TWI248369B - Multi-lamellar emulsion for stabilizing dermatologically useful ingredients and external preparation utilizing the same - Google Patents

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Jae-Dong Shim
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1248369 94· 07. 05 第 90110061 號專利說 明書及申請專利範圍修正本 六、發明說明 【發明領域】 瘃 本發明係關於一種穩定皮膚使用成份之多層狀乳膠及使用 該乳膠之外部調劑，特別有關於該多層狀乳膠具有一極佳油脂 ‘ 組成比例供穩定親油性皮膚使用成份，及包含該親油性皮膚使 用成份之一外部調劑。 【先前技術】 φ 親油性皮膚使用成份包含維他命A (retinol)、不飽和脂肪酸 、維他命E (tocopherol)及其衍生物、脂溶性色素、維他命F等 ，係廣泛使用於改善及治療皮膚。但令人遺憾的是，這些親油 性皮膚使用成份在水溶液中或曝露於空氣時卻容易變得不穩定 此設法穩定該親油性皮膚使用成份，成爲化妝品及改善及 Ife皮膚之外部調劑的首要難題，而諸多穩定親油性皮膚使用 成份之方法皆以人爲方式來達成。 穩定親油性皮膚使用成份之方法大致分爲包覆法 (encapsulation)及使用乳化劑法。該包覆法強化或包覆該親油性' _ 皮膚使用成份，係利用膠原（collagen)、藻酸鹽(alginate)、瓊脂 (agar)、明膠(gelatin)、幾丁質（chitin)，或幾丁聚醣（chitosan)之 * 衍化物等物質，形成單層或雙層之小囊保護該使用成份，使其 -免於與水或空氣接觸，藉此達到穩定該親油性皮膚使用成份。 而該使用乳化劑法包含一方法，其在簡單的油溶於水型(o/w)或 水溶於油型（w/o)中，使用丁基化羥基甲苯（BHT，butylated hydroxytoluene)、生育酉分基乙酸(acetic tocopherol)，及 EDTA 螯 合物（EDTA chelate)等物質·，及包含另一方法，其使用卵磷脂 (lecithin)將g亥使用成份以多層狀小囊(muiti-lamella vesicle，MLV) 1248369 Η 07. 05第90HML號專利龙 明書及申請專利範凰j多正本 單位之型式傳遞。該包覆法提供該親油性皮膚使用成份一相對 較高之穩定性，但缺點係使用時容易產生不舒服感，以及必須 使小囊破裂。另一方面，該使用乳化劑法雖提供方便性及使用 上之舒服感，但其穩定性卻較差。 【發明槪要】 本發明之主要目的係提供一種多層狀乳膠，其具有一最佳 之油脂組成比例以供做爲穩定親油性皮膚使用成份之基礎，其 亦能提供使用上之舒服感及高穩定性，及能以較簡單方法製備 〇 本發明之另一目的係提供一種外部調劑以改善及治療皮膚 ，其使用多層狀乳膠供穩定親油性皮膚使用成份。 爲達成上述目的，本發明提供一多層狀乳膠(MLE)供穩定親 油性皮膚使用成份，該多層狀乳膠包含一脂肪成份、一油脂成 ，及一乳膠成份，該多層狀乳膠具有預定量之油脂組成比例 ，於下文詳細描述。 若無特殊限制時，本發明之脂肪成份較隹包含一類神經醯 胺（pseudo-ceramide)、膽固醇（cholesterol)及其衍生'物、高級脂 肪酸、高級脂肪醇，或其任何具有下列分子式1或2之混合物 。本發明之脂肪成份可包含角質細胞間之任何脂肪組成物。
[分子式1] K0 其中，心及心係6至22碳之直鏈狀或分支狀烷基。
[分子式 2] R^-CHOH
R2-CH-CONH(CH2)2OH 其中，心及R2係6至22碳之直鏈狀或分支狀烷基。 若無特殊限制時，本發明之油肪成份可包含飽和之烴類油 1248369 94. 07. 05 第 90110061 號聋 明書及申請專利範圍修正^ 脂，或不飽和之烴類油脂，或其任何混合物。該飽和之烴類油 脂可包含礦物油或合成油等，例如液態石臘（liquid paraffin)、 餐細（squalan)、凡士林（vaseline)、石臘（paraffin wax)或其他分 支狀烴類油脂。該不飽和之烴類油脂可包含天然油脂，例如動 物性油或植物性油皆可使用於本發明。本發明可單獨使用一種 油脂’或較佳使用數種不同油脂。該使用理由如下所述。當單 獨使用一種油脂製備該多層狀乳膠時，該飽和烴類油脂雖不足 以形成該多層狀乳膠，但卻有利於穩定該親油性皮膚使用成份 ，然而該不飽和烴類油脂中之三酸甘油酯型之天然油脂則有利 於該多層狀乳膠之形成，但穩定該親油性皮膚使用成份之能力 卻較差於該飽和烴類油脂。因此，使用不同油脂之混合物係較 有利於該多層狀乳膠及穩定該親油性皮膚使用成份。 $若無特殊限制時，本發明之乳膠成份較佳爲非離子性界面 W性劑，例如：聚氧乙烯脂肪酸酯(polyoxyethylene fatty acid ester) 、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯（polyoxyethylene glycerin fatty acid ester)、聚氧乙烯山梨酸脂肪酸酯(polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester)，甘油脂肪酸酯(glycerin fatty acid ester)，或其混合 物。 本發明之多層狀乳膠除上述成份外，也包含水及一增稠劑 (thickener) 〇 本發明之預定量油脂組成比例最佳爲滿足下列公式1之重 量含量値。 [公式1] 油脂組成比例=油脂成份含量/(乳膠成份含量+脂肪成 份含量）= 〇·3至1.0 本發明之多層狀乳膠或其外部調劑在穩定該親油性皮膚使 1248369 94. 07. 05 第 9(11 10061 號專利説 明書及申請專利範圍修正本 用成份方面之最佳油脂組成比例係介於0·3至1.0之間’較佳介 於0.5至0.8之間。
本發明之外部調劑係包含多層狀乳膠及親油性皮膚使用成 份之混合。若無特殊限制時’該親油性皮膚使用成份之較佳實 施例可包含：維他命A (retinol)及其衍生物、不飽和脂肪酸及 其衍生物、維他命F、維他命E (tocoPhero1)及其衍生物，及脂 溶性色素等。若無特殊限制時，維他命A之衍生物可包含：視 黃酸(retinic acid)、視黃酉荃(retinyl aldehyde)、視黃基乙酸（1^衍11；/1 acetate)、視黃基丙酸（retinyl propionate)、視黃基棕櫚酸（retinol palmitate)、視黃基油酸(retinyl oleate)，或視黃基亞麻酸(retinyl linolate)。若無特殊限制時，維他命E之衍生物可包含生育酚酯 類(tocopheryl ester)例如：生育酚基乙酸(tocopheryl acetate)，或 育酚基亞麻酸(tocopheryl linolate)。 本發明之親油性皮膚使用成份之添加量係佔該外部調劑總 重量的0.001至30重量百分比，較佳爲0.1至20重量百分比， 最佳爲0.2至10重量百分比。 以下敘述將提供製備本發明具有預定量油脂組成比例之多 層狀乳膠之方法。 該多層狀乳膠製備方法，其包含：將類神經醯胺(pseiido-ceramide)、膽固醇(cholesterol)及其衍生物、高級脂肪酸、高ί及 脂肪醇、聚醇(polyalcohol)，或其任何混合物等溶解於一般油脂 及一非離子性界面活性劑，均勻的混合這些成份，將溫純水加 入該混合物中以造成液相倒置乳化作用（phase inversion emulsification)，於乳化作用及均勻混合這些成份後立刻加入一 增稠劑(thickener)，及於室溫下冷卻該混合物。若無特殊限制時 ，該純水之添加量佔該多層狀乳膠總重量之50至95重量百分 1248369 94. 07. 05 第 90110061 號專利說 明書及申請專利範圍修正本—一 比，較佳爲65至85重量百分比。 另一方面，該多層狀乳膠之最佳油脂組成比例與第一圖所 示之三相示意圖相關，其中製備一脂肪相包含類神經醯胺、膽 固醇、高級脂肪酸、高級脂肪醇、或其任何混合物，及一乳劑 相包含一非離子性界面活性劑以形成一脂肪-乳膠系統供形成該 多層狀乳膠，及添加不同油脂以調整該油脂之組成比例。 【發明說明】 以下將詳細敘述本發明之實施例及實驗之方法，但其並非 用以限制本發明之範圍。 第1至8實施例及第1至4比較例： 將類神經醯胺PC-9S、膽固醇、高級脂肪酸、非離子性界 面活性劑、高級脂肪醇、聚醇、增稠劑及純水等物質以表一之 2成比例混合，以製備一多層狀乳膠(MLE)。使用視黃基棕櫚 做爲該親油性皮膚使用成份之指示劑(indicator)。依乳化劑之 種類(第1至4實施例)或油脂組成比例(第5至8實施例)而製備 各種多層狀乳膠。第1至2比較例之多層狀乳膠不包含膽固醇 或脂肪酸供做爲一細胞間之脂肪組成物，第3比較例之多層狀 乳膠不包含油脂，及第4比較例因過高之油脂組成比例’故幾 乎無法形成多層狀乳膠。 該類神經醯胺PC-9S具有上述分子式1之結構’其h係-C15H31或-C17H35，及其R2係-C14H29或-(：161133。該增稠劑則爲 羧基乙烯基聚合物(carboxy vinyl polymer)。 r.：\Limln\PF PntXPFI 1 IS. iloc —9 — 05/07/05/11:11 1248369 94. 07. 05 第 901 10061 號卓利說 明書及申請專利範圍修正本 表一、 成 份 A1 A2 A3 A4 A5 A6 A7 A8 B1 B2 B3 B4 類神經醯胺(？3 61_1(1〇-ceramide) 0.5 0.8 1.0 0.4 0.5 0.6 0.8 1.0 - - 1.0 1.0 天然神經醯胺皿-B (nature ceramide) - - 0.3 - - - 膽固醇(cholesterol) 0.25 0.4 0.1 0.15 0.15 0.2 0.3 0.3 - - 0.3 0.3 硬脂酸（stearic acid) 1.0 2.8 3.5 1.0 1.2 1.5 1.8 2.0 - 1.6 2.0 2.0 鯨蠟硬脂酸醇 (cetostearyalcohol) 2.0 2.0 1.6 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 3.5 1.4 4.0 4.0 POE單硬脂酸酯(POE mono-stearate) 3.0 POE山梨酸單硬脂酸酯 (POE sorbi tan mono-stearate) 2.2 山梨酸單硬脂酸酯 (sorbi tan mono-stearate) 0.5 POE甘油單硬脂酸酯 (POE glyceryl mono-stearate) - 3.0 - 2.0 2.5 3.0 3.2 4.0 2.0 2.0 4.0 4.0 甘油單硬脂酸酯 (glyceryl mono-stearate) 2.0 1.0 1.2 1.0 1.2 1.5 1.8 2.0 1.0 1.0 2.0 2.0 油脂(oils): 橄欖油(olive oil) 液態石( liquid paraffin) 凡士林(vasel ine) 石蠘(paraffin wax) 5.0 5.0 5.0 4.0 3.0 5.0 8.0 13.0 5.0 4.0 0.0 20.0 1，3-丁烯二醇(1,3-butylene glycol) 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 視黃基棕櫚酸(retinol palmi tate) 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 增稠劑(thickener) 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 純水(h2o) 少量 少量 少量 少量 少量 少量 少量 少量 少量 少量 少量 少量 油脂組成比例 0.57 0.5 0.5 0.61 0.37 0.55 0.70 0.99 0.75 0.67 0 1.50
註：A爲本發明實施例，B爲比較例’油脂組成比例=油脂 成份含量/(乳膠成份含量+脂肪成份含量）。 r:\Limla\PF PntVPFI115, dnc ——10 一 1248369 94. 07. 05 第 90110061 明書及申請專利範圍修毛主 第1實驗：熱穩定試驗 以四星期之熱穩定試驗實施於由第1至8實施例及第1至4 比較例所製備之多層狀乳膠，以測量視黃基棕櫚酸（retinol palmitate)之穩定性。在25°C及45°C下經過四星期後，使用高 性能液態層析法（high-performance liquid chromatography，HPLC) 分析穩定之視黃基棕櫚酸。其分析結果如表二所示。 二星期後(％) 四星期後(％) Α1 25〇C 95.3 92.5 45〇C 68.9 59.5 Α2 25〇C 94.2 91.2 45〇C 71.2 67.4 A3 25〇C 91.2 89.3 45〇C 72.3 58.2 Α4 25°C — 93.3 88.9 45〇C 68.3 59.3 Α5 25〇C 99.8 97.2 45〇C 73.0 60.7 Α6 25〇C 98.9 95.4 45〇C 75.9 65.8 Α7 25〇C 95.9 94.6 45〇C 82.3 67.3 Α8 25〇C 94.9 93.0 45〇C 77.2 66.3 Β1 25〇C 72.3 54.3 45〇C 60.2 45.3 Β2 25〇C 68.9 53.2 45〇C 58.6 42.5 Β3 25〇C 73.1 64.3 45〇C 71.2 23.9 Β4 25t 89.7 74.2 45〇C 62.3 48.2
註：A爲本發明實施例，B爲比較例。 依表二所示之本發明第5至8實施例之分析結果，該視黃 基棕櫚酸之穩定性隨著該油脂組成比例之增加而增加。然而’ 本發明第7及8實施例中，當該油脂組成比例大約爲1·〇時之 I'.iNLimlHNPF hitNPFIIIS. iloc ——11—— η.νη7/ηΓ)/π：ιι λμ 1248369 94. 07. 05 第 90110061 號專利說 明書及申請專利範圍修正本 該視黃基棕櫚酸之穩定性反而較低於該油脂組成比例大約爲0.7 時之該視黃基棕櫚酸之穩定性(第7實施例）。這顯示本發明之 多層狀乳膠具有一最佳之油脂組成比例。此種情況亦可見於第 1至4實施例與比較例1及2之分析結果，即使其油脂組成比 例在0.3至1.0之範圍內但因不具有角質細胞間脂肪組成物、膽 V 固醇及脂肪酸等物質之合適混合物，因此該視黃基棕櫚酸之穩 定性仍低落。 第2實驗：多層狀乳膠之外部調劑之穩定試驗 φ 爲了測.量包含視黃基棕櫚酸之多層狀乳膠之外部調劑之薄 片狀液態結晶結構之穩定性，因此將第3實施例之調劑置於25 1：或45°C的溫度下經過四星期後，以一極化顯微鏡（polarized ^^croscope，Optiphotpol-2，Nikon製）觀察是否出現該多層狀乳 ^有之馬爾他十字形(maltese cross)。其結果如第二圖所示。 如第二圖所示，本發明之多層狀乳膠之薄片狀液態結晶結 構在45°C (如第2B圖）及25°C (如第2A圖)下經過四星期後，皆 仍保持穩定。因此本發明之高穩定性能有效穩定各種親油性皮 膚使用成份，例如視黃基棕櫚酸。 · 第3實驗：皮膚刺激件試驗 爲了測量該多層狀乳膠之外部調劑對皮膚之刺激能力，將30 - 個健康成人之上臂以海爾氏室(Haye’s chambers)作大約2.0克預 - 定量之染色，以做爲48小時後之第6實施例及第1及4比較例 之個別調劑之斑點試驗(patch test)。當海爾氏腔室移去並經過30 分鐘至1小時之褪色，利用肉眼觀察該膚色之改變以做爲初步 觀察，以及再經48小時以上後做第二次觀察。 由表三之分析結果得知，第6實施例比第1及4比較例更 不會刺激皮膚。 CALiniiiAPF PatNPFI115. doc —12—— n5/〇7/nr>/n：n am 1248369 94· 07· 05 第 901100fil 明書及申請專利範圍修正矣— 表二、 樣 本 測試 總數 觀察膚色變化之結果 不影響 不確定 輕微影響 有影響 嚴重影響 I Π I Π I Π I Π I Π 第6實施例 30 30 30 - - - - - - - - 第1比較例 30 25 30 5 - - - - - - - 第4比較例 30 24 28 1 4 5 2 - - - - 註：I爲初步觀察；Π爲第二次觀察。 如上所述，本發明使用多層狀乳膠並具有極佳油脂組成比 例之外部調劑供穩定親油性皮膚使用成份，其混合該親油性皮 膚使用成份，並有效的穩定該成份，而展現對皮膚之極佳親和 力，由於幾乎不刺激皮膚，因此本發明之各種外部調劑可用以 改善或治療皮膚。 _ 雖然本發明已以前述較佳實施例揭示，然其並非用以限定 發明，任何熟習此技藝者，在不脫離本發明之精神和範圍內 ’當可作各種之更動與修改，因此本發明之保護範圍當視後附 之申請專利範圍所界定者爲準。 C:\l.imlH\l*F ΡιιΙΝΡΠΙΙδ. (|〇c —13 — 1248369 94. 07. 05 第 90110061 號專利說 明書及申請專利範圍修正本 【圖式說明】 第1圖：本發明供製備具有最佳油脂組成比例之一多層狀 乳膠之三相(乳劑-油脂-脂肪)示意圖。 第2A及2B圖：本發明使用多層狀乳膠之一外部調劑之薄 片狀液態結晶結構之螢光顯微照片，其揭示該薄片狀液態結晶 結構分別在25°C及45°C下，經過四個星期後之極佳成熟穩定度
C:\UmlH\PF Ι^ΙΝΡΚΙΙΙδ. doc —14 — 05/f)7/0.vil：n AM

Claims (1)

  1. 94. 07. 05 第 90110061 號春刺說 明書及申請專利範圍條正太—
    <種多層狀乳膠，其供穩定一親油性皮膚使用成份，其包 含： 〜脂肪成份，其包含角質細胞間之一脂肪組成物； 〜油脂成份；及 〜乳膠成份，其係一非離子性界面活性劑； 其中，該多層狀乳膠具有如公式1之一油脂組成比例： [公式1] , _脂組成比例=油脂成份含量/(乳膠成份含量+脂肪成份含 籩)=0.3 至 1.0 _中該脂肪成份包含類神經醯胺、膽固醇及其衍生物、高 級脂肪酸、高級脂肪醇及其任何具有下列分子式1或2之 迤合物； [分子式1] R』〇 其中，心及心係6至22碳之直鏈狀或分支狀烷基； [分子式2] RrCHOH R2-CH-CONH(CH2)2OH 其中，心及心係6至22碳之直鏈狀或分支狀烷基。 其中該油脂成份係選自飽和之烴類油脂、不飽和之烴類油 脂，或飽和及不飽和之烴類油脂混合物等所組成之族群； 其中該乳膠成份係選自聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油 脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨酸脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯及其 任何混合物所組成之族群。 、依申請專利範圍第1項所述之多層狀乳膠，其中該油脂組 ——15—— 1248369 94. 07. 05皇盟U⑻旦1號垄1¾ 明書及申瘦皇到範圍修正主 成比例係介於0.5至0.8之間。 3、 依申請專利範圍第1項所述之多層狀乳膠，其中該脂肪成 份包含一類神經醯胺具有上述分子式1或2之結構’而其 R1 係-〇151^31或-0：17：«35，及其 R2 係-(：14：«29或-(：16札3。 4、 依申請專利範圍第1或3項所述之多層狀乳膠，其中該多 ~ 層狀乳膠另包含純水，該純水係佔該多層狀乳膠總重量之 50至95重量百分比。 5、 依申請專利範圍第1或3項所述之多層狀乳膠，其中該親 φ 油性皮膚使用成份係選自維他命A及其衍生物、不飽和脂 肪酸及其衍生物、維他命F、維他命E及其衍生物，及脂 溶性色素等所組成之族群之至少一化合物。 、依申請專利範圍第5項所述之多層狀乳膠，其中該親油性 ^ 皮膚使用成份使用於一外部調劑’其使用成份係佔該外部 調劑總重量之0.001至30重量百分比。 —16 — C:\LimlH\PF PnlM'FI H5.doc
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