NO317784B1 - Biocidale benzylbifenylderivater, sammensetninger inneholdende det samme og fremgangsmatenfor fremstilling av benzylbifenylderivater. - Google Patents

Biocidale benzylbifenylderivater, sammensetninger inneholdende det samme og fremgangsmatenfor fremstilling av benzylbifenylderivater. Download PDF

Info

Publication number
NO317784B1
NO317784B1 NO20004905A NO20004905A NO317784B1 NO 317784 B1 NO317784 B1 NO 317784B1 NO 20004905 A NO20004905 A NO 20004905A NO 20004905 A NO20004905 A NO 20004905A NO 317784 B1 NO317784 B1 NO 317784B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
alkyl
compounds
hydrogen
amino
Prior art date
Application number
NO20004905A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20004905D0 (no
NO20004905L (no
Inventor
Jan Heeres
Louis Jozef Elisabeth Va Veken
Mark Arthur Josepha Van Flaas
Lieven Meerpoel
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO20004905D0 publication Critical patent/NO20004905D0/no
Publication of NO20004905L publication Critical patent/NO20004905L/no
Publication of NO317784B1 publication Critical patent/NO317784B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N33/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic nitrogen compounds
    • A01N33/02—Amines; Quaternary ammonium compounds
    • A01N33/04—Nitrogen directly attached to aliphatic or cycloaliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N33/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic nitrogen compounds
    • A01N33/02—Amines; Quaternary ammonium compounds
    • A01N33/12—Quaternary ammonium compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/27—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/28—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by unsaturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/067—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye forbindelser med formel (I) som har biocidale egenskaper. Oppfinnelsen vedrører videre fremgangsmåter ved fremstilling av slike nye forbindelser og sammensetninger omfattende de nye forbindelser.
Mikroorganismer er ekstremt nyttige og t.o.m. uunnværlige,
i prosesser såsom f.eks. alkoholsk fermentering, modning av ost, baking av brød, fremstilling av penicillin, rensing av avvann, fremstilling av biogass og lignende. Imidlertid kan mikroorganismer også være skadelige eller meget farlige;
ved å forårsake smittesykdommer, ved å danne giftige eller karsinogene metabolitter og ved å angripe verdifulle materialer, forstyrre produksjonsprosesser eller forringe kva-liteten av produkter.
Biocider er en bred og variasjonsrik gruppe forbindelser som har evnen til å drepe mikroorganismer eller inhibere formeringen av mikroorganismer. Biocider kan klassifiseres som baktericider, fungicider, algicider, insekticider, akaricider, molluskicider, herbicider og lignende. Velkjente biocider er for eksempel formaldehyd-frigivende forbindelser, fenolderivatér, salisylanilider, karbanilider og kvaternære ammoniumsalter. En omfattende oversikt over biocider finnes i " Microbiocides for the protection of materi-ala" , av Wilfried Paulus, Chapman & Hall, 1. utg., 1993.
En viktig gruppe biocider er baktericidene. Fordi bakterier finnes overalt, er deres destruktive aktivitet (biosvek-kelse) i grunnen uunngåelig. Allikevel kan materialer beskyttes ved hjelp av forbindelser som forhindrer formeringen av bakterier på de relevante steder, enten ved å drepe dem eller inhibere deres utvikling.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer nye forbindelser med formel (I) som på uforventet måte har biocidal aktivitet. Nærmere bestemt har forbindelsene med formel (I) bak-tericidal aktivitet.
Strukturelt beslektede forbindelser er blitt beskrevet i EP-0,219,756-A1, publisert den 29. april 1987, og har fun-gicidal aktivitet.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse skiller seg fra de kjente forbindelser ved naturen av L-enheten.
Foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser med formel
(I)
en stereokjemisk isomer form derav, et syre- eller baseaddisjonssalt derav, et W-oksid derav eller et kvaternært ammoniumderivat derav,
hvor
den stiplede linje er en valgfri binding;
X er en direkte binding når den stiplede linje
representerer en binding eller
X er hydrogen eller hydroksy når den stiplede
linje ikke representerer en binding;
R<1> og R<2> hver uavhengig er valgt fra hydrogen, halogen
eller -S03H;
R5 og R<6> hver uavhengig er valgt fra hydrogen, halogen
hydroksy, Ci_4-alkyl, C^-alkyloksy eller -S03H;
—L er et radikal med formel
hvor
A<1> er en direkte binding eller Ci-6-alkandiyl;
A<2> er Ca-6-alkandiyl;
R<7> er hydrogen eller Ci-4-alkyl;
R<8> og R<9> hver uavhengig betyr hydrogen eller Ci-6-alkyl;
R10 er hydrogen, Ci-e-alkyl, amino-Ci-e-alkyl eller mono-eller di (Ci-4-alkyl)amino-Ci_6-alkyl; og
R<11> er hydrogen, Ci.6-alkyl, amino, amino-Ci-6-alkyl eller
mono- eller di (Ci-4-alkyl) amino-Ci-6-alkyl;
forutsatt at når L er et radikal med formel (a-9) så er R<11 >noe annet enn hydrogen.
Anvendt i de ovenstående definisjoner er halogen generisk for fluor, klor, brom og jod; Ci-4-alkyl definerer rette eller forgrenede mettede hydrokarbonradikaler som har fra 1 til 4 karbonatomer såsom f.eks. metyl, etyl, propyl, butyl, 1-metyletyl, 2-metylpropyl og lignende; Cx.6-alkyl skal omfatte Ci_4-alkyl og de høyere homologer derav som har 5 eller 6 karbonatomer, såsom f.eks. 2-metylbutyl, pentyl, heksyl og lignende; Ci-S-alkandiyl definerer bivalente rette eller forgrenede hydrokarbonradikaler som inneholder fra 1 til 6 karbonatomer såsom f.eks. metylen, 1,2-etandiyl, 1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl( 1,5-pentandiyl, 1,6-heksandiyl og de forgrenede isomerer derav; C2-6-alkandiyl definerer bivalente rette eller forgrenede hydrokarbonradikaler som inneholder fra 2 til 6 karbonatomer såsom f.eks. 1,2-etandiyl , 1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl, 1,5-pentandiyl, 1,6-heksandiyl og de forgrenede isomerer derav.
Begrepet "stereokjemisk isomere former" som anvendt ovenfor, definerer alle de mulige isomere former som forbindelsene med formel {1} kan ha. Hvis intet annet er oppgitt eller antydet, viser den kjemiske betegnelse av forbindelser til blandingen av alle mulige stereokjemisk isomere former, hvilke blandinger inneholder alle diastereomerer og enantiomerer av den grunnleggende molekylstruktur. Nærmere bestemt kan stereogene sentre ha R- eller S-konfigurasjon; substituenter på bivalente cykliske (delvis) mettede radi-kaler kan ha enten cis- eller trans-konfigurasjon. Forbindelser omfattende dobbeltbindinger kan ha E- eller Z-ste-reokjemi ved dobbeltbindingen. Stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) skal helt klart være omfattet innen rammen av denne oppfinnelse.
Oppfinnelsen omfatter også saltene som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne med organiske eller uorganiske baser såsom aminer, alkalimetallbaser og jordalkalimetallbaser eller kvaternære ammoniumbaser eller med organiske eller uorganiske syrer, såsom mineralsyrer, sulfonsyrer, karboksylsyrer eller fosforholdige syrer.
Eksempler på saltdannende mineralsyrer er hydrofluorsyre, saltsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, svovelsyre, salpe-tersyre, klorsyre, perklorsyre eller fosforsyre. Saltdannende sulfonsyrer er toluensulfonsyre, benzensulfonsyre, metansulfonsyre eller trifluormetansulfonsyre. Saltdannende karboksylsyrer er maursyre, eddiksyre, propansyre, butansyre og lignende. Saltdannende dikarboksylsyrer er oksalsyre, malonsyre, ravsyre, glutarsyre og lignende. Saltdannende hydroksysyrer er glykolsyre, melkesyre, eple-syre, vinsyre, sitronsyre, mandelsyre og lignende. Andre saltdannende karboksylsyrer er trifluoreddiksyre, benzo-syre, kloreddiksyre, ftalsyre, maleinsyre og malonsyre. Fosforholdige syrer er de forskjellige "fosfonous acids", fosfonsyrer og fosfinsyrer.
Spesielle addisjonssalter er syreaddisjonssalter som
erholdes ved å behandle baseformen av forbindelse med formel (I) med egnede sure biocidale midler såsom f.eks. 1,2-benzisotiazolon (BIT), 5-klor-l,2-benzisotiazolon, 6-klor-1,2-benzisotiazolon, 5-fluor-l,2-benzisotiazolon, 5-metyl-3 (2H)-isotiazolon eller 4-brom-5-metyl-3-isotiazolol.
Disse addisjonssalter kan ha forskjellige støkiometrier såsom (1:1), (1:2), (1:3), (2:1), (3:1), (2:3) også videre.
Foretrukne saltdannende alkalimetallhydroksider og jord-alkalimetallhydroksider er hydroksidene av litium, natrium, kalium, magnesium eller kalsium, mest foretrukket hydroksidene av natrium eller kalium. Eksempler på egnede saltdannende aminer er primære, sekundære og tertiære alifatiske og aromatiske aminer såsom metylamin, etylamin, propylamin, isopropylamin, de fire butylaminisomerer, dimetylamin, dietylamin, dietanolamin, dipropylamin, di-isopropylamin, di-n-butylamin, pyrrolidin, piperidin, mor-folin, trimetylamin, trietylamin, tripropylamin, kinukli-din, pyridin, kinolin og isokinolin. Foretrukne aminer er etylamin, propylamin, dietylamin eller trietylamin, hvor isopropylamin, dietanolamin og l,4-diazabicyklo[2,2,2]-oktan er mest foretrukne. Eksempler på kvaternære ammoniumbaser er generelt kationene av halogenammoniumsalter, f.eks. tetrametylammoniumkationet, trimetylbenzylammonium-kationet, trietylbenzylammoniumkationet og også ammonium-kationet.
Begrepet saltform omfatter også metallkomplekser som forbindelsene med formel (I) kan danne. Metallkomplekser som nevnt ovenfor består av et kompleks som er dannet mellom en forbindelse med formel (I) og ett eller flere organiske
eller uorganiske metallsalter. Eksempler på organiske eller uorganiske salter omfatter halogenider, nitrater, sulfater, fosfater, acetater, trifluoracetater, trikloracetater, pro-pionater, tartrater, sulfonater, f.eks. metylsulfonater, 4-metylfenylsulfonater, salisylater, benzoater og lignende av metallene i den andre hovedgruppe i elementenes periodiske system, f.eks. magnesium- eller kalsiumsalter, av den tredje eller fjerde hovedgruppe, f.eks. aluminium, tinn, bly, samt den første til åttende overgangsgruppe i elementenes periodiske system, såsom f.eks. krom, mangan, jern, kobolt, nikkel, kobber, sink og lignende. Foretrukne er metallene som tilhører overgangselementene av den fjerde periode. Metalene kan foreligge i hver av sine mulige valenser. Metallionene kan foreligge i hver av sine mulige valenser, hvor det mest foretrukne metall, kobber, med fordel brukes i sin divalente form Cu(II). Egnede kobber-forbindelser er kobbersulfat, -acetat, -hydroksid, -oksid, -borat, -fluorid og spesielt kobberhydroksidkarbonat Cu-(OH)2CuC03. Kompleksene kan være mono- eller polynukleære, de kan inneholde én eller flere deler av det organiske molekyl som ligand.
Begrepet addisjonssalt som anvendt ovenfor omfatter også solvatene som forbindelsene med formel (I) samt saltene derav kan danne. Slike solvater er for eksempel hydrater, alkoholater og lignende.
En gruppe interessante forbindelser omfatter de forbindelser med formel (I) hvor én eller flere av de følgende begrensninger gjelder: a) R<10> er hydrogen, (Ve-alkyl eller di(Ci_4-alkyl) amino-Ci-6-alkyl; b) R<11> er hydrogen, Ci.6-alkyl, amino, amino-Ci-6-alkyl eller di (Ci-4-alkyl) amino-Ci-e-alkyl; c) A<1> er en direkte binding eller C2_4-alkandiyl;
d) A<3> er C2-4-alkandiyl.
Mer interessante forbindelser er de forbindelsene med formel (I) hvor L er et radikal med formel (a-1), (a-2), (a-3), (a-5), (a-7), (a-8) eller (a-10), hvor R<10> er hydrogen, Ci-s-alkyl eller di (Ci-4-alkyl) amino-Ci-6-alkyl.
Andre mer interessante forbindelser er de forbindelsene med formel (I) hvor L er et radikal med formel (a-3) eller (a-9) hvor R<11> er hydrogen, Ci_6-alkyl, amino, amino-Ci_c-alkyl eller di(Ci-4-alk<y>l) amino-Ci-6-alkyl.
Også mer interessante forbindelser er de forbindelsene med formel (I) hvor L er et radikal med formel (a-4) eller (a-6) hvor R<8> og R<9> hver uavhengig betyr hydrogen, Ci-4-alkyl eller amino-Ci-6-alkyl.
