （Ι Ι Ι— 1—b ) のカルポン酸化合物を得ることができ る。 ラセミ体の化合物 （I I I一 1 ) のカルボン酸化合物は、 光学活性有機塩基とジァステレ ォマ一塩を形成させ晶析させることによって異性体 （対掌体） を分離することができ、 さら に、 この様にして生成した塩を適当な溶媒を用いて再結晶を行なうことによって立体異性体 的により純粋な塩を得ることができる。
Figure imgf000048_0001
この様にして得た生成したジァステレオマ一塩を酸処理することによって、 化合物 （I I I - 1 - a ) および化合物 （I I I一 1一 b ) のカルポン酸化合物を分離することができる。 ここで 「単一の （光学） 異性体からなる」 とは、 他の （光学） 異性体を全く含まない場合 だけでなく、 物理恒数に影響しない程度であれば他の異性体を含んでいてもよい。
本発明でいう 「立体異性体的に純粋な塩」 とは以下のようなものである。 すなわち、 塩を 構成する酸と塩基に立体異性体が存在する場合において、 1種の立体異性体から構成される 酸と、 あるいは同様に 1種の立体異性体から構成される塩基とを組み合わせて生ずる塩を称 して立体異性体的に純粋であるという。 つまり、 塩を構成する酸と塩基とがいずれも 1種の 立体異性体によって構成されることを示してい る。 ここで、 1種の立体異性体によって構 成されるとは、 化学的に実質的に他の異性体を含有しないと認められる状態であればよい。 この様な塩の形成に用いることのできる光学活性有機塩基としては、 例えば式
Figure imgf000049_0001
(式中、 A r y lは、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 力ルバモイル基、 炭素数 1から 6のアルキル基、 または炭素数 1から 6のアルコキシ基を有することもあるァリール基を表 し、
R 8、 R 9および R 1 0は、 各々独立して、
①ハロゲン原子、 炭素数 1から 6のアルキル基、 炭素数 1から 6のハロゲノアルキル基、 炭 素数 1から 6のアルコキシ基、 ニトロ基、 力ルバモイル基、 もしくはシァノ基を有していて もよぃフヱニル基、
②ハロゲン原子、 炭素数 1から 6のアルキル基、 炭素数 1から 6のハロゲノアルキル基、 炭 素数 1から 6のアルコキシ基、 ニトロ基、 力ルバモイル基、 もしくはシァノ基を有していて もよいべンジル基、
③炭素数 1から 6のアルキル基、 または
④水素原子を意味する。 ）
で表される、 1位がァリール基で置換された光学活性なェチルァミン誘導体 （1—ァリール ェチルァミン誘導体） を挙げることができる。
ここでァリール基としてはフヱニル基、 ナフチル基を例示することができる。 これらのァ リール基の芳香環は、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 カルパモイル基、 炭素数 1から 6のアルキル基、 または炭素数 1から 6のアルコキシ基を 1以上有していてもよく、 またこ れらの置換基の複数種を 1以上有していてもよい。
このような光学活性な塩基としては 1 一フエニルェチルァミン、 1一 （p—トリル） ェチ ルァミン、 または 1一フエ二ルー 2— （p—トリル） ェチルァミンを例示することができる。 そして、 これらの塩基のうちで化合物 （I I I 一 1 一 a ) のうちのカルポン酸化合物と組 み合わせることで有利な塩形成を行なうことができる光学活性な塩基としては、 （R ) — (+ ) — 1—フヱニルェチルァミン、 （R ) - ( + ) - 1 - ( p—トリル） ェチルァミンま たは （S ) - ( + ) — 1 一フエ二ルー 2— （p—トリル） ェチルァミンを挙げることができ る。 また、 化合物 （I I 1— 1— b ) のうちのカルポン酸化合物と組み合わせることで有利な 塩形成を行なうことができる光学活性な塩基としては、 （S ) ― ( + ) — 1 —フエ二ルェチ ルァミン、 （S ) - ( + ) - 1 - ( p—トリル） ェチルァミンまたは （R ) - ( + ) - 1 - フエニル一 2— （p—トリル） ェチルァミンを挙げることができる。
一方、 1一ァリ一ルェチルァミン誘導体の芳香環としては炭化水素系の芳香環だけではな く、 硫黄原子、 窒素原子または酸素原子等を含む芳香族複素環でもよい。 例えば、 チォフエ ン、 ベンゾチォフェン、 ピリジン、 キノリン、 イソキノリン、 フラン、 ベンゾフラン等を挙 げることができる。
光学活性塩基の使用量は、 カルポン酸化合物のモル数に対して通常は当倍モル以下を使用 すればよい。
目的の塩を晶析または再結晶する際の溶媒は各種の溶媒を使用することができる。 使用す る溶媒としては、 n—へキサン、 n—ペンタン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の脂肪族 または芳香族炭化水素系溶媒；メタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプロパノール、 n—ブタノ一ル、 tーブタノ一ル等のアルコール系溶媒； ジェチルエーテル、 ジイソプロピ ルェ一テル、 メチル t一ブチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 1， 2—ジメトキシェタン、 1 , 4一ジォキサン等のエーテル系溶媒； N , N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチ ルァセトアミ ド等のアミド系溶媒； クロ口ホルム、 塩化メチレン、 1， 2—ジクロロェタン ( E D C ) 等のハロゲン化炭化水素系溶媒を挙げることができる。 この他に、 水、 ァセトニ トリル、 酢酸エステル類、 アセトン等を挙げることができる。 これらの溶媒は単独でもよい が複数種を組み合わせてもよい。
使用する溶媒の量は、 通常 1から 1 0 0重量倍程度、 好ましくは 2から 5 0重量倍程度の 範囲である。
目的の塩を晶析または再結晶する際の温度は一定ではないが、 通常用いられている程度の 温度条件でよく、 具体的には氷冷から使用する溶媒の沸点の間の温度で行なえばよい。
反応時間は通常、 1から 2 4時間の範囲である。
また、 カルボン酸塩を遊離体に導くには酸によって処理すればよく、 塩酸、 硫酸等の無機 酸によって処理し、 次いで有機溶媒によって抽出する等して単離すればよい。 レポフロキサシンの製造に使用する異性体 （対掌体） は、 化合物 （I I 1— 1 一 a ) であ り、 したがってもう一方の異性体である化合物 （I I I 一 1 一 b ) はこのままでは利用価 値がない。 この化合物 （I I I— 1一 b) のうちのエステル化合物は、 塩基存在下に処理す ることによってラセミ化させることができる。 この方法によって、 不要の異性体を必要な異 性体に転換することができる。
この異性化反応において使用できる溶媒としては各種のものを挙げることができるが、 例 えば、 n—へキサン、 n—ペンタン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の脂肪族または芳香 族炭化水素系溶媒；メタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプロパノール、 n—ブタ ノール、 tーブタノ一ル等のアルコール系溶媒； ジェチルエーテル、 ジイソプロピルェ一テ ル、 メチル t一プチルェ一テル、 テトラヒドロフラン、 1， 2—ジメトキシェタン、 1， 4 一ジォキサン等のエーテル系溶媒； N, N—ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァセ トアミド等のアミ ド系溶媒；クロ口ホルム、 塩化メチレン、 1, 2—ジクロロェタン等のハ ロゲン化炭化水素系溶媒を挙げることができる。 この他に、 水、 ァセトニトリル、 醉酸エス テル類、 アセトン等を挙げることができる。 これらの溶媒は単独でもよいが複数種を組み合 わせてもよい。
これら溶媒のうち、 トルエン等の芳香族炭化水素系および N， N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド等のアミド系が好ましい。
反応温度は塩基の種類や使用する溶媒により異なるが、 一 78°Cから溶媒の沸点で、 好ま しくは室温から溶媒の沸点である。
反応時間は通常、 1から 24時間の範囲で、 好ましくは 1から 16時間の範囲である。 塩基としては、 有機または無機のいずれであってもよく、 アルカリ金属またはアルカリ土 類金属、 例えば、 ナトリウム、 カリウム、 リチウム、 マグネシウム、 カルシウム等の水酸化 物、 炭酸塩、 炭酸水素塩およびアルコキシド等；水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 水素 化リチウム等の金属水素化物； n—ブチルリチウム、 メチルリチウム、 リチウムジイソプロ ピルアミド等のアルキルリチウム試薬； トリェチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチル ァミン等の三級アミン類、 その他、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデセー 7— ェン （DBU)、 1, 8—ジァザビシクロ [4. 3. 0] ノン一 5-ェン （DBN)、 N— メチルモルフォリン等の含窒素複素環化合物；ジメチルァニリン、 ジェチルァニリン等の N， N—ジアルキルァニリン；等を用いることができる。
これらの塩基のうち、 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデセ一 7—ェン （DB U) 等の含窒素複素環化合物；および炭酸カリウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金 属の炭酸塩；カリウム夕一シャリ一ブトキシド （t一 BuOK) 等のアルカリ金属または アルカリ土類金属の金属アルコキシド；が好ましい。
塩基の使用量は通常、 化合物 （I I 1— 1— b ) のエステル化合物のモル数に対して 0 . 1から 1 5倍量の範囲で使用すればよく、 好ましくは 1から 5倍モル程度である。
また、 反応を促進させるためにテトラプチルアンモニゥムブロミ ド、 ベンジルトリェチル アンモニゥムクロリド等の四級アンモニゥム塩； ヨウ化カリウム、 ヨウ化ナトリウム等のァ ルカリ金属またはアル力リ土類金属のヨウ化物；およびクラウンェ一テル等の存在下で行つ てもよい。 化合物 （I I I 一 1— b ) は、 塩基処理してラセミ化させた後、 加水分解処理することに よって化合物 （I I I一 1 ) のカルポン酸化合物に変化することができる。
溶媒は各種溶媒を使用することができ、 例えば、 n—へキサン、 n—ペンタン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の脂肪族または、 芳香族炭化水素系溶媒；メタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプロパノール、 n—ブタノール、 t—ブタノ一ル等のアルコール系溶 媒；ジェチルェ一テル、 ジイソプロピルェ一テル、 メチル t一ブチルエーテル、 テトラヒド 口フラン、 1， 2—ジメトキシェタン、 1， 4一ジォキサン等のエーテル系溶媒； N , N— ジメチルホルムアミド、 N , N—ジメチルァセトアミ ド等のアミド系溶媒；クロ口ホルム、 塩化メチレン、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒を挙げることができ る。 この他に、 水、 ァセトニトリル、 酢酸エステル類、 アセトン等を挙げることができる。 これらの溶媒は単独でもよいが複数種を組み合わせてもよい。
これら溶媒のうち、 トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒および N， N—ジメチルホルムァ ミド、 N , N—ジメチルァセトアミド等のアミド系溶媒が好ましい。
反応温度は塩基の種類や使用する溶媒によっても異なるが、 一 7 8 °Cから溶媒の沸点で、 好ましくは室温から溶媒の沸点である。
反応時間は通常、 1から 2 4時間の範囲であり、 通常は 1から 1 6時間の範囲で終了する。 塩基としては、 有機または無機のいずれであってもよく、 アルカリ金属またはアルカリ土 類金属、 例えば、 ナトリウム、 カリウム、 リチウム、 マグネシウム、 カルシウム等の水酸ィ匕 物、 炭酸塩、 炭酸水素塩およびアルコキシド等；水素化ナトリウム、 水素化力リウム、 水素 化リチウム等の金属水素化物； n—ブチルリチウム、 メチルリチウム、 リチウムジイソプロ ピルアミド等のアルキルリチウム試薬； トリェチルァミン、 N， N—ジイソプロピルェチル ァミン等の三級アミン類；その他、 1 , 8—ジ ァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] ゥンデセー 7 ーェン （D B U ) 、 1 , 8—ジァザビシクロ [ 4 . 3 . 0 ] ノン一 5—ェン （D B N ) 、 N 一メチルモルフォリン等の含窒素複素環化合物； ジメチルァニリン、 ジェチルァニリン等の N , N—ジアルキルァニリン；等を用いることができる。
これらの塩基のうち、 力リゥムターシャリーブトキシド等のアル力リ金属アルコキシドぉ よび炭酸力リゥム等のアル力リ金属またはアル力リ土類金属の炭酸塩が好ましい。
塩基の使用量は通常、 化合物 （ I I I一 1一 b ) のモル数に対して 0 . 1から 1 5倍モル の範囲でよく、 好ましくは 1から 5倍モル程度である。
また、 反応を促進させるためにテトラプチルアンモニゥムブロミド、 ベンジルトリェチル アンモニゥムクロリド等の四級アンモニゥム塩ゃヨウ化力リウム、 ヨウ化ナトリゥム等のァ ルカリ金属またはアル力リ土類金属のヨウ化物およびクラゥンェ一テル等の存在下で行って もよい。
エステルの加水分解は酸または塩基を用いて行われ、 酸性加水分解には塩酸、 硫酸等の酸 を用いる。 塩基性加水分解には水酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥム等のアル力リ金属水酸化 物；炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、 炭酸水 素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩等の塩基が用いられ、 塩基は通常、 水溶液として用 いられる。 酵素、 微生物の培養液、 該微生物菌体、 または該微生物菌体処理物を使用した加水分解反 応によって、 あるいは塩基性もしくは酸性条件下の加水分解反応によって得られる化合物 ( I I I - a ) のうちのカルボン酸化合物は、 通常の方法によってエステル化合物に変換す ることができる。 すなわち、 酸触媒の存在下、 アルコール
R 7 - O H
と処理すればよい。 使用できるアルコールとしては、 メタノール、 エタノール、 プロパノ一 ル、 イソプロパノール、 n—ブタノ一ルを挙げることができる。 これらのアルコールにより、 そのアルコールに対応するエステル化が進行する。 反応温度は使用するアルコールによって 異なるが、 一 7 8 °Cからアルコールの沸点の範囲であり、 好ましくは室温からアルコールの 沸点である。 使用できる酸としては、 塩酸、 硫酸、 またはリン酸等を挙げることができる。 この他のエステル化の方法として、 酸クロリ ドを調製した後にアルコールと処理することで エステル化する方法も適用できる。
なお、 エステルの不斉加水分解反応あるいは 酸や塩基の存在下での加水分解反応によつ て得られる化合物 （I I I— a ) のうちのカルボン酸化合物は、 各種のァミン類との塩を形 成させることで精製することができる。 この精製のために使用できるァミンとしては、 脂溶 性の高いァミンが好ましく、 例えぱシクロへキシシルァミン等の環状アルキルアミン類；ベ ンジルァミン、 フエネチルァミン等のァラルキルアミンを挙げることができる。 こららのァ ミンのうちでは、 シクロへキシルァミン、 ベンジルァミンが好ましく、 シクロへキシルアミ ンがさらに好ましい。 これらのァミンの塩は通常の方法によって再結晶して精製すればよい。 精製のための条件は先に述べた光学分割の条件を適宜採用することができる。 この様にして 得た化合物 （I I I一 1 ) のうちのカルボン酸化合物のアミン塩は酸処理することで遊離体 に導くことができ、 その後に上記の方法によってエステル化することができる。 また、 エス テル化のために使用する酸の量を、 カルボン酸塩のモル数に対して過剰量とすることによつ て、 この遊離体を得るための操作を行うことなくエステル化を行うことができる。 化合物 （ I I I一 1 ) から化合物 （ I V) への工程
化合物 （I I I一 1 ) を、 還元することにより化合物 （I V) を得ることができる。 反応 は溶媒中、 還元剤の存在下で処理すればよい。 この還元で使用する化合物 （I I I一 1 ) と しては、 C 0 0 R 3部分がエステルであるものが特に好ましい。
還元剤としては、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素化ホウ素リチウム、 水素化ホウ素カルシ ゥム、 水素化ホウ素亜鉛、 水素化ホウ素マグネシウム、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム等の 水素化ホウ素系還元剤； リチウムアルミニウムハイドライ ド等の水素化アルミニウム系還元 剤等を挙げることができる。 還元剤としては、 水素化ホウ素系還元剤が好ましく、 水素化ホ ゥ素ナトリゥムが特に好ましい。
還元剤の使用量は、 化合物 （ I I I一 1 ) のモル数に対して 1 . 1から 2 . 5倍 （モル） でよく、 好ましくは 1 . 1から 1 . 5倍の範囲である。
使用できる溶媒としては、 反応に影響がなければ特に限定されないが、 メタノール、 エタ ノール、 イソプロパノール、 tーブタノ一ル等のアルコール系溶媒；ジェチルェ一テル、 テ トラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；等を挙げることができる。 溶媒としては、 アルコー ル系溶媒が好ましく、 イソプロパノールが好ましい。 イソプロパノールを使用する場合、 メ タノ一ルを化合物 （I I 1— 1 ) のモル数に対して 0 . 5から 5倍 （モル） 、 好ましくは 0 . 5から 2倍添加すると反応が促進される。
反応温度は、 反応に悪影響を与えない温度で あればよく、 好ましくは 0から 6 0 °C、 さ らに好ましくは、 室温から 5 0 °Cの範囲である。 反応時間は 1時間から 2 0時間の範囲でよ い。
この還元反応を本願発明者がさらに検討した結果、 式 （I I I一 1 ) のうちの光学活性体 について還元反応を実施する場合は、 溶媒として非アルコール系溶媒 （非プロトン性溶媒） を選択し、 アルコールの存在下に、 還元剤として金属ヒドリ ド化合物によって処理するのが よいことが判明した。 すなわち、 本工程の還元反応を光学活性体についてプロトン供与性の 溶媒中で！ ¾Sすると一部立体が反転して光学純度の低下に繋がることが判明したのである。 金属ヒドリ ド化合物としては、 金属水素化ホウ素化合物または金属水素化アルミニウム化 合物を使用することができる。 これらの具体例としては、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素化 ホウ素リチウム、 水素化ホウ素カルシウム、 k素化ホウ素カリウム、 水素化ホウ素亜鉛、 水 素化ホウ素マグネシウム、 シァノ水素化ホウ素ナトリゥム等の金属水素化ホウ素化合物；水 素化リチウムアルミ二ゥム等の金属水素化アルミニゥム化合物を挙げることができる。 これ らのうちでは、 金属水素化ホウ素化合物が好ましく、 水素化ホウ素ナトリウムが特に好まし い。
還元剤の使用量は、 化合物 （I I I— 1— a ) または （I I I一 1一 b ) のモル数に対し て 1から 5倍 （モル） の範囲でよく、 好ましくは 1 . 1から 2倍程度である。
本工程では、 非プロトン性溶媒 （aprotic solvent) を使用することが特に好ましい。 非プ 口トン性溶媒としては、 n—へキサン、 n—ペンタン、 シクロへキサン、 シクロペンタン等 の、 鎖状および環状の脂肪族炭化水素系溶媒；ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭 化水素系溶媒； ジェチルェ一テル、 ジイソプロピルェ一テル、 メチル t一プチルェ一テル、 テトラヒドロフラン、 1， 2—ジメトキシェタン、 1， 4一ジォキサン等のエーテル系溶媒； クロ口ホルム、 塩化メチレン、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；を 挙げることができる。 この他に、 酢酸エステル類等を使用してもよい。 これらの溶媒は単独 でもよいが複数種を組み合わせてもよい。
これらの溶媒のうち、 n—へキサン、 シクロへキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒およびジ イソプロピルェ一テル、 メチル t一ブチルエーテル等のェ一テル系溶媒； トルエン等の芳香 族炭化水素系溶媒が好ましい。
加えるアルコール類は、 一級アルコールが好ましく、 メタノールが特に好ましい。 アルコ —ル類の使用量は、 化合物 （ I I I一 1— a ) または （ I I I一 1一 b ) に対して 3から 2 0倍量の範囲でよく、 好ましくは 4から 1 5倍 程度である。 反応温度は使用する溶媒により異なるが、 一 7 8 °Cから溶媒の沸点の範囲でよく、 好まし くは 1 0 °Cから溶媒の沸点の範囲の温度である。
反応時間は 1から 2 4時間の範囲でよく、 通常は 2から 1 6時間程度で終了する。
本工程の還元反応を光学活性化合物についてこれを異性ィ匕させることなく実施するには、 化合物 （I I I一 1一 a ) または （I I I一 1一 b ) と還元剤とを非プロトン性溶媒に加え ておき、 ここにアルコールを （攪拌下） に添加していく手順によって行うのが好ましい。 化合物 （I I I一 2 ) から化合物 （I V) への工程
化合物 （I I 1—2 ) を脱保護することにより化合物 （I V) を得ることができる。
脱保護は、 水酸基の保護基として使用した R4の種類により異なるが、 R<の種類に応じて この分野で通常用いられる方法によって行えばよい。 すなわち、 ァラルキル基 （ァリ一ルメ チル） ゃァラルキルォキシカルボニル基であれば接触的加水素化分解反応、 ァシル基であれ ぱ酸ゃアル力リによる加水分解反応、 アルコキシ力ルポ二ル基ゃエーテル類であれば酸によ る分解、 その他、 酢酸中における亜鉛処理等の反応も使用することができる。 化合物 （I V) から化合物 （V) への工程
この工程は、 化合物 （I V) に式
Figure imgf000056_0001
(式中、 R sおよび R1は、 各々独立してアルキル基を表し、
Yは、 アルコキシ基、 ハロゲン原子、 またはジアルキルアミノ基を表す。 ）
で表されるメチレンマロン酸ジアルキルエステル誘導体を加えて加熱するか、 あるいは化合 物 （I V) とメチレンマロン酸ジアルキルエステル誘導体を溶媒中、 塩基および相間移動触 媒存在下処理することにより、 化合物 （V) が得られる。
①化合物 （I V) にメチレンマロン酸ジアルキルエステル誘導体を加え加熱する方法 メチレンマロン酸ジアルキルエステル誘導体は、 化合物 ( I V) のモル数に対して 1から
3倍 （モル） でよく、 好ましくは 1 . 0 5から 1 . 2倍の範囲である。
反応は、 無溶媒または溶媒中で行うことができ、 用いることができる溶媒としては、 反応 に影響を及ぼさないものであればよい。 例えば 、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素 系溶媒を挙げることができる。
反応は、 無溶媒で、 あるいは、 溶媒としてトルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒 を用いて行うのが好ましい。
反応温度は溶媒の沸点までの範囲であれば特に限定されないが、 1 0 o °cから溶媒の沸点 までの範囲が好ましい。 反応時間は、 反応温度にも左右されるが通常は 1時間から 1日で終 了する。
②化合物 （I V) とメチレンマロン酸ジアルキルエステル誘導体を溶媒中、 塩基および相間 移動触媒存在下処理する方法
メチレンマロン酸ジアルキルエステル誘導体は、 化合物 （I V) のモル数に対して 1から 3倍 （モル） でよく、 好ましくは 1 . 0 5から 2倍の範囲である。
溶媒としては、 反応に悪影響を与えないものであれば特に限定されないが、 n—へキサン 、 n—ペンタン等の脂肪族炭化水素；ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素系 溶媒；ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 メチル t —ブチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 1， 4一ジォキサン等のェ一テル系溶媒；アセトン、 メチルェチルケトン等の ケトン系溶媒； N , N—ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァセトアミド等のアミド 系溶媒；ジクロロメタン、 クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸メチル、 酢酸 ェチル等のエステル系溶媒；メタノール、 エタノール、 イソプロパノール、 n—ブ夕ノール
