TWI245763B

TWI245763B - Biocidal benzylbiphenyl derivatives

Info

Publication number: TWI245763B
Application number: TW088103906A
Authority: TW
Inventors: Lieven Meerpoel; Der Flaas Mark Arthur Jose Van; Der Veken Louis Jozef Elis Van; Jan Heeres
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1998-04-02
Filing date: 1999-03-15
Publication date: 2005-12-21
Also published as: IL138736A0; IL138736A; AU759157B2; ZA200005237B; ES2280117T3; DE69934788T2; NO317784B1; EP1066259A1; RU2218333C2; AU3332599A; JP2002510677A; EP1066259B1; NZ507024A; ID26162A; AR015262A1; DE69934788D1; PL343259A1; BR9909344A; KR100563146B1; US6440440B1

Description

1245763 Α7 Β7 五、發明説明（1 ) 本發明係關於具有殺生物性質之新穎式(1)化合物。本發明進步關於製備此種新穎化合物之方法，包含該新顆化合物之組合物，以及作為殺生物劑以供物料與植物保護應用之用途。微生物在譬如酒精發酵、乾酪熟成、麵包烘焙、青黴素製造'廢水淨化、生物氣體製造等方法中，是極端有用且甚至是絕對必要的。但是，微生物亦可能是有害的或高度危險性的，其方式是造成傳染性疾病、形成有毒或致癌之新陳代謝產物’及攻擊有價值之物料、擾亂製程或損害產物之品質。权生物劑為一種覓廣且多樣之化合物族群，其能夠殺死微生物或抑制微生物之增殖。殺生物劑可分類為殺細菌劑、殺真菌劑、除藻劑、殺昆蟲劑、殺蟎劑、殺軟體動物劑、除草劑等。習知殺生物劑為例如釋出甲醛之化合物、酚衍生物、柳基醯基苯胺類、二苯脲類及四級銨鹽。殺生物劑之廣泛概論係示於”物料保護用之殺微生物劑，，， Wilfried Pautos，Chapman & Hall 著，第一版，1993 〇一種重要殺生物劑族群為殺細菌劑。由於細菌到處出現，故其破壞性之活性（生物退化作用）基本上是不可避免的。雖然如此，物料可藉助於化合物進行保護，該化合物係防止細菌在有關聯位置處之增殖，無論是將其殺死或抑制其發展。本名X明係供令人思外地具有殺生物活性之新顆式（I)化合物。特定言之，該式（I)化合物具有殺細菌活性。 _______ _3_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（no'〆29?公慶）""~' ---- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1245763 A7

結構上相關之化合物已被描述於1987年4月29日公土之 EP-〇,219,756_A1中，其具有殺真菌活性。本發明化合物與先前技藝化合物不同之處在於L部份之性質。本發明係關於式(I)化合物

(I)，

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) rM · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其立體化學異構物形式或其四級銨衍生物，、其中虛線為一個選用鍵結；當虛線代表一個鍵結時，X為一直接鍵結，或當虛線不代表一個鍵結時，X為氫或羥基； R1與R2各獨立選自氫、函基、羥基、Ci 4烷基、Ci-4烷氧基、硝基、胺基、氰基'三氟甲基、三氟甲氧基、 Cl_6烧羰基、羥羰基、Ci-6烷氧羰基、胺基羰基、二(Ci·4烷基）胺基羰基、Ci_6烷基亞磺醯基、Ci-6烷基磺醯基、胺基磺醯基、二(Ci_4烷基)胺基磺醯基或 _so3h ; R3與R4各獨立選自氫、鹵基、羥基、Ci4烷基、c^4烷氧基、硝基、胺基、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基； R5與R6各獨立選自氮 '函基、羥基、烷基、c^4烷氧其酸或鹼加成鹽，其N_氧化物 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（2丨0><297公釐）訂 Ϊ245763 A7 〜______B7 五、發明説明（3 ) 基、石肖基、胺基、氰基、三氟甲基、三氣曱氧基、烷羰基、羥羰基、Ci-6烷氧羰基、胺基羰基、一^Ci · 4烧基）胺基_厌基、Ci _ 6烧基亞績酿基、Ci _ 6烧基崎酿基、胺基故酿基、—(Ci _ 4烧基)胺基$黃隨基或 -so3h ; L為下式基團

其中A1為一直接鍵結或(：1-6烷二基； A2為C2_6烷二基； R7為氫、烷基、苯基或苄基； R8與R9各獨立為氫、Ck烷基、胺基<^-6烷基或單-或一 (Cl-4烧基)胺基q-6院基； R為氮、Cl- 6烧基、胺基Cl- 6烧基或早-或一（Cl-4烧基)胺基Ci-6烷基；及 R11為氫、Ci-6烷基、胺基、胺基Q-6烷基或單-或二 ______ _5_ 本紙張尺度適用中國^^"標準（〔奶）八4規格（210'/ 297公釐） '一" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 克，· 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1245763 A7 B7 五、發明説明（4 (A-4烷基)胺基Ci_6烷基。於前文定義中使用之鹵基係為氟基、氯基、溴基及碘基之總稱，C〗_4烧基係定義具有1至4個碳原子之直鏈與分枝鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、μ甲基乙基、2_甲基丙基等；Cn烧基係意謂包括匸14烧基及其具有5 或6個碳原子之高碳同系物，例如2_甲基丁基、戊基、己基等’ C!·6烧二基係定義含有1至6個碳原子之二價直鏈或分枝鏈烴基，例如亞甲基、乙烷二基、13_丙烷二基、 I，4-丁烷二基、L5-戊烷二基、i，6-己烷二基及其分枝狀異構物；（：2_6烷二基係定義含有2至6個碳原子之二價直鏈或分枝鏈烴基，例如I，2-乙烷二基、i，3_丙烷二基、i，4· 丁烷二基、1，5_戊院二基、I，6·己烧二基及其分枝狀異構物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於前文使用之”立體化學異構物形式”一詞，係定義式① 化合物可具有之所有可能之異構物形式。除非另有提及或才曰出，否則化合物之化學命名係表示所有可能立體化學異構物形式之混合物，該混合物含有基本分子結構之所有非對映異構物與對掌異構物。更特定言之，立體原中心可具有R-或S-組態；在二價環狀（部份）飽和基團上之取代基，可具有順式-或反式_組態。包含雙鍵之化合物可在該雙鍵上具有E或Z-立體化學。式①化合物之立體化學異構物形式，顯然係意欲包含在本發明之範圍内。本發明亦包括式(I)化合物能夠與有機或無機鹼，譬如胺類，驗金屬驗及鹼土金屬鹼，或四級銨鹼，或與有機或無機酸，譬如礦酸、磺酸、羧酸或含磷酸，所形成之鹽。 -6- 本、·氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（2丨〇'乂297公釐） 1245763 Α7 Β7 五、發明説明（5 可形成鹽之礦酸之實例為氫氟酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、氯酸、過氯酸或磷酸。可形成鹽之磺酸為甲苯磺酸、苯石黃酸、甲燒石黃酸或三氟甲烧石黃酸。可形成鹽之羧酸為甲酸、醋酸、丙酸、丁酸等。可形成鹽之二緩酸為草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸等。可形成鹽之羥基酸為乙醇酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苯乙醇酸等。其他可形成鹽之羧酸為三氟醋酸、苯甲酸、氣醋酸、鄰苯二甲酸、順丁烯二酸及丙二酸。含磷酸為各種亞膦酸、膦酸及次膦酸。特定加成鹽為以適當酸性殺生物劑處理之式（I)化合物之鹼式所獲得之酸加成鹽，該殺生物劑譬如I，2-苯并異噻唑酮(BIT)、5-氣基-1，2-苯并異噻唑酮、6_氯基_i，2-苯并異噻唑酮、5·氟基-1，2·苯并異噻唑酮、5_甲基·3(2Η)_異噻唑酮或4· 溴基-5-甲基-3-異噻唑醇。此等加成鹽可具有不同化學計量，譬如（1 : 1)、（1 : 2)、（1 : 3)、（2 : 1)、（3 : 1)、（2 : 3) 等等。較佳可形成鹽之鹼金屬氫氧化物與鹼土金屬氫氧化物，係為鋰、鈉、鉀、鎂或鈣之氫氧化物，最佳為鈉或鉀之氫氧化物。適當可形成鹽之胺類之實例，係為一級、二級及三級脂族與芳族胺類，譬如甲胺、乙胺、丙胺、異丙胺、、四種丁胺異構物、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二異丙基胺、二-正-丁基胺、四氫吼略、六氫Π比咬、嗎福σ林、三甲胺、三乙胺、三丙胺、U奎核驗、Π比咬、Π奎Π林及異喳咁。較佳胺類為乙胺、丙胺、二乙胺或三乙胺，以異 -7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） » * . - i 二. n n H I f請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1245763 6 A7 B7 五、發明説明（丙胺、二乙醇胺及M-二氮雙環并[222]辛烧最佳。四級錢鹼之實例，一般而言為鹵銨鹽之陽離子，例如四甲基銨陽離子、三f基节基㈣離子、三乙基+基銨陽離子^陽離子。、、鹽式一詞亦包括式（I)化合物可形成之金屬錯合物。如上述之金屬錯合物，係包括在式(1)化合物與—或多種有機或無機金屬鹽之間形成之錯合物。該有機或無機鹽之實例，包括週期系統之第二主族群，例如鎂或鈣，第三或第四主族群，例如銘、錫、錯，以及週期系統之第―至第八過渡族，譬如鉻、鐘、鐵、姑、鎳、銅、辞等之金屬之幽化物、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、醋酸鹽、三氟醋酸鹽、三氯基醋酸鹽、丙酸鹽、酒石酸鹽，磺酸鹽例如甲基=酸鹽二 ^甲基苯基磺酸鹽，柳酸鹽、苯甲酸鹽等。較佳者為關於，四週期過渡元素之金屬。此等金屬可以其可能原子價之每種存在。金屬離子可以任何其可能之原子價存在，最佳金屬鋼係最有利地以其二價形式Cu(II)使用。適當銅化合物為鋼之硫酸鹽、醋酸鹽、氫氧化物、氧化物、硼酸鹽、氟化物，且特別是氫氧化碳酸鋼Cu(〇h)2CuC〇3。此等錯合物可為單-或多核，其可含有一或多個部份之有機分子，作為配位體。於前文中使用之加成鹽一詞，亦包括式①化合物以及其鹽能夠形成之溶劑合物。此種溶劑合物為例如水合物、醇化物等。一組令人感興趣之化合物，包括其中適用一或多個下列 —— _ -8- 、氏張尺度相中關家縣（CNS ) A4規格（210X297公釐）

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限制之式(I)化合物·· a) R1與r2各獨立選自氫、鹵基或_s〇3 Ή，· b) R3與R4為氫； c) =與R各獨立選自氫、齒基、羥基、烷基、右氧基或-S〇3 Η，· d) R7為氫或C〗_4烷基；

e) 與R9各獨立為氫、Ci4烷基或胺基Q -6炫基， f) 為氫、c!-6烷基或二(Ci 4烷基)胺基6烷基； g) R為氫、Cw烷基、胺基、胺基6烷基或二(CH烷基 )胺基Ci_6烷基； h) A為一直接鍵結或c2_4烧二基； g) A為C] - 4烧二基。更令人感興趣之化合物為以下之式（1)化合物，其中L為式(心1)，（a-2)，（a_3)，（a_5)，（心7)，M)或(a-l〇)基團，其中 Ri 〇為氫、 ci_6烷基或二(Ci-4烷基)胺基Ci6烷基。其他更令人感興趣之化合物為以下之式①化合物，盆中 L為式(a-3)或(a_9)基團，其中Rll為氫、Cb烷基、胺基/、、胺基c卜6烷基或二(Cl_4烷基)胺基Ci6烷基。土經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

亦更令人感興趣之化合物為以下之式①化合物，其中L 為式(a_4)或(a_6)基團，其中…與反9各獨立為氫、胺基烷基。 W烷基或特定化合物為以下之式①化合物，其中L為其中為氫。飞(W)基團，其他特定化合物為以下之式(1)化合物，其中l為弋（句其 -9 本纸張尺度適财關家縣（CNS ) A4W~( 210X^17 1245763 A7 B7 8 發明説明（，其中八2為€^4烷二基，且以8與汉9各獨立為氫或q〜團基更特定化合物為以下之式①化合物，其中L為式(^6)基團，其中Αι與A2為A·4烷二基，R7為氫或CM烷基，及^盘 R9各獨立為氫或Cp4烷基。〃較佳化合物為聯苯基)_4_基]苯基甲基](I，4’-雙六氫σ比咬）； 4_[[(1，1’_聯苯基)-4•基]苯基甲基]_1_六氫吡咬丙胺；及 N-[3_[(l，lf-聯苯基)冰基]_3_苯基丙基]β1，3_丙烷二胺；及其酸或鹼加成鹽、立體異構物形式、斗氧化物或四級銨衍生物。其他較佳化合物為以適當酸性殺生物劑處理式①化合物之驗式所獲得之酸加成鹽，該殺生物劑例如i，2·.苯并異嗟唑酮(BIT)。特佳酸加成鹽為以下之BIT鹽 4-[[(i，iL聯苯基M_基]苯基甲基](i，4f_雙六氫。比^定）， 4_[[(1，1’·聯苯基)_4•基]苯基甲基]-1-六氫ΤΙ比β定丙胺，及 Ν-[Η(1，1’-聯苯基)_4·基]·3_苯基丙基]·1，3_丙烷二胺；經濟部智慧財產局員工消资合作社印製或後述化合物之立體異構物形式、Ν-氧化物或四級銨衍生物之BIT鹽。式(I-a)化合物，如式(I)化合物所定義，其中X為羥基，且虛線不代表一個鍵結，其可經由使式(II)中間物之有機金屬衍生物，其中鹵基•表示氣基、溴基或碘基，與式(III)中間物反應而製成。該式(II)中間物之有機金屬衍生物，可經由 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1245763 A7 B7

« AJ 五、發明説明（9 例如使用鎂，在對反應呈惰性之溶劑，譬如乙醚或四氫呋喃中，使戎中間物(π)轉化成其相應之Grignard類似物而製成。對式(I-a)化合物而言，其中基團l帶有式R8、R9或Rl0為氫之基團，依反應條件而定，其最好可暫時保護該R8、R9 或R1()，其方式是使R8 ' r9*rio轉化成適當保護基，譬如 Cb6烷氧羰基。 R3 3 ，—Ltvr5 w /4 R*1 (II) 式(I-a)化合物可轉化成式(I_b)化合物，其係為其中χ為一直接鍵結且虛線代表一個鍵結之式(I)化合物，其方式是使該式（I-a)化合物在技藝上已知之反應條件下脫水，例如在實例B.3中所舉例者。 _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ 丁

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製式(I-b)化合物可轉化成式(i-c)化合物，其係為其中χ為氫且虛線不代表一個鍵結之式（I)化合物，其方式是使該式（Ια) 化合物氫化。

(I-b) (1-c) 11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1245763 A7 B7 五、發明説明（10 式(I-C-1)化合物，如式(I_C)化合物所定義，其中Ll表示式 (a-2)，（a-3)，（a-6)至（a-10)基團，其中Al為—直立可經由以式σν)中間物使式(v)中間物烷基化而製成^其中…為適當脫離基，例如鹵基，如祕、氯基、漠基、蛾基，或 ^些情況中’ W亦可為輕氧基，例如甲糾醯氧基、苯續醯氧基、三氟甲烧績醯氧基及其類似反應性脫離基。此反應可在對反應呈惰性之溶劑中，例如乙腊，及視情況於適當驗存在下進行，譬如碳酸納、碳酸卸或三乙胺。對式(Ι-c-l)化合物而言，其中基團Ll帶有式R8、Μ或Ri〇為氫，基團，依反應條件衫，其最好可暫時保護該r8、心其方式是使R8、R^Rl。轉化成適當保護基，譬如心 6 我》基。 _ . .R5 Ί<6

Il-L (V) 請先閱讀背面之項再填寫本頁 (IV)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製式(I-d)化合物，如式①化合物所定義，苴一至基團，其中A1為Ci_6烷二基；表示式㈣) 間物，使式（VII)中間物N-烷基化而製成，飞（）甲定義之脫離基。 /、〜為如上文 (VII) 瓠 (VI)

W R6 a a-d) -12- 衣纸張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210χ 297公董） 1245763 A7 _________B7 五、發明説明（11 ) 該式(VII)中間物具有下列結構之一：

對式(VII)中間物而言，其中式R7、R8、R9或Ri 〇為氫之基 £ 團，依反應條件而定，其最好可暫時保護該R7、R8 ' R9或 R10，其方式是使R7、R8、R9或Rio轉化成適當保護基，譬如（^-6烷氧羰基。式(I-e)化合物，如式(I)化合物所定義，其中L3表示式（a_2) 或（a-4)基團，其可經由以式（ιχ-丨）或中間物，以還原方式使式(VIII)中間物N-烷基化而製成；或以式(IX_2)或(X-2)中間物，使該式(VIII)中間物N-烷基化而製成。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

該式(IX)或(X)中間物具有下列結構： -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x197公釐） 1245763 A7 B7 五、發明説明（12 ) 〇

N-R 10 〇=a2-nr8r9 (X-l)

N-R I0 (IX-2) w~a^nr8r° (X-2) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製對式(IX)或(X)中間物而言，其中式尺8、化9或尺10為氫之基團’依反應條件而定，其最好可暫時保護該R8、R9或Rl 〇，其方式是使R8、R9或Rio轉化成適當保護基，譬如烷羰基。 _疋羊式(I)化合物亦可經由技藝上已知之反應或官能基轉換作用互相轉化。例如，式（1)化合物，其中Rl0或Rll為氫，可使用技藝上已知之N-烷基化程序，轉·化成式①化合物，1 中R10或^"為。^烷基。八式(IV)中間物可按實施例α·7中所述製成。式(VI)中間物可按實施例A·5與A·6中所述製成，及式（νιπ)中間物可按實施例Α.2與Α·3中所述製成。具也起始物質與一部份中間物係為已知化合物，且市購可得，或可根據此項技藝中一般已知之習用反應程序製備。亍按上述方法製成之式①化合物，可以對掌異構物之外旋混合物之形式合成，其可按照技藝上已知之解析程序互相刀離。式（I)之外消旋化合物，可經由與適當對掌性酸反應，被轉化成其相應之非對映異構物鹽形式。該非對映豈構物鹽形式，係接著藉由例如選擇性或分級結晶，^ 藉驗使對掌異構物自其釋出。分離式(1)化合物之構物形式之-種替代方式，係涉及使用對掌固定相之液相層 ( CNS ) 丨曾^ ；"；：-^ X *1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1245763 A7 B7 五、發明説明（ 13 2法。該純立體化學異構物形式，亦可衍生自適當起始物質之相應純立體化學異構物形式，其條件是反應係以立體特異方式發生。較佳情況是，若需要一種特定立體異構物，則該化合物係藉立體特異性製備方法合成。此等方法可有利地採用對掌異構物上純起始物質。式（I)化合物之殺生物性質，係在下文生物學段落C中舉例。特定言之，式（I)化合物具有如實例c i與c 2中証實之殺細菌性質。 "、再者，亦發現式（I)化合物抵抗某些酵母具有活性，如例C.3所註實。、許多式(I)化合物亦具有除藻性質。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明之化合物抵抗寬廣範圍之細菌具有活性，包括革蘭陽性與革蘭陰性細菌兩者。可指出黃色微球菌、金黃色讀萄球菌、表皮葡萄球菌、糞鏈球菌等，作為此種革蘭陽性細菌之實例。可指出綠膿桿菌、惡臭假單胞菌、施氏假早胞菌、洋蔥假單胞菌、癸光假單胞菌、假單胞菌屬、並通變形《、摩氏變㈣、大腸桿8、產氣克雷伯氏菌、二溝腸桿菌、鼠傷寒沙門氏桿8、黏f沙雷氏_ ，革蘭陰性細菌之實例。經驗已註實革蘭陰性細菌（盘革蘭％性細菌比較，其係另外藉由外部薄臈保護），尤其a !單胞菌屬’對於抵抗殺生物劑係比革蘭陽性細菌更具： ='(物料保，用之殺微生物劑，，由〜職&腿著，第一版，1993)。因此，具有殺細菌性質以抵抗革蘭陰性細囷，尤其是抵抗假單胞菌屬之化合物，係 1245763 A7 B7 五、發明説明（14 為高度渴望的。式(I)化合物可使用於多種應用中：業含水製㈣體’例如冷卻水，崎與紙廠製程水與叙液，二次油回收系統，紡絲流體，金屬加工流體等含水功能性流體之桶中 '水系油漆與黏著劑、明膠、蠟乳化液、油墨膠乳膠、混凝土添加劑罐中保護，例如聚合體乳化液、澱粉漿液、增稠劑溶液、白拋光劑、顏料與礦物漿液、橡鑽孔泥、化粧品、含水美容西己 -丨丨 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •秦· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製方、醫藥配方等， _最後含有極少或無游離狀態水之物料之抗微生物處理，例如油漆與黏著薄膜、紡織品、紙、紙板、塑膠、軟管、簾布、橡膠製品、皮革、木材、原木材料等， -無生命表面（例如在醫院、家庭、動物房舍、食品工業中）與設備之消毒。式(I)化合物可用於植物與植物所衍生物料之保護，使免於被植物病原菌降解。可指出推斷品系菜豆之野油菜黃單胞菌、推斷品系菜豆生之丁香假單胞菌、解澱粉歐文氏菌、根癌土壤桿菌、密執安克拉維菌、胡蘿蔔軟腐歐文氏菌、嗜管歐文氏菌、豌豆假單胞菌、青枯假單胞菌、瘡痂病鏈霉菌、苛求西里拉菌等，作為此種植物病原菌之實例。因此’式（I)化合物具有有利之治療、預防及系統殺生物活性’以保遵植物’特別是栽培植物。該式（I)化合物可用以保護植物或部份植物，例如被微生物感染、傷害或破壞之 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210χ297公釐）訂 K45763 A7 B7 五、發明説明（ 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 =培植物之果實、果花、草花、葉、莖、根、塊! ’：疋後述植物生長部份係被保護以抵抗此種微生物。式合物可進-步使祕種子料（㈣、塊莖、穀勒 L’生:物插枝，以及消滅在土壤中出現之植物病原者^曰出其中可使用本發明化合物之極多種栽培植物作為員，，例如穀類，如小麥、大麥、裸麥、燕麥、稻米、高梁等；甜菜，如糖甜菜與飼料甜菜；梨果與核果及漿果了例如蘋果、梨子、李子、桃子、杏仁、櫻桃、草莓、木莓及黑每；豆科植物，例如豆子、扁豆、豌豆、大豆；油質植物，例如菜軒、芬菜、馨粟、橄欖、向日葵、椰子、葱麻油植物、可可、落花生；萌蘆科，例如南瓜、小黃瓜：甜瓜、胡瓜、美國南瓜；纖維質植物，例如棉花、亞麻、大麻、黃麻；柑橘果實，例如橘子、擰檬、葡萄柚、桔子丄，菜，例如菠菜、萬苣、蘆筍，芥菜類，譬如甘藍^與热青、胡蘿蔔、洋蔥、番茄、馬鈴薯、辣與甜椒；似月桂植物例如絡梨、桂皮、棒腦樹；或植物譬如玉米、煙草、堅果、咖啡、甘蔗、茶、藤本植物、蛇麻草、香蕉，橡膠植物，以及裝飾植物，例如花、灌木、落葉樹，及常綠樹譬如針葉樹。此列舉之栽培植物係為說明本發明之目的而賦予，並非將其設限於其上。式(I)化合物及包含一或多種此等化合物之組合物，亦可用以防止生物薄膜之形成。生物薄膜係由數百萬個微生物 (細菌 '真菌、藻類及原生動物）所組成，其係蓄積在含水 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·· --- _ I- 1 1 I I . 訂 -1¾. 17- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1245763 A7

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改變之形式使用，或較佳係與配方技藝中習用之佐劑一起，用。因此’將其按照技藝上已知之程序調配成可乳化之濃縮液、直接可喷霧或可稀釋之溶液、稀乳化液、可潤濕粉=、可溶性粉末、粉劑、顆粒，以及包膠在例如聚合體物質中。依組合物之性質而定，施用方法，譬如喷霧、霧化、撲粉、散射或傾倒，係根據意欲之目的及所施行之情況加以選擇。此等配方，意即組合物、製劑或混合物，其含有式①化合物（活性成份）及於適當情況下含有固體或液體佐劑，係以已知方式製備，例如經由均勻混合及/或研磨活性成份與增量劑，例如溶劑、固體載劑，及於適當情況下使用之表面活性化合物（界面活性劑）。、適當溶劑為芳族烴類，較佳為含有8至12個碳原子之餾伤，譬如烷基苯混合物，例如二甲苯混合物或烷基化萘，脂族或脂環族烴類，譬如石蠟、環己烷或四氫萘，醇類譬如乙醇、丙醇或丁醇，二醇類及其醚類與酯類，譬如丙二醇或二丙二醇_，_類，譬如環己酮、異樹根皮酉同或雙丙酮醇，強極性溶劑，譬如N_甲基_2_四氫吡咯酮、二甲亞颯或水，植物油及其酯類，譬如菜籽、蓖麻或黃豆油，亦可為矽油。使用於例如粉劑與可分散粉末之固體載劑， f勿填料，譬如方解石、滑石粉、高嶺土、蒙脫土或腳海泡石。為改良物理性質，其亦可添加高度分散之石夕酸或南度分散之吸收性聚合體。適當粒狀吸附載劑為多孔性類 -19- 本紙張尺細中國國家榡準（