Spesielle forbindelser er de forbindelsene med formel (I) hvor L er et radikal med formel (a-1) hvor R<10> er hydrogen.
Andre spesielle forbindelser er de forbindelsene med formel (I) hvor L er et radikal med formel (a-4) hvor A<2> er C2-4-alkandiyl og R<8> og R<9> hver uavhengig betyr hydrogen eller Ci-4-alkyl.
Ytterligere spesielle forbindelser er de forbindelsene med formel (I) hvor L er et radikal med formel (a-6) hvor A<1> og A<2> er C2-4-alkandiyl, R<7> er hydrogen eller Ci-4-alkyl og R<8> og R<9> hver uavhengig betyr hydrogen eller Ci.4-alkyl.
Foretrukne forbindelser er
4-[[(l,l'-bifenyl)-4-yl]fenylmetyl](1,4'-bipiperidin); 4- [ [ (l, 1' -bifenyl) -4-yl] fenylmetyl] -1-piperidinpropanamin,-og
N- [3-[(1,11-bifenyl)-4-yl]-3-fenylpropyl]-1,3-propandiamin; c) A<1> er en direkte binding eller C2-4-alkandiyl;
d) A<3> er C2-4-alkandiyl.
Mer interessante forbindelser er de forbindelsene med formel (I) hvor L er et radikal med formel (a-1), (a-2), (a-3), (a-5), (a-7), (a-8) eller (a-10), hvor R<10> er hydrogen, Ci-s-alkyl eller di (Ci-4-alkyl) amino-Ci-6-alkyl.
Andre mer interessante forbindelser er de forbindelsene med formel (I) hvor L er et radikal med formel (a-3) eller (a-9) hvor R<11> er hydrogen, Ci_6-alkyl, amino, amino-Ci_c-alkyl eller di(Ci-4-alkyl) amino-Ci-6-alkyl.
Også mer interessante forbindelser er de forbindelsene med formel (I) hvor L er et radikal med formel (a-4) eller (a-6) hvor R<8> og R<9> hver uavhengig betyr hydrogen, Ci-4-alkyl eller amino-Ci-6-alkyl.
Spesielle forbindelser er de forbindelsene med formel (I) hvor L er et radikal med formel (a-1) hvor R<10> er hydrogen.
Andre spesielle forbindelser er de forbindelsene med formel (I) hvor L er et radikal med formel (a-4) hvor A<2> er C2.4-alkandiyl og R<8> og R<9> hver uavhengig betyr hydrogen eller Ci-4-alkyl.
Ytterligere spesielle forbindelser er de forbindelsene med formel (I) hvor L er et radikal med formel (a-6) hvor A<1> og A<2> er C2.4-alkandiyl, R<7> er hydrogen eller Ci-4-alkyl og R<8> og R<9> hver uavhengig betyr hydrogen eller Cn-alkyl.
Foretrukne forbindelser er
4-[[(1,1'-bifenyl)-4-yl]fenylmetyl](1,4'-bipiperidin); 4- [ [ (l, 1' -bifenyl) -4-yl] fenylmetyl] -1-piperidinpropanamin,-og
N- [3-[(1,11-bifenyl)-4-yl]-3-fenylpropyl]-1,3-propandiamin;
og syre- eller baseaddisjonssalter, de stereoisomere former, W-oksidene eller de kvaternære ammoniumderivater derav.
Andre foretrukne forbindelser er syreaddisjonssaltene som erholdes ved å behandle baseformen av en forbindelse med formel (I) med et egnet surt biocidalt middel, såsom f.eks. 1,2-benzisotiazolon (BIT).
Spesielt foretrukne syreaddisjonssalter er BIT-saltene av
4-[t(1,1•-bifenyl)-4-yl]fenylmetyl](1,4'-bipiperidin), 4-[[(1,1•-bifenyl)-4-yl]fenylmetyl]-1-piperidinpropanamin
og
N- [3-[(1,1'-bifenyl)-4-yl]-3-fenylpropyl]-1,3-propandiamin;
eller BIT-saltene av en stereoisortier form, et W-oksid eller et kvaternært ammoniumderivat av de sistnevnte forbindelser.
Forbindelser med formel (I-a), definert som forbindelser med formel (I) hvor X er hydroksy og den stiplede linje ikke representerer en binding, kan fremstilles ved å omset-te et organometallisk derivat av et mellomprodukt med formel (II), hvor halo' representerer klor, brom eller jod, med et mellomprodukt med formel (III). Det organometalliske derivat av et mellomprodukt med formel (II) kan f.eks. fremstilles ved å omdanne mellomproduktet (II) til sin tilsvarende Grignard-analog ved bruk av magnesium i et reaksjonsinert løsemiddel så som f.eks. dietyleter eller tetrahydrofuran. For forbindelsene med formel (I-a) hvor radikalet L bærer et radikal med formel R<8>, R<9> eller R<10> som er hydrogen, kan det, avhengig av reaksjonsbetingelsene være tilrådelig å forbigående beskytte den aktuelle R<8>, R<9> eller R<10> ved å omdanne R<8>, R<9> eller R<10> til en egnet beskyttelsesgruppe såsom f .eks. Ci-6-alkyloksykarbonyl.
Forbindelser med formel (I-a) kan omdannes til forbindelser med formel (I-b), som er forbindelser med formel (I) hvor X er en direkte binding og den stiplede linje representerer en binding, ved å dehydrere forbindelsene med formel (I-a) under reaksjonsbetingelser som er kjent innen faget, slik det eksemplifiseres for eksempel i eksempel B.3.
Forbindelser med formel (I-b) kan omdannes til forbindelser med formel (I-c), som er forbindelser med formel (I) hvor X er hydrogen og den stiplede linje ikke representerer en binding, ved å hydrogenere forbindelsene med formel (I-a).
Forbindelser med formel (I-c-1), som defineres som forbindelser med formel (I-c) hvor L<1> representerer et radikal med formel (a-2), (a-3), (a-6) til (a-10) hvor A<1> er en direkte binding, kan fremstilles ved å alkylere et mellomprodukt med formel (V) med et mellomprodukt med formel (IV), hvor W er en egnet utgående gruppe så som f.eks. halogen, f.eks. fluor, klor, brom, jod, eller i enkelte tilfeller kan W også være en sulfonyloksygruppe, f.eks.
metansulfonyloksy, benzensulfonyloksy,
trifluormetansulfonyloksy og lignende reaktive avgående grupper. Omsetningen kan utføres i et reaksjonsinert løsemiddel såsom f.eks. acetonitril og valgfritt i nærvær av en egnet base såsom f.eks. natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller trietylamin. For de forbindelsene med formel (I-c-1) hvor radikalet L<1> bærer et radikal med formel R8, R<9> eller R<10> som er hydrogen, kan det, avhengig av reaksjonsbetingelsene, være tilrådelig å forbigående beskytte den aktuelle gruppe R<8>, R<9> eller R<10> ved å omdanne R<8>, R<9> eller R<10> til en egnet beskyttelsesgruppe såsom f. eks. Ci-6 -alkyloksykarbonyl.
Forbindelser med formel (I-d), som defineres som forbindelser med formel (I) hvor L<2> representerer et radikal med formel (a-6) til (a-10) hvor A<1> er Ci-6-alkandiyl, kan fremstilles ved å 2ff-alkylere et mellomprodukt med formel (VII) med et mellomprodukt med formel (VI), hvor W er en avgående gruppe som definert ovenfor.
Mellomproduktet med formel (VII) har én av de følgende strukturer:
For mellomproduktene med formel (VII) hvor radikalet med formel R7, R<B>, R9 eller R<10> er hydrogen, kan det, avhengig av reaksjonsbetingelsene, være tilrådelig å forbigående beskytte den aktuelle gruppe R<7>, R<8>, R<9> eller R<10> ved å omdanne R7, R<8>, R<9> eller R<10> til en egnet beskyttelsesgruppe såsom f.eks. Ci-6-alkyloksykarbonyl.
Forbindelser med formel (I-e), som defineres som forbindelser med formel (I) hvor L<3> representerer et radikal med formel (a-2) eller (a-4), kan fremstilles ved å reduktivt ff-alkylere et mellomprodukt med formel (VIII) med et mellomprodukt med formel (IX-1) eller (X-l); eller ved å N-alkylere mellomproduktet med formel (VIII) med et mellomprodukt med formel (IX-2) eller (X-2).
Mellomproduktet med formel (IX) eller (X) har den følgende struktur:
For mellomproduktene med formel (IX) eller (X) hvor radikalet med formel R<8>, R<9> eller R<10> er hydrogen, kan det, avhengig av reaksjonsbetingelsene, være tilrådelig å forbigående beskytte den aktuelle gruppe R<8>, R<9> eller R<10> ved å omdanne
R<8>, R<9> eller R<10> til en egnet beskyttelsesgruppe såsom f. eks. Ci-e-alkyloksykarbonyl.
Forbindelsene med formel (I) kan også omdannes til hverandre ved kjente omsetninger eller funksjonelle gruppetransformasjoner. For eksempel kan forbindelser med formel (I) hvor R<10> eller R<11> er hydrogen omdannes til forbindelser med formel (I) hvor R<10> eller R<11> er Ci-6-alkyl ved bruk av kjente N-alkyleringsprosedyrer.
Mellomprodukter med formel (IV) kan fremstilles som beskrevet i arbeidseksempel A.7, mellomprodukter med formel (VI) kan fremstilles som beskrevet i arbeidseksemplene A.5 og A.6, og mellomprodukter med formel (VIII) kan fremstilles som beskrevet i arbeidseksemplene A.2 og A.3.
Utgangsstoffene og noen av mellomproduktene er kjente forbindelser og er handelstilgjengelige eller kan fremstilles ifølge konvensjonelle reaksjonsprosedyrer som er generelt kjent innen faget.
Forbindelsene med formel (I) som er blitt fremstilt i de ovenfor beskrevne prosesser, kan syntetiseres i form av racemiske blandinger av enantiomerer som kan separeres fra hverandre ved kjente separasjonsprosedyrer. De racemiske forbindelser med formel (I) kan omdannes til de tilsvarende diastereomere saltformer ved omsetning med en egnet kiral syre. De diastereomere saltformer separeres deretter f.eks. ved selektiv eller fraksjonell krystallisasjon, og enantio-merene frigjøres derfra ved hjelp av alkali. En alternativ måte for å separere de enantiomere former av forbindelsene med formel (I) omfatter væskekromatografi ved bruk av en kiral stasjonær fase. Disse rene stereokjemisk isomere former kan også avledes fra de tilsvarende rene stereokjemisk isomere former av de egnede utgangsstoffer, forutsatt at omsetningen finner sted stereospesifikt. Hvis en bestemt stereoisomer ønskes, vil forbindelsen fortrinnsvis syntetiseres ved stereospesifikke fremstillingsmetoder. Disse metoder vil med fordel benytte seg av enantiomert rene utgangsstoffer.
De biocidale egenskaper til forbindelsene med formel (I) eksemplifiseres i det følgende biologiske avsnitt C. Nærmere bestemt har forbindelsene med formel (I) baktericidale egenskaper, slik det fremgår av eksemplene Cl og C.2.
Videre viste forbindelsene med formel (I) seg å også være aktive mot bestemte gjærer, slik det fremgår av eksempel C.3.
Et antall av forbindelsene med formel (i) har også algici-dale egenskaper.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er aktive mot et bredt område av bakterier, både grampositive og gramnegative bakterier. Som eksempler på slike grampositive bakterier kan nevnes Micrococcus flavus, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus faecalis og lignende. Som eksempler på slike gramnegative bakterier kan nevnes Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas putida, Pseudomonaø stutzeri, Pseudomonas cepacia, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas sp., Proteus vulgaris, Proteus morganii, Eschericia coli, Klebsiella aerogenes, Bntero-bacter cloacae, Salmonella typhimurium, Serratia marcescens og lignende. Erfaringene har vist at gramnegative bakterier (som er ytterligere beskyttet av en ytre membran sammenlignet med grampositive bakterier), spesielt Pseudomonades, er mer resistente enn grampositive bakterier mot biocider (" Microbiocides for the protection of materials", av Wilfried Paulus, Chapman & Hall, 1. utg., 1993). Derfor er forbindelser som har baktericidale egenskaper mot gramnegative bakterier, spesielt mot Pseudomonades, høyt ønskelige. Forbindelsene med formel (I) kan brukes i forskjellige applikasjoner: industrielle vandige prosessvæsker, f.eks. kjølevann, tremasse og papirfabrikkers prosessvann og suspensjoner, sekundære oljegjenvinningssysterner,
spinnevæsker, metallarbeidsvæsker og lignende beskyttelse av vandige funksjonelle væsker i tanken eller beholderen, f.eks. for polymeremulsjoner, vann-baserte malinger og klebemidler, lim, stivelses-oppslemminger, fortykningsmiddeloppløsninger, gelatin, voksemulsjoner, blekk, politurer, pigmenter og mine-raloppslemminger, gummilatekser, betongadditiver, boreleirer, toalettartikler, vandige kosmetiske formuleringer, farmasøytiske formuleringer og lignende antimikrobiell behandling av materialer som til slutt inneholder lite eller intet vann i fri tilstand, f.eks. malinger og klebefilmer, tekstiler, papir, papp, plast, slanger, tråder, gummiprodukter, lær,
tre, trevarematerialer og lignende
desinfeksjon av ubevegelige flater (f.eks. i sykehus,
husholdninger, dyrestaller, matindustrien) og utstyr.