、 tーブタノ一ル等のアルコール系溶媒；クロ口ホルム、 塩化メチレン、 1 , 2—ジクロロ ェ夕ン等のハロゲン化炭化水素；を挙げることができる。 この中では芳香族炭化水素系溶媒 、 アミド系溶媒、 ケトン系溶媒、 ハロゲン系溶媒が好ましく、 さらには、 トルエン、 N , N ージメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァセトアミド、 アセトン、 ジクロロメタンが好 ましい。 これら溶媒のうち、 N , N—ジメチルホルムアミド、 N , N—ジメチルァセトアミ ド等のアミド系がより好ましい。
塩基としては、 無機塩基、 有機塩基のいずれでも使用できるが、 無機塩基としては、 ナト リウムハイドライド、 リチウムハイドライド等のアルカリ金属水素化物；カルシウムハイド ライド等のアル力リ土類金属水素化物；水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥム等のアル力リ金 属水酸化物；炭酸ナトリウム、 炭酸力リゥム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リゥム等の アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩または炭酸水素塩；フヅ化カリウム、 フッ 化セシウム、 ヨウ化カリウム等のアルカリ金属 またはアルカリ土類金属のハロゲン化化合 物；を挙げることができる。
有機塩基としては、 ナトリウムメトキシド、 リチウムメトキシド、 ナトリウムエトキシド 、 リチウムエトキシド、 ナトリウム夕一シャリーブトキシド、 カリウム夕—シャリーブトキ シド等のアルカリ金属アルコキシド類； トリェチルァミン、 ェチルジイソプロピルアミン等 のトリアルキルァミン； N， N—ジメチルァニリン、 N， N—ジェチルァニリン等の炭素数 1から 4のアルキル基を有するァニリン誘導体；ピリジン、 2， 6—ルチジン等の、 炭素数 1から 4のアルキル置換基を有していてもよいピリジン誘導体； 1， 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] —7—ゥンデセン等の含窒素複素環化合物等を挙げることができる。
この中でも、 アルキル金属アルコキシド類、 含窒素複素璟化合物、 アルカリ金属またはァ ルカリ土類金属の水酸化物が好ましく、 カリウム夕一シャリーブトキシド、 1， 8—ジァザ ビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] —7—ゥンデセン、 水酸化アルカリがより好ましく、 さらに好まし くは水酸化力リゥムである。 水酸化アル力リ、 とりわけ水酸化力リゥムは反応時の異性化が 進行しないことから好適に使用することができる。
塩基の使用量は化合物 （I V) のモル数に対して 1から 1 5倍 （モル） でよく、 好ましく は 1から 3倍の範囲である。
反応は、 添加剤を加えると収率が向上し、 添加剤としては相間移動触媒、 モレキュラーシ —ブス等を挙げることができる。
相間移動触媒としては、 テトラノルマルへキシルアンモニゥムクロライド、 トリメチルベ ンジルアンモニゥムクロライド、 トリェチルベンジルアンモニゥムクロライド、 トリメチル フエ二ルアンモニゥムクロライド、 テトラプチルアンモニゥムハイドロゲンサルフェート等 の四級アンモニゥム塩； 1 8—クラウン一 6、 1 5—クラウン一 5等のクラウンエーテル等 を挙げることができる。
添加剤としては相間移動触媒が好ましく、 中でも親油性の四級ァンモニゥム塩が好ましい この様な相間移動触媒のうち、 テトラノルマルへキシルアンモニゥムクロライド、 トリメ チルベンジルアンモニゥムクロライ ド、 トリェチルベンジルアンモニゥムクロライ ド、 トリ メチルフエ二ルアンモニゥムクロライド、 テトラプチルアンモニゥムハイドロゲンサルフエ ―ト等の四級アンモニゥム塩が好ましい。
相間移動触媒の使用量は、 化合物 （I I ) のモル数に対して 1 %から 1 0 0 %の範囲で使 用すればよく、 好ましくは 3 %から 3 0 %程度 である。 反応温度は塩基の種類や使用する溶媒により異なるが、 — 7 8 °Cから溶媒の沸点で、 好ま しくは室温から 6 0 °Cであり、 より好ましくは室温程度である。
反応時間は 1から 2 4時間の範囲でよく、 通常、 1から 1 2時間程度で終了する。
生成物である化合物 （V) は、 単離せずそのまま次の工程に使用でき、 化合物 （I V) か ら化合物 （V I ) への工程を連続して行うこともできる。 化合物 （V) から化合物 （V I ) への工程
式 （V) で表される化合物を分子内閉環させることにより式 （V I ) で表される化合物が 得られる。 本工程は溶媒中、 塩基および相間移動触媒存在下に処理することにより実施すれ ばよい。
塩基としては、 無機塩基、 有機塩基のいずれでも使用できるが、 無機塩基としては、 ナ卜 リウムハイドライド、 リチウムハイドライド等のアルカリ金属水素化物；カルシウムハイド ライド等のアル力リ土類金属水素化物；水酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥム等のアル力リ金 属水酸化物；炭酸ナトリウム、 炭酸力リゥム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リゥム等の アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩または炭酸水素塩； フッ化カリウム、 フッ 化セシウム、 ヨウ化カリゥム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属のハロゲン化化合物 ；を挙げることができる。
有機塩基としては、 ナトリウムメトキシド、 リチウムメトキシド、 ナトリウムエトキシド 、 リチウムエトキシド、 ナトリウム夕一シャリーブトキシド、 カリウム夕一シャリ一ブトキ シド等のアルカリ金属アルコキシド類； トリェチルァミン、 ェチルジイソプロピルアミン等 のトリアルキルァミン； N， N—ジメチルァニリン、 N， N—ジェチルァニリン等の炭素数 1から 4のアルキル基を有する N， N—ジアルキルァニリン誘導体； ピリジン、 2 , 6—ル チジン等の炭素数 1から 4のアルキル置換基を有していてもよいピリジン誘導体； 1 , 8— ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] 一 7—ゥンデセン等の含窒素複素環化合物；等を挙げること ができる。
塩基としては、 アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物あるいはアルキル金属ァ ルコキシド類が好ましく、 水酸化カリウム、 カリウム夕一シャリ一ブトキシドが好ましいが 、 より好ましくは水酸化カリウムである。
塩基の使用量は通常、 化合物 （V ) のモル数に対して 0 . 1から 1 5倍 （モル） の範囲で 使用すればよく、 好ましくは 1から 3倍程度で ある。 本工程の反応は相間移動触媒の存在下に実施することで促進させる とができる。
相間移動触媒としては、 テトラノルマルへキシルアンモニゥムクロライド、 トリメチルベ ンジルアンモニゥムクロライド、 トリェチルベンジルアンモニゥムクロライド、 トリメチル フエ二ルアンモニゥムクロライド、 テトラプチルアンモニゥムハイドロゲンサルフェート等 の四級アンモニゥム塩； 1 8—クラウン一 6、 1 5—クラウン一 5等のクラウンエーテル； 等を挙げることができる。
これらの相間移動触媒のうち、 テトラノルマルへキシルアンモニゥムクロライド、 トリメ チルベンジルアンモニゥムクロライド、 トリェチルベンジルアンモニゥムクロライ ド、 トリ メチルフエ二ルアンモニゥムクロライド、 テトラブチルアンモニゥムハイドロゲンサルフエ —ト等の四級アンモニゥム塩が好ましい。
相間移動触媒の使用量は、 化合物 （I V) のモル数に対して 1 %から 1 0 0 % (モル） の 範囲で使用すればよく、 好ましくは 3 %から 3 0 %程度である。
溶媒としては、 反応に悪影響を与えないものであれば特に限定されないが、 n—へキサン、 n—ペンタン等の脂肪族炭化水素；ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素系溶 媒；クロ口ホルム、 塩化メチレン、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素； ジェ チルェ一テル、 ジイソプロピルェ一テル、 メチル t一ブチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 1， 4一ジォキサン等のエーテル系溶媒；アセトン、 メチルェチルケトン等のケトン系溶 媒； N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N , N—ジメチルァセトアミド等のアミ ド系溶媒；ジ クロロメタン、 クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸メチル、 酢酸ェチル等の エステル系溶媒；メタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプロパノール、 n—ブ夕ノ —ル、 t—ブ夕ノール等のアルコール系溶媒；等を挙げることができる。 この他には、 水、 ァセトニトリル、 酢酸エステル類、 アセトン等を挙げることができる。 これらの溶媒は単独 でもよいが複数種を組み合わせてもよい。
溶媒としては、 芳香族炭化水素系溶媒、 アミド系溶媒、 ケトン系溶媒、 ハロゲン化炭化水 素系溶媒が好ましく、 トルエン、 N , N—ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァセト アミ ド、 アセトン、 ジクロロメタン等がより好ましく、 さらに好ましくは N， N—ジメチル ホルムアミド、 N， N—ジメチルァセトアミド等のアミド系溶媒である。
反応温度は塩基の種類や使用する溶媒により異なるが、 一 7 8 °Cから溶媒の沸点で、 好ま しくは 4 0 °Cから 8 0 °Cであり、 より好ましくは 6 0 °C程度である。
反応時間は 1から 2 4時間の範囲でよく、 通 常は 2から 1 6時間程度で終了する。 化合物 （I V) から化合物 （V I ) への連続的工程
化合物 （I V) にメチレンマロン酸ジアルキルエステル誘導体を混合し、 塩基存在下処理 することにより、 一気に化合物 （V I ) を得ることができる。 すなわち、 化合物 （I V ) か ら、 化合物 （V ) を単離することなく、 一気に化合物 （V I ) をする方法である。 この 2ェ 程はいずれも相間移動触媒を使用して反応を «できるが、 化合物 （V ) を得る工程は室温 で実施し、 一方化合物 (V) の閉環工程は 6 0 °C程度の加温状態で実施することで各々優れた 収率と純度で各々の工程の生成物を得ることができる。
メチレンマロン酸ジアルキルエステル誘導体は化合物 ( I V) のモル数に対して 1から 4 倍 （モル） でよく、 好ましくは 1 . 5から 3倍の範囲である。
溶媒としては、 反応に悪影響を与えないものであれば特に限定されないが、 トルエン、 キ シレン等の芳香族炭化水素系溶媒；ジェチルェ一テル、 テトラヒドロフラン、 1 , 4ージォ キサン等のエーテル系溶媒；アセトン、 メチルェチルケトン等のケトン系溶媒； N， N—ジ メチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァセトアミ ド等のアミド系溶媒；ジクロロメタン、 クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸メチル、 酢酸ェチル等のエステル系溶媒 ；メタノール、 エタノール、 イソプロパノール等のアルコール系溶媒；等を挙げることがで きる。
溶媒としては、 芳香族炭化水素系溶媒、 アミド系溶媒、 ケトン系溶媒、 ハロゲン系溶媒が 好ましく、 トルエン、 N， N—ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァセトアミド、 ァ セトン、 ジクロロメタン等が特に好ましい。
塩基としては、 無機塩基、 有機塩基のいずれでも使用できるが、 無機塩基としては、 ナト リウムハイドライド、 リチウムハイドライド等のアルカリ金属水素化物；カルシウムハイド ライド等のアル力リ土類金属水素化物；水酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥム等のアル力リ金 属水酸化物；炭酸ナトリウム、 炭酸力リゥム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リゥム等の アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩または炭酸水素塩、 フッ化カリウム、 フッ 化セシゥム、 ョゥ化カリゥム等のアル力リ金属またはアル力リ土類金属のハ口ゲン化化合物 ；等を挙げることができる。
有機塩基としては、 ナトリウムメトキシド、 リチウムメトキシド、 ナトリウムエトキシド 、 リチウムエトキシド、 ナトリウムターシャリーブトキシド、 カリウム夕一シャリーブトキ シド等のアルカリ金属アルコキシド類； トリェ チルァミン、 ェチルジイソプロピルアミン 等のトリアルキルァミン； N， N—ジメチルァニリン、 N, N—ジェチルァニリン等の炭素 数 1から 4のアルキル基を有する N, N—ジアルキルァニリン誘導体； ピリジン、 2, 6— ルチジン等の炭素数 1から 4のアルキル置換基を有していてもよいピリジン誘導体； 1, 8 —ジァザビシクロ [5. 4. 0] 一 7—ゥンデセン等の含窒素複素環化合物；等を挙げるこ とができる。
この中でも、 アルキル金属アルコキシド類、 含窒素複素環化合物、 アルカリ金属またはァ ルカリ土類金属の水酸化物が好ましく、 カリウムターシャリーブトキシド、 1， 8—ジァザ ビシクロ [5. 4. 0] 一 7—ゥンデセン、 水酸化アルカリがより好ましく、 さらに好まし くは水酸化カリゥムである。
塩基の使用量は化合物 （IV) のモル数に対して 2から 6倍モルでよく、 好ましくは、 2 から 4倍モルである。
反応は、 添加剤を加えると収率が向上し、 添加剤としては相間移動触媒、 モレキュラーシ —ブス等を挙げることができる。
相間移動触媒としては、 テトラノルマルへキシルアンモニゥムクロライド、 テトラノルマ ルへキシルアンモニゥムョ一ジド等の四級アンモニゥム塩等； 18—クラウン— 6、 15— クラウン一 5等のクラウンエーテル等を挙げることができる。
添加剤としては相間移動触媒が好ましく、 親油性の四級アンモニゥム塩が特に好ましい。 添加剤の使用量は、 化合物 （IV) のモル数に対して 1から 100%の範囲でよく、 好ま しくは 5から 30%の範囲である。
反応温度は、 溶媒の沸点までであれば特に限定されないが、 室温から 60°Cの範囲が好ま しい。
反応時間は反応温度に左右されるが、 1時間から 3日の範囲でよい。
2工程を連続的に実施する場合は、 例えば、 相間移動触媒存在下に塩基 （水酸化カリウム 等、 化合物 （IV) のモル数に対して 1. 5倍 （モル） ） を加えて室温で 1時間程度攪拌の 後、 反応液を 60°Cに昇温してさらに先と同量の塩基を加えて 5時間程度攪拌することで目 的物を得ることができる。 すなわち、 一旦室温で攪拌して化合物 （V) を生成させた後に、 塩基を追加して反応温度を昇温して処理すればよく、 これによつて閉環反応までを一気に実 施することができる。 化合物 （IV) から化合物 （VI I)への工程 化合物 （I V) を塩基存在下で処理して分子内閉環させることにより、 化合物 （V I I ) を得ることができる。
ここで使用する塩基としては、 無機塩基および有機塩基のいずれでも使用できるが、 無機 塩基としては、 ナトリウムハイドライド、 リチウムハイドライド等のアルカリ金属水素化物 ；カルシウムハイドライド等のアル力リ土類金属水素化物；水酸化ナトリウム、 水酸化力リ ゥム等のアル力リ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、 炭酸力リゥム、 炭酸水素ナトリウム、 炭 酸水素力リゥム等のアル力リ金属やアル力リ土類金属の炭酸塩または炭酸水素塩； フッ化カ リウム、 フッ化セシウム、 ヨウ化カリウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属のハロ ゲン化化合物；等を挙げることができる。
有機塩基としては、 ナトリウムメトキシド、 リチウムメトキシド、 マグネシウムメトキシ ド、 ナトリウムエトキシド、 リチウムエトキシド、 マグネシウムエトキシド、 ナトリウム夕 —シャリーブトキシド、 カリウム夕一シャリ一ブトキシド等のアルカリ金属またはアルカリ 土類金属アルコキシド類； n—ブチルリチウム、 メチルリチウム、 リチウムジイソプロピル アミド等のアルキルリチウム類； トリェチルァミン、 ェチルジイソプロピルアミン等のトリ アルキルァミン； N, N—ジメチルァニリン、 N , N—ジェチルァニリン等の炭素数 1から 4のアルキル基を有する N， N—ジアルキルァニリン誘導体；ピリジン、 2 , 6—ルチジン 等の炭素数 1から 4のアルキル基を有していてもよいピリジン誘導体； 1， 8—ジァザビシ クロ [ 5 . 4 . 0 ] ゥンデセ一 7—ェン （D B U)、 1 , 8—ジァザビシクロ [ 4 . 3 . 0 ] ノナ一 5—ェン （D B N) 等の含窒素複素環化合物；等を挙げることができる。
これらの塩基のうちでは、 アルカリ金属またはアルカリ金属の炭酸塩、 アルカリ金属水酸 化物、 アルキル金属アルコキシド類および水素化金属が好ましく、 具体的には炭酸カリウム 、 水酸化ナトリウム、 カリウム夕一シャリーブトキシド、 ソジゥム夕一シャリーブトキシド ( t 一 B u O N a ) およびナトリウムハイドライドが特に好ましい。
塩基の使用量は化合物 （I V) のモル数に対して 1から 1 5倍 （モル） 量でよく、 好まし くは 1から 3倍程度である。
なお、 アルカリ金属またはアルカリ金属の炭酸塩、 アルカリ金属水酸化物を用いる場合は 、 添加剤を使用するのが好ましく、 添加剤としては相間移動触媒、 モレキュラーシ一ブス等 を挙げることができる。 相間移動触媒としては、 テトラノルマルへキシルアンモニゥムクロ ライ ド、 テトラノルマルへキシルアンモニゥムョージド、 テトラプチルアンモニゥムブロミ ド、 ベンジルトリェチルアンモニゥムクロリド 等の四級アンモニゥム塩を挙げることがで きる。 さらにヨウ化カリウム、 ヨウ化ナトリウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属 のヨウ化物と 1 8—クラウン一 6、 1 5—クラウン一 5等のクラウンエーテル等との存在下 で反応を実拖してもよい。
添加剤としては相間移動触媒が好ましく、 親油性の四級アンモニゥム塩が特に好ましい。 添加剤の使用量は、 化合物 （I V) のモル数に対して 1から 1 0 0 %の範囲でよく、 好ま しくは 5から 3 0 %の範囲である。
溶媒としては、 反応に悪影響を与えないものであれば特に限定されないが、 ベンゼン、 ト ルェン、 キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒； n—へキサン、 n—ペンタン、 シクロへキサ ン等の脂肪族炭化水素；ジェチルェ一テル、 ジイソプロピルェ一テル、 1， 2—ジメトキシ ェタン、 メチル t一プチルェ一テル （MT B E ) 、 テトラヒドロフラン、 1， 4ージォキサ ン等のエーテル系溶媒；アセトン、 メチルェチルケトン等のケトン系溶媒； N， N—ジメチ ルホルムアミド、 N， N—ジメチルァセトアミド等のアミド系溶媒；ジクロロメタン、 クロ 口ホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸メチル、 酢酸ェチル等のエステル系溶媒；メ タノ一ル、 エタノール、 イソプロパノール， n—ブタノール、 t—ブタノ一ル等のアルコ一 ル系溶媒；等を挙げることができる。
溶媒としてはアミド系溶媒が好ましく、 N , N—ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメチ ルァセトアミドが特に好ましい。
反応温度は特に限定されず、 一 7 8 °Cから溶媒の沸点までの範囲で実施できるが、 好まし くは室温から溶媒の範囲である。
反応時間は、 反応温度に左右されるが、 1 5分から 1 2時間の範囲でよい。
この様にして得られた化合物（V I I )は、 式
R 1 1 - S 0 3 H
[式中、 R 1 1は、 フエニル基 （このフエニル基は、 ハロゲン原子、 炭素数 1から 6のアルキ ル基、 炭素数 1から 6のハロゲノアルキル基、 炭素数 1から 6のアルコキシ基、 ニトロ基、 力ルバモイル基およびシァノ基からなる群の基から選ばれる、 1または 2種以上の基を、 1 または 2以上を有していてもよい。 ） 、 カンファー基 （このカンファー基は、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 力ルバモイル基、 シァノ基、 炭素数 1から 6のアルキル基、 炭素数 1から 6のハ ロゲノアルキル基および炭素数 1から 6のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる、 1ま たは 2種以上の基を、 1または 2以上を有していてもよい。 ） 、 炭素数 1から 6のアルキル 基、 または炭素数 1から 6のハロゲノアルキル 基を表す。 ] で表される化合物との塩を形成することで精製することができる。 特に、 化合物 （V I I ) の光学活性体は油状物質であるためにこの様に塩を形成させて生成を行うことで最終生成物 であるレポフロキサシンの純度を高めることができる。
これらのスルホン酸のうちでは、 メタンスルホン酸、 パラトルエンスルホン酸、 または力 ンファースルホン酸が好ましい。
塩形成時に使用する溶媒としては、 n—へキサン、 n—ペンタン等の炭化水素系溶媒；ベ ンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；メタノール、 エタノール、 プロパ ノール、 イソプロパノール、 n—ブタノール、 tーブタノ一ル等のアルコール系溶媒； ジェ チルエーテル、 ジイソプロピルェ一テル、 メチル tーブチルェ一テル、 テトラヒドロフラン、 1， 2—ジメトキシェタン、 1 , 4一ジォキサン等のエーテル系溶媒； N， N—ジメチルホ ルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセトアミド等のアミ ド系溶媒；クロ口ホルム、 塩化メチレ ン、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；を挙げることができる。 この 他に、 水、 ァセトニトリル、 酢酸エステル類、 アセトン等を挙げることができる。 これらの 溶媒は単独でもよいが複数種を組み合わせてもよい。
これら溶媒のうち、 トルエン等の芳香族炭化水素系、 酢酸エステル類およびアセトンが好 ましい。
使用する溶媒の量については、 通常 1から 1 0 0重量倍程度、 好ましくは 2から 5 0重量 倍程度の範囲である。
目的の塩を晶析する際の温度は一定ではないが、 通常用いられている程度の温度条件でよ く、 具体的には氷冷から使用する溶媒の沸点の間の温度で行なえばよい。 なお、 塩を形成さ せる手順としては、 化合物 （V I I ) への閉環反応が終了した後に、 溶媒を塩形成で使用す る溶媒に変更してスルホン酸を加えればよい。 閉環後の反応液を通常の手順によって処理し て単離して塩形成ができることは言うまでもない。
また、 形成された塩を遊離体にするにはアルカリによって処理すればよく、 例えば、 水酸 化ナトリウム、 水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム 等のアルカリ金属炭酸塩、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水 素塩等の塩基を用いることができる。 これらの塩基は通常、 水溶液として用いられ、 遊離体 は抽出等の方法によって単離することができる。 化合物 （V I I ) から化合物 （V I ) への工程 化合物 （VI I) とメチレンマロン酸ジアルキルエステル誘導体を反応させることによつ て化合物 （VI) を得ることができる。
この工程は、 化合物 （VI I) にメチレンマロン酸ジアルキルエステル誘導体を加え加熱 するか、 あるいは化合物 (VI I) とメチレンマロン酸ジアルキルエステル誘導体を溶媒中 、 塩基存在下処理することにより、 化合物 （VI) が得られる。
①化合物 （VI I) にメチレンマロン酸ジアルキルエステル誘導体を加え加熱する方法 メチレンマロン酸ジアルキルエステル誘導体は、 化合物 (VI I) のモル数に対して 1か ら 3倍 （モル） でよく、 好ましくは 1. 1から 1. 6倍の範囲である。
反応は、 無溶媒または溶媒中で行うことができ、 用いることができる溶媒としては、 反応 に影響を及ぼさないものであればよい。 例えば、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素系 溶媒を挙げることができる。
反応は、 無溶媒で、 あるいは、 溶媒としてトルエン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭ィ匕 水素系溶媒を用いて行うのが好ましい。
反応温度は溶媒の沸点までであれば特に限定されないが、 100°Cから 160°Cまでの範 囲が好ましい。 反応時間は、 反応温度にも左右されるが通常は 1時間から 1日で終了する。
②化合物 （VI I) とメチレンマロン酸ジアルキルエステル誘導体を溶媒中、 塩基および相 間移動触媒存在下処理する方法