1245763 五、發明説明（ Μ Β7 18 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製型，例如浮石 '碎碑 '海泡石· 為譬如方解石或砂之材料。=，非著性載劑 μ所材科此外，可使用很多種益機或有機性質之預粒化材料，例如，尤1 a 一广、、微次有留物。尤其疋白雲石或粉化植物殘之式(1)化合物之性質而定，適當表面活性化、有良好乳化、分散及潤難質之非離子性、陽離子性及/或陰離子性界面活性劑。亦應明瞭的是，"界面活性劑，，一詞係包含界面活性劑之混合物。適當陰離子性界面活性劑可為水溶性皂類與水溶性合成表面活性化合物兩者。適當皂類為高碳脂肪酸(C10_C22)之鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽或未經取代或經取代之銨鹽，例如油酸或硬脂酸之鈉或鉀鹽，或天然脂肪酸混合物之鈉或鉀鹽，此天然脂肪酸混合物可得自例如椰子油或獸脂油。此外，亦可指出脂肪酸甲基牛磺酸鹽。但疋，更常使用所謂合成界面活性劑，尤其是脂肪磺酸鹽、脂肪硫酸鹽、磺酸化之苯并咪唑衍生物或烷基芳基磺酸鹽。〃脂肪磺酸鹽或硫酸鹽經常呈鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽或未經取代或經取代銨鹽之形式，並含有c8-22烷基，其亦包含酸基之烧基部份，例如木質磺酸、十二基硫酸或得自天然脂肪酸類之脂肪醇硫酸酯混合物之鈉或鈣鹽。此等化合物亦包含脂肪醇/環氧乙烷加成物之硫酸酯類與績酸之鹽。磺酸化之苯并咪唑衍生物，較佳係含有2個磺酸基，及一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -^民 111 I— j -- HI , 訂

-1- -I -20 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 1245763 A7 B7 五、發明説明（19) 個含有8至22個碳原子之脂肪酸基。烷基芳基磺酸鹽之實例為十二基苯磺酸、二丁基萘磺酸或萘磺酸/甲醛縮合產物之納弼或二乙醇胺鹽。亦合適者為相應之構酸鹽，例如對-壬基酚與4至Μ莫耳環氧乙烷之加成物之磷酸酯鹽，或碟脂。非離子性界面活性劑較佳為脂族或環脂族醇類或飽和或不飽和脂肪酸類與烷基酚之聚乙二醇醚衍生物，該衍生物含有3至10個二醇醚基團，及8至20個碳原子在（脂族）烴部份中，以及6至18個碳原子在烧基紛之燒基部份中。其他適當非離子性界面活性劑為聚氧化乙烯與聚丙二醇 '乙一胺基聚丙二醇之水溶性加成物，在烧基鏈中含有i 至10個碳原子，該加成物含有20至25〇個乙二醇醚基，及1〇至1〇〇個丙二醇at基。此等化合物每一丙二醇單位經常含有 1至5個乙二醇單位。非離子性界面活性劑之代表性實例為壬基酚聚乙氧基乙醇、蓖麻油聚二醇醚類、聚氧化丙烯/聚氧化乙烯加成物、二丁基苯氧基聚乙氧基乙醇、聚乙二醇及辛基苯氧基聚乙氧基乙醇。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製聚乙烯花楸聚糖之脂肪酸酯類，譬如聚氧化乙烯花楸聚糠三油酸酯，亦為適合之非離子性界面活性劑。陽離子性界面活性劑較佳為四級銨鹽，其含有至少一個 Q-C22烷基作為N·取代基，及未經取代或經_化之低碳烷基、苄基或羥基低碳烧基作為其他取代基。此等鹽較佳係呈i化物、甲基硫酸鹽或乙基硫酸鹽之形式，例如硬脂基 ___ - 21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 1245763 A7 B7 五、發明説明（20 ) 三甲基氯化銨或苄基二(2·氯乙烷）乙基溴化銨。習用於配方技藝中之界面活性劑，係描述於例如下列刊物中： ”McCutcheon之清潔劑與乳化劑年刊"，MC出版公司，Ridgewood，New Jersey，1981 ； Η· Stache，nTensid_Taschenbuch"，第二版，C· Hanser Verlag，Munich & Vienna，1981，Μ· and J. Ash，，，界面活性劑百科全書"，第I-III卷，化學出版公司，New York，1980-81。包含式⑴化合物之組合物，可進一步包含其他活性成份，例如其他殺生物劑，特別是殺真菌劑、殺細菌劑、殺媒劑、殺線蟲劑、殺尾蟲劑或除草劑，例如為擴大作用範圍或為防止抗藥性之累積。在許多情況中，這會造成增效效應，意即混合物之活性超過個別成份之活性。可與本發明化合物合併使用作為殺生物劑者，可考慮下列種類之產物：殺真菌劑：胺基丁烷；2-笨胺基斗甲基-6·環丙基嘧啶；2，，6，-二溴基_ 2_甲基三氟甲氧基-4，-三氟甲基-I，3·噻唑_5-甲醯苯胺；2,6_ 二氯-N-(4-三氟甲基苄基）笨甲醯胺；（E)_2_甲氧亞胺基甲基 -2-(2-苯氧基苯基)·乙醯胺；8-羥基喳啉硫酸鹽；（e)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)-嘧啶-Φ·基氧基]-苯基}-3_甲氧基丙烯酸甲酯； (E)-甲氧亞胺基[α -(鄰-甲苯氧基)-鄰-甲苯基]醋酸甲酯；2-苯基盼(ΟΡΡ)、阿地莫夫(aldimorph)、安皮弗斯(ampropylfos)、敵 fe 靈（anilazine)、氮康唾（azaconaz〇ie) ' 本那拉西（benaiaXyi)、麥銹靈(benodanil)、苯菌靈(benomyl)、樂殺蟎(binapacryl)、聯苯、 _______-22 -_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公餐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1245763 A7 B7 五、發明説明（21) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製比特坦醇(bitertanol)、殺稻瘦菌素-S、漠母康唾(bromuconazole) 、布吡美特(bupirimate)、布硫貝特(buthiobate)、多硫化鈣、卡普塔弗（captafol)、克菌丹(captan)、多菌靈（carbendazim)、萎鎊靈（carboxin)、殺瞒猛（quinomethionate)、地茂散（chloroneb)、氯化苦(chloropicrin)、百菌清(chlorothalonil)、氯索林鹽（chlozolinate) 、硫雜靈（cufraneb)、西莫山尼（cymoxanil)、西普洛康唾 (cyproconazole)、西普洛夫蘭（cyprofiiram)、二氯吩(dichlorophen) 、二氣丁嗤(diclobutrazol)、二氯氟奈（diclofluanid)、二氯美井 (diclomezin)、氣石肖胺（dicloran)、二乙吩卡巴（diethofencarb)、二吩康嗤（difenoconazole)、二甲利莫（dimethirimol)、二甲嗎福 (dimethomorph)、二尼康嗤(diniconazole)、敵瞒普（dinocap)、二苯胺、二吼淀嗟（dipyrithion)、二塔林弗斯（ditalimfos)、二喧農 (dithianon)、多果定（dodine)、敵菌酮（drazoxolon)、克瘦散 (edifenphos)、環氧康嗤(epoxyconazole)、乙菌定（ethirimol)、乙利二唾(etridiazole)、吩阿利莫（fenarimol)、吩布康嗤（fenbuconazole) 、吩夫蘭（fenfUram)、吩石肖片（fenitropan)、吩。比若尼（fenpiclonil) 、吩丙°定(fenpropidin)、吩丙嗎福（fenpropimorph)、薯痕錫醋酸鹽(fentin acetate)、毒菌錫(fentin hydroxide)、福美鐵(ferbam)、福林宗（ferimzone)、敦阿吉南（fluazinam)、氟二氧尼(fludioxonil)、氟米地（fluoromide)、氟昆康唾（fluquinconazole)、氟石夕氮口坐 (flusilazole)、氟胺基確酸(flusulfamide)、氟托拉尼(flutolanil)、氟三阿弗（flutriafol)、滅菌丹(folpet)、弗謝替（fosetyl)-鋁、弗沙賴 (fthalide)、福伯利答嗤(fuberidazole)、福瑞拉西（fUralaxyl)、弗美西河洛斯（formecyclox)、雙胍鹽（guazatine)、六氯苯、六康峻 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1245763 A7 B7 五、發明説明（22 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (hexaconazole)、海美沙唾（hymexazol)、衣馬雜利（imazalil)、衣米苯康嗤(imibenconazole)、亞胺辛叮（iminoctadine)、衣普洛苯弗斯（iprobenfos)(IBP)、衣普洛二 _ (iprodione)、富士一號 (isoprothiolane)、春曰黴素，銅製劑譬如：氫氧化銅、環己烧甲酸銅、氧氣化銅、硫酸銅、氧化銅、羥基喳咁-銅及波爾多混合物，猛銅(mancopper)、代森锰鋅(mancozeb)、代森猛 (maneb)、美帕尼哎林(mepanipyrim)、美若尼(mepronil)、美塔拉西（metalaxyl)、美特康嗤（metconazole)、甲硫弗卡巴 (methasulfocarb)、美斯福洛珊(methfUroxam)、代森聯（metiram)、甲硫弗法斯（metsulfovax)、米若丁尼（myclobutanil)、二甲基二硫胺基甲酸鎳、頌基銘(nitrothal)-異丙基、努阿利莫(nuarimol) 、歐福瑞斯（oforace)、氧二西（oxadixyl)、氧莫卡巴（oxamocarb) 、氧化萎錄靈（oxycarboxin)、皮福拉嗤鹽(pefurazoate)、平康吐 (penconazole)、平西古隆（pencycuron)、構二吩(phosdiphen)、匹馬菌素、粉病靈（piperalin)、多氧菌素（polyoxin)、嗔菌靈 (probenazole)、普洛氯來滋（prochloraz)、普洛西米酮 (procymidone)、普洛帕莫卡巴（propamocarb)、普洛皮康唾 (propiconazole)、甲基代森辞(propineb)、定菌填(pyrazophos)、口比 °定吩諾斯（pyrifenox)、0比σ定美沙尼（pyrimethanil)、17比洛昆隆 (pyroquilon)、五氯辅基苯(quintozene)(PCNB)、硫與硫製劑、提布康。坐（tebuconazole)、提可若弗塔蘭（tecloftalam)、提可那井 (tecnazene)、四康嗅(tetraconazole)、嗔苯口米唾（thiabendazole)、口塞西歐吩（thicyofen)、甲基托布津（thiophanate-methyl)、福美雙 (thiram)、托可洛填(tolclophos)-甲基、對甲抑菌靈（tolylfluanid) _^___-24-___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 1245763 A7 B7 五、發明説明（23 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、三阿地美風（triadimefon)、三阿地孟醇(triadimenol)、三11 坐氧 (triazoxide)、三氣酿胺(trichlamide)、三環唾(tricyclazole)、克口林菌（tridemorph)、三氟米峻（triflumizole)、σ井胺靈（triforine)、三替康°坐(triticonazole)、有效黴素A、賓可若左林(vinclozolin)、代森鋅（zineb)、福美鋅（ziram)。特定殺真菌劑為嗟苯咪吐 (thiabendazole);異嗟-與苯并異嗔唾_衍生物，譬如1，2-苯并異噻唑酮(BIT);崎噻畊類，譬如苯噻嘮畊(bethoxazin)(意即3_ (苯并[b]噻吩_2·基)_5,6·二氫-I，4,2-畤噻_，4·氧化物）；及殺真菌活性三σ坐類，例如氮康嗤（azaconazole)、漠母康口坐 (bromuconazole)、西普洛康嗤（cyproconazole)、二吩康唾 (difenoconazole)、環氧康唾（epoxiconazole)、吩布康唾 (fenbuconazole)、六康唾（hexaconazole)、美特康唾（metconazole)、平康嗤（penconazole)、普洛皮康嗤（propiconazole)、提布康口坐 (tebuconazole)或三替康唾(triticonazole) 〇殺菌劑：經濟部智慧財產局員工消費合作社印製溪石肖丙二醇（bronopol)、二氣吩（dichlorophen)、石肖σ比林 (nitrapyrin)、二甲基二硫胺基甲酸鎳、春日黴素、奥西林酮 (octhilinone)、吱喃甲酸、氧四環素、喧菌靈(probenazole)、鏈黴素、提可若弗塔蘭（tecloftalam)、硫酸銅及其他銅製劑。殺昆蟲劑/殺蟎劑/殺線蟲劑：阿巴美克叮（abamectin)、AC 303 630、阿西菲特（acephate)、阿利那斯林（acrinathrin)、阿蘭尼卡巴（alanycarb)、弟滅威 (aldicarb)、α·美斯林（alphamethrin)、阿米蔡司（amitraz)、阿威美克叮（avermectin)、AZ 60541 、印苦楝子素、阿口井石粦 ______-25-___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) ~ 1245763 A7 _B7 五、發明説明（24 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A (azinphos A)、阿 σ井填 M (azinphos M)、氮環叮（azocyclotin)、蘇雲金芽孢桿菌、朋弟歐卡巴（bendiocarb)、朋弗拉卡巴 (benfbracarb)、苯硫塔普(bensultap)、/3-西弗斯林(cyfluthrin)、雙吩斯林(bifenthrin)、BPMC、卜洛吩普洛斯（brofenprox)、';臭磷: A (bromophos A)、布吩卡巴（bufencarb)、布普洛菲井（buprofezin) 、丁萎錄靈(butocarboxin)、丁基吼達苯(butylpyridaben)、卡塔沙福斯(cadusafos)、甲胺甲酸萘S旨（carbaryl)、卡巴吱喃（carbofiiran) 、三硫填（carbophenothion)、卡巴薩凡（carbosulfan)、卡他普 (cartap)、CGA 157 419、CGA 184699、氣乙卡巴（Chloethocarb)、氯乙氧福斯(chlorethoxyfos)、毒蟲畏(chlorfenvinphos)、氯氟阿如隆（chlorfluazuron)、克利歐甲磷（chliormephos)、氯皮利福斯 (chlorpyrifos)、氣皮利福斯 M (chlorpyrifos M)、順·滅蟲菊（cis-resmethrin)、可若西斯林(clocythrin)、可若吩替 11 井(clofentezine)、氰磷（cyanophos)、環普洛斯林（cycloprothrin)、®弗斯林 (cyfluthrin)、西鹵斯林(cyhalothrin)、西六叮（cyhexatin)、西伯美斯林（cypermethrin)、西洛馬井（cyromazine)、5 -美斯林 (deltamethrin)、内吸填(demeton)-M、内吸墻(demeton)_S、内吸石粦 -S-甲基（demeton-S-methyl)、二吩速隆（diafenthiuron)、二。井農經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (diazinon)、除線礙(dichlofenthion)、敵敵畏（dichlorvos)、二可利石粦(dicliphos)、百治石粦(dicrotophos)、二乙硫石粦(diethion)、二敗苯如隆（diflubenzuron)、樂果（dimethoate)、二甲基乙細石粦 (dimethylvinphos)、敵殺填(dioxathion)、乙摔填(disulfoton) ' 克痕散（edifenphos)、衣馬美克汀（emamectin)、衣斯吩戊酸鹽 (esfenvalerate)、衣塞吩卡巴（ethiofencarb)、乙硫鱗(ethion)、乙吩 ____ -26-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 1245763 A7 B7 五、發明説明（25 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製洛斯（ethofenprox)、乙丙填(ethoprophos)、衣林姆填(etrimphos)、菲那米填(fenamiphos)、吩那雜昆（fenazaquin)、氧化吩布達叮 (fenbutatin oxide)、殺填松（fenitrothion)、非諾布卡巴（fenobucarb) 、非諾硫卡巴（fenothiocarb)、非氧卡巴（fenoxycarb)、吩洛帕斯林（fenpropathrin)、吩皮拉得（fenpyrad)、吩皮若西美特 (fenpyroximate)、倍硫礙(fenthion)、吩戊酸鹽（fenvalerate)、菲洛尼爾（fipronil)、氟阿吉南（fluazinam)、環速隆(flucycloxuron)、弗西斯林鹽（flucythrinate)、敦吩諾速隆（flufenoxuron)、敗吩洛斯(flufenprox)、弗發林鹽(fluvalinate)、發諾麟(fonophos)、安果 (formothion)、弗斯喧阿介特（fosthiazate)、弗伯吩洛斯 (fubfenprox)、吱喃硫卡巴（forathiocarb)、HCH、庚烯鱗 (heptenophos)、六氟慕隆（hexaflumuron)、己塞坐克斯 (hexythiazox)、15米達可若利得（imidacloprid)、衣普洛苯弗斯 (iprobenfos)、衣沙坐磷(isazophos)、異吩鱗(isofenphos)、異普洛卡巴（isoprocarb)、異吟硫雄(isoxathion)、衣威美克叮（ivemectin) 、λ•西鹵斯林(lambda-cyhalothrin)、路吩努隆(lufenuron)、馬拉硫填(malathion)、滅财填(mecarbam)、速滅填(mervinphos)、美硫吩麟（mesulfenphos)、聚乙酸（metaldehyde)、甲基丙烯酸填 (methacrifos)、甲胺石粦（methamidophos)、美西達琉攝（methidathion) 、甲硫卡巴（methiocarb)、美索米（methomyl)、美托卡巴 (metolcarb)、米貝美克叮（milbemectin)、久效石粦(monocrotophos)、莫西貼克叮（moxidectin)、二漠填(naled)、NC 184、NI25、尼天比蘭（nitenpyram)、氧樂果（omethoate)、草蕴胺醯(oxamyl)、石風吸構M (oxydemethon Μ)、氧去丙鱗（oxydeprofos)、對硫碟 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1245763 A7 B7 五、發明説明（26 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A(parathion A)、對石泉填 M (parathion M)、伯美斯林(permethrin)、稻豐散(phenthoate)、甲拌石粦(phorate)、伏殺磷(phosalone)、弗斯美特(phosmet)、弗斯番東(phosphamdon)、腈月亏構(phoxim)、皮利米卡巴（pirimicarb)、蟲螨磷：M (pirimiphos M)、蟲滿填 A (pirimiphos A)、普洛吩諾麟（profenofos)、普洛美卡巴 (promecarb)、普洛帕鱗(propaphos)、普洛波舍(propoxur)、丙硫填(prothiofos)、發果(prothoate)、皮美錯井(pymetrozin)、皮拉氯磷(pyrachlophos)、吼達吩硫石粦(pyridaphenthion)、皮瑞士美斯林 (pyresmethrin)、皮瑞斯蘭（pyrethrum)、吼達苯(pyridaben)、。密口定吩(pyrimidifen)、比丙西吩（pyriproxifen)、奎硫磷（quinalphos)、 RH 5992、沙利硫磷（salithion)、西布弗斯（sebufos)、席拉弗吩 (silafluofen)、硫特普（sulfotep)、硫普洛弗斯(sulprofos)、提布吩 σ若得(tebufenozid)、提布吩皮拉得(tebufenpyrad)、提布喊咬填 (tebupirimiphos)、提氟苯如隆(teflubenzuron)、提弗斯林(tefluthrin) 、替美弗斯(temephos)、特巴姆(terbam)、特布弗斯(terbufos)、殺蟲畏（tetrachlorvinphos)、嗔吩諾斯（thiafenox)、硫二卡巴 (thiodicarb)、硫發諾斯(thiofanox)、曱基乙摔填(thiomethon)、治線填（thionazin)、蘇雲金素（thuringiensin)、拉多美斯林 (tralomethrin)、三阿拉辛（triarathen)、三氮填(triazophos)、三阿如隆(triazuron)、敵百蟲(trichlorfon)、三氟慕隆(triflumuron)、三美薩卡巴（trimethacarb)、虫牙滅多（vamidothion)、XMC、二甲苯基卡巴(xylylcarb)、吉他美斯林(zetamethrin)。可與本發明化合物合併使用之其他殺生物劑，可考慮下列種類之產物：紛衍生物，譬如3,5·二氯酚、2,5-二氯酚、 _____-28-___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ 1245763 A7 五、發明説明（27 ) 3二5-二溴酚、2,5_二溴酚、2,5_(各別3,5)_二氯_4•溴酚、Μ，三氣酚，經氯化之氫二苯基醚類，例如孓羥基'Π-三氯-二苯 f醚、苯基酚、4-氯基1苯基酚、t氯基_2_苯甲基酚、二氯苯、六氯苯；醛類，譬如甲醛、戊二醛、柳醛；醇類，譬如苯氧乙醇；抗微生物活性羧酸類及其衍生物；有機金屬化θ物如二丁基錫化合物；埃化合物，譬如載填體，鐄化合物；單-、二_及多胺類，譬如十二基胺或11〇_二（正庚基>1，10-二胺基癸烷；锍-與鱗化合物；黢基化合物以及其驗、驗土及重金屬鹽，譬如2_巯基吡啶_N_氧化物，及其鈉與辞鹽，3_巯基嗒畊1氧化物、2_巯基喳啐啉小氧化物、厶巯基喳α亏啉-二小^氧化物，以及該巯基化合物之對稱二硫化物；脲類，譬如三溴-或三氯基二苯脲、二氣三氟甲基-二苯脲；三溴基柳醯苯胺；溴基-2-硝基-I，3-二羥基丙烷，二氯苯并畤唑酮；及氯基赫西啶(hexidi^)。於本發明方法中優先採用之殺生物組合物，經常含有〇1 至99，較佳為0.1至95%式①化合物，1至"％固體或液體佐劑，及0至25%，較佳為01至25%界面活性劑。該殺生物組合物之商業形式可有利地為濃縮液，其可容易地由使用者稀釋。此等組合物亦可含有其他添加劑，譬如安定劑，例如視情況選用之環氧化植物油（環氧化椰子、菜籽或黃豆油），消泡劑，例如矽油，保存劑，黏度調節劑，黏結物質，填料及糞肥，或供特殊目的用之其他物質。本發明亦關於組合物，其包含式①化合物，與另一種活 —-___ -29- 國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1245763 A7 、發明説明（。姓士上文所列舉者，其量係產生增效效應，及載劑一德^ 4像出式(1)化合物與另—種殺細菌劑及/或另一種权真菌劑之增效組合物。 :較佳配方係由特別是下列成份所組成（％=重量百分比）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 311L化濃縮液活性成份：界面活性劑：液體载劑：ML 活性成份：固體載劑：農縮液活性成份：水：界面活性劑：粉末活性成份：界面活性劑：固體載劑：Mi 活性成份：固體載劑：下述實例係意 1至9%，較佳為2至5% 5至3〇%，較佳為10至2〇% 5至94%，較佳為7〇至85% 0.1至10%，較佳為〇1至伙 9至，較佳為99.9至99% 5至75%，較佳為10至50%94至24%，較佳為88至3〇% 1至40%，較佳為2至30% 〇·5至9〇%，較佳為1至8〇% 〇·5至20%，較佳為1至15% 5至95%，較佳為15至9〇% 0.5至30%，較佳為3至15% 99.5至70%，較佳為97至85% 欲說明本發明。