Forbindelsene med formel (I) kan brukes for beskyttelse av planter og planteavledede materialer for degradering av fytopatogene bakterier. Som eksempler på slike fytopatogene bakterier kan nevnes Xanthomonas campestris pv. phaaeoli, Pseudomonas syringae pv. phaseolicola, Erwinia amylovora, Agrobacterium turnefaciens, Clavibacter michiganense, Erwinia carotovora, Erwinia tracheiphila, Pseudomonas pisi, Pseudomonas solanacearum, Streptomyces scabies, Xylella fastidiosa og lignende. Dermed har forbindelsene med formel (I) fordelaktig legende, forebyggende og systemisk biocidal aktivitet for å beskytte planter, spesielt dyrkede planter. Forbindelsene med formel (I) kan brukes for å beskytte planter eller deler av planter, f.eks. frukt, knopper, blomster, blader, stammer, røtter, knoller av planter eller dyrkede planter som er infisert med, skadet eller ødelagt av mikroorganismer, hvorved senere voksende deler av plan-ten er beskyttet mot slike mikroorganismer.
Forbindelsene med formel (I) kan ytterligere brukes ved frødesinfeksjon (frukter, knoller, korn) og for å behandle avskårne plantedeler og for å bekjempe fotopatogene mikroorganismer som foreligger i jorden.
Som eksempler på det brede utvalg av dyrkede planter som forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan brukes på, kan f.eks. nevnes korn, f.eks. hvete, bygg, rug, havre, ris, durra og lignende; beter, såsom sukkerroe og forroe; kjernefrukter og stenfrukter og bær, f.eks. epler, pærer, plommer, fersken, mandler, kirsebær, jordbær, bringebær og bjørnebær; belgplanter, f.eks. bønner, linser, ærter, soya-bønner; oljeholdige planter, f.eks. raps, sennep, valmue, oliven, solsikke, kokosnøtt, ricinusoljeplante, kakao, jordnøtter; agurkplanter, f.eks. gresskar, sylteagurk, meloner, agurker, squash, fiberholdige planter, f.eks. bom-ull flaks, hamp, jute; sitrusfrukter, f.eks. appelsin, sitron, grapefrukt, mandarin; grønnsaker, f.eks. spinat, salat, aspargis; kålplanter såsom kål og kålrabi, gulrot, løk, tomater, poteter, sterk og søt pepper; laurbærlignende planter, f.eks. avokado, kanel, kamfertre; eller planter såsom mais, tobakk, nøtter, kaffe, sukkerbønne, te, druer, humle, bananer, gummiplanter, samt prydplanter, f.eks. blomster, busker, løvtrær og eviggrønne trær såsom bartrær. Denne opplisting av dyrkede planter gis for å illustrere oppfinnelsen, og ikke for å begrense den dertil.
Forbindelsene med formel (I) og sammensetninger omfattende én eller flere av disse forbindelser kan også brukes til å forebygge dannelsen av biofilmer. Biofilmer er satt sammen av millioner av mikroorganismer (bakterier, sopp, alger og protozoa) som akkumuleres på flater i vandige miljøer [ Science, vol. 273, s. 1795-1797, 1996). Disse filmdannende mikrober utsondrer et lim-aktig stoff som forankrer dem på materialer såsom metaller, plaster, vev og jordpartikler. Når de vel er forankret på en flate, utfører biofilm-mikroorganismer forskjellige skadelige eller nyttige reaksjoner, avhengig av miljøbetingelsene. Noen av problemene forbundet med biofilmdannelse omfatter biogjengroing (gjengroing eller forurensning forbundet med mikrobiell aktivitet), biokorrosjon (spesielt av industrielle rør), oljefeltsurning (reduksjon av sulfater av mikrober i jord) og infeksjoner forårsaket av biofilm som vokser på vertsvev eller medisinske implantater. Biofilm-relaterte problemer koster industrien milliarder av US-dollar hvert år ved å korrodere rør, nedsette varmeoverføringen eller det hydrauliske trykk i industrielle kjølesystemer, forstoppelse av vanninjeksjonssprøyter eller forstoppelse av vannfiltere.
I tillegg forårsaker biofilmer alvorlige medisinske problemer ved å infisere vertsvev, herberge bakterier som forurenser drikkevannet, forårsake utstøtning av medisinske implantater og forurense medisinske anordninger fra kontaktlinser, urinære katetere til kunstige hjerter.
Forbindelsene med formel (I) er stabile forbindelser, og det er ikke nødvendig med noen forsiktighetsregler ved deres håndtering.
I betraktning av den biologiske aktivitet av forbindelsene med formel (I) som demonstrert i eksemplene Cl til C4, er foreliggende forbindelser nyttige for å regulere, dvs. forebygge, inhibere, eliminere, bekjempe eller utrydde, mi kroorganismer.
Oppfinnelsen vedrører også biocidale sammensetninger som inneholder én eller flere inert bærere og, om ønsket, andre hjelpestoffer og, som aktiv ingrediens, en biocidalt virksom mengde av en forbindelse med formel (I) som definert ovenfor. Forbindelsen av oppfinnelsen kan benyttes i en fremgangsmåte for regulering av mikroorganismer, spesielt bakterier, der de anvendes på mikroorganismene.
I fremgangsmåten for regulering av mikroorganismer brukes forbindelsene med formel (I) i umodifisert form eller, fortrinnsvis, sammen med hjelpestoffene som er vanlige å bruke innen faget formulering. De formuleres derfor ved å følge kjente prosedyrer til emulgerbare konsentrater, direkte sprøytbare eller fortynnbare oppløsninger, fortynnede emulsjoner, fuktbare pulvere, løselige pulvere, puddere, granulater og også innkapslinger i f.eks. polymere substanser. Avhengig av naturen av sammensetningene, velges påføringsmetodene, såsom sprøyting, forstøvning, dryssing, spredning eller helling, i henhold til formålet og de rådende omstendigheter.
Formuleringene, dvs. sammensetningene, preparatene eller blandingene som inneholder forbindelsen (aktiv ingrediens) med formel (I) og, hvor passende, et fast eller flytende hjelpestoff, fremstilles på kjent måte, f.eks. ved å homo-gent blande og/eller male de aktive ingredienser med strekkmidler, f.eks. løsemidler, faste bærere og, hvor passende, overflateaktive forbindelser (surfaktanter).
Egnede løsemidler er aromatiske hydrokarboner, fortrinnsvis fraksjonene som inneholder 8 til 12 karbonatomer, såsom alkylbenzenblandinger, f.eks. dimetylbenzenblandin-ger eller alkylerte naftalener, alifatiske eller ali-cykliske hydrokarboner såsom parafiner, cykloheksan eller tetrahydronaftalen, alkoholer såsom etanol, propanol eller butanol, glykoler og deres etere og estere, såsom propylenglykol eller dipropylenglykoleter, ketoner såsom cykloheksanon, isoforon eller diacetonalkohol, sterkt polare løsemidler såsom W-metyl-2-pyrrolidon, dimetylsulfoksid eller vann, vegetabilske oljer og deres estere, såsom raps, ricinusolje eller soyabønneolje, eventuelt også silisiumolje.
De faste bærere som brukes for f.eks. puddere og disper-gerbare pulvere, er normalt naturlige mineralfyllstoffer såsom kalsitt, talkum, kaolin, montmorillonitt eller atta-pulgitt. For å forbedre de fysikalske egenskaper er det også mulig å tilsette høyt dispergert kiselsyre eller høyt dispergerte absorberende polymerer. Egnede granulerte absorberende bærere er porøse typer, for eksempel pimp-stein, knust tegl, sepiolitt eller bentonitt; og egnede ikke-absorberende bærere er materialer såsom kalsitt eller sand. I tillegg kan et stort antall pregranulerte materialer av uorganisk eller organisk natur brukes, f.eks. spesielt dolomitt eller pulveriserte planteresiduer.
Avhengig av naturen av forbindelsen med formel (I) som skal formuleres, er egnede overflateaktive forbindelser ikke-ioniske, kationiske og/eller anioniske surfaktanter som har gode emulgerende, dispergerende og fuktende egenskaper. Begrepet "surfaktanter" skal også forstås å kunne omfatte blandinger av surfaktanter.
Egnede anioniske surfaktanter kan være både vannløselige såper og vannløselige syntetiske overflateaktive forbindelser.
Egnede såper er alkalimetallsalter, jordalkalimetallsalter eller usubstituerte eller substituerte ammoniumsalter av høyere fettsyrer (C10-C22) r f.eks. natrium- eller kalium-salter av oleinsyre eller stearinsyre eller av naturlige fettsyreblandinger som kan erholdes fra f.eks. kokosolje eller talgolje. I tillegg kan også nevnes fettsyremetyl-taurinsalter.
Oftere brukes imidlertid såkalte syntetiske surfaktanter, spesielt fete sulfonater, fete sulfater, sulfonerte benzimidazolderivater eller alkylarylsulfonater.
De fete sulfonater eller sulfater er vanligvis i form av alkalimetallsalter, jordalkalimetallsalter eller usubstituerte eller substituerte ammoniumsalter og inneholder et Ca-22-alkylradikal som også omfatter alkylenheten av acyl-radikaler, f.eks. natrium- eller kalsiumsalt av ligno-sulfonsyre, av dodekylsulfat eller av en blanding av fett-syrealkoholsulfater erholdt fra naturlige fettsyrer. Disse forbindelser omfatter også saltene av svovelsyreestere og sulfonsyrer av fettsyrealkohol/etylenoksidaddukter. De sulfonerte benzimidazolderivater inneholder fortrinnsvis 2 sulfonsyregrupper og ett fettsyreradikal som inneholder 8 til 22 karbonatomer. Eksempler på alkylarylsulfonater er natrium-, kalsium- eller trietanolaminsalter av dodekyl-benzensulfonsyre, dibutylnaftalensulfonsyre eller av et naftalensulfonsyre/formaldehyd-kondensasjonsprodukt. Også egnede er tilsvarende fosfater, f.eks. salter av fosfor-syreesteren av et addukt av p-nonylfenol med 4 til 14 mol etylenoksid eller fosfolipider.
Ikke-ioniske surfaktanter er fortrinnsvis polyglykoleter-derivater av alifatiske eller cykloalifatiske alkoholer eller mettede eller umettede fettsyrer og alkylfenoler, hvilke derivater inneholder 3 til 10 glykoletergrupper og 8 til 20 karbonatomer i den (alifatiske) hydrokarbonenhet og 6 til 18 karbonatomer i alkylenheten av alkylfenolene.
Ytterligere egnede ikke-ioniske surfaktanter er de vann-løselige addukter av polyetylenoksid med polypropylengly-kol, etylendiaminopolypropylenglykol som inneholder 1 til 10 karbonatomer i alkylkjeden, hvilke addukter inneholder 20 til 250 etylenglykoletergrupper og 10 til 100 propylen-glykoletergrupper. Disse forbindelser inneholder vanligvis 1 til 5 etylenglykolenheter pr. propylenglykolenhet.
Representative eksempler på ikke-ioniske surfaktanter er nonylfenolpolyetoksyetanoler, ricinusoljepolyglykoletere, polypropylen/polyetylenoksid-addukter, tributyl-fenoksy-polyetoksyetanol, polyetylenglykol og oktylfenoksypoly-etoksyetanol.
Fettsyreester av polyetylensorbitan, såsom polyoksyetylen-sorbitantrioleat, er også egnede ikke-ioniske surfaktanter.
Kationiske surfaktanter er fortrinnsvis kvaternære ammoniumsalter som som W-substituent, inneholder minst ett Cg-C22-alkylradikal og, som ytterligere substituenter, usub-stituert eller halogenert lavere alkyl, benzyl eller hydroksy-lavere alkylradikaler. Saltene er fortrinnsvis i form av halogenider, metylsulfater eller etylsulfater, f.eks. stearyltrimetylammoniumklorid eller benzyldi(2-kloretyl)etylammoniumbromid.
Surfaktantene som vanligvis anvendes innen faget formulering, beskrives f.eks. i de følgende publikasjoner: "McCutcheon"s Detergents and Emulsifiers Annual", MC Publishing Corp., Ridgewood, New Jersey, 1981; H. Stache, "Tensid-Taschenbuch", 2. utg., C. Hanser Verlag, Munchen og Wien, 1981; M. og J. Ash, "Encyklopedia of Surfactants", Vol. I-III, Chemical Publishing Co., New York, 1980-81.