メチレンマロン酸ジアルキルエステル誘導体は化合物 （VI I) のモル数に対して 1から 3倍 （モル） でよく、 好ましくは 1. 05から 2倍の範囲である。
溶媒としては、 反応に悪影響を与えないものであれば特に限定されないが、 トルエン、 キ シレン等の芳香族炭化水素系溶媒；ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 1， 4ージォ キサン等のエーテル系溶媒；アセトン、 メチルェチルケトン等のケトン系溶媒； N， N—ジ メチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド等のアミド系溶媒；ジクロロメタン、 クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸メチル、 酢酸ェチル等のエステル系溶媒 ；メタノール、 エタノール、 イソプロパノール等のアルコール系溶媒；等を挙げることがで きる。
溶媒としては、 芳香族炭化水素系溶媒、 アミド系溶媒、 ケトン系溶媒、 ハロゲン系溶媒が 好ましく、 さらには、 トルエン、 N, N—ジメ チルホルムアミド、 アセトン、 ジクロロメ タン等が好ましい。
塩基としては、 無機塩基、 有機塩基のいずれでも使用できるが、 無機塩基としては、 ナト リウムハライド、 リチウムハライド等のアルカリ金属水素化物；カルシウムハライド等のァ ルカリ土類金属水素化物；ナトリウムメトキシド、 リチウムメトキシド、 ナトリウムェトキ シド、 リチウムエトキシド、 ナトリウムターシャリーブトキシド、 カリウム夕一シャリーブ トキシド等のアルカリ金属アルコキシド類；水酸化ナトリゥム、 水酸化カリゥム等のアル力 リ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、 炭酸力リゥム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リウム 等のアル力リ金属若しくはアル力リ土類金属の炭酸塩または炭酸水素塩；フッ化カリゥム、 フッ化セシウム、 ヨウ化力リゥム等のアル力リ金属またはアル力リ土類金属のハロゲン化ィ匕 合物；を挙げることができる。
有機塩基としては、 トリェチルァミン、 ェチルジイソプロピルアミン等のトリアルキルァ ミン； N， N—ジメチルァニリン、 N， N—ジェチルァニリン等の炭素数 1から 4のアルキ ル基を有するァニリン誘導体；ピリジン、 2 , 6—ルチジン等の炭素数 1から 4のアルキル 置換基を有していてもよいピリジン誘導体； 1， 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] - 7 - ゥンデセン等の含窒素複素環化合物；等を挙げることができる。
塩基としてはアルキル金属アルコキシド類が好ましく、 カリウム夕一シャリーブトキシド が特に好ましい。
塩基の使用量は化合物 （V I I ) のモル数に対して 1から 3倍 （モル） でよく、 好ましく は 1から 2倍の範囲である。
反応時間は反応温度にも左右されるが、 1時間から 1日で終了する。
以上述べた方法を実施することによって化合物 （I ) から化合物 (V I ) を製造すること ができるが、 これらの方法の他に次に示す工程によっても製造することができると考えられ る。
Figure imgf000068_0001
得られた化合物 （V I— a ) は、 既に知られた方法によってレボフロキサシンに変換でき るが、 その概略は以下の通りである。 すなわち、 化合物 （V I— a ) をポリリン酸またはそ のエステルとともに加熱閉環させて三環性のカルポン酸エステル化合物に変換する。 次いで このカルボン酸エステルを塩基性または酸性条件下で加水分解して三環性のカルポン酸化合 物に変換する。 この三璟性のカルボン酸化合物に、 塩基の存在下で 4ーメチルビペラジンを 反応させることでレポフロキサシンが得られる。 この塩基は無機塩基でも、 有機塩機でもよ く、 無機塩基としては、 アルカリ金属、 もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、 炭酸水素塩等 を挙げることができる。 有機塩機としてはトリアルキルアミンゃ含窒素複素環化合物を挙げ ることができる。 具体的には、 トリェチルァミン、 トリプチルァミン、 ェチルジイソプロピ ルァミン等、 また、 4一メチルモルホリン、 ジメチルァミノピリジン等、 さらには 4ーメチ ルピペラジンを過剰量使用して塩基と兼用させてもよい。 この反応は溶媒を使用するのがよ く、 ジメチルスルホキシドを使用することがで きる。 4ーメチルピペラジンの反応では、 三璟性のカルポン酸化合物ではなくこのカルポン酸のジハロゲノホウ素キレート化合物との 反応を行うのがより効果的である。 このジハロゲノホウ素キレート化合物は、 三環性のカル ボン酸化合物とトリハロゲノホウ素化合物を反応させればよいが、 トリハロゲノホウ素化合 物とエーテル化合物との錯体を使用するのが簡便である。 例えば、 ジェチルェ一テル錯体ゃ テトラヒドロフラン錯体等である。 一方ハロゲン原子としてはフッ素原子が好ましい。 この エーテル錯体とカルポン酸とを各種エーテル溶媒中で攪拌することで、 カルポン酸のジハロ ゲノホウ素キレート化合物が得られる。 4—メチルビペラジンとの反応は先と同様にして塩 基存在下、 溶媒中で実施すればよい。 このカルボン酸のジハロゲノホウ素キレート化合物は、 化合物 （VI— a) とジハロゲノホウ素化合物、 好ましくはエーテル化合物との錯体、 とか ら溶媒中、 例えば無水酢酸、 で加熱下に実施することで一工程で得ることができる。 4—メ チルピペラジンとの反応後、 キレートを除去 （加水分解） することが必要であるが、 これは、 塩基存在下でプロトン性溶媒中加熱することで除去、 切断することができる。 例えば、 アル コール溶媒中、 トリアルキルアミン存在下に加熱する条件を例示することができるが、 具体 的にはエタノール中、 トリエチルァミンの存在下に加熱攪拌すればよい。 発 明 を 実 施 す る た め の 最 良 の 形 態
次に実施例を挙げて本願発明をさらに詳細に説明するが、 本願発明はこれらに限定される ものではない。
実施例 1 ： (2 S) - 2- (2， 3, 4—トリフルォロア二リノ） プロピオン酸メチル
氷浴下、 D—乳酸メチル （8. 5 g)、 2, 6—ルチジン （1 1. 4g) をジクロロメ夕 ン （100ml) に溶解し、 無水トリフルォロメタンスルホン酸 （25. 4 g) を滴下後、 室温へ昇温し 30分攪拌した。 再度、 0°Cに冷却し、 2, 3， 4一トリフルォロア二リン （ 12. 0 g) のジクロロメタン溶液 （30 ml) を滴下し、 同温にて 17時間攪拌した。 こ の溶液に塩酸 （0. 5 mo 1/1) を加え、 ジクロロメタンで抽出し、 抽出液を飽和食塩水 で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥しろ過した後、 溶媒を留去した。 得られた残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 油状物質として標題化合物を 17. 1 g (90% ) 得た。 HPLCによる光学純度は 97%e eであった。
1 H-NMR (CDC13 , 270 MHz) (5 : 1. 5 1 (d， J = 6. 9Hz, 3H) ， 3. 73 (s, 3 H) , 4. 07-4. 13 (m, 1 H) , 4. 22 (br s, 1 H) ， 6 . 22-6. 3 1 (m, 1 H) , 6. 73 - 6 . 85 (m, 1 H) I R (nu j o 1) ： 3407, 2994, 2956, 1739 cm" 1 MS； m/z : 233 (M+ ) 実施例 2 ： (2 S) 一 2— (2, 3, 4—トリフルォロア二リノ） プロピオン酸メチル
2， 3， 4一トリフルォロア二リン （10 Omg) をトルエン （1ml) に溶解し、 炭酸 カリウム （188mg) 、 メチル （2R) — 2— [ [ (4—メチルフエニル） スルフォニ ル] ォキシ] プロピオン酸 （193mg) 、 テトラへキシルアンモニゥムクロライド （40 mg) を加え、 加熱還流下 15時間半攪拌した。 実施例 1と同様の後処理をした後、 実施例 1の化合物を標品とした逆相系 H PLCにて分析した結果、 標題化合物 41mg (26%) 相当であった。 実施例 3 ： (2 S) -2- (2, 3, 4—トリフルォロア二リノ） プロピオン酸メチル
実施例 2の方法に準じて、 2， 3, 4—トリフルォロア二リン （ 10 Omg)、 炭酸カリ ゥム （188mg) 、 (2R) -2- [ (メタンスルフォニル） ォキシ] プロピオン酸メチ ル （78mg) 、 テトラへキシルアンモニゥムクロライド （4 Omg) を用いて縮合反応を 実施し、 油状の標題化合物を得た。 例 1の化合物を標品とした逆相系 H PLCにて分析 した結果、 標題化合物 38mg (24%) 相当であった。 実施例 4： (2 S) 一 2— (2 , 3， 4—トリフルォロア二リノ） プロピオン酸メチル
実施例 2の方法に準じて、 2， 3， 4一トリフルォロア二リン （ 10 Omg)、 炭酸カリ ゥム （188mg) 、 (2 R) 一クロ口プロピオン酸メチル （92mg)、 テトラへキシル アンモニゥムクロライド （4 Omg) を用いて縮合反応を実施した。 実施例 1の化合物を標 品とした逆相系 HPLCにて分析した結果、 標題化合物 56mg (36%)相当であった。 実施例 5 ： 2 - (2, 3, 4—トリフルォロア二リノ） 一プロピオン酸メチル
2, 3， 4—トリフルォロニトロベンゼン （100 g) 、 ピルビン酸メチル （57. 6 g) をメタノール （ 1000ml) に溶解し、 5%Pd— C (20. 0 g) 、 無水硫酸マグ ネシゥム （90 g) を加え、 室温にて水素雰囲気下で 16時間攪拌した。 反応液をセライト 濾過し、 Pd— ( 、 硫酸マグネシウムを濾去した。 得られた濾液を減圧下濃縮し、 残留物に フロリジル （100 g) 、 ジェチルエーテル （ 700 ml) を加え， 2時間攪拌した。 反応液を濾過後， 得られた有機層を留去後、 析出した結晶をへキサンにて洗浄しながら濾取 し、 標題化合物 （128. 2 g) を微黄白色結晶として得た。
融点： 41— 43°C
1 H-NMR (CD C 1 a ) δ ： 1. 51 (d, J = 6. 9 H z , 3 H) ， 3. 74 (s, 3 H) , 4. 0-4. 3 (m, 2 H) ， 6. 2— 6. 4 (m， 1 H) , 6. 7-6. 9 (m, 1H)
IR (KBr) ； 3357, 1719, 1510 cm - 1
元素分析：
Figure imgf000071_0001
F3 として；
理論値 （％) ： C， 51 · 51 ； H， 4. 32 ； N, 6. 01
実測値 （％) ； C, 51. 65； H, 4. 31 ； N, 5. 99 実施例 6 ： 2- (2, 3, 4—トリフルォロア二リノ） 一プロピオン酸メチル
2, 3, 4—トリフルォロア二リン （2. 94g) 、 ピルビン酸メチル （2. 04 g) を メタノール （30ml) に溶解し、 5%Pd— C (2. 0 g) 、 無水硫酸マグネシウム （ 2. 65 g) を加え、 50 にて水素雰囲気下で 16時間攪拌した。 Pd— C、 硫酸マグネシゥ ムを濾去後、 得られた濾液を減圧下濃縮した。 析出した結晶をへキサンにて洗浄しながら濾 取し、 標題化合物 （4. 44g) を微黄白色結晶として得た。 各種スペクトルデータは実施 例 5で得たものと一致した。 実施例 7 ： 2 - (2, 3, 4—トリフルォロア二リノ） 一プロピオン酸ェチル
2, 3， 4一トリフルォロニトロベンゼン （3. 54g) 、 ピルビン酸ェチル （2. 32 g) をエタノール （30ml) に溶解し、 5%Pd— C (2. 0 g) 、 無水硫酸マグネシゥ ム （2. 65 g) を加え、 50°Cにて水素雰囲気下で 16時間攪拌した。 Pd— C、 硫酸マ グネシゥムを濾去後、 得られた濾液を減圧下濃縮した。 得られた残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （酢酸ェチル一ノルマルへキサン = 1 ： 4) に付し、 標題化合物 （4. 84g) を淡黄色油状物として得た。
1 H-NMR (CD C 13 ) δ ： 1. 25 (t, J = 7. 1 Hz, 3 H) ， 1. 50 (d, J = 7. 1 Hz, 3H) , 4. 0-4. 3 (m, 2H) ， 4. 19 (dd， J = 7. 3， 1 0. 9Hz， 3 H) ， 6. 2— 6. 4 (m， 1 H) , 6. 7-6. 9 (m, 1 H)
I R (cm" 1 ) ； 1737, 1524, 9 09 実施例 8 : 2— (2, 3, 4—トリフルォロア二リノ） 一プロピオン酸ェチル
2, 3， 4一トリフルォロア二リン （2. 94 g) 、 ピルビン酸ェチル （2. 32 g) を エタノール （30ml) に溶解し、 5%Pd— C (2. 0 g) 、 無水硫酸マグネシウム （2. 65 g) を加え、 50°Cにて水素雰囲気下で 16時間攪拌した。 Pd— C、 硫酸マグネシゥ ムを濾去後、 得られた濾液を減圧下濃縮した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一 （酢酸ェチルーノルマルへキサン = 1 ： 4) に付し、 標題化合物 （4. 69 g) を淡黄色油状物として得た。 各種スぺクトルデータは実施例 7で得たものと一致した。 実施例 9 ： 2— （2， 3, 4—トリフルォロア二リノ） 一プロピオン酸メチル
2, 3, 4—トリフルォロニトロベンゼン （1. 01 g) 、 ピルビン酸メチル （0. 87 g) をメタノール （8ml) に溶解し、 5%Pd— C (0. l l g) 、 濃塩酸 （0. 03 g)を加え、 40° (：、 水素圧 2. 94MPa ( 30 k g f Zc m2を換算） にて 2時間攪拌し た。 Pd— Cを濾去後、 得られた濾液を減圧下濃縮し、 標題化合物 （1. 31 g) を微黄白 色結晶として得た。 各種スぺクトルデータは ¾ί¾例 5で得たものと一致した。 実施例 10 ： 2— (2, 3， 4—トリフルォロア二リノ） 一プロピオン酸ェチル
2， 3 , 4—トリフルォロニト口ベンゼン （ 1. 01 g) 、 ピルビン酸ェチル （ 1. 15 g) をエタノール （8ml) に溶解し、 5%Pd— C (0. l l g) 、 濃塩酸 （0. 03 g) を加え、 40° (、 水素圧 2. 94 MP aにて 3時間攪拌した。 Pd— Cを濾去後、 得ら れた濾液を減圧下濃縮し、 標題化合物 （1. 38 g) を淡黄色油状物としてを得た。 各種ス ぺクトルデ一夕は HSS例 7で得たものと一致した。 実施例 11 ： 2 - (2， 3， 4一トリフルォロア二リノ） 一プロピオン酸メチル
2, 3， 4—トリフルォロアニリン （0. 83 g) 、 ピルビン酸メチル （0. 87 g) を メタノール （8ml) に溶解し、 5%Pd— C (0. 11 g) 、 濃塩酸 （0. 03 g) を加 え、 40°C、 水素圧 2. 94 MP aにて 2時間攪拌した。 Pd— Cを濾去後、 得られた濾液 を減圧下濃縮し、 標題化合物 （ 1. 26 g) を微黄白色結晶として得た。 各種スぺクトルデ —タは実施例 5で得たものと一致した。 実施例 12： 2 - (2， 3, 4—トリフルォロア二リノ） 一プロピオン酸ェチル
2, 3, 4—トリフルォロア二リン （0. 83 g) 、 ピルビン酸ェチル （ 1. 15 g) を エタノール （8 ml) に溶解し、 5%Pd— C (0. l l g) 、 濃塩酸 （0. 03 g) を加 え、 40°C、 水素圧 2. 94MP aにて 3時間攪拌した。 Pd— Cを濾去後、 得られた濾液 を減圧下濃縮し、 標題化合物 （ 1. 32 g) を淡黄色油状物としてを得た。 各種スぺクトル データは 例 7で得たものと一致した。 実施例 13 ： 2- (2, 3, 4—トリフルォロア二リノ） 一プロピオン酸
2, 3， 4—トリフルォロニトロベンゼン （5. 03 g) 、 ピルビン酸 （2. 75 g) を イソプロパノール （I PA； 40ml) に溶解し、 10%Pd— C (0. 21 ) を加え、 40 °Cにて常圧水素雰囲気下で 3時間攪拌した。 P d— Cを濾去後、 得られた濾液を減圧下 濃縮し、 標題化合物 （6. 11 g) を白色結晶として得た。 各種スペクトルデータは別途合 成された標品と一致した。 実施例 14： 2— （2, 3， 4一トリフルォロア二リノ） 一プロピオン酸
2， 3 , 4—トリフルォロニト口ベンゼン （5. 03g) 、 ピルビン酸 （2. 75 g) を
I P A (40ml) に溶解し、 10%Pd— C (0. 21 g) を加え、 40°C, 水素圧 2.
94 MP aにて 3時間攪拌した。 Pd— Cを濾去後、 得られた濾液を減圧下濃縮し、 標題化 合物 （6. 09 g) を白色結晶として得た。 各種スペクトルデータは別途合成された標品と 一致した。 実施例 15： 2— （2, 3, 4—トリフルォロア二リノ） 一プロピオン酸
2, 3， 4—トリフルォロニトロベンゼン （1. 01 g) 、 ピルビン酸 （0. 75 g) を メタノール （8ml) に溶解し、 5%Pd— C (0. 11 g) を加え、 40°C、 水素圧 4. 9MPa (5 Okgf /cm2を換算） にて 5時間攪拌した。 Pd— Cを濾去後、 得られた濾 液を減圧下濃縮し、 標題化合物 （1. 20 g) を白色結晶として得た。 各種スペクトルデ一 夕は別途合成された標品と一致した。 実施例 16： 2- (2, 3, 4—トリフルォロア二リノ） 一プロピオン酸
2， 3, 4—トリフルォロアニリン （4. 1 8g) 、 ピルビン酸 （2. 75 g) を I P A (40ml) に溶解し、 10%Pd_C (0. 2 1 g) を加え、 40てにて 圧水素雰囲 気下で 3時間攪拌した。 Pd— Cを濾去後、 得られた濾液を減圧下濃縮し、 標題化合物 （5. 69 g) を白色結晶として得た。 各種スペクトルデータは別途合成された標品と一致した。 実施例 1 7 ： N—（ 1ーメ トキシカルポニルェチリデン）ー 2， 3, 4—トリフルォロアニリ トリフルォロア二リン （ 1 g) および硫酸マグネシウム （ 1. 36 g) をメタノール （5 ml) 中で室温下攪拌した。 ここへ、 ピルビン酸メチル （1. 27 g) を加えた後、 40°C に昇温し、 20時間攪拌した。 反応終了後、 硫酸マグネシウムを濾去した。 得られた濾液を 減圧下濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサンージェチルエーテ ル = 1 ： 3) に付し、 標題化合物 （552mg) を一メタノール晶として得た。
!H-NMR (CD C 13) d ： 6. 92 - 6. 74 (m, 2 H) ， 5. 09 (b r s， 1 H) ， 3. 84 (s， 3H) , 3. 24 (s， 3H) , 1. 65 (s， 3H) . 実施例 18 ： (2 S) -2- (2, 3, 4—トリフルォロア二リノ） 一プロピオン酸メチル クロロー 1， 5—シクロォクダジェンィリジゥム （ I ) 二量体 （ 1 2. 8mg) および (2 S, 4 S) -B CPM (23. 6rag) をアルゴン気流下、 I PA (2ml) にて溶解 し、 室温下 1時間攪拌した。 この反応液へ、 N— ( 1—メトキシカルポニルェチリデン） ― 2， 3 , 4—トリフルォロアニリン ·一メタノール晶 （50 mg) の I PA (2ml) 溶液 を加えた。 反応液をォ一トクレーブに移した後、 5 OkgZcm2の水素により加圧した。 1 0°Cにて 15時間攪拌した。 最終反応液に含まれる標題化合物の化学収率および光学純度を 高速液体クロマトグラフィーにより測定した結果、 70%、 50%ee (S体） であった。 実施例 19一 22 ：
光学活性配位子を変え、 上記の反応と同様にしてィミノ化合物の不斉還元を行った。 これ らの実施例の結果を、 次の表に示す。 反応温度 反応時間 化学収率 不斉収率 実施例 光学活性配位子 添加剤
(°C) (h) (¾) (ee%)
19 (S)- (R)- J0SIPH0S 無し 10 15.5 19.4 63.0
KI/
20 (2S,4S)-BCPM 20 18.5 17.1 71.7
S i02
21 (4R,5R)-M0D-DI0P 無し 10 14.5 97.4 20.7
22 (2S,4S)-BCPM セ、、オラ仆 4 A 20 16 79.5 50.5
(2 S, 4 S) 一 BCPM：
(2 S, 4 S) 一 N— (t—ブトキシカルポニル） 一4一 （ジシクロへキシルホスフイノ） 一 2— [ (ジフエニルホスフイノ） メチル] ピロリジン：
(2S、4S) - N-(t-butoxycarbonyl)- 4 -^ licyclohexylphosphino)- 2 - [ ( di phen l phosph i no )methy 1 ]pyrrol iaine
(S) - (R) - JOS I PHOS：
(S) - 1 - [ (R) 一 2— (ジフエニルホスフイノ） フエロセニル] ェチルジシクロへキ シルホスフィン ：
(S)-l-[(R)-2-(aiphenyiphosphino)ierrocenyl]ethylaicyclohex lphosphine
(4R, 5 R) - MOD— D I OP：
(4R, 5 R)-4, 5—ビス [ [ビス（4， ーメトキシー 3， ， 5， 一ジメチルフエニル）ホス フイノ] メチル] 一 2, 2—ジメチルー 1、 3—ジォキソラン：
(4R, 5R)-4, 5-bis[[bis(4'-metoxy-3',5'-dimethylphenyl )phosphino]methyl ] -2,2-dimethyl- 1,3-dioxolane 実施例 23 ： 2— （2, 3, 4—トリフルォロア二リノ） 一プロピオン酸
2— （2， 3, 4—トリフルォロア二リノ） 一プロピオン酸メチル （46. 64 g) をメ タノ一ル （130ml) にて溶解し、 0°Cにて水酸化ナトリゥム水溶液 （3 mo 1/1 ； 1 00ml) を徐々に加えた。 室温にて 3時間攪拌後、 溶媒を留去した。 残留物に水を加え、 クロ口ホルムで洗浄した後、 水層に塩酸 （6 mo 1/1) を pH 1まで徐々に添加し、 その 水層をジイソプロピルエーテル （I PE) にて抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムに て乾燥後、 溶媒を留去し標題化合物 （43. 7 g) を白色結晶として得た。
融点： 1 14一 119°C
1 H-NMR ( CD C 13 ) δ ： 1. 57 (d, J = 6. 9 Hz, 3 H) ， 4. 1 1 (d d, J = 6. 9 , 1 0. 3 H z, 1 H) , 6. 2— 6. 4 (m， 1 H) , 6. 7 - 6. 9 (m, 1 H)
I R (cm- 1 ) ; 3357， 1 725, 1 524, 1 1 95
元素分析： C, H8 NO, F3 として
理論値 （％) ； C， 49. 32 ； H, 3. 68 ； N， 6. 39
実測値 （％) ； C， 49. 33 ； H, 3. 65 ； N, 6. 34 実施例 24 ： 2— （2 , 3 , 4—トリフルォロア二リノ） 一プロピオン酸
2— （2， 3， 4—トリフルォロア二リノ） 一プロピオン酸ェチル （2. 47 g) をエタ ノール （40ml) にて溶解し、 0°Cにて水酸ィ匕ナトリウム水溶液 （3 mo 1/1 ； 1 Om 1) を徐々に加えた。 室温にて 3時間攪拌後、 溶媒を留去した。 残留物に水を加え， クロ口 ホルムで洗浄した後、 水層に塩酸 （6mo l/l) を pH 1まで徐々に添加し、 その水層を I PEにて抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 溶媒を留去し標題化合物 (2. 1 9 g) を白色結晶として得た。 各種スペクトルデータは実施例 23で得たものと一 致した。 実施例 2 5 ： ( 2 S) - 2 - ( 2 , 3 , 4— ト リフルォロア二リノ） 一プロピオン酸 '
(R) 一 1—フエニルェチルァミン塩
2 - (2， 3 , 4—トリフルォロア二リノ） 一プロピオン酸 （1. 1 g) をメタノール一 I PE= 1 ： 2 0の混合溶媒 （1 5ml) に溶解し、 室温下、 （R) — 1ーフヱニルェチル ァミン （33 3. 2mg) をメタノール一 I PE= 1 : 2 0の混合溶媒に溶解した溶液 （ 1 5ml) を徐々に加えた。 懸濁液を室温にてさらに 2時間攪拌後、 I P Eにて洗浄しながら 濾取し、 標題化合物を白色結晶として （80 2mg) 得た。 その光学純度は 80%e eであ つた。 続いて、 得られた塩へクロ口ホルムを加え、 5 0°Cで 1 8時間攪拌した。 その想濁液 を I PEにて洗浄しながら濾取し、 標題化合物を白色結晶として 7 0 3mg得た。 その光学 純度は 99%e eであった。
[a] D= 5. 7。 (c = 0. 386， メタノール）
融点 （分解点） ： 189 - 1 97 °C
1 H-NMR (CD3 OD) δ ： 1. 4 1 (d， J = 6. 9 H z , 3 H)， 1. 6 1 (d, J = 6. 9H z, 3 H) , 3. 80 (dd, J = 6. 9， 1 5. 4 H z， 1 H)， 4. 4 2 (d d, J = 6. 9, 1 0. 0 H z, 1 H) , 6. 3 - 6. 5 (m, 1 H) , 6. 7 - 6.
