DE69934788T2 - Biozide benzylbiphenylderivative - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel (I), welche biozide Eigenschaften aufweisen. Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung solcher neuen Verbindungen, Zusammensetzungen, welche solche neuen Verbindungen umfassen, sowie die Verwendung als Biozid für Material- und Pflanzenschutzanwendungen.
  • Mikroorganismen sind von größtem Nutzen, sogar unverzichtbar, in Verfahren wie z.B.: der alkoholischen Gärung, der Käsereifung, dem Backen von Brot, der Herstellung von Penicillin, der Reinigung von Abwasser, der Herstellung von Biogas und Ähnlichem. Mikroorganismen können jedoch auch schädlich oder hochgefährlich sein; indem sie Infektionskrankheiten verursachen, indem sie giftige oder krebserregende Stoffwechselprodukte bilden und indem sie wertvolle Materialien angreifen, Herstellungsverfahren stören oder die Qualität von Produkten beeinträchtigen.
  • Biozide sind eine breite und mannigfaltige Gruppe von Verbindungen, welche Mikroorganismen abtöten können oder die Vermehrung von Mikroorganismen hemmen können. Biozide können als Bakterizide, Fungizide, Algizide, Insektizide, Akarizide, Molluskizide, Herbizide und Ähnliches eingeteilt werden. Wohlbekannte Biozide sind zum Beispiel Formaldehyd freisetzende Verbindungen, Phenolderivate, Salicylanilide, Carbanilide und quaternäre Ammoniumsalze. Ein ausgedehnter Überblick über Biozide findet sich in „Microbiocides for the protection of materials" von Wilfried Paulus, Chapman & Hall, 1. Auflage, 1993.
  • Eine wichtige Gruppe der Biozide sind die Bakterizide. Da Bakterien überall vorkommen, ist ihre zerstörerische Aktivität (biologische Zerstörung) grundsätzlich unvermeidbar. Dennoch können Materialien mit der Hilfe von Verbindungen geschützt werden, welche die Vermehrung von Bakterien an den entscheidenden Stellen verhindern, entweder indem sie abgetötet werden, oder indem ihre Entwicklung gehemmt wird.
  • Die vorliegende Erfindung stellt neue Verbindungen der Formel (I) bereit, welche unerwarteter Weise eine biozide Aktivität aufweisen. Insbesondere weisen die Verbindungen der Formel (I) eine bakterizide Aktivität auf.
  • Strukturell verwandte Verbindungen, welche eine fungizide Aktivität aufweisen, wurden in EP 0 219 756 A1 beschrieben, veröffentlicht am 29. April 1987. In Archiv der Pharmazie, 306(9), 671 bis 678 (1973), und Archiv der Pharmazie, 309(4), 320 bis 325 (1976), ist α-[1,1'-Biphenyl]-4-yl-α-phenyl-1-piperidinpropanolhydrochlorid offenbart, welches eine analgetische Aktivität aufweist.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung unterscheiden sich von den Verbindungen des Standes der Technik durch die Natur der L-Komponente.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00020001
    deren stereochemisch isomere Form, deren Säure- und Basenadditionssalze, deren N-Oxide und deren quaternäre Methylammoniumderivate,
    wobei
    die gestrichelte Linie für eine gegebenenfalls vorhandene Bindung steht;
    X fehlt, wenn die gestrichelte Linie für eine Bindung steht, oder
    X für Wasserstoff oder Hydroxy steht, wenn die gestrichelte Linie nicht für eine Bindung steht;
    R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkyloxy, Nitro, Amino, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-6-Alkylcarbonyl, Hydroxycarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Aminocarbonyl, di(C1-4-Alkyl)aminocarbonyl, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, di(C1-4-Alkyl)aminosulfonyl und -SO3H;
    R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkyloxy, Nitro, Amino, Cyano, Trifluormethyl und Trifluormethoxy;
    R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkyloxy, Nitro, Amino, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-6-Alkylcarbonyl, Hydroxycarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Aminocarbonyl, di(C1-4-Alkyl)aminocarbonyl, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, di(C1-4-Alkyl)aminosulfonyl und -SO3H;
    -----L für einen Rest der Formel
    Figure 00030001
    Figure 00040001
    steht;
    wobei
    A1 für eine direkte Bindung oder C1-6-Alkandiyl steht;
    A2 für C2-6-Alkandiyl steht;
    R7 für Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Phenyl oder Benzyl steht;
    R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Amino-C1-6-alkyl oder mono- oder di(C1-4-Alkyl)amino-C1-6-alkyl stehen;
    R10 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Amino-C1-6-alkyl oder mono- oder di(C1-4-Alkyl)amino-C1-6-alkyl steht; und
    R11 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Amino, Amino-C1-6-alkyl oder mono- oder di(C1-4-Alkyl)amino-C1-6-alkyl steht;
    mit der Maßgabe, dass α-[1,1'-Biphenyl]-4-yl-α-phenyl-1-piperidinpropanol ausgenommen ist.
  • Wie in den vorstehenden Definitionen verwendet steht Halogen für Fluor, Chlor, Brom und Iod; mit C1-4-Alkyl sind gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit unverzweigter und verzweigter Kette definiert, welche von 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, 1-Methylethyl, 2-Methylpropyl und Ähnliches; C1-6-Alkyl soll C1-4-Alkyl und deren höhere Homologe umfassen, welche 5 oder 6 Kohlenstoffatome aufweisen, wie zum Beispiel 2-Methylbutyl, Pentyl, Hexyl und Ähnliches; mit C1-6- Alkandiyl sind zweiwertige geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste definiert, welche 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, wie zum Beispiel Methylen, 1,2-Ethandiyl, 1,3-Propandiyl, 1,4-Butandiyl, 1,5-Pentandiyl, 1,6-Hexandiyl und deren verzweigte Isomere; mit C2-6-Alkandiyl sind zweiwertige geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste definiert, welche 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, wie zum Beispiel 1,2-Ethandiyl, 1,3-Propandiyl, 1,4-Butandiyl, 1,5-Pentandiyl, 1,6-Hexandiyl und deren verzweigte Isomere;
  • Der Begriff „stereochemisch isomere Formen", wie er hierin zuvor verwendet worden ist, definiert alle mögliche isomeren Formen, welche die Verbindungen der Formel (I) aufweisen können. Solange nicht anders angegeben oder angezeigt, ist mit der chemischen Bezeichnung von Verbindungen das Gemisch aller möglichen stereochemisch isomeren Formen bezeichnet, wobei das Gemisch alle Diastereomere und Enantiomere der molekularen Grundstruktur enthält. Insbesondere können die Asymmetriezentren die R- und die S-Konfiguration aufweisen; Substituenten an zweiwertigen zyklischen (teil-)gesättigten Resten können entweder die cis- oder die trans-Konfiguration aufweisen. Verbindungen, welche Doppelbindungen umfassen, können an der Doppelbindung eine E- oder Z-Stereochemie aufweisen. Stereochemisch isomere Formen der Verbindungen der Formel (I) sollen ersichtlich im Umfang der vorliegenden Erfindung enthalten sein.
  • Die Erfindung umfasst auch die Salze, welche die Verbindungen der Formel (I) mit organischen oder anorganischen Basen, z.B. Aminen, Alkalimetallbasen und Erdalkalimetallbasen oder quaternären Ammoniumbasen, oder mit organischen oder anorganischen Säuren, z.B. Mineralsäuren, Sulfonsäuren, Carbonsäuren oder phosphorhaltigen Säuren, bilden können.
  • Beispiele für salzbildende Mineralsäuren sind Flusssäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Chlorsäure, Perchlorsäure, oder Phosphorsäure. Salzbildende Sulfonsäuren sind Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure. Salzbildende Carbonsäuren sind Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure und Ähnliches. Salzbildende Dicarbonsäuren sind Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure und Ähnliches. Salzbildende Hydroxysäuren sind Glykolsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Mandelsäure und Ähnliches. Andere salzbildende Carbonsäuren sind Trifluoressigsäure, Benzoesäure, Chloressigsäure, Phthalsäure, Maleinsäure und Malonsäure. Phosphorhaltige Säuren sind die verschiedenen phosphonigen Säuren, Phosphonsäuren und Phosphinsäuren.
  • Spezielle Additionssalze sind Säureadditionssalze, welche erhalten werden, indem die Grundform der Verbindungen der Formel (I) mit geeigneten sauren bioziden Mitteln, wie z.B. 1,2-Benzisothiazolon (BIT), 5-Chlor-1,2-benzisothiazolon, 6-Chlor-1,2-benzisothiazolon, 5-Fluor-1,2-benzisothiazolon, 5-Methyl-3(2H)-isothiazolon oder 4-Brom-S-methyl-3-isothiazolol, behandelt werden. Diese Additionssalze können verschiedene Stöchiometrien aufweisen, z.B. (1:1), (1:2), (1:3), (2:1), (3:1), (2:3) usw.
  • Bevorzugte salzbildende Alkalimetallhydroxide und Erdalkalimetalhydroxide sind die Hydroxide von Lithium, Natrium, Kalium, Magnesium oder Calcium, am besten jene von Natrium oder Kalium. Beispiele für geeignete salzbildende Amine sind primäre, sekundäre und tertiäre aliphatische und aromatische Amine wie Methylamin, Ethylamin, Propylamin, Isopropylamin, die vier Butylamin-Isomere, Dimethylamin, Diethylamin, Diethanolamin, Dipropylamin, Diisopropylamin, Di-n-butylamin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Trimethylamin, Triethylamin, Tripropylamin, Chinuclidin, Pyridin, Chinolin und Isochinolin. Bevorzugte Amine sind Ethylamin, Propylamin, Diethylamin oder Triethylamin, wobei Isopropylamin, Diethanolamin und 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan am meisten bevorzugt werden. Beispiele für quaternäre Ammoniumbasen sind im Allgemeinen die Kationen von Halogenammoniumsalzen, z.B. das Tetramethylammonium-Kation, das Trimethylbenzylammonium-Kation, das Triethylbenzylammonium-Kation und auch das Ammonium-Kation.
  • Der Begriff Salzform umfasst auch Metallkomplexe, welche die Verbindungen der Formel (I) bilden können. Metallkomplexe wie die oben erwähnten bestehen aus einem Komplex, welcher zwischen einer Verbindung der Formel (I) und einem oder mehreren organischen oder anorganischen Metallsalzen oder Salzen gebildet wird. Beispiele für die organischen oder anorganischen Salze sind die Halogenide, Nitrate, Sulfate, Phosphate, Acetate, Trifluoracetate, Trichloracetate, Propionate, Tartrate, Sulfonate, z.B. Methylsulfonate, 4-Methylphenylsulfonate, Salicylate, Benzoate und Ähnliches der Metalle der zweiten Hauptgruppe des Periodensystems, z.B. die Magnesium- und Calciumsalze, der dritten und vierten Hauptgruppe, z.B. Aluminium, Zinn, Blei, ebenso wie der ersten bis achten Übergangsgruppe des Periodensystems, wie zum Beispiel Chrom, Mangan, Eisen, Kobalt, Nickel, Kupfer, Zink und Ähnliches. Bevorzugt werden die Metalle, die zu den Übergangselementen der vierten Periode gehören. Die Metalle können in jeder ihrer möglichen Wertigkeiten vorliegen. Die Metallionen können in irgendeiner ihrer möglichen Wertigkeiten vorliegen, wobei das am meisten bevorzugte Metall Kupfer am vorteilhaftesten in seiner zweiwertigen Form Cu(II) verwendet wird. Geeignete Kupferverbindungen sind Kupfersulfat, -acetat, -hydroxid, -oxid, -borat, -fluorid und insbesondere Kupferhydroxidcarbonat Cu(OH)2CuCO3. Die Komplexe können ein- oder mehrkernig sein, sie können ein oder mehrere Teile des organischen Moleküls als Liganden enthalten.
  • Der Begriff Additionssalz, wie er hierin oben verwendet wird, umfasst auch die Solvate, welche die Verbindungen der Formel (I) ebenso wie deren Salze bilden können. Solche Solvate sind zum Beispiel Hydrate, Alkoholate und Ähnliches.
  • Eine Gruppe interessanter Verbindungen besteht aus jenen Verbindungen der Formel (I), auf welche eine oder mehrere der folgenden Einschränkungen zutreffen:
    • a) R1 und R2 sind jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen oder -SO3H;
    • b) R3 und R4 stehen für Wasserstoff;
    • c) R5 und R6 sind jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkyloxy oder -SO3H;
    • d) R7 steht für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl;
    • e) R8 und R9 stehen jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder Amino-C1-6-alkyl.
    • f) R10 steht für Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder di(C1-4-Alkyl)amino-C1-6-alkyl;
    • g) R11 steht für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Amino, Amino-C1-6-alkyl oder di(C1-4-Alkyl)amino-C1-6-alkyl;
    • h) A1 steht für eine direkte Bindung oder ein C2-4-Alkandiyl;
    • i) A2 steht für ein C2-4-Alkandiyl.
  • Interessantere Verbindungen sind jene Verbindungen der Formel (I), bei welchen L für einen Rest der Formel (a-1), (a-2), (a-3), (a-5), (a-7), (a-8) oder (a-10) steht, wobei R10 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder di(C1-4-Alkyl)amino-C1-6-alkyl steht.
  • Andere interessantere Verbindungen sind jene Verbindungen der Formel (I), bei welchen L für einen Rest der Formel (a-3) oder (a-9) steht, wobei R11 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Amino, Amino-C1-6-alkyl oder di(C1-4-Alkyl)amino-C1-6-alkyl steht.
  • Ebenfalls interessantere Verbindungen sind jene Verbindungen der Formel (I), bei welchen L für einen Rest der Formel (a-4) oder (a-6) steht, wobei R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder Amino-C1-6-alkyl stehen.
  • Spezielle Verbindungen sind jene Verbindungen der Formel (I), bei welchen L für einen Rest der Formel (a-4) steht, wobei R10 für Wasserstoff steht.
  • Andere spezielle Verbindungen sind jene Verbindungen der Formel (I), bei welchen L für einen Rest der Formel (a-4) steht, wobei A1 und A2 für C2-4-Alkandiyle stehen und R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl stehen.
  • Weitere spezielle Verbindungen sind jene Verbindungen der Formel (I), bei welchen L für einen Rest der Formel (a-6) steht, wobei A1 und A2 für C2-4-Alkandiyle stehen, R7 für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl steht und R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl stehen.
  • Bevorzugte Verbindungen sind
    4-[[(1,1'-Biphenyl)-4-yl]phenylmethyl](1,4'-bipiperidin),
    4-[[(1,1'-Biphenyl)-4-yl]phenylmethyl]-1-piperidinpropanamin,
    N-[3[(1,1'-Biphenyl)-4-yl]-3-phenylpropyl-1,3-propandiamin
    und deren Säure- und Basenadditionssalze, deren stereoisomere Formen, deren N-Oxide und deren quaternäre Methylammoniumderivate.
  • Andere bevorzugte Verbindungen sind die Säureadditionssalze, die man erhält, wenn die Grundform der Verbindungen der Formel (I) mit geeigneten sauren bioziden Mitteln, wie z.B. 1,2-Benzisothiazolon (BIT), behandelt wird.
  • Besonders bevorzugte Säureadditionssalze sind die BIT-Salze von
    4-[[(1,1'-Biphenyl)-4-yl]phenylmethyl](1,4'-bipiperidin),
    4-[[(1,1'-Biphenyl)-4-yl]phenylmethyl]-1-piperidinpropanamin,
    N-[3[(1,1'-Biphenyl)-4-yl]-3-phenylpropyl-1,3-propandiamin
    oder die BIT-Salze einer stereoisomeren Form, eines N-Oxids oder eines quaternären Ammoniumderivats der letzteren Verbindungen.
  • Verbindungen der Formel (I-a), definiert als Verbindungen der Formel (I), bei welchen X für Hydroxy steht und die gestrichelte Linie nicht für eine Bindung steht, können hergestellt werden, indem man ein Organometallderivat einer Zwischenstufe der Formel (II), bei welcher Halo' für Chlor, Brom oder Iod steht, mit einer Zwischenstufe der Formel (III) zur Reaktion kommen lässt. Das Organometallderivat einer Zwischenstufe der Formel (II) kann zum Beispiel hergestellt werden, indem die Zwischenstufe (II) unter Verwendung von Magnesium in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie z.B. Diethylether oder Tetrahydrofuran, in ihr entsprechendes Grignard-Analog umgewandelt wird. Für jene Verbindungen der Formel (I-a), bei welchen der Rest L einen Rest der Formel R8, R9 oder R10 trägt, bei welchem es sich um Wasserstoff handelt, kann es in Abhängigkeit von den Reaktionsbedingungen ratsam sein, R8, R9 oder R10 vorübergehend zu schützen, indem R8, R9 oder R10 in eine geeignete Schutzgruppe, wie z.B. C1-6-Alkyloxycarbonyl, umgewandelt werden.
  • Figure 00110001
  • Verbindungen der Formel (I-a) können zu Verbindungen der Formel (I-b) umgewandelt werden, bei welchen es sich um Verbindungen der Formel (I) handelt, bei welchen X fehlt und die gestrichelte Linie für eine Bindung steht, indem die Verbindungen der Formel (I-a) unter auf dem Fachgebiet bekannten Reaktionsbedingungen dehydratisiert werden, wie zum Beispiel in Beispiel B.3 veranschaulicht.
  • Figure 00110002
  • Verbindungen der Formel (I-b) können zu Verbindungen der Formel (I-c) umgewandelt werden, bei welchen es sich um Verbindungen der Formel (I) handelt, bei welchen X für Wasserstoff steht und die gestrichelte Linie nicht für eine Bindung steht, indem die Verbindungen der Formel (I-a) hydriert werden.
  • Figure 00110003
  • Verbindungen der Formel (I-c-1), definiert als Verbindungen der Formel (I-c), bei welchen L1 für einen Rest der Formel (a-2), (a-3), (a-6) bis (a-10) steht, wobei A1 für eine direkte Bindung steht, können hergestellt werden, indem eine Zwischenstufe der Formel (V) mit einer Zwischenstufe der Formel (IV) alkyliert wird, wobei W für eine geeignete Abgangsgruppe, wie zum Beispiel Halogen, z.B. Fluor, Chlor, Brom, Iod, steht oder W in einigen Fällen auch für eine Sulfonyloxy-Gruppe, z.B. Methansulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy, Trifluormethansulfonyloxy, und ähnliche reaktive Abgangsgruppen stehen kann. Die Reaktion kann in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Acetonitril, und wahlweise in Gegenwart einer geeigneten Base, wie zum Beispiel Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Triethylamin, durchgeführt werden. Für jene Verbindungen der Formel (I-c-1), bei welchen der Rest L1 einen Rest der Formel R8, R9 oder R10 trägt, bei welchem es sich um Wasserstoff handelt, kann es in Abhängigkeit von den Reaktionsbedingungen ratsam sein, R8, R9 oder R10 vorübergehend zu schützen, indem R8, R9 oder R10 in eine geeignete Schutzgruppe, wie z.B. C1-6-Alkyloxycarbonyl, umgewandelt werden.
  • Figure 00120001
  • Verbindungen der Formel (I-d), definiert als Verbindungen der Formel (I), bei welchen L2 für einen Rest der Formel (a-6) bis (a-10) steht, wobei A1 für ein C1-6-Alkandiyl steht, können hergestellt werden, indem eine Zwischenstufe der Formel (VII) mit einer Zwischenstufe der Formel (VI) N-alkyliert wird, wobei W für eine Abgangsgruppe steht, wie sie hierin oben definiert ist.
  • Figure 00120002
  • Die Zwischenstufe der Formel (VII) weist eine der folgenden Strukturen auf:
    Figure 00130001
  • Für jene Zwischenstufen der Formel (VII), bei welchen der Rest der Formel R7, R8, R9 oder R10 für Wasserstoff steht, kann es in Abhängigkeit von den Reaktionsbedingungen ratsam sein, R7, R8, R9 oder R10 vorübergehend zu schützen, indem R7, R8, R9 oder R10 in eine geeignete Schutzgruppe, wie z.B. C1-6-Alkyloxycarbonyl, umgewandelt werden.
  • Verbindungen der Formel (I-e), definiert als Verbindungen der Formel (I), bei welchen L3 für einen Rest der Formel (a-2) oder (a-4) steht, können hergestellt werden, indem eine Zwischenstufe der Formel (VIII) mit einer Zwischenstufe der Formel (IX-1) oder (X-1) reduktiv N-alkyliert wird; oder indem die Zwischenstufe der Formel (VIII) mit einer Zwischenstufe der Formel (IX-2) oder (X-2) N-alkyliert wird.
  • Figure 00130002
  • Die Zwischenstufe der Formel (IX) oder (X) weist die folgende Struktur auf:
    Figure 00140001
  • Für jene Zwischenstufen der Formel (IX) oder (X), bei welchen der Rest der Formel R8, R9 oder R10 für Wasserstoff steht, kann es in Abhängigkeit von den Reaktionsbedingungen ratsam sein, R8, R9 oder R10 vorübergehend zu schützen, indem R8, R9 oder R10 in eine geeignete Schutzgruppe, wie z.B. C1-6-Alkyloxycarbonyl, umgewandelt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können über auf dem Fachgebiet bekannte Reaktionen oder über Umformungen funktioneller Gruppen auch ineinander umgewandelt werden. Zum Beispiel können Verbindungen der Formel (I), bei welchen R10 oder R11 für Wasserstoff stehen, unter Anwendung von auf dem Fachgebiet bekannten N-Alkylierungsverfahren zu Verbindungen der Formel (I) umgewandelt werden, bei welchen R10 oder R11 für ein C1-6-Alkyl steht.
  • Zwischenstufen der Formel (IV) können hergestellt werden, wie im Arbeitsbeispiel A.7 beschrieben, Zwischenstufen der Formel (VI) können hergestellt werden, wie in den Arbeitsbeispielen A.5 und A.6 beschrieben, und Zwischenstufen der Formel (VIII) können hergestellt werden, wie in den Arbeitsbeispielen A.2 und A.3 beschrieben.
  • Die Ausgangsmaterialien und einige der Zwischenstufen sind bekannte Verbindungen und sind kommerziell erhältlich oder können gemäß herkömmlichen Reaktionsverfahren hergestellt werden, die auf dem Fachgebiet allgemein bekannt sind.
  • Die Verbindungen der Formel (I), welche in den hierin oben beschriebenen Verfahren hergestellt werden, können in der Form racemischer Gemische von Enantiomeren synthetisiert werden, welche nach auf dem Fachgebiet bekannten Trennungsverfahren voneinander getrennt werden können. Die racemischen Verbindungen der Formel (I) können durch Reaktion mit einer geeigneten chiralen Säure in die entsprechenden diastereomeren Salzformen umgewandelt werden. Die diastereomeren Salzformen werden danach zum Beispiel durch selektive oder fraktionierte Kristallisation getrennt, und die Enantiomere werden durch Alkali davon befreit. Eine alternative Art der Trennung der enantiomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) beinhaltet die Flüssigchromatographie unter Verwendung einer chiralen Stationärphase. Die reinen stereochemisch isomeren Formen können auch aus den entsprechenden reinen stereochemisch isomeren Formen der geeigneten Ausgangsmaterialien gewonnen werden, vorausgesetzt, dass die Reaktion stereospezifisch abläuft. Vorzugsweise wird die Verbindung durch stereospezifische Herstellungsverfahren synthetisiert, wenn ein spezielles Stereoisomer erwünscht ist. Bei diesen Verfahren werden vorteilhaft enantiomerenreine Ausgangsmaterialien verwendet.
  • Die bioziden Eigenschaften der Verbindungen der Formel (I) sind hierin unten im biologischen Abschnitt C beispielhaft dargestellt. insbesondere weisen die Verbindungen der Formel (I) bakterizide Eigenschaften auf, wie in den Beispielen C.1 und C.2 bewiesen wird.
  • Ferner hat sich herausgestellt, dass die Verbindungen der Formel (I) gegen bestimmte Hefen aktiv sind, wie in Beispiel C.3 bewiesen wird.
  • Eine Anzahl von Verbindungen der Formel (I) weisen auch algizide Eigenschaften auf.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind aktiv gegen einen weiten Bereich von Bakterien, sowohl grampositive als auch gramnegative Bakterien. Als Beispiele für solche grampositiven Bakterien können Micrococcus flavus, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus faecalis und ähnliche genannt werden. Als Beispiele für solche gramnegativen Bakterien können Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas putida, Pseudomonas stutzeri, Pseudomonas cepacia, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas sp., Proteus vulgaris, Proteus morganii, Escherichia coli, Klebsiella aerogenes, Enterobacter cloacae, Salmonella typhimurium, Serratia marcescens und ähnliche genannt werden. Die Erfahrung hat gezeigt, dass gramnegative Bakterien (welche im Vergleich zu grampositiven Bakterien zusätzlich durch eine äußere Membran geschützt werden), insbesondere Pseudomonaden, widerstandsfähiger gegen Biozide sind als grampositive Bakterien („Microbiocides for the protection of materials", von Wilfried Paulus, Chapman & Hall, 1. Auflage, 1993). Deswegen sind Verbindungen mit bakteriziden Eigenschaften gegen gramnegative Bakterien, insbesondere gegen Pseudomonaden, äußerst wünschenswert.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können in einer Vielfalt von Anwendungen verwendet werden:
    • – industrielle wässrige Prozessfluide, z.B. Kühlwässer, Prozesswässer und -suspensionen aus Papier- und Zellstofffabriken, Ölrückgewinnungssysteme, Spinnfluide, Metallverarbeitungsfluide und Ähnliches
    • – Schutz wässriger Funktionsfluide im Tank oder in der Dose, z.B. von Polymeremulsionen, Farben und Klebstoffen auf Wasserbasis, Leime, Stärkeaufschlämmungen, Eindickerlösungen, Gelatine, Wachsemulsionen, Tinten, Poliermittel, Pigment- und Mineralaufschlämmungen, Kautschuklatex, Betonadditiven, Bohrschlämmen, Toilettenartikeln, wässrigen Kosmetikformulierungen, pharmazeutischen Formulierungen und Ähnlichem
    • – antimikrobielle Behandlung von Materialien, welche am Ende wenig oder kein Wasser in freiem Zustand enthalten, z.B. Farben und Klebefilme, Textilien, Papier, Pappe, Kunststoffe, Schläuche, Kabel, Gummiprodukte, Leder, Holz, Holzprodukte und Ähnliches
    • – Desinfektion unbelebter Flächen (z.B. in Krankenhäusern, Haushalten, Tierställen, der Nahrungsmittelindustrie) und Geräte.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können für den Schutz von Pflanzen und aus Pflanzen gewonnenen Materialien vor der Zersetzung durch phytopathogene Bakterien verwendet werden. Als Beispiele für solche phytopathogenen Bakterien können Xanthomonas campestris pv. phaseoli, Pseudomonas syringae pv. phaseolicola, Erwinia amylovora, Agrobacterium tumefaciens, Clavibacter michiganense, Erwinia carotovora, Erwinia tracheiphila, Pseudomonas pisi, Pseudomonas solanacearum, Streptomyces scabies, Xylella fastidiosa und ähnliche genannt werden. Somit besitzen die Verbindungen der Formel (I) eine vorteilhafte kurative, präventive und systemische biozide Aktivität zum Schutz von Pflanzen, insbesondere Kulturpflanzen. Die Verbindungen der Formel (I) können verwendet werden, um Pflanzen oder Pflanzenteile zu schützen, z.B. Früchte, Blüten, Blumen, Blattwerk, Stämme, Wurzeln, Knollen von Pflanzen oder Kulturpflanzen, welche von Mikroorganismen infiziert, beschädigt oder zerstört sind, wodurch später wachsende Teile der Pflanzen gegen solche Mikroorganismen geschützt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können ferner bei der Saatgutdesinfektion (Früchte, Knollen, Getreidekörner) verwendet werden und ebenso dafür verwendet werden, Pflanzenschnitte zu behandeln, wie dafür, phytopathogene Mikroorganismen zu bekämpfen, die im Boden vorkommen.
  • Als Beispiele für die breite Vielfalt von Kulturpflanzen, in welchen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, können zum Beispiel Getreidepflanzen, z.B. Weizen, Gerste, Roggen, Hafer, Reis, Sorghum und ähnliche; Rüben, z.B. Zuckerrüben und Futterrüben; Kern- und Steinobst und Beeren, z.B. Äpfel, Birnen, Pflaumen, Pfirsiche, Mandeln, Kirschen, Erdbeeren, Himbeeren und Brombeeren; Hülsenfruchtpflanzen, z.B. Bohnen, Linsen, Erbsen, Sojabohnen; Ölpflanzen, z.B. Raps, Senf, Mohn, Olivenbäume, Sonnenblumen, Kokosnusspalmen, Rizinusölpflanzen, Kakao, Erdnusspflanzen; Kürbisgewächse, z.B. Kürbisse, Gewürzgurken, Melonen, Salatgurken, Gartenkürbisse; Faserpflanzen, z.B. Baumwolle, Flachs, Hanf, Jute; Zitrusfrüchte, z.B. Apfelsinen, Zitronen, Pampelmusen, Mandarinen; Gemüsepflanzen, z.B. Spinat, Salat, Spargel, Kohlpflanzen wie Kohl und Rüben, Karotten, Zwiebeln, Tomaten, Kartoffeln, Peperoni und Paprika; lorbeerähnliche Pflanzen, z.B. Avocado, Zimt, Campherbaum; oder Pflanzen wie Mais, Tabak, Nusspflanzen, Kaffee, Zuckerrohr, Tee, Wein, Hopfen, Bananen, Kautschukpflanzen, ebenso wie Zierpflanzen, z.B. Blumen, Sträucher, Laubbäume und immergrüne Bäume wie Koniferen, genannt werden. Diese Aufzählung von Kulturpflanzen dient dem Zweck der Veranschaulichung der Erfindung und soll diese nicht darauf beschränken.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und Zusammensetzungen, welche eine oder mehrere dieser Verbindungen umfassen, können auch verwendet werden, um die Bildung von Biofilmen zu verhindern. Biofilme sind aus Millionen von Mikroorganismen (Bakterien, Pilzen, Algen und Einzellern) zusammengesetzt, welche sich auf Oberflächen in wässrigen Umgebungen anhäufen (Science, Bd. 273, 5. 1795 bis 1797, 1996). Diese filmbildenden Mikroben scheiden eine leimartige Substanz aus, welche sie auf Materialien wie Metallen, Kunststoffen, Gewebe und Bodenteilchen verankert. Wenn sie einmal auf einer Oberfläche verankert sind, führen Biofilm-Mikroorganismen in Abhängigkeit von den Umgebungsbedingungen eine Vielfalt von schädlichen oder nützlichen Reaktionen durch. Einige der Probleme im Zusammenhang mit der Biofilmbildung sind z.B. das Biofouling (Bewuchs oder Kontaminierung, die mit mikrobieller Aktivität zusammenhängt), die Biokorrosion (insbesondere von Industrie-Rohrleitungen), die Ölfeldansäuerung (die Reduktion von Sulfaten durch Mikroben im Boden) und Infektionen, die vom Wachstum von Biofilmen auf Wirtsgewebe oder medizinischen Implantaten verursacht werden. Auf Biofilme bezogene Probleme kosten die Industrie jährlich Milliarden von Dollar durch Korrosion von Rohrleitungen, Verringerung der Wärmeübertragung oder des hydraulischen Drucks in industriellen Kühlsystemen, Verschluss von Wassereinspritzdüsen oder Verstopfung von Wasserfiltern. Außerdem verursachen Biofilme große medizinische Probleme durch die Infektion von Wirtsgewebe, die Aufnahme von Bakterien, die das Trinkwasser kontaminieren, die Verursachung der Abstoßung von medizinischen Implantaten und die Kontaminierung von medizinischen Vorrichtungen von Kontaktlinsen über Urinkatheter bis zu künstlichen Herzen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind stabile Verbindungen, und es sind keine Vorsichtsmaßnahmen für deren Handhabung erforderlich.
  • Hinsichtlich der biologischen Aktivität der Verbindungen der Formel (I), wie sie in den Beispielen C.1 bis C.4 demonstriert wird, sind die Verbindungen geeignet für die Steuerung, also die Verhinderung, Hemmung, Beseitigung, Bekämpfung oder Auslöschung von Mikroorganismen.
  • Die Erfindung betrifft biozide Zusammensetzungen, welche einen oder mehrere inerte Trägersubstanzen und, wenn erwünscht, andere Adjuvantien und als aktiven Bestandteil eine biozid wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) enthalten, wie sie oben definiert ist. Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Steuerung von Mikroorganismen, insbesondere Bakterien, durch die Anwendung der neuen Verbindungen auf die Mikroorganismen.
  • In dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Steuerung von Mikroorganismen werden die Verbindungen der Formel (I) in unmodifizierter Form oder vorzugsweise zusammen mit den Adjuvantien verwendet, die gewöhnlich auf dem Fachgebiet der Formulierung verwendet werden. Sie werden deswegen nach auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren zu emulgierbaren Konzentraten, direkt sprühbaren oder verdünnbaren Lösungen, verdünnten Emulsionen, benetzbaren Pulvern, löslichen Pulvern, Stäuben, Granulaten und auch z.B. in Polymersubstanzen eingekapselt formuliert. In Abhängigkeit von der Natur der Zusammensetzungen die Anwendungsverfahren, z.B. Sprühen, Zerstäuben, Einstäuben, Streuen oder Gießen, gemäß den beabsichtigten Zielen und den vorliegenden Umständen gewählt.
  • Die Formulierungen, also die Zusammensetzungen, Zubereitungen oder Gemische, welche die Verbindung (den aktiven Bestandteil) der Formel (I) enthalten, und, wo angebracht, ein festes oder flüssiges Adjuvans, werden auf bekannte Weise zubereitet, z.B. durch homogenes Vermischen und/oder Zerkleinern der aktiven Bestandteile mit Extendern, z.B. Lösungsmitteln, festen Trägersubstanzen und, wo angebracht, oberflächenaktiven Verbindungen.
  • Geeignete Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise die Fraktionen, die 8 bis 12 Kohlenstoffatome enthalten, wie z.B. Alkylbenzol-Gemische, z.B. Dimethylbenzol-Gemische, oder alkylierte Naphthaline, aliphatische oder alicyclische Kohlenwasserstoffe wie Paraffine, Cyclohexan oder Tetrahydronaphthalin, Alkohole wie Ethanol, Propanol oder Butanol, Glykole und ihre Ether und Ester, z.B. Propylenglykol oder Dipropylenglykolether, Ketone wie Cyclohexanon, Isophoron oder Diacetonalkohol, stark polare Lösungsmittel wie N-Methyl-2-pyrrolidon, Dimethylsulfoxid oder Wasser, pflanzliche Öle und ihre Ester, wie z.B Raps-, Rizinus- oder Sojaöl, möglicherweise auch Silikonöl.
  • Bei den festen Trägersubstanzen, welche z.B. für Stäube und dispergierbare Pulver verwendet werden, handelt es sich normalerweise um natürliche Mineralfüllstoffe wie Calcit, Talk, Kaolin, Montmorillonit und Palygorskit. Um die physikalischen Eigenschaften zu verbessern, ist es auch möglich, hochdispergierte Kieselsäure oder hochdispergierte absorbierende Polymere hinzuzugeben. Geeignete granulierte adsorbierende Trägersubstanzen sind poröse Arten, zum Beispiel Bimsstein, Ziegelmehl, Sepiolith oder Bentonit; und geeignete nicht sorbierende Trägersubstanzen sind Materialien wie Calcit oder Sand. Außerdem eine große Zahl vorgranulierter Materialien anorganischer oder organischer Natur verwendet werden, z.B. insbesondere Dolomit oder pulverisierte Pflanzenreste.
  • In Abhängigkeit von der Natur der zu formulierenden Verbindung der Formel (I) sind geeignete oberflächenaktive Verbindungen nichtionische kationische und/oder anionische oberflächenaktive Substanzen, welche gute Emulgier-, Dispergier- und Benetzungseigenschaften aufweisen. Der Begriff „oberflächenaktive Substanz" ist auch so zu verstehen, dass er Gemische von oberflächenaktiven Substanzen umfasst.
  • Geeignete anionische oberflächenaktive Substanzen können sowohl wasserlösliche Seifen als auch wasserlösliche synthetische oberflächenaktive Verbindungen sein.
  • Geeignete Seifen sind die Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze oder unsubstituierten oder substituierten Ammoniumsalze höherer Fettsäuren (C10-C22), z.B. die Natrium oder Kaliumsalze der Öl- oder Stearinsäure oder von natürlichen Fettsäuregemischen, welche z.B. aus Kokosöl oder Talgöl erhalten werden können. Außerdem können auch Fettsäure-Methyltaurinsalze erwähnt werden.
  • Häufiger werden jedoch sogenannte synthetische oberflächenaktive Substanzen verwendet, insbesondere Fettsäuresulfonate, Fettsäuresulfate, sulfonierte Benzimidazolderivate oder Alkylarylsulfonate.
  • Die Fettsäuresulfonate oder -sulfate weisen gewöhnlich die Form von Alkalimetallsalzen, Erdalkalimetallsalzen oder unsubstituierten oder substituierten Ammoniumsalzen auf und enthalten einen C8-22-Alkylrest, welcher auch den Alkylteil von Acylresten umfasst, z.B. das Natrium- oder Calciumsalz von Lignosulfonsäure, Dodecylsulfat oder einem Gemisch aus Fettalkoholsulfaten, welche man aus natürlichen Fettsäuren erhält. Diese Verbindungen umfassen auch die Salze aus Schwefelsäureestern und Sulfonsäuren von Fettalkohol/Ethylenoxid-Addukten. Die sulfonierten Benzimidazol-Derivate enthalten vorzugsweise 2 Sulfonsäuregruppen und einen Fettsäurerest, welcher 8 bis 22 Kohlenstoffatome enthält. Beispiele für Alkylarylsulfonate sind die Natrium-, Calcium- oder Triethanolamin-Salze der Dodecylbenzolsulfonsäure, Dibutylnaphthalinsulfonsäure oder eines Naphthalinsulfonsäure/Formaldehyd-Kondensationsproduktes. Die entsprechenden Phosphate, z.B. Salze des Phosphorsäureesters eines Adduktes aus p-Nonylphenol mit 4 bis 14 Mol Ethylenoxid, oder Phospholipide, sind ebenfalls geeignet.
  • Nichtionische oberflächenaktive Substanzen sind vorzugsweise Polyglykolether-Derivate aliphatischer oder cycloaliphatischer Alkohole oder gesättigte oder ungesättigte Fettsäuren und Alkylphenole, wobei die Derivate 3 bis 10 Glykolethergruppen und 8 bis 20 Kohlenstoffatome im (aliphatischen) Kohlenwasserstoffteil und 6 bis 18 Kohlenstoffatome im Alkylteil der Alkylphenole enthalten.
  • Weitere geeignete nichtionische oberflächenaktive Substanzen sind die wasserlöslichen Addukte des Polyethylenoxids mit Polypropylenglykol, Ethylendiaminopolypropylenglykol mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette, wobei die Addukte 20 bis 250 Ethylenglykolether-Gruppen und 10 bis 100 Propylenglykolether-Gruppen enthalten. Diese Verbindungen enthalten gewöhnlich 1 bis 5 Ethylenglykol-Einheiten je Propylenglykol-Einheit.
  • Repräsentative Beispiele für nichtionische oberflächenaktive Substanzen sind Nonylphenolpolyethoxyethanole, Rizinusölpolyglykolether, Polypropylen-/Polyethylenoxid-Addukte, Tributylphenoxypolyethoxyethanol, Polyethylenglykol und Octylphenoxypolyethoxyethanol.
  • Fettsäureester des Polyethylensorbitans, z.B. Polyoxyethylensorbitantrioleat, sind ebenfalls geeignete nichtionische oberflächenaktive Substanzen.
  • Kationische oberflächenaktive Substanzen sind vorzugsweise quaternäre Ammoniumsalze, welche als N-Substituent mindestens einen C8-C22-Alkylrest und als weitere Substituenten unsubstituierte oder halogenierte niedere Alkyl-, Benzyl- oder niedere Hydroxyalkylreste enthalten. Die Salze weisen vorzugsweise die Form von Halogeniden, Methylsulfaten oder Ethylsulfaten, z.B. Stearyltrimethylammoniumchlorid oder Benzyldi(2-chlorethyl)ethylammoniumbromid auf.
  • Die auf dem Fachgebiet der Formulierung gewöhnlich verwendeten oberflächenaktive Substanzen sind z.B. in den folgenden Druckschriften beschrieben:
    „McCutcheon's Detergents and Emulsifiers Annual", MC Publishing Corp., Ridgewood, New Jersey, 1981; H. Stache, „Tensid-Taschenbuch", 2. Auflage, C. Hanser Verlag, München & Wien, 1981; M. und J. Ash, „Encyclopedia of Surfactants", Bd. I bis III, Chemical Publishing Co., New York, 1980/81.
  • Zusammensetzungen, welche eine Verbindung der Formel (I) umfassen, können ferner andere aktive Bestandteile umfassen, z.B. andere Biozide, insbesondere Fungizide, Bakterizide, Akarizide, Nematizide, Insektizide oder Herbizide, zum Beispiel um das Wirkungsspektrum zu erweitern oder um den Aufbau von Resistenzen zu verhindern. In vielen Fällen führt dies zu synergistischen Effekten, die Aktivität des Gemisches geht also über die Aktivität der einzelnen Komponenten hinaus.
  • Als Biozide, welche in Kombination mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, können Produkte der folgenden Klassen in Betracht gezogen werden:
  • Fungizide:
    • 2-Aminobutan; 2-Anilino-4-methyl-6-cyclopropylpyrimidin; 2',6'-Dibrom-2-methyl-4'-trifluormethoxy-4'-trifluormethyl-1,3-thiazolo-5-carboxanilid; 2,6-Dichlor-N-(4-trifluormethylbenzyl)benzamid; (E)-2- Methoxyimino-N-methyl-2-(2-phenoxyphenyl)acetamid; 8-Hydroxychinolinsulfat; Methyl-(E)-2-{2-[6-(2-cyanophenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-phenyl}-3-methoxyacrylat; Methyl-(E)-methoximino[α-(o-tolyloxy)-o-tolyl]acetat; 2-Phenylphenol (OPP), Aldimorph, Ampropylfos, Anilazin, Azaconazol, Benalaxyl, Benodanil, Benomyl, Binapacryl, Biphenyl, Bitertanol, Blasticidin-S, Bromuconazol, Bupirimat, Buthiobat, Calciumpolysulfid, Captafol, Captan, Carbendazim, Carboxin, Chinomethionat, Chloroneb, Chlorpicrin, Chlorthalonil, Chlozolinat, Cufraneb, Cymoxanil, Cyproconazol, Cyprofuram, Dichlorophen, Diclobutrazol, Diclofluanid, Diclomezin, Dicloran, Diethofencarb, Difenoconazol, Dimethirimol, Dimethomorph, Diniconazol, Dinocap, Diphenylamin, Dipyrithion, Ditalimfos, Dithianon, Dodin, Drazoxolon, Edifenphos, Epoxyconazol, Ethirimol, Etridiazol, Fenarimol, Fenbuconazol, Fenfuram, Fenitropan, Fenpiclonil, Fenpropidin, Fenpropimorph, Fentinacetat, Fentinhydroxid, Ferbam, Ferimzon, Fluazinam, Fludioxonil, Fluoromid, Fluquinconazol, Flusilazol, Flusulfamid, Flutolanil, Flutriafol, Folpet, Fosetylaluminium, Fthalid, Fuberidazol, Furalaxyl, Furmecyclox, Guazatin, Hexachlorbenzol, Hexaconazol, Hymexazol, Imazalil, Imibenconazol, Iminoctadin, Iprobenfos (IBP), Iprodion, Isoprothiolan, Kasugamycin, Kupferzubereitungen wie: Kupferhydroxid, Kupfernaphthenat, Kupferoxychlorid, Kupfersulfat, Kupferoxid, Oxinkupfer und Bordeauxbrühe, Mancopper, Mancozeb, Maneb, Mepanipyrim, Mepronil, Metalaxyl, Metconazol, Methasulfocarb, Methfuroxam, Metiram, Metsulfovax, Myclobutanil, Nickeldimethyldithiocarbamat, Nitrothal-isopropyl, Nuarimol, Ofurace, Oxadixyl, Oxamocarb, Oxycarboxin, Pefurazoat, Penconazol, Pencycuron, Phosdiphen, Pimaricin, Piperalin, Polyoxin, Probenazol, Prochloraz, Procymidon, Propamocarb, Propiconazol, Propineb, Pyrazophos, Pyrifenox, Pyrimethanil, Pyroquilon, Quintozen (PCNB), Schwefel und Schwefelzubereitungen, Tebuconazol, Tecloftalam, Tecnazen, Tetraconazol, Thiabendazol, Thicyofen, Thiophanat-methyl, Thiram, Tolclophos-methyl, Tolylfluanid, Triadimefon, Triadimenol, Triazoxid, Trichlamid, Tricyclazol, Tridemorph, Triflumizol, Triforin, Triticonazol, Validamycin A, Vinclozolin, Zineb, Ziram. Besondere Fungizide sind Thiabendazol; Isothia- und Benzisothiazolon-Derivate, wie z.B. 1,2-Benzisothiazolon (BIT); Oxathiazine wie Bethoxazin (also 3-(Benzo[b]thien-2-yl)-5,6-dihydro-1,4,2-oxathiazin-4-oxid); und fungizid aktive Triazole, wie zum Beispiel Azaconazol, Bromuconazol, Cyproconazol, Difenoconazol, Epoxyconazol, Fenbuconazol, Hexaconazol, Metconazol, Penconazol, Propiconazol, Tebuconazol oder Triticonazol.
  • Bakterizide:
    • Bronopol, Dichlorophen, Nitrapyrin, Nickeldimethyldithiocarbamat, Kasugamycin, Octhilinon, Furancarbonsäure, Oxytetracyclin, Probenazol, Streptomycin, Tecloftalam, Kupfersulfat und andere Kupferzubereitungen.
  • Insektizide/Akarizide/Nematizide:
    • Abamectin, AC 303 630, Acephat, Acrinathrin, Alanycarb, Aldicarb, Alphamethrin, Arnitraz, Avermectin, AZ 60541, Azadirachtin, Azinphos A, Azinphos M, Azocyclotin, Bacillus thuringiensis, Bendiocarb, Benfuracarb, Bensultap, Betacyfluthrin, Bifenthrin, BPMC, Brofenprox, Bromophos A, Bufencarb, Buprofezin, Butocarboxin, Butylpyridaben, Cadusafos, Carbaryl, Carbofuran, Carbophenothion, Carbosulfan, Cartap, CGA 157 419, CGA 184699, Chloethocarb, Chlorethoxyfos, Chlorfenvinphos, Chlorfluazuron, Chlormephos, Chlorpyrifos, Chlorpyrifos M, Cis-Resmethrin, Clocythrin, Clofentezin, Cyanophos, Cycloprothrin, Cyfluthrin, Cyhalothrin, Cyhexatin, Cypermethrin, Cyromazin, Deltamethrin, Demeton M, Demeton S, Demeton-S-methyl, Diafenthiuron, Diazinon, Dichlofenthion, Dichlorvos, Dicliphos, Dicrotophos, Diethion, Diflubenzuron, Dimethoat, Dimethylvinphos, Dioxathion, Disulfoton, Edifenphos, Emamectin, Esfenvalerat, Ethiofencarb, Ethion, Ethofenprox, Ethoprophos, Etrimphos, Fenamiphos, Fenazaquin, Fenbutatinoxid, Fenitrothion, Fenobucarb, Fenothiocarb, Fenoxycarb, Fenpropathrin, Fenpyrad, Fenpyroximat, Fenthion, Fenvalerate, Fipronil, Fluazinam, Flucycloxuron, Flucythrinat, Flufenoxuron, Flufenprox, Fluvalinate, Fonophos, Formothion, Fosthiazat, Fubfenprox, Furathiocarb, HCH, Heptenophos, Hexaflumuron, Hexythiazox, Imidacloprid, Iprobenfos, Isazophos, Isofenphos, Isoprocarb, Isoxathion, Ivemectin, λ-Cyhalothrin, Lufenuron, Malathion, Mecarbam, Mervinphos, Mesulfenphos, Metaldehyd, