JP2009173665A - ベンゾオキサジン誘導体の製造法およびその製造中間体 - Google Patents

ベンゾオキサジン誘導体の製造法およびその製造中間体 Download PDF

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Abstract

【課題】ベンゾオキサジン誘導体（式中、Ｘ1はハロゲン原子）の製造法の提供。
Figure 2009173665

【解決手段】出発原料を、エステル不斉加水分解能を有する酵素等で処理、又は光学活性有機塩基と反応させて光学分割する方法によって、カルボン酸化合物を得て下記化合物を得る。又は原料をアゾメチン誘導体とした後に不斉還元して下記化合物を得る。
Figure 2009173665

次に、化合物（ＩＩＩ−１−ａ）を還元してアルコール体とし、これを塩基存在下環化して［１，４］ベンゾオキサジン環を有する化合物とし、エトキシメチレンマロン酸ジエチルのようなジカルボン酸エステルと反応させた後、三フッ化ホウ素化合物と処理してホウ素キレート化合物とし、４−メチルピペラジンを結合させた後、ホウ素キレートを切断除去する、抗菌薬として用いられる上記ベンゾオキサジン誘導体の製造法。
【選択図】なし

Description

本発明は、抗菌性化合物の製造に有用な中間体およびその製造法に関する。
（３Ｓ）−（−）９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（レボフロキサシン、ＬＶＦＸ；特許文献１）
Figure 2009173665
は優れた合成抗菌剤として知られている。このレボフロキサシンの製造中間体として、式（ＶＩ−ａ）
Figure 2009173665
（式中、Ｘ１およびＸ２は、各々独立してハロゲン原子を表し、Ｒ５およびＲ６は、各々独立してアルキル基を表す。）
で表される化合物（以下、化合物（ＶＩ−ａ）と表し、他の式で表される化合物も同様に表す。）は有用である。
また、ラセミ体の９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（オフロキサシン、ＯＦＬＸ）
Figure 2009173665
の中間体として、式（ＶＩ）
Figure 2009173665
（式中、Ｘ１およびＸ２は、各々独立してハロゲン原子を表し、Ｒ５およびＲ６は、各々独立してアルキル基を表す。）
で表される化合物は有用である。
この化合物（ＶＩ−ａ）の、従来の製造法を次に示す。
Figure 2009173665
図に示した製造法において、特許文献２記載の方法は塩基性または酸性条件下でエピメリゼーションが起こり、光学活性な（Ｒ）−ＨＰＮＢの収率が低下するという欠点があった。
また、特許文献３記載の方法は微生物による還元法であるが、原料と生成物の物性の隔たりが小さく、生成物の精製が煩雑であった。
さらに、特許文献４記載の方法は、還元剤として使用する不斉水素化アシルオキシホウ素アルカリ金属が高価で、工業的製造法としては改良の余地があった。
あるいは、特許文献５記載の光学分割法は、理論上５０％生じる不要な異性体の再利用法について検討しなければならなかった。
また、特許文献６記載の製造法は、ラセミ体の反応について示されたものであり、レボフロキサシンの製造については得られた生成物を光学分割しなければならず、不要な異性体のラセミ化または反転が必要であった。なお、この明細書には光学活性体の実験例は示されていなかった。
そして、中国の文献（非特許文献１）記載の方法では保護基のｐ−トルエンスルホニルオキシ基の脱保護のために工程数が増加してしまうという欠点があった。
特開昭６２−２５２７９０号公報公報 特許第２６１２３２７号公報 特許第２７７１８７１号公報 特許第２５７３２６９号公報 特公平７−２０９４６号公報 米国特許第５６４４０５６号明細書
Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｌｅｔｔｅｒｓ Ｖｏｌ．６，Ｎｏ．１０，８５７−８６０（１９９５）
本願発明は、レボフロキサシンの製造のための重要な中間体である化合物（ＶＩ−ａ）を従来の方法に比較して、安価にまた短工程で合成でき、工業的製造法として優れた方法である。本発明者らは鋭意検討した結果、次の合成経路によってレボフロキサシンの中間体を製造することで目的が達成できることを見出して本願発明を完成した。本願発明による、化合物（Ｉ）から化合物（ＶＩ）への製造の工程図を下記に示す。
Figure 2009173665
すなわち本発明は、レボフロキサシンを工業的有利に製造するために該化合物の中間体である式（ＶＩ−ａ）
Figure 2009173665
の化合物を工業的有利に製造する方法を提供するものであるが、本発明は以下の各方法に関するものである。
Ｐｒｏｃｅｓｓ Ａ：
式（Ｉ）
Figure 2009173665
で表される化合物と式（ＩＩ−１−ａ）
Figure 2009173665
で表される化合物とを、塩基存在下に反応させて式（ＩＩＩ−１−ａ）
Figure 2009173665
で表される化合物を得、この化合物を還元して式（ＩＶ−ａ）
Figure 2009173665
で表される化合物とし、この化合物と式
Figure 2009173665
で表される化合物とを反応させて式（Ｖ−ａ）
Figure 2009173665
で表される化合物を得、この化合物を塩基存在下に処理する方法；
Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｂ：
式（Ｉ）
Figure 2009173665
で表される化合物と式（ＩＩ−２−ａ）
Figure 2009173665
で表される化合物とを、塩基存在下に反応させて式（ＩＩＩ−２−ａ）
Figure 2009173665
で表される化合物を得、この化合物の水酸基の保護基を除去して式（ＩＶ−ａ）
Figure 2009173665
で表される化合物とし、この化合物と式
Figure 2009173665
で表される化合物とを反応させて式（Ｖ−ａ）
Figure 2009173665
で表される化合物を得、この化合物を塩基存在下に処理する方法；
Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｃ：
式（Ｉ）
Figure 2009173665
で表される化合物と式（ＩＩ−１−ａ）
Figure 2009173665
で表される化合物とを、塩基存在下に反応させて式（ＩＩＩ−１−ａ）
Figure 2009173665
で表される化合物を得、この化合物を還元して式（ＩＶ−ａ）
Figure 2009173665
で表される化合物とし、この化合物を塩基存在下に処理して式（ＶＩＩ−ａ）
Figure 2009173665
で表される化合物を得、この化合物に式
Figure 2009173665
で表される化合物を反応させる方法；
Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｄ：
式（Ｉ）
Figure 2009173665
で表される化合物と式（ＩＩ−２−ａ）
Figure 2009173665
で表される化合物を、塩基存在下に反応させて式（ＩＩＩ−２−ａ）
Figure 2009173665
で表される化合物を得、この化合物の水酸基の保護基を除去して式（ＩＶ−ａ）
Figure 2009173665
で表される化合物とし、この化合物を塩基存在下に処理して式（ＶＩＩ−ａ）
Figure 2009173665
で表される化合物を得、この化合物に式
Figure 2009173665
で表される化合物を反応させる方法；
Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｅ：
式（Ｉ）
Figure 2009173665
で表される化合物と式（ＩＩ−１）
Figure 2009173665
で表される化合物とを、塩基存在下に反応させて式（ＩＩＩ−１）
Figure 2009173665
で表される化合物を得、この化合物を下記のＭｅｔｈｏｄ １または２の方法；
Ｍｅｔｈｏｄ １：
式（ＩＩＩ−１）で表される化合物において、Ｒ３が水素原子でない化合物であるときは、該化合物をエステル不斉加水分解能を有する酵素、微生物の培養液、該微生物菌体、または該微生物菌体処理物で処理し、この処理の後に処理液から単離採取する方法。
Ｍｅｔｈｏｄ ２：
式（ＩＩＩ−１）で表される化合物において、Ｒ３が水素原子である化合物であるときは、該化合物を光学活性有機塩基と反応させて光学分割する方法。
によって、式
Figure 2009173665
で表されるカルボン酸化合物を得、この化合物を式 Ｒ７−ＯＨで表されるアルコールの存在下でエステル化して式
Figure 2009173665
で表されるエステル化合物とし、この化合物を還元して式（ＩＶ−ａ）
Figure 2009173665
で表される化合物とし、この化合物と式
Figure 2009173665
で表される化合物とを反応させて式（Ｖ−ａ）
Figure 2009173665
で表される化合物を得、この化合物を塩基存在下に処理する方法；
Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｆ：
式（Ｉ）
Figure 2009173665
で表される化合物と式（ＩＩ−１）
Figure 2009173665
で表される化合物とを、塩基存在下に反応させて式（ＩＩＩ−１）
Figure 2009173665
で表される化合物を得、この化合物を下記のＭｅｔｈｏｄ １または２の方法；
Ｍｅｔｈｏｄ １：
式（ＩＩＩ−１）で表される化合物において、Ｒ３が水素原子でない化合物であるときは、該化合物をエステル不斉加水分解能を有する酵素、微生物の培養液、該微生物菌体、または該微生物菌体処理物で処理し、この処理の後に処理液から単離採取する方法。
Ｍｅｔｈｏｄ ２：
式（ＩＩＩ−１）で表される化合物において、Ｒ３が水素原子である化合物であるときは、該化合物を光学活性有機塩基と反応させて光学分割する方法。
によって、式
Figure 2009173665
で表されるカルボン酸化合物を得、この化合物を式 Ｒ７−ＯＨで表されるアルコールの存在下でエステル化して式
Figure 2009173665
で表されるエステル化合物とし、この化合物を還元して式（ＩＶ−ａ）
Figure 2009173665
で表される化合物とし、この化合物を塩基存在下に処理して式（ＶＩＩ−ａ）
Figure 2009173665
で表される化合物を得、この化合物に式
Figure 2009173665
で表される化合物を反応させる方法；
Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｇ：
式
Figure 2009173665
または、式
Figure 2009173665
で表される化合物に、式 ＣＨ３ＣＯＣＯＯＲ３で表される化合物を、金属触媒の存在下に水素ガス雰囲気下で、所望により脱水剤または酸の存在下において反応させて式（ＩＩＩ−１）
Figure 2009173665
で表される化合物を得、この化合物を下記のＭｅｔｈｏｄ １または２の方法；
Ｍｅｔｈｏｄ １：
式（ＩＩＩ−１）で表される化合物において、Ｒ３が水素原子でない化合物であるときは、該化合物をエステル不斉加水分解能を有する酵素、微生物の培養液、該微生物菌体、または該微生物菌体処理物で処理し、この処理の後に処理液から単離採取する方法。
Ｍｅｔｈｏｄ ２：
式（ＩＩＩ−１）で表される化合物において、Ｒ３が水素原子である化合物であるときは、該化合物を光学活性有機塩基と反応させて光学分割する方法。
によって、式
Figure 2009173665
で表されるカルボン酸化合物を得、この化合物を式 Ｒ７−ＯＨで表されるアルコールの存在下でエステル化して式
Figure 2009173665
で表されるエステル化合物とし、この化合物を還元して式（ＩＶ−ａ）
Figure 2009173665
で表される化合物とし、この化合物と式
Figure 2009173665
で表される化合物とを反応させて式（Ｖ−ａ）
Figure 2009173665
で表される化合物を得、この化合物を塩基存在下に処理する方法；
Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｈ：
式
Figure 2009173665
または、式
Figure 2009173665
で表される化合物に、式 ＣＨ３ＣＯＣＯＯＲ３で表される化合物を、金属触媒の存在下に水素ガス雰囲気下で、所望により脱水剤または酸の存在下において反応させて式（ＩＩＩ−１）
Figure 2009173665
で表される化合物を得、この化合物を下記のＭｅｔｈｏｄ １または２の方法；
Ｍｅｔｈｏｄ １：
式（ＩＩＩ−１）で表される化合物において、Ｒ３が水素原子でない化合物であるときは、該化合物をエステル不斉加水分解能を有する酵素、微生物の培養液、該微生物菌体、または該微生物菌体処理物で処理し、この処理の後に処理液から単離採取する方法。
Ｍｅｔｈｏｄ ２：
式（ＩＩＩ−１）で表される化合物において、Ｒ３が水素原子である化合物であるときは、該化合物を光学活性有機塩基と反応させて光学分割する方法。
によって、式
Figure 2009173665
で表されるカルボン酸化合物を得、この化合物を式 Ｒ７−ＯＨで表されるアルコールの存在下でエステル化して式
Figure 2009173665
で表されるエステル化合物とし、この化合物を還元して式（ＩＶ−ａ）
Figure 2009173665
で表される化合物とし、この化合物を塩基存在下に処理して式（ＶＩＩ−ａ）
Figure 2009173665
で表される化合物を得、この化合物に式
Figure 2009173665
で表される化合物を反応させる方法；
Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｉ：
式
Figure 2009173665
で表される化合物に、式 ＣＨ３ＣＯＣＯＯＲ３で表される化合物を反応させて、式
Figure 2009173665
で表される化合物を得、この化合物を不斉還元して式（ＩＩＩ−１−ａ）
Figure 2009173665
で表される化合物を得、この化合物を還元して式（ＩＶ−ａ）
Figure 2009173665
で表される化合物とし、この化合物と式
Figure 2009173665
で表される化合物とを反応させて式（Ｖ−ａ）
Figure 2009173665
で表される化合物を得、この化合物を塩基存在下に処理する方法；
Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｊ：
式
Figure 2009173665
で表される化合物に、式 ＣＨ３ＣＯＣＯＯＲ３で表される化合物を反応させて、式
Figure 2009173665
で表される化合物を得、この化合物を不斉還元して式（ＩＩＩ−１−ａ）
Figure 2009173665
で表される化合物を得、この化合物を還元して式（ＩＶ−ａ）
Figure 2009173665
で表される化合物とし、この化合物を塩基存在下に処理して式（ＶＩＩ−ａ）
Figure 2009173665
で表される化合物を得、この化合物に式
Figure 2009173665
で表される化合物を反応させる方法；
［上記の各式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、各々独立してハロゲン原子を表し、Ｒ１は、脱離基を表し、Ｒ３は、水素原子またはカルボキシル基の保護基を表し、Ｒ４は、水酸基の保護基を表し、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して炭素数１から６のアルキル基を表し、Ｒ７は、カルボキシル基の保護基を表し、Ｙは、炭素数１から６のアルコキシ基、ハロゲン原子、またはジアルキルアミノ基（このアルキル基は炭素数１から６のアルキル基でよく、両者は同一でも異なっていてもよい。）を表す。また、以下で使用する置換基の定義も同じ内容の定義である。］
さらに本発明は、上記の各Ｐｒｏｃｅｓｓを構成する以下の各方法に関するものである。
１）式
Figure 2009173665
で表される化合物の製造法であって、下記のＰｒｏｃｅｓｓ Ｈ１の方法によって式（ＶＩ−ａ）
Figure 2009173665
で表される化合物を得、この化合物を、三フッ化ホウ素化合物と処理して式
Figure 2009173665
で表されるホウ素キレート化合物に変換し、この化合物に４−メチルピペラジンを反応させて式
Figure 2009173665
で表される化合物とし、この化合物のホウ素キレートを切断除去する各プロセスからなることを特徴とする方法。
Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｈ１：
式
Figure 2009173665
または、式
Figure 2009173665
で表される化合物に、式 ＣＨ３ＣＯＣＯＯＲ３で表される化合物を、金属触媒の存在下に水素ガス雰囲気下で、所望により脱水剤または酸の存在下において反応させて式（ＩＩＩ−１）
Figure 2009173665
で表される化合物を得、この化合物を下記のＭｅｔｈｏｄ １または２の方法；
Ｍｅｔｈｏｄ １：
式（ＩＩＩ−１）で表される化合物において、Ｒ3が水素原子でない化合物であるときは、該化合物をエステル不斉加水分解能を有する酵素、微生物の培養液、該微生物菌体、または該微生物菌体処理物で処理し、この処理の後に処理液から単離採取する方法。
Ｍｅｔｈｏｄ ２：
式（ＩＩＩ−１）で表される化合物において、Ｒ3が水素原子である化合物であるときは、該化合物を光学活性有機塩基と反応させて光学分割する方法。
によって、式
Figure 2009173665
で表されるカルボン酸化合物を得、この化合物を式
Ｒ７−ＯＨ
で表されるアルコールの存在下でエステル化して式
Figure 2009173665
で表されるエステル化合物とし、この化合物を還元して式（ＩＶ−ａ）
Figure 2009173665
で表される化合物とし、この化合物を塩基存在下に処理して式（ＶＩＩ−ａ）
Figure 2009173665
で表される化合物を得、この化合物に式
Figure 2009173665
で表される化合物を反応させる方法。
［上記の各式中、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は、各々独立してハロゲン原子を表し、Ｒ3は、水素原子またはカルボキシル基の保護基を表し、Ｒ5およびＲ6は、各々独立して炭素数１から６のアルキル基を表し、Ｒ７は、カルボキシル基の保護基を表し、Ｙは、炭素数１から６のアルコキシ基、ハロゲン原子、またはジアルキルアミノ基（このアルキル基は炭素数１から６のアルキル基でよく、両者は同一でも異なっていてもよい。）を表す。］
２）式
Figure 2009173665
で表される化合物の製造法であって、下記のＰｒｏｃｅｓｓ Ｈ２の方法によって式（ＶＩ−ａ）
Figure 2009173665
で表される化合物を得、この化合物を、三フッ化ホウ素化合物と処理して式
Figure 2009173665
で表されるホウ素キレート化合物に変換し、この化合物に４−メチルピペラジンを反応させて式
Figure 2009173665
で表される化合物とし、この化合物のホウ素キレートを切断除去する各プロセスからなることを特徴とする方法。
Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｈ２：
式
Figure 2009173665
または、式
Figure 2009173665
で表される化合物に、式 ＣＨ３ＣＯＣＯＯＲ３で表される化合物を、金属触媒の存在下に水素ガス雰囲気下で、所望により脱水剤または酸の存在下において反応させて式（ＩＩＩ−１）
Figure 2009173665
で表される化合物を得、この化合物のうちのエステル化合物をエステル不斉加水分解能を有する酵素、微生物の培養液、該微生物菌体、または該微生物菌体処理物で処理し、この処理液から単離採取することによって、式
Figure 2009173665
で表されるエステル化合物を得、この化合物を還元して式（ＩＶ−ａ）
Figure 2009173665
で表される化合物とし、この化合物を塩基存在下に処理して式（ＶＩＩ−ａ）
Figure 2009173665
で表される化合物を得、この化合物に式
Figure 2009173665
で表される化合物を反応させる方法。
［上記の各式中、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は、各々独立してハロゲン原子を表し、Ｒ3は、水素原子またはカルボキシル基の保護基を表し、Ｒ5およびＲ6は、各々独立して炭素数１から６のアルキル基を表し、Ｙは、炭素数１から６のアルコキシ基、ハロゲン原子、またはジアルキルアミノ基（このアルキル基は炭素数１から６のアルキル基でよく、両者は同一でも異なっていてもよい。）を表す。］
３）式
Figure 2009173665
で表される化合物の製造法であって、次に示すＰｒｏｃｅｓｓ Ｊの方法によって式（ＶＩ−ａ）
Figure 2009173665
で表される化合物を得、この化合物を、三フッ化ホウ素化合物と処理して式
Figure 2009173665
で表されるホウ素キレート化合物に変換し、この化合物に４−メチルピペラジンを反応させて式
Figure 2009173665
で表される化合物とし、この化合物のホウ素キレートを切断除去する各プロセスからなることを特徴とする方法。
Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｊ：
式
Figure 2009173665
で表される化合物に、式 ＣＨ３ＣＯＣＯＯＲ３で表される化合物を反応させて、式
Figure 2009173665
で表される化合物を得、この化合物を不斉還元して式（ＩＩＩ−１−ａ）
Figure 2009173665
で表される化合物を得、この化合物を還元して式（ＩＶ−ａ）
Figure 2009173665
で表される化合物とし、この化合物を塩基存在下に処理して式（ＶＩＩ−ａ）
Figure 2009173665
で表される化合物を得、この化合物に式
Figure 2009173665
で表される化合物を反応させる方法。
［上記の各式中、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は、各々独立してハロゲン原子を表し、Ｒ3は、水素原子またはカルボキシル基の保護基を表し、Ｒ5およびＲ6は、各々独立して炭素数１から６のアルキル基を表し、Ｒ７は、カルボキシル基の保護基を表し、Ｙは、炭素数１から６のアルコキシ基、ハロゲン原子、またはジアルキルアミノ基（このアルキル基は炭素数１から６のアルキル基でよく、両者は同一でも異なっていてもよい。）を表す。］
４）Ｍｅｔｈｏｄ １が、式（ＩＩＩ−１）
Figure 2009173665
で表される化合物のうちのエステル化合物を、エステル不斉加水分解能を有する酵素、微生物の培養液、該微生物菌体、または該微生物菌体処理物の存在下に処理し、この処理液から、式
Figure 2009173665
で表される化合物を分離除去することを特徴とする、式
Figure 2009173665
で表されるカルボン酸化合物の製造法である１）に記載の製造法。
（上記の各式中、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は、各々独立してハロゲン原子を表し、Ｒ3は、水素原子またはカルボキシル基の保護基を表す。）
５）式（ＩＩＩ−１−ａ）
Figure 2009173665
で表される化合物のうちのエステル化合物の製造法が、式（ＩＩＩ−１）
Figure 2009173665
で表される化合物のうちのエステル化合物を、エステル不斉加水分解能を有する酵素、微生物の培養液、該微生物菌体、または該微生物菌体処理物の存在下に処理し、この処理液から、式
Figure 2009173665
で表されるカルボン酸化合物を分離除去することを特徴とする方法である２）に記載の製造法。
（上記の各式中、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は、各々独立してハロゲン原子を表し、Ｒ3は、水素原子またはカルボキシル基の保護基を表す。）
６）Ｍｅｔｈｏｄ ２が、式
Figure 2009173665
（式中、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は、各々独立してハロゲン原子を意味する。）
で表される２−（２，３，４―トリハロゲノアニリノ）−プロピオン酸を光学活性有機塩基と処理し、２−（２，３，４―トリハロゲノアニリノ）−プロピオン酸の一方の光学異性体と光学活性有機塩基とのジアステレオマー塩を得、次いで該ジアステレオマー塩を酸処理する１）に記載の製造法。
７）光学活性有機塩基が式
Figure 2009173665
（式中、Ａｒｙｌは、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルバモイル基、炭素数１から６のアルキル基、または炭素数１から６のアルコキシ基を有することもあるアリール基を意味し、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、
（１）ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のハロゲノアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、ニトロ基、カルバモイル基、もしくはシアノ基を有していてもよいフェニル基、
（２）ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のハロゲノアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、ニトロ基、カルバモイル基、もしくはシアノ基を有していてもよいベンジル基、
（３）炭素数１から６のアルキル基、または
（４）水素原子を意味する。）
で表される化合物である６）に記載の製造法。
８）式（ＩＩＩ−１−ａ）
Figure 2009173665
または式
Figure 2009173665
で表される化合物の還元が、非プロトン性溶媒中、アルコールの存在下に、水素化ホウ素金属化合物を反応させる条件である１）から７）のいずれか一項に記載の製造法。
（式中、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は、各々独立してハロゲン原子を表し、Ｒ3は、水素原子またはカルボキシル基の保護基を表し、Ｒ７は、カルボキシル基の保護基を表す。）
９）Ｘ1およびＸ2がいずれもフッ素原子である１）から８）のいずれか一項に記載の製造法。
１０）三フッ化ホウ素化合物が、三フッ化ホウ素とエーテル化合物からなる三フッ化ホウ素化合物である１）から９）のいずれか一項に記載の製造法。
１１）三フッ化ホウ素化合物が、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体または三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体である１０）に記載の製造法。
１２）４−メチルピペラジンの反応が、トリアルキルアミン存在下の反応である１）から１０）のいずれか一項に記載の製造法。
１３）トリアルキルアミンがトリエチルアミンまたはトリブチルアミンである１２）に記載の製造法。
以下に本発明について詳細に説明するが、まず本願明細書において記載される置換基について述べる。
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、各々独立してハロゲン原子を表すが、フッ素原子が好ましい。
Ｒ１は、脱離基を表す。脱離基としては、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキルスルホニルオキシ基、または置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ基等を挙げることができる。
置換基を有していてもよいアルキルスルホニルオキシ基としては、例えば、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、プロパンスルホニルオキシ基、ブタンスルホニルオキシ基、イソブタンスルホニルオキシ基、ｔ−ブタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基を挙げることができる。
また、置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ基としては、例えば、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ｍ−トルエンスルホニルオキシ基、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−メトキシベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ基、ｍ−クロロベンゼンスルホニルオキシ基、２，４−ジメチルベンゼンスルホニルオキシ基、３，５−ジニトロベンゼンスルホニルオキシ基を挙げることができる。