9 (m, 1 H) ， 7. 3 - 7. 5 (m, 5 H)
元素分析： Cn Hn Ni 0, F3 として；
理論値 （％) ； C, 60. 86 ； H, 5. 96 ； N, 7. 9 1
実測値 （％) ； C， 6 1. 0 1 ； H, 5. 97 ； N, 7. 85 実施例 2 6 ： ( 2 S) — 2— ( 2， 3， 4—トリフルォロア二リノ） 一プロピオン酸 '
(R) — 1—p—トリルェチルァミン塩
2 - (2, 3 , 4—トリフルォロア二リノ） 一プロピオン酸 （1. 1 g) をメタノール一 I PE= 1 ： 2 0の混合溶媒 （ 1 5 ml) にて溶解し、 室温下、 （R) — 1— p—トリルェ チルァミン （3 7 1 · 8mg) をメタノール一 I P E = 1 ： 20の混合溶媒に溶解した溶液
( 1 5 ml) を徐々に加えた。 懸濁液を室温にてさらに 2時間攪拌後、 I PEにて洗浄しな がら濾取し、 標題化合物を白色結晶として 8 6 O mg得た。 その光学純度は 52 %e eであ つた。 続いて、 得られた塩へクロ口ホルムを加え、 5 0°Cで 1 8時間攪拌した。 その懸濁液 を I PEにて洗浄しながら濾取し、 標題化合物を白色結晶として 5 9 l mg得た。 その光学 純度は 99%e eであった。
[a] D = - 2. 0° (c = 0. 1 97, メタノール）
融点 （分解点） ： 1 90— 1 97 °C
1 H-NMR (CD3 0D) δ 1. 4 1 (d, J = 6. 9 H z, 3 H) ， 1. 59 (d， J = 6. 9 H z， 3 H) , 2. 3 5 (s , 3 H) , 3. 80 (dd, J = 6. 9, 1 2. 0 H z, 1 H) , 4. 38 (dd, J = 6. 9, 1 2. 0Hz, 1 H) ， 6. 3— 6. 5 (m， 1 H) ， 6. 7 - 6. 9 (m, 1 H) , 7. 2— 7. 3 (m， 4H)
元素分析： 〇Η Η2 Ι Ν20! Γ3 として；
理論値 （％) ； C, 59. 9 9 ； Η, 5. 63 ； Ν, 8. 23
実測値 （％) ； C， 59. 96 ； H, 5. 67 ； N, 8. 1 6 実施例 2 7 ： ( 2 S) - 2 - ( 2 , 3 , 4—トリフルォロア二リノ） 一プロピオン酸 ' (S) — 1—フエ二ルー 2— p—トリルェチルァミン塩
2— (2, 3 , 4—トリフルォロア二リノ） 一プロピオン酸 （1. 1 g) をメタノール一 I PE= 1 ： 20の混合溶媒 （1 5ml) に溶 解し、 室温下、 （R) — 1一 p—トリルェ チルァミン （581. 8mg) をメタノール一 I PE = 1 ： 20の混合溶媒に溶解した溶液 (15ml) を徐々に加えた。 懸濁液を室温にてさらに 2時間攪拌後、 IPEにて洗浄しな がら濾取し、 標題化合物を白色結晶として 1. 1 g得た。 その光学純度は 79 %e eであつ た。 続いて、 得られた塩へクロ口ホルムを加え、 50°Cで 18時間攪拌した。 その懸濁液を I PEにて洗浄しながら濾取し、 標題化合物を白色結晶として 923 mg得た。 その光学純 度は 99%e eであった。
[a] D = -5. 6° (c = 0. 386， メタノール）
融点 （分解点） ： 187— 193°C
1 H-NMR (CD3 OD) δ ： 1. 41 (d， J = 6. 9 H z, 3 H) ， 2. 26 (s, 3 H) , 3. 0— 3. 3 (m, 2H) ， 3. 81 (dd, J = 6. 9， 1 1. 7 H z , 1
H) ， 4. 43 (dd, J = 6. 6, 8. 3 Hz, 1 H) ， 6. 3 - 6. 5 (m， 1 H) ， 6. 7— 6. 9 (m, 1 H) , 7. 00 (dd, J = 7. 9, 21. 0Hz, 4H) ， 7. 2-7. 3 (m, 5H)
元素分析： C23H!3Ni 0, F, として；
理論値 （％) ； C， 66. 96 ； H, 5. 85 ； N， 6. 51
実測値 （％) ； C, 56. 85 ； H, 5. 89 ； N, 6. 44 実施例 28： (2 S) 一 2— （2, 3, 4—トリフルォロア二リノ） 一プロピオン酸
(2 S) - 2 - (2 , 3, 4—トリフルォロア二リノ） 一プロピオン酸 - (S) — 1—フ ェニルェチルァミン塩 （1. O g ; 99%e e) に I PE (20ml) 、 塩酸 （lmo l/
I) を pHlになるまで加え、 室温にて 1時間攪拌した。 有機層を無水硫酸マグネシウムに て乾燥後、 溶媒を留去し、 標題化合物を白色結晶として 618mg得た。 その光学純度は 9 9%eeであった。 1 H— NMRおよび I Rスペクトルデ一夕は実施例 23で得た化合物と 一致した。
[ひ] D = - 39. 5° (c = 0. 496， メタノール） 実施例 29 ： (2 S) -2- (2, 3, 4—トリフルォロア二リノ） 一プロピオン酸
(2 S) - 2 - (2 , 3， 4—トリフルォロア二リノ） 一プロピオン酸 ' （S) - 1 -P —トリルェチルァミン塩 （1. O g ; 99%ee) に IPE (22ml) 、 塩酸 （lmo l /1) を pHlになるまで加え、 室温にて 1時 間攪拌した。 有機層を無水硫酸マグネシゥ ムにて乾燥後、 溶媒を留去し、 標題化合物を白色結晶として 645 mg得た。 その光学純度 は 99%eeであった。 1 H— NMRおよび I Rスペクトルデータは実施例 23で得た化合 物と一致した。 実施例 30： (2 S) 一 2— (2 , 3， 4一トリフルォロア二リノ） 一プロピオン酸
(2 S) 一 2— （2, 3， 4一トリフルォロア二リノ） 一プロピオン酸 ' （R) — 1—フ ェニルー 2— p—トリルェチルァミン塩 （1. 0 g ; 99%ee) に I PE (25ml) 、 塩酸 （1 mo 1/1) を p HIになるまで加え、 室温にて 1時間攪拌した。 有機層を無水硫 酸マグネシウムにて乾燥後、 溶媒を留去し、 標題化合物を白色結晶として 51 Omg得た。 その光学純度は 99%e eであった。 1 H— NMRおよび I Rスペクトルデータは実施例 2 3で得た化合物と一致した。 実施例 31 ： (2 S) - 2 - (2, 3, 4—トリフルォロア二リノ） 一プロピオン酸メチル
(2 S) — 2— (2， 3， 4—トリフルォロア二リノ） 一プロピオン酸 （ 1. 1 g； 9 9 e e) をメタノール （10ml) に溶解し、 室温にて塩酸 （5mo l/l ； lml) を 加えた。 反応液を 6時間加熱還流した後、 溶媒を留去した。 得られた残留物へクロ口ホルム
(10ml) を加えた後、 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および水にて洗浄後、 無 水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 溶媒留去後、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （酢酸ェチル—ノルマルへキサン = 1 : 4) に付し、 標題化合物 （1. 17 g) を油状物質として得た。 その光学純度は 99 %e eであった。 1 H— NMRおよび IR スぺクトルデ一夕は実施例 5で得た化合物と一致した。
[a] D = -49. 9。 （c = 0. 119， メタノール） 実施例 32 ： (2R) -2 - (2 , 3, 4一トリフルォロア二リノ） 一プロピオン酸メチル
(2 R) 一 2— (2 , 3， 4一トリフルォロア二リノ） 一プロピオン酸 （ 1. 1 g； 9 8%e e) をメタノール （10ml) に溶解し、 室温にて塩酸 （5mo l/l ； lml) を 加えた。 反応液を 6時間加熱還流した後、 溶媒を留去した。 得られた残留物へクロ口ホルム (10ml) を加えた後、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水にて洗浄後、 無 水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 溶媒留去後、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （酢酸ェチルーノルマルへキサン =1 : 4) に付し、 標題化合物 （1. 17 g) を油状物質として得た。 その光学純度は 98 %e eであった。 1 H— NMRおよび IR スぺクトルデ一夕は実施例 5で得た化合物と一致した。 実施例 33 ： (2 S) 一 2— (2， 3, 4—トリフルォロア二リノ） 一プロピオン酸ェチル
(2 S) 一 2— (2， 3， 4—トリフルォロア二リノ） 一プロピオン酸 （219 mg； 9 9%e e) をエタノール （2ml) に溶解し、 室温にて塩酸 （5mo l/l ; 0. 2ml) を加えた。 反応液を 6時間加熱還流した後、 溶媒を留去した。 得られた残留物へクロ口ホル ムを加え、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシ ゥムにて乾燥した。 溶媒留去後、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(酢酸ェチルーノルマルへキサン = 1 ： 4) に付し、 標題化合物 （246mg) を淡黄色油 状物として得た。 その光学純度は 99%e eであった。 1 H— NMRおよび I Rスペクトル データは実施例 7で得た化合物と一致した。
[a] D = - 57. 2° (c = 0. 352, メタノール） 実施例 34： (2 R) -2- (2, 3, 4一トリフルォロア二リノ） 一プロピオン酸ェチル
(2 R) 一 2— (2, 3， 4一トリフルォロア二リノ） 一プロピオン酸 （219mg； 9 8%e e) をエタノール （2ml) に溶解し、 室温にて塩酸 （5mo l/l ; 0. 2ml) を加えた。 反応液を 6時間加熱還流した後、 溶媒を留去した。 得られた残留物へクロ口ホル ムを加え、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシ ゥムにて乾燥した。 溶媒留去後、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチルーノルマルへキサン： = 1 ： 4) に付し、 標題化合物 （245mg) を淡黄色油 状物として得た。 その光学純度は 98%e eであった。 1 H— NMRおよび I Rスペクトル データは ¾5S例 7で得た化合物と一致した。 実施例 35 ： (2 S) —2— （2, 3, 4—トリフルォロア二リノ） 一プロピオン酸
2— （2， 3, 4—トリフルォロア二リノ） 一プロピオン酸メチル （2. 0 g) を 0. 1 Mリン酸塩緩衝液 （pH6. 5 ； 400ml) に懸濁し、 プロテア一ゼ N (天野製薬社製、 バチルス属細菌由来； 0. 4g) を加え静かに攪拌した。 更に、 この混合物を 30°Cに保ち ながら 14時間攪拌を続けた。 反応液に塩化メチレンを加え、 セライト濾過により変性蛋白 質を除去した後分液した。 有機層を 5%炭酸水 素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水にて 洗浄し， 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 次いで、 溶媒を減圧下濃縮することにより (2 R) - 2 - (2， 3， 4一トリフルォロア二リノ） 一プロピオン酸メチル （0. 94 g) を得た。 その光学純度は 98 %e eであった。 一方、 分液により生じた全ての水層を集 め 10%塩酸により pH2とした後、 I PEにて抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウム にて乾燥後、 留去することにより、 標題化合物の粗体 （0. 96g) を得た。 その光学純度 は 96%eeであった。 更に， この粗体をイソプロピルェ一テルとへキサンの混合溶媒から 再結晶することにより 100%e eの標題化合物を得た。 1 H— NMRおよび I Rスぺクト ルデータは実施例 28で得た化合物と一致した。 実施例 36： (2R) 一 2— （2, 3, 4—トリフルォロア二リノ） 一プロピオン酸
2— (2， 3, 4—トリフルォロア二リノ） 一プロピオン酸メチル （1. 0 g) を 0. 1 Mリン酸塩緩衝液 （pH 6. 5 ； 200ml) に懸濁し、 α—キモトリブシン （シグマ社 製； 0. 2g) を加え静かに攪拌した。 更に、 この混合物を 30°Cに保ちながら 16時間攪 拌を続けた。 反応液に塩化メチレンを加え、 セライト濾過により変性蛋白質を除去した後分 液した. 有機層を 5%炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄し， 無水硫酸マ グネシゥムにて乾燥した。 次いで、 溶媒を減圧下濃縮することにより、 （2 S) — 2— （2, 3， 4—トリフルォロア二リノ） 一プロピオン酸メチル （0. 43 g) を得た。 その光学純 度は 98%eeであった。 一方、 分液により生じた全ての水層を集め 10%塩酸により pH 2とした後、 I PEにて抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 留去するこ とにより、 標題化合物の粗体 （0. 47 g) を得た。 その光学純度は 92 %e eであった。 更に、 この粗体をイソプロピルエーテルとへキサンの混合溶媒から再結晶することにより 1 00%e eの標題化合物を得た。 1 H— NMRおよび I Rスペクトルデータは実施例 29で 得た化合物と一致した。 実施例 37-42 ：
不斉加水分解反応に使用する基質及び触媒 （酵素及び微生物） を変化させ、 実施例 36と 同様にして反応を行った。 光学純度 e.e.(%)
汉吣半
実施例 酵素 起源
(%)
力ルホ、、ン酸 エステル
19 メチルエステル Protease Rhizopus sp. 47 92(S) 96(R)
20 メチルエステル Protease Streptomyces sp. 53 88(S) 97(R)
21 ェチルエステル Protease N Bacillus sp. 46 93(S) 99(R)
22 ェチルエステル a -Chymotnpsin Bovine Pancreas 48 86(R) 96(S)
23 ェチルエステル Protease Rhizopus sp. 52 90(S) 98(R)
24 ェチルエステル Protease Streptomyces sp. 48 91 (S) 97(R)
実施例 43： (2 S) -2- (2 , 3, 4—トリフルォロア二リノ） 一プロピオン酸
微生物菌体 （I AM— 1623 ：バチルス ズブチリス） をブイヨン培地 （pH 7. 0 ； 50ml) 中、 30°Cで 14時間培養した。 得られた培養物から遠心分離にて培地を除いた 後、 菌体を凍結乾燥して凍結乾燥菌体を得た。 2— (2， 3， 4一トリフルォロア二リノ） —プロピオン酸メチル （2. 0 g) を 0. 1Mリン酸塩緩衝液 （pH6. 5 ； 100ml) に懸濁し、 上記凍結乾燥菌体 （0. 2 g) を加え静かに攪拌した。 更に、 この混合物を 3 0°Cに保ちながら 6時間攪拌を続けた。 反応液に塩化メチレンを加え、 セライ ト濾過により 変性蛋白質を除去した後分液した。 有機層を 5%炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩 水にて洗浄し， 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 次いで、 溶媒を減圧下濃縮することに より （2R) - 2 - (2， 3， 4—トリフルォロア二リノ） 一プロピオン酸メチル （0. 9 2 g) を得た。 その光学純度は 97 %e eであった。 一方、 分液により生じた全ての水層を 集め 10%塩酸により pH 2とした後、 I PEで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウム にて乾燥、 留去することにより標題化合物を粗体として白色結晶として 0. 97 gを得た。 その光学純度は 94%e eであった。 更に、 この粗体をイソプロピルェ一テルとへキサンの 混合溶媒から再結晶することにより 100%eeの標題化合物を得た。 1 H— NMRおよび I Rスぺクトルデータは実施例 28で得た化合物と一致した。 実施例 44： (2 S) 一 2— (2 , 3, 4—トリフルォロア二リノ） 一プロピオン酸
微生物菌体 （ I F0— 1575 ： ジゴァスカス ヘレ二カス） を MY培地 （pH 6. 0 ；
50ml) 中で 30°Cで 48時間培養した。 2— (2 , 3， 4一トリフルォロア二リノ） 一 プロピオン酸メチル （1. 0g) を 0. 1Mリン酸塩緩衝液 （pH6. 5 ; 90ml) に懸 濁し、 上記培養液 （10ml) を加え静かに攪 拌した。 更に、 この混合物を 30°Cに保ち ながら 16時間攪拌を続けた。 この後、 実施例 43と同様の操作を行い、 （2R) — 2— (2, 3， 4ートリフルォロア二リノ） 一プロピオン酸メチル （0. 39 g, 光学純度 9 l%ee)及び標題化合物 （0. 45g, 光学純度 84%ee) を得た。 また、 上記と同じ不斉加エステル水分解反応を、 微生物菌体として I FO— 8306 ：ナ ンニーザ ジブシァを用いて同様に実施したところ、 表題化合物を、 反応率 55% ;力ルポ ン酸 80%e e (S) で、 エステルを 80%ee (R) で得た。
同様に、 I FO— 12883 ：ァクチノマイセス レポリスでは、 反応率 42%；カルボ ン酸 92%e e (S) で、 エステルを 60%e e(R)で得た。 さらに、 NR I C 1271 ： ぺニシリウム クリソゲナムを用いて、 反応率 37%；カルポン酸 91 %e e (S) で、 ェ ステルを 50%ee (R) で得た。 得られた各化合物の1 H— NMRおよび I Rスペクトル デ一夕は »例 28で得た化合物と一致した。 実施例 45 ： 2— （2, 3, 4—トリフルォロア二リノ） 一プロピオン酸メチル
(2 R) 一 2— （2， 3 , 4—トリフルォロア二リノ） 一プロピオン酸メチル （100m g, 38%e e) をトルエン （2ml) に溶解し、 室温にて 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデセ— 7—ェン （DBU； 71. 8mg) を加えた。 反応液を 1 10°Cにて 1 6時間攪拌した。 反応液に塩酸 （lmo l/1 ； lml) を加えた後、 水層をトルエンにて 抽出した。 有機層を水および飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 溶媒留去後、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチルーノルマ ルへキサン = 1 ： 4) に付し、 標題化合物 （86. 6mg) を白色結晶として得た。 その光 学純度は 0%e eであった。 1 H— NMRおよび I Rスペクトルデータは実施例 5で得た化 合物と一致した。 実施例 46 ： 2- (2, 3, 4—トリフルォロア二リノ） 一プロピオン酸メチル
(2 R) 一 2— (2, 3， 4—トリフルォロア二リノ） 一プロピオン酸メチル （50mg， 57%e e) を N, N—ジメチルホルムアミ ド （DMF； lml) に溶解し、 室温にて炭酸 カリウム （63. 2mg) を加えた。 反応液を 1 10°Cにて 19時間攪袢した。 反応液に水 を加え、 水層を酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシウムに て乾燥した。 溶媒留去後、 得られた残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチルーノルマルへキサン = 1 ： 4) に付し、 標題化合物 （42. 5mg) を白色結晶とし て得た。 その光学純度は 0%e eであった。 1 H— NMRおよび I Rスペクトルデータは実 施例 5で得た化合物と一致した。 実施例 47 ： 2 - (2, 3， 4一トリフルォロア二リノ） 一プロピオン酸メチル
(2 R) 一 2— （2， 3， 4ートリフルォロア二リノ） 一プロピオン酸メチル （200m g, 57%e e) をジメチルァセトアミ ド （DMAc ； 3ml) に溶解し、 室温にて炭酸力 リウム （474. 1 mg) を加えた。 反応液を 95°Cにて 1 9時間攪拌した。 反応液に水を 加え、 水層を酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにて 乾燥した。 溶媒留去後、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチ ルーノルマルへキサン = 1 ： 4) に付し、 標題化合物 （1 Ί 9mg) を白色結晶として得た。 その光学純度は 0%e eであった。 1 H— NMRおよび I Rスペクトルデータは実施例 5で 得た化合物と一致した。 実施例 48 ： 2 - (2, 3, 4—トリフルォロア二リノ） 一プロピオン酸
カリウム夕一シャリ一ブトキシド （123. 4mg) を DMAc (2ml) に懸濁し、 氷 冷下、 （2R) — 2— (2， 3， 4一トリフルォロア二リノ） 一プロピオン酸メチル （22 3mg, 9 1%e e) の DMAc (2ml) 溶液を加えた。 反応液をそのままの温度にて 1 時間攪拌した後、 水酸化ナトリウム水溶液 （3mo l/l ； 2ml) を加え、 1時間攪拌し た。 反応液を塩酸水溶液 （3mo l/l) により pH2とした後、 I P Eで抽出した。 有機 層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥、 留去することによって得た粗体を塩化メチレンとノル マルへキサンの混合溶媒より再結晶することにより、 標題化合物 （ 206 mg) を白色結晶 として得た。 その光学純度は 0%e eであった。 各種スペクトルデータは実施例 23で得た ものと一致した。 実施例 49 ： 2 - (2， 3, 4—トリフルォロア二リノ） 一プロピオン酸
(2 R) 一 2— （2, 3, 4—トリフルォロア二リノ） 一プロピオン酸メチル （223m g, 9 1 %e e) を DMAc (3ml) に溶解し、 室温にて炭酸カリウム （474. 1 m g) を加えた。 反応液を 95°Cにて 1 9時間攪拌した。 反応液に水酸化ナトリゥム水溶液 (3mo l/l) を加え、 1時間攪拌した後、 塩酸 （3mo 1/1) により pH 2とした 後、 I PEで抽出し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 溶媒留去後、 得られた粗体を塩 化メチレンとノルマルへキサンの混合溶媒より再結晶することにより、 標題化合物 （198 mg) を白色結晶として得た。 その光学純度は 0%e eであった。 各種スペクトルデ一夕は 実施例 23で得たものと一致した。 実施例 50 ： 2 - (2 , 3， 4一トリフルォロア二リノ） 一プロピオン酸