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -—11 I..... m I Λ X· 1245763 A7 B7 29 五、發明説明（實驗部份在後文所述之程序中，係使用下列縮寫：，，ACN"代表乙腈 ;’’THF”代表四氫呋喃；”DCM”代表二氣甲烷；”DipE”代表二異丙基醚；，，Et0Ac，，代表醋酸乙酯；”NH4〇Ac ”代表醋酸銨 ;”HOAc”代表醋酸；”MIK，，代表甲基異丁基酮。對一些化學品，係使用化學式，例如對氫氧化鈉為Na〇H 、對碳酸鉀為K：2C〇3、對氫氣為Η2、對硫酸鎂為MgS〇4、對亞鉻酸銅為CuO.Cr2〇3、對氮氣為^、對二氯甲烷為(：：112(：12 、對甲醇為CHsOH、對氨為NH3、對鹽酸為^^、對氫化鈉為NaH、對碳酸鈣為CaC〇3、對一氧化碳為c〇及對氫氧化鉀為KOH。其中一些式（I)化合物，其絕對立體化學組態並未以實驗方式測定。在此等情況中，首先分離之立體化學異構物形式係稱為"A”，而第二個稱為”B”，並未進一步指稱實際立體化學組態。 A.中間物之製備實例A.1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a)將(4_氟苯基)(4_六氫吡啶基）甲酮鹽酸鹽（丨：1)(〇 %莫耳 )與4_氧基-1-六氫吡啶羧酸乙基酯（〇 %莫耳）在甲醇(7〇〇毫升）中之混合物，在5〇°C下，以鈀/活性碳(5克）作為觸媒 ’於醋酸鉀(5〇克）與噻吩溶液(5毫升）存在下進行氫化。在吸收氫(2當量）之後，將觸媒過濾，並蒸發濾液。使殘留物溶於DCM中’以1^0洗滌，乾燥，過濾並蒸發溶劑。將殘留物在2_丙醇中研製，過濾並乾燥，產生78克(4_氟苯基)(4_ -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210><297公董） 1245763 A7 B7 五、發明説明（30 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製六氫吡啶基）甲酮鹽酸鹽（中間物1)。 b)將4-溴基-l，r-聯苯(〇」莫耳）在THF(2〇0毫升）中之溶液，逐滴添加至鎂（0.1莫耳）與THF(5〇毫升）之混合物中。形成 Grignard複合物。將此混合物攪拌及回流3〇分鐘。逐滴添加中間物（1)(〇·〇5莫耳）在THF (5〇毫升）中之溶液。將混合物撥拌及回流6小時，然後冷卻，傾倒至NH4α溶液中，並以甲苯萃取。分離有機層，以洗滌，乾燥，過濾並蒸發溶劑。殘留物於矽膠上藉管柱層析純化（溶離劑： CH2Cl2/CH3〇H99/l)。收集純溶離份並蒸發溶劑，產生3丨克(土)-4-[[(1，1’·聯苯基)-4_基](4-氟苯基）經甲基](Μ，_雙六氫吡啶)·Γ_ 羧酸乙酯（中間物2)。實例Α.2 a) 將I2·5克乙醯基斗六氫吡啶羰基氯分次添加至忉克各氟基-U，-聯苯、Π·5克氯化鋁_(111)及6〇克二氯乙烷之混合物中。於完成時，在回流溫度下持續攪拌i小時。將反應，合物倒入碎冰與鹽酸之混合物中。產物以dcm萃取。使萃液乾燥，過渡及蒸發。殘留物自2丙醇結晶。將產物渡除並乾燥，產生b克乙醯基冰胳，氟[丨丨，聯苯基]冬基]羰基]六氫吡啶（中間物3)。 b) 將15克中間物（3)與HC1溶液(6Nl〇〇亳升）之混合物在 Z流溫度下_3小時。於冷卻後，將沉殿產物濾除並懸 '于於水中。以習用方式使用氫氧化納使驗釋出，並以二氣甲烧萃取。使萃液乾燥，過滤及蒸發，產生乱-[U，-聯苯基H-基)(4_六氫吡啶基)_甲中間物4)。本紙張尺度適用；國國家標準((21〇二釐. (請先閱讀背面之注意事項再填· A-- >寫本頁) 訂 d 1245763 A7 __ _B7 _ 五、發明説明（31 ) C)在11克中間物⑷、4.5克N，N-二乙基乙胺及mo克三氯曱烧之經攪拌混合物中，逐滴添加5克碳氯酸乙酯。在添加完成時，於回流溫度下持續攪拌1小時。於冷卻後，將反應混合物以水洗務’乾燥’過滤及蒸發，產生13克（91.4% )4-[(41-氟-[1，1’_聯苯基]-4-基)#炭基]-1-六氫吼咬羧酸自旨（中間物5) 〇 Φ將溴苯(0.118莫耳）在THF (50毫升）中之溶液逐滴添加至鎭（0.118莫耳）與THF (10毫升）之混合物中。將混合物攪拌及回流30分鐘，然後冷卻。逐滴添加中間物⑶（〇〇59莫耳）在 THF (140氅升）中之溶液。將混合物授拌及回流過夜，然後冷卻，傾倒至飽和NH4 C1溶液中，並以甲苯萃取。分離有機層’以Η2 Ο洗滌，乾燥，過濾及蒸發溶劑。殘留物於玻璃濾器上以矽膠純化（溶離劑·· CH2Cl2l〇〇%)。收集純溶離份，並悉發溶劑，產生27克（100%) (士)-4_[[4，_氟基(11L聯苯基)_ 基]羥苯基甲基]-1-六氫吡啶羧酸乙酯（中間物6)。 e) 將中間物⑹（〇·〇62莫耳）在HBr(48%，25〇毫升）中之混合物攪拌及回流4小時。蒸發溶劑。使殘留物溶於DCM中，以NH4〇H鹼化，及以DCM萃取。分離有機層，以叫〇洗滌，乾燥，過濾並蒸發溶劑，產生D克（89%)φ>[[4_氟基（1，广聯苯基基]苯基亞甲基]六氫吡啶（中間物7)。 f) 使中間物⑺（α〇55莫耳）與孓氧基小六氫吡啶羧酸乙酯 (〇.055莫耳）在甲醇(250毫升）中之混合物，於5〇。(：下，使用鈀/活性碳(2克）作為觸媒，於噻吩溶液（1毫升）存在下進订氫化。在吸收氫（1當量）之後，過濾觸媒並蒸發濾液，產本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