脱離基としては、置換スルホニルオキシ基やハロゲン原子が好ましく、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、塩素原子等が好ましい。
Ｒ２は、−ＣＯＯＲ３または−ＣＨ２ＯＲ４を表す。
Ｒ３は、水素原子またはカルボキシル基の保護基を表す。
カルボキシル基の保護基としては、通常使用されるものでよいが、特にアラルキル基、アルキル基等を挙げることができる。
アラルキル基としては、炭素数１から６のアルキル基とアリール基で構成される基を表し、具体的にはベンジル基、ナフチルメチル基等を挙げることができる。また、アルキル基とは、直鎖状、分枝状、または環状の炭素数１から６のアルキル基でよく、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等を挙げることができる。
Ｒ３としては、炭素数１から６のアルキル基が好ましく、メチル基、エチル基、またはイソプロピル基が特に好ましい。
Ｒ４は、水酸基の保護基を表し、水酸基の保護基としては、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアシル基等を挙げることができる。
置換基を有していてもよいアルキル基としては、メトキシメチル基、メトキシエチル基等を挙げることができる。
置換基を有していてもよいアリール基としては、フェニル基、ジメトキシフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基等を挙げることができる。
置換基を有していてもよいアラルキル基としては、α−フェニルエチル基、ベンジル基、ニトロベンジル基、トリチル基、トルイル基等を挙げることができる。
置換基を有していてもよいアシル基としては、アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンゾイル基等を挙げることができる。
Ｒ４としては、置換基を有していてもよいアシル基が好ましく、ｐ−ニトロベンゾイル基が好ましい。
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して炭素数１から６のアルキル基を表すが、メチル基またはエチル基が好ましい。
Ｒ７は、カルボキシル基の保護基を表すが、これは先に述べたＲ３で示された基と同じでよい。
Ｙは、炭素数１から６のアルコキシ基、ハロゲン原子、またはジアルキルアミノ基（アルキル基は炭素数１から６のものでよく、これらは同一でも異なっていてもよいが、より好ましくは同一のものである。）を表すが、これらのうちではアルコキシ基が好ましい。アルコキシ基としては、炭素数１から６のアルキル基でよいが、メトキシ基またはエトキシ基が好ましい。
なお、上記工程図では片方の異性体の製造法のみ示したが、化合物（ＩＩ−ａ）の立体配置が逆のものを使用すれば、もう一方の異性体も同様に合成することができる。また、ラセミ体である化合物（ＩＩ）を使用すれば、ラセミ体の化合物（ＶＩ）を得ることができる。
以下に、本願発明を各工程ごとに詳細に説明する。
化合物（Ｉ）から化合物（ＩＩＩ）への工程
Figure 2009173665
化合物（Ｉ）と化合物（ＩＩ）とを、塩基存在下で反応させることにより化合物（ＩＩＩ）を得ることができる。反応は、通常、溶媒中で実施する。
化合物（ＩＩ）は、置換基Ｒ２の定義から、化合物（ＩＩ−１）となるか化合物（ＩＩ−２）となるかのいずれかである。また、化合物（ＩＩ）において、ＬＶＦＸの製造に有用なのは光学活性体であり、具体的には異性体の一方である化合物（ＩＩ−ａ）がＬＶＦＸの製造に必要である。このことは化合物（ＩＩ−１）および化合物（ＩＩ−２）についても該当し、ＬＶＦＸの製造に必要な化合物は化合物（ＩＩ−１−ａ）および化合物（ＩＩ−２−ａ）である。これらの化合物は次に示すとおりである。
Figure 2009173665
化合物（ＩＩ）の製造は種々の方法によって実施できるが、乳酸のエステル化合物から変換して得ることができる。
例えば、化合物（ＩＩ−１−ａ）は、Ｄ−乳酸のエステル化合物の水酸基を脱離可能な基に変換すればよい。例えば、無水酢酸や無水トリフルオロ酢酸を作用させることで、アセトキシ基、トリフルオロアセトキシ基に変換できる他、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、パラトルエンスルホニルクロリド、無水トリフルオロメタンスルホン酸を塩基存在下に反応させることによって、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、パラトルエンスルホニルオキシ基等の置換スルホニルオキシ基に変換できる。
化合物（ＩＩ−２−ａ）は、Ｄ−乳酸のエステル化合物の水酸基を保護した後にカルボキシエステル部分を還元してヒドロキシメチル基に変換し、この様にして得られた水酸基を保護し、その後に予め保護してあった水酸基に保護基を除去して水酸基を復活させ、先と同様の方法によって脱離基に変換すればよい。
また、化合物（ＩＩ−２）は、１，２−プロパンジオールから得ることもできる。すなわち一級と二級の水酸基との反応性の違いを利用して末端の水酸基をまず保護し、さらに残った水酸基を脱離基に変換すればよい。プロパンジオールに光学活性体を使用すれば化合物（ＩＩ−２−ａ）を得ることができる。
化合物（Ｉ）と化合物（ＩＩ）とから化合物（ＩＩＩ）が得られるが、化合物（ＩＩ−ａ）との反応では化合物（ＩＩＩ−ａ）が得られ；化合物（ＩＩＩ−１）との反応では化合物（ＩＩＩ−１）が得られ；化合物（ＩＩ−２）との反応では化合物（ＩＩＩ−２）が得られ；化合物（ＩＩ−１−ａ）との反応では化合物（ＩＩＩ−１−ａ）が得られ；化合物（ＩＩ−２−ａ）との反応では化合物（ＩＩＩ−２−ａ）を得ることができる。
Figure 2009173665
化合物（Ｉ）と、化合物（ＩＩ−１）または化合物（ＩＩ−２）との反応はほぼ同一の条件下で実施できるが、以下にこれらの反応について説明する。
化合物（ＩＩ）の使用量は、化合物（Ｉ）のモル数に対して１から２倍（モル）でよく、好ましくは１．０から１．１倍の範囲である。
塩基としては、無機塩基、有機塩基のいずれでも使用できるが、無機塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩または炭酸水素塩；フッ化カリウム、フッ化セシウム、ヨウ化カリウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属のハロゲン化化合物を挙げることができる。
有機塩基としては、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン等のトリアルキルアミン；Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン等の炭素数１から４のＮ，Ｎ−ジアルキルアニリン誘導体；ピリジン、２，６−ルチジン等の、炭素数１から４のアルキル置換基を有していてもよいピリジン誘導体等を挙げることができる。
なお、Ｒ１がトリフルオロメタンスルホニルオキシ基の場合は、有機塩基存在下で反応させるのが好ましく、特に２，６−ルチジンが好ましい。Ｒ１がハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、またはｐ−トルエンスルホニルオキシ基の場合は、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩もしくは炭酸水素塩の存在下で反応を行うのが好ましく、特に炭酸カリウム存在下で反応させるのが好ましい。
塩基の使用量は化合物（Ｉ）のモル数に対して１から３倍（モル）でよく、好ましくは１．１から２倍の範囲である。
用いる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）等のアミド系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール（ＩＰＡ）等のアルコール系溶媒等を挙げることができる。
なお、Ｒ１がトリフルオロメタンスルホニルオキシ基の場合は、ジクロロメタン、クロロホルム等が好ましい。また、Ｒ１が塩素原子、メタンスルホニルオキシ基、またはｐ−トルエンスルホニルオキシ基の場合は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、トルエン、アセトン、ジクロロメタン等が好ましい。
溶媒の使用量は化合物（Ｉ）に対して５倍量以上でよく、好ましくは１０から１５倍量の範囲である（化合物（Ｉ）１ｇに対して溶媒１ｍｌを使用するときが１倍量である。）。
Ｒ１がハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、またはｐ−トルエンスルホニルオキシ基の場合は添加剤を使用すると収率が向上する。添加剤としては、相間移動触媒、モレキュラーシーブス等を挙げることができる。
相間移動触媒としては、テトラノルマルヘキシルアンモニウムクロライド、テトラノルマルヘキシルアンモニウムヨージド等の四級アンモニウム塩；１８−クラウン−６、１５−クラウン−５等のクラウンエーテル等を挙げることができる。
添加剤としては、相間移動触媒が好ましく、中でも親油性の四級アンモニウム塩が好ましい。
添加剤の使用量は、化合物（Ｉ）のモル数に対して１から１００％の範囲であればよく、好ましくは５から３０％の範囲である。
反応温度は、化合物（ＩＩ−１）を反応させる場合は、使用する溶媒の沸点までであれば特に限定されないが、通常は−５から５０℃でよく、好ましくは−５から室温の範囲である。また、化合物（ＩＩ−２）を反応させる場合は、通常−７８から５０℃でよく、好ましくは−５０から０℃の範囲で、特に−５０℃から−３０℃の範囲が好ましい。
反応時間は、反応温度によっても左右されるが、３０分から５日間ほどで終了する。
生成物が化合物（ＩＩＩ−１）であるときは、生成物は単離せずそのまま次工程に使用でき、したがって、化合物（Ｉ）から化合物（ＩＶ）への工程を連続して行うことができる。
化合物（ＩＩＩ）から化合物（ＩＶ）を製造する工程は、化合物（ＩＩＩ）が化合物（ＩＩＩ−１）であるか、化合物（ＩＩＩ−２）であるかで、各々異なった方法を選択する必要がある。
化合物（ＩＩＩ）は以下に述べる方法によっても製造することができる。
化合物（ＩＩＩ−１）は、化合物（Ｉ−０）
Figure 2009173665
（式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、各々独立して、ハロゲン原子を意味し、Ｚは、アミノ基またはニトロ基を意味する。）
とピルビン酸化合物（酸またはエステル）
ＣＨ３ＣＯＣＯＯＲ３
（式中、Ｒ３は、水素原子またはアルキル基を意味する。）
とを溶媒中、金属触媒存在下において、水素ガス雰囲気下で反応させることによって得ることができる。
この製造法に用いることができる金属触媒としては、接触水素添加反応で使用できる金属触媒であれば特に制限はない。これらのうちで好ましくは、パラジウム−炭素、ラネーニッケル、ラネーコバルトである。
この反応では反応を促進するために脱水剤を加えてもよく、脱水剤としては反応に不活性なものであれば特に制限はないが、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、モレキュラーシーブ等を用いればよい。これらの脱水剤のうち、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウムが好ましい。
化合物（Ｉ−０）とピルビン酸化合物との反応は、触媒量の酸を添加して加圧下に水素添加反応を実施することでさらに簡便に実施できる。添加する酸としては有機酸であっても無機酸であってもいずれでもよい。例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸；置換カルボン酸化合物や置換スルホン酸化合物等の有機酸を挙げることができる。置換カルボン酸としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸等；置換スルホン酸としては、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸等を挙げることができる。添加する無機酸としては、塩酸、硫酸が好ましい。
添加する酸は上記の酸を添加してもよいが、反応種であるピルビン酸誘導体としてピルビン酸自体（ＣＨ３ＣＯＣＯＯＨ）を選択して、このピルビン酸に反応種としてだけではなく、反応促進剤としての酸の役割を兼ねさせてもよい。
添加する酸の量は触媒量でよく、ピルビン酸以外の酸の場合は化合物（Ｉ−０）のモル数に対して、１から３０％（モル）程度でよい。ピルビン酸自体に反応促進効果を担わせるときは、化合物（Ｉ−０）のモル数に対して当モルでもよいが、さらに小過剰量を加えることで反応促進効果が得られる。触媒効果のためのピルビン酸は１から５％（モル）程度あればよい。
溶媒としては、反応に不活性なものであれば特に制限はないが、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；その他、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン、酢酸エステル、水等を用いることができる。また、これらを混合溶媒として使用することもできる。
これらの溶媒のうち、アルコール系溶媒が好ましく、特にメタノール、エタノール、イソプロパノールが好ましい。
反応温度は使用する溶媒により異なるが、通常、−７８℃から溶媒の沸点の範囲で、好ましくは室温から溶媒の沸点の範囲である。
反応時間は１から２４時間の範囲であり、通常、１から１６時間の範囲で終了する この方法は水素ガス雰囲気下において実施するが、水素圧は、通常、０．１ＭＰａから１０ＭＰａの範囲でよく、好ましくは０．１から５Ｍｐａでの範囲である。
ニトロベンゼン誘導体（Ｚ＝ＮＯ２）を使用して本反応を実施したときは、まずニトロ基が還元されてアミノ基（アニリン誘導体）となり、このアミノ基とピルビン酸のカルボニル基とが反応してイミン化合物
Figure 2009173665
が生成し、このイミン化合物のイミノ基が水素添加されてアミノ基となる（ここにはイミン化合物の幾何異性体のうちの一方のみを示した）。したがって、本反応の出発物質としてはニトロ基が還元されたアニリン化合物を適用できることは言うまでもない。なお、このイミン化合物は、一方の異性体のみで得られることもあるしまた異性体の混合物として得られることもある。いずれに場合でもこの不斉還元に適用できる。
化合物（Ｉ−０）とピルビン酸化合物を還元条件下で反応させる製造法においては、通常はラセミ体の化合物（ＩＩＩ−１）が生成する。これに対して光学活性体である化合物（ＩＩＩ−１−ａ）を得ようとするときは、化合物（Ｉ−０）およびピルビン酸化合物とから生成するイミン化合物を、不斉還元条件下で還元処理することによって得ることができる。
イミンの不斉還元反応は、以下に例示する反応条件によって達成することができる。
（１）Ｋ．Ｙａｍａｄａ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，２６５（１９８３）；Ｓ．Ｉｔｕｎｏ，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，６０，３９５（１９８７）；Ｓ．Ｉｔｕｎｏ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，１８５９（１９９０）；Ｂ．Ｔ．Ｃｈｏ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，３，１５８３（１９９２）；Ｔ．Ｓａｋａｉ，Ｓｙｎｌｅｔｔ．，７５３（１９９５）；Ｍ．Ｓｈｉｍｉｚｕ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３６，８６０７（１９９５）；Ｃ．Ｂｏｌｍ，Ｓｙｎｌｅｔｔ．，６５５（１９９４）；Ｊ．Ｍ．Ｂｒｕｎｅｌ，Ｓｙｎｌｅｔｔ．，１７７（１９９６）；Ｒ．Ｏ．Ｈｕｔｃｈｉｎｓ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２，７０４（１９８７）等にて報告されているホウ素およびアルミニウム化合物を用いる還元反応；
（２）Ｎ．Ｌａｎｇｌｏｉｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，４８６５（１９７３）；Ｈ．Ｂ．Ｋａｇａｎ，Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．，９０，３５３（１９７５）；Ｘ．Ｖｅｒｄａｇｕｅｒ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１８，６７８４（１９９６）等にて報告されているヒドロシリル化反応；
（３）以下の文献等にて報告されている触媒的水素化反応（Ｒｈ触媒：Ａ．Ｌｅｖｉ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６（１９７５）；Ｓ．Ｖａｓｔａｇ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃａｔａｌ．，２２，２８３（１９８４）；Ｇ．−Ｊ．Ｋａｎｇ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１４６６（１９８８）；Ｗ．Ｒ．Ｃｕｌｌｅｎ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃａｔａｌ．，６２，２４３（１９９０）；Ａ．Ｇ．Ｂｅｃａｌｓｋｉ，Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３０，５００２（１９９１）；Ｊ．Ｂａｋｏｓ，Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．，２７９，２３（１９８５）；Ｊ．Ｂａｋｏｓ，Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．，３７０，２６３（１９８９）；Ｊ．Ｂａｋｏｓ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１６８４（１９９１）；Ｃ．Ｌｅｎｓｉｎｋ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，３，２３５（１９９２）；Ｃ．Ｌｅｎｓｉｎｋ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，４，２１５（１９９３）；Ｊ．Ｍ．Ｂｕｒｉａｋ，Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ，１５，３１６１（１９９６）；Ｍ．Ｊ．Ｂｕｒｋ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１４，６２６６（１９９２）；Ｍ．Ｊ．Ｂｕｒｋ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５０，４３９９（１９９４）；Ｉｒ触媒：Ｆ．Ｓｐｉｎｄｌｅｒ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，２９，５５８（１９９０）；Ａ．Ｔｏｇｎｉ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，３５，１４７５（１９９６）；Ｔ．Ｍｏｒｉｍｏｔｏ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，４２，１９５１（１９９４）；Ｔ．Ｍｏｒｉｍｏｔｏ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，６，２６６１（１９９５）；Ｔ．Ｍｏｒｉｍｏｔｏ，Ｓｙｎｌｅｔｔ．，７４８（１９９５）；Ｋ．Ｔａｎｉ，Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，９５５（１９９５）；Ｋ．Ｓａｔｏｈ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，９，２６５７（１９９８）；Ｙ．Ｎｇ Ｃ．Ｃｈａｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，８６９（１９９０）；Ｙ．Ｎｇ Ｃ．Ｃｈａｎ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１２，９４００（１９９０）；Ｒ．Ｓａｂｌｏｎｇ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．Ｌｅｔｔ．，３７，４９３７（１９９６）；Ｔｉ触媒：Ｃ．Ａ．Ｗｉｌｌｏｕｇｈｂｙ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１４，７５６２（１９９２）；Ｃ．Ａ．Ｗｉｌｌｏｕｇｈｂｙ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５８，７６２７（１９９３）；Ｃ．Ａ．Ｗｉｌｌｏｕｇｈｂｙ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１６，８９５２（１９９４）；Ｃ．Ａ．Ｗｉｌｌｏｕｇｈｂｙ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１６，１１７０３（１９９４）；Ｒｕ触媒：Ｃ．Ｂｏｔｔｅｇｈｉ，Ｃｈｉｍｉａ，２９，２５６（１９７５）；Ｗ．Ｏｐｐｏｌｚｅｒ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３１，４１１７（１９９０）；Ｄ．Ｅ．Ｆｏｇｇ，Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．，２２２，８５（１９９４））および（４）Ｓ．Ｈａｓｈｉｇｕｃｈｉ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１７，７５６２（１９９５）；Ａ．Ｆｕｊｉｉ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１８，２５２１（１９９６）；Ｎ．Ｕｅｍａｔｓｕ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１８，４９１６（１９９６）等にて報告されている水素移動型還元反応が知られている。
光学活性な化合物（ＩＩＩ−１−ａ）のうち、カルボン酸化合物（下記構造参照）
Figure 2009173665
は、当該化合物のエステル化合物を、エステル不斉加水分解能を有する酵素、微生物の培養液、該微生物菌体、または該微生物菌体処理物にて処理することによって得ることができる。
このエステルの不斉加水分解を実施するには、化合物（ＩＩＩ−１）のエステル化合物（ラセミ体）を適当な緩衝液に懸濁し、酵素、微生物の培養液、該微生物菌体、または該微生物菌体処理物を加え攪拌して処理すればよい。この反応で使用できる酵素等はエステル不斉加水分解能を有していれば特に限定されないが、酵素としては微生物、動物および植物由来の市販酵素製剤を挙げることができる。例えば、各種のエステラーゼやプロテアーゼやキモトリプシンを使用することができる。また、微生物としては、バチルス属、マイクロコッカス属、アクチノマイセス属等の細菌；アスペルギルス属、リゾパス属、ナンニーザ属、ペニシリウム属等のカビ；キャンディダ属、サッカロマイセス属、ジゴアスカス属等の酵母；を用いることができる。
上記の酵素や菌体等による処理によって、化合物（ＩＩＩ−１）のうちの一方の異性体（対掌体）のエステル部分が加水分解されてカルボン酸が生成し、さらにこれはカルボン酸塩となって処理液に溶解する。この時点でこの処理液を酢酸エチル、クロロホルム、ジイソプロピルエーテル（ＩＰＥ）、メチルｔ−ブチルエーテル等の有機溶媒によって抽出することで、不要の異性体（対掌体）である化合物（ＩＩＩ−１−ｂ）のエステル体（下記構造式参照）
Figure 2009173665
を単離採取することができる。
なお、この抽出操作に当たっては処理に用いた酵素、菌体等を、化合物（ＩＩＩ−１−ｂ）の抽出前に濾過等によって除去しておくのがよい。化合物（ＩＩＩ−１−ｂ）を抽出した後、処理液を液性を酸性にした後、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、酢酸エチル等の有機溶媒によって抽出を行なえば、遊離体である化合物（ＩＩＩ−１−ａ）のカルボン酸化合物を得ることができる。
酵素、菌体等による処理の温度は、通常５℃から６０℃の範囲であればよいが、好ましくは２０℃から４０℃の範囲である。
また、この際の処理液のｐＨは、４から９の範囲であればよいが、好ましくは６から８の範囲である。
酵素、菌体等による処理時間は、４時間から７日間の範囲であればよいが、好ましくは８時間から５０時間の範囲である。
処理液中の化合物（ＩＩＩ−１）の濃度は、通常は重量割合で０．１％から２０％の範囲で行なうが、好ましくは０．５％から５％の範囲である。
酵素、微生物の培養液、該微生物菌体、または該微生物菌体処理物の使用量は特に限定されないが、乾燥重量に換算して、化合物（ＩＩＩ−１）に対し重量比で０．０５倍から０．５倍が適当である。
なお、化合物（ＩＩＩ−１−ａ）のエステルを切断してカルボキシル基に変換するのとは反対の不斉認識能を有する酵素、微生物の培養液、該微生物菌体、または該微生物菌体処理物を使用することによって化合物（ＩＩＩ−１−ｂ）のカルボン酸化合物を得ることができる。
ラセミ体の化合物（ＩＩＩ−１）のカルボン酸化合物は、光学活性有機塩基とジアステレオマー塩を形成させ晶析させることによって異性体（対掌体）を分離することができ、さらに、この様にして生成した塩を適当な溶媒を用いて再結晶を行なうことによって立体異性体的により純粋な塩を得ることができる。
Figure 2009173665
この様にして得た生成したジアステレオマー塩を酸処理することによって、化合物（ＩＩＩ−１−ａ）および化合物（ＩＩＩ−１−ｂ）のカルボン酸化合物を分離することができる。
ここで「単一の（光学）異性体からなる」とは、他の（光学）異性体を全く含まない場合だけでなく、物理恒数に影響しない程度であれば他の異性体を含んでいてもよい。
本発明でいう「立体異性体的に純粋な塩」とは以下のようなものである。すなわち、塩を構成する酸と塩基に立体異性体が存在する場合において、１種の立体異性体から構成される酸と、あるいは同様に１種の立体異性体から構成される塩基とを組み合わせて生ずる塩を称して立体異性体的に純粋であるという。つまり、塩を構成する酸と塩基とがいずれも１種の立体異性体によって構成されることを示している。ここで、１種の立体異性体によって構成されるとは、化学的に実質的に他の異性体を含有しないと認められる状態であればよい。
この様な塩の形成に用いることのできる光学活性有機塩基としては、例えば式
Figure 2009173665
（式中、Ａｒｙｌは、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルバモイル基、炭素数１から６のアルキル基、または炭素数１から６のアルコキシ基を有することもあるアリール基を表し、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、
（１）ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のハロゲノアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、ニトロ基、カルバモイル基、もしくはシアノ基を有していてもよいフェニル基、
（２）ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のハロゲノアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、ニトロ基、カルバモイル基、もしくはシアノ基を有していてもよいベンジル基、
（３）炭素数１から６のアルキル基、または
（４）水素原子を意味する。）
で表される、１位がアリール基で置換された光学活性なエチルアミン誘導体（１−アリールエチルアミン誘導体）を挙げることができる。
ここでアリール基としてはフェニル基、ナフチル基を例示することができる。これらのアリール基の芳香環は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルバモイル基、炭素数１から６のアルキル基、または炭素数１から６のアルコキシ基を１以上有していてもよく、またこれらの置換基の複数種を１以上有していてもよい。