炭酸カリゥム （ 1. 66 g) を DMAc (18ml) に懸濁し、 140°Cにて （2 R) — 2— (2 , 3， 4一トリフルォロア二リノ） 一プロピオン酸メチル （2. 33 g、 54%e e) の DMAc溶液 （5ml) を滴下した。 そのままの温度にて 2時間攪拌した。 反応液に 水酸化カリウム水溶液 （3 mo 1/1) を加え、 15分間攪拌した後、 塩酸 （6mo l/ 1) により pH 2とした後、 メチル t一ブチルエーテルにて抽出し、 硫酸マグネシウムにて 乾燥した. 溶媒留去後、 得られた粗体を酢酸ェチル （12ml) に溶解し， 60てにてシク 口へキシルァミン （991. 8mg) の酢酸ェチル溶液 （10ml) へ 30分かけて滴下し た. そのままの温度にて 2時間攪拌し、 析出した 2— （2, 3, 4—トリフルォロアニリ ノ） 一プロピオン酸のシクロへキシルァミン塩 （2. 74 g) を濾取した。
2— (2, 3， 4—トリフルォロア二リノ） 一プロピオン酸 'シクロへキシルァミン塩の デ一夕を次に示す。
元素分析： Ci5H21F3N202として；
計算値 （％) ： C, 56. 59 ； H, 6. 65； N, 8. 80
実測値 （％) ： C， 56. 52 ； H, 6. 67； N, 8. 77
!H-NMR (270 MHz, CD C 13) δ (ppm) ： 1. 11-2. 05 (m, 16H) , 2. 90-3. 13 (m, 1 Η) , 3. 73 -3. 86 (m, 1Η) , 6. 30-6. 47 (m, 1 Η) , 6. 75 - 6. 89 (m, 1 Η)
次いで、 このシクロへキシルァミン塩に塩酸 （6molZl) を加え、 メチル t一ブチル エーテル （MTBE) にて抽出し、 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 溶媒留去後、 標題化合 物 （1. 92g) を白色結晶として得た。 その光学純度は 0%eeであった。 実施例 51 ： (2 S) - 2 - (2, 3, 4—トリフルォロア二リノ） 一 1一プロパノール 氷浴下、 水素化ホウ素ナトリウム （1. 2 g) を I PA (50ml) に溶解し、 メタノ一 ル （5ml) を加えた後， 実施例 1で得た化合 物 （5. 0 g) の IPA溶液を滴下した。 50°Cに昇温し 1時間攪拌した後、 塩酸 （1 mo 1/1) を加えしばらく攪拌した。 飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出し、 抽出溶液を水で洗浄した後、 硫酸マグ ネシゥムで乾燥しろ過後、 溶媒を留去した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一に付し、 油状物質として標題化合物を 3. 7 g (84%) 得た。
1 H-NMR (CDC 13 ， 270MHz) δ 1. 2 1 (d, J = 6. 3H z, 3 H) ， 1. 7 7 (b r s, 1 H) , 3. 5 5- 3. 7 1 (m, 4H) ， 6. 3 9- 6. 48 (m, 1 H) ， 6. 75 - 6. 87 (m, 1 H)
I R : 3394, 2967 , 2933 cm - 1
MS ； m/z : 205 (M+ ) 実施例 52 ： (2 S) ー 2— （2 , 3， 4一トリフルォロア二リノ） 一プロパノール
室温にて、 水素化ホウ素ナトリウム （35. 7mg) をトルエン （0. 2ml) に懸濁し、 その溶液に （2 S) — 2— (2 , 3 , 4—トリフルォロア二リノ） 一プロピオン酸メチル (2 0 0 mg、 9 9. 8%e e) のトルエン溶液 （0. 8m l) を加えた。 反応液にメタノ —ル （ 1 37. 4mg) を加え、 6時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出 した。 有機層を水、 飽和塩化アンモニゥム水溶液にて洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにて乾 燥した。 溶媒留去後、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 油状 物質として標題化合物を 1 62. 9mg (99. 8 % e e ) 得た。 1 H— NMRおよび I Rス ぺクトルデータは ¾ ^例 5 1で得た化合物と一致した。 実施例 53 ： (2 S) 一 2— （2 , 3， 4一トリフルォロア二リノ） 一プロパノール
室温にて、 水素化ホウ素ナトリウム （3 5. 7mg) をクロ口ベンゼン （0. 2ml) に 懸濁し、 その溶液に （2 S) - 2 - (2 , 3 , 4—トリフルォロア二リノ） 一プロピオン酸 メチル （20 0mg， 99. 8%e e) のクロ口ベンゼン溶液 （0. 8ml) を加えた。 反 応液にメタノール （1 3 7. 4mg) を加え、 6時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェ チルにて抽出した。 有機層を水、 飽和塩化アンモニゥム水溶液にて洗浄後、 無水硫酸マグネ シゥムにて乾燥した。 溶媒留去後、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー に付し、 油状物質として標題化合物を 1 62. 9mg (99. 8%e e) 得た。 — NMR および I Rスぺクトルデータは実施例 5 1で得た化合物と一致した。 実施例 54 ： (2 S) —2— （2, 3, 4—トリフルォロア二リノ） 一プロパノール
室温にて、 水素化ホウ素ナトリウム （35. 7mg) をへキサン （0. 2ml) に懸濁し、 その溶液に （2 S) — 2— （2， 3, 4—トリフルォロア二リノ） 一プロピオン酸メチル (20 Omg, 99. 8%e e) のへキサン溶液 （0 · 8 m 1 ) を加えた。 反応液にメタノ —ル （1 37. 4mg) を加え、 1時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出 した。 有機層を水、 飽和塩化アンモニゥム水溶液にて洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにて乾 燥した。 溶媒留去後、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 油状 物質として標題化合物を 176mg (99. 8%ee) 得た。 なお、 — NMRおよび I R スぺクトルデータは実施例 51で得た化合物と一致した。 実施例 55 ： (2 S) —2— （2, 3, 4—トリフルォロア二リノ） 一プロパノール
室温にて、 水素化ホウ素ナトリウム （35. 7mg) をシクロへキサン （0. 2ml) に 懸濁し、 その溶液に （2 S) - 2- (2, 3, 4—トリフルォロア二リノ） —プロピオン酸 メチル （20 Omg, 99. 8%e e) のシクロへキサン溶液 （0. 8ml) を加えた。 反 応液にメタノール （1 37. 4mg) を加え、 6時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェ チルにて抽出した。 有機層を水、 飽和塩化アンモニゥム水溶液にて洗浄後、 無水硫酸マグネ シゥムにて乾燥した。 溶媒留去後、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー に付し、 油状物質として標題化合物を 176mg (99. 8 e e) 得た。 なお、 — NM Rおよび I Rスぺクトルデータは実施例 5 1で得た化合物と一致した。 実施例 56 ： (2 S) -2- (2, 3, 4—トリフルォロア二リノ） 一プロパノール
室温にて、 水素化ホウ素ナトリウム （35. 7mg) を I PE (0. 2ml) に懸濁し、 その溶液に （2 S) — 2— （2, 3， 4一トリフルォロア二リノ） —プロピオン酸メチル (20 Omg, 99. 8%e e) の I PE溶液 （0. 8ml) を加えた。 反応液にメタノー ル （1 37. 4mg) を加え、 2時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出し た。 有機層を水、 飽和塩化アンモニゥム水溶液にて洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥 した。 溶媒留去後、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 油状物 質として標題化合物を 176mg (99. 8%ee) 得た。 なお、 iH— NMRおよび I Rス ぺクトルデータは実施例 5 1で得た化合物と一致した。 実施例 57 ： (2 S) - 2 - (2, 3, 4一トリフルォロア二リノ） 一プロパノール
室温にて、 水素化ホウ素ナトリウム （35. 7 mg) をメチル t一ブチルエーテル （0. 2ml) に懸濁し、 その溶液に （2 S) — 2— （2, 3, 4—トリフルォロア二リノ） ープ ロピオン酸メチル （200 mg， 99. 8 %e e) のメチル t一ブチルエーテル溶液 （ 0. 8ml) を加えた。 反応液にメタノール （ 1 37. 4mg) を加え、 1時間攪拌した。 反応 液に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を水、 飽和塩化アンモニゥム水溶液にて洗 浄後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 溶媒留去後、 得られた残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーに付し、 油状物質として標題化合物を 1 76mg (99. 8%e e) 得た。 なお、 iH— NMRおよび I Rスペクトルデ一夕は実施例 5 1で得た化合物と一致した。 実施例 58 ： (2 S) —2— （2, 3, 4—トリフルォロア二リノ） 一プロパノール
室温にて、 水素化ホウ素ナトリウム （35. 7mg) を THF (0. 2ml) に懸濁し、 その溶液に （2 S) - 2 - (2 , 3， 4一トリフルォロア二リノ） 一プロピオン酸メチル (20 Omg, 99. 8%e e) の THF溶液 （0. 8 m 1 ) を加えた。 反応液にメタノ一 ル （ 1 37. 4mg) を加え、 1時間攪袢.した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出し た。 有機層を水、 飽和塩化アンモニゥム水溶液にて洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥 した。 溶媒留去後、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 油状物 質として標題化合物を 176mg (99. 8%e e) 得た。 丄11一 NMRおよび I Rスぺクト ルデ一夕は実施例 51で得た化合物と一致した。 実施例 59 ： (2 S) - 2 - (2, 3, 4—トリフルォロア二リノ） 一プロパノール
室温にて、 水素化ホウ素ナトリウム （35. 7mg) を 1, 2—ジメトキシェタン （0. 2 ml) に懸濁し、 その溶液に （2 S) — 2— (2, 3， 4—トリフルォロア二リノ） 一プロ ピオン酸メチル （200mg， 99. 8%e e) の DME溶液 （0. 8ml) を加えた。 反 応液にメタノール （137. 4mg) を加え、 1時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェ チルにて抽出した。 有機層を水、 飽和塩化アンモニゥム水溶液にて洗浄後、 無水硫酸マグネ シゥムにて乾燥した。 溶媒留去後、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー に付し、 油状物質として標題化合物を 1 76mg (99. 8%e e) 得た。 なお、 1 H - N M Rおよび I Rスぺクトルデ一夕は実施例 51で得た化合物と一致した。 実施例 60 ： (2 S) —2— (2， 3, 4一トリフルォロア二リノ） 一プロパノール
室温にて、 水素化ホウ素ナトリウム （35. 7mg) をクロ口ホルム （0. 2 ml) に懸 濁し、 その溶液に （2 S) -2- (2, 3, 4—トリフルォロア二リノ） 一プロピオン酸メ チル （200mg， 99. 8%e e) のクロ口ホルム溶液 （0. 8ml) を加えた。 反応液 にメタノール （ 1 37. 4mg) を加え、 6時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチル にて抽出した。 有機層を水、 飽和塩化アンモニゥム水溶液にて洗浄後、 無水硫酸マグネシゥ ムにて乾燥した。 溶媒留去後、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付 し、 油状物質として標題化合物を 137. 3mg (99. 8%e e) 得た。 なお、 — NM Rおよび I Rスペクトルデータは実施例 5 1で得た化合物と一致した。 実施例 6 1 ： (2 S) 一 2— (2, 3, 4—トリフルォロア二リノ） 一プロパノール
室温にて、 水素化ホウ素ナトリウム （35. 7mg) を塩化メチレン （0. 2ml) に懸 濁し、 その溶液に （2 S) — 2— (2 , 3, 4—トリフルォロア二リノ） 一プロピオン酸メ チル （200 mg， 99. 8%e e) の塩化メチレン溶液 （0 · 8ml) を加えた。 反応液 にメタノール （ 1 37. 4mg) を加え、 1時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチル にて抽出した。 有機層を水、 飽和塩化アンモニゥム水溶液にて洗浄後、 無水硫酸マグネシゥ ムにて乾燥した。 溶媒留去後、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付 し、 油状物質として標題化合物を 159. 8mg (99. 8%e e) 得た。 なお、 — NM Rおよび I Rスぺクトルデータは実施例 5 1で得た化合物と一致した。 実施例 62 ： (2 S) -2- (2， 3, 4—トリフルォロア二リノ） 一プロパノ一ル
室温にて、 水素化ホウ素ナトリウム （35. 7 mg) を 1、 2—ジクロ口ェ夕ン （ED C； 0. 2 ml) に懸濁し、 その溶液に （2 S) - 2 - (2, 3, 4—トリフルォロア二リ ノ） 一プロピオン酸メチル （200mg， 99. 8%e e) の ED C溶液 （0. 8ml) を 加えた。 反応液にメタノール （ 1 37. 4mg) を加え、 1時間攪拌した。 反応液に水を加 え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を水、 飽和塩化アンモニゥム水溶液にて洗浄後、 無水 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 溶媒留去後、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一に付し、 油状物質として標題化合物を 1 59. 8mg (99. 8%e e) 得た。 なお、 iH— NMRおよび I Rスぺクトルデ一夕は実施例 5 1で得た化合物と一致した。 実施例 63 ：ジェチル [2, 3, 4—トリフルォロ [ (1 S) —2—ヒドロキシー 1—メ チルェチル] ァニリノ] メチレンマロネート
実施例 51で得た化合物 （30 Omg) 、 エトキシメチレンマロン酸ジェチル （632m g) およびテトラへキシルアンモニゥムクロリド （57mg) をアセトン （3 ml) に溶解 し、 炭酸カリウム （445mg) 加え、 室温で 4. 5時間攪拌した。 反応終了後、 溶媒を留 去し、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 白色固体の標題化合 物を 338mg (84%) 得た。
1 H-NMR (CDC 13 , 270 MHz) 6 : 1. 13 (t， J = 7. 26Hz, 3 H) , 1. 23 (t, J = 7. 26Hz， 3H) , 2. 34 (b r s, 1 H) , 3. 62-3. 81 (m, 5H) ， 4. 16 (q, J = 7. 26, 2 H) , 6. 87-7. 1 1 (m， 2 H ) , 7. 70 (s, 1 H)
I R (KBr) : 345 1, 3093, 2989, 1706, 1678 cm - 1
MS ； m/z : 375 (M+ ) 実施例 64 ：ジェチル [2 , 3 , 4一トリフルォロ [ ( 1 S) - 2—ヒドロキシー 1ーメ チルェチル] ァニリノ] メチレンマロネート
実施例 51で得た化合物 （1 03mg) 、 エトキシメチレンマロン酸ジェチル （108m g) およびテトラへキシルアンモニゥムクロリド （29mg) をジクロロメタン （1ml) に溶解し、 炭酸カリウム （138mg) 加え、 室温で 22時間攪拌した。 反応終了後、 残留 物を濾去し溶媒を留去した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し 、 白色固体の標題化合物を 147mg (78%) 得た。 ェ！！— NMRおよび I Rスペクトルデ 一夕は実施例 63で得た化合物と一致した。 実施例 65 ：ジェチル [2 , 3 , 4—トリフルォロ [ (I S) — 2—ヒドロキシー 1ーメ チルェチル] ァニリノ] メチレンマロネート
DMF (2ml) にカリウム夕一シャリ一ブトキシド （62mg) を加え 0°Cに冷却した 後、 実施例 51で得た化合物 （10 Omg) の DMF (200〃1) 溶液を滴下した。 15 分攪拌した後、 エトキシメチレンマロン酸ジェチルを滴下し室温で 8時間攪拌した。 通常の 後処理をした後、 カラムクロマトグラフィーに付し、 白色固体の標題化合物 137mg (7 5%) を得た。 iH— NMRおよび I Rスぺク トルデ一夕は実施例 63で得た化合物と一 致した c 実施例 66 ：ジェチル Γ2, 3, 4—トリフルォロ 「 （1 S) — 2—ヒドロキシー 1—メ チルェチル] ァニリノ] メチレンマロネート
実施例 51で得た化合物 （l O Omg) にエトキシメチレンマロン酸ジェチル （127m g) を加えた後、 常圧で 100°Cに加熱しながら 1時間攪拌した。 さらに減圧下同温で 1. 5時間攪拌し、 常圧に戻し 16時間攪拌した。 実施例 63の化合物を標品とした逆相系 H P LCにて分析した結果、 標題化合物 142mg (78%) 相当であった。 実施例 67 ：ジメチル [2, 3, 4—トリフルォロ [ (1 S) -2—ヒドロキシ一 1ーメ チルェチル] ァニリノ] メチレンマロネート
実施例 51で得た化合物 （103mg) およびメトキシメチレンマロン酸ジメチル （87 mg) をトルエン （3ml) に溶解し、 21時間加熱還流した後、 残留物を濾去し溶媒を留 去した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 白色結晶の標題ィ匕 合物 125mg (72%) を得た。
1 H-NMR (CDC 13 , 270 MHz) 5 : 1. 22- 1. 25 (m, 3 H) , 3. 2 7 (s， 1 H) ， 3. 57 -3. 82 (m, 8H) ， 6. 96-7. 10 (m, 2 H) ， 7 . 76 (s, 1 H)
IR (KBr) : 3452, 2954， 1722 cm" 1
MS； m/z : 347 (M+ ) , 316, 284 実施例 68 ： ジェチル [2 , 3 , 4—トリフルォロ [ (I S) — 2—ヒドロキシー 1ーメ チルェチル] ァニリノ] メチレンマロネート
室温にて、 水酸化カリウム （330 mg) およびテトラへキシルアンモニゥムクロリ ド (190. 1 mg) を DMF (15ml) に溶解し、 （2 S) —2— （2， 3, 4—トリフ ルォロア二リノ） 一プロパノール （l g， 99. 8%e e) およびエトキシメチレンマロン 酸ジェチル （2. 09 g) の DM F溶液 （5ml) を加え、 1時間攪拌した。 反応液に水を 加え、 酢酸ェチルー n—へキサン （3 : 2) の混合溶媒にて抽出した。 有機層を水にて洗浄 後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 溶媒留去後、 得られた粗体に I PEを加え、 0°C にて 1時間攪拌した。 析出した結晶を結晶を濾 取し、 得られた湿体を減圧乾燥し、 標題化 合物 （1. 65 g、 99. 8%e e) を白色結晶として得た。 1 H— NMRおよび I Rスぺク トルデータは実施例 63で得た化合物と一致した。 実施例 6 9 ： ジェチル [2 , 3 , 4—トリフルォロ [ ( 1 S) — 2—ヒドロキシー 1ーメ チルェチル] ァニリノ] メチレンマロネート
室温にて、 水酸化カリウム （ 3 3 0 mg) およびテトラプチルアンモニゥムハイ ドロゲン サルフェート （82. 7 mg) を DMF ( 1 5ml) に溶解し、 （2 S) — 2— (2, 3， 4—トリフルォロア二リノ） 一プロパノール （ 1 g, 99. 8%e e) およびエトキシメチ レンマロン酸ジェチル （2. 0 9 g) の DMF溶液 （5ml) を加え、 1時間攪拌した。 反 応液に水を加え、 酢酸ェチル—n—へキサン （3 : 2) の混合溶媒にて抽出した。 有機層を 水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 溶媒留去後、 得られた粗体に I P Eを 加え、 0°Cにて 1時間攪抻した。 析出した結晶を結晶を濾取し、 得られた湿体を減圧乾燥し、 標題化合物 （1. 7 g、 99. 8%e e) を白色結晶として得た。 なお、 — NMRおよび I Rスぺクトルデータは実施例 63で得た化合物と一致した。 実施例 70 ： ジェチル [2 , 3， 4一トリフルォロ [ ( 1 S) — 2—ヒドロキシー 1ーメ チルェチル] ァニリノ] メチレンマロネート
室温にて、 水酸化カリウム （ 3 3 0mg) およびテトラプチルアンモニゥムハイ ドロゲン サルフエ一ト （82. 7mg) を DMF ( 1 5ml) に溶解し、 （2 S) — 2— (2 , 3， 4一トリフルォロア二リノ） 一プロパノール （1 g， 99. 8%e e) およびエトキシメチ レンマロン酸ジェチル （2. 0 9 g) の DMF溶液 （5ml) を加え、 1時間攪拌した。 反 応液に水を加え、 醉酸ェチルー n—へキサン （3 : 2) の混合溶媒にて抽出した。 有機層を 水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 溶媒留去後、 得られた粗体に I PEを 加え、 0°Cにて 1時間攪拌した。 析出した結晶を結晶を濾取し、 得られた湿体を減圧乾燥し、 標題化合物 （1. 65 g、 9 9. 8%e e) を白色結晶として得た。 なお、 iH— NMRおよ び I Rスぺクトルデータは実施例 63で得た化合物と一致した。 実施例 7 1 ：ジェチル [ (3 S) —7 , 8—ジフルオロー 3—メチルー 2 , 3—ジヒドロ -4H- [1 , 4] ベンゾォキサジン一4—ィル] メチレンマロネート
DMF (5ml) に、 氷冷下、 カリウム夕一 シャリ一ブトキシド （74mg) を加え、 実施例 63で得た化合物 （200mg) の DMF (lml) 溶液を滴下した後、 60てで 1 8時間攪拌した。 通常の後処理をした後、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一に付し、 油状の標題化合物を 149mg (79%) 得た。 得られた化合物の物理定数 は特許第 2769174号記載のものと一致した。 実施例 72：ジェチル [ (3S) — 7, 8—ジフルオロー 3—メチル一2, 3—ジヒドロ -4H- [1， 4]ベンゾォキサジン一 4—ィル] メチレンマロネート
DMF (2ml) に、 氷冷下、 カリウム夕一シャリ一ブトキシド （226mg) を加え、 実施例 51で得た化合物 （ 10 Omg) とエトキシメチレンマロン酸ジェチル （293mg ) の DMF (0. 5ml) 溶液を滴下したのち、 室温で 18時間攪拌した。 通常の後処理を した後、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 油状の標題化合物 113mg (65%) 得た。 得られた化合物の物理定数は特許第 2769174号記載のも のと一致した。 実施例 73 ： ジェチル [ (3S) — 7, 8—ジフルオロー 3, 4—ジヒドロー 3—メチル — 2H— [1 , 4]ベンゾォキサジン一4—ィル] メチレンマロネート
水酸化カリウム （180mg) およびテトラプチルアンモニゥムハイドロゲンサルフエ一 ト （90. 4mg) を DMF (15ml) 中、 60°Cにて加熱溶解し、 ジェチル [2, 3, 4一トリフルォロ [ ( 1 S) — 2—ヒドロキシー 1—メチルェチル] ァニリノ] メチレンマ ロネ一ト （l g， 99. 8%e e) およびエトキシメチレンマロン酸ジェチル （120m g) の DMF溶液 （5ml) を加えた。 そのままの温度にて、 2時間攪拌した。 反応液に水 を加え、 酢酸ェチルにて抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 溶媒留去後、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 黄色油状物質として標題ィ匕 合物を 852 mg (99. 8%e e) 得た。 なお、 各種スぺクトルデータは、 特許第 276 9174号記載のものと一致した。 実施例 74：ジェチル [ (3 S) —7, 8—ジフルオロー 3, 4—ジヒドロー 3—メチル -2 H- [1, 4]ベンゾォキサジン一 4一ィル] メチレンマロネート
水酸化カリウム （ 180 mg) およびべンジルトリメチルアンモニゥムクロリド （49. 5mg) を DMF (15ml) 中、 70°Cにて 加熱溶解し、 ジェチル [2， 3, 4—ト リフルォロ [ (I S) — 2—ヒドロキシー 1ーメチルェチル] ァニリノ] メチレンマロネ一 ト （l g， 99. 8%e e) およびエトキシメチレンマロン酸ジェチル （ 12 Omg) の D MF溶液 （5ml) を加えた。 そのままの温度にて、 4時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 溶媒留去後、 得られ た残留物をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 黄色油状物質として標題化合物を
871 mg (99. 8%e e) 得た。 なお、 各種スぺクトルデータは、 特許第 276917 4号記載のものと一致した。 実施例 75 ： ジェチル [ (3 S) — 7， 8—ジフルオロー 3, 4—ジヒドロ一 3—メチル - 2 H- [1， 4]ベンゾォキサジン一 4一ィル] メチレンマロネート
水酸化カリウム （18 Omg) およびべンジルトリェチルアンモニゥムクロリ ド （60. 7mg) を DMF (15ml) 中、 60°Cにて加熱溶解し、 ジェチル [2， 3, 4—トリ フルォロ [ (1 S) —2—ヒドロキシ一 1ーメチルェチル] ァニリノ] メチレンマロネート ( 1 , 99. 8%e e) およびエトキシメチレンマロン酸ジェチル （ 12 Omg) の DM F溶液 （5ml) を加えた。 そのままの温度にて、 7時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢 酸ェチルにて抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 溶媒留去後、 得られた 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 黄色油状物質として標題化合物を 8
99mg (99. 8%e e)得た。 なお、 各種スぺクトルデータは、 特許第 2769174 号記載のものと一致した。 実施例 Ί 6 ： ジェチル [ (3 S) — 7, 8—ジフルオロー 3, 4—ジヒドロ一 3—メチル -2H- [1, 4]ベンゾォキサジン一 4—ィル] メチレンマロネート
室温にて、 KOH (33 Omg) およびテトラへキシルアンモニゥムクロリ ド （190. 1 mg) を DMF (15ml) に溶解し、 （2S) - 2 - (2, 3， 4一トリフルォロア二 リノ） 一プロパノール （ 1 g, 99. 8%e e) およびエトキシメチレンマロン酸ジェチル (2. 09 g) の DMF溶液 （5ml) を加え、 1時間攪拌した。 次いで， 60°Cに昇温し， KOH (33 Omg) およびエトキシメチレンマロン酸ジェチル （120mg) の DMF溶 液 （5 ml) を加えた。 そのままの温度にて、 5時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェ チルにて抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 溶媒留去後、 得られた残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付 し、 黄色油状物質として標題化合物を 1. 37 g (99. 8%e e) 得た。 なお、 各種スぺクトルデータは、 特許第 2769174号 記載のものと一致した。 実施例 77 ： ジェチル [ (3 S) — 7, 8—ジフルオロー 3, 4—ジヒドロ一 3—メチル - 2 H- [1， 4]ベンゾォキサジン一 4一ィル] メチレンマロネート
室温にて、 KOH (33 Omg) およびテトラプチルアンモニゥムハイドロゲンサルフエ —ト （82. 7mg) を DMF (15ml) に溶解し、 （2 S) — 2— （2, 3, 4—トリ フルォロア二リノ） 一プロパノール （ 1 g, 99. 8 %e e) およびエトキシメチレンマロ ン酸ジェチル （2. 09 g) の DMF溶液 （5ml) を加え、 1時間攪拌した。 次いで， 6 0°Cに昇温し， KOH (33 Omg) およびエトキシメチレンマロン酸ジェチル （120m g) の DMF溶液 （5ml) を加えた。 そのままの温度にて、 5時間攪拌した。 反応液に水 を加え、 酢酸ェチルにて抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 溶媒留去後、 得られた残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一に付し、 黄色油状物質として標題化 合物を 1. 3 g (99. 8%e e) 得た。 なお、 各種スぺクトルデ一夕は、 特許第 2769 174号記載のものと一致した。 実施例 78： (3 S) - ( + ) - 7 , 8—ジフルオロー 3, 4—ジヒドロー 3—メチルー 2 H- [1， 4] ベンゾォキサジン
DMF (2ml) にソジゥムハイドライド （39mg) を加えオイルパスで 60 °Cに加熱 した後、 «例 51で得られた化合物 （10 Omg) の DMF溶液を滴下し、 1時間攪拌し た。 通常の後処理をした後、 カラムクロマトグラフィーに付し、 標題化合物 6 Omg (66 %) を得た。 HP LCによる光学純度は > 94% e eであった。 各種スペクトルデータは別 途合成した標品と一致した。 実施例 79： (3 S) - ( + ) — 7, 8—ジフルオロー 3, 4—ジヒドロー 3—メチルー 2 H- [1 , 4] ベンゾォキサジン
DMF (2ml) に、 氷冷下、 カリウム夕一シャリーブトキシド （1 1 Omg) を加え、 実施例 51で得られた化合物 （10 Omg) の DMFを滴下し、 30分攪拌した。 通常の後 処理をした後、 カラムクロマトグラフィーに付し、 標題化合物 72 mg (79%) を得た。 HPLCによる光学純度は >94%eeであつ た。 各種スペクトルデ一夕は別途合成した 標品と一致した。 実施例 80： (3 S) —7, 8—ジフルオロー 3—メチル一3， 4ージヒドロ一 2H— [1 , 4] ベンゾォキサジン · p—トルエンスルホン酸塩
ナトリウム 夕一シャリ一ブトキシド （t一 BuONa； 748mg) に DMAc (8m 1) を加え、 80°Cで加熱溶解し、 そのままの温度にて、 （2 S) -2- (2, 3， 4ート リフルォロア二リノ） 一プロパノール （1. 0g ; 99. 8%ee) の DMAc (2ml) 溶液を加えた。 30分攪拌し放冷後、 室温にて水 （30ml) 添加し、 酢酸ェチル （AcO Et ； 20ml) にて 3回抽出した。 抽出した有機層を減圧濃縮し、 得られた溶液を p—ト ルエンスルホン酸 . 1水和物 （927. 5mg) の AcOEt (10ml) 溶液中へ滴下し た。 室温にてさらに 1時間攪拌した後、 AcOEt (7ml) で洗浄しながら結晶を濾取し た。 得られた湿体を減圧乾燥し、 標題化合物 （1. 6g) を白色結晶として得た。
!H-NMR (270 MHz, CD3OD) δ 1. 43 (d, 3H， J = 5. 7Hz) , 2. 34 (d, 3 H, J= 12. 2Hz) ， 3. 85 - 3. 89 (m, 1 H) , 4. 09— 4. 17 (m, 1 H) , 7. 22 - 7. 32 (m， 1 H) , 6. 77- 6. 89 (m, 1 H) 融点： 131— 133°C (分解点）
元素分析： C16H17F2N04Sとして；
計算値： C, 53. 77 ； H, 4. 79 ； N, 3. 92%
実測値： C, 53. 80 ； H, 4. 81 ； N, 3. 86% 実施例 81 ： (3 S) —7， 8—ジフルォロ一 3—メチル一3, 4—ジヒドロー 2H— [1, 4] ベンゾォキサジン . p—トルエンスルホン酸塩
カリウム夕一シャリーブトキシド （t一 B uOK； 1. 24 g) に DMF (18ml) を 加え、 8 (TCで加熱溶解し、 そのままの温度にて、 （2 S) — 2— （2， 3， 4一トリフル ォロア二リノ） 一プロパノール （1. 0 g, 99. 8%ee) の DMF (2 ml) 溶液を加 えた。 30分攪拌し放冷後、 室温にて水 （ 40 m 1 ) 添加し、 AcOEt (20ml) にて 3回抽出した。 抽出した有機層を減圧濃縮し、 得られた溶液を p—トルエンスルホン酸 - 1 水和物 （ 927. 5mg) の AcOEt ( 10 m 1 ) 溶液中へ適下した。 室温にてさらに 1 時間攪拌し、 AcOEt (7ml) で洗浄しながら結晶を濾取した。 得られた結晶を減圧乾 燥し、 標題化合物 （1. 39g) を白色結晶と して得た。 なお、 各種スペクトルデータは 実施例 80で得たものと一致した。 実施例 82 ： (3 S) 一 7， 8—ジフルォロ一 3—メチルー 3.， 4—ジヒドロ一 2 H— [1 , 4] ベンゾォキサジン · p—トルエンスルホン酸塩
水素化ナトリウム （NaH ； 2 6 2mg) に DMF ( 1 8ml) を加え、 80°Cで加熱溶 解し、 そのままの温度にて、 （2 S) - 2 - (2， 3 , 4—トリフルォロア二リノ） 一プロ パノール （ 1. 0 g， 9 9. 8%e e) の DMF (2ml) 溶液を加えた。 3 0分攪拌し放 冷後、 室温にて水 （40ml) 添加し、 Ac OE t (20m l) にて 3回抽出した。 抽出し た有機層を減圧濃縮し、 得られた溶液を P—トルエンスルホン酸' 1水和物 （92 7. 5 m g) の Ac OE t ( 1 0ml) 溶液中へ適下した。 室温にてさらに 1時間攪拌し、 Ac OE t (7ml) で洗浄しながら結晶を濾取した。 得られた結晶を減圧乾燥し、 標題化合物 （1. 1 4 g) を白色結晶として得た。 なお、 各種スペクトルデータは実施例 80で得たものと一 致した。 実施例 83 ： (3 S) 一 7 , 8—ジフルオロー 3—メチルー 3 , 4—ジヒドロー 2 H— [1 , 4] ベンゾォキサジン
(3 S) — 7， 8—ジフルオロー 3—メチルー 3， 4—ジヒドロ一 2 H— [ 1 , 4] ベン ゾォキサジン · p—トルエンスルホン酸塩 （ 1 g) を Ac OE t ( 1 0ml) 中に懸濁させ た後、 炭酸水素ナトリウム水溶液 （NaHC03 ; 1 0ml) を加えた。 室温にて 1時間攪拌 した後、 Ac OE tにて抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧濃縮し、 標題化合物 （5 1 6mg， 99. 8%e e) を黄色油状物として得た。
!H-NMR (2 70MH z , CD C 13) δ 2. 1 6 (s , 3 H) , 4. 6 0 (s , 2 H) ， 6. 28 (dd d, 1 H， J = 2. 3 , 4. 7 , 8. 9 Hz) , 6. 50 - 6. 80 (m, 1 H) 実施例 84 ： (3 S) -7 , 8—ジフルオロー 3—メチルー 3， 4ージヒドロ一 2 H— [1 , 4] ベンゾォキサジン ·メタンスルホン酸塩
t— B uONa (748mg) に DMAc (8m l) を加え、 80°Cで加熱溶解し、 その ままの温度にて、 （2 S) — 2— （ 2 , 3， 4一トリフルォロア二リノ） 一プロパノール ( 1. 0 g， 99. 8%e e) の DMAc (2 ml) 溶液を加えた。 30分攪拌し放冷後、 室温にて水 （30ml) 添加し、 AcOEt (20ml) にて 3回抽出した。 有機層をあわ せて減圧濃縮し、 得られた溶液をメタンスルホン酸 （468. 4mg) の AcOEt (5m 1) 溶液中へ添加した。 さらに室温にて 1時間攪拌し、 AcOEt (5ml) で洗浄しなが ら結晶を濾取した。 得られた湿体を減圧乾燥し、 標題化合物 （960. 4mg) を白色結晶 として得た。
— NMR (270MHz, CD3OD) ： 1. 45 (d, 3H， J = 6. 8Hz) ， 2. 68 (s, 3H) , 3. 89- 3. 93 (m, 1H) ， 4. 17 (dd， 1 H, J = 8. 9, 12. 2Hz) ) ， 4. 57 (d d, 1H, J= 2. 7, 1 1. 9Hz) ， 6. 96-7. 15 (m, 2 H)
融点： 131— 133°C (分解点）
元素分析： C10H13F2NO4Sとして；
計算値： C， 42. 70； H, 4. 66%； N, 4. 98%
実測値： C, 42. 70； H, 4. 66%； N, 4. 92% 実施例 85 ： (3 S) —7, 8—ジフルオロー 3—メチルー 3, 4—ジヒドロ一 2H— [1, 4] ベンゾォキサジン ·メタンスルホン酸塩
t -BuOK (1. 24 g) に DMF (18ml) を加え、 80°Cで加熱溶解し、 そのま まの温度にて、 （2S) -2- (2, 3， 4一トリフルォロア二リノ） 一プロパノール （1· 0 g, 99. 8%e e) の DMF (2ml) 溶液を加えた。 30分攪拌し放冷後、 室温にて 水 （30ml) 添加し、 AcOEt (20ml) にて 3回抽出した。 有機層をあわせて減圧 濃縮し、 得られた溶液をメタンスルホン酸 （468. 4mg) の AcOEt ( 5 m 1 ) 溶液 中へ添加した。 さらに室温にて 1時間攪拌し、 AcOEt (5ml) で洗浄しながら結晶を 濾取した。 得られた湿体を減圧乾燥し、 標題化合物 （875mg) を白色結晶として得た。 なお、 各種スぺクトルデータは実施例 84で得たものと一致した。 実施例 86 ： (3 S) 一 7, 8—ジフルオロー 3—メチルー 3, 4—ジヒドロ一 2H— [1, 4] ベンゾォキサジン .メタンスルホン酸塩
NaH (262 mg) に DMF (18ml) を加え、 80。Cで加熱溶解し、 そのままの温 度にて （2S) — 2— （2, 3， 4—トリフルォロア二リノ） 一プロパノール （1. 0 g， 99. 8%ee) の DMF (2ml)溶液を加 えた。 30分攪拌し放冷後、 室温にて水 ( 30 m 1 ) 添加し、 A c 0 E t ( 20 m 1 ) にて 3回抽出した。 有機層をあわせて減圧濃 縮し、 得られた溶液をメタンスルホン酸 （468. 4mg) の AcOEt ( 5 m 1 ) 溶液中 へ添加した。 さらに室温にて 1時間攪拌し、 AcOEt (5ml) で洗浄しながら結晶を濾 取した。 得られた湿体を減圧乾燥し、 標題化合物 (894mg) を白色結晶として得た。 な お、 各種スぺクトルデ一夕は実施例 84で得たものと一致した。 実施例 87： (3 S) -7, 8—ジフルォロ一 3—メチル一3， 4ージヒドロ一 2H— [1, 4] ベンゾォキサジン
(3 S) —7， 8—ジフルオロー 3—メチル一3, 4—ジヒドロー 2H— [1， 4] ベン ゾォキサジン · p—トルエンスルホン酸塩 （l g) を AcOEt (10ml) 中に懸濁させ た後、 N a H C 03水溶液 (10ml) を加えた。 室温にて 1時間攪拌した後、 A c 0 E tに て抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧濃縮し、 標題化合物 (645. 2mg, 99. 8%e e) を黄色油状物として得た。 なお、 各種スペクトルデータは実施例 83で得たものと一致した。 実施例 88： (3 S) 一 7, 8—ジフルオロー 3—メチルー 3, 4—ジヒドロ一 2H— [1, 4] ベンゾォキサジン ' （土） 一カンファースルホン酸塩
t -BuONa (748mg) に DMAc (8ml) を加え、 80°Cで加熱溶解し、 その ままの温度にて、 （2 S) - 2 - (2， 3, 4—トリフルォロア二リノ） 一プロパノール (1. 0 g, 99. 8%ee) の DMAc (2ml) 溶液を加えた。 30分攪拌溶解し放冷 後、 室温にて水 （ 30 m 1 ) 添加し、 AcOEt (20ml) にて 3回抽出した。 有機層を あわせて減圧濃縮し、 得られた溶液を （士） 一カンファースルホン酸 （1. 137 g) の 5%E t OH (エタノール） /AcOEt (7ml) 溶液中に添加した。 さらに室温にて 1 時間攪拌し、 AcOEt (7ml) で洗浄しながら結晶を濾取した。 得られた湿体を減圧乾 燥し、 標題化合物 （1. 8 g) を白色結晶として得た。
!H-NMR (270MHz, CD3OD) ： 0. 613 (s, 3H) , 0. 847 (s, 3 Η) , 1. 36 - 1. 46 (m, 1 Η) , 1. 45 (d, 3 Η, J = 6. 5Ηζ) , 1. 5 5— 1. 65 (m， 1 Η) , 1. 88 (d, 1 Η, J= 18. 4Ηζ) , 1. 98-2. 0 6 (m, 2Η) , 2. 76 (d, 1 Η, J= 14. 6Ηζ) ， 3. 27 (d， 1 Η, J= 1 4. 6Ηζ) ， 3. 85 - 3. 97 (m， 1 Η) ， 4. 18 (dd, 1 Η, J = 8. 6， 12. 2Hz) , 4. 57 (d d, 1H， J = 2. 7, 1 1. 9Hz) , 6. 49-7. 1 9 (m， 2H)
融点： 232— 236°C (分解点）
元素分析： C19H25F2N05Sとして；
計算値： C, 54. 66 ； H, 6. 04； N, 3. 36%
実測値： C, 54. 63 ； H, 6. 04； N, 3. 29% 実施例 89： (3 S) 一 7， 8—ジフルオロー 3—メチル一 3 , 4—ジヒドロ一 2H— [1, 4]ベンゾォキサジン ' （土） 一カンファースルホン酸塩
t-BuOK (1. 24 g) に DMF (18ml) を加え、 80°Cで加熱溶解し、 そのま まの温度にて、 （2S) - 2 - (2， 3， 4一トリフルォロア二リノ） 一プロパノール （1. 0 g, 99. 8%e e) の DMF (2ml) 溶液を加えた。 30分攪拌溶解し放冷後、 室温 にて水 （30ml) 添加し、 AcOEt (20ml) にて 3回抽出した。 有機層をあわせて 減圧濃縮し、 得られた溶液を （士） —カンファースルホン酸 （ 1. 137 g) の 5%E t 0 H/AcOEt (7ml) 溶液中に添加した。 さらに室温にて 1時間攪拌し、 AcOE t (7ml) で洗浄しながら結晶を濾取した。 得られた湿体を減圧乾燥し、 標題化合物 （1. 72 g) を白色結晶として得た。 なお、 各種スペクトルデータは実施例 88で得たものと一 致した。 実施例 90： (3 S) —7， 8—ジフルォロ一 3—メチルー 3, 4—ジヒドロ一 2H— [1, 4] ベンゾォキサジン ' （士） 一カンファースルホン酸塩
NaH (242mg) に DMF (18ml) を加え、 80°Cで加熱溶解し、 そのままの温 度にて、 （2 S) - 2 - (2， 3， 4一トリフルォロア二リノ） 一プロパノール （1. 0 g) の DMF (2ml) 溶液を加えた。 30分攪拌溶解し放冷後、 室温にて水 （30ml) 添加し、 AcOEt (20 ml) にて 3回抽出した。 有機層をあわせて減圧濃縮し、 得られ た溶液を （士） 一カンファースルホン酸 （1. 137 g) の 5%E t OH/AcOEt (7 ml) 溶液中に添加した。 さらに室温にて 1時間攪拌し、 AcOEt (7ml) で洗浄しな がら結晶を濾取した。 得られた湿体を減圧乾燥し、 標題化合物 （1. 4 l g) を白色結晶と して得た。 なお、 各種スペクトルデータは実施例 88で得たものと一致した。 実施例 91 ： (3 S) —7, 8—ジフルオロー 3—メチル一3, 4—ジヒドロ一 2H— [1, 4] ベンゾォキサジン
(3 S) 一 7， 8—ジフルオロー 3—メチルー 3 , 4—ジヒドロ一 2H— [1, 4] ベン ゾォキサジン · p—トルエンスルホン酸塩 （l g) を AcOEt (10ml) 中に懸濁させ た後、 N a H C 03水溶液 （10ml) を加えた。 室温にて 1時間攪拌した後、 A c 0 E tに て抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧濃縮し、 標題化合物 （438. 9mg, 99. 8%ee) を黄色油状物として得た。 なお、 各種スペクトルデータは実施例 83で得たものと一致した。 実施例 92 ： ジェチル [ (3 S) — 7， 8—ジフルオロー 3—メチルー 2 , 3—ジヒドロ -4H- [1 , 4]ベンゾォキサジン一 4—ィル] メチレンマロネート
DMF (2. 5ml) に、 氷冷下、 カリウム夕一シャリ一ブトキシド （75mg) を加え 、 実施例 78で得られた化合物 （10 Omg) およびエトキシメチレンマロン酸ジェチル （ 233 mg) の DMF (0. 5ml) 溶液を滴下し、 2時間攪拌した。 通常の後処理をした 後、 カラムクロマトグラフィーに付し、 油状の標題化合物 153 m g (88%) を得た。 得 られた化合物の物理定数は特許第 2769174号記載のものと一致した。 実施例 93：ジェチル [ (3 S) — 7, 8—ジフルオロー 3—メチルー 2 , 3—ジヒドロー 4H- [1, 4] ベンゾォキサジンー4一ィル] メチレンマロネート
(3 S) —7, 8-ジフルォロ一 3—メチル一3， 4ージヒドロ一 2H— [1, 4] ベン ゾォキサジン 1. 20g (99. 8%e e) をトルエン 0. 5mlに溶解し、 エトキシメチ レンマロン酸ジェチル （1. 92g) を加え、 120にて 30分間攪拌後、 減圧下、 14 0°Cにて 30分間攪拌した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 黄色油状 物質として標題化合物 2. 19 g (99. 8%e e) を得た。 得られた化合物の物理定数は 特許第 2769174号記載のものと一致した。 実施例 94： 2 - (2 , 3， 4—トリフルォロア二リノ） プロピル 4一二トロベンゾェ一 上
2—ヒドロキシプロピル 4—ニトロベンゾェ一ト （225mg) をジクロロメ夕ン （1 ml) に攪拌溶解し、 一 50°Cにて無水トリフ ルォロメタンスルホン酸 （339mg) を ジクロロメタン （1ml) に溶解した溶液を加えた。 同温で 30分攪拌した後、 0°Cにてジ クロロメタンを減圧留去した。 残留物をジクロロメタン （1ml) に溶解した後、 2, 3, 4-トリフルォロア二リン （147. 1 mg) をジクロロメタン （1ml) に溶解した溶液 を 0°Cにて滴下し、 同温にて 30分攪拌した。 その溶液にジクロロメタン （ 10ml) を添 加し、 水 （10ml) で洗浄した。 そのジクロロメタン層を減圧濃縮し、 得られた残留物を シリカゲルクロマトグラフィーにて分離精製を行って、 黄色結晶の標題化合物を 159. 4 mg (45%) 得た。
1 H-NMR (270 MHz, CD C 13 ) δ 1. 38 (d, 6. 6Hz， 3H) ， 3. 76 - 3. 92 (m, 2H) , 4. 30 (dd, J = 5. 3， 1 1. 2 Hz, 1H) , 4. 49 (dd, J = 5, 3, 1 1. 2 Hz, 1 H) 6. 46 - 6. 55 (m, 1 H) , 6. 7 7 - 6. 88 (m， 1 H) ， 8. 1 7 (dd, J = 2. 0， 6. 9Hz, 2 H) , 8. 29 (dd, J = 2. 0， 6. 9Hz, 1 H) 実施例 95 ： 2— （2， 3, 4—トリフルォロア二リノ） プロパノール
2— (2, 3， 4一トリフルォロア二リノ） プロピル 4一二トロベンゾェ一ト （50m g) 、 水酸化カリウム （1 1. 8mg) 、 メタノール （2ml) を加え攪拌溶解し室温にて 18時間攪拌した。 メタノールを減圧留去した後、 クロ口ホルム （5ml) 、 水 （5ml) を加え、 分液を行った。 クロ口ホルム層を濃縮し、 シリカゲルクロマログラフィ一により精 製分離して、 無色オイル状の標題化合物を 19. 8mg (69. 1 %) 得た。
1 H-NMR (270 MHz, CDC 13 ) (5 : 1. 22 (d， J = 5. 9Hz, 3H) , 3. 55 -3. 74 (m, 4H) , 6. 3-6. 5 (m, 1 H) ， 6. 76 - 6. 87 (m ， 1 H) 実施例 96 ： 2—ヒドロキシプロピル 4—ニトロベンゾェ一ト
2—ヒドロキシプロパノール （4. 57 g) をトルエン （80ml) に攪拌溶解し、 0°C にてトリェチルァミン （6. 68 g) を滴下した。 30分同温で攪拌後、 p—ニトロべンゾ イルクロリド （1 1. 4g) をトルエン （12ml) に溶解した溶液を徐々に加えた。 室温 に昇温し 2時間攪拌した後、 ジクロロメタン （50ml) を添加し、 析出した結晶を溶解さ せた。 溶液を希炭酸水素ナトリゥム水溶液 （100ml) で洗浄後、 塩酸水溶液 （0. 5m o 1/1) で更に洗浄した。 得られた有機層を 濃縮し、 残留物をトルエン （45ml) に 加熱溶解した後、 室温で放冷晶析した。 析出した結晶を濾取、 減圧乾燥して、 黄色結晶の標 題化合物を 6. 9 0 g (5 1%) 得た。
1 H-NMR (2 70 MH z, CDC 13 ) δ ： 1. 32 (d, 3. 6 H z, 3 H) , 4. 24-4. 42 (m， 3 H) ， 8. 22 -8. 33 (m, 4H) 実施例 97： (3 S) - (一） 一 9， 1 0—ジフルオロー 3—メチル一7—ォキソ一 2 , 3— ジヒドロ一 7 H—ピリ ド [ 1， 2， 3-de] [1 , 4] ベンゾォキサジン一 6—力ルポン酸 ェチルエステル
S- (一） 一 7 , 8—ジフルオロー 3—メチル一 2, 3—ジヒドロ一 4H— [ 1， 4] ベ ンゾォキサジン （ 1 5. 8 g) に、 ジェチル エトキシメチレンマロネート （24. 0 g) を加え、 減圧下に 1 3 0~ 1 40°Cで 1時間攪拌した。 冷後、 反応液を無水酢酸 （5 0 m
1) に溶解し、 氷冷撹拌下これに無水酢酸—濃硫酸 （2 : 1， V/V) 混合液 （80m l) を少量ずつ滴加した。 室温で 1時間攪拌後、 浴温 5 0〜6 0°Cで 3 0分撹拌した。 反応液に 氷水を加えた後、 粉末の炭酸カリウムを加えて中和しクロ口ホルムで抽出した。 抽出液を飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液、 次いで飽和食塩水で洗浄し、 芒硝乾燥した。 クロ口ホルムを 留去し、 残留物にジェチルェ一テルを加え、 結晶を濾取して標記の化合物 20. 0 gを得た。 融点： 257〜2 58°C
[or] D = - 68. 1 ° (c = 0. 250， 酢酸） 実施例 98： (3 S) - (一） 一 9， 1 0—ジフルオロー 3—メチルー 7—ォキソ一 2 , 3— ジヒドロー 7 H—ピリド [ 1 , 2、 3-de] [1 , 4] ベンゾォキサジン一 6—力ルボン酸 上記で得たエステル体 （ 1 9. 5 g) を酢酸 （ 1 5 0m l) に溶解し、 濃塩酸 （40 0m 1) を加え 3時間還流した。 冷後析出晶を濾取し、 水、 エタノール、 ジェチルエーテルで順 次洗浄し乾燥して標記のカルポン酸 1 6. 2 gを得た。
融点 > 300°C
[a] D =— 65. 6° (c = 0. 985, DMSO) 実施例 99： (3 S) 一 （一） - 9—フルオロー 3—メチルー 1 0― (4—メチル一 1 -ピぺ ラジニル） 一 7—ォキソ一 2 , 3—ジヒドロー 7 H—ピリ ド [ 1， 2， 3-d e] [ 1 , 4] ペンゾォキサジン一 6—カルボン酸 （レポフロ キサシン） 上記で得たカルポン酸 （14. 3 g) をジェチルエーテル （ 600 ml) に懸濁し、 三フ ッ化ホウ素ジェチルェ一テルコンプレックス （70ml) を加え、 室温で 5時間攪拌した。 上澄を傾瀉で除去し、 残留物にジェチルエーテルを加えて濾取し、 ジェチルェ一テルで洗浄 後乾燥した。 このものをジメチルスルホキシド （100ml) に溶解し、 トリェチルァミン
(14. 2ml) および N—メチルピペラジン （7. 3ml) を加え室温で 18時間攪拌し た。 溶媒を減圧留去し、 残留物にジェチルエーテルを加え、 濾取した黄色粉末を 95%メタ ノール （400ml) に懸濁し、 トリェチルァミン （25ml) を加え、 25時間加熱還流 した。 溶媒を減圧留去し、 残留物を 10%塩酸 （500ml) に溶解し、 クロ口ホルムで 3 回洗浄後水酸化ナトリゥム水溶液 （4mo 1/1) で pH 1 1とし、 再び塩酸 （ 1 mo 1/ 1) で pH7. 3に調整してクロ口ホルム （2000 ml x 3) で抽出、 芒硝乾燥した。 ク 口口ホルムを留去し、 得られた結晶性固体をエタノ一ルージェチルエーテルより再結晶し、 標記の化合物 （レポフロキサシン） 12. 0gを得た。
融点： 226〜230°C (分解）
[a] D = - 76. 9° (c = 0. 655, NaOH (0. 05mo 1/1)) 実施例 100 : (3 S) - (一） 一 9一フルオロー 3—メチルー 10— （4一メチル一 1ーピ ペラジニル） 一 7—ォキソ一 2, 3—ジヒドロー 7H—ピリ ド [1 , 2, 3— de] [1 , 4] ベンゾォキサジン一 6—カルポン酸 （レポフロキサシン）
S— (-) —9， 10—ジフルオロー 3—メチル一 7—ォキソ一 2 , 3—ジヒドロー 7H —ピリ ド一 [1， 2, 3— de] [1 , 4] ベンゾォキサジン— 6—カルポン酸 （281 m g) をジェチルェ一テル （30ml) に懸濁し、 室温攪拌下、 大過剰の三フヅ化ホウ素ジェ チルエーテルコンプレックスを加えて、 45分間反応させた。 沈殿物を濾取し、 ジェチルェ —テルで洗浄後減圧乾燥してホウ素キレ一ト体を得た。
分解点 > 300°C
[ct] D = -9. 4° (c = 0. 490, DMSO)
元素分析： C13H8BF4N04として；
計算値： C, 47. 46 ； H, 2. 46； N, 4. 26
分析値： C, 47. 68； H, 2. 59 ； N, 4. 32
このキレート体 （310 mg) をジメチルスルホキシド （6 ml) に溶解し、 トリェチル ァミン （0. 32 ml) および N—メチルピぺ ラジン （0. 13 m 1 ) を加え、 室温で 1 7時間攪拌した後減圧乾固した。 残留物をジェチルエーテルで洗浄した後、 トリェチルアミ ン （0. 5ml) を含む 95%エタノール （20ml) に溶解して 8時間加熱還流した。 冷 後減圧乾固して得た残留物を、 希塩酸 （5%) に溶解してクロ口ホルムと振り分け、 水層を 水酸化ナトリウム （lmo 1/1) で pHl 1とし、 次いで塩酸 （lmol/1) で pH7.
4に調整した。 これをクロ口ホルム （50ml X 3) で抽出して芒硝乾燥後クロ口ホルムを 留去し、 得た粉末をェタノ一ルージェチルェ一テルより再結晶し、 透明微針晶の標記の化合 物 12 Omgを得た。
融点： 225〜227°C (分解）
元素分析： C18H2。FN304 ' 1/2H20として；
計算値： C， 58. 37； H, 5. 72 ； N, 11. 35
分析値： C, 58. 17 ； H, 5. 58 ； N, 11. 27 実施例 101 : (3 S) —9, 10—ジフルォロ一 3—メチル一7—ォキソ一 2, 3—ジヒド 口一 7H—ピリド [1, 2， 3— de] [1, 4]ベンゾォキサジン一 6—力ルボン酸ポロン ジフルオリドキレ一ト錯体
(S) —ジェチル （7， 8—ジフルオロー 3—メチルー 3， 4—ジヒドロー 2H— [1, 4] ベンゾォキサジンー4一ィル） メチレンマロネート （2 g) および無水酢酸 （2ml) を混合して 140°Cにて 47%三フッ化ホウ素 'テトラヒドロフラン錯体 （0. 8ml) を 加え、 そのままの温度で 1時間加熱攪拌した。 生成する低沸点物を留去した後に反応液を室 温までに冷却する。 反応混合物にアセトン （10ml) を加えてそのままの温度で 30分攪 拌した。 析出した結晶を集めてアセトンで洗浄し、 標記の化合物 1. 55 gを得た。 実施例 102 : (3 S) - (―) —9—フルォロ一 3—メチル一 10— （4一メチル一 1—ピ ペラジニル） 一 7—ォキソ一 2 , 3—ジヒドロ一 7 H—ピリ ド [ 1 , 2， 3 -d e] [ 1 , 4] ベンゾォキサジン一 6—力ルボン酸 （レポフロキサシン）
S— （一） 一 9， 10—ジフルオロー 3—メチルー 7—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 7H —ピリ ドー [ 1 , 2, 3— d e] [ 1， 4]ベンゾォキサジン一 6—力ルポン酸 （21 mg) および N—メチルビペラジン （3 Omg) を無水ジメチルスルホキシド （3ml) に溶解し， 130〜 140°Cで 1時間攪拌した。 溶媒を減圧留去し、 残留物にエタノール （2ml) を 加え、 析出した固体を濾取して少量のエタノー ルおよびエーテルで順次洗浄した。 得られ た粉末 14mgを、 シリカゲル 5 gのカラムクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルムーメ タノ一ルー水 （7 : 3 : 1) の下層溶液で溶出させて S— (—） 一 9一フルオロー 3—メチ ル一 10— (4—メチル一 1ーピペラジニル） 一 7—ォキソ一 2, 3—ジヒドロ一 7H—ピ リ ド [1， 2， 3— de] [1， 4] ベンゾォキサジン一 6—力ルポン酸を得た。 また、 上記 濾取母液を分取し、 薄層クロマトグラフィ （シリカゲル、 20 x20 c m、 0. 5mm) に 付し、 クロ口ホルム一メタノール一水 （15 : 3 : 1) の下層溶液で展開して精製した。 両 者を合わせ目的物 14 mgの結晶を得た。 融点： 220〜228°C (分解）
元素分析： C18H2()FN304として；
計算値： C, 59. 82 ； H, 5. 58； N, 11. 63
分析値： C, 60. 01 ； H, 5. 69； N, 11. 53
MS (m/e) ; 361 (M+)
!H-NMR (CDC 13) δ (p pm)： 1. 63 (3 H, d, J = 7 Hz), 2. 38 (3 H， s), 2. 54〜2. 60 (4 H, m)， 3. 40~3. 44 (4H， m), 4. 35〜4. 52 (3 H, m), 7. 76 (1 H, d)， 8. 64 ( 1 H, s)

Claims

請 求 の 範 囲
1. 式
Figure imgf000107_0001
で表される化合物の製造法であって、 次に示す Pro ces s Aから Jのいずれかの方法 によって式 （V I— a)
Figure imgf000107_0002
で表される化合物を得、 この化合物を、 三フッ化ホウ素化合物と処理して式
Figure imgf000107_0003
で表されるホウ素キレート化合物に変換し、 この化合物に 4ーメチルビペラジンを反応させ て式
Figure imgf000107_0004
で表される化合物とし、 この化合物のホウ素キレートを切断除去する各プロセスからなる, とを特徴とする方法。
Proces s A
式 （I)
Figure imgf000108_0001
で表される化合物と式 （I I— 1一 a)
R1
H3C 、COOR3 (11-1 -a) で表される化合物とを、 塩基存在下に反応させて式 （I I ] -1-a)
Figure imgf000108_0002
で表される化合物を得、 この化合物を還元して式 （IV— a)
Figure imgf000108_0003
で表される化合物とし、 この化合物と式
Figure imgf000108_0004
で表される化合物とを反応させて式 （V— a)
Figure imgf000108_0005
で表される化合物を得、 この化合物を塩基存在下に処理する方法
Proces s B：
式 （I)
Figure imgf000109_0001
で表される化合物と式 （I I一 2— a)
R1
H。C OR4 (II -2-a) で表される化合物とを、 塩基存在下に反応させて式 （I I 1— 2— a) X 'NH (lll-2-a)
¾3C人 CH2OR4 で表される化合物を得、 この化合物の水酸基の保護基を除去して式 （IV— a)
Figure imgf000109_0002
で表される化合物とし、 この化合物と式
COOR&
Y、
、COORb
で表される化合物とを反応させて式 （V— a)
Figure imgf000109_0003
で表される化合物を得、 この化合物を塩基存在下に処理する方法
P r o c es s C
式 (I)
Figure imgf000110_0001
で表される化合物と式 （I I一 1一 a)
R1
H3C COOR" (11-1 -a) で表される化合物とを、 塩基存在下に反応させて式 （I 一 l—a)
Figure imgf000110_0002
で表される化合物を得、 この化合物を還元して式 （IV— a)
Figure imgf000110_0003
で表される化合物とし、 この化合物を塩基存在下に処理して式 （VI I— a)
Figure imgf000110_0004
で表される化合物を得、 この化合物に式
COORb
γ
、COOR
で表される化合物を反応させる方法；
Proces s D
式 （I)
Figure imgf000111_0001
で表される化合物と式 （ I I一 2— a)
R'
H3C OFT (II -2-a) で表される化合物を、 塩基存在下に反応させて式 （I I 1— 2— a) „ 、 (lll-2-a)
H。C、' CH2OR4 で表される化合物を得、 この化合物の水酸基の保護基を除去して式 （IV— a)
Figure imgf000111_0002
で表される化合物とし、 この化合物を塩基存在下に処理して式 （VI I— a)
Figure imgf000111_0003
で表される化合物を得、 この化合物に式
COOR5
丫、
、COOR
で表される化合物を反応させる方法；
Proces s E
式 （I)
Figure imgf000112_0001
で表される化合物と式 （I I— 1)
R1
H3C COOR° (11-1) で表される化合物とを、 塩基存在下に反応させて式 （I I I一 1)
Figure imgf000112_0002
で表される化合物を得、 この化合物を下記の Me t hod 1または 2の方法
Met hod 1
式 （I I I一 1) で表される化合物において、 R3が水素原子でない化合物であるときは 、 該化合物をエステル不斉加水分解能を有する酵素、 微生物の培養液、 該微生物菌体、 または該微生物菌体処理物で処理し、 この処理の後に処理液から単離採取する方法。
Method 2
式 （I I 1— 1) で表される化合物において、 R3が水素原子である化合物であるときは 、 該化合物を光学活性有機塩基と反応させて光学分割する方法。 によって、 式
Figure imgf000112_0003
で表されるカルボン酸化合物を得、 この化合物を式
R7 - 0H で表されるアルコールの存在下でエステル化して式
Figure imgf000113_0001
で表されるエステル化合物とし、 この化合物を還元して式 （IV— a)
Figure imgf000113_0002
で表される化合物とし、 この化合物と式
Figure imgf000113_0003
で表される化合物とを反応させて式 （V— a)
Figure imgf000113_0004
で表される化合物を得、 この化合物を塩基存在下に処理する方法
Proces s F：
式 （I)
Figure imgf000113_0005
で表される化合物と式 （I I— 1)
R1
H3C COORJ (11-1) で表される化合物とを、 塩基存在下に反応させ て式 （： 一 1)
Figure imgf000114_0001
で表される化合物を得、 この化合物を下記の Me t hod 1または 2の方法
Met hod
式 （I I I一 1) で表される化合物において、 R3が水素原子でない化合物であるときは 、 該化合物をエステル不斉加水分解能を有する酵素、 微生物の培養液、 該微生物菌体、 または該微生物菌体処理物で処理し、 この処理の後に処理液から単離採取する方法。
Method 2
式 （I I 1— 1) で表される化合物において、 R3が水素原子である化合物であるときは、 該化合物を光学活性有機塩基と反応させて光学分割する方法。 によって、 式
Figure imgf000114_0002
で表されるカルポン酸化合物を得、 この化合物を式
R7 - 0H
で表されるアルコールの存在下でエステル化して式
Figure imgf000114_0003
で表されるエステル化合物とし、 この化合物を還元して式 （IV— a)
Figure imgf000115_0001
で表される化合物とし、 この化合物を塩基存在下に処理して式 （VI I— a)
(VI卜 a)
Figure imgf000115_0002
で表される化合物を得、 この化合物に式
Figure imgf000115_0003
で表される化合物を反応させる方法；
Proces s G
式
Figure imgf000115_0004
または、 式
Figure imgf000115_0005
で表される化合物に、 式
CH.COCOOR3
で表される化合物を、 金属触媒の存在下に水素ガス雰囲気下で、 所望により脱水剤または酸 の存在下において反応させて式 （ I I I— 1 )
Figure imgf000116_0001
で表される化合物を得、 この化合物を下記の Me t hod 1または 2の方法
Met hod 1
式 （I I 1— 1) で表される化合物において、 R3が水素原子でない化合物であるときは 、 該化合物をエステル不斉加水分解能を有する酵素、 微生物の培養液、 該微生物菌体、 または該微生物菌体処理物で処理し、 この処理の後に処理液から単離採取する方法。
Method 2
式 （I I 1— 1) で表される化合物において、 R3が水素原子である化合物であるときは 、 該化合物を光学活性有機塩基と反応させて光学分割する方法。 によって、 式
Figure imgf000116_0002
で表されるカルボン酸化合物を得、 この化合物を式
R7 - OH
で表されるアルコールの存在下でエステル化して式
Figure imgf000116_0003
で表されるエステル化合物とし、 この化合物を還元して式 （IV— a)
Figure imgf000117_0001
で表される化合物とし、 この化合物と式
Figure imgf000117_0002
で表される化合物とを反応させて式 （V— a)
Figure imgf000117_0003
で表される化合物を得、 この化合物を塩基存在下に処理する方法
Proces s H
式
Figure imgf000117_0004
または、 式
Figure imgf000117_0005
で表される化合物に、 式
CH.COCOOR3
で表される化合物を、 金属触媒の存在下に水素ガス雰囲気下で、 所望により脱水剤または酸 の存在下において反応させて式 （ I I I一 1 ) 2' 丫 、NH
c人 COOR3
(111-1) で表される化合物を得、 この化合物を下記の Me t hod 1または 2の方法
Method 1
式 （I I I一 1) で表される化合物において、 R3が水素原子でない化合物であるときは 、 該化合物をエステル不斉加水分解能を有する酵素、 微生物の培養液、 該微生物菌体、 または該微生物菌体処理物で処理し、 この処理の後に処理液から単離採取する方法。
Met hod 2
式 （I I 1— 1) で表される化合物において、 R3が水素原子である化合物であるときは、 該化合物を光学活性有機塩基と反応させて光学分割する方法。 によって、 式
Figure imgf000118_0001
で表されるカルポン酸化合物を得、 この化合物を式
R7 - OH