I I - I HI 1245763 五、發明説明（32 ) 生25.5克(9W ) 4供氟基(1，r_聯苯基)_4_基】苯基六虱吡啶)_1丨-羧酸乙酯（中間物8)。 ](，又實例A.3 a)將1，1-聯本基(0·3莫耳）與氯化銘侧莫耳）在以二氯乙，(5〇〇毫升）中之混合物授拌。逐滴添加4·(氯幾基冲六氫吡口疋魏酸乙醋（0.3莫耳）在以二氯乙師⑻毫升）中之混合物，歷經3〇分鐘期間(放熱溫度上升至3(TC)。將此混合物於室溫下挽拌9〇分鐘，傾倒至冰與HC1中，並以dcm萃取。添加CH3〇H。分離有機層，乾燥，過濾並蒸發溶劑。殘留物於矽膠上藉官柱層析純化（溶離劑·· CH2C12/CH3〇H99/i) 。收集純溶離份，並蒸發溶劑。殘留物自mpE結晶。將沉澱物過濾並乾燥，產生42克4_(4_苯基苯甲醯基M-六氫吡啶_ 羧酸乙酯（中間物9)。 b) 將1-溴基-4-甲氧基苯(0·〇53莫耳）在THF(15〇毫升）中之混合物’於氮氣流動下逐滴添加至鎂（〇〇53莫耳）與少量&晶體在THF (50毫升）中之攪拌混合物内。將混合物攪拌及回流1小時。逐滴添加中間物⑼汍044莫耳）在THF (3〇〇毫升）中之混合物。將混合物攪拌及回流1小時，傾倒至飽和NH4 C1 溶液(300毫升）中，並以DCM萃取三次。將合併之有機層以 H^O洗滌一次，及以飽和NaC1溶液洗滌一次，乾燥，過濾並蒸發溶劑。將此部份自CH3 OH/DIPE結晶。濾出沉澱物並乾燥’產生13·2克(67% )㈤冬[[(1，1，·聯苯基)-4-基](4_甲氧苯基）羥甲基]小六氫吡啶羧酸乙酯（中間物10)。 c) 使中間物（10)(0.029莫耳）在甲醇(250毫升）中之混合物， 34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）請先閱讀背之注意事項再 t 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1245763 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ' —--------____ 五、發明説明（33 ) 於5〇C下，以鈀/活性碳(2克）作為觸媒，進行氫化。在吸收氫（1當量）之後，過濾觸媒並蒸發濾液，產生125克（100% )㈤·‘[[ar-聯苯基)·4·基](4_甲氧苯基)_甲基六氫吼啶羧酸乙酯（中間物11)。 Φ將中間物（11) (〇.〇29莫耳）與氫氧化鉀(2〇克）在2_丙醇(2〇〇毫升）十之混合物攪拌及回流4小時，然後冷卻。蒸發溶劑。使殘留物溶於Η? 0 (250毫升）中，並將混合物以DCM萃取二次。合併之有機層以Η2 Ο洗滌兩次，並以飽和NaC1溶液洗滌一次，乾燥，過濾及蒸發溶劑。殘留物於矽膠上藉管柱層析純化（溶離劑1 : CH^CVCHgOHlOO/O至％/5，溶離劑2 • CH2 CV(CH3 OH/NH3) 9〇/10)。收集所要之溶離份並蒸發溶劑，產生8.2克C79%)㈤_4_[[(U’_聯苯基)冬基](4_甲氧苯基）甲基 ]六氫吡啶（中間物12)。實例A.4 a) 將溴苯(〇·2莫耳）在乙醚(2〇〇毫升）中之混合物，逐滴添加至鎂（0.2莫耳）與乙醚(20毫升）之混合物中。將混合物攪拌及回流1小時。逐滴添加中間物(9) (〇 i莫耳）在乙醚(8〇〇毫升）中之混合物。將混合物攪拌及回流1小時，冷卻，傾倒至NI^Cl溶液中，並以甲苯萃取。分離有機層，洗滌，乾燥’過渡並蒸發溶劑。殘留物在DIPE中研製，過濾並乾燥 ’產生3〇克㈤-4-[[(1，1，-聯苯基)冬基]經苯基甲基六氫吡啶羧酸乙酯（中間物13)。 b) 將中間物（Π) (〇·〇722莫耳）在2-丙醇與HC1 (50毫升）之混合物中及甲苯(500毫升）之混合物，攪拌及使用水分離器回 __— _______ -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21GX 297公羡) " " • ^-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

* I- 1*II 訂 - 1245763 A7 B7 五、發明説明（34 ) 請先閱讀背之注意事再I 寫又本衣頁流4小時。蒸發溶劑。使殘留物溶於DCM中。將有機溶液洗滌，乾燥，過濾並蒸發溶劑，產生聯苯基)斗基]苯基亞甲基]-1-六氫吡啶羧酸乙酯（中間物14)。 c) 使中間物（14) (〇.〇78莫耳）在甲醇(1 25〇毫升）中之混合物，於5〇°C下，以鈀/活性碳(2克）作為觸媒氫化2天。在吸收氫（1當里）之後’過渡觸媒並蒸發濾液，產生27克㈤-4e>[[(11L 聯苯基)·4_基]苯基甲基]-1-六氫吡啶羧酸乙g旨（中間物15)。訂 d) 將中間物（15)(0.〇23莫耳）與亞硫酸氫鈉（1克）在氫溴酸(48 %)(25〇毫升）中之混合物，攪拌及回流6小時，然後冷卻並使其結晶析出。濾出沉澱物並乾燥，產生5四克(69%)產物。將此部份藉HPLC分離成其對掌異構物（溶離劑··己烷/ 乙醇4〇/6〇 ,管柱· CHIRALPAK AD 5公分）。收集兩份純溶離份，亚蒸發其溶劑，產生2·4克溶離份1與22克溶離份2。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製使溶離份！溶於HBr溶液(0·5亳升）_。蒸發溶劑。添加甲苯兩次，並再一次蒸發。殘留物自L丙醇結晶。濾出沉澱物，並乾燥，產生聯苯基基]苯基甲基]六氫吡啶；[α],0 = ·7.62〇㈣謂，在CH：3〇H中）（中間物⑹。使溶離份2溶於HBr溶液(0·5毫升）中。蒸發溶劑。添加甲苯兩次 ’並再一次蒸發。殘留物自2-丙醇結晶。濾出沉殿物並乾燥，產生㈩-4-[[(U，-聯苯基基]苯基甲基]六氫吡啶， ]D20”(c=〇.5%，在 CH3OH 中）（中間物 26)。 e)使中間物⑽_46莫耳）與4_氧基+六氣吼㈣酸ι ^ 二甲基乙基醋（0·_莫耳）在甲醇⑽毫升）中之混合物，於室溫下，以！巴/活性碳（10%)(1克）作為觸媒，於醋酸钟(2 36 - 1 ---— ____- ΟΌ - 2 本纸張尺度適财關家標準（CNS ) A4規格（210'乂^97公^~] 1245763 A7 ___B7 五、發明説明（35 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 克）及噻吩在甲醇(4%)中之溶液（1毫升）存在下進行氫化。在吸收氫（1當3：)之後’過濾觸媒並蒸發滅液。使殘留物轉化成自由態驗’並於矽膠上藉管柱層析純化（溶離劑： CH2C12/CH3〇H100/0至98/2)。收集純溶離份並蒸發溶劑，產生1克(AM-[[(i，r_聯苯基M-基]苯基甲基](M，_雙六氫吡唆>1L 羧酸l，i-二甲基乙酯（中間物17)。實例A.5 a) 將氫化鈉在礦油中之分散液(60%) (on莫耳），以己烧，於N2流動下處理，以移除油，然後於^流動下分配在經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 THF (100毫升）中。逐滴添加（二乙基膦酸基）醋酸乙醋⑼22 莫耳）。將混合物攪拌3〇分鐘，直到已停止氣體發展為止。於至溫下逐滴添加（1，Γ-聯苯基)·4_基苯基甲酮(q 2莫耳）在 THF (100毫升）中之混合物。將混合物於室溫下擾拌i小時，然後攪拌及回流17小時，冷卻，傾倒至HC110%與冰中，並以DCM萃取二次。合併之有機層以飽和Κ2 c〇3溶液洗滌一次，以H2〇兩次及以飽和NaCl溶液一次，然後乾燥，過濾並蒸發溶劑。殘留物於矽膠上藉管柱層析純化（溶離劑 • CH2 (¾ / EtOAc /己烧1/1/98)。收集兩份純溶離份並蒸發其溶劑。溶離份2自2-丙醇結晶。濾出沉澱物並乾燥。蒸發母液層，並與溶離份1合併，產生必克3你，r_聯苯基)斗基 ]_3_苯基l丙稀酸乙酯（中間物ls)。 b) 使中間物（18)(〇.137莫耳）在甲醇(500毫升）中之混合物，於室溫及1大氣壓下，以鈀/活性碳（10%)(4克）作為觸媒，於噻吩在DIPE中之溶液（1毫升）存在下，進行氫化。在吸

1245763 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（36 ) 收氫（1當量）之後，過濾觸媒並蒸發濾液。將此部份自〇^3〇11結晶。過濾沉澱物並乾燥，產生28克(62%)(土)_3-[(1，1，-聯苯基)4-基]·3_苯基-丙酸乙酯（中間物19)。 c) 將氫化鋰鋁（0·〇57莫耳）在THF(200毫升）中，於回流溫度下授拌。逐滴添加中間物（19) (0.057莫耳）在THF (300毫升）中之溶液’並將所形成之反應混合物授拌及回流3小時，然後於室溫下攪：拌過夜。以水(5毫升）使混合物分解，然後以 4NH2S〇4酸化。將反應混合物過濾，並蒸發濾液。殘留物在玻璃濾器上以矽膠純化（溶離劑：CH2Cl2)。收集所要之溶離份，並蒸發溶劑，產生14克㈤个苯基（u，_聯苯基>4_丙醇（中間物20)。 d) 將中間物(20) (0.〇48莫耳）在DCM (15〇毫升）與吡啶（15〇毫升）中之混合物，於室溫下攪拌。逐滴添加氣化甲烷磺醯 (〇.〇6莫耳），並將所形成之反應混合物在室溫下攪拌3小時。蒸發溶劑。使殘留物溶於DCM中。將有機溶液以水洗滌，乾燥，過濾並蒸發溶劑。殘留物於矽膠上藉管柱層析純化（溶離劑：0¾%)。收集所要之溶離份，並蒸發溶劑: 殘留物以DIPE研製，過濾並乾燥，產生55克㈤苯基（11，_ 聯苯基)冰丙醇甲烷磺酸酯（中間物21)。 ’ 實例A.6 將((1，1’-聯苯基)_4_基）苯基甲明(0 01莫耳）在thf (a⑻毫升）中之混合物，於室溫及N2流動下攪拌。逐滴添加氯化乙鎂（0.011莫耳；1M溶液，在TIiFt)。將此混合物於室溫^ 攪拌1小時。添加HCl(l5〇毫升）。將混合物於室溫下攪拌工本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（：衣------1T------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1245763 A7 五、發明説明（37 小時，並以DIPE萃取。分離有機層，以飽和匕2〇：〇3溶液洗 ^ —人，以H2 〇兩次及以飽和NaCl溶液一次，然後乾燥，過濾並蒸發溶劑。將此部份於矽膠上藉管柱層析純化（溶離劑·· CH2% /己烷/ EtOAc5〇/3〇/2〇)。收集兩份純溶離份，並蒸發其溶劑，產生8·8克(29%)4_(3_氯基小苯基小丙烯基 )(1，Γ-聯苯）（中間物22)。實例Α.7 a) 將溴苯(0·3莫耳）在THF(3〇0亳升）中之混合物，逐滴添加至鎂（0.32莫耳）與THF (20毫升）之混合物中。將此混合物稅拌及回流1小時。逐滴添加‘聯苯基叛酸（〇 3莫耳）在 THF(5〇〇毫升）中之混合物。將此混合物攪拌及回流2小時，在室溫下過夜，傾倒至飽*NH4C1溶液中，並以〇〇^萃取。分離有機層，洗滌三次，乾燥，過濾並蒸發溶劑。殘留物於己烷中研製，過濾及在玻璃濾器上以矽膠純化（溶離劑·· CI^C^lOO%)。收集純溶離份，並蒸發溶劑。殘留物在DIPE十研製，過濾並乾燥，產生η克㈤苯基（i，r_聯苯基)_4_甲醇（中間物23)。 b) 將中間物(23)(0·〇8莫耳）在鹽酸(5〇毫升）與dcm (2⑻毫升 )中之混合物，於室溫下攪拌過夜。分離有機層，洗滌，乾燥，過濾並蒸發溶劑。殘留物自己烷結晶。濾出沉澱物並乾燥，產生20克㈤_4_(氯苯基甲基)(u，_聯苯）（中間物24 實例A.8 使中間物（I6)轉化成自由態驗，並與丙烯腈(〇〇2莫耳）在甲醇(5〇毫升）中攪拌及回流過夜。添加丙烯腈(〇〇9莫耳）。 39 丁本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)八视格（210><297公酱） 1245763 A7 B7 五、發明説明（38 ) 將混合物攪拌及回流過夜。添加K2c〇3。將混合物攪拌及回流2小時。蒸發溶劑。使殘留物溶於DCM中。將有機溶液洗務’乾燥，過濾及蒸發溶劑。殘留物於矽膠上藉管柱層析純化（溶離劑：CH2Cl2/CH3OH98/2)。收集純溶離份並蒸發溶劑。殘留物自2-丙醇結晶。濾出沉澱物並乾燥，產生 I·8克(Α)-4_[([ι，ι，_聯苯基Μ·基）苯基甲基六氫吡啶_丙腈（中間物 25，[a]D2〇=_829〇(c = 2473 毫克 / 5 毫升，在DMF 中），熔點106°C )。以類似方式，但自中間物（26)開始，製備(B)-4-[([1，Γ-聯苯基]-4-基)-苯基甲基]六氫吡啶丙腈間物27，[ «]d2〇 = +8.23〇(c = 24.923 毫克 / 5毫升，在 DMF 中），熔點 92°C )。 B·最後化合物夕，備實例B.1 將中間物(2) (0.06莫耳）在氫溴酸(48% )(250毫升）中之混合物’攪拌及回流4小時，然後冷卻。濾出沉澱物並乾燥，產生25·2克產物。使此濾份之一部份(5克）轉化成自由態鹼 ’並於矽膠上藉管柱層析純化（溶離劑：CH2Cl2/CH3〇H95/5) 。收集純ί谷離份並蒸發溶劑。使殘留物溶於2-丙醇中，並自丙醇/ HC1轉化成鹽酸鹽（1 : 2)。濾出沉澱物並乾燥，產生4.2克4-[[(1，1，·聯苯基)_4_基](4-氟苯基）亞甲基](1，4，_雙六氫吡咬）二鹽酸鹽2·丙醇化物（丨：ι)(化合物2)。實例B.2 將中間物⑻(0.〇51莫耳）與氫氧化鉀(4〇克）在2_丙醇(4〇〇毫升）中之混合物攪拌及回流5小時。使混合物冷卻，並蒸發溶劑。使殘留物溶於幵20(500毫升）中，並以DCM萃取三次；---- -40- 尽紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格〇><297公董） ~ n I I I n n ^ I I (請先閱讀背面之注意事項、再填寫本頁} -訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1245763 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（39 ) 。合併之有機層以NH4 ci (1〇%)洗條一次，以η2 〇兩次及以飽和NaCl溶液一次，然後乾燥，過濾及蒸發溶劑，產生19 克(87%)4_[[4’-氟聯苯基)_4_基]苯基甲基烯](1，4，_雙六氫口比啶）（化合物4)。實例B.3 使化合物⑷（〇·〇29莫耳）在醋酸(250毫升）中之混合物，於 2〇°C下，以鈀/活性碳(2克）作為觸媒進行氫化。在吸收氫 (1當量）之後，過濾觸媒並蒸發濾液。添加飽和K2C03溶液 (100宅升）。將混合物以DCM卒取三次。合併之有機層以 Η2 Ο洗彳条兩次，及以飽和NaCl溶液一次，乾燥，過渡並蒸發溶劑。將此部份於矽膠上藉管柱層析純化（溶離劑： CH2 (¾ /(CH3 OH/NH3 ) 95/5)。收集兩份純溶離份，並蒸發其溶劑’產生3.5克溶離份1與3·5克溶離份2。自2_丙醇/ HC1，使溶離份2轉化成鹽酸鹽（1 : 2)。濾出沉澱物並乾燥，產生㈤氟基(1，Γ-聯苯基)·4-基]苯基甲基](i，4f·雙六氫π比咬）二鹽酸鹽單水合物（化合物7)。實例Β.4 使4_[[(1，Γ-聯苯基)-4-基]苯基亞甲基](I，4’-雙六氫υ比咬)緩酸鹽(0_0083莫耳）在甲醇（15〇毫升）中之混合物，以鈀/碳（1〇% ’ 2克）作為觸媒進行氫化。在吸收氫（1當量）之後，過濾、觸媒並蒸發濾液。將氫氧化鉀(20克）在2_丙醇(2〇〇毫升）中之混合物’添加至該殘留物中。將此混合物擾拌及回流4 小時。蒸發溶劑。使殘留物溶於DCM (500毫升）中。將混合物以叫〇洗滌三次，並以飽和NaCl溶液一次，乾燥，過濾 ---- -41 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装· 訂令、，娜人反逋州T國國家標準（CNS ) M規格（21〇χ 297公餐） 1245763 A7 B7 40 五、發明説明（及蒸發溶劑。以2-丙醇/ HC1，使殘留物轉化成鹽酸鹽（1 : 2)。將沉澱物過濾並乾燥，產生2·7克(69.7%) (土)-4-[[(1，1’-聯苯基基]苯基-甲基](I，4·-雙六氫吡啶)二鹽酸鹽單水合物（化合物 20)。實例Β.5 將在活性碳上之鈀或鉑（0.100克，作為觸媒），於甲醇（2 毫升）中，在Ν2氣層下攪拌。添加噻吩在甲醇（1毫升）中之溶液。添加醋酸鉀(0.100克）。添加丁醛(0.100克± 〇·〇〇〇3莫耳 )。添加化合物（2〇) (〇.〇〇〇3莫耳）在甲醇（3毫升）中之溶液，並使反應混合物在50°c下氫化度過週末。在吸收氫（1當量）之後，過濾觸媒。分離所要之化合物，並藉高性能液相層析法，於Prochrom D.A.C.-管柱（内徑：5公分）上，使用 Kromasil球形矽石Si60 (100克，5微米；溶離劑梯度液： CH2 Cl2 /(CH2 Cl2 /CH3 OH 9/l)/CH3 OH (0 分鐘）100/0/0，（10.31 分鐘 )(V100/0，（10.32 分鐘）50/0/50，（13.02 分鐘）0/0/100，（13.33-18.32 分鐘）100/0/0)進行純化。收集所要之溶離份並蒸發溶劑，產生〇.〇4〇克㈤-4_[[(i，r-聯苯基)冰基]苯基·甲基]丁基（ι，4’_雙六氫。比淀）（化合物14)。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例B.6

將中間物（21) (〇.〇〇〇27莫耳）、N，N，N’-三甲基-I，3-丙烷二胺 (0.100克）及碳酸鈉（0.100克）在N，N-二甲基甲醯胺（1毫升）中之混合物，於90 °C下攪拌過夜。分離所要之化合物，並藉高性能液相層析法，於Hyperprep ’BDS’ HS C18上（55克，8微米，100A ;溶離劑梯度液：[(0.5%NH4OAc，在 H20 中）/CH3CN -42 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 1245763 A7 B7 五、發明説明（41 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 90/10]/CH3 OH/CH3 CN (0 分鐘）75/25/0，（10.31 分鐘）0/50/50， (16.32 分鐘）0/0/100，（16.33 分鐘·結束）75/25/0)，進行純化。收集所要之溶離份並蒸發溶劑，產生0.020克㈤-Ν-[3_[(1，Γ-聯苯基)_4_基]_3_苯基丙基]-Ν，Ν’，Ν’-三甲基丙烷二胺（化合物38)。實例Β.7 將Ν，Ν’-二甲基-Ν-[(3-甲胺基）丙基]-1，3-丙烧二胺（0·〇248莫耳）在DMF (75毫升）中之混合物，於60 °C下攪拌。逐滴添加中間物（24) (0.01莫耳）在DMF (75毫升）中之混合物。將混合物於60°C下攪拌6小時，並於室溫下攪拌過夜。蒸發溶劑。添加H20(100毫升），並將混合物以DCM萃取三次。合併之有機層以H20洗滌兩次，並以飽和NaCl溶液一次，然後乾燥，過濾及蒸發溶劑。殘留物於矽膠上藉HPLC純化（溶離劑 :CH2 Cl2 /CH3 OH/(CH3 OH/NH3 ) 92/414)。收集純溶離份並蒸發溶劑。以2-丙醇/ HC1，使殘留物轉化成鹽酸鹽（1 : 3)。濾出沉澱物並乾燥，產生㈤-Ν-[[(1，Γ-聯苯基)-4-基]苯基甲基]-N，N’-二甲基-N43-(甲胺基）丙基]-1，3-丙二胺三鹽酸鹽（化合物 52)。實例B.8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製以鎂（0·〇8莫耳）及數毫升4_溴基聯苯(0.〇8莫耳）與THF(l5〇毫升）之混合物，開始Grignard反應。然後，逐滴添加其餘4-溴基聯苯與THF之混合物。將所形成之反應混合物攪拌及回流1小時，然後冷卻。逐滴添加已溶解於乙醚(50毫升）中之1-(2,4-二氯苯基)各[4-[2-(二甲胺基）乙基H-六氫吡啶基]小丙酮二鹽酸鹽(0.023莫耳）。將此混合物攪拌及回流1小時，然 _-43-____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 公釐） 1245763 Α7 Β7 五、發明説明（42 ) 後冷卻，以NH4 C1 10%分解，並攪拌。添加稀Ηα水溶液。將混合物授拌一會兒。分離有機層，以H2 〇洗滌，乾燥及過濾'。使遽液以HC1 / 2_丙醇飽和。濾出沉澱物，並自 CH；3 OH與乙醚結晶。滤出沉厥物並乾燥，產生丨〇5克（7 )(士)4[(UL聯苯基M_基]音(2,4_二氣苯基(二甲胺基）乙基 ]-1-六氫°比°定_丙醇二鹽酸鹽（化合物34)。實例B.9 使(士)-Ν-[3_([1，1’_聯苯基]冰基)_3·苯基丙基]_NL甲基_N《苯基-甲基)·1，2-乙二胺（0.006莫耳）在甲醇（uo毫升）中之混合物，於室溫下，以鈀/碳（10%，1克）作為觸媒進行氫化。在吸收氫（1當量）之後，濾出觸媒並蒸發濾液，獲得殘留物，以 HC1 / 2·丙醇使其轉化成鹽酸鹽（i :幻，產生2 76克（士)_N& ([1，1’_聯苯基]-4-基)-3•苯基丙基]甲基-1，2-乙二胺二鹽酸鹽（化合物56)。實例B.10 使中間物(25) (0.003莫耳）在以NH3飽和之甲醇混合物(200亳升）中之混合物，以阮尼Ni(l克）作為觸媒，於2〇°C下氫化過夜。在吸收氫(2當量）之後，過濾觸媒並蒸發濾液。使殘留物溶於2-丙醇中，並以2_丙醇/ HC1轉化成鹽酸鹽（丨：2) 。蒸發溶劑。使殘留物在乙醚中研製，過濾並乾燥，產生 I.4克(Α)_4_[([1，Γ-聯苯基]冰基）苯基甲基]小六氫。比σ定丙胺二鹽酸鹽四水合物（化合物7幻。表F_1至F-5列出根據上文實例之一製成之化合物。下列縮寫係使用於表中：·〇：4Η6〇5代表2-羥丁二酸鹽（蘋果酸鹽） —：---------- _ 44 - +、，我張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇χ297公釐） ΙΊ.---I--- -. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1245763