このような光学活性な塩基としては１−フェニルエチルアミン、１−（ｐ−トリル）エチルアミン、または１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチルアミンを例示することができる。
そして、これらの塩基のうちで化合物（ＩＩＩ−１−ａ）のうちのカルボン酸化合物と組み合わせることで有利な塩形成を行なうことができる光学活性な塩基としては、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン、（Ｒ）−（＋）−１−（ｐ−トリル）エチルアミンまたは（Ｓ）−（＋）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチルアミンを挙げることができる。
また、化合物（ＩＩＩ−１−ｂ）のうちのカルボン酸化合物と組み合わせることで有利な塩形成を行なうことができる光学活性な塩基としては、（Ｓ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン、（Ｓ）−（＋）−１−（ｐ−トリル）エチルアミンまたは（Ｒ）−（＋）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチルアミンを挙げることができる。
一方、１−アリールエチルアミン誘導体の芳香環としては炭化水素系の芳香環だけではなく、硫黄原子、窒素原子または酸素原子等を含む芳香族複素環でもよい。例えば、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピリジン、キノリン、イソキノリン、フラン、ベンゾフラン等を挙げることができる。
光学活性塩基の使用量は、カルボン酸化合物のモル数に対して通常は当倍モル以下を使用すればよい。
目的の塩を晶析または再結晶する際の溶媒は各種の溶媒を使用することができる。使用する溶媒としては、ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の脂肪族または芳香族炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン（ＥＤＣ）等のハロゲン化炭化水素系溶媒を挙げることができる。この他に、水、アセトニトリル、酢酸エステル類、アセトン等を挙げることができる。これらの溶媒は単独でもよいが複数種を組み合わせてもよい。
使用する溶媒の量は、通常１から１００重量倍程度、好ましくは２から５０重量倍程度の範囲である。
目的の塩を晶析または再結晶する際の温度は一定ではないが、通常用いられている程度の温度条件でよく、具体的には氷冷から使用する溶媒の沸点の間の温度で行なえばよい。
反応時間は通常、１から２４時間の範囲である。
また、カルボン酸塩を遊離体に導くには酸によって処理すればよく、塩酸、硫酸等の無機酸によって処理し、次いで有機溶媒によって抽出する等して単離すればよい。
レボフロキサシンの製造に使用する異性体（対掌体）は、化合物（ＩＩＩ−１−ａ）であり、したがってもう一方の異性体である化合物（ＩＩＩ−１−ｂ）はこのままでは利用価値がない。この化合物（ＩＩＩ−１−ｂ）のうちのエステル化合物は、塩基存在下に処理することによってラセミ化させることができる。この方法によって、不要の異性体を必要な異性体に転換することができる。
この異性化反応において使用できる溶媒としては各種のものを挙げることができるが、例えば、ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の脂肪族または芳香族炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒を挙げることができる。この他に、水、アセトニトリル、酢酸エステル類、アセトン等を挙げることができる。これらの溶媒は単独でもよいが複数種を組み合わせてもよい。
これら溶媒のうち、トルエン等の芳香族炭化水素系およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系が好ましい。
反応温度は塩基の種類や使用する溶媒により異なるが、−７８℃から溶媒の沸点で、好ましくは室温から溶媒の沸点である。
反応時間は通常、１から２４時間の範囲で、好ましくは１から１６時間の範囲である。
塩基としては、有機または無機のいずれであってもよく、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウム等の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩およびアルコキシド等；水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム等の金属水素化物；ｎ−ブチルリチウム、メチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等のアルキルリチウム試薬；トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の三級アミン類、その他、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）、１，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、Ｎ−メチルモルフォリン等の含窒素複素環化合物；ジメチルアニリン、ジエチルアニリン等のＮ，Ｎ−ジアルキルアニリン；等を用いることができる。
これらの塩基のうち、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）等の含窒素複素環化合物；および炭酸カリウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩；カリウムターシャリーブトキシド（ｔ−ＢｕＯＫ）等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の金属アルコキシド；が好ましい。
塩基の使用量は通常、化合物（ＩＩＩ−１−ｂ）のエステル化合物のモル数に対して０．１から１５倍量の範囲で使用すればよく、好ましくは１から５倍モル程度である。
また、反応を促進させるためにテトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド等の四級アンモニウム塩；ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属のヨウ化物；およびクラウンエーテル等の存在下で行ってもよい。
化合物（ＩＩＩ−１−ｂ）は、塩基処理してラセミ化させた後、加水分解処理することによって化合物（ＩＩＩ−１）のカルボン酸化合物に変化することができる。
溶媒は各種溶媒を使用することができ、例えば、ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の脂肪族または、芳香族炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒を挙げることができる。この他に、水、アセトニトリル、酢酸エステル類、アセトン等を挙げることができる。これらの溶媒は単独でもよいが複数種を組み合わせてもよい。
これら溶媒のうち、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒が好ましい。
反応温度は塩基の種類や使用する溶媒によっても異なるが、−７８℃から溶媒の沸点で、好ましくは室温から溶媒の沸点である。
反応時間は通常、１から２４時間の範囲であり、通常は１から１６時間の範囲で終了する。
塩基としては、有機または無機のいずれであってもよく、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウム等の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩およびアルコキシド等；水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム等の金属水素化物；ｎ−ブチルリチウム、メチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等のアルキルリチウム試薬；トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の三級アミン類；その他、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）、１，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、Ｎ−メチルモルフォリン等の含窒素複素環化合物；ジメチルアニリン、ジエチルアニリン等のＮ，Ｎ−ジアルキルアニリン；等を用いることができる。
これらの塩基のうち、カリウムターシャリーブトキシド等のアルカリ金属アルコキシドおよび炭酸カリウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩が好ましい。
塩基の使用量は通常、化合物（ＩＩＩ−１−ｂ）のモル数に対して０．１から１５倍モルの範囲でよく、好ましくは１から５倍モル程度である。
また、反応を促進させるためにテトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド等の四級アンモニウム塩やヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属のヨウ化物およびクラウンエーテル等の存在下で行ってもよい。
エステルの加水分解は酸または塩基を用いて行われ、酸性加水分解には塩酸、硫酸等の酸を用いる。塩基性加水分解には水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩等の塩基が用いられ、塩基は通常、水溶液として用いられる。
酵素、微生物の培養液、該微生物菌体、または該微生物菌体処理物を使用した加水分解反応によって、あるいは塩基性もしくは酸性条件下の加水分解反応によって得られる化合物（ＩＩＩ−ａ）のうちのカルボン酸化合物は、通常の方法によってエステル化合物に変換することができる。すなわち、酸触媒の存在下、アルコール
Ｒ７−ＯＨ
と処理すればよい。使用できるアルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールを挙げることができる。これらのアルコールにより、そのアルコールに対応するエステル化が進行する。反応温度は使用するアルコールによって異なるが、−７８℃からアルコールの沸点の範囲であり、好ましくは室温からアルコールの沸点である。使用できる酸としては、塩酸、硫酸、またはリン酸等を挙げることができる。この他のエステル化の方法として、酸クロリドを調製した後にアルコールと処理することでエステル化する方法も適用できる。
なお、エステルの不斉加水分解反応あるいは酸や塩基の存在下での加水分解反応によって得られる化合物（ＩＩＩ−ａ）のうちのカルボン酸化合物は、各種のアミン類との塩を形成させることで精製することができる。この精製のために使用できるアミンとしては、脂溶性の高いアミンが好ましく、例えばシクロヘキシシルアミン等の環状アルキルアミン類；ベンジルアミン、フェネチルアミン等のアラルキルアミンを挙げることができる。これらのアミンのうちでは、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミンが好ましく、シクロヘキシルアミンがさらに好ましい。これらのアミンの塩は通常の方法によって再結晶して精製すればよい。精製のための条件は先に述べた光学分割の条件を適宜採用することができる。この様にして得た化合物（ＩＩＩ−１）のうちのカルボン酸化合物のアミン塩は酸処理することで遊離体に導くことができ、その後に上記の方法によってエステル化することができる。また、エステル化のために使用する酸の量を、カルボン酸塩のモル数に対して過剰量とすることによって、この遊離体を得るための操作を行うことなくエステル化を行うことができる。
化合物（ＩＩＩ−１）から化合物（ＩＶ）への工程
化合物（ＩＩＩ−１）を、還元することにより化合物（ＩＶ）を得ることができる。反応は溶媒中、還元剤の存在下で処理すればよい。この還元で使用する化合物（ＩＩＩ−１）としては、ＣＯＯＲ３部分がエステルであるものが特に好ましい。
還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カルシウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化ホウ素マグネシウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等の水素化ホウ素系還元剤；リチウムアルミニウムハイドライド等の水素化アルミニウム系還元剤等を挙げることができる。還元剤としては、水素化ホウ素系還元剤が好ましく、水素化ホウ素ナトリウムが特に好ましい。
還元剤の使用量は、化合物（ＩＩＩ−１）のモル数に対して１．１から２．５倍（モル）でよく、好ましくは１．１から１．５倍の範囲である。
使用できる溶媒としては、反応に影響がなければ特に限定されないが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；等を挙げることができる。溶媒としては、アルコール系溶媒が好ましく、イソプロパノールが好ましい。イソプロパノールを使用する場合、メタノールを化合物（ＩＩＩ−１）のモル数に対して０．５から５倍（モル）、好ましくは０．５から２倍添加すると反応が促進される。
反応温度は、反応に悪影響を与えない温度であればよく、好ましくは０から６０℃、さらに好ましくは、室温から５０℃の範囲である。反応時間は１時間から２０時間の範囲でよい。
この還元反応を本願発明者がさらに検討した結果、式（ＩＩＩ−１）のうちの光学活性体について還元反応を実施する場合は、溶媒として非アルコール系溶媒（非プロトン性溶媒）を選択し、アルコールの存在下に、還元剤として金属ヒドリド化合物によって処理するのがよいことが判明した。すなわち、本工程の還元反応を光学活性体についてプロトン供与性の溶媒中で実施すると一部立体が反転して光学純度の低下に繋がることが判明したのである。
金属ヒドリド化合物としては、金属水素化ホウ素化合物または金属水素化アルミニウム化合物を使用することができる。これらの具体例としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カルシウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化ホウ素マグネシウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等の金属水素化ホウ素化合物；水素化リチウムアルミニウム等の金属水素化アルミニウム化合物を挙げることができる。これらのうちでは、金属水素化ホウ素化合物が好ましく、水素化ホウ素ナトリウムが特に好ましい。
還元剤の使用量は、化合物（ＩＩＩ−１−ａ）または（ＩＩＩ−１−ｂ）のモル数に対して１から５倍（モル）の範囲でよく、好ましくは１．１から２倍程度である。
本工程では、非プロトン性溶媒（ａｐｒｏｔｉｃ ｓｏｌｖｅｎｔ）を使用することが特に好ましい。非プロトン性溶媒としては、ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン、シクロヘキサン、シクロペンタン等の、鎖状および環状の脂肪族炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒；クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；を挙げることができる。この他に、酢酸エステル類等を使用してもよい。これらの溶媒は単独でもよいが複数種を組み合わせてもよい。
これらの溶媒のうち、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒およびジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル等のエーテル系溶媒；トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒が好ましい。
加えるアルコール類は、一級アルコールが好ましく、メタノールが特に好ましい。アルコール類の使用量は、化合物（ＩＩＩ−１−ａ）または（ＩＩＩ−１−ｂ）に対して３から２０倍量の範囲でよく、好ましくは４から１５倍程度である。
反応温度は使用する溶媒により異なるが、−７８℃から溶媒の沸点の範囲でよく、好ましくは１０℃から溶媒の沸点の範囲の温度である。
反応時間は１から２４時間の範囲でよく、通常は２から１６時間程度で終了する。
本工程の還元反応を光学活性化合物についてこれを異性化させることなく実施するには、化合物（ＩＩＩ−１−ａ）または（ＩＩＩ−１−ｂ）と還元剤とを非プロトン性溶媒に加えておき、ここにアルコールを（攪拌下）に添加していく手順によって行うのが好ましい。
化合物（ＩＩＩ−２）から化合物（ＩＶ）への工程
化合物（ＩＩＩ−２）を脱保護することにより化合物（ＩＶ）を得ることができる。
脱保護は、水酸基の保護基として使用したＲ４の種類により異なるが、Ｒ４の種類に応じてこの分野で通常用いられる方法によって行えばよい。すなわち、アラルキル基（アリールメチル）やアラルキルオキシカルボニル基であれば接触的加水素化分解反応、アシル基であれば酸やアルカリによる加水分解反応、アルコキシカルボニル基やエーテル類であれば酸による分解、その他、酢酸中における亜鉛処理等の反応も使用することができる。
化合物（ＩＶ）から化合物（Ｖ）への工程
この工程は、化合物（ＩＶ）に式
Figure 2009173665
（式中、Ｒ５およびＲ６は、各々独立してアルキル基を表し、Ｙは、アルコキシ基、ハロゲン原子、またはジアルキルアミノ基を表す。）
で表されるメチレンマロン酸ジアルキルエステル誘導体を加えて加熱するか、あるいは化合物（ＩＶ）とメチレンマロン酸ジアルキルエステル誘導体を溶媒中、塩基および相間移動触媒存在下処理することにより、化合物（Ｖ）が得られる。
（１）化合物（ＩＶ）にメチレンマロン酸ジアルキルエステル誘導体を加え加熱する方法
メチレンマロン酸ジアルキルエステル誘導体は、化合物（ＩＶ）のモル数に対して１から３倍（モル）でよく、好ましくは１．０５から１．２倍の範囲である。
反応は、無溶媒または溶媒中で行うことができ、用いることができる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよい。例えば、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒を挙げることができる。
反応は、無溶媒で、あるいは、溶媒としてトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒を用いて行うのが好ましい。
反応温度は溶媒の沸点までの範囲であれば特に限定されないが、１００℃から溶媒の沸点までの範囲が好ましい。反応時間は、反応温度にも左右されるが通常は１時間から１日で終了する。
（２）化合物（ＩＶ）とメチレンマロン酸ジアルキルエステル誘導体を溶媒中、塩基および相間移動触媒存在下処理する方法
メチレンマロン酸ジアルキルエステル誘導体は、化合物（ＩＶ）のモル数に対して１から３倍（モル）でよく、好ましくは１．０５から２倍の範囲である。
溶媒としては、反応に悪影響を与えないものであれば特に限定されないが、ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン等の脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素；を挙げることができる。この中では芳香族炭化水素系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、ハロゲン系溶媒が好ましく、さらには、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトン、ジクロロメタンが好ましい。これら溶媒のうち、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系がより好ましい。
塩基としては、無機塩基、有機塩基のいずれでも使用できるが、無機塩基としては、ナトリウムハイドライド、リチウムハイドライド等のアルカリ金属水素化物；カルシウムハイドライド等のアルカリ土類金属水素化物；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩または炭酸水素塩；フッ化カリウム、フッ化セシウム、ヨウ化カリウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属のハロゲン化化合物；を挙げることができる。
有機塩基としては、ナトリウムメトキシド、リチウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムターシャリーブトキシド、カリウムターシャリーブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド類；トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン等のトリアルキルアミン；Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン等の炭素数１から４のアルキル基を有するアニリン誘導体；ピリジン、２，６−ルチジン等の、炭素数１から４のアルキル置換基を有していてもよいピリジン誘導体；１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等の含窒素複素環化合物等を挙げることができる。
この中でも、アルキル金属アルコキシド類、含窒素複素環化合物、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物が好ましく、カリウムターシャリーブトキシド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、水酸化アルカリがより好ましく、さらに好ましくは水酸化カリウムである。水酸化アルカリ、とりわけ水酸化カリウムは反応時の異性化が進行しないことから好適に使用することができる。
塩基の使用量は化合物（ＩＶ）のモル数に対して１から１５倍（モル）でよく、好ましくは１から３倍の範囲である。
反応は、添加剤を加えると収率が向上し、添加剤としては相間移動触媒、モレキュラーシーブス等を挙げることができる。
相間移動触媒としては、テトラノルマルヘキシルアンモニウムクロライド、トリメチルベンジルアンモニウムクロライド、トリエチルベンジルアンモニウムクロライド、トリメチルフェニルアンモニウムクロライド、テトラブチルアンモニウムハイドロゲンサルフェート等の四級アンモニウム塩；１８−クラウン−６、１５−クラウン−５等のクラウンエーテル等を挙げることができる。
添加剤としては相間移動触媒が好ましく、中でも親油性の四級アンモニウム塩が好ましい。
この様な相間移動触媒のうち、テトラノルマルヘキシルアンモニウムクロライド、トリメチルベンジルアンモニウムクロライド、トリエチルベンジルアンモニウムクロライド、トリメチルフェニルアンモニウムクロライド、テトラブチルアンモニウムハイドロゲンサルフェート等の四級アンモニウム塩が好ましい。
相間移動触媒の使用量は、化合物（ＩＶ）のモル数に対して１％から１００％の範囲で使用すればよく、好ましくは３％から３０％程度である。
反応温度は塩基の種類や使用する溶媒により異なるが、−７８℃から溶媒の沸点で、好ましくは室温から６０℃であり、より好ましくは室温程度である。
反応時間は１から２４時間の範囲でよく、通常、１から１２時間程度で終了する。
生成物である化合物（Ｖ）は、単離せずそのまま次の工程に使用でき、化合物（ＩＶ）から化合物（ＶＩ）への工程を連続して行うこともできる。
化合物（Ｖ）から化合物（ＶＩ）への工程
式（Ｖ）で表される化合物を分子内閉環させることにより式（ＶＩ）で表される化合物が得られる。本工程は溶媒中、塩基および相間移動触媒存在下に処理することにより実施すればよい。
塩基としては、無機塩基、有機塩基のいずれでも使用できるが、無機塩基としては、ナトリウムハイドライド、リチウムハイドライド等のアルカリ金属水素化物；カルシウムハイドライド等のアルカリ土類金属水素化物；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩または炭酸水素塩；フッ化カリウム、フッ化セシウム、ヨウ化カリウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属のハロゲン化化合物；を挙げることができる。
有機塩基としては、ナトリウムメトキシド、リチウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムターシャリーブトキシド、カリウムターシャリーブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド類；トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン等のトリアルキルアミン；Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン等の炭素数１から４のアルキル基を有するＮ，Ｎ−ジアルキルアニリン誘導体；ピリジン、２，６−ルチジン等の炭素数１から４のアルキル置換基を有していてもよいピリジン誘導体；１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等の含窒素複素環化合物；等を挙げることができる。
塩基としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物あるいはアルキル金属アルコキシド類が好ましく、水酸化カリウム、カリウムターシャリーブトキシドが好ましいが、より好ましくは水酸化カリウムである。
塩基の使用量は通常、化合物（Ｖ）のモル数に対して０．１から１５倍（モル）の範囲で使用すればよく、好ましくは１から３倍程度である。
本工程の反応は相間移動触媒の存在下に実施することで促進させることができる。
相間移動触媒としては、テトラノルマルヘキシルアンモニウムクロライド、トリメチルベンジルアンモニウムクロライド、トリエチルベンジルアンモニウムクロライド、トリメチルフェニルアンモニウムクロライド、テトラブチルアンモニウムハイドロゲンサルフェート等の四級アンモニウム塩；１８−クラウン−６、１５−クラウン−５等のクラウンエーテル；等を挙げることができる。
これらの相間移動触媒のうち、テトラノルマルヘキシルアンモニウムクロライド、トリメチルベンジルアンモニウムクロライド、トリエチルベンジルアンモニウムクロライド、トリメチルフェニルアンモニウムクロライド、テトラブチルアンモニウムハイドロゲンサルフェート等の四級アンモニウム塩が好ましい。
相間移動触媒の使用量は、化合物（ＩＶ）のモル数に対して１％から１００％（モル）の範囲で使用すればよく、好ましくは３％から３０％程度である。
溶媒としては、反応に悪影響を与えないものであれば特に限定されないが、ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン等の脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル系溶媒；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；等を挙げることができる。この他には、水、アセトニトリル、酢酸エステル類、アセトン等を挙げることができる。これらの溶媒は単独でもよいが複数種を組み合わせてもよい。
溶媒としては、芳香族炭化水素系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒が好ましく、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトン、ジクロロメタン等がより好ましく、さらに好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒である。
反応温度は塩基の種類や使用する溶媒により異なるが、−７８℃から溶媒の沸点で、好ましくは４０℃から８０℃であり、より好ましくは６０℃程度である。
反応時間は１から２４時間の範囲でよく、通常は２から１６時間程度で終了する。
化合物（ＩＶ）から化合物（ＶＩ）への連続的工程
化合物（ＩＶ）にメチレンマロン酸ジアルキルエステル誘導体を混合し、塩基存在下処理することにより、一気に化合物（ＶＩ）を得ることができる。すなわち、化合物（ＩＶ）から、化合物（Ｖ）を単離することなく、一気に化合物（ＶＩ）をする方法である。この２工程はいずれも相間移動触媒を使用して反応を実施できるが、化合物（Ｖ）を得る工程は室温で実施し、一方化合物（Ｖ）の閉環工程は６０℃程度の加温状態で実施することで各々優れた収率と純度で各々の工程の生成物を得ることができる。