で表されるアルコールの存在下でエステル化して式
Figure imgf000118_0002
で表されるエステル化合物とし、 この化合物を還元して式 （IV— a)
Figure imgf000119_0001
で表される化合物とし、 この化合物を塩基存在下に処理して式 （VI I— a)
(VI卜 a)
Figure imgf000119_0002
で表される化合物を得、 この化合物に式
Figure imgf000119_0003
で表される化合物を反応させる方法；
Proces s
式
Figure imgf000119_0004
で表される化合物に、 式
CH.COCOOR3
で表される化合物を反応させて、 式
Figure imgf000119_0005
で表される化合物を得、 この化合物を不斉還元して式 （I I I一 1一 a) (111-1 -a)
Figure imgf000120_0001
で表される化合物を得、 この化合物を還元して式 （IV— a)
Figure imgf000120_0002
で表される化合物とし、 この化合物と式
Figure imgf000120_0003
で表される化合物とを反応させて式 （V— a)
Figure imgf000120_0004
で表される化合物を得、 この化合物を塩基存在下に処理する方法
Proces s J
式
Figure imgf000120_0005
で表される化合物に、 式
CHoCOCOOR3 で表される化合物を反応させて、 式 , 、N
。c人 COOR3 で表される化合物を得、 この化合物を不斉還元して式 （I I 1—1一 a)
Figure imgf000121_0001
で表される化合物を得、 この化合物を還元して式 （IV— a)
Figure imgf000121_0002
で表される化合物とし、 この化合物を塩基存在下に処理して式 （VI I— a)
Λ/11 、
Figure imgf000121_0003
で表される化合物を得、 この化合物に式
Figure imgf000121_0004
で表される化合物を反応させる方法；
[上記の各式中、 X X2および X3は、 各々独立してハロゲン原子を表し、 R1は、 脱離基 を表し、 R3は、 水素原子または力ルポキシル基の保護基を表し、 R ま、 水酸基の保護基を 表し、 Rsおよび Rsは、 各々独立して炭素数 1から 6のアルキル基を表し、 R7は、 カルボキ シル基の保護基を表し、 Yは、 炭素数 1から 6のアルコキシ基、 ハロゲン原子、 またはジァ ルキルアミノ基 （このアルキル基は炭素数 1から 6のアルキル基でよく、 両者は同一でも異 なっていてもよい。 ） を表す。 ]
2. 式 （V I— a) で表される化合物の製造 法が Proce s s Aである請求の範囲 第 1項記載の製造法。
3. 式 （VI— a) で表される化合物の製造法が Proces s Bである請求の範囲第 1項記載の製造法。
4. 式 （VI— a) で表される化合物の製造法が Pro c e s s Cである請求の範囲第 1項記載の製造法。
5. 式 （VI— a) で表される化合物の製造法が Proces s Dである請求の範囲第 1項記載の製造法。
6. 式 （VI— a) で表される化合物の製造法が Pro ces s Eである請求の範囲第 1項記載の製造法。
7. 式 （VI— a) で表される化合物の製造法が Process Fである請求の範囲第 1項記載の製造法。
8. 式 （V I— a) で表される化合物の製造法が P r o c e s s Gである請求の範囲第 1項記載の製造法。
9. 式 （VI—a) で表される化合物の製造法が Pro c e s s Hである請求の範囲第 1項記載の製造法。
10. 式 （V I— a) で表される化合物の製造法が Pr o c e s s Iである請求の範囲 第 1項記載の製造法。
11. 式 （VI— a) で表される化合物の製造法が Pro ces s Jである請求の範囲 第 1項記載の製造法。
12. X1および X2がいずれもフッ素原子である請求の範囲第 1項から第 11項のいずれ か一項記載の製造法。
13. 三フッ化ホウ素化合物が、 三フッ化ホウ素とエーテル化合物からなる三フッ化ホウ 素化合物である請求の範囲第 12項記載の製造法。
14. 三フッ化ホウ素化合物が、 三フッ化ホウ素ジェチルエーテル錯体または三フッ化ホ ゥ素テトラヒドロフラン錯体である請求の範囲第 13項記載の製造法。
15. 4—メチルピペラジンの反応が、 トリアルキルアミン存在下の反応である請求の範 囲第 14項記載の製造法。
16. トリアルキルァミンがトリェチルァミンまたはトリプチルァミンである請求の範囲 第 15項記載の製造法。
17. 式 （I— 0)
Figure imgf000123_0001
で表される化合物と式
C H 3 C O C O O R 3
で表される化合物とを、 所望により脱酸剤または酸の存在下で、 金属触媒の存在下に水素ガ ス雰囲気下で処理することを特徴とする式 （I I I— 1 )
Figure imgf000123_0002
で表される化合物の製造法。
(上記の各式中、 X X2および X3は、 各々独立してハロゲン原子を表し、 R3は、 水素原 子または力ルポキシル基の保護基を表し、 Zはニトロ基またはアミノ基を表す。 ）
1 8 . R 3が水素原子である請求の範囲第 1 7項記載の製造法。
1 9 R 3がメチル基である請求の範囲第 1 7項記載の製造法。
2 0 R 3がェチル基である請求の範囲第 1 7項記載の製造法。
2 1 Zがァミノ基である請求の範囲第 1 7項から第 2 0項のいずれか一項に記載の製造 法。
2 2 Zがニトロ基である請求の範囲第 1 7項から第 2 0項のいずれか一項に記載の製造 法。
2 3 Zがァミノ基であり、 R 3が水素原子である請求の範囲第 1 7項記載の製造法。
2 4 Zがァミノ基であり、 R 3がメチル基である請求の範囲第 1 7項記載の製造法。
2 5 Zがァミノ基であり、 R 3がェチル基である請求の範囲第 1 7項記載の製造法。
2 6 Zが二ト口基であり、 R 3が水素原子である請求の範囲第 1 7項記載の製造法。
2 7 Zがニトロ基であり、 R 3がメチル基である請求の範囲第 1 7項記載の製造法。
2 8 Zがニトロ基であり、 R 3がェチル基である請求の範囲第 1 7項記載の製造法。
2 9 式 （I I I一 1 )
Figure imgf000124_0001
で表される化合物のうちのエステル化合物を、 エステル不斉加水分解能を有する酵素、 微生 物の培養液、 該微生物菌体、 または該微生物菌体処理物で処理し、 この処理液から単離採取 することを特徴とする、 式
Figure imgf000124_0002
で表されるカルボン酸化合物の製造法。
(上記の各式中、 X1、 X2および X3は、 各々独立してハロゲン原子を表し、 R3は、 水素原 子またはカルボキシル基の保護基を表す。 ）
3 0 . 式 （I I I一 1 )
Figure imgf000124_0003
で表される化合物のうちのエステル化合物を、 エステル不斉加水分解能を有する酵素、 微生 物の培養液、 該微生物菌体、 または該微生物菌体処理物の存在下に処理し、 この処理液から、 式
Figure imgf000124_0004
で表される化合物を分離除去することを特徴とする、 式
Figure imgf000125_0001
で表されるカルボン酸化合物の製造法。
(上記の各式中、 X1、 X2および X3は、 各々独立してハロゲン原子を表し、 R3は、 水素原 子または力ルポキシル基の保護基を表す。 ）
3 1 . 式 （I I I一 1 )
Figure imgf000125_0002
で表される化合物のうちのエステル化合物を、 エステル不斉加水分解能を有する酵素、 微生 物の培養液、 該微生物菌体、 または該微生物菌体処理物で処理し、 この処理液から単離採取 することを特徴とする、 式
Figure imgf000125_0003
で表される化合物のうちのエステル化合物の製造法。
(上記の各式中、 X1、 X2および X3は、 各々独立してハロゲン原子を表し、 R3は、 水素原 子または力ルポキシル基の保護基を表す。 ）
3 2 . 式 （I I I一 1 )
Figure imgf000125_0004
で表される化合物のうちのエステル化合物を、 エステル不斉加水分解能を有する酵素、 微生 物の培養液、 該微生物菌体、 または該微生物菌体処理物の存在下に処理し、 この処理液から、 式
Figure imgf000126_0001
で表されるカルポン酸化合物を分離除去することを特徴とする、 式
Figure imgf000126_0002
で表される化合物のうちのエステル化合物の製造法。
(上記の各式中、 X X2および X3は、 各々独立してハロゲン原子を表し、 R3は、 水素原 子または力ルポキシル基の保護基を表す。 ）
3 3 . R 3がメチル基である請求の範囲第 2 9項から第 3 2項のいずれか一項に記載の製造 法。
3 4 . R 3がェチル基である請求の範囲第 2 9項から第 3 2項のいずれか一項に記載の製造 法。
3 5 . 処理に使用する酵素が、 エステラーゼ、 プロテアーゼ、 またはキモトリブシンであ る請求の範囲第 2 9項から第 3 2項のいずれか一項に記載の製造法。
3 6 . 微生物が、 バチルス属、 マイクロコッカス属、 またはァクチノマイセス属の細菌か ら選ばれる微生物である請求の範囲第 2 9項から第 3 2項のいずれか一項に記載の製造法。
3 7 . 微生物が、 ァスペルギルス属、 リゾパス属、 ナンニーザ属、 またはぺニシリウム属 のカビから選ばれる微生物である請求の範囲第 2 9項から第 3 2項のいずれか一項に記載の 製造法。
3 8 . 微生物が、 キャンディダ属、 サッカロマイセス属、 またはジゴァスカス属の酵母か ら選ばれる微生物である請求の範囲第 2 9項から第 3 2項のいずれか一項に記載の製造法。
3 9 . 式
Figure imgf000126_0003
(式中、 X1、 X2および X3は、 各々独立してハロゲン原子を表す。 ）
で示される化合物を、 光学活性有機塩基を用いて光学分割することを特徴とする、 単一の光 学異性体からなる 2— （2 , 3， 4一トリハロゲノア二リノ） 一プロピオン酸の製造法。
4 0 . . 式
Figure imgf000127_0001
(式中、 X1、 X2 および X3は、 各々独立してハロゲン原子を意味する。 ）
で表される化合物を光学活性有機塩基と処理し、 2— （2 , 3， 4一トリハロゲノアニリ ノ） 一プロピオン酸の一方の光学異性体と光学活性有機塩基とのジァステレオマ一塩を得、 次いで該ジァステレオマ一塩を酸処理することを特徴とする、 単一の光学異性体からなる 2 一 （2， 3 , 4—トリハロゲノア二リノ） 一プロピオン酸の製造法。
4 1 . 光学活性有機塩基が式
(式中、 A r y lは、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 力ルバモイル基、 炭素数 1から 6のアルキル基、 または炭素数 1から 6のアルコキシ基を有することもあるァリール基を意 味し、
R 8、 R 9および R 1 0は、 各々独立して、
①ノヽロゲン原子、 炭素数 1から 6のアルキル基、 炭素数 1から 6のハロゲノアルキル基、 炭 素数 1から 6のアルコキシ基、 ニトロ基、 カルパモイル基、 もしくはシァノ基を有していて もよぃフヱニル基、
②ハロゲン原子、 炭素数 1から 6のアルキル基、 炭素数 1から 6のハロゲノアルキル基、 炭 素数 1から 6のアルコキシ基、 ニトロ基、 力ルバモイル基、 もしくはシァノ基を有していて もよいべンジル基、
③炭素数 1から 6のアルキル基、 または
④水素原子を意味する。 ）
で表される化合物である請求の範囲第 3 9項ま たは第 4 0項記載の製造法。
42. 光学活性有機塩基が 1—フヱニルェチルァミンである請求の範囲第 39項または第 40項記載の製造法。
43. 光学活性有機塩基が 1一 （p—トリル） ェチルァミンであるの範囲第 39項または 第 40項記載の製造法。
44. 光学活性有機塩基が 1—フエ二ルー 2— (p—トリル） ェチルァミンである請求の 範囲第 39項または第 40項記載の製造法。
45. 式 （I I I— 1— b)
Figure imgf000128_0001
で表される化合物のうちのエステル化合物を、 塩基存在下に処理することを特徴とする、 ラ セミ体である式
Figure imgf000128_0002
で表される化合物のうちのエステル化合物の製造法。
(上記の各式中、 X1 X2および X3は、 各々独立してハロゲン原子を表し、 R3は、 水素原 子または力ルポキシル基の保護基を表す。 ）
46. 塩基が含窒素複素環化合物である請求の範囲第 45項記載の製造法。
47. 塩基が 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデセー 7—ェン （DBU) また は 1, 8—ジァザビシクロ [4. 3. 0] ゥンデセー 5—ェン （DBN) である請求の範囲 第 45項記載の製造法。
48. 塩基がアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩である請求の範囲第 45項記 載の製造法。
49. 塩基が炭酸力リゥムである請求の範囲第 45項に記載の製造法。
50. 式 （I I I— 1一 b)
Figure imgf000129_0001
で表される化合物のうちのエステル化合物を、 塩基存在下に処理してラセミ化した後、 加水 分解することを特徴とする、 式
Figure imgf000129_0002
で表されるラセミ体のカルボン酸化合物の製造法。
(上記の各式中、 X1、 X2および X3は、 各々独立してハロゲン原子を表し、 R3は、 水素原 子または力ルポキシル基の保護基を表す。 ）
5 1 . 塩基が金属アルコキシドである請求の範囲第 5 0項記載の製造法。
5 2 . 塩基がカリウム夕一シャリーブトキシドである請求の範囲第 5 0項記載の製造法。
5 3 . 塩基がアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩である請求の範囲第 5 0項記 載の製造法。
5 4 . 塩基が炭酸力リゥムである請求の範囲第 5 0項記載の製造法。
5 5 . 式 （I I I— 1一 a )
Figure imgf000129_0003
または式
Figure imgf000129_0004
で表される化合物を、 非プロトン性溶媒中、 アルコールの存在下に、 水素化ホウ素金属化合 物を反応させて式 （I V— a)
Figure imgf000130_0001
で表される化合物を得、 この化合物と式
Figure imgf000130_0002
で表される化合物とを、 塩基性条件下に反応させて式 （V— a)
Figure imgf000130_0003
で表される化合物を得、 この化合物を塩基性条件下に処理することを特徴とする式 （V a)
Figure imgf000130_0004
で表される化合物の製造法。
56. 式 （IV— a)
Figure imgf000130_0005
で表される化合物と式
Figure imgf000130_0006
で表される化合物とを、 塩基性条件下に反応させることを特徴とする式 （V— a)
Figure imgf000131_0001
で表される化合物の製造法 c
5 7 . 式 （V— a )
Figure imgf000131_0002
で表される化合物を、 塩性性条件下に反応させることを特徴とする式 （V I— a )
Figure imgf000131_0003
で表される化合物の製造法。
(上記の各式中、 X1、 X2および X3は、 各々独立してハロゲン原子を表し、 Rsおよび R Sは 、 各々独立して炭素数 1から 6のアルキル基を表す。 ）
5 8 . 塩基性条件が、 塩基および相間移動触媒が共存する塩基性条件である請求の範囲第
5 7項記載の製造法。
5 9 . 塩基がアル力リ金属水酸化物またはアル力リ土類金属水酸化物である請求の範囲第 5 7項または第 5 8項記載の製造法。
6 0 . 塩基が水酸化力リゥムである請求の範囲第 5 7項または第 5 8項記載の製造法。
6 1 . 相間移動触媒が四級アンモニゥム塩またはクラウンェ一テルである請求の範囲第 5 7項から第 6 0項のいずれか一項に記載の製造法。
6 2 . 相間移動触媒が四級アンモニゥム塩である請求の範囲第 5 7項から第 6 0項のいず れか一項に記載の製造法。
6 3 . 四級アンモニゥム塩が、 テトラノルマルへキシルアンモニゥムクロライド、 トリメ チルベンジルアンモニゥムクロライド、 トリェチルベンジルアンモニゥムクロライド、 トリ メチルフエ二ルアンモニゥムクロライド、 また はテトラブチルアンモニゥムハイドロゲン サルフェートである請求の範囲第 62項記載の製造法 c
64. 式 （I I I一 1一 a)
(111-1 -a)
Figure imgf000132_0001
または式
Figure imgf000132_0002
で表される化合物を、 非プロトン性溶媒中、 水素化ホウ素金属化合物およびアルコールによ つて処理することを特徴とする、 式 （IV— a)
Figure imgf000132_0003
で表される化合物の製造法。
(上記の各式中、 X X2および X3は、 各々独立してハロゲン原子を表し、 R3は、 水素原 子または力ルポキシル基の保護基を表し、 R7は、 力ルポキシル基の保護基を表す。 ）
65. 式 （I I I一 1— a) で表される化合物がエステル化合物である請求の範囲第 64 項に記載の製造法。
66. R 3および R 7がいずれも炭素数 1から 6のアルキル基である請求の範囲第 65項に 記載の製造法。
67. R3および R7がいずれもメチル基である請求の範囲第 64項から第 66項のいずれ か一項に製造法。
68. R3および R7がいずれもェチル基である請求の範囲第 64項から第 66項のいずれ か一項に製造法。
69. 非プロトン性溶媒が、 芳香族炭化水素、 アルカン、 シクロアルカン、 エーテル、 ハ ロゲン化炭化水素および酢酸エステルからなる 群の化合物から選ばれる溶媒である請求の 範囲第 6 4項から第 6 8項のいずれか一項に記載の製造法。
7 0 . 非プロトン性溶媒が芳香族炭化水素である請求の範囲第 6 4項から第 6 8項のいず れか一項に記載の製造法。
7 1 . 非プロトン性溶媒がアルカンである請求の範囲第 6 4項から第 6 8項のいずれか一 項に記載の製造法。
7 2 . 非プロトン性溶媒がシクロアルカンである請求の範囲第 6 4項から第 6 8項のいず れか一項に記載の製造法。
7 3 . 非プロトン性溶媒がエーテルである請求の範囲第 6 4項から第 6 8項のいずれか一 項に記載の製造法。
7 4 . 非プロトン性溶媒がハロゲン化炭化水素である請求の範囲第 6 4項から第 6 8項の レ、ずれか一項に記載の製造法。
7 5 . 非プロトン性溶媒が酢酸エステル類である請求の範囲第 6 4項から第 6 8項のいず れか一項に記載の製造法。
7 6 . アルコールが一級アルコールである請求の範囲第 6 4項から第 7 5項のいずれか一 項に記載の製造法。
7 7 . —級アルコールがメタノールである請求の範囲第 6 4項から第 7 6項のいずれか一 項に記載の製造法。
7 8 . 水素化ホウ素金属化合物が、 水素化ホウ素ナトリゥムである請求の範囲第 6 4項か ら第 7 7項のいずれか一項に記載の製造法。
7 9 . X 1、 X 2および X 3がいずれもフッ素原子である請求の範囲第 6 4項から第 6 9項 のいずれか一項に記載の製造法。
8 0 . 式 （I I I一 1 )
Figure imgf000133_0001
(式中、 X1、 X2 および X3 は、 各々独立してハロゲン原子を意味し、 R 3は水素原子また はアルキル基を意味する。 ）
で表される化合物。
8 1 . 式 （I I I— 1—a)
Figure imgf000134_0001
(式中、 X1、 X2 および X3 は、 各々独立してハロゲン原子を意味し、 R 3は水素原子また はアルキル基を意味する。 ）
で表される化合物。
82. 式 （I I I一 1— b)
(lll-1-b)
Figure imgf000134_0002
(式中、 X1、 X2 および X3 は、 各々独立してハロゲン原子を意味し、 R3は水素原子また はアルキル基を意味する。 ）
で表される化合物。
83. R 3が水素原子である請求の範囲第 80項から第 82項のいずれか一項に記載の化合 物。
84. R 3がメチル基である請求の範囲第 80項から第 82項のいずれか一項に記載の化合 物。
85. R 3がェチル基である請求の範囲第 80項から第 82項のいずれか一項に記載の化合 物。
86. 式 （V)
Figure imgf000134_0003
(式中、 X1、 X!および X3は、 各々独立してハロゲン原子を表し、 R5および Rf は、 各々独 立してアルキル基を表す。 ）
で表される化合物。
87. 式 （V— a)
Figure imgf000135_0001
(式中、 X1、 および X3は、 各々独立してハロゲン原子を表し、 Rsおよび Rsは、 各々独 立してアルキル基を表す。 ）
で表される化合物。
88. X X2および X3がいずれもフッ素原子である請求の範囲第 80項から第 87項の いずれか一項に記載の化合物。
89. 式
Figure imgf000135_0002
で表されるカルポン酸化合物と光学活性有機塩基との塩。
90. 式
Figure imgf000135_0003
で表される化合物と光学活性有機塩基との塩。
91. 光学活性有機塩基が式
Figure imgf000135_0004
(式中、 Arylは、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 力ルバモイル基、 炭素数 1から 6のアルキル基または炭素数 1から 6のアルコキシ基を有することもあるァリ一ル基を意味 し、
R8、 R9および R10は、 各々独立して、
①ハロゲン原子、 炭素数 1から 6のアルキル基、 炭素数 1から 6のハロゲノアルキル基、 炭 素数 1から 6のアルコキシ基、 ニトロ基、 カルパモイル基、 もしくはシァノ基を有していて もよいフエニル基、
②ハロゲン原子、 炭素数 1から 6のアルキル基、 炭素数 1から 6のハロゲノアルキル基、 炭 素数 1から 6のアルコキシ基、 ニトロ基、 カルパモイル基、 もしくはシァノ基を有していて もよいべンジル基、
③炭素数 1から 6のアルキル基、 または
④水素原子を意味する。 ）
で表される化合物である請求の範囲第 8 9項または第 9 0項記載の塩。
9 2 . 光学活性有機塩基が 1ーフヱニルェチルァミンである請求の範囲第 8 9項または第
9 0項記載の塩。
9 3 . 1—フエニルェチルァミンが （R ) - ( + ) 一 1 一フエニルェチルァミンである請 求の範囲第 8 9項または第 9 0項記載の塩。
9 4 . 光学活性有機塩基が 1一 （p—トリル） ェチルァミンである請求の範囲第 8 9項ま たは第 9 0項記載の塩。
9 5 . 1— （p—トリル） ェチルァミンが （R ) - ( + ) 一 1一 （p—トリル） ェチルァ ミンである請求の範囲第 8 9項または第 9 0項記載の塩。
9 6 . 光学活性有機塩基が 1 一フヱニルー 2— （p—トリル） ェチルァミンである請 の 範囲第 8 9項または第 9 0項記載の塩。
9 7 . 1—フエニル一 2— ( p—トリル） ェチルァミンが （S ) - ( + ) — 1—フエニル 一 2— （p—トリル） ェチルァミンである請求の範囲第 8 9項または第 9 0項記載の塩。
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