10 A7 B7 五、發明説明（43 ) ，.C2H204代表乙烷二酸鹽，.C4H604代表丁烷二酸鹽， •C4 H6 06 代表[R-(R*，R*)]_2,3-二羥基-丁二酸鹽（L·酒石酸鹽）， .(E)-C4H404 代表（Ε)·2- 丁烯二酸鹽（反丁烯二酸鹽），.(Z)-C4H404代表(Ζ)-2-丁烯二酸鹽（順丁烯二酸鹽），.c6h8o7代表 2-羥基-1，2,3·丙烷三羧酸鹽（檸檬酸鹽），及·ΒΙΤ代表U-苯并異噻唑啉-3-酮鹽。表F-1 :fe'_ te- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製化合物編跣實例编號 X R1 R6 物理數據 1 H.2 d.h. 雙键 4-1 · •M: 11 •(1·:) r‘|U4U“l?) 2 B.I cJ.b. 雙鍵 11 4-l·' 11 .ιια a：：) •2-丙醇化物（1:1) 3 B.1 d.b. 雙鍵 Η H H .HC1(1:2) 4 B.2 d.b. 雙键 4-F H H • 5 B.2 d.b. 雙键 4-F H H .HC1 (1:1) .H2〇 (1:1) 6 J3.2 H 單键 4-F 4-F H .HC1(1:2) 7 B.3 H 單鍵 4-F H H •HCl(l:2).H2〇(l:l) 8 B.2 II 單鍵 4-F 4-C1 H .MCI (1:2) 9 B.2 II 單鍵 4-F 4-CH3 II •IIC1(1:2) 10 13.1 II 單鍵 4-S〇2〇H 4-SO2OII II - 11 13.4 H 單键 H 4-F II ,IICl(l:I).H2〇(l：2) 12 }].\ II 單鍵 II 4-〇ai3 II 13 13.1 II 單键 II 4-OH II .HCI(l:2).n20(l：3j -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 1245763 A7 B7 五、發明説明（44 化二、物贫例編號 X Rl R6 物理數據 14 JR.5 H 單键 II 11 (CIi2)3CIl3 - 15 B.5 H 單键 Η Η (CH2)3N(CH3)2 JIC1(1:3) .H20(l：5) 16 B.4 H 單鍵 Η Η (ch2)3nh2 •h2o(i:i) 17 B.5 H 單键 Η Η (CH2)9CH3 - 18 B.5 H 單键 Η Η CII2CII3 .HC1(1:2) 19 B.5 H 單辞 Η II ch3 - 20 B.4 H 單键 Η II H .HC1(1:2) .IbO(l:l) 21 B.1 H 單键 Η Η II .HBr(l:2) 22 Ji.i II 單键 II U II (Λ); .I1C1(1:2) ·1Ι2(Κ1Μ) 〇〇 loclj)=十5.08° (c = in CH3OH) 23 B.1 H 單鍵 Η 11 II (B); .HC1(1:2) .II20(l:l) 20 10-2.14° (c = ().()5% in (Ί^( )11) iKb·: /[接鍵结表1:2

悉 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製化合物編珑實例編號 X —Λ1 R[ R5 R6 物理數據 24 13.7 d.b. =CiI-CM2 11 II 11 -(CH2)2N(CH3)2 .HC1(1:2) 25 B.1 d.b. =cii-ch2 11 11 II -(CH2)2Nn2 .(COOII)2(l：2) 26 B.J d.b. =cm-ch2 II 11 11 -CII2N112 .(COOH)2(1:：) .H2〇(l：l) 27 B.1 d.b. =ch-cii2 H II II nh2 •(CO〇Il)2(l:2) •n2〇(l:l) 28 B.4 Η -(CII2)2 11 II II -((:1 12)2N(C1I3)2 .ΙΙΠ(1:2) -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1245763 A7 B7 五、發明説明（45 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製化:>物編跣赏例編敗 X —A1 Ri R5 R6 物理數據 29 Β.1 ΙΊ -(CII2)2 H H H -(CII2)2NH2 .HC1(1:2) .2-丙醉化物（1:1) 30 Β.1 Η -(CH2)2 H H H -ch2nh2 .HCI(1:2) •2-丙醇化物（1:1) 31 Β.1 Η -(CH2)2 H H H -nh2 ,HC1(1:2) •2-丙醇化物（Ι··1) 32 Β.7 Η -(CH2)2 H H H -N(CH3)2 - 33 Β.7 Η -(CH2)2 H H H -CH2N(CH3)2 - 34 Β.8 OH -(CH2)2 H 2-C1 4-C1 -(ch2)2n(ch3)2 .HC1(1:2) 55 Β.6 d.b. 二 CH - Clh II II II -N(CH3)2 - 表F-3

化合物編眈實例編號 X ΓΓΤΤ^八丨 R7 -a2-nrsr() 物理數據 35 H.7 d.b. -CH-CIh- CU3 -(CH2)3N(CHj)2 -· 36 B.7 d.b. =CH-CH2- H -(cii2)3n(ch3)2 - 37 13.7 d.b. 二 CH-CII2- II -(Cn2)2N(H!叫 - 38 13.6 II -CIl2-CH2- ch3 -(CH2)3N(CH3)2 -· 39 B.6 II -ch2-ch2- II _(CH2)2N(CH3)2 - 40 B.4 II -CH2-CH2- 11 -(CH2)3NII2 .HC1(1:2) 56 B.9 Η -CH2-CI-I2- H -(CH2)2NII(CH3) .HC1(1:2) 57 B.9 Η -CII2-CH2- H -(CH2)2Nil2 .HC1(1:2) 58 Γ3.9 II -CII2-CII2- II -(C112)3NI1(CI13) •I1C1(1:2) 59 B.9 II -CH2-CII2- II -(CH2)3NII2 - 60 B.9 II -C1I2-CII2- CI13 -(CIl2)3NII(CH3) .(COOII)2(1：2) 61 H.I0 11 -CI]2-CH2- CII3 -(⑶ 2)」ΝΠ2 •(COOl 1)2(2:5) •I[2〇(1:1) 47- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1245763 A7 B7 五、發明説明（46 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

化：>物蹁洮 ΪΓ例編號 X R7 -A2-NR8R9 物理數據 62 B.l H -CII2-CIl2- II -(CH2)4NII2 .HC1(1:2) 63 B.9 H -ch2-ch2- H -(CH2)3NH2 .C4H6〇4 (1:2) 64 B.9 H -CH2-CH2- H -(ch2)3nh2 .(E)-C4H4〇4(l：2) 65 B.9 H -CH2-CH2- H -(ch2)3nh2 .(COOH)2(l：2) 66 B.9 H -CH2-CH2- II -(ch2)3nh2 •4-甲基苯· 磺酸鹽（1:2) 67 B.9 H -CI-I2-CH2- H -(ch2)3nii2 •胺基磺酸鹽（1:2) 68 B.9 II -CII2-CII2- H -(ch2)3nh2 .C6H807 (3:4) 69 B.9 H -ch2>ch2- II -(cii2)3nfi2 (+)-;-C4n6〇6 (2··3) 70 B.9 II -CII2-CII2- n -(C1I2)3NII2 .Il2S04 (2:3) .ll2〇 (1:1) 71 B.9 II -CH2-CII2- CI13 -(CIl2)2NII(CH3) .IICI (1:1) 72 B.9 H -CII2-CII2- CII3 -(CIl2)2NIl2 •(CO ㈤)2( 1:2) 73 B.9 Ii -CJJ2-CII2- CII3 -(cii2)2mi2 .ΒΠ <1:1) 74 B.9 II -CII2-CII2- C1I3 -(CII2)2NII2 .ΒΙΓ(1:2) 75 B.9 II -CII2-CII2- II ~(CIh)3NIh (Λ);.1ΚΊ nip. 2h(rC\ lu)j7-： vS.S.V' (c= 18.68 mg/5ml in DMI:) 76 B.9 H -CH2-CH2- H ，(ch2)3nh2 (B); .MCI (1:2); [αμ +7.77。 (c = 19.3 1 mg/5ml in I)MI;) 77 H.9 II II ·ΙΙ(Ί (2:1) 表1M

化合物编跣贫例編號 X R1 R6 -a2-nr8r9 物理數據 41 B.4 Η 單鍵 Η II -(CH2)3NII2 - 42 B.4 II 苹鍵 11 II -(CII2)3NIh .I1CI (1:2) JbO (1:1) 43 13.5 II 單键 ΓΙ Η -(CiI2)3N(Cn3)2 .IICI (1:2) __-48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 __ 1245763 A7 B7 五、發明説明（47 ) 編跣贫Μ 編號 X 10 R6 -A2-NR8R9 物理數據 78 Β.10 Η 單键 Η Η -(CH2)3NH2 (A);.HC1(1:2) .H2〇(i：4) 79 Β.10 Η 單鍵 Η Η -(ch2)3nh2 (B);.IIC1(1:2) .H2〇(l：l) 80 Β.4 Η 單鍵 II II -(ch2)3nii2 .〇4ΓΙ(^〇4 (1:2) 81 Β.4 11 單鍵 II 11 >(CII2)3Nil2 (H).QU|〇4 (2:3) 82 Β.4 II 單键 JI 11 -(CII2)3NII2 .(COOI I)2( 1:2) .II2〇(i：l) 83 Β.4 Η 單键 Η Η -(ch2)3nh2 .C6Hs〇7 (3:5) .«2〇 (1:1) •2-丙醇化物（丨：1) 84 Β.4 Η 單鍵 II II -(ch2)3nii2 (+)-.C4H6〇6(2：3).H2〇(l：l) 85 Β.4 Η 單键 II Η -(ch2)3nh2 •H2SO4 (2:3) 86 13.10 II II 11 -(ch2)2nii2 .HCl(l:2).Ib〇(l：l) 87 Β.4 Η 單键 Η Η -(ch2)3nh2 -BIT (1:1) 88 Β.4 Η 單键 Η II -(ch2)3nh2 .BIT (1:2) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 表 17-5

X

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製化合物實例編號 X —L 物理數據小ί 13.1 II —〈~—〈）ν—11 .ΙΚΊ(1:：>) .ΙΙ：〇0：1) .2-力的化物（丨：1> 45 Β·7 Η -οο JICI (l:i) 46 Β·2 Η r~\ .HC1 (1:3) 47 Β·2 Η 一Ν—Ν—ζ Ν—II Η - 48 Β·2 Η —Ν*-/ Ν—/ Ν—II ch3 .H2〇(l：2) 49 Β.1 Η -~〉—ΝΗ2 .IIC1 (1:3) 50 Β.1 Η —(CH2)2-n-^^n-h •IlBr(l:2) __-49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1245763 A7 B7 五、發明説明（48 )

(靖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C.生物學實例 C.I.初次細菌篩選將具有待測化合物之儲備溶液，以吸量管吸取至多井板中，並與溫熱色月示培養基瓊脂（2.6% )混合，以達成待測化合物濃度為500微莫耳。使培養基冷卻，及接著以細菌接種。將井置於27°C及相對濕度70%下之培養器中。在未經處理之培養物充分生長後，評估此試驗。試驗細菌：綠膿桿菌大腸桿菌 50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1245763 A7 B7 五、發明説明（49 ) 評分系統： 3 :完全抑制細菌生長 2 :細菌生長經部份控制 1 :細菌生長相當於未經處理者 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0'乂297公釐） 1245763 A7 B7 五、發明説明（50 表CJ: Φ-ψ: 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製化合物編號大腸桿Μ 綠膿假單胞馆 ί匕合物編说大腸样馆綠胶奴苹胞Μ 1 3 1 38 1 1 2 3 1 39 3 1 3 1 1 40 3 3 5 2 1 42 3 3 6 3 3 43 1 2 7 3 3 44 3 1 8 3 3 45 1 1 9 3 2 46 1 3 10 1 1 47 3 1 11 3 3 48 1 1 12 3 2 49 3 1 13 3 3 50 3 1 14 1 3 51 3 1 15 1 1 % 52 3 1 16 3 3 53 3 1 18 1 2 54 3 1 19 1 1 56 3 1 20 3 3 63 3 3 22 3 1 64 3 3 23 1 3 65 3 3 24 1 1 66 _______3___________ 3 25 3 1 67 3 2 26 3 1 68 3 1 27 3 1 69 3 1 . 28 1 1 70 3 1 29 3 1 73 3 3 30 3 1 78 3 3 . 31 3 1 81 3 3 * 32 1 1 82 3 3 33 1 1 83 3 3 34 1 1 84 3 3 35 3 1 85 3 3 36 1 I 89 3 1 37 1 1 -52- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装，訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1245763

、發明説明（ f .2.—欠細菌篩撰夕種式(I)化θ物亦在_次_選中針對極多種細菌進行洞試。試驗條件均與生物學實例以中所述者相同。待測化么物之濃度亦為500微莫耳，且所使用之記分系統亦相同。口试驗細菌：編號細菌細菌單月而孢桿菌蕈狀蠻插白色鏈霉菌腐化紹安尼拉菌單胞菌— 2 3 睪丸酮假單胞菌產氨短^^ 產黃纖維耳^菌 4 奥氏棒; 施氏假單胞菌普通變形~