メチレンマロン酸ジアルキルエステル誘導体は化合物（ＩＶ）のモル数に対して１から４倍（モル）でよく、好ましくは１．５から３倍の範囲である。
溶媒としては、反応に悪影響を与えないものであれば特に限定されないが、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；等を挙げることができる。
溶媒としては、芳香族炭化水素系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、ハロゲン系溶媒が好ましく、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトン、ジクロロメタン等が特に好ましい。
塩基としては、無機塩基、有機塩基のいずれでも使用できるが、無機塩基としては、ナトリウムハイドライド、リチウムハイドライド等のアルカリ金属水素化物；カルシウムハイドライド等のアルカリ土類金属水素化物；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩または炭酸水素塩、フッ化カリウム、フッ化セシウム、ヨウ化カリウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属のハロゲン化化合物；等を挙げることができる。
有機塩基としては、ナトリウムメトキシド、リチウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムターシャリーブトキシド、カリウムターシャリーブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド類；トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン等のトリアルキルアミン；Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン等の炭素数１から４のアルキル基を有するＮ，Ｎ−ジアルキルアニリン誘導体；ピリジン、２，６−ルチジン等の炭素数１から４のアルキル置換基を有していてもよいピリジン誘導体；１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等の含窒素複素環化合物；等を挙げることができる。
この中でも、アルキル金属アルコキシド類、含窒素複素環化合物、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物が好ましく、カリウムターシャリーブトキシド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、水酸化アルカリがより好ましく、さらに好ましくは水酸化カリウムである。
塩基の使用量は化合物（ＩＶ）のモル数に対して２から６倍モルでよく、好ましくは、２から４倍モルである。
反応は、添加剤を加えると収率が向上し、添加剤としては相間移動触媒、モレキュラーシーブス等を挙げることができる。
相間移動触媒としては、テトラノルマルヘキシルアンモニウムクロライド、テトラノルマルヘキシルアンモニウムヨージド等の四級アンモニウム塩等；１８−クラウン−６、１５−クラウン−５等のクラウンエーテル等を挙げることができる。
添加剤としては相間移動触媒が好ましく、親油性の四級アンモニウム塩が特に好ましい。
添加剤の使用量は、化合物（ＩＶ）のモル数に対して１から１００％の範囲でよく、好ましくは５から３０％の範囲である。
反応温度は、溶媒の沸点までであれば特に限定されないが、室温から６０℃の範囲が好ましい。
反応時間は反応温度に左右されるが、１時間から３日の範囲でよい。
２工程を連続的に実施する場合は、例えば、相間移動触媒存在下に塩基（水酸化カリウム等、化合物（ＩＶ）のモル数に対して１．５倍（モル））を加えて室温で１時間程度攪拌の後、反応液を６０℃に昇温してさらに先と同量の塩基を加えて５時間程度攪拌することで目的物を得ることができる。すなわち、一旦室温で攪拌して化合物（Ｖ）を生成させた後に、塩基を追加して反応温度を昇温して処理すればよく、これによって閉環反応までを一気に実施することができる。
化合物（ＩＶ）から化合物（ＶＩＩ）への工程
化合物（ＩＶ）を塩基存在下で処理して分子内閉環させることにより、化合物（ＶＩＩ）を得ることができる。
ここで使用する塩基としては、無機塩基および有機塩基のいずれでも使用できるが、無機塩基としては、ナトリウムハイドライド、リチウムハイドライド等のアルカリ金属水素化物；カルシウムハイドライド等のアルカリ土類金属水素化物；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属やアルカリ土類金属の炭酸塩または炭酸水素塩；フッ化カリウム、フッ化セシウム、ヨウ化カリウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属のハロゲン化化合物；等を挙げることができる。
有機塩基としては、ナトリウムメトキシド、リチウムメトキシド、マグネシウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムエトキシド、マグネシウムエトキシド、ナトリウムターシャリーブトキシド、カリウムターシャリーブトキシド等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属アルコキシド類；ｎ−ブチルリチウム、メチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等のアルキルリチウム類；トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン等のトリアルキルアミン；Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン等の炭素数１から４のアルキル基を有するＮ，Ｎ−ジアルキルアニリン誘導体；ピリジン、２，６−ルチジン等の炭素数１から４のアルキル基を有していてもよいピリジン誘導体；１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）、１，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）等の含窒素複素環化合物；等を挙げることができる。
これらの塩基のうちでは、アルカリ金属またはアルカリ金属の炭酸塩、アルカリ金属水酸化物、アルキル金属アルコキシド類および水素化金属が好ましく、具体的には炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、カリウムターシャリーブトキシド、ソジウムターシャリーブトキシド（ｔ−ＢｕＯＮａ）およびナトリウムハイドライドが特に好ましい。
塩基の使用量は化合物（ＩＶ）のモル数に対して１から１５倍（モル）量でよく、好ましくは１から３倍程度である。
なお、アルカリ金属またはアルカリ金属の炭酸塩、アルカリ金属水酸化物を用いる場合は、添加剤を使用するのが好ましく、添加剤としては相間移動触媒、モレキュラーシーブス等を挙げることができる。相間移動触媒としては、テトラノルマルヘキシルアンモニウムクロライド、テトラノルマルヘキシルアンモニウムヨージド、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド等の四級アンモニウム塩を挙げることができる。さらにヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属のヨウ化物と１８−クラウン−６、１５−クラウン−５等のクラウンエーテル等との存在下で反応を実施してもよい。
添加剤としては相間移動触媒が好ましく、親油性の四級アンモニウム塩が特に好ましい。
添加剤の使用量は、化合物（ＩＶ）のモル数に対して１から１００％の範囲でよく、好ましくは５から３０％の範囲である。
溶媒としては、反応に悪影響を与えないものであれば特に限定されないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール，ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；等を挙げることができる。
溶媒としてはアミド系溶媒が好ましく、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが特に好ましい。
反応温度は特に限定されず、−７８℃から溶媒の沸点までの範囲で実施できるが、好ましくは室温から溶媒の範囲である。
反応時間は、反応温度に左右されるが、１５分から１２時間の範囲でよい。
この様にして得られた化合物（ＶＩＩ）は、式Ｒ１１−ＳＯ３Ｈ［式中、Ｒ１１は、フェニル基（このフェニル基は、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のハロゲノアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、ニトロ基、カルバモイル基およびシアノ基からなる群の基から選ばれる、１または２種以上の基を、１または２以上を有していてもよい。）、カンファー基（このカンファー基は、ハロゲン原子、ニトロ基、カルバモイル基、シアノ基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のハロゲノアルキル基および炭素数１から６のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる、１または２種以上の基を、１または２以上を有していてもよい。）、炭素数１から６のアルキル基、または炭素数１から６のハロゲノアルキル基を表す。］
で表される化合物との塩を形成することで精製することができる。特に、化合物（ＶＩＩ）の光学活性体は油状物質であるためにこの様に塩を形成させて生成を行うことで最終生成物であるレボフロキサシンの純度を高めることができる。
これらのスルホン酸のうちでは、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、またはカンファースルホン酸が好ましい。
塩形成時に使用する溶媒としては、ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン等の炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；を挙げることができる。この他に、水、アセトニトリル、酢酸エステル類、アセトン等を挙げることができる。これらの溶媒は単独でもよいが複数種を組み合わせてもよい。
これら溶媒のうち、トルエン等の芳香族炭化水素系、酢酸エステル類およびアセトンが好ましい。
使用する溶媒の量については、通常１から１００重量倍程度、好ましくは２から５０重量倍程度の範囲である。
目的の塩を晶析する際の温度は一定ではないが、通常用いられている程度の温度条件でよく、具体的には氷冷から使用する溶媒の沸点の間の温度で行なえばよい。なお、塩を形成させる手順としては、化合物（ＶＩＩ）への閉環反応が終了した後に、溶媒を塩形成で使用する溶媒に変更してスルホン酸を加えればよい。閉環後の反応液を通常の手順によって処理して単離して塩形成ができることは言うまでもない。
また、形成された塩を遊離体にするにはアルカリによって処理すればよく、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩等の塩基を用いることができる。これらの塩基は通常、水溶液として用いられ、遊離体は抽出等の方法によって単離することができる。
化合物（ＶＩＩ）から化合物（ＶＩ）への工程
化合物（ＶＩＩ）とメチレンマロン酸ジアルキルエステル誘導体を反応させることによって化合物（ＶＩ）を得ることができる。
この工程は、化合物（ＶＩＩ）にメチレンマロン酸ジアルキルエステル誘導体を加え加熱するか、あるいは化合物（ＶＩＩ）とメチレンマロン酸ジアルキルエステル誘導体を溶媒中、塩基存在下処理することにより、化合物（ＶＩ）が得られる。
（１）化合物（ＶＩＩ）にメチレンマロン酸ジアルキルエステル誘導体を加え加熱する方法
メチレンマロン酸ジアルキルエステル誘導体は、化合物（ＶＩＩ）のモル数に対して１から３倍（モル）でよく、好ましくは１．１から１．６倍の範囲である。
反応は、無溶媒または溶媒中で行うことができ、用いることができる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよい。例えば、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒を挙げることができる。
反応は、無溶媒で、あるいは、溶媒としてトルエン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒を用いて行うのが好ましい。
反応温度は溶媒の沸点までであれば特に限定されないが、１００℃から１６０℃までの範囲が好ましい。反応時間は、反応温度にも左右されるが通常は１時間から１日で終了する。
（２）化合物（ＶＩＩ）とメチレンマロン酸ジアルキルエステル誘導体を溶媒中、塩基および相間移動触媒存在下処理する方法
メチレンマロン酸ジアルキルエステル誘導体は化合物（ＶＩＩ）のモル数に対して１から３倍（モル）でよく、好ましくは１．０５から２倍の範囲である。
溶媒としては、反応に悪影響を与えないものであれば特に限定されないが、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；等を挙げることができる。
溶媒としては、芳香族炭化水素系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、ハロゲン系溶媒が好ましく、さらには、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン、ジクロロメタン等が好ましい。
塩基としては、無機塩基、有機塩基のいずれでも使用できるが、無機塩基としては、ナトリウムハライド、リチウムハライド等のアルカリ金属水素化物；カルシウムハライド等のアルカリ土類金属水素化物；ナトリウムメトキシド、リチウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムターシャリーブトキシド、カリウムターシャリーブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩または炭酸水素塩；フッ化カリウム、フッ化セシウム、ヨウ化カリウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属のハロゲン化化合物；を挙げることができる。
有機塩基としては、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン等のトリアルキルアミン；Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン等の炭素数１から４のアルキル基を有するアニリン誘導体；ピリジン、２，６−ルチジン等の炭素数１から４のアルキル置換基を有していてもよいピリジン誘導体；１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等の含窒素複素環化合物；等を挙げることができる。
塩基としてはアルキル金属アルコキシド類が好ましく、カリウムターシャリーブトキシドが特に好ましい。
塩基の使用量は化合物（ＶＩＩ）のモル数に対して１から３倍（モル）でよく、好ましくは１から２倍の範囲である。
反応時間は反応温度にも左右されるが、１時間から１日で終了する。
以上述べた方法を実施することによって化合物（Ｉ）から化合物（ＶＩ）を製造することができるが、これらの方法の他に次に示す工程によっても製造することができると考えられる。
Figure 2009173665
得られた化合物（ＶＩ−ａ）は、既に知られた方法によってレボフロキサシンに変換できるが、その概略は以下の通りである。すなわち、化合物（ＶＩ−ａ）をポリリン酸またはそのエステルとともに加熱閉環させて三環性のカルボン酸エステル化合物に変換する。次いでこのカルボン酸エステルを塩基性または酸性条件下で加水分解して三環性のカルボン酸化合物に変換する。この三環性のカルボン酸化合物に、塩基の存在下で４−メチルピペラジンを反応させることでレボフロキサシンが得られる。この塩基は無機塩基でも、有機塩機でもよく、無機塩基としては、アルカリ金属、もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、炭酸水素塩等を挙げることができる。有機塩機としてはトリアルキルアミンや含窒素複素環化合物を挙げることができる。具体的には、トリエチルアミン、トリブチルアミン、エチルジイソプロピルアミン等、また、４−メチルモルフォリン、ジメチルアミノピリジン等、さらには４−メチルピペラジンを過剰量使用して塩基と兼用させてもよい。この反応は溶媒を使用するのがよく、ジメチルスルホキシドを使用することができる。４−メチルピペラジンの反応では、三環性のカルボン酸化合物ではなくこのカルボン酸のジハロゲノホウ素キレート化合物との反応を行うのがより効果的である。このジハロゲノホウ素キレート化合物は、三環性のカルボン酸化合物とトリハロゲノホウ素化合物を反応させればよいが、トリハロゲノホウ素化合物とエーテル化合物との錯体を使用するのが簡便である。例えば、ジエチルエーテル錯体やテトラヒドロフラン錯体等である。一方ハロゲン原子としてはフッ素原子が好ましい。このエーテル錯体とカルボン酸とを各種エーテル溶媒中で攪拌することで、カルボン酸のジハロゲノホウ素キレート化合物が得られる。４−メチルピペラジンとの反応は先と同様にして塩基存在下、溶媒中で実施すればよい。このカルボン酸のジハロゲノホウ素キレート化合物は、化合物（ＶＩ−ａ）とジハロゲノホウ素化合物、好ましくはエーテル化合物との錯体、とから溶媒中、例えば無水酢酸、で加熱下に実施することで一工程で得ることができる。４−メチルピペラジンとの反応後、キレートを除去（加水分解）することが必要であるが、これは、塩基存在下でプロトン性溶媒中加熱することで除去、切断することができる。例えば、アルコール溶媒中、トリアルキルアミン存在下に加熱する条件を例示することができるが、具体的にはエタノール中、トリエチルアミンの存在下に加熱攪拌すればよい。
次に実施例を挙げて本願発明をさらに詳細に説明するが、本願発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１：（２Ｓ）−２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）プロピオン酸メチル
氷浴下、Ｄ−乳酸メチル（８．５ｇ）、２，６−ルチジン（１１．４ｇ）をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、無水トリフルオロメタンスルホン酸（２５．４ｇ）を滴下後、室温へ昇温し３０分攪拌した。再度、０℃に冷却し、２，３，４−トリフルオロアニリン（１２．０ｇ）のジクロロメタン溶液（３０ｍｌ）を滴下し、同温にて１７時間攪拌した。この溶液に塩酸（０．５ｍｏｌ／ｌ）を加え、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥しろ過した後、溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、油状物質として標題化合物を１７．１ｇ（９０％）得た。ＨＰＬＣによる光学純度は９７％ｅｅであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ）δ：１．５１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．０７−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．２２−６．３１（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．８５（ｍ，１Ｈ）
ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）：３４０７，２９９４，２９５６，１７３９ｃｍ−１
ＭＳ；ｍ／ｚ：２３３（Ｍ＋）
実施例２：（２Ｓ）−２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）プロピオン酸メチル
２，３，４−トリフルオロアニリン（１００ｍｇ）をトルエン（１ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（１８８ｍｇ）、メチル（２Ｒ）−２−［［（４−メチルフェニル）スルフォニル］オキシ］プロピオン酸（１９３ｍｇ）、テトラヘキシルアンモニウムクロライド（４０ｍｇ）を加え、加熱還流下１５時間半攪拌した。実施例１と同様の後処理をした後、実施例１の化合物を標品とした逆相系ＨＰＬＣにて分析した結果、標題化合物４１ｍｇ（２６％）相当であった。
実施例３：（２Ｓ）−２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）プロピオン酸メチル
実施例２の方法に準じて、２，３，４−トリフルオロアニリン（１００ｍｇ）、炭酸カリウム（１８８ｍｇ）、（２Ｒ）−２−［（メタンスルフォニル）オキシ］プロピオン酸メチル（７８ｍｇ）、テトラヘキシルアンモニウムクロライド（４０ｍｇ）を用いて縮合反応を実施し、油状の標題化合物を得た。実施例１の化合物を標品とした逆相系ＨＰＬＣにて分析した結果、標題化合物３８ｍｇ（２４％）相当であった。
実施例４：（２Ｓ）−２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）プロピオン酸メチル
実施例２の方法に準じて、２，３，４−トリフルオロアニリン（１００ｍｇ）、炭酸カリウム（１８８ｍｇ）、（２Ｒ）−クロロプロピオン酸メチル（９２ｍｇ）、テトラヘキシルアンモニウムクロライド（４０ｍｇ）を用いて縮合反応を実施した。実施例１の化合物を標品とした逆相系ＨＰＬＣにて分析した結果、標題化合物５６ｍｇ（３６％）相当であった。
実施例５：２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸メチル
２，３，４−トリフルオロニトロベンゼン（１００ｇ）、ピルビン酸メチル（５７．６ｇ）をメタノール（１０００ｍｌ）に溶解し、５％Ｐｄ−Ｃ（２０．０ｇ）、無水硫酸マグネシウム（９０ｇ）を加え、室温にて水素雰囲気下で１６時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、Ｐｄ−Ｃ、硫酸マグネシウムを濾去した。得られた濾液を減圧下濃縮し、残留物にフロリジル（１００ｇ）、ジエチルエーテル（７００ｍｌ）を加え，２時間攪拌した。反応液を濾過後，得られた有機層を留去後、析出した結晶をヘキサンにて洗浄しながら濾取し、標題化合物（１２８．２ｇ）を微黄白色結晶として得た。
融点：４１−４３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．０−４．３（ｍ，２Ｈ），６．２−６．４（ｍ，１Ｈ），６．７−６．９（ｍ，１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）；３３５７，１７１９，１５１０ｃｍ−１
元素分析：Ｃ１０Ｈ１０ＮＯ２Ｆ３として；
理論値（％）：Ｃ，５１．５１；Ｈ，４．３２；Ｎ，６．０１
実測値（％）；Ｃ，５１．６５；Ｈ，４．３１；Ｎ，５．９９
実施例６：２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸メチル
２，３，４−トリフルオロアニリン（２．９４ｇ）、ピルビン酸メチル（２．０４ｇ）をメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、５％Ｐｄ−Ｃ（２．０ｇ）、無水硫酸マグネシウム（２．６５ｇ）を加え、５０℃にて水素雰囲気下で１６時間攪拌した。Ｐｄ−Ｃ、硫酸マグネシウムを濾去後、得られた濾液を減圧下濃縮した。析出した結晶をヘキサンにて洗浄しながら濾取し、標題化合物（４．４４ｇ）を微黄白色結晶として得た。各種スペクトルデータは実施例５で得たものと一致した。
実施例７：２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸エチル
２，３，４−トリフルオロニトロベンゼン（３．５４ｇ）、ピルビン酸エチル（２．３２ｇ）をエタノール（３０ｍｌ）に溶解し、５％Ｐｄ−Ｃ（２．０ｇ）、無水硫酸マグネシウム（２．６５ｇ）を加え、５０℃にて水素雰囲気下で１６時間攪拌した。Ｐｄ−Ｃ、硫酸マグネシウムを濾去後、得られた濾液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ノルマルヘキサン＝１：４）に付し、標題化合物（４．８４ｇ）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），４．０−４．３（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１０．９Ｈｚ，３Ｈ），６．２−６．４（ｍ，１Ｈ），６．７−６．９（ｍ，１Ｈ）
ＩＲ（ｃｍ−１）；１７３７，１５２４，９０９
実施例８：２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸エチル
２，３，４−トリフルオロアニリン（２．９４ｇ）、ピルビン酸エチル（２．３２ｇ）をエタノール（３０ｍｌ）に溶解し、５％Ｐｄ−Ｃ（２．０ｇ）、無水硫酸マグネシウム（２．６５ｇ）を加え、５０℃にて水素雰囲気下で１６時間攪拌した。Ｐｄ−Ｃ、硫酸マグネシウムを濾去後、得られた濾液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ノルマルヘキサン＝１：４）に付し、標題化合物（４．６９ｇ）を淡黄色油状物として得た。各種スペクトルデータは実施例７で得たものと一致した。
実施例９：２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸メチル
２，３，４−トリフルオロニトロベンゼン（１．０１ｇ）、ピルビン酸メチル（０．８７ｇ）をメタノール（８ｍｌ）に溶解し、５％Ｐｄ−Ｃ（０．１１ｇ）、濃塩酸（０．０３ｇ）を加え、４０℃、水素圧２．９４ＭＰａ（３０ｋｇｆ／ｃｍ２を換算）にて２時間攪拌した。Ｐｄ−Ｃを濾去後、得られた濾液を減圧下濃縮し、標題化合物（１．３１ｇ）を微黄白色結晶として得た。各種スペクトルデータは実施例５で得たものと一致した。
実施例１０：２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸エチル
２，３，４−トリフルオロニトロベンゼン（１．０１ｇ）、ピルビン酸エチル（１．１５ｇ）をエタノール（８ｍｌ）に溶解し、５％Ｐｄ−Ｃ（０．１１ｇ）、濃塩酸（０．０３ｇ）を加え、４０℃、水素圧２．９４ＭＰａにて３時間攪拌した。Ｐｄ−Ｃを濾去後、得られた濾液を減圧下濃縮し、標題化合物（１．３８ｇ）を淡黄色油状物として得た。各種スペクトルデータは実施例７で得たものと一致した。
実施例１１：２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸メチル
２，３，４−トリフルオロアニリン（０．８３ｇ）、ピルビン酸メチル（０．８７ｇ）をメタノール（８ｍｌ）に溶解し、５％Ｐｄ−Ｃ（０．１１ｇ）、濃塩酸（０．０３ｇ）を加え、４０℃、水素圧２．９４ＭＰａにて２時間攪拌した。Ｐｄ−Ｃを濾去後、得られた濾液を減圧下濃縮し、標題化合物（１．２６ｇ）を微黄白色結晶として得た。各種スペクトルデータは実施例５で得たものと一致した。
実施例１２：２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸エチル
２，３，４−トリフルオロアニリン（０．８３ｇ）、ピルビン酸エチル（１．１５ｇ）をエタノール（８ｍｌ）に溶解し、５％Ｐｄ−Ｃ（０．１１ｇ）、濃塩酸（０．０３ｇ）を加え、４０℃、水素圧２．９４ＭＰａにて３時間攪拌した。Ｐｄ−Ｃを濾去後、得られた濾液を減圧下濃縮し、標題化合物（１．３２ｇ）を淡黄色油状物として得た。各種スペクトルデータは実施例７で得たものと一致した。
実施例１３：２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸
２，３，４−トリフルオロニトロベンゼン（５．０３ｇ）、ピルビン酸（２．７５ｇ）をイソプロパノール（ＩＰＡ；４０ｍｌ）に溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ（０．２１ｇ）を加え、４０℃にて常圧水素雰囲気下で３時間攪拌した。Ｐｄ−Ｃを濾去後、得られた濾液を減圧下濃縮し、標題化合物（６．１１ｇ）を白色結晶として得た。各種スペクトルデータは別途合成された標品と一致した。
実施例１４：２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸
２，３，４−トリフルオロニトロベンゼン（５．０３ｇ）、ピルビン酸（２．７５ｇ）をＩＰＡ（４０ｍｌ）に溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ（０．２１ｇ）を加え、４０℃、水素圧２．９４ＭＰａにて３時間攪拌した。Ｐｄ−Ｃを濾去後、得られた濾液を減圧下濃縮し、標題化合物（６．０９ｇ）を白色結晶として得た。各種スペクトルデータは別途合成された標品と一致した。
実施例１５：２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸
２，３，４−トリフルオロニトロベンゼン（１．０１ｇ）、ピルビン酸（０．７５ｇ）をメタノール（８ｍｌ）に溶解し、５％Ｐｄ−Ｃ（０．１１ｇ）を加え、４０℃、水素圧４．９ＭＰａ（５０ｋｇｆ／ｃｍ２を換算）にて５時間攪拌した。Ｐｄ−Ｃを濾去後、得られた濾液を減圧下濃縮し、標題化合物（１．２０ｇ）を白色結晶として得た。各種スペクトルデータは別途合成された標品と一致した。
実施例１６：２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸
２，３，４−トリフルオロアニリン（４．１８ｇ）、ピルビン酸（２．７５ｇ）をＩＰＡ（４０ｍｌ）に溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ（０．２１ｇ）を加え、４０℃にて常圧水素雰囲気下で３時間攪拌した。Ｐｄ−Ｃを濾去後、得られた濾液を減圧下濃縮し、標題化合物（５．６９ｇ）を白色結晶として得た。各種スペクトルデータは別途合成された標品と一致した。
実施例１７：Ｎ−（１−メトキシカルボニルエチリデン）−２，３，４−トリフルオロアニリン
トリフルオロアニリン（１ｇ）および硫酸マグネシウム（１．３６ｇ）をメタノール（５ｍｌ）中で室温下攪拌した。ここへ、ピルビン酸メチル（１．２７ｇ）を加えた後、４０℃に昇温し、２０時間攪拌した。反応終了後、硫酸マグネシウムを濾去した。得られた濾液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ジエチルエーテル＝１：３）に付し、標題化合物（５５２ｍｇ）を一メタノール晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ：６．９２−６．７４（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ）．
実施例１８：（２Ｓ）−２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸メチル
クロロ−１，５−シクロオクダジエンイリジウム（Ｉ）二量体（１２．８ｍｇ）および（２Ｓ，４Ｓ）−ＢＣＰＭ（２３．６ｍｇ）をアルゴン気流下、ＩＰＡ（２ｍｌ）にて溶解し、室温下１時間攪拌した。この反応液へ、Ｎ−（１−メトキシカルボニルエチリデン）−２，３，４−トリフルオロアニリン・一メタノール晶（５０ｍｇ）のＩＰＡ（２ｍｌ）溶液を加えた。反応液をオートクレーブに移した後、５０ｋｇ／ｃｍ２の水素により加圧した。１０℃にて１５時間攪拌した。最終反応液に含まれる標題化合物の化学収率および光学純度を高速液体クロマトグラフィーにより測定した結果、７０％、５０％ｅｅ（Ｓ体）であった。
実施例１９−２２：
光学活性配位子を変え、上記の反応と同様にしてイミノ化合物の不斉還元を行った。これらの実施例の結果を、次の表に示す。
Figure 2009173665
（２Ｓ，４Ｓ）−ＢＣＰＭ：
（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２−［（ジフェニルホスフィノ）メチル］ピロリジン：
（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）−４−（ｄｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ）−２−［（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ］ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ
（Ｓ）−（Ｒ）−ＪＯＳＩＰＨＯＳ：
（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン：
（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ）ｆｅｒｒｏｃｅｎｙｌ］ｅｔｈｙｌｄｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ
（４Ｒ，５Ｒ）−ＭＯＤ−ＤＩＯＰ：
（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ビス［［ビス（４’−メトキシ−３’，５’−ジメチルフェニル）ホスフィノ］メチル］−２，２−ジメチル−１、３−ジオキソラン：
（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ｂｉｓ［［ｂｉｓ（４’−ｍｅｔｏｘｙ−３’，５’−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）ｐｈｏｓｐｈｉｎｏ］ｍｅｔｈｙｌ］−２，２−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１，３−ｄｉｏｘｏｌａｎｅ
実施例２３：２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸
２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸メチル（４６．６４ｇ）をメタノール（１３０ｍｌ）にて溶解し、０℃にて水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｏｌ／ｌ；１００ｍｌ）を徐々に加えた。室温にて３時間攪拌後、溶媒を留去した。残留物に水を加え、クロロホルムで洗浄した後、水層に塩酸（６ｍｏｌ／ｌ）をｐＨ１まで徐々に添加し、その水層をジイソプロピルエーテル（ＩＰＥ）にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去し標題化合物（４３．７ｇ）を白色結晶として得た。
融点：１１４−１１９℃１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２−６．４（ｍ，１Ｈ），６．７−６．９（ｍ，１Ｈ）
ＩＲ（ｃｍ−１）；３３５７，１７２５，１５２４，１１９５
元素分析：Ｃ９Ｈ８ＮＯ２Ｆ３として
理論値（％）；Ｃ，４９．３２；Ｈ，３．６８；Ｎ，６．３９
実測値（％）；Ｃ，４９．３３；Ｈ，３．６５；Ｎ，６．３４
実施例２４：２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸
２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸エチル（２．４７ｇ）をエタノール（４０ｍｌ）にて溶解し、０℃にて水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｏｌ／ｌ；１０ｍｌ）を徐々に加えた。室温にて３時間攪拌後、溶媒を留去した。残留物に水を加え，クロロホルムで洗浄した後、水層に塩酸（６ｍｏｌ／ｌ）をｐＨ１まで徐々に添加し、その水層をＩＰＥにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去し標題化合物（２．１９ｇ）を白色結晶として得た。各種スペクトルデータは実施例２３で得たものと一致した。
実施例２５：（２Ｓ）−２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸・（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン塩
２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸（１．１ｇ）をメタノール−ＩＰＥ＝１：２０の混合溶媒（１５ｍｌ）に溶解し、室温下、（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン（３３３．２ｍｇ）をメタノール−ＩＰＥ＝１：２０の混合溶媒に溶解した溶液（１５ｍｌ）を徐々に加えた。懸濁液を室温にてさらに２時間攪拌後、ＩＰＥにて洗浄しながら濾取し、標題化合物を白色結晶として（８０２ｍｇ）得た。その光学純度は８０％ｅｅであった。続いて、得られた塩へクロロホルムを加え、５０℃で１８時間攪拌した。その懸濁液をＩＰＥにて洗浄しながら濾取し、標題化合物を白色結晶として７０３ｍｇ得た。その光学純度は９９％ｅｅであった。
［α］Ｄ＝５．７°（ｃ＝０．３８６，メタノール）
融点（分解点）：１８９−１９７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．４１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３−６．５（ｍ，１Ｈ），６．７−６．９（ｍ，１Ｈ），７．３−７．５（ｍ，５Ｈ）
元素分析：Ｃ１７Ｈ１０Ｎ２Ｏ２Ｆ３として；
理論値（％）；Ｃ，６０．８６；Ｈ，５．９６；Ｎ，７．９１
実測値（％）；Ｃ，６１．０１；Ｈ，５．９７；Ｎ，７．８５
実施例２６：（２Ｓ）−２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸・（Ｒ）−１−ｐ−トリルエチルアミン塩
２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸（１．１ｇ）をメタノール−ＩＰＥ＝１：２０の混合溶媒（１５ｍｌ）にて溶解し、室温下、（Ｒ）−１−ｐ−トリルエチルアミン（３７１．８ｍｇ）をメタノール−ＩＰＥ＝１：２０の混合溶媒に溶解した溶液（１５ｍｌ）を徐々に加えた。懸濁液を室温にてさらに２時間攪拌後、ＩＰＥにて洗浄しながら濾取し、標題化合物を白色結晶として８６０ｍｇ得た。その光学純度は５２％ｅｅであった。続いて、得られた塩へクロロホルムを加え、５０℃で１８時間攪拌した。その懸濁液をＩＰＥにて洗浄しながら濾取し、標題化合物を白色結晶として５９１ｍｇ得た。その光学純度は９９％ｅｅであった。
［α］Ｄ＝−２．０°（ｃ＝０．１９７，メタノール）
融点（分解点）：１９０−１９７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．４１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３−６．５（ｍ，１Ｈ），６．７−６．９（ｍ，１Ｈ），７．２−７．３（ｍ，４Ｈ）
元素分析：Ｃ１８Ｈ２１Ｎ２Ｏ２Ｆ３として；
理論値（％）；Ｃ，５９．９９；Ｈ，５．６３；Ｎ，８．２３
実測値（％）；Ｃ，５９．９６；Ｈ，５．６７；Ｎ，８．１６
実施例２７：（２Ｓ）−２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸・（Ｓ）−１−フェニル−２−ｐ−トリルエチルアミン塩
２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸（１．１ｇ）をメタノール−ＩＰＥ＝１：２０の混合溶媒（１５ｍｌ）に溶解し、室温下、（Ｒ）−１−ｐ−トリルエチルアミン（５８１．８ｍｇ）をメタノール−ＩＰＥ＝１：２０の混合溶媒に溶解した溶液（１５ｍｌ）を徐々に加えた。懸濁液を室温にてさらに２時間攪拌後、ＩＰＥにて洗浄しながら濾取し、標題化合物を白色結晶として１．１ｇ得た。その光学純度は７９％ｅｅであった。続いて、得られた塩へクロロホルムを加え、５０℃で１８時間攪拌した。その懸濁液をＩＰＥにて洗浄しながら濾取し、標題化合物を白色結晶として９２３ｍｇ得た。その光学純度は９９％ｅｅであった。
［α］Ｄ＝−５．６°（ｃ＝０．３８６，メタノール）
融点（分解点）：１８７−１９３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．４１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），３．０−３．３（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝６．６，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３−６．５（ｍ，１Ｈ），６．７−６．９（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２１．０Ｈｚ，４Ｈ），７．２−７．３（ｍ，５Ｈ）
元素分析：Ｃ２３Ｈ２３Ｎ２Ｏ２Ｆ３として；
理論値（％）；Ｃ，６６．９６；Ｈ，５．８５；Ｎ，６．５１
実測値（％）；Ｃ，５６．８５；Ｈ，５．８９；Ｎ，６．４４
実施例２８：（２Ｓ）−２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸
（２Ｓ）−２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸・（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン塩（１．０ｇ；９９％ｅｅ）にＩＰＥ（２０ｍｌ）、塩酸（１ｍｏｌ／ｌ）をｐＨ１になるまで加え、室温にて１時間攪拌した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去し、標題化合物を白色結晶として６１８ｍｇ得た。その光学純度は９９％ｅｅであった。１Ｈ−ＮＭＲおよびＩＲスペクトルデータは実施例２３で得た化合物と一致した。
［α］Ｄ＝−３９．５°（ｃ＝０．４９６，メタノール）
実施例２９：（２Ｓ）−２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸
（２Ｓ）−２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸・（Ｓ）−１−ｐ−トリルエチルアミン塩（１．０ｇ；９９％ｅｅ）にＩＰＥ（２２ｍｌ）、塩酸（１ｍｏｌ／ｌ）をｐＨ１になるまで加え、室温にて１時間攪拌した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去し、標題化合物を白色結晶として６４５ｍｇ得た。その光学純度は９９％ｅｅであった。１Ｈ−ＮＭＲおよびＩＲスペクトルデータは実施例２３で得た化合物と一致した。
実施例３０：（２Ｓ）−２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸
（２Ｓ）−２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸・（Ｒ）−１−フェニル−２−ｐ−トリルエチルアミン塩（１．０ｇ；９９％ｅｅ）にＩＰＥ（２５ｍｌ）、塩酸（１ｍｏｌ／ｌ）をｐＨ１になるまで加え、室温にて１時間攪拌した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去し、標題化合物を白色結晶として５１０ｍｇ得た。その光学純度は９９％ｅｅであった。１Ｈ−ＮＭＲおよびＩＲスペクトルデータは実施例２３で得た化合物と一致した。
実施例３１：（２Ｓ）−２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸メチル
（２Ｓ）−２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸（１．１ｇ；９９％ｅｅ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、室温にて塩酸（５ｍｏｌ／ｌ；１ｍｌ）を加えた。反応液を６時間加熱還流した後、溶媒を留去した。得られた残留物へクロロホルム（１０ｍｌ）を加えた後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ノルマルヘキサン＝１：４）に付し、標題化合物（１．１７ｇ）を油状物質として得た。その光学純度は９９％ｅｅであった。１Ｈ−ＮＭＲおよびＩＲスペクトルデータは実施例５で得た化合物と一致した。
［α］Ｄ＝−４９．９°（ｃ＝０．１１９，メタノール）
実施例３２：（２Ｒ）−２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸メチル
（２Ｒ）−２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸（１．１ｇ；９８％ｅｅ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、室温にて塩酸（５ｍｏｌ／ｌ；１ｍｌ）を加えた。反応液を６時間加熱還流した後、溶媒を留去した。得られた残留物へクロロホルム（１０ｍｌ）を加えた後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ノルマルヘキサン＝１：４）に付し、標題化合物（１．１７ｇ）を油状物質として得た。その光学純度は９８％ｅｅであった。１Ｈ−ＮＭＲおよびＩＲスペクトルデータは実施例５で得た化合物と一致した。
実施例３３：（２Ｓ）−２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸エチル
（２Ｓ）−２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸（２１９ｍｇ；９９％ｅｅ）をエタノール（２ｍｌ）に溶解し、室温にて塩酸（５ｍｏｌ／ｌ；０．２ｍｌ）を加えた。反応液を６時間加熱還流した後、溶媒を留去した。得られた残留物へクロロホルムを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ノルマルヘキサン＝１：４）に付し、標題化合物（２４６ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。その光学純度は９９％ｅｅであった。１Ｈ−ＮＭＲおよびＩＲスペクトルデータは実施例７で得た化合物と一致した。
［α］Ｄ＝−５７．２°（ｃ＝０．３５２，メタノール）
実施例３４：（２Ｒ）−２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸エチル
（２Ｒ）−２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸（２１９ｍｇ；９８％ｅｅ）をエタノール（２ｍｌ）に溶解し、室温にて塩酸（５ｍｏｌ／ｌ；０．２ｍｌ）を加えた。反応液を６時間加熱還流した後、溶媒を留去した。得られた残留物へクロロホルムを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ノルマルヘキサン＝１：４）に付し、標題化合物（２４５ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。その光学純度は９８％ｅｅであった。１Ｈ−ＮＭＲおよびＩＲスペクトルデータは実施例７で得た化合物と一致した。
実施例３５：（２Ｓ）−２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸
２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸メチル（２．０ｇ）を０．１Ｍリン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５；４００ｍｌ）に懸濁し、プロテアーゼＮ（天野製薬社製、バチルス属細菌由来；０．４ｇ）を加え静かに攪拌した。更に、この混合物を３０℃に保ちながら１４時間攪拌を続けた。反応液に塩化メチレンを加え、セライト濾過により変性蛋白質を除去した後分液した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄し，無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。次いで、溶媒を減圧下濃縮することにより（２Ｒ）−２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸メチル（０．９４ｇ）を得た。その光学純度は９８％ｅｅであった。一方、分液により生じた全ての水層を集め１０％塩酸によりｐＨ２とした後、ＩＰＥにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、留去することにより、標題化合物の粗体（０．９６ｇ）を得た。その光学純度は９６％ｅｅであった。更に，この粗体をイソプロピルエーテルとヘキサンの混合溶媒から再結晶することにより１００％ｅｅの標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲおよびＩＲスペクトルデータは実施例２８で得た化合物と一致した。
実施例３６：（２Ｒ）−２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸
２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸メチル（１．０ｇ）を０．１Ｍリン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５；２００ｍｌ）に懸濁し、α−キモトリプシン（シグマ社製；０．２ｇ）を加え静かに攪拌した。更に、この混合物を３０℃に保ちながら１６時間攪拌を続けた。反応液に塩化メチレンを加え、セライト濾過により変性蛋白質を除去した後分液した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄し，無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。次いで、溶媒を減圧下濃縮することにより、（２Ｓ）−２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸メチル（０．４３ｇ）を得た。その光学純度は９８％ｅｅであった。一方、分液により生じた全ての水層を集め１０％塩酸によりｐＨ２とした後、ＩＰＥにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、留去することにより、標題化合物の粗体（０．４７ｇ）を得た。その光学純度は９２％ｅｅであった。更に、この粗体をイソプロピルエーテルとヘキサンの混合溶媒から再結晶することにより１００％ｅｅの標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲおよびＩＲスペクトルデータは実施例２９で得た化合物と一致した。
実施例３７−４２：
不斉加水分解反応に使用する基質及び触媒（酵素及び微生物）を変化させ、実施例３６と同様にして反応を行った。
Figure 2009173665
実施例４３：（２Ｓ）−２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸
微生物菌体（ＩＡＭ−１６２３：バチルス ズブチリス）をブイヨン培地（ｐＨ７．０；５０ｍｌ）中、３０℃で１４時間培養した。得られた培養物から遠心分離にて培地を除いた後、菌体を凍結乾燥して凍結乾燥菌体を得た。２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸メチル（２．０ｇ）を０．１Ｍリン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５；１００ｍｌ）に懸濁し、上記凍結乾燥菌体（０．２ｇ）を加え静かに攪拌した。更に、この混合物を３０℃に保ちながら６時間攪拌を続けた。反応液に塩化メチレンを加え、セライト濾過により変性蛋白質を除去した後分液した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄し，無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。次いで、溶媒を減圧下濃縮することにより（２Ｒ）−２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸メチル（０．９２ｇ）を得た。その光学純度は９７％ｅｅであった。一方、分液により生じた全ての水層を集め１０％塩酸によりｐＨ２とした後、ＩＰＥで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥、留去することにより標題化合物を粗体として白色結晶として０．９７ｇを得た。その光学純度は９４％ｅｅであった。更に、この粗体をイソプロピルエーテルとヘキサンの混合溶媒から再結晶することにより１００％ｅｅの標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲおよびＩＲスペクトルデータは実施例２８で得た化合物と一致した。
実施例４４：（２Ｓ）−２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸
微生物菌体（ＩＦＯ−１５７５：ジゴアスカス ヘレニカス）をＭＹ培地（ｐＨ６．０；５０ｍｌ）中で３０℃で４８時間培養した。２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸メチル（１．０ｇ）を０．１Ｍリン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５；９０ｍｌ）に懸濁し、上記培養液（１０ｍｌ）を加え静かに攪拌した。更に、この混合物を３０℃に保ちながら１６時間攪拌を続けた。この後、実施例４３と同様の操作を行い、（２Ｒ）−２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸メチル（０．３９ｇ，光学純度９１％ｅｅ）及び標題化合物（０．４５ｇ，光学純度８４％ｅｅ）を得た。
また、上記と同じ不斉加エステル水分解反応を、微生物菌体としてＩＦＯ−８３０６：ナンニーザ ジプシアを用いて同様に実施したところ、表題化合物を、反応率５５％；カルボン酸８０％ｅｅ（Ｓ）で、エステルを８０％ｅｅ（Ｒ）で得た。
同様に、ＩＦＯ−１２８８３：アクチノマイセス レボリスでは、反応率４２％；カルボン酸９２％ｅｅ（Ｓ）で、エステルを６０％ｅｅ（Ｒ）で得た。さらに、ＮＲＩＣ１２７１：ペニシリウム クリソゲナムを用いて、反応率３７％；カルボン酸９１％ｅｅ（Ｓ）で、エステルを５０％ｅｅ（Ｒ）で得た。得られた各化合物の１Ｈ−ＮＭＲおよびＩＲスペクトルデータは実施例２８で得た化合物と一致した。
実施例４５：２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸メチル
（２Ｒ）−２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸メチル（１００ｍｇ，３８％ｅｅ）をトルエン（２ｍｌ）に溶解し、室温にて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ；７１．８ｍｇ）を加えた。反応液を１１０℃にて１６時間攪拌した。反応液に塩酸（１ｍｏｌ／ｌ；１ｍｌ）を加えた後、水層をトルエンにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ノルマルヘキサン＝１：４）に付し、標題化合物（８６．６ｍｇ）を白色結晶として得た。その光学純度は０％ｅｅであった。１Ｈ−ＮＭＲおよびＩＲスペクトルデータは実施例５で得た化合物と一致した。
実施例４６：２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸メチル
（２Ｒ）−２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸メチル（５０ｍｇ，５７％ｅｅ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；１ｍｌ）に溶解し、室温にて炭酸カリウム（６３．２ｍｇ）を加えた。反応液を１１０℃にて１９時間攪拌した。反応液に水を加え、水層を酢酸エチルにて抽出した。有機層を水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ノルマルヘキサン＝１：４）に付し、標題化合物（４２．５ｍｇ）を白色結晶として得た。その光学純度は０％ｅｅであった。１Ｈ−ＮＭＲおよびＩＲスペクトルデータは実施例５で得た化合物と一致した。
実施例４７：２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸メチル
（２Ｒ）−２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸メチル（２００ｍｇ，５７％ｅｅ）をジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ；３ｍｌ）に溶解し、室温にて炭酸カリウム（４７４．１ｍｇ）を加えた。反応液を９５℃にて１９時間攪拌した。反応液に水を加え、水層を酢酸エチルにて抽出した。有機層を水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ノルマルヘキサン＝１：４）に付し、標題化合物（１７９ｍｇ）を白色結晶として得た。その光学純度は０％ｅｅであった。１Ｈ−ＮＭＲおよびＩＲスペクトルデータは実施例５で得た化合物と一致した。
実施例４８：２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸
カリウムターシャリーブトキシド（１２３．４ｍｇ）をＤＭＡｃ（２ｍｌ）に懸濁し、氷冷下、（２Ｒ）−２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸メチル（２２３ｍｇ，９１％ｅｅ）のＤＭＡｃ（２ｍｌ）溶液を加えた。反応液をそのままの温度にて１時間攪拌した後、水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｏｌ／ｌ；２ｍｌ）を加え、１時間攪拌した。反応液を塩酸水溶液（３ｍｏｌ／ｌ）によりｐＨ２とした後、ＩＰＥで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥、留去することによって得た粗体を塩化メチレンとノルマルヘキサンの混合溶媒より再結晶することにより、標題化合物（２０６ｍｇ）を白色結晶として得た。その光学純度は０％ｅｅであった。各種スペクトルデータは実施例２３で得たものと一致した。
実施例４９：２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸
（２Ｒ）−２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸メチル（２２３ｍｇ，９１％ｅｅ）をＤＭＡｃ（３ｍｌ）に溶解し、室温にて炭酸カリウム（４７４．１ｍｇ）を加えた。反応液を９５℃にて１９時間攪拌した。反応液に水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｏｌ／ｌ）を加え、１時間攪拌した後、塩酸（３ｍｏｌ／ｌ）によりｐＨ２とした後、ＩＰＥで抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒留去後、得られた粗体を塩化メチレンとノルマルヘキサンの混合溶媒より再結晶することにより、標題化合物（１９８ｍｇ）を白色結晶として得た。その光学純度は０％ｅｅであった。各種スペクトルデータは実施例２３で得たものと一致した。
実施例５０：２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸
炭酸カリウム（１．６６ｇ）をＤＭＡｃ（１８ｍｌ）に懸濁し、１４０℃にて（２Ｒ）−２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸メチル（２．３３ｇ、５４％ｅｅ）のＤＭＡｃ溶液（５ｍｌ）を滴下した。そのままの温度にて２時間攪拌した。反応液に水酸化カリウム水溶液（３ｍｏｌ／ｌ）を加え、１５分間攪拌した後、塩酸（６ｍｏｌ／ｌ）によりｐＨ２とした後、メチルｔ−ブチルエーテルにて抽出し、硫酸マグネシウムにて乾燥した．溶媒留去後、得られた粗体を酢酸エチル（１２ｍｌ）に溶解し，６０℃にてシクロヘキシルアミン（９９１．８ｍｇ）の酢酸エチル溶液（１０ｍｌ）へ３０分かけて滴下した。そのままの温度にて２時間攪拌し、析出した２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸のシクロヘキシルアミン塩（２．７４ｇ）を濾取した。
２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸・シクロヘキシルアミン塩のデータを次に示す。
元素分析：Ｃ１５Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ２として；
計算値（％）：Ｃ，５６．５９；Ｈ，６．６５；Ｎ，８．８０
実測値（％）：Ｃ，５６．５２；Ｈ，６．６７；Ｎ，８．７７
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１１−２．０５（ｍ，１６Ｈ），２．９０−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．８６（ｍ，１Ｈ），６．３０−６．４７（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．８９（ｍ，１Ｈ）
次いで、このシクロヘキシルアミン塩に塩酸（６ｍｏｌ／ｌ）を加え、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）にて抽出し、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒留去後、標題化合物（１．９２ｇ）を白色結晶として得た。その光学純度は０％ｅｅであった。
実施例５１：（２Ｓ）−２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−１−プロパノール
氷浴下、水素化ホウ素ナトリウム（１．２ｇ）をＩＰＡ（５０ｍｌ）に溶解し、メタノール（５ｍｌ）を加えた後，参考例１で得た化合物（５．０ｇ）のＩＰＡ溶液を滴下した。５０℃に昇温し１時間攪拌した後、塩酸（１ｍｏｌ／ｌ）を加えしばらく攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、抽出溶液を水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥しろ過後、溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、油状物質として標題化合物を３．７ｇ（８４％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ）δ：１．２１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５５−３．７１（ｍ，４Ｈ），６．３９−６．４８（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．８７（ｍ，１Ｈ）
ＩＲ：３３９４，２９６７，２９３３ｃｍ−１
ＭＳ；ｍ／ｚ：２０５（Ｍ＋）
実施例５２：（２Ｓ）−２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロパノール
室温にて、水素化ホウ素ナトリウム（３５．７ｍｇ）をトルエン（０．２ｍｌ）に懸濁し、その溶液に（２Ｓ）−２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸メチル（２００ｍｇ、９９．８％ｅｅ）のトルエン溶液（０．８ｍｌ）を加えた。反応液にメタノール（１３７．４ｍｇ）を加え、６時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和塩化アンモニウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、油状物質として標題化合物を１６２．９ｍｇ（９９．８％ｅｅ）得た。１Ｈ−ＮＭＲおよびＩＲスペクトルデータは実施例５１で得た化合物と一致した。
実施例５３：（２Ｓ）−２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロパノール
室温にて、水素化ホウ素ナトリウム（３５．７ｍｇ）をクロロベンゼン（０．２ｍｌ）に懸濁し、その溶液に（２Ｓ）−２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸メチル（２００ｍｇ，９９．８％ｅｅ）のクロロベンゼン溶液（０．８ｍｌ）を加えた。反応液にメタノール（１３７．４ｍｇ）を加え、６時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和塩化アンモニウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、油状物質として標題化合物を１６２．９ｍｇ（９９．８％ｅｅ）得た。１Ｈ−ＮＭＲおよびＩＲスペクトルデータは実施例５１で得た化合物と一致した。
実施例５４：（２Ｓ）−２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロパノール
室温にて、水素化ホウ素ナトリウム（３５．７ｍｇ）をヘキサン（０．２ｍｌ）に懸濁し、その溶液に（２Ｓ）−２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸メチル（２００ｍｇ，９９．８％ｅｅ）のヘキサン溶液（０．８ｍｌ）を加えた。反応液にメタノール（１３７．４ｍｇ）を加え、１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和塩化アンモニウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、油状物質として標題化合物を１７６ｍｇ（９９．８％ｅｅ）得た。なお、１Ｈ−ＮＭＲおよびＩＲスペクトルデータは実施例５１で得た化合物と一致した。
実施例５５：（２Ｓ）−２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロパノール
室温にて、水素化ホウ素ナトリウム（３５．７ｍｇ）をシクロヘキサン（０．２ｍｌ）に懸濁し、その溶液に（２Ｓ）−２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸メチル（２００ｍｇ，９９．８％ｅｅ）のシクロヘキサン溶液（０．８ｍｌ）を加えた。反応液にメタノール（１３７．４ｍｇ）を加え、６時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和塩化アンモニウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、油状物質として標題化合物を１７６ｍｇ（９９．８％ｅｅ）得た。なお、１Ｈ−ＮＭＲおよびＩＲスペクトルデータは実施例５１で得た化合物と一致した。
実施例５６：（２Ｓ）−２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロパノール
室温にて、水素化ホウ素ナトリウム（３５．７ｍｇ）をＩＰＥ（０．２ｍｌ）に懸濁し、その溶液に（２Ｓ）−２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸メチル（２００ｍｇ，９９．８％ｅｅ）のＩＰＥ溶液（０．８ｍｌ）を加えた。反応液にメタノール（１３７．４ｍｇ）を加え、２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和塩化アンモニウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、油状物質として標題化合物を１７６ｍｇ（９９．８％ｅｅ）得た。なお、１Ｈ−ＮＭＲおよびＩＲスペクトルデータは実施例５１で得た化合物と一致した。
実施例５７：（２Ｓ）−２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロパノール
室温にて、水素化ホウ素ナトリウム（３５．７ｍｇ）をメチルｔ−ブチルエーテル（０．２ｍｌ）に懸濁し、その溶液に（２Ｓ）−２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸メチル（２００ｍｇ，９９．８％ｅｅ）のメチルｔ−ブチルエーテル溶液（０．８ｍｌ）を加えた。反応液にメタノール（１３７．４ｍｇ）を加え、１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和塩化アンモニウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、油状物質として標題化合物を１７６ｍｇ（９９．８％ｅｅ）得た。なお、１Ｈ−ＮＭＲおよびＩＲスペクトルデータは実施例５１で得た化合物と一致した。
実施例５８：（２Ｓ）−２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロパノール
室温にて、水素化ホウ素ナトリウム（３５．７ｍｇ）をＴＨＦ（０．２ｍｌ）に懸濁し、その溶液に（２Ｓ）−２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸メチル（２００ｍｇ，９９．８％ｅｅ）のＴＨＦ溶液（０．８ｍｌ）を加えた。反応液にメタノール（１３７．４ｍｇ）を加え、１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和塩化アンモニウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、油状物質として標題化合物を１７６ｍｇ（９９．８％ｅｅ）得た。１Ｈ−ＮＭＲおよびＩＲスペクトルデータは実施例５１で得た化合物と一致した。
実施例５９：（２Ｓ）−２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロパノール
室温にて、水素化ホウ素ナトリウム（３５．７ｍｇ）を１，２−ジメトキシエタン（０．２ｍｌ）に懸濁し、その溶液に（２Ｓ）−２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸メチル（２００ｍｇ，９９．８％ｅｅ）のＤＭＥ溶液（０．８ｍｌ）を加えた。反応液にメタノール（１３７．４ｍｇ）を加え、１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和塩化アンモニウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、油状物質として標題化合物を１７６ｍｇ（９９．８％ｅｅ）得た。なお、１Ｈ−ＮＭＲおよびＩＲスペクトルデータは実施例５１で得た化合物と一致した。
実施例６０：（２Ｓ）−２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロパノール
室温にて、水素化ホウ素ナトリウム（３５．７ｍｇ）をクロロホルム（０．２ｍｌ）に懸濁し、その溶液に（２Ｓ）−２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸メチル（２００ｍｇ，９９．８％ｅｅ）のクロロホルム溶液（０．８ｍｌ）を加えた。反応液にメタノール（１３７．４ｍｇ）を加え、６時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和塩化アンモニウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、油状物質として標題化合物を１３７．３ｍｇ（９９．８％ｅｅ）得た。なお、１Ｈ−ＮＭＲおよびＩＲスペクトルデータは実施例５１で得た化合物と一致した。
実施例６１：（２Ｓ）−２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロパノール
室温にて、水素化ホウ素ナトリウム（３５．７ｍｇ）を塩化メチレン（０．２ｍｌ）に懸濁し、その溶液に（２Ｓ）−２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸メチル（２００ｍｇ，９９．８％ｅｅ）の塩化メチレン溶液（０．８ｍｌ）を加えた。反応液にメタノール（１３７．４ｍｇ）を加え、１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和塩化アンモニウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、油状物質として標題化合物を１５９．８ｍｇ（９９．８％ｅｅ）得た。なお、１Ｈ−ＮＭＲおよびＩＲスペクトルデータは実施例５１で得た化合物と一致した。
実施例６２：（２Ｓ）−２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロパノール
室温にて、水素化ホウ素ナトリウム（３５．７ｍｇ）を１、２−ジクロロエタン（ＥＤＣ；０．２ｍｌ）に懸濁し、その溶液に（２Ｓ）−２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸メチル（２００ｍｇ，９９．８％ｅｅ）のＥＤＣ溶液（０．８ｍｌ）を加えた。反応液にメタノール（１３７．４ｍｇ）を加え、１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和塩化アンモニウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、油状物質として標題化合物を１５９．８ｍｇ（９９．８％ｅｅ）得た。なお、１Ｈ−ＮＭＲおよびＩＲスペクトルデータは実施例５１で得た化合物と一致した。
実施例６３：ジエチル［２，３，４−トリフルオロ［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アニリノ］メチレンマロネート
実施例５１で得た化合物（３００ｍｇ）、エトキシメチレンマロン酸ジエチル（６３２ｍｇ）およびテトラヘキシルアンモニウムクロリド（５７ｍｇ）をアセトン（３ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（４４５ｍｇ）加え、室温で４．５時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、白色固体の標題化合物を３３８ｍｇ（８４％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ）δ：１．１３（ｔ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ，３Ｈ），２．３４（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６２−３．８１（ｍ，５Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．２６，２Ｈ），６．８７−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５１，３０９３，２９８９，１７０６，１６７８ｃｍ−１
ＭＳ；ｍ／ｚ：３７５（Ｍ＋）
実施例６４：ジエチル［２，３，４−トリフルオロ［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アニリノ］メチレンマロネート
実施例５１で得た化合物（１０３ｍｇ）、エトキシメチレンマロン酸ジエチル（１０８ｍｇ）およびテトラヘキシルアンモニウムクロリド（２９ｍｇ）をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（１３８ｍｇ）加え、室温で２２時間攪拌した。反応終了後、残留物を濾去し溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、白色固体の標題化合物を１４７ｍｇ（７８％）得た。１Ｈ−ＮＭＲおよびＩＲスペクトルデータは実施例６３で得た化合物と一致した。
実施例６５：ジエチル［２，３，４−トリフルオロ［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アニリノ］メチレンマロネート
ＤＭＦ（２ｍｌ）にカリウムターシャリーブトキシド（６２ｍｇ）を加え０℃に冷却した後、実施例５１で得た化合物（１００ｍｇ）のＤＭＦ（２００μｌ）溶液を滴下した。１５分攪拌した後、エトキシメチレンマロン酸ジエチルを滴下し室温で８時間攪拌した。通常の後処理をした後、カラムクロマトグラフィーに付し、白色固体の標題化合物１３７ｍｇ（７５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲおよびＩＲスペクトルデータは実施例６３で得た化合物と一致した。
実施例６６：ジエチル［２，３，４−トリフルオロ［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アニリノ］メチレンマロネート
実施例５１で得た化合物（１００ｍｇ）にエトキシメチレンマロン酸ジエチル（１２７ｍｇ）を加えた後、常圧で１００℃に加熱しながら１時間攪拌した。さらに減圧下同温で１．５時間攪拌し、常圧に戻し１６時間攪拌した。実施例６３の化合物を標品とした逆相系ＨＰＬＣにて分析した結果、標題化合物１４２ｍｇ（７８％）相当であった。
実施例６７：ジメチル［２，３，４−トリフルオロ［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アニリノ］メチレンマロネート
実施例５１で得た化合物（１０３ｍｇ）およびメトキシメチレンマロン酸ジメチル（８７ｍｇ）をトルエン（３ｍｌ）に溶解し、２１時間加熱還流した後、残留物を濾去し溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、白色結晶の標題化合物１２５ｍｇ（７２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ）δ：１．２２−１．２５（ｍ，３Ｈ），３．２７（ｓ，１Ｈ），３．５７−３．８２（ｍ，８Ｈ），６．９６−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５２，２９５４，１７２２ｃｍ−１
ＭＳ；ｍ／ｚ：３４７（Ｍ＋），３１６，２８４
実施例６８：ジエチル［２，３，４−トリフルオロ［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アニリノ］メチレンマロネート
室温にて、水酸化カリウム（３３０ｍｇ）およびテトラヘキシルアンモニウムクロリド（１９０．１ｍｇ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解し、（２Ｓ）−２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロパノール（１ｇ，９９．８％ｅｅ）およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル（２．０９ｇ）のＤＭＦ溶液（５ｍｌ）を加え、１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（３：２）の混合溶媒にて抽出した。有機層を水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒留去後、得られた粗体にＩＰＥを加え、０℃にて１時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、得られた湿体を減圧乾燥し、標題化合物（１．６５ｇ、９９．８％ｅｅ）を白色結晶として得た。１Ｈ−ＮＭＲおよびＩＲスペクトルデータは実施例６３で得た化合物と一致した。
実施例６９：ジエチル［２，３，４−トリフルオロ［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アニリノ］メチレンマロネート
室温にて、水酸化カリウム（３３０ｍｇ）およびテトラブチルアンモニウムハイドロゲンサルフェート（８２．７ｍｇ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解し、（２Ｓ）−２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロパノール（１ｇ，９９．８％ｅｅ）およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル（２．０９ｇ）のＤＭＦ溶液（５ｍｌ）を加え、１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（３：２）の混合溶媒にて抽出した。有機層を水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒留去後、得られた粗体にＩＰＥを加え、０℃にて１時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、得られた湿体を減圧乾燥し、標題化合物（１．７ｇ、９９．８％ｅｅ）を白色結晶として得た。なお、１Ｈ−ＮＭＲおよびＩＲスペクトルデータは実施例６３で得た化合物と一致した。
実施例７０：ジエチル［２，３，４−トリフルオロ［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アニリノ］メチレンマロネート
室温にて、水酸化カリウム（３３０ｍｇ）およびテトラブチルアンモニウムハイドロゲンサルフェート（８２．７ｍｇ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解し、（２Ｓ）−２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロパノール（１ｇ，９９．８％ｅｅ）およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル（２．０９ｇ）のＤＭＦ溶液（５ｍｌ）を加え、１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（３：２）の混合溶媒にて抽出した。有機層を水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒留去後、得られた粗体にＩＰＥを加え、０℃にて１時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、得られた湿体を減圧乾燥し、標題化合物（１．６５ｇ、９９．８％ｅｅ）を白色結晶として得た。なお、１Ｈ−ＮＭＲおよびＩＲスペクトルデータは実施例６３で得た化合物と一致した。
実施例７１：ジエチル［（３Ｓ）−７，８−ジフルオロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］ベンゾオキサジン−４−イル］メチレンマロネート
ＤＭＦ（５ｍｌ）に、氷冷下、カリウムター シャリーブトキシド（７４ｍｇ）を加え、実施例６３で得た化合物（２００ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液を滴下した後、６０℃で１８時間攪拌した。通常の後処理をした後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、油状の標題化合物を１４９ｍｇ（７９％）得た。得られた化合物の物理定数は特許第２７６９１７４号記載のものと一致した。
実施例７２：ジエチル［（３Ｓ）−７，８−ジフルオロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］ベンゾオキサジン−４−イル］メチレンマロネート
ＤＭＦ（２ｍｌ）に、氷冷下、カリウムターシャリーブトキシド（２２６ｍｇ）を加え、実施例５１で得た化合物（１００ｍｇ）とエトキシメチレンマロン酸ジエチル（２９３ｍｇ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液を滴下したのち、室温で１８時間攪拌した。通常の後処理をした後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、油状の標題化合物１１３ｍｇ（６５％）得た。得られた化合物の物理定数は特許第２７６９１７４号記載のものと一致した。
実施例７３：ジエチル［（３Ｓ）−７，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２Ｈ−［１，４］ベンゾオキサジン−４−イル］メチレンマロネート
水酸化カリウム（１８０ｍｇ）およびテトラブチルアンモニウムハイドロゲンサルフェート（９０．４ｍｇ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）中、６０℃にて加熱溶解し、ジエチル［２，３，４−トリフルオロ［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アニリノ］メチレンマロネート（１ｇ，９９．８％ｅｅ）およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル（１２０ｍｇ）のＤＭＦ溶液（５ｍｌ）を加えた。そのままの温度にて、２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、黄色油状物質として標題化合物を８５２ｍｇ（９９．８％ｅｅ）得た。なお、各種スペクトルデータは、特許第２７６９１７４号記載のものと一致した。
実施例７４：ジエチル［（３Ｓ）−７，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２Ｈ−［１，４］ベンゾオキサジン−４−イル］メチレンマロネート
水酸化カリウム（１８０ｍｇ）およびベンジルトリメチルアンモニウムクロリド（４９．５ｍｇ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）中、７０℃にて 加熱溶解し、ジエチル［２，３，４−トリフルオロ［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アニリノ］メチレンマロネート（１ｇ，９９．８％ｅｅ）およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル（１２０ｍｇ）のＤＭＦ溶液（５ｍｌ）を加えた。そのままの温度にて、４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、黄色油状物質として標題化合物を８７１ｍｇ（９９．８％ｅｅ）得た。なお、各種スペクトルデータは、特許第２７６９１７４号記載のものと一致した。
実施例７５：ジエチル［（３Ｓ）−７，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２Ｈ−［１，４］ベンゾオキサジン−４−イル］メチレンマロネート
水酸化カリウム（１８０ｍｇ）およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（６０．７ｍｇ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）中、６０℃にて加熱溶解し、ジエチル［２，３，４−トリフルオロ［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アニリノ］メチレンマロネート（１ｇ，９９．８％ｅｅ）およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル（１２０ｍｇ）のＤＭＦ溶液（５ｍｌ）を加えた。そのままの温度にて、７時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、黄色油状物質として標題化合物を８９９ｍｇ（９９．８％ｅｅ）得た。なお、各種スペクトルデータは、特許第２７６９１７４号記載のものと一致した。
実施例７６：ジエチル［（３Ｓ）−７，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２Ｈ−［１，４］ベンゾオキサジン−４−イル］メチレンマロネート
室温にて、ＫＯＨ（３３０ｍｇ）およびテトラヘキシルアンモニウムクロリド（１９０．１ｍｇ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解し、（２Ｓ）−２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロパノール（１ｇ，９９．８％ｅｅ）およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル（２．０９ｇ）のＤＭＦ溶液（５ｍｌ）を加え、１時間攪拌した。次いで，６０℃に昇温し，ＫＯＨ（３３０ｍｇ）およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル（１２０ｍｇ）のＤＭＦ溶液（５ｍｌ）を加えた。そのままの温度にて、５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、黄色油状物質として標題化合物を１．３７ｇ（９９．８％ｅｅ）得た。なお、各種スペクトルデータは、特許第２７６９１７４号記載のものと一致した。
実施例７７：ジエチル［（３Ｓ）−７，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２Ｈ−［１，４］ベンゾオキサジン−４−イル］メチレンマロネート
室温にて、ＫＯＨ（３３０ｍｇ）およびテトラブチルアンモニウムハイドロゲンサルフェート（８２．７ｍｇ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解し、（２Ｓ）−２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロパノール（１ｇ，９９．８％ｅｅ）およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル（２．０９ｇ）のＤＭＦ溶液（５ｍｌ）を加え、１時間攪拌した。次いで，６０℃に昇温し，ＫＯＨ（３３０ｍｇ）およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル（１２０ｍｇ）のＤＭＦ溶液（５ｍｌ）を加えた。そのままの温度にて、５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、黄色油状物質として標題化合物を１．３ｇ（９９．８％ｅｅ）得た。なお、各種スペクトルデータは、特許第２７６９１７４号記載のものと一致した。
実施例７８：（３Ｓ）−（＋）−７，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２Ｈ−［１，４］ベンゾオキサジン
ＤＭＦ（２ｍｌ）にソジウムハイドライド（３９ｍｇ）を加えオイルバスで６０℃に加熱した後、実施例５１で得られた化合物（１００ｍｇ）のＤＭＦ溶液を滴下し、１時間攪拌した。通常の後処理をした後、カラムクロマトグラフィーに付し、標題化合物６０ｍｇ（６６％）を得た。ＨＰＬＣによる光学純度は＞９４％ｅｅであった。各種スペクトルデータは別途合成した標品と一致した。
実施例７９：（３Ｓ）−（＋）−７，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２Ｈ−［１，４］ベンゾオキサジン
ＤＭＦ（２ｍｌ）に、氷冷下、カリウムターシャリーブトキシド（１１０ｍｇ）を加え、実施例５１で得られた化合物（１００ｍｇ）のＤＭＦを滴下し、３０分攪拌した。通常の後処理をした後、カラムクロマトグラフィーに付し、標題化合物７２ｍｇ（７９％）を得た。ＨＰＬＣによる光学純度は＞９４％ｅｅであった。各種スペクトルデータは別途合成した標品と一致した。
実施例８０：（３Ｓ）−７，８−ジフルオロ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］ベンゾオキサジン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
ナトリウム ターシャリーブトキシド（ｔ−ＢｕＯＮａ；７４８ｍｇ）にＤＭＡｃ（８ｍｌ）を加え、８０℃で加熱溶解し、そのままの温度にて、（２Ｓ）−２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロパノール（１．０ｇ；９９．８％ｅｅ）のＤＭＡｃ（２ｍｌ）溶液を加えた。３０分攪拌し放冷後、室温にて水（３０ｍｌ）添加し、酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ；２０ｍｌ）にて３回抽出した。抽出した有機層を減圧濃縮し、得られた溶液をｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（９２７．５ｍｇ）のＡｃＯＥｔ（１０ｍｌ）溶液中へ滴下した。室温にてさらに１時間攪拌した後、ＡｃＯＥｔ（７ｍｌ）で洗浄しながら結晶を濾取した。得られた湿体を減圧乾燥し、標題化合物（１．６ｇ）を白色結晶として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．４３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．３４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），３．８５−３．８９（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．１７（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．３２（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．８９（ｍ，１Ｈ）
融点：１３１−１３３℃（分解点）
元素分析：Ｃ１６Ｈ１７Ｆ２ＮＯ４Ｓとして；
計算値：Ｃ，５３．７７；Ｈ，４．７９；Ｎ，３．９２％
実測値：Ｃ，５３．８０；Ｈ，４．８１；Ｎ，３．８６％
実施例８１：（３Ｓ）−７，８−ジフルオロ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］ベンゾオキサジン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
カリウムターシャリーブトキシド（ｔ−ＢｕＯＫ；１．２４ｇ）にＤＭＦ（１８ｍｌ）を加え、８０℃で加熱溶解し、そのままの温度にて、（２Ｓ）−２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロパノール（１．０ｇ，９９．８％ｅｅ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を加えた。３０分攪拌し放冷後、室温にて水（４０ｍｌ）添加し、ＡｃＯＥｔ（２０ｍｌ）にて３回抽出した。抽出した有機層を減圧濃縮し、得られた溶液をｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（９２７．５ｍｇ）のＡｃＯＥｔ（１０ｍｌ）溶液中へ適下した。室温にてさらに１時間攪拌し、ＡｃＯＥｔ（７ｍｌ）で洗浄しながら結晶を濾取した。得られた結晶を減圧乾燥し、標題化合物（１．３９ｇ）を白色結晶として得た。なお、各種スペクトルデータは実施例８０で得たものと一致した。
実施例８２：（３Ｓ）−７，８−ジフルオロ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］ベンゾオキサジン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
水素化ナトリウム（ＮａＨ；２６２ｍｇ）にＤＭＦ（１８ｍｌ）を加え、８０℃で加熱溶解し、そのままの温度にて、（２Ｓ）−２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロパノール（１．０ｇ，９９．８％ｅｅ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を加えた。３０分攪拌し放冷後、室温にて水（４０ｍｌ）添加し、ＡｃＯＥｔ（２０ｍｌ）にて３回抽出した。抽出した有機層を減圧濃縮し、得られた溶液をｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（９２７．５ｍｇ）のＡｃＯＥｔ（１０ｍｌ）溶液中へ適下した。室温にてさらに１時間攪拌し、ＡｃＯＥｔ（７ｍｌ）で洗浄しながら結晶を濾取した。得られた結晶を減圧乾燥し、標題化合物（１．１４ｇ）を白色結晶として得た。なお、各種スペクトルデータは実施例８０で得たものと一致した。
実施例８３：（３Ｓ）−７，８−ジフルオロ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］ベンゾオキサジン
（３Ｓ）−７，８−ジフルオロ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］ベンゾオキサジン・ｐ−トルエンスルホン酸塩（１ｇ）をＡｃＯＥｔ（１０ｍｌ）中に懸濁させた後、炭酸水素ナトリウム水溶液（ＮａＨＣＯ３；１０ｍｌ）を加えた。室温にて１時間攪拌した後、ＡｃＯＥｔにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し、標題化合物（５１６ｍｇ，９９．８％ｅｅ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１６（ｓ，３Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），６．２８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，４．７，８．９Ｈｚ），６．５０−６．８０（ｍ，１Ｈ）
実施例８４：（３Ｓ）−７，８−ジフルオロ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］ベンゾオキサジン・メタンスルホン酸塩
ｔ−ＢｕＯＮａ（７４８ｍｇ）にＤＭＡｃ（８ｍｌ）を加え、８０℃で加熱溶解し、そのままの温度にて、（２Ｓ）−２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロパノール（１．０ｇ，９９．８％ｅｅ）のＤＭＡｃ（２ｍｌ）溶液を加えた。３０分攪拌し放冷後、室温にて水（３０ｍｌ）添加し、ＡｃＯＥｔ（２０ｍｌ）にて３回抽出した。有機層をあわせて減圧濃縮し、得られた溶液をメタンスルホン酸（４６８．４ｍｇ）のＡｃＯＥｔ（５ｍｌ）溶液中へ添加した。さらに室温にて１時間攪拌し、ＡｃＯＥｔ（５ｍｌ）で洗浄しながら結晶を濾取した。得られた湿体を減圧乾燥し、標題化合物（９６０．４ｍｇ）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：１．４５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．６８（ｓ，３Ｈ），３．８９−３．９３（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９，１２．２Ｈｚ）），４．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７，１１．９Ｈｚ），６．９６−７．１５（ｍ，２Ｈ）
融点：１３１−１３３℃（分解点）
元素分析：Ｃ１０Ｈ１３Ｆ２ＮＯ４Ｓとして；
計算値：Ｃ，４２．７０；Ｈ，４．６６％；Ｎ，４．９８％
実測値：Ｃ，４２．７０；Ｈ，４．６６％；Ｎ，４．９２％
実施例８５：（３Ｓ）−７，８−ジフルオロ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］ベンゾオキサジン・メタンスルホン酸塩
ｔ−ＢｕＯＫ（１．２４ｇ）にＤＭＦ（１８ｍｌ）を加え、８０℃で加熱溶解し、そのままの温度にて、（２Ｓ）−２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロパノール（１．０ｇ，９９．８％ｅｅ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を加えた。３０分攪拌し放冷後、室温にて水（３０ｍｌ）添加し、ＡｃＯＥｔ（２０ｍｌ）にて３回抽出した。有機層をあわせて減圧濃縮し、得られた溶液をメタンスルホン酸（４６８．４ｍｇ）のＡｃＯＥｔ（５ｍｌ）溶液中へ添加した。さらに室温にて１時間攪拌し、ＡｃＯＥｔ（５ｍｌ）で洗浄しながら結晶を濾取した。得られた湿体を減圧乾燥し、標題化合物（８７５ｍｇ）を白色結晶として得た。なお、各種スペクトルデータは実施例８４で得たものと一致した。
実施例８６：（３Ｓ）−７，８−ジフルオロ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］ベンゾオキサジン・メタンスルホン酸塩
ＮａＨ（２６２ｍｇ）にＤＭＦ（１８ｍｌ）を加え、８０℃で加熱溶解し、そのままの温度にて（２Ｓ）−２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロパノール（１．０ｇ，９９．８％ｅｅ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を加えた。３０分攪拌し放冷後、室温にて水（３０ｍｌ）添加し、ＡｃＯＥｔ（２０ｍｌ）にて３回抽出した。有機層をあわせて減圧濃縮し、得られた溶液をメタンスルホン酸（４６８．４ｍｇ）のＡｃＯＥｔ（５ｍｌ）溶液中へ添加した。さらに室温にて１時間攪拌し、ＡｃＯＥｔ（５ｍｌ）で洗浄しながら結晶を濾取した。得られた湿体を減圧乾燥し、標題化合物（８９４ｍｇ）を白色結晶として得た。なお、各種スペクトルデータは実施例８４で得たものと一致した。
実施例８７：（３Ｓ）−７，８−ジフルオロ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］ベンゾオキサジン
（３Ｓ）−７，８−ジフルオロ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］ベンゾオキサジン・ｐ−トルエンスルホン酸塩（１ｇ）をＡｃＯＥｔ（１０ｍｌ）中に懸濁させた後、ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）を加えた。室温にて１時間攪拌した後、ＡｃＯＥｔにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し、標題化合物（６４５．２ｍｇ，９９．８％ｅｅ）を黄色油状物として得た。なお、各種スペクトルデータは実施例８３で得たものと一致した。
実施例８８：（３Ｓ）−７，８−ジフルオロ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］ベンゾオキサジン・（±）−カンファースルホン酸塩
ｔ−ＢｕＯＮａ（７４８ｍｇ）にＤＭＡｃ（８ｍｌ）を加え、８０℃で加熱溶解し、そのままの温度にて、（２Ｓ）−２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロパノール（１．０ｇ，９９．８％ｅｅ）のＤＭＡｃ（２ｍｌ）溶液を加えた。３０分攪拌溶解し放冷後、室温にて水（３０ｍｌ）添加し、ＡｃＯＥｔ（２０ｍｌ）にて３回抽出した。有機層をあわせて減圧濃縮し、得られた溶液を（±）−カンファースルホン酸（１．１３７ｇ）の５％ＥｔＯＨ（エタノール）／ＡｃＯＥｔ（７ｍｌ）溶液中に添加した。さらに室温にて１時間攪拌し、ＡｃｏＥｔ（７ｍｌ）で洗浄しながら結晶を濾取した。得られた湿体を減圧乾燥し、標題化合物（１．８ｇ）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：０．６１３（ｓ，３Ｈ），０．８４７（ｓ，３Ｈ），１．３６−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．５５−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ），１．９８−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），３．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），３．８５−３．９７（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，１２．２Ｈｚ），４．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７，１１．９Ｈｚ），６．４９−７．１９（ｍ，２Ｈ）
融点：２３２−２３６℃（分解点）
元素分析：Ｃ１９Ｈ２５Ｆ２ＮＯ５Ｓとして；
計算値：Ｃ，５４．６６；Ｈ，６．０４；Ｎ，３．３６％
実測値：Ｃ，５４．６３；Ｈ，６．０４；Ｎ，３．２９％
実施例８９：（３Ｓ）−７，８−ジフルオロ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］ベンゾオキサジン・（±）−カンファースルホン酸塩
ｔ−ＢｕＯＫ（１．２４ｇ）にＤＭＦ（１８ｍｌ）を加え、８０℃で加熱溶解し、そのままの温度にて、（２Ｓ）−２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロパノール（１．０ｇ，９９．８％ｅｅ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を加えた。３０分攪拌溶解し放冷後、室温にて水（３０ｍｌ）添加し、ＡｃＯＥｔ（２０ｍｌ）にて３回抽出した。有機層をあわせて減圧濃縮し、得られた溶液を（±）−カンファースルホン酸（１．１３７ｇ）の５％ＥｔＯＨ／ＡｃｏＥｔ（７ｍｌ）溶液中に添加した。さらに室温にて１時間攪拌し、ＡｃＯＥｔ（７ｍｌ）で洗浄しながら結晶を濾取した。得られた湿体を減圧乾燥し、標題化合物（１．７２ｇ）を白色結晶として得た。なお、各種スペクトルデータは実施例８８で得たものと一致した。
実施例９０：（３Ｓ）−７，８−ジフルオロ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］ベンゾオキサジン・（±）−カンファースルホン酸塩
ＮａＨ（２４２ｍｇ）にＤＭＦ（１８ｍｌ）を加え、８０℃で加熱溶解し、そのままの温度にて、（２Ｓ）−２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロパノール（１．０ｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を加えた。３０分攪拌溶解し放冷後、室温にて水（３０ｍｌ）添加し、ＡｃＯＥｔ（２０ｍｌ）にて３回抽出した。有機層をあわせて減圧濃縮し、得られた溶液を（±）−カンファースルホン酸（１．１３７ｇ）の５％ＥｔＯＨ／ＡｃＯＥｔ（７ｍｌ）溶液中に添加した。さらに室温にて１時間攪拌し、ＡｃＯＥｔ（７ｍｌ）で洗浄しながら結晶を濾取した。得られた湿体を減圧乾燥し、標題化合物（１．４１ｇ）を白色結晶として得た。なお、各種スペクトルデータは実施例８８で得たものと一致した。
実施例９１：（３Ｓ）−７，８−ジフルオロ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］ベンゾオキサジン
（３Ｓ）−７，８−ジフルオロ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］ベンゾオキサジン・ｐ−トルエンスルホン酸塩（１ｇ）をＡｃＯＥｔ（１０ｍｌ）中に懸濁させた後、ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）を加えた。室温にて１時間攪拌した後、ＡｃＯＥｔにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し、標題化合物（４３８．９ｍｇ，９９．８％ｅｅ）を黄色油状物として得た。なお、各種スペクトルデータは実施例８３で得たものと一致した。
実施例９２：ジエチル［（３Ｓ）−７，８−ジフルオロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］ベンゾオキサジン−４−イル］メチレンマロネート
ＤＭＦ（２．５ｍｌ）に、氷冷下、カリウムターシャリーブトキシド（７５ｍｇ）を加え、実施例７８で得られた化合物（１００ｍｇ）およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル（２３３ｍｇ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液を滴下し、２時間攪拌した。通常の後処理をした後、カラムクロマトグラフィーに付し、油状の標題化合物１５３ｍｇ（８８％）を得た。得られた化合物の物理定数は特許第２７６９１７４号記載のものと一致した。
実施例９３：ジエチル［（３Ｓ）−７，８−ジフルオロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］ベンゾオキサジン−４−イル］メチレンマロネート
（３Ｓ）−７，８−ジフルオロ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］ベンゾオキサジン１．２０ｇ（９９．８％ｅｅ）をトルエン０．５ｍｌに溶解し、エトキシメチレンマロン酸ジエチル（１．９２ｇ）を加え、１２０にて３０分間攪拌後、減圧下、１４０℃にて３０分間攪拌した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、黄色油状物質として標題化合物２．１９ｇ（９９．８％ｅｅ）を得た。得られた化合物の物理定数は特許第２７６９１７４号記載のものと一致した。
実施例９４：２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）プロピル ４−ニトロベンゾエート
２−ヒドロキシプロピル ４−ニトロベンゾエート（２２５ｍｇ）をジクロロメタン（１ｍｌ）に攪拌溶解し、−５０℃にて無水トリフルオロメタンスルホン酸（３３９ｍｇ）をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解した溶液を加えた。同温で３０分攪拌した後、０℃にてジクロロメタンを減圧留去した。残留物をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解した後、２，３，４−トリフルオロアニリン（１４７．１ｍｇ）をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解した溶液を０℃にて滴下し、同温にて３０分攪拌した。その溶液にジクロロメタン（１０ｍｌ）を添加し、水（１０ｍｌ）で洗浄した。そのジクロロメタン層を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにて分離精製を行って、黄色結晶の標題化合物を１５９．４ｍｇ（４５％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３８（ｄ，６．６Ｈｚ，３Ｈ），３．７６−３．９２（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１１．２Ｈｚ，１Ｈ）６．４６−６．５５（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．８８（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．９Ｈｚ，２Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．９Ｈｚ，１Ｈ）
実施例９５：２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）プロパノール
２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）プロピル ４−ニトロベンゾエート（５０ｍｇ）、水酸化カリウム（１１．８ｍｇ）、メタノール（２ｍｌ）を加え攪拌溶解し室温にて１８時間攪拌した。メタノールを減圧留去した後、クロロホルム（５ｍｌ）、水（５ｍｌ）を加え、分液を行った。クロロホルム層を濃縮し、シリカゲルクロマログラフィーにより精製分離して、無色オイル状の標題化合物を１９．８ｍｇ（６９．１％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），３．５５−３．７４（ｍ，４Ｈ），６．３−６．５（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．８７（ｍ，１Ｈ）
実施例９６：２−ヒドロキシプロピル ４−ニトロベンゾエート
２−ヒドロキシプロパノール（４．５７ｇ）をトルエン（８０ｍｌ）に攪拌溶解し、０℃にてトリエチルアミン（６．６８ｇ）を滴下した。３０分同温で攪拌後、ｐ−ニトロベンゾイルクロリド（１１．４ｇ）をトルエン（１２ｍｌ）に溶解した溶液を徐々に加えた。室温に昇温し２時間攪拌した後、ジクロロメタン（５０ｍｌ）を添加し、析出した結晶を溶解させた。溶液を希炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で洗浄後、塩酸水溶液（０．５ｍｏｌ／ｌ）で更に洗浄した。得られた有機層を濃縮し、残留物をトルエン（４５ｍｌ）に加熱溶解した後、室温で放冷晶析した。析出した結晶を濾取、減圧乾燥して、黄色結晶の標題化合物を６．９０ｇ（５１％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３２（ｄ，３．６Ｈｚ，３Ｈ），４．２４−４．４２（ｍ，３Ｈ），８．２２−８．３３（ｍ，４Ｈ）
実施例９７：（３Ｓ）−（−）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチルエステル
Ｓ−（−）−７，８−ジフルオロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］ベンゾオキサジン（１５．８ｇ）に、ジエチル エトキシメチレンマロネート（２４．０ｇ）を加え、減圧下に１３０〜１４０℃で１時間攪拌した。冷後、反応液を無水酢酸（５０ｍｌ）に溶解し、氷冷撹拌下これに無水酢酸−濃硫酸（２：１，Ｖ／Ｖ）混合液（８０ｍｌ）を少量ずつ滴加した。室温で１時間攪拌後、浴温５０〜６０℃で３０分撹拌した。反応液に氷水を加えた後、粉末の炭酸カリウムを加えて中和しクロロホルムで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、芒硝乾燥した。クロロホルムを留去し、残留物にジエチルエーテルを加え、結晶を濾取して標記の化合物２０．０ｇを得た。
融点：２５７〜２５８℃［α］Ｄ＝−６８．１°（ｃ＝０．２５０，酢酸）
実施例９８：（３Ｓ）−（−）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸
上記で得たエステル体（１９．５ｇ）を酢酸（１５０ｍｌ）に溶解し、濃塩酸（４００ｍｌ）を加え３時間還流した。冷後析出晶を濾取し、水、エタノール、ジエチルエーテルで順次洗浄し乾燥して標記のカルボン酸１６．２ｇを得た。
融点＞３００℃［α］Ｄ＝−６５．６°（ｃ＝０．９８５，ＤＭＳＯ）
実施例９９：（３Ｓ）−（−）−９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（レボフロキサシン）
上記で得たカルボン酸（１４．３ｇ）をジエチルエーテル（６００ｍｌ）に懸濁し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテルコンプレックス（７０ｍｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。上澄を傾瀉で除去し、残留物にジエチルエーテルを加えて濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後乾燥した。このものをジメチルスルホキシド（１００ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（１４．２ｍｌ）およびＮ−メチルピペラジン（７．３ｍｌ）を加え室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物にジエチルエーテルを加え、濾取した黄色粉末を９５％メタノール（４００ｍｌ）に懸濁し、トリエチルアミン（２５ｍｌ）を加え、２５時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残留物を１０％塩酸（５００ｍｌ）に溶解し、クロロホルムで３回洗浄後水酸化ナトリウム水溶液（４ｍｏｌ／ｌ）でｐＨ１１とし、再び塩酸（１ｍｏｌ／ｌ）でｐＨ７．３に調整してクロロホルム（２０００ｍｌ×３）で抽出、芒硝乾燥した。クロロホルムを留去し、得られた結晶性固体をエタノール−ジエチルエーテルより再結晶し、標記の化合物（レボフロキサシン）１２．０ｇを得た。
融点：２２６〜２３０℃（分解）
［α］Ｄ＝−７６．９°（ｃ＝０．６５５，ＮａＯＨ（０．０５ｍｏｌ／ｌ））
実施例１００：（３Ｓ）−（−）−９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（レボフロキサシン）
Ｓ−（−）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド−［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（２８１ｍｇ）をジエチルエーテル（３０ｍｌ）に懸濁し、室温攪拌下、大過剰の三フッ化ホウ素ジエチルエーテルコンプレックスを加えて、４５分間反応させた。沈殿物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後減圧乾燥してホウ素キレート体を得た。
分解点＞３００℃［α］Ｄ＝−９．４°（ｃ＝０．４９０，ＤＭＳＯ）
元素分析：Ｃ１３Ｈ８ＢＦ４ＮＯ４として；
計算値：Ｃ，４７．４６；Ｈ，２．４６；Ｎ，４．２６
分析値：Ｃ，４７．６８；Ｈ，２．５９；Ｎ，４．３２
このキレート体（３１０ｍｇ）をジメチルスルホキシド（６ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０．３２ｍｌ）およびＮ−メチルピペラジン（０．１３ｍｌ）を加え、室温で１７時間攪拌した後減圧乾固した。残留物をジエチルエーテルで洗浄した後、トリエチルアミン（０．５ｍｌ）を含む９５％エタノール（２０ｍｌ）に溶解して８時間加熱還流した。冷後減圧乾固して得た残留物を、希塩酸（５％）に溶解してクロロホルムと振り分け、水層を水酸化ナトリウム（１ｍｏｌ／ｌ）でｐＨ１１とし、次いで塩酸（１ｍｏｌ／ｌ）でｐＨ７．４に調整した。これをクロロホルム（５０ｍｌ×３）で抽出して芒硝乾燥後クロロホルムを留去し、得た粉末をエタノール−ジエチルエーテルより再結晶し、透明微針晶の標記の化合物１２０ｍｇを得た。
融点：２２５〜２２７℃（分解）
元素分析：Ｃ１８Ｈ２０ＦＮ３Ｏ４・１／２Ｈ２Ｏとして；
計算値：Ｃ，５８．３７；Ｈ，５．７２；Ｎ，１１．３５
分析値：Ｃ，５８．１７；Ｈ，５．５８；Ｎ，１１．２７
実施例１０１：（３Ｓ）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸ボロンジフルオリドキレート錯体
（Ｓ）−ジエチル（７，８−ジフルオロ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］ベンゾオキサジン−４−イル）メチレンマロネート（２ｇ）および無水酢酸（２ｍｌ）を混合して１４０℃にて４７％三フッ化ホウ素・テトラヒドロフラン錯体（０．８ｍｌ）を加え、そのままの温度で１時間加熱攪拌した。生成する低沸点物を留去した後に反応液を室温までに冷却する。反応混合物にアセトン（１０ｍｌ）を加えてそのままの温度で３０分攪拌した。析出した結晶を集めてアセトンで洗浄し、標記の化合物１．５５ｇを得た。
実施例１０２：（３Ｓ）−（−）−９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（レボフロキサシン）
Ｓ−（−）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド−［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（２１ｍｇ）およびＮ−メチルピペラジン（３０ｍｇ）を無水ジメチルスルホキシド（３ｍｌ）に溶解し，１３０〜１４０℃で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物にエタノール（２ｍｌ）を加え、析出した固体を濾取して少量のエタノールおよびエーテルで順次洗浄した。得られた粉末１４ｍｇを、シリカゲル５ｇのカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール−水（７：３：１）の下層溶液で溶出させてＳ−（−）−９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸を得た。また、上記濾取母液を分取し、薄層クロマトグラフィ（シリカゲル、２０×２０ｃｍ、０．５ｍｍ）に付し、クロロホルム−メタノール−水（１５：３：１）の下層溶液で展開して精製した。両者を合わせ目的物１４ｍｇの結晶を得た。融点：２２０〜２２８℃（分解）
元素分析：Ｃ１８Ｈ２０ＦＮ３Ｏ４として；
計算値：Ｃ，５９．８２；Ｈ，５．５８；Ｎ，１１．６３
分析値：Ｃ，６０．０１；Ｈ，５．６９；Ｎ，１１．５３
ＭＳ（ｍ／ｅ）；３６１（Ｍ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．５４〜２．６０（４Ｈ，ｍ），３．４０〜３．４４（４Ｈ，ｍ），４．３５〜４．５２（３Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄ），８．６４（１Ｈ，ｓ）

Claims (13)

  1. 式
    Figure 2009173665
    で表される化合物の製造法であって、下記のＰｒｏｃｅｓｓ Ｈ１の方法によって式（ＶＩ−ａ）
    Figure 2009173665
    で表される化合物を得、この化合物を、三フッ化ホウ素化合物と処理して式
    Figure 2009173665
    で表されるホウ素キレート化合物に変換し、この化合物に４−メチルピペラジンを反応させて式
    Figure 2009173665
    で表される化合物とし、この化合物のホウ素キレートを切断除去する各プロセスからなることを特徴とする方法。
    Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｈ１：
    式
    Figure 2009173665
    または、式
    Figure 2009173665
    で表される化合物に、式
    ＣＨ３ＣＯＣＯＯＲ３
    で表される化合物を、金属触媒の存在下に水素ガス雰囲気下で、所望により脱水剤または酸の存在下において反応させて式（ＩＩＩ−１）
    Figure 2009173665
    で表される化合物を得、この化合物を下記のＭｅｔｈｏｄ １または２の方法；
    Ｍｅｔｈｏｄ １：
    式（ＩＩＩ−１）で表される化合物において、Ｒ3が水素原子でない化合物であるときは、該化合物をエステル不斉加水分解能を有する酵素、微生物の培養液、該微生物菌体、または該微生物菌体処理物で処理し、この処理の後に処理液から単離採取する方法。
    Ｍｅｔｈｏｄ ２
    式（ＩＩＩ−１）で表される化合物において、Ｒ3が水素原子である化合物であるときは、該化合物を光学活性有機塩基と反応させて光学分割する方法。
    によって、式
    Figure 2009173665
    で表されるカルボン酸化合物を得、この化合物を式
    Ｒ７−ＯＨ
    で表されるアルコールの存在下でエステル化して式
    Figure 2009173665
    で表されるエステル化合物とし、この化合物を還元して式（ＩＶ−ａ）
    Figure 2009173665
    で表される化合物とし、この化合物を塩基存在下に処理して式（ＶＩＩ−ａ）
    Figure 2009173665
    で表される化合物を得、この化合物に式
    Figure 2009173665
    で表される化合物を反応させる方法。
    ［上記の各式中、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は、各々独立してハロゲン原子を表し、Ｒ3は、水素原子またはカルボキシル基の保護基を表し、Ｒ5およびＲ6は、各々独立して炭素数１から６のアルキル基を表し、Ｒ７は、カルボキシル基の保護基を表し、Ｙは、炭素数１から６のアルコキシ基、ハロゲン原子、またはジアルキルアミノ基（このアルキル基は炭素数１から６のアルキル基でよく、両者は同一でも異なっていてもよい。）を表す。］
  2. 式
    Figure 2009173665
    で表される化合物の製造法であって、下記のＰｒｏｃｅｓｓ Ｈ２の方法によって式（ＶＩ−ａ）
    Figure 2009173665
    で表される化合物を得、この化合物を、三フッ化ホウ素化合物と処理して式
    Figure 2009173665
    で表されるホウ素キレート化合物に変換し、この化合物に４−メチルピペラジンを反応させて式
    Figure 2009173665
    で表される化合物とし、この化合物のホウ素キレートを切断除去する各プロセスからなることを特徴とする方法。
    Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｈ２：
    式
    Figure 2009173665
    または、式
    Figure 2009173665
    で表される化合物に、式
    ＣＨ３ＣＯＣＯＯＲ３
    で表される化合物を、金属触媒の存在下に水素ガス雰囲気下で、所望により脱水剤または酸の存在下において反応させて式（ＩＩＩ−１）
    Figure 2009173665
    で表される化合物を得、この化合物のうちのエステル化合物をエステル不斉加水分解能を有する酵素、微生物の培養液、該微生物菌体、または該微生物菌体処理物で処理し、この処理液から単離採取することによって、式
    Figure 2009173665
    で表されるエステル化合物を得、この化合物を還元して式（ＩＶ−ａ）
    Figure 2009173665
    で表される化合物とし、この化合物を塩基存在下に処理して式（ＶＩＩ−ａ）
    Figure 2009173665
    で表される化合物を得、この化合物に式
    Figure 2009173665
    で表される化合物を反応させる方法。
    ［上記の各式中、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は、各々独立してハロゲン原子を表し、Ｒ3は、水素原子またはカルボキシル基の保護基を表し、Ｒ5およびＲ6は、各々独立して炭素数１から６のアルキル基を表し、Ｙは、炭素数１から６のアルコキシ基、ハロゲン原子、またはジアルキルアミノ基（このアルキル基は炭素数１から６のアルキル基でよく、両者は同一でも異なっていてもよい。）を表す。］
  3. 式
    Figure 2009173665
    で表される化合物の製造法であって、次に示すＰｒｏｃｅｓｓ Ｊの方法によって式（ＶＩ−ａ）
    Figure 2009173665
    で表される化合物を得、この化合物を、三フッ化ホウ素化合物と処理して式
    Figure 2009173665
    で表されるホウ素キレート化合物に変換し、この化合物に４−メチルピペラジンを反応させて式
    Figure 2009173665
    で表される化合物とし、この化合物のホウ素キレートを切断除去する各プロセスからなることを特徴とする方法。
    Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｊ：
    式
    Figure 2009173665
    で表される化合物に、式
    ＣＨ３ＣＯＣＯＯＲ３
    で表される化合物を反応させて、式
    Figure 2009173665
    で表される化合物を得、この化合物を不斉還元して式（ＩＩＩ−１−ａ）
    Figure 2009173665
    で表される化合物を得、この化合物を還元して式（ＩＶ−ａ）
    Figure 2009173665
    で表される化合物とし、この化合物を塩基存在下に処理して式（ＶＩＩ−ａ）
    Figure 2009173665
    で表される化合物を得、この化合物に式
    Figure 2009173665
    で表される化合物を反応させる方法。
    ［上記の各式中、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は、各々独立してハロゲン原子を表し、Ｒ3は、水素原子またはカルボキシル基の保護基を表し、Ｒ5およびＲ6は、各々独立して炭素数１から６のアルキル基を表し、Ｒ７は、カルボキシル基の保護基を表し、Ｙは、炭素数１から６のアルコキシ基、ハロゲン原子、またはジアルキルアミノ基（このアルキル基は炭素数１から６のアルキル基でよく、両者は同一でも異なっていてもよい。）を表す。］
  4. Ｍｅｔｈｏｄ １が、式（ＩＩＩ−１）
    Figure 2009173665
    で表される化合物のうちのエステル化合物を、エステル不斉加水分解能を有する酵素、微生物の培養液、該微生物菌体、または該微生物菌体処理物の存在下に処理し、この処理液から、式
    Figure 2009173665
    で表される化合物を分離除去することを特徴とする、式
    Figure 2009173665
    で表されるカルボン酸化合物の製造法である請求項１に記載の製造法。
    （上記の各式中、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は、各々独立してハロゲン原子を表し、Ｒ3は、水素原子またはカルボキシル基の保護基を表す。）
  5. 式（ＩＩＩ−１−ａ）
    Figure 2009173665
    で表される化合物のうちのエステル化合物の製造法が、式（ＩＩＩ−１）
    Figure 2009173665
    で表される化合物のうちのエステル化合物を、エステル不斉加水分解能を有する酵素、微生物の培養液、該微生物菌体、または該微生物菌体処理物の存在下に処理し、この処理液から、式
    Figure 2009173665
    で表されるカルボン酸化合物を分離除去することを特徴とする方法である請求項２に記載の製造法。
    （上記の各式中、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は、各々独立してハロゲン原子を表し、Ｒ3は、水素原子またはカルボキシル基の保護基を表す。）
  6. Ｍｅｔｈｏｄ ２が、式
    Figure 2009173665
    （式中、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は、各々独立してハロゲン原子を意味する。）
    で表される２−（２，３，４―トリハロゲノアニリノ）−プロピオン酸を光学活性有機塩基と処理し、２−（２，３，４―トリハロゲノアニリノ）−プロピオン酸の一方の光学異性体と光学活性有機塩基とのジアステレオマー塩を得、次いで該ジアステレオマー塩を酸処理する請求項１に記載の製造法。
  7. 光学活性有機塩基が式
    Figure 2009173665
    （式中、Ａｒｙｌは、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルバモイル基、炭素数１から６のアルキル基、または炭素数１から６のアルコキシ基を有することもあるアリール基を意味し、
    Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、
    （１）ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のハロゲノアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、ニトロ基、カルバモイル基、もしくはシアノ基を有していてもよいフェニル基、
    （２）ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のハロゲノアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、ニトロ基、カルバモイル基、もしくはシアノ基を有していてもよいベンジル基、
    （３）炭素数１から６のアルキル基、または
    （４）水素原子を意味する。）
    で表される化合物である請求項６に記載の製造法。
  8. 式（ＩＩＩ−１−ａ）
    Figure 2009173665
    または式
    Figure 2009173665
    で表される化合物の還元が、非プロトン性溶媒中、アルコールの存在下に、水素化ホウ素金属化合物を反応させる条件である請求項１から７のいずれか一項に記載の製造法。
    （式中、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は、各々独立してハロゲン原子を表し、Ｒ3は、水素原子またはカルボキシル基の保護基を表し、Ｒ７は、カルボキシル基の保護基を表す。）
  9. Ｘ1およびＸ2がいずれもフッ素原子である請求項１から８のいずれか一項に記載の製造法。
  10. 三フッ化ホウ素化合物が、三フッ化ホウ素とエーテル化合物からなる三フッ化ホウ素化合物である請求項１から９のいずれか一項に記載の製造法。
  11. 三フッ化ホウ素化合物が、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体または三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体である請求項１０に記載の製造法。
  12. ４−メチルピペラジンの反応が、トリアルキルアミン存在下の反応である請求項１から１０のいずれか一項に記載の製造法。
  13. トリアルキルアミンがトリエチルアミンまたはトリブチルアミンである請求項１２に記載の製造法。
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2472240T3 (es) * 1999-09-08 2014-06-30 Daiichi Sankyo Company, Limited Procedimiento para la preparación de derivados de benzoxazina y de sus intermedios
WO2003028665A2 (en) * 2001-10-03 2003-04-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Methods for the purification of levofloxacin
US7425628B2 (en) * 2001-10-03 2008-09-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Methods for the purification of levofloxacin
US20090156577A1 (en) * 2004-09-09 2009-06-18 Benjamin Davis 7-amino alkylidenyl-heterocyclic quinolones and naphthyridones
CN100580009C (zh) * 2005-12-31 2010-01-13 四川东材科技集团股份有限公司 一种含硼苯并恶嗪树脂的制备方法
US7902227B2 (en) 2007-07-27 2011-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv. C-7 isoxazolinyl quinolone / naphthyridine derivatives useful as antibacterial agents
CN101659669B (zh) * 2009-09-04 2011-07-20 诚达药业股份有限公司 左旋氧氟沙星的制备方法
CN101768167B (zh) * 2010-01-15 2012-07-04 浙江东亚药业有限公司 左氧氟沙星的缩哌合成方法
CN101836993B (zh) 2010-05-20 2011-06-22 山东大学 2，3-二氢-3-羟甲基-6-氨基-[1，4]-苯并噁嗪在制备诱导胚胎干细胞向血管内皮细胞分化药物中的应用
CN103201624B (zh) 2010-08-05 2015-06-17 皇家飞利浦电子股份有限公司 包含心肌细胞的装置、制造方法和测量方法
CN103360409B (zh) * 2012-04-06 2016-02-10 天方药业有限公司 氧氟羧酸制备方法
CN105164220B (zh) * 2013-04-30 2017-11-03 3M创新有限公司 用于制备聚(苯并噁嗪)的方法
WO2016209063A2 (ko) * 2015-06-25 2016-12-29 고려대학교 산학협력단 평균 밀도 조절이 가능한 구조체 및 이를 이용한 물질 전환 및 선택적 결합 공정
US20180324299A1 (en) * 2017-05-08 2018-11-08 T-Mobile Usa, Inc. Network-controlled robocall and scam call handling
CN112877217B (zh) * 2020-12-10 2022-04-15 贵州大学 一种黄褐奈尼兹皮真菌菌株及其降解鸡毛中的用途

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS56417B2 (ja) * 1973-07-05 1981-01-08
JPS5829789A (ja) * 1981-08-17 1983-02-22 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ピリドベンズオキサジン誘導体
JPS5872588A (ja) * 1981-10-27 1983-04-30 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕−１，４−ベンゾオキサジン誘導体の製造法
ZA864518B (en) 1985-06-20 1987-03-25 Daiichi Seiyaku Co Optically active pyridobenzoxazine derivatives and intermediates thereof
NO166131C (no) * 1985-06-20 1991-06-05 Daiichi Seiyaku Co Analogifremgangsmaate for fremstilling av s(-)-pyridobenzoksazinforbindelser.
JPH0720946B2 (ja) 1985-10-11 1995-03-08 第一製薬株式会社 光学活性３−メチルベンゾオキサジン誘導体およびその製法
JP2573269B2 (ja) 1986-12-25 1997-01-22 第一製薬株式会社 光学活性ベンゾオキサジン
IE75342B1 (en) 1987-12-25 1997-08-27 Daiichi Seiyaku Co Propoxybenzene derivatives and process for preparing the same
JP2612327B2 (ja) 1987-12-25 1997-05-21 第一製薬株式会社 プロポキシベンゼン誘導体およびその製法
JP2769174B2 (ja) 1987-12-28 1998-06-25 第一製薬株式会社 縮合オキサジンの製法
ES2014560A6 (es) * 1988-12-30 1990-07-16 Marga Investigacion Proceso para la preparacion de un nuevo reactivo organo-sililpolifosforico y su aplicacion al proceso de sontesis de 3-carboxi-quinolonas o azaquinolonas y sus sales.
JP2771871B2 (ja) 1989-12-13 1998-07-02 第一製薬株式会社 光学活性プロポキシベンゼン誘導体の製法
KR920004385A (ko) * 1990-08-09 1992-03-27 와꾸나가 기스께 신규 삼환화합물 또는 그의 염, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 항균제
DE69206306T2 (de) * 1991-04-08 1996-06-13 Sumitomo Chemical Co Optisch aktive Sekundär-Aminverbindung, Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Sekundär-Aminverbindung und Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Carbonsäure durch die Verwendung dieser Verbindung.
KR0131914B1 (ko) * 1992-10-07 1998-04-17 조아퀸 가리데 센트멘나트 오플로옥사진, 레보플로옥사진과 이 유도체의 합성에 이용될 수 있는 벤조옥사진의 수득과정
CN1066136C (zh) * 1994-07-21 2001-05-23 中国医药研究开发中心 吡啶并苯并噁嗪衍生物的中间体及其制备方法
US5644056A (en) * 1995-06-07 1997-07-01 Hoechst Celanese Corporation Method of preparing 7,8-difluoro-2,3-dihydro-3-methyl-4H-1, 4-benzoxazine
WO1998022441A2 (en) * 1996-11-22 1998-05-28 Elan Pharmaceuticals, Inc. N-(aryl/heteroaryl) amino acid esters, pharmaceutical compositions, and methods for inhibiting beta-amyloid peptide and/or its synthesis
ES2472240T3 (es) * 1999-09-08 2014-06-30 Daiichi Sankyo Company, Limited Procedimiento para la preparación de derivados de benzoxazina y de sus intermedios

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