Sammensetninger omfattende en forbindelse med formel (I) kan ytterligere omfatte andre aktive ingredienser, f.eks. andre biocider, spesielt fungicider, baktericider, akaricider, nematicider, insekticider eller herbicider, for eksempel for å forstørre virkningsspektret eller for å forhindre en utvikling av resistens. I mange tilfeller fører dette til synergistiske virkninger, dvs. aktiviteten av blandingen overskrider aktiviteten av de enkelte bestanddeler.
Av de biocidale midler som kan brukes i kombinasjon med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, kan man tenke seg produkter av de følgende klasser:
Fungicider:
2-aminobutan; 2-anilino-4-metyl-6-cyklopropylpyrimidin; 2',6'-dibrom-2-metyl-4'-trifluormetoksy-4'-trifluormetyl-1,3-tiazol-5-karboksanilid; 2,6-di-klor-N-(4-trifluormetyl-benzyl)benzamid; (E)-2-metoksyimino-N-metyl-2-(2-fenoksy-fenyl)acetamid; 8-hydroksykinolinsulfat; metyl-(E)-2-{2-[6-(2-cyanofenoksy)pyrimidin-4-yloksy]fenyl}-3-metoksyakrylat; metyl-(E)-metoksimino[alfa-(o-tolyloksy)-o-tolyl]acetat; 2-fenylfenol (OPP), aldimorf, ampropylfos, anilazin, azakonazol, benalaksyl, benodanil, benomyl, binapakryl, bifenyl, bitertanol, blasticidin-S, bromukonazol, bupirimat, butio-bat, kalsiumpolysulfid, kaptafol, kaptan, karbendazim, kar-boksin, kinometionat, klorneb, klorpikrin, klortalonil, klozolinat, kufraneb, cymoksanil, kyprokonazol, kyprofuram, diklorfen, diklobutrazol, diklofluanid, diklomezin, diklo-ran, dietofenkarb, difenkonazol, dimetirimol, dimetomorf, dinikonazol, dinokap, difenylamin, dipyrition, ditalimfos, ditianon, dodin, drazoksolon, edifenfos, epoksykonazol, etirimol, etridiazole, fenarimol, fenbukonazol, fenfuram, fenitropan, fenpiklonil, fenpropidin, fenpropimorf, fentin-acetat, fentinhydroksid, ferbam, ferimzon, fluazinam, flu-dioksonil, fluormid, flukinkonazol, flusilazol, flusulf-amid, flutolanil, flutriafol, folpet, fosetylaluminium, ftalide, fuberidazol, furalaksyl, furmecykloks, guazatin, heksaklorbenzen, heksakonazol, hymeksazol, imazalil, imi-benkonazol, iminoktadin, iprobenfos (IBP), iprodion, iso-protiolan, kasugamycin, kobberpreparater såsom: kobber-hydroksid, kobbernaftenat, kobberoksyklorid, kobbersulfat, kobberoksid, oksinekobber og Bordeaux-blanding, mankobber, mankozeb, maneb, mepanipyrim, mepronil, metalaksyl, metkonazol, metasulfokarb, metfuroksam, metiram, metsulfovaks, myklobutanil, nikkeldimetylditiokarbamat, nitrotaliso-propyl, nuarimol, ofurace, oksadiksyl, oksamokarb, oksy-karboksin, pefurazoat, penkonazol, penkykuron, fosdifen, pimaricin, piperalin, polyoksin, probenazol, prokloraz, procymidon, propamokarb, propikonazol, propineb, pyrazofos, pyrifenoks, pyrimetanil, pyrokilon, kintozen (PCNB), svovel og svovelpreparater, tebukonazol, tekloftalam, teknazen, tetrakonazol, tiabendazol, ticyofen, tiofanatmetyl, tiram, tolklofosmetyl, tolylfluanid, triadimefon, triadimenol, triazoksid, triklamid, tricyklazol, tridemorf, triflumizol, triforin, tritikonazol, validamycin A, vinklozolin, zineb, ziram. Spesielle fungicider er tiabendazol; isotia- og benzisotiazolonderivater såsom f.eks. 1,2-benzisotiazolon (BIT); oksatiaziner såsom betoksazin (dvs. 3-(benzo[b]tien-2-yl)-5,6-dihydro-l,4,2-oksatiazin, 4-oksid); og fungici-dalt aktive triazoler såsom f.eks. azakonazol, bromukonazol, kyprokonazol, difenokonazol, epoksikonazol, fenbukonazol, heksakonazol, metkonazol, penkonazol, propikonazol, tebukonazol eller tritikonazol.
Baktericider:
Bronopol, diklorfenf nitrapyrin, nikkeldimetylditiokarbamat, kasugamycin, oktilinon, furankarboksylsyre, oksytetra-cyklin, probenazol, streptomycin, tecloftalam, kobbersulfat og andre kobberpreparater.
Insekticider/ Akaricider/ Nematicider:
Abamectin, AC 303 630, acefat, akrinatrin, alanykarb, aldi-karb, alfametrin, amitraz, avermectin, AZ 60541, azadirak-tin, azinfos A, azinfos M, azocyklotin, Bacillus thuringi-ensis, bendiokarb, benfurakarb, bensultap, beta-cyflutrin, bifentrin, BPMC, brofenproks, bromfos A, bufenkarb, bupro-fezin, butokarboksin, butylpyridaben, cadusafos, karbaryl, karbofuran, karbofenotion, karbosulfan, cartap, CGA 157419, CGA 184699, kloetokarb, kloretoksyfos, klorfenvinfos, klor-fluazuron, klormefos, klorpyrifos, klorpyrifos M, cis-res-metrin, klocytrin, klofentezin, cyanofos, cykloprotrin, cyflutrin, cyhalogentrin, cyheksatin, cypermetrin, cyroma-zin, deltametrin, demeton-M, demeton-S, demeton-S-metyl, diafentiuron, diazinon, diklofention, diklorvos, diklifos, dikrotofos, dietion, diflubenzuron, dimetoat, dimetyl-vinfos, dioksation, disulfoton, edifenfos, emamektin, esfenvalerat, etiofenkarb, etion, etofenproks, etoprofos, etrimfos, fenamifos, fenazakin, fenbutatinoksid, fenitro-tion, fenobukarb, fenotiokarb, fenoksykarb, fenpropatrin, fenpyrad, fenpyroksimat, fention, fenvalerat, fipronil, fluazinam, flucykloksuron, flucytrinat, flufenoksuron, flu-fenproks, fluvalinat, fonofos, formotion, fostiazat, fub-fenproks, furatiokarb, HCH, heptenofos, heksaflumuron, hek-sytiazoks, imidakloprid, iprobenfos, isazofos, isofenfos, isoprokarb, isoksation, ivemektin, lambda-cyhalotrin, lufenuron, malation, mekarbam, mervinfos, mesulfenfos, metaldehyd, metakrifos, metamidofos, raetidation, metiokarb, metomyl, metolkarb, milbemectin, monokrotofos, moksidektin, naled, NC 184, NI 25, nitenpyram, ometoat, oksarayl, oksyd-meton M, oksydprofos, paration A, paration M, perraetrin, fentoat, foråt, fosalon, fosmet, fosfamdon, foksira, pirimi-karb, pirimifos M, pirimifos A, profenofos, promekarb, pro-pafos, propoksur, protiofos, protoat, pymetrozin, pyraklo-fos, pyridafention, pyresmetrin, pyretrum, pyridaben, pyri-midifen, pyriproksifen, kinalfos, RH 5992, salition, sebu-fos, silafluofen, sulfotep, sulprofos, tebufenozid, tebu-fenpyrad, tebupirimifos, teflubenzuron, teflutrin, temefos, terbam, terbufos, tetraklorvinfos, tiafenoks, tiodikarb, tiofanoks, tiometon, tionazin, thuringiensin, tralometrin, triaraten, triazofos, triazuron, triklorfon, triflumuron, trimetakarb, vamidotion, XMC, xylylkarb, zetametrin.
Som andre biocidale midler som kan brukes i kombinasjon med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan tas i betraktning produkter fra de flgende klasser: fenolderi-vater såsom 3,5-diklorfenol, 2,5-diklorfenol, 3,5-dibromfenol, 2,5-dibromfenol, 2,5-(resp. 3,5)-diklor-4-brom-fenol, 3,4,5-triklorfenol, klorerte hydrodifenyletere såsom f.eks. 2-hydroksy-3,2<1>4<1->triklor-difenyleter, fenyl-fenol, 4-klor-2-fenylfenol, 4-klor-2-benzylfenol, diklorfen, heksaklorfen; aldehyder såsom formaldehyd, glutar-aidehyd, salisylaldehyd; alkoholer såsom fenoksyetanol; antimikrobielt aktive karboksylsyrer og deres derivater; organometalliske forbindelser såsom tributyltinnforbindel-ser; jodforbindelser såsom jodoforer, jodniumforbindelser; mono-, di- og polyaminer såsom dodekylamin eller 1,10-di-(n-heptyl)-1,10-diaminodekan; sulfonium- og fosfonium-forbindelser; merkaptoforbindelser samt deres alkali-, jordalkali- og tungmetallsalter såsom 2-merkaptopyridin-W-oksid og dets natrium- og sinksalt, 3-merkaptopyridazin-2-oksid, 2-merkaptokinoksalin-l-oksid, 2-merkaptokinoksalin-di-N-oksid, samt de symmetriske disulfider av merkapto-forbindelsene; ureaer såsom tribrom- eller triklorkarbani-lid, diklortrifluormetyldifenylurea; tribromsalisylanilid; 2-brom-2-nitro-l,3-dihydroksypropan; diklorbenzoksazolon; og klorheksidin.
De biocidale sammensetninger som fortrinnsvis anvendes i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, inneholder vanligvis 0,1 til 99%, fortrinnsvis 0,1 til 95%, av en forbindelse med formel (I), 1 til 99% av et fast eller flytende hjelpestoff og 0 til 25%, fortrinnsvis 0,1 til 25%, surfaktant. De kommersielle former av de biocidale sammensetninger er fortrinnsvis konsentrater som lett kan fortynnes av sluttbrukeren.
Sammensetningene kan også inneholder ytterligere additi-ver, såsom stabilisatorer, f.eks. valgfritt epoksiderte vegetabilske oljer (epoksidert kokos-, raps- eller soya-bønneolje), avskummere, f.eks. silisiumolje, konserve-ringsmidler, viskositetsregulerende midler, bindemidler, fyllstoffer og gjødsel eller andre materialer for spesielle formål.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også sammensetninger omfattende en forbindelse med formel (I) og en annen aktiv ingrediens, som ført opp ovenfor, i mengder som fører til en synergistisk virkning, og en bærer. Nærmere bestemt ser man for seg synergistiske sammensetninger av en forbindelse med formel (I) med et annet baktericid og/eller et annet fungicid.
Foretrukne formuleringer er spesielt satt sammen av de følgende bestanddeler (% = prosent beregnet på vekten):
Emulgerbare konsentrater
Aktiv ingrediens: 1 til 9%, fortrinnsvis 2 til 5% Surfaktant:: 5 til 30% fortrinnsvis 10 til 20% Flytende bærer: 5 til 94% fortrinnsvis 70 til 85%
Puddere
Aktiv ingrediens: 0,1 til 10%, fortrinnsvis 0,1 til 1% Fast bærer: 99,9 til 90%, fortrinnsvis 99,9 til 99%
Suspensj onskonsentrater
Aktiv ingrediens: 5 til 75%, fortrinnsvis 10 til 50% Vann: 94 til 24%, fortrinnsvis 88 til 30% Surfaktant: ............. 1 til 40%, fortrinnsvis 2 til 30%
Fuktbare pulvere
Aktiv ingrediens: 0,5 til 90%, fortrinnsvis 1 til 80% Surfaktant: ........... 0,5 til 20%, fortrinnsvis 1 til 15% Fast bærer: ............ 5 til 95%, fortrinnsvis 15 til 90%
Granulater
Aktiv ingrediens: 0,5 til 30%, fortrinnsvis 3 til 15% Fast bærer: 99,5 til 70%, fortrinnsvis 97 til 85%
De følgende eksempler skal illustrere foreliggende oppfinnelse .
Eksperimentell del
I fremgangsmåtene som beskrives i det følgende, brukes de følgende forkortelser:: "ACN" betyr acetonitril; "THF" betyr tetrahydrofuran; "DCM" betyr diklormetan; "DIPE" betyr diisopropyleter; "EtOAc" betyr etylacetat; "NH4OAc" betyr ammoniumacetat; "HOAc" betyr eddiksyre; "MIK" betyr metylisobutylketon.
For noen kjemikalier brukes den kjemiske formel, f.eks. NaOH for natriumhydroksid, K2C03 for kaliumkarbonat, H2 for hydrogengass, MgS04 for magnesiumsulfat, CuO-Cr203 for kob-berkromitt, N2 for nitrogengass, CH2C12 for diklormetan, CH3OH for metanol, NH3 for ammoniakk, HC1 for saltsyre, NaH for natriumhydrid, CaC03 for kalsiumkarbonat, CO for kull-monoksid og KOH for kaliumhydroksid.
For noen forbindelser med formel (I) ble den absolutte stereokjemiske konfigurasjon ikke bestemt eksperimentelt. I disse tilfeller benevnte man den stereokjemisk isomere form som ble isolert først, "A", og den andre "B", uten ytterligere henvisning til den faktiske stereokjemiske konfigurasjon.
A. Fremstilling av mellomproduktene
Eksempel A. l
a) En blanding av (4-fluorfenyl)(4-piperidinyl)metanon-hydroklorid (1:1) (0,38 mol) og 4-okso-l-piperidinkarbok-sylsyre, etylester (0,38 mol) i metanol (700 ml) ble hydrogenert ved 50°C med palladium på aktivert karbon (5 g) som katalysator i nærvær av kaliumacetat (50 g) og tiofenopp-løsning (5 ml). Etter opptak av hydrogen (2 ekvivalenter), ble katalysatoren avfiltrert og filtratet ble inndampet. Residuet ble løst opp i DCM, vasket med H20, tørket og filtrert, og løsemidlet ble inndampet. Residuet ble triturert i 2-propanol, avfiltrert og tørket, hvilket gav 78 g (4-fluorfenyl)(4-piperidinyl)metanonhydroklorid (mellomprodukt 1) . b) En oppløsning av 4-brom-l,1'-bifenyl (0,1 mol) i THF (200 ml) ble satt dråpevis til en blanding av magnesium
(0,1 mol) i THF (50 ml). Grignard-komplekset ble dannet.
Blandingen ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i 30 minutter. En oppløsning av mellomprodukt (1) (0,05 mol) i THF (50 ml) ble satt dråpevis til. Blandingen ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i 6 timer, deretter avkjølt, helt i en NH4Cl-oppløsning og ekstrahert med toluen. Det organiske sjikt ble separert, vasket med H2O, tørket og filtrert, og løsemidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over kiselgel (elueringsmiddel: CH2CI2/CH3OH 99/1). De rene fraksjoner ble samlet og løse-midlet ble inndampet, hvilket gav 31 g (±)-etyl-4-[[(1,1■-bifenyl)-4-yl](4-fluorfenyl)hydroksymetyl](1,4'-bipiperi-din)-1'-karboksylat (mellomprodukt 2)
Eksempel A. 2
a) 12,5 g acetyl-4-piperidinkarbonylklorid ble satt por-sjonsvis til en blanding av 10 g 4-fluor-1,1'-bifenyl, 17,5
g aluminum(III)klorid og 60 g 1,2-dikloretan. Etter avslutning ble omrøringen fortsatt i 1 time ved tilbake-løpstemperaturen. Reaksjonsblandingen ble helt i en blanding av krosset is og saltsyre. Produktet ble ekstrahert med DCM. Ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble krystallisert fra 2-propanol. Produktet ble avfiltrert og tørket, hvilket gav 15 g (80,8%) l-acetyl-4-[(4'-fluor-[1,1'-bifenyl]-4-yl]karbonyl]piperidin (mellomprodukt 3) .
b) En blanding av 15 g mellomprodukt (3) og en HCl-opp-løsning (6 N, 100 ml) ble omrørt i 3 timer ved tilbakeløps-temperaturen. Etter avkjøling ble det felte produkt avfiltrert og suspendert i vann. Basen ble frigjort på konven-sjonell måte med natriumhydroksid og ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet, hvilket gav 11 g (84,3%) (4'-fluor-[1,1'-bifenyl]-4-yl)(4-pipe-ridinyl)metanon (mellomprodukt 4). c) Til en omrørt blanding av 11 g mellomprodukt (4), 4,5 g Af,A7-dietyletanamin og 150 g triklormetan satte man dråpevis 5 g etylkarbonokloridat. Etter fullført tilsetning ble omrøringen fortsatt i 1 time ved tilbakeløpstemperaturen. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen vasket med vann, tørket, filtrert og inndampet, hvilket gav 13 g (91,4%) 4-[(4' -fluor-[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-1-piperidinkarbok-sylat (mellomprodukt 5)
d) En oppløsning av brombenzen (0,118 mol) i THF (50 ml) ble satt dråpevis til en blanding av magnesium (0,118 mol)
i THF (10 ml). Blandingen ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i 30 minutter og deretter avkjølt- En oppløsning av mellomprodukt (5) (0,059 mol) i THF (140 ml) ble satt dråpevis til. Blandingen ble omrørt og oppvarmet under til-bakeløp over natten, deretter avkjølt, helt i en mettet NH4Cl-oppløsning og ekstrahert med toluen. Det organiske sjikt ble separert, vasket med H20, tørket og filtrert, og løsemidlet ble inndampet. Residuet ble renset over kiselgel på et glassfilter (elueringsmiddel: CH2C12 100%) . De rene fraksjoner ble samlet og løsemidlet ble inndampet, hvilket gav 27 g (100%) ( + )-etyl-4-[[4'-fluor(1,11-bifenyl)-4-yl] - hydroksyfenylmetyl]-1-piperidinkarboksylat (mellomprodukt 6)
e) En blanding av mellomprodukt (6) (0,062 mol) i HBr (48%, 250 ml) ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i 4
timer. Løsemidlet ble inndampet. Residuet ble løst opp i DCM, gjort alkalisk med NH4OH og ekstrahert med DCM. Det organiske sjikt ble separert, vasket med H20, tørket og filtrert, og løsemidlet ble inndampet, hvilket gav 19 g (89%) 4-[[4-fluor(1,1'-bifenyl)-4-yl]fenylmetylen]piperidin (mellomprodukt 7).
f) En blanding av mellomprodukt (7) (0,055 mol) og 4-okso-l-piperidinkarboksylsyre, etylester (0,055 mol) i
metanol (250 ml) ble hydrogenert ved 50°C med palladium på aktivert karbon (2 g) som katalysator i nærvær av tiofen-oppløsning (1 ml). Etter opptak av hydrogen (1 ekvivalent), ble katalysatoren avfiltrert og filtratet ble inndampet,
hvilket gav 25,5 g (90%) etyl-4-[[4'-fluor(1,1•-bifenyl)-4-yl]fenylraetylen](1,4'-bipiperidin)-1•-karboksylat (mellomprodukt 8) .
Eksempel A. 3
a) En blanding av 1,1'-bifenyl (0,3 mol) og aluminum-(III)klorid (0,6 mol) i 1,2-dikloretan (500 ml) ble omrørt. En blanding av etyl-4-(klorkarbonyl)-1-piperidinkarboksylat (0,3 mol) i 1,2-dikloretan (100 ml) ble satt dråpevis til over et tidsrom på 30 minutter (eksoterm temperaturheving til 30°C). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 90 minutter, helt over is og HC1 og ekstrahert med DCM. CH3OH ble tilsatt. Det organiske sjikt ble separert, tørket og filtrert, og løsemidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over kiselgel (elueringsmiddel: CH2C12/CH30H 99/1). De rene fraksjoner ble samlet og løse-midlet ble inndampet. Residuet ble krystallisert fra DIPE. Felningen ble avfiltrert og tørket, hvilket gav 42 g etyl-4-(4-fenylbenzoyl)-1-piperidinkarboksylat (mellomprodukt 9) • b) En blanding av l-brom-4-metoksybenzen (0,053 mol) i THF (150 ml) ble satt dråpevis til under en nitrogenstrøm til en omrørt blanding av magnesium (0,053 mol) og noen få krystaller av I2 i THF (50 ml). Blandingen ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. En blanding av mellomprodukt (9) (0,044 mol) i THF (300 ml) ble satt dråpevis til. Blandingen ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i 1 time, helt i en mettet NH4Cl-oppløsning (300 ml) og ekstrahert tre ganger med DCM. Det sammenslåtte organiske sjikt ble vasket én gang med H20 og én gang med en mettet NaCl-oppløsning, tørket og filtrert, og løsemidlet ble inndampet. Denne fraksjon ble krystallisert fra CH3OH/DIPE. Felningen ble avfiltrert og tørket, hvilket gav 13,2 g (67%) (±)-etyl-4-[[(1,1'-bifenyl)-4-yl](4-metoksyfenyl)-hydroksymetyl]-1-piperidinkarboksylat (mellomprodukt 10). c) En blanding av mellomprodukt (10) (0,029 mol) i metanol (250 ml) ble hydrogenert ved 50°C med palladium på aktivert karbon (2 g) som katalysator. Etter opptak av hydrogen (1 ekvivalent), ble katalysatoren avfiltrert og filtratet ble inndampet, hvilket gav 12,5 g (100%) (±)-etyl-4-[[(1,1'-bifenyl)-4-yl](4-metoksyfenyl)metyl]-1-piperidin-karboksylat (mellomprodukt 11). d) En blanding av mellomprodukt (11) (0,029 mol) og kaliumhydroksid (20 g) i 2-propanol (200 ml) ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer og deretter avkjølt. Løsemidlet ble inndampet. Residuet ble løst opp i H2O (250 ml) og blandingen ble ekstrahert tre ganger med DCM. Det sammenslåtte organiske sjikt ble vasket to ganger med H2O og én gang med en mettet NaCl-oppløsning, tørket og filtrert, og løsemidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over kiselgel (elueringsmiddel 1: CH2C12/CH30H 100/0 til 95/5, elueringsmiddel 2: CH2CI2/(CH3OH/NH3) 90/10). De ønskede fraksjoner ble samlet og løsemidlet ble inndampet, hvilket gav 8,2 g (79%) (±)-4-[[(1,l'-bifenyl)-4-yl](4-metoksyfenyl)metyl]piperidin (mellomprodukt 12) .
Eksempel A. 4
a) En blanding av brombenzen (0,2 mol) i dietyleter (200 ml) ble satt dråpevis til en blanding av magnesium (0,2
mol) i dietyleter (20 ml). Blandingen ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. En blanding av mellomprodukt (9) (0,1 mol) i dietyleter (800 ml) ble satt dråpevis til. Blandingen ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i 1
time, avkjølt, helt i en NH4Cl-oppløsning og ekstrahert med toluen. Det organiske sjikt ble separert, vasket, tørket og filtrert, og løsemidlet ble inndampet. Residuet ble triturert i DIPE, avfiltrert og tørket, hvilket gav 30 g (±)-etyl-4-[[(1,1'-bifenyl)-4-yl]hydroksyfenylmetyl]-1-piperi-dinkarboksylat (mellomprodukt 13).
b) En blanding av mellomprodukt (13) (0,0722 mol) in en blanding av 2-propanol og HC1 (50 ml) og toluen (500 ml)
ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer ved bruk av en vannseparator. Løsemidlet ble inndampet. Residuet ble løst opp i DCM. Den organiske oppløsning ble vasket, tørket og filtrert, og løsemidlet ble inndampet, hvilket gav 31 g
etyl-4-[[(1,1'-bifenyl)-4-yl]fenylmetylen]-1-piperidin-karboksylat (mellomprodukt 14). c) En blanding av mellomprodukt (14) (0,078 mol) i metanol (250 ml) ble hydrogenert ved 50°C i 2 dager med palladium på aktivert karbon (2 g) som katalysator. Etter opptak av hydrogen (1 ekvivalent), ble katalysatoren avfiltrert og filtratet ble inndampet, hvilket gav 27 g (±)-etyl-4-[[(1,1'-bifenyl)-4-yl]fenylmetyl]-1-piperidinkarboksylat (mellomprodukt 15). d) En blanding av mellomprodukt (15) (0,023 mol) og natriumhydrogensulfitt (lg) i hydrobromsyre (48%) (250 ml)
ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i 6 timer og deretter avkjølt, og fikk utkrystalliseres. Felningen ble avfiltrert og tørket, hvilket gav 5,29 g (69%) produkt. Denne fraksjon ble separert til sine enantiomerer ved HPLC (elueringsmiddel: heksan/etanol 40/60; kolonne: CHIRALPAK AD 5 cm). To rene fraksjoner ble samlet og deres løsemidler ble inndampet, hvilket gav 2,4 g av fraksjon 1 og 2,2 g av fraksjon 2.
Fraksjon 1 ble tatt opp i en HBr-oppløsning (0,5 ml). Løse-midlet ble inndampet. Toluen ble tilsatt to ganger og inndampet igjen. Residuet ble krystallisert fra 2-propanol. Felningen ble avfiltrert og tørket, hvilket gav (-)-4-[[ (1,1' -bifenyl) -4-yl] fenylmetyl] piperidin; [<x]20'D=-7,62°
(c = 0,5% i CH3OH) (mellomprodukt 16).
Fraksjon 2 ble tatt opp i en HBr-oppløsning (0,5 ml). Løse-midlet ble inndampet. Toluen ble tilsatt to ganger og inndampet igjen. Residuet ble krystallisert fra 2-propanol.
Felningen ble avfiltrert og tørket, hvilket gav (+)-4-[[ (1,1' -bifenyl) -4-yl] f eny Ime tyl] piper idin; [ct]<20>'<D>= +6,22°
(c = 0,5% i CH3OH) (mellomprodukt 26).
e) En blanding av mellomprodukt (16) (0,0046 mol) og 4-okso-l-piperidinkarboksylsyre, 1,1-dimetyletylester (0,0048
mol) i metanol (150 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur med palladium på aktivert karbon (10%) (1 g) som katalysator i nærvær av kaliumacetat (2 g) og en oppløsning av tiofen i metanol (4%) (1 ml). Etter opptak av hydrogen (1 ekvivalent), ble katalysatoren avfiltrert og filtratet ble inndampet. Residuet ble omdannet til den frie base og renset ved kolonnekromatografi over kiselgel (elueringsmiddel: CH2CI2/CH3OH 100/0 til 98/2). De rene fraksjoner ble samlet og løsemidlet ble inndampet, hvilket gav 1 g 1,1-dimetyl-etyl-(A)-4-[[(1,l<1->bifenyl)-4-yl]fenylmetyl](1,4<1->bipiperi-din)-1•-karboksylat (mellomprodukt 17).
Eksempel A. 5
a) En dispersjon av natriumhydrid in en mineralolje (60%)
(0,22 mol) ble behandlet med heksan under en N2-strøm for å
fjerne oljen og deretter helt i THF (100 ml) under en N2-strøm. Etyl(dietylfosfono)acetat (0,22 mol) ble satt dråpevis til. Blandingen ble omrørt i 30 minutter inntil gass-utviklingen hadde opphørt. En blanding av (1,1'-bifenyl)-4-ylfenylmetanon (0,2 mol) i THF (100 ml) ble satt dråpevis
til ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, deretter omrørt og oppvarmet under tilbake-løp i 17 timer, avkjølt, helt i HC1 10% og is og ekstrahert tre ganger med DCM. Det sammenslåtte organiske sjikt ble vasket én gang med en mettet K2C03-oppløsning, to ganger med H2O og én gang med en mettet NaCl-oppløsning, deretter tørket og filtrert, og løsemidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over kiselgel (elueringsmiddel: CH2Cl2/EtOAc/heksan 1/1/98). To rene fraksjoner ble samlet og deres løsemidler ble inndampet. Fraksjon 2 ble krystallisert fra 2-propanol. Felningen ble avfil-
trert og tørket. Modersjiktet ble inndampet og slått sammen med fraksjon 1, hvilket gav 45 g etyl-3-[{1,1'-bifenyl)-4-yl]-3-fenyl-2-propenoat (mellomprodukt 18).
b) En blanding av mellomprodukt (18) (0,137 mol) i metanol (500 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur under 1 atm
trykk med palladium på aktivert karbon (10%) (4 g) som katalysator i nærvær av en oppløsning av tiofen in DIPE (1 ml). Etter opptak av hydrogen (1 ekvivalent), ble katalysatoren avfiltrert og filtratet ble inndampet. Denne fraksjon ble krystallisert fra CH3OH. Felningen ble avfiltrert og tørket, hvilket gav 28 g (62%) (±)-etyl-3-[(1,1'-bifenyl) -4-yl]-3-fenylpropanoat (mellomprodukt 19). c) Litiumaluminumhydrid (0,057 mol) i THF (200 ml) ble omrørt ved tilbakeløpstemperaturen. En oppløsning av mellomprodukt (19) (0,057 mol) i THF (300 ml) ble satt dråpevis til og den dannede reaksjonsblanding ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer og deretter omrørt over natten ved romtemperatur. Blandingen ble spaltet med vann (5 ml) og deretter surgjort med 4N H2S04. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og filtratet ble inndampet. Residuet ble renset over kiselgel på et glassfilter (elueringsmiddel: CH2C12) - De ønskede fraksjoner ble samlet og løsemidlet ble inndampet, hvilket gav 14 g (±)-y-fenyl(1,1'-bifenyl)-4-propanol (mellomprodukt 20). d) En blanding av mellomprodukt (20) (0,048 mol) i DCM (150 ml) og pyridin (150 ml) ble omrørt ved romtemperatur.
Metansulfonylklorid (0,06 mol) ble satt dråpevis til, og
den dannede reaksjonsblanding ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Løsemidlet ble inndampet. Residuet ble løst opp i DCM. Den organiske oppløsning ble vasket med vann, tørket og filtrert, og løsemidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over kiselgel (elueringsmiddel: CH2C12) . De ønskede fraksjoner ble samlet og løsemidlet ble inndampet. Residuet ble triturert under DIPE, avfiltrert og
tørket, hvilket gav 5,5 g {+)-y-fenyl(1,1'-bifenyl)-4-pro-panolmetansulfonat (ester) (mellomprodukt 21).
Eksempel A. 6
En blanding av ((1, V<->bifenyl)-4-yl)fenylmetanon (0,01 mol) i THF (200 ml) ble omrørt ved romtemperatur under en N2-strøm. Vinylmagnesiumklorid (0,011 mol; lM-oppløsning i THF) ble satt dråpevis til. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. HC1 (150 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og ekstrahert med DIPE. Det organiske sjikt ble separert, vasket én gang med en mettet K2C03-oppløsning, to ganger med H20 og én gang med en mettet NaCl-oppløsning, deretter tørket og filtrert, og løsemidlet ble inndampet. Denne fraksjon ble renset ved kolonnekromatografi over kiselgel (elueringsmiddel: CH2Cl2/heksan/EtOAc 50/30/20). To rene fraksjoner ble samlet og deres løsemidler ble inndampet, hvilket gav 8,8 g (29%) 4-(3-klor-l-fenyl-l-propenyl)(1,1'-bifenyl) (mellomprodukt 22) .
Eksempel A. 7
a) En blanding av brombenzen (0,3 mol) i THF (300 ml) ble satt dråpevis til en blanding av magnesium (0,32 mol) i THF
(20 ml). Blandingen ble omrørt og oppvarmet under tilbake-løp i 1 time. En blanding av 4-bifenylkarboksaldehyd (0,3 mol) i THF (500 ml) ble satt dråpevis til. Blandingen ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer og ved romtemperatur over natten, helt i en mettet NH^Cl-oppløsning og ekstrahert med DCM. Det organiske sjikt ble separert, vasket tre ganger, tørket og filtrert, og løsemidlet ble inndampet. Residuet ble triturert i heksan, avfiltrert og renset over kiselgel på et glassfilter (elueringsmiddel: CH2C12 100%). De rene fraksjoner ble samlet og løsemidlet ble inndampet. Residuet ble triturert i DIPE, avfiltrert og tørket, hvilket gav 31 g (±)-a-fenyl(1,1'-bifenyl)-4-metanol (mellomprodukt 23).
b) En blanding av mellomprodukt (23) (0,08 mol) i saltsyre (50 ml) og DCM (200 ml) ble omrørt ved romtemperatur
over natten. Det organiske sjikt ble separert, vasket, tør-ket og filtrert, og løsemidlet ble inndampet. Residuet ble krystallisert fra heksan. Felningen ble avfiltrert og tør-ket, hvilket gav 20 g (±)-4-(klorfenylmetyl)(1,1'-bifenyl)
(mellomprodukt 24).
Eksempel A. 8
Mellomprodukt (16) ble omdannet til den frie base, og akrylonitril (0,02 mol) i metanol (50 ml) ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp over natten. Akrylonitril (0,09 mol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt og oppvarmet under til-bakeløp over natten. K2CO3 ble tilsatt. Blandingen ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Løsemidlet ble inndampet. Residuet ble løst opp i DCM. Den organiske oppløsning ble vasket, tørket og filtrert, og løsemidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over kiselgel (elueringsmiddel: CH2C12/CH30H 98/2). De rene fraksjoner ble samlet og løsemidlet ble inndampet. Residuet ble krystallisert fra 2-propanol. Felningen ble avfiltrert og tørket, hvilket gav 1,8 g (A)-4-[([1/1'-bifenyl]-4-yl)-fenylmetyl]-1-piperidinpropannitril (mellomprodukt 25, [a]20,D= -8,29° (c = 24,73 mg/5 ml i DMF), smp. 106°C).
Analogt, men utgående fra mellomprodukt (26), fremstilte man (B)-4-[([1,1'-bifenyl]-4-yl)-fenylmetyl]-1-piperidin-propannitril (mellomprodukt 27, [a]<20>'<D>= +8,23° (c = 24,923 mg/5 ml i DMF), smp. 92°C).
B. Fremstilling av sluttforbindelsene
Eksempel B. l
En blanding av mellomprodukt (2) (0,06 mol) i hydrobromsyre (48%) (250 ml) ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer og deretter avkjølt. Felningen ble avfiltrert og tør-ket, hvilket gav 25,2 g produkt. En del av denne fraksjon (5 g) ble omdannet til den frie base og renset ved kolonne-kromatograf i over kiselgel (elueringsmiddel: CH2CI2/CH3OH 95/5). De rene fraksjoner ble samlet og løsemidlet ble inndampet. Residuet ble løst opp i 2-propanol og omdannet til saltsyresaltet (1:2) fra 2-propanol/HCl. Felningen ble avfiltrert og tørket, hvilket gav 4,2 g 4-[[(1,1<1->bifenyl)-4-yl](4-fluorfenyl)metylen]{1,4'-bipiperidin)dihydroklorid-2-propanolat (1:1) (forbindelse 2).
Eksempel B. 2
En blanding av mellomprodukt (8) (0,051 mol) og kaliumhydroksid (40 g) i 2-propanol (400 ml) ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i 5 timer. Blandingen ble avkjølt og løsemidlet ble inndampet. Residuet ble løst opp i H20 (500 ml) og ekstrahert tre ganger med DCM. Det sammenslåtte organiske sjikt ble vasket én gang med NH4C1 (10%), to ganger med H2O og én gang med en mettet NaCl-oppløsning, deretter tørket og filtrert, og løsemidlet ble inndampet, hvilket gav 19 g (87%) 4-[[4'-fluor-(1,1 *-bifenyl)-4-yl]-fenylmetylen](1,4'-bipiperidin)(forbindelse 4).
Eksempel B. 3
En blanding av forbindelse (4) (0,029 mol) i eddiksyre (250 ml) ble hydrogenert ved 20°C med palladium på aktivert karbon (2 g) som katalysator. Etter opptak av hydrogen (1 ekvivalent), ble katalysatoren avfiltrert og filtratet ble inndampet. En mettet K2C03-oppløsning (100 ml) ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert tre ganger med DCM. Det sammenslåtte organiske sjikt ble vasket to ganger med H2O og én gang med en mettet NaCl-oppløsning, tørket og filtrert, og løsemidlet ble inndampet. Denne fraksjon ble renset ved kolonnekromatografi over kiselgel (elueringsmiddel: CH2C12/{CH3OH/NH3) 95/5). To rene fraksjoner ble samlet og deres løsemidler ble inndampet, hvilket gav 3,5 g av fraksjon 1 og 3,5 g av fraksjon 2. Fraksjon 2 ble omdannet til saltsyresaltet (1:2) fra 2-propanol/HCl. Felningen ble avfiltrert og tørket, hvilket gav (±)-4-[[4'-fluor{1,1<1->bifenyl)-4-yl]fenylmetyl](1,4'-bipiperidin)dihydro-kloridmonohydrat (forbindelse 7).
Eksempel B. 4
En blanding av etyl-4-[[(1,1'-bifenyl)-4-yl]fenylmetylen]-(1,4'-bipiperidin)-1 *-karboksylat (0,0083 mol) i metanol (150 ml) ble hydrogenert med palladium på karbon (10%, 2 g) som katalysator. Etter opptak av hydrogen (1 ekvivalent), ble katalysatoren avfiltrert og filtratet ble inndampet. En blanding av kaliumhydroksid (20 g) i 2-propanol (200 ml) ble tilsatt til residuet. Blandingen ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer. Løsemidlet ble inndampet. Residuet ble løst opp i DCM (500 ml). Blandingen ble vasket tre ganger med H2O og én gang med en mettet NaCl-oppløs-ning, tørket og filtrert, og løsemidlet ble inndampet. Residuet ble omdannet til saltsyresaltet (1:2) med 2-propanol/HCl. Felningen ble avfiltrert og tørket, hvilket gav 2,7 g (69,7%) (±)-4-[[(1,1'-bifenyl)-4-yl]fenylmetyl] (1,4'-bipiperidin)■dihydrokloridmonohydrat (forbindelse 20).
Eksempel B. 5
Palladium eller platin på aktivert karbon (0,100 g, som katalysator) ble omrørt i metanol (2 ml), under en ^-atmo-sfære. En oppløsning av tiofen i metanol (1 ml) ble tilsatt. Kaliumacetat (0,100 g) ble tilsatt. Butanal (0,100 g, ± 0,0003 mol) ble tilsatt. Forbindelse (20) (0,0003 mol) i metanol (3 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble hydrogenert over helgen ved 50°C. Etter opptak av hydrogen (1 ekvivalent), ble katalysatoren avfiltrert. Den ønskede forbindelse ble isolert og renset ved høyytelses væskekromatografi over en Prochrom D.A.C.-kolonne (I.D.: 5 cm) med Kro-masil Spherical silica Si60 (100 g, 5 ym; elueringsmiddelgradient: CH2C12/ (CH2C12/ CH3OH 9/l)/CH3OH (0 min) 100/0/0, (10,31 min) 0/100/0, (10,32 min) 50/0/50, (13,02 min) 0/0/100, (13,33-18,32 min) 100/0/0). De ønskede fraksjoner ble samlet og løsemidlet ble inndampet, hvilket gav 0,040 g (±)-4-[[(1,1'-bifenyl)-4-yl]fenylmetyl]-1•-butyl(1,4'-bipiperidin) (forbindelse 14).
Eksempel B. 6
En blanding av mellomprodukt (21) (0,00027 mol), N, N, N'-trimetyl-1,3-propandiamin (0,100 g) og natriumkarbonat (0,100 g) i W,W-dimetylformamid (1 ml) ble omrørt over natten ved 90 °C. Den ønskede forbindelse ble isolert og renset ved høyytelses væskekromatografi over Hyperprep ' BDS' HS C18 (55 g, 8 um, 100 Å; elueringsmiddelgradient: [(0,5% NH4OAc in H20)/CH3CN 90/10]/CH3OH/CH3CN (0 min) 75/25/0, (10,31 min) 0/50/50, (16,32 min) 0/0/100, (16,33 min til slutt) 75/25/0). De ønskede fraksjoner ble samlet og løse-midlet ble inndampet, hvilket gav 0,020 g (±)- N-[3-[(1,1'-bifenyl)-4-yl]-3-fenylpropyl]- N, N' ,N'-trimetylpropandiamin (forbindelse 38).
Eksempel B. 7
En blanding av N,W-dimetyl-N- [ (3-metylamino) propyl]-1, 3-propandiamin (0,0248 mol) i DMF (75 ml) ble omrørt ved 60°C. En blanding av mellomprodukt (24) (0,01 mol) i DMF (75 ml) ble satt dråpevis til. Blandingen ble omrørt ved 60°C i 6 timer og ved romtemperatur over natten. Løsemidlet ble inndampet. H20 (100 ml) ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert tre ganger med DCM. Det sammenslåtte organiske sjikt ble vasket to ganger med H20 og én gang med en mettet NaCl-oppløsning, deretter tørket og filtrert, og løsemidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved HPLC over kiselgel
(elueringsmiddel: CH2C12/CH30H/ (CH3OH/NH3) 92/4/4). De rene fraksjoner ble samlet og løsemidlet ble inndampet. Residuet ble omdannet til saltsyresaltet (1:3) med 2-propanol/HCl. Felningen ble avfiltrert og tørket, hvilket gav (±)-W-[[{1,1' -bifenyl) -4-yl] fenylmetyl] - N,W-dimetyl-W- [3-
(metylamino)propyl]-1,3-propandiamintrihydroklorid (forbindelse 52) .
Eksempel B. 8
Grignard-reaksjonen ble startet med magnesium (0,08 mol) og noen få ml av en blanding av 4-brombifenyl (0,08 mol) i THF (150 ml). Deretter ble resten av blandingen av 4-brom-bif enyl i THF satt dråpevis til. Den dannede reaksjonsblanding ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i 1 time og deretter avkjølt. 1-(2,4-Diklorfenyl)-3-[4-[2-(dimetyl-amino)etyl]-1-piperidinyl]-1-propanondihydroklorid (0,023 mol) oppløst i dietyleter (50 ml) ble satt dråpevis til. Blandingen ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i 1 time, deretter avkjølt, spaltet med NH«C1 10% og omrørt. En fortynnet vandig HCl-oppløsning ble tilsatt. Blandingen ble omrørt en stund. Det organiske sjikt ble separert, vasket med H20, tørket og filtrert. Filtratet ble mettet med HC1/ 2-propanol. Felningen ble avfiltrert og krystallisert fra CH3OH og dietyleter. Felningen ble avfiltrert og tørket, hvilket gav 1,05 g (7,8%) (±)-a-[(1,1'-bifenyl)-4-yl]-a-(2,4-diklorfenyl)-4-[2-(dimetylamino)etyl]-1-piperidin-propanoldihydroklorid (forbindelse 34).
Eksempel B. 9
En blanding av (±)~ N- [3-{[1,1'-bifenyl]-4-yl)-3-fenyl-propyl]-W-metyl-W - (fenylmetyl)-1, 2-etandiamin (0,006 mol) i metanol (150 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur med palladium på karbon (10%, 1 g) som katalysator. Etter opptak av hydrogen (1 ekvivalent), ble katalysatoren avfiltrert og filtratet ble inndampet, hvilket gav et residuum som ble omdannet til saltsyresaltet (1:2) med HCl/2-propanol, hvilket gav 2,76 g { + )- N- [3-([1,1'-bifenyl]-4-yl)-3-fenylpropyl]- N' -metyl-1,2-etandiamindihydroklorid {forbindelse 56) .
Eksempel B. IO
En blanding av mellomprodukt (25) (0,003 mol) i en blanding av metanol mettet med NH3 (200 ml) ble hydrogenert ved 20°C over natten med Raney-nikkel (1 g) som katalysator. Etter opptak av hydrogen (2 ekvivalenter), ble katalysatoren avfiltrert og filtratet ble inndampet. Residuet ble løst opp i 2-propanol og omdannet til saltsyresaltet (1:2) med 2-propanol/HCl. Løsemidlet ble inndampet. Residuet ble triturert i dietyleter, avfiltrert og tørket, hvilket gav 1,4 g (A)-4-[([1,1'-bifenyl]-4-yl)fenylmetyl]-1-piperidinpropanamindihydrokloridtetrahydrat (forbindelse 78) .
Tabellene F-l til F-5 fører opp forbindelsene som ble fremstilt i henhold til et av de ovennevnte eksempler. De føl-gende forkortelser brukes i tabellene: .C4H6O5 betyr 2-hyd-roksybutandisyresaltet (eplesyresalt), .C2H2O4 betyr etan-dioatsaltet, .C4H6O4 betyr butandioatsaltet, .C4H6O6 betyr [R-(R<*>,R<*>)]-2,3-dihydroksybutandisyresaltet (L-vinsyre-salt), .(E)-C4H404 betyr (E)-2-butendisyresaltet (fumar-syresalt), . (Z)-C4H404 betyr (Z)-2-butendisyresaltet (maleinsyresalt), .C6H9O7 betyr .2-hydroksy-l,2,3-propan-trikarboksylat (sitronsyresalt) og .BIT betyr 1,2-benziso-tiazolin-3-onsaltet.
C. Biologiske eksempler
Cl. Primær bakterietesting
Stamoppløsningene med testforbindelsene ble pipettert inn i flerbrønners plater og blandet med varm tryptosekraftågar (2,6%) for å oppnå en testforbindelseskonsentrasjon på 500 uMol. Mediet fikk avkjøles og ble deretter podet med bakte-riene. Brønnene ble plassert i en inkubater ved 27°C og en relativ fuktighet på 70%. Etter en tilstrekkelig vekst av de ubehandlede kulturer, ble testen bedømt.
Testbakterier:
Pseudomonas aeruginosa
Escherichia coli
Poengsystem:
3: fullstendig inhibering av bakteriell vekst 2: bakteriell vekst delvis begrenset
1: bakteriell vekst sammenlignbar med ubehandlet
C. 2. Sekundær bakterietesting
Et antall forbindelser med formel (I) ble også testet i en sekundær test mot et bredt utvalg av bakterier. Testbetingelsene var de samme som beskrevet i biologisk eksempel Cl. Konsentrasjonen av testforbindelsen var også 500 umol, og poengsystemet som ble brukt, var også det samme.
C. 3. Testing mot gjær
Et antall forbindelser med formel (I) ble også testet i en test mot bestemte gjærsorter. Testbetingelsene var de samme som beskrevet i biologisk eksempel Cl. Konsentrasjonen av testforbindelsene var også 500 umol, og poengsystemet som ble brukt, var også det samme.
Testqjær:
Debaryomyces hansenii (19)
.Rhodotorula rubra (20)
Sporobolomyces roseus (21)
CA Synergistisk virkning i kombinasjoner med BIT
Den biocidale aktivitet mot bakteriell vekst/gjærvekst ble bestemt med giftplateassayet. For å oppnå den nødvendige konsentrasjon av testforbindelsen, ble beregnede mengder av stamoppløsninger (DMSO) pipettert i flerbrønners plater. Tryptose-agar (unntatt Rhodotorula: PDA) ble tilsatt asep-tisk, og en enhetlig fordeling ble oppnådd ved rysting. Hver plate ble podet med en bakterie/gjær-suspensjon. Etter inkubasjon ved 27°C og 70% relativ fuktighet, med tilstrekkelig varighet for å tillate en fullstendig vekst av kon-trollene, bedømte man prosentandelen aktivitet sammenlignet med kontrollen.
En mulig synergi ble undersøkt ved bruk av Limpels formel (Richter, D.L., Pestic. Sei. 1987, 19: 309-315):
hvor Ec er den forventede additive respons eller beregnede aktivitet, X er den observerte prosentandel av kontrollen
når forbindelse A anvendes for seg og Y er den observerte prosentandel av kontrollen når forbindelse B anvendes for seg- Man anså at det forelå synergi når den observerte virkning eller målte aktivitet av en kombinasjon av begge forbindelsene var større enn den tilsvarende Ec-verdi.
De følgende tabeller C.4 til C.6 angir de målte og beregnede aktiviteter av BIT og forbindelsene 20, 42 og 40 når de ble testet som enkelt testforbindelse eller som en kombinasjon mot Rhodotorula rubza eller Cellulomonas flavi-gena. BIT (1,2-benzisotiazol-3( 2H) -on) er et velkjent baktericid og ble testet ved en konsentrasjon på 25 og 50 umol. Forbindelsene 20, 4 0 og 42 ble testet ved en konsentrasjon på 25, 50 og 75 umol.
Når en synergistisk virkning ble observert, er den "målte" og den "beregnede" aktivitet angitt med fet skrift. De følgende tabeller C.7 til C.8 viser den målte og den beregnede aktivitet av BAC og forbindelsene 20, 42 og 4 0 når de ble testet som enkelt testforbindelse eller som en kombinasjon mot Providencia rettgeri. BAC (benzalkonium-klorid) er et velkjent baktericid og ble testet ved en konsentrasjon på 40 og 80 umol. Forbindelsene 20, 40 og 42 ble testet ved en konsentrasjon på 10, 20, 40, 80 og 160 umol.
Når en synergistisk virkning ble observert, er den "målte" og den "beregnede" aktivitet angitt med fet skrift.

Claims (11)

1. Forbindelse med formel (I) en stereokjemisk isomer form derav, et syre- eller baseaddisjonssalt derav, et W-oksid derav eller et kvaternært ammoniumderivat derav, hvor den stiplede linje er en valgfri binding; X er en direkte binding når den stiplede linje representerer en binding eller X er hydrogen eller hydroksy når den stiplede linje ikke representerer en binding; R<1> og R<2> hver uavhengig er valgt fra hydrogen, halogen eller -S03H; R<5> og R<6> hver uavhengig er valgt fra hydrogen, halogen hydroksy, Ci-4-alkyl, Ci_4-alkyloksy eller -S03H; —L er et radikal med formel hvor A<1> er en direkte binding eller Ci-e-alkandiyl; A<2> er C2-6-alkandiyl; R<7> er hydrogen eller Ci-4-alkyl; R<8> og R<9> hver uavhengig betyr hydrogen eller Cj-6-alkyl; R10 er hydrogen, Ci-6-alkyl, amino-Ci_6-alkyl eller mono- eller di (Ci_4-alkyl) amino-Ci-e-alkyl; og R<11> er hydrogen, Ci-6-alkyl, amino, amino-Ci-e-alkyl eller mono- eller di (Ci-4-alkyl) amino-Ci_6-alkyl; forutsatt at når L er et radikal med formel (a-9) så er R<11 >noe annet enn hydrogen.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor L er et radikal med formel (a-1), (a-2), (a-3), (a-5), (a-7), (a-8) eller (a-10), hvor R<10> er hydrogen, Ci_6-alkyl eller di (C1-4-alkyl) amino-Ci_6-alkyl.
3. Forbindelse ifølge krav 1, hvor L er et radikal med formel (a-3) eller (a-9) hvor R<11> er hydrogen, Ci_6-alkyl, amino, amino-Ci_6-alkyl eller di (Ci-4-alkyl) amino-Ci-e-alkyl. A.
Forbindelse ifølge krav 1, hvor L er et radikal med formel (a-4) eller (a-6) hvor R<8> og R<9> hver uavhengig betyr hydrogen, Ci-4-alkyl eller amino-Ci-e-alkyl.
5. Forbindelse ifølge krav 1, hvor forbindelsen er 4-[[(1,1'-bifenyl)-4-yl]fenylmetyl](1,4'-bipiperidin), 4-[[(1,1'-bifenyl)-4-yl]fenylmetyl]-1-piperidinpropanamin, W- [3-[(1,1'-bifenyl)-4-yl]-3-fenylpropyl]-1,3-propandiamin eller et syre- eller baseaddisjonssalt, en stereoisomer form, et N-oksid eller et kvaternært ammoniumderivat derav.
6. Forbindelse ifølge krav 5, hvor syreaddisjonssaltene er 1,2-benzisotiazolon (BIT)-salter.
7. Biocidal sammensetning omfattende én eller flere inerte bærere og, om ønsket, andre hjelpestoffer og, som aktiv ingrediens, en biocidalt virksom mengde av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 6.
8. Biocidal sammensetning ifølge krav 7, ytterligere omfattende én eller flere andre aktive ingredienser valgt fra baktericider, fungicider, insekticider, akaricider, nematicider eller herbicider.
9. Sammensetning omfattende en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 6 og en annen aktiv ingrediens, i mengder som fremkaller en synergistisk virkning, og en bærer.
10. Sammensetning ifølge krav 9, hvor den andre aktive ingrediens er et fungicid eller et baktericid.
11. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel (I), hvor a) et organometallisk derivat av et mellomprodukt med formel (II), hvor halogen' representerer klor, brom eller jod, omsettes med et mellomprodukt med formel (III), hvilket gir forbindelser med formel (I-a), som defineres som forbindelser med formel (I) hvor X er hydroksy og den stiplede linje ikke representerer en binding; b) et mellomprodukt med formel (V) N-alkyleres med et mellomprodukt med formel (IV) i et reaksjonsinert løsemid-del og valgfritt i nærvær av en egnet base, hvilket gir forbindelser med formel (I-c-1), som defineres som forbindelser med formel (I) hvor X er hydrogen og den stiplede linje ikke representerer en binding og L<1> representerer et radikal med formel (a-2), (a-3), (a-6) til (a-10) hvor A<1 >er en direkte binding; c) et mellomprodukt med formel (IV) omsettes med et mellomprodukt med formel (VII) i et reaksjonsinert løsemiddel, hvilket gir forbindelser med formel (I-d), som defineres som forbindelser med formel (I) hvor L<2> representerer et radikal med formel (a-6) til (a-10) hvor A<1> er Ci-6-alkandiyl; mellomproduktet med formel (VII) har en av de følgende strukturer: hvor i reaksjonsskjemaene ovenfor, radikalene L, R<1> til R<10 >er som definert i krav 1, og W er en egnet avgående gruppe; d) eller forbindelser med formel (I) omdannes til hverandre ved å hjelp av kjente transformasjonsreaksjoner; eller om ønsket, en forbindelse med formel (I) omdannes til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt eller omvendt, et syreaddisjonssalt av en forbindelse med formel (I) omdannes til en fri baseform med alkali; og om ønsket, fremstille sterokjemisk isomere former derav.
NO20004905A 1998-04-02 2000-09-29 Biocidale benzylbifenylderivater, sammensetninger inneholdende det samme og fremgangsmatenfor fremstilling av benzylbifenylderivater. NO317784B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP98201043 1998-04-02
PCT/EP1999/002098 WO1999051578A1 (en) 1998-04-02 1999-03-25 Biocidal benzylbiphenyl derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20004905D0 NO20004905D0 (no) 2000-09-29
NO20004905L NO20004905L (no) 2000-09-29
NO317784B1 true NO317784B1 (no) 2004-12-13

Family

ID=8233552

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20004905A NO317784B1 (no) 1998-04-02 2000-09-29 Biocidale benzylbifenylderivater, sammensetninger inneholdende det samme og fremgangsmatenfor fremstilling av benzylbifenylderivater.

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6440440B1 (no)
EP (1) EP1066259B1 (no)
JP (1) JP2002510677A (no)
KR (1) KR100563146B1 (no)
CN (1) CN1110478C (no)
AR (1) AR015262A1 (no)
AU (1) AU759157B2 (no)
BR (1) BR9909344A (no)
CA (1) CA2326159A1 (no)
DE (1) DE69934788T2 (no)
ES (1) ES2280117T3 (no)
ID (1) ID26162A (no)
IL (1) IL138736A (no)
MY (1) MY123204A (no)
NO (1) NO317784B1 (no)
NZ (1) NZ507024A (no)
PL (1) PL193580B1 (no)
RU (1) RU2218333C2 (no)
TR (1) TR200002846T2 (no)
TW (1) TWI245763B (no)
WO (1) WO1999051578A1 (no)
ZA (1) ZA200005237B (no)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000027438A1 (en) * 1998-11-06 2000-05-18 Universite De Montreal Improved bactericidal and non-bactericidal solutions for removing biofilms
CA2360683A1 (en) * 1999-01-28 2000-08-03 Joseph P. Yevich Antidepressant heterocyclic compounds
AR033517A1 (es) * 2000-04-08 2003-12-26 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina, proceso para su preparacion y uso de estos derivados en la fabricacion de medicamentos
ATE319703T1 (de) 2001-07-02 2006-03-15 Piperidinverbindungen, die sich als modulatoren der chemokinrezeptoraktivität eignen
GB0120461D0 (en) * 2001-08-22 2001-10-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0122503D0 (en) * 2001-09-18 2001-11-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2003059965A1 (en) * 2002-01-10 2003-07-24 University Of Washington Hydrogels formed by non-covalent linkages
SE0200843D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200844D0 (sv) * 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20040138176A1 (en) * 2002-05-31 2004-07-15 Cjb Industries, Inc. Adjuvant for pesticides
DK1524906T3 (da) * 2002-07-18 2007-07-16 Basf Ag Fungicide blandinger
SE0202838D0 (sv) * 2002-09-24 2002-09-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0300850D0 (sv) * 2003-03-25 2003-03-25 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0300957D0 (sv) * 2003-04-01 2003-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0301368D0 (sv) * 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Chemical compounds
IN187288B (no) * 2003-10-22 2002-03-16 United Phosphorous Ltd
SE0302956D0 (sv) * 2003-11-07 2003-11-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0400925D0 (sv) * 2004-04-06 2004-04-06 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7445791B2 (en) * 2004-07-12 2008-11-04 United Phosphorus, Ltd. Synergistic insecticidal composition containing Chloronicotynyle and Organosphosphorus compounds
TW200722419A (en) * 2005-05-27 2007-06-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20080200505A1 (en) * 2005-05-27 2008-08-21 Astrazeneca Ab Piperidines for the Treatment of Chemokine Mediated Diseases
DE102005033496A1 (de) * 2005-07-19 2007-01-25 Bayer Healthcare Ag Desinfektionsmittel
KR20080037655A (ko) 2005-07-21 2008-04-30 아스트라제네카 아베 신규 피페리딘 유도체
US7507281B2 (en) * 2005-09-02 2009-03-24 Microban Products Company Antimicrobial cementitious composition, method and article
PL2046115T3 (pl) * 2006-07-26 2015-10-30 Dow Agrosciences Llc Herbicydowe kompozycje
BRPI0716327A2 (pt) 2006-11-01 2014-03-04 Purdue Pharma Lp Composto de fenilpropionamida e uso
EP3695835A1 (en) 2009-02-03 2020-08-19 Microbion Corporation Bismuth-thiols as antiseptics for epithelial tissues, acute and chronic wounds, bacterial biofilms and other indications
US9028878B2 (en) 2009-02-03 2015-05-12 Microbion Corporation Bismuth-thiols as antiseptics for biomedical uses, including treatment of bacterial biofilms and other uses
CN102666473B (zh) * 2009-10-08 2014-04-23 安格斯化学公司 低voc多胺
KR20200015814A (ko) * 2010-02-03 2020-02-12 마이크로비온 코포레이션 세균 균막의 치료 및 다른 용도를 포함하는, 생의학적 용도를 위한 방부제로서 비스무트-티올
KR101844615B1 (ko) * 2010-07-02 2018-05-14 아스카 세이야쿠 가부시키가이샤 복소 고리 화합물 및 p27Kip1 분해 저해제
US10440956B2 (en) 2014-11-12 2019-10-15 T. Christy Enterprises, Inc. Pipe fitting adhesive compound with vegetation deterring properties
IL280413B1 (en) 2018-07-31 2024-10-01 Microbion Corp Bismuth-thiol preparations and wound treatment methods
CN112804878A (zh) 2018-07-31 2021-05-14 微生物公司 铋-硫醇组合物和使用方法
CN111423406B (zh) * 2020-05-09 2022-05-13 云南中烟工业有限责任公司 一种吡喃内酯类化合物及其制备方法和用途
CN118620527A (zh) * 2024-08-14 2024-09-10 齐芯微(绍兴)电子材料科技有限公司 一种化学机械抛光液及其制备方法和应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB788914A (en) * 1954-02-25 1958-01-08 Wellcome Found Improvements in or relating to diquaternary compounds
GB788915A (en) * 1954-03-05 1958-01-08 Wellcome Found Improvements in or relating to diquaternary compounds
AU523867B2 (en) * 1978-03-29 1982-08-19 Mcneil Lab Inc. Substituted n-iminomethylpiperidines
US4251655A (en) * 1978-03-29 1981-02-17 Mcneilab, Inc. Substituted N-iminomethylpiperidines
ES2061432T3 (es) 1985-10-09 1994-12-16 Shell Int Research Nuevas amidas de acido acrilico.

Also Published As

Publication number Publication date
US6440440B1 (en) 2002-08-27
ZA200005237B (en) 2001-11-28
WO1999051578A1 (en) 1999-10-14
ID26162A (id) 2000-11-30
NZ507024A (en) 2003-07-25
DE69934788T2 (de) 2007-10-11
EP1066259B1 (en) 2007-01-10
ES2280117T3 (es) 2007-09-01
IL138736A (en) 2005-08-31
AU3332599A (en) 1999-10-25
CN1295562A (zh) 2001-05-16
NO20004905D0 (no) 2000-09-29
EP1066259A1 (en) 2001-01-10
KR100563146B1 (ko) 2006-03-22
NO20004905L (no) 2000-09-29
MY123204A (en) 2006-05-31
TR200002846T2 (tr) 2001-01-22
PL343259A1 (en) 2001-07-30
AU759157B2 (en) 2003-04-10
DE69934788D1 (de) 2007-02-22
RU2218333C2 (ru) 2003-12-10
CA2326159A1 (en) 1999-10-14
TWI245763B (en) 2005-12-21
PL193580B1 (pl) 2007-02-28
CN1110478C (zh) 2003-06-04
BR9909344A (pt) 2000-12-12
JP2002510677A (ja) 2002-04-09
KR20010042084A (ko) 2001-05-25
AR015262A1 (es) 2001-04-18
IL138736A0 (en) 2001-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO317784B1 (no) Biocidale benzylbifenylderivater, sammensetninger inneholdende det samme og fremgangsmatenfor fremstilling av benzylbifenylderivater.
CA2983592C (en) Methods for hydraulic enhancement of crops
EA013074B1 (ru) Синергетические фунгицидные композиции
EA020376B1 (ru) Новые фунгицидно активные пиразолкарбоксамиды
EA023322B1 (ru) Производные гетероарилпиперидина и -пиперазина в качестве фунгицидов
JPS63188667A (ja) １−フェノキシフェニル−１−トリアゾリルメチルカルビノール、その製法及び該化合物を含有する微生物防除用組成物
MX2011006250A (es) Derivados de isoxazol para uso como reguladores del crecimiento de plantas.
KR20200130812A (ko) 식물 병원성 진균의 방제에 사용하기 위한 옥사디아졸
UA120195C2 (uk) Комбінації активних сполук, які містять (тіо)карбоксамідну похідну і фунгіцидну(ні) сполуку(ки)
JP2022517031A (ja) ３－置換フェニルアミジン化合物、その製造および使用
CN107629012B (zh) 吩嗪-1-羧酸双酰胺类化合物及其应用
CN105585521B (zh) 一种双哌啶酮季铵盐(碱)类化合物及其用途
MXPA00009617A (en) Biocidal benzylbiphenyl derivatives
CN114478543B (zh) 一种含哌嗪结构的吡唑酰胺类化合物或其作为农药可接受的盐、组合物及其用途
CN114230537B (zh) 一类含丙醇胺结构的2h-1,4-苯并噁嗪-3(4h)-酮类化合物及其应用
TWI859210B (zh) 噁二唑化合物、該噁二唑化合物之應用及製造該噁二唑化合物之方法
TW202045008A (zh) 4-取代的異噁唑/異噁唑啉(雜)芳基脒化合物、及其製備與用途
CN116143784A (zh) 一种酰基取代的三唑-1-基乙醇衍生物或其作为农药可接受的盐、组合物及其用途
JPH03193763A (ja) ピリジルメチルアミン誘導体および農園芸用殺菌剤
JPH03258777A (ja) 農業用殺菌剤
UA73153C2 (en) Pyrazolcarboxamide and pyrazolthioamide derivatives as a fungicides
UA112306C2 (uk) Похідні піримідину і їх застосування як пестицидів
EA023763B1 (ru) Производные пиримидина и их применение в качестве пестицидов