5

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製化、>物妣玖 1 2 3 .1 3 5 (> / 8 \驗ί υ \ A 11) 11 \2 IJ U 15 -----^ 2 ----- 2 6 3 3 3 2 3 3 1 3 3 3 2 3 7 3 3 3 3 2 3 3 1 3 3 3 2 3 3 9 3 3 3 3 1 3 3 1 3 3 3 1 3 飞 1 11 3 3 3 3 2 3. 3 1 3 3 3 2 3 3 1 2 12 3 3 3 3 1 3 3 2 3 3 3 1 3 3 —— _ 1 13 3 3 3 3 1 3 3 1 3 3 3 1 3 3 i ----、 1 16 3 3 3 3 1 3 3 1 3 3 3 1 3 3 1 18 .3 3 3 3 1 3 3 1 1 3 3 1 3 3 1 ---------〜 1 20 3 3 3 3 2 3 3 1 3 3 3 2 —*--- 丄 3 JL 一 —- 〇 22 3 3 3 3 1 2 3 1 3 3 3 1 3 3 1 23 3 3 3 3 1 3 3 1 3 3 3 1 3 3 [ t 25 3 3 3 3 1 1 3 1 3 3 3 1 ~~-- 3 3 1 -53- r ( 210X 297公釐）

一準標 |家國國 I中用 \通尺張紙 !245763 A7 B7 五、發明説明（ i·· 52 '___ 化合物瑞號一—一- -—- 1 2 3 4 5 6 7 R ο 26 3 3 3 3 1 1 3 Ο 1 / 一一 27 3 3 3 3 1 1 3 1 1 J 3 3 3 3 3 1 丄 3 1 3 3 3 3 3 1 1 -- ,. 3 1 3 _31 3 3 3 3 1 1 3 2 3 3 3 3 3 2 2 2 1 _39 3 3 3 3 2 1 2 X 1 •J 3 3 3 3 3 3 3 1 α j _ α __42 3 3 3 3 2 3 3 ί 9 J> _ α — 3 3 3 3 2 3 3 jL 1 3 3 3 3 3 1 3 1 1 1 3 3 3 3 1 1 3 X 1 1 一 3 _49 3 3 3 3 2 3 3 1 3 50 —---- JL 3 3 _3 2 〜丨.. 3 3 51 Ί -—---- J J 2 3 I X L52_ 3 3 丄 3 丄 ----- 3 1 1 3 3\ 言\ 11 3 J2^ 1 且 3 14 15 16 17 18 3 1 3 丄 1 3 3 3 1 3 3 1 3 3 1 3 3 1 1 1 3 3 1 3 3 1 3 ‘ 1 3 3 一1 一 3 一〜 3 3 —1 3 3 1_ 3 1 3 Jl 3 3 2 2 ^ 2 2 2 3 3 2 3 2 —-- 2 l2 *----^ 2 一 1 1 2 2 2 1 2 3 3 2. 3 3 3 3 ~^ 3 3 上 3 3 2 3 3 2 3 3 2 2 2 _ 1 3 3 1 1 1 ,1 3 3 1 3 3 3 〜2 2 2 ------- 2 3 3 2 3 ·—"— 3 3 3 3 Λ —, 3 3 3 3 3 3 __—一 3 2 2 2 3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i衣· 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0：!^針對酵母之篩選多種式(I)化合物亦在針對某疫_母之篩選中進行測試。試驗條件均與生物學實例C 1中所述者相同。待測化合物之濃度亦為5〇0微莫耳，且所使用之記分系統亦相同。試驗酵母：漢遜德巴利酵母（19) 深紅酵母(20) 擲孢酵母(21)

SI 試驗酵母試驗酵母試驗酵母化合物.¾说 ------- (19) (20) (21) 化合物編妮 (19) (20) (21) 化合物編波 (19) (20) (21) 6 ----- 3 3 3 23 ' 3 3 3 42 3 3 3 7 ------ 3 2 3 25 3 1 3 43 3 2 3 _9 3 3 3 26 3 2 3 46 3 1 3 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 1245763 Α7 Β7 發明説明（53 ，⑻VT」試驗酵烛試驗酵母化合物編號 (19) (20) (21) 化合物編號 09) (20) (21) 化合物編珑 (卜>) (：〇) (20

II 3 27 47 3 12 29 49 13 30 50 16 31 51 18 33 52 20 39 22 40 g與BIT組合下之增效效龐抵抗細菌/酵母生長之殺生物活性，係以毒物板檢測進行測定。為獲得所需要之待測化合物濃度，將已計算量之儲備溶液(DMSO)以吸量管吸取至多井板中。將色月示瓊脂( 惟對紅酵母屬係為：PDA)以無菌方式添加，並藉由振盪獲得均勻分佈。將各板以細菌/酵母懸浮液接種。在27。〇及 7〇%相對濕度下培養，歷經足夠長期間以允許對照物完全生長後’將與對照物比較之活性百分比作評分。使用Limpel公式研究可能之增效作用⑻伽％〇丄，pestic sd 1987, 19 ： 309-315)： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -5， τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Ec = X + Y - 2LY Too 其中Ec為預期之加成回應或經計算之活性，χ為當化名 A單獨施用時所發現之控制百分比，而γ為當化合物施用時所發=之控制百分比。當併用兩種化合物所發名作用或、、工度里之/线大於其相應之4值時，即認為發d 尺一張 -紙一本渡適用中國國 1245763 A7 B7 五、發明説明（54 ) 效作用。下文表C.4至C.6係列舉BIT與化合物20、42及40，當作為單一待測化合物或作為組合，測試抵抗深紅酵母或產黃纖維單胞菌時之經度量及經計算之活性。BIT (1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮）為習知之殺細菌劑，且係在25與50微莫耳之濃度下測試。化合物20、40及42係在25、50及75微莫耳濃度下測試。當發現增效效應時，”經度量π與”經計算’’之活性，係以粗體字顯示。表C.4 : BIT、化合物20及其組合之活性百分比 (請先閲讀背面之注意事項^%寫本頁) 0 装· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (BIT與化合物編號20之濃度係以微莫耳表示）深紅酵母產黃纖詞 ^單胞菌 BIT 化合物編號20 度量之活性計算之活性 BIT 化合物編號20 度量之活性計算之活性 0 0 0 0 0 0 25 0 0 25 0 0 50 0 0 50 0 100 0 25 0 0 25 0 0 50 0 0 50 0 0 75 0 0 75 0 25 25 0 0 25 25 0 0 25 50 100 0 25 50 100 0 25 75 100 0 25 75 95 0 50 25 100 0 50 25 100 100 50 50 100 0 50 50 100 100 50 75 100 0 50 75 100 100 訂 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 1245763 A7 B7 五、發明説明（55 ) 表C.5 : BIT、化合物42及其組合之活性百分比 (BIT與化合物編號42之濃度係以微莫耳表示）深紅酵母產黃纖约 ►單胞g BIT 化合物編號42 度量之活性計算之活性 BIT 化合物編號42 度量之活性計算之活性 0 0 0 0 0 0 25 0 0 25 0 0 50 0 0 50 0 100 0 25 0 0 25 0 0 50 0 0 50 0 0 75 0 0 75 0 25 25 0 0 25 25 100 0 25 50 90 0 25 50 100 0 25 75 100 0 25 75 100 0 50 25 100 0 50 25 100 100 50 50 100 0 50 50 100 100 50 75 100 0 50 75 100 100 表C.6 ·· BIT、化合物40及其組合之活性百分比 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (BIT與化合物編號40之濃度係以微莫耳表示）深紅酵母產黃纖到 1單胞菌 BIT 化合物編號40 度量之活性計算之活性 BIT 化合物編號40 度量之活性計算之活性 0 0 0 0 0 0 25 0 0 25 0 0 50 0 0 50 0 100 0 25 90 0 25 0 0 50 100 0 50 0 0 75 100 0 75 0 25 25 100 90 25 25 100 100 25 50 100 100 25 50 100 100 25 75 100 100 25 75 100 100 50 25 100 90 50 25 100 100 50 50 100 100 50 50 100 100 50 75 100 100 50 75 100 100 __-57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) 1245763 A7 _B7_ 五、發明説明（56 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 下文表C.7至C.8係列舉BAC與化合物20、42及40，當作為單一待測化合物或作為組合，測試抵抗雷氏普羅威登斯菌時之經度量及經計算之活性。BAC(氯化苄烷氧銨）為習知之殺細菌劑，且係在40與80微莫耳之濃度下測試。化合物 20、40及42係在10、20、40、80及160微莫耳濃度下測試。當發現增效效應時，，，經度量’，與，，經計算”之活性，係以粗體字顯示。表C.7 : BAC、化合物20或化合物40及其組合之活性百分比經濟部智慧財產局員工消費合作社印災 (BAC與化合物編號20或4〇之濃度，係以微莫耳表示) —__ 雷氏普羅威登斯菌雷氏普羅威登斯菌 BIT 化合物編號20 度量之活性計算之活性 BIT 化合物編號20 度量之活性計算之活性 0 0 0 0 0 0 40 0 0 40 0 50 80 0 100 80 0 100 0 10 0 0 10 0 0 20 0 0 20 0 0 40 30 0 40 90 0 80 90 0 80 100 0 160 100 0 160 100 40 10 50 0 40 10 100 50 40 20 50 0 40 20 100 50 40 40 100 30 40 40 100 95 40 80 100 90 40 80 100 100 40 160 100 100 40 160 100 100 80 10 100 100 80 10 100 100 80 20 100 100 80 20 100 100 80 40 100 100 80 40 100 100 80 80 100 100 80 80 100 100 80 160 100 100 80 160 100 100 __-58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) 1245763 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（57 ) 表C.8 : BAC、化合物42及其組合之活性百分比 (BAC與化合物編號42之濃度，係以微莫耳表示）雷氏普羅威登斯菌 BAC 化合物編號42 度量之活性計算之活性 0 0 0 40 0 0 80 0 100 0 10 0 0 20 0 0 40 30 0 80 90 0 160 100 40 10 50 0 40 20 50 0 40 40 100 30 40 80 100 90 40 160 100 100 80 10 100 100 80 20 100 100 80 40 100 100 80 80 100 100 80 160 100 100 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) __-59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）

Claims

1245763 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍專利申請案第88103906號 ROC Patent Appln. No.88103906 修正後無劃線之申請專利範圍中文本-附件(-Amended Claims in Chinese - Encl.(I) (民國94年6月28日送呈） (Submitted on June 28, 2005) 1. 一種式(I)化合物 10 (I)，其立體化學異構物形式，其酸或鹼加成鹽銨衍生物， 15 其中虛線為一個選用鍵結； X為氫； R1與R2 為氫； R3與R4 為氫； 20 R5與R6 為氫； —L為下式基團或其四級經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 25 ^ ^ (a-3),

二八1 - N—a2-nrsr9 R7 其中A1為Cp6烷二基； A2為C2-6烧二基； r7為氮，及 -60 〇6)，本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 88065B-接 1 1245763 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R8與R9為氫。 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物為 H[(i，r_聯苯基Μ-基]苯基甲基](Μ，-雙六氳吡旬， 4-[[(1，1 -聯本基)-4-基]苯基甲基]_1_六氮u比咬丙胺， 5 Ν-[3-[(1，Γ-聯苯基)·4-基]各苯基丙基]_ι，3_丙烧二胺，及其酸或鹼加成鹽，立體異構物形式或四級銨衍生物。 3.根據申請專利範圍第2項之化合物，其中酸加成鹽為 I，2-苯并異噻唑酮(ΒΓΓ)鹽。 4· 一種殺生物組合物’其包含一或多種惰性載劑，及若 10 需要時使用之其他佐劑，以及作為活性成份之殺生物有效量之根據申請專利範圍第丨至3項中任一項之化合物。 5.根據申請專利範圍第4項之殺生物組合物，其進一步包含一或多種選自殺細菌劑之其他活性成份。 15 6· 一種根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物於控制微生物上之用途。 7· —種控制微生物之方法，其係將一或多種根據申請專經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣利範圍第1至3項中任一項之化合物施用至該微生物。 20 8· 一種用於控制微生物之組合物，其包含根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，及一種殺細菌劑’其量會產生增效效應，以及載劑。 9· 一種製備式(I)化合物之方法，其中 a)係使式(II)中間物之有機金屬衍生物，其中鹵基，表 -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1245763 六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 土、澡基或峨基，與式(III)中間物反應，產生式㈣化合物’定義為式(I)化合物，其中X為經基且虛線不代表一個鍵結； R3丨 γ (II) .R5、R6 (HI) U-a) 10 b)將式(V)中間物以式(IV)中間物跳基化，在對反應王h丨生之/合劑中，及視情況於適當驗存在下進行，產^式(I-C-1)化合物，定義為式⑴化合物，其中X 為氫且虛線不代表一個鍵結，及l1表示式>幻，… 3)，(a，至(a-10)基團，其中Al為一直接鍵結； R3 Xa w k π—iJ (V) (IV) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 c)使式(IV)中間物與式(VII)中間物，在對反應呈惰性之溶劑中反應，產生式㈣)化合物，定義為式⑴化合物，其中L2表示式(a-6)至(a_1〇)基團，其中八丨為 Cp6烷二基； + (VII) (VI) W Rl^TY_/=K i_^r5 R4 L (I-d) 卞5 R6

62 - 1245763 C8 D8 六、申請專利範圍該式(VII)中間物具有下列結構之一：

其中，在上述反應體系中，基團L、R1至R1G均如 10 申請專利範圍第1項中之定義，及w為適當脫離基； d)或者，按照技藝上已知之轉換反應，使式(I)化合物互相轉化；或若需要，則使式(I)化合物轉化成藥學上可接受之酸加成鹽，或反之，以驗使式⑴化合物 15 之酸加成鹽轉化成自由態鹼形式；及若需要則製備其立體化學異構物形式。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 6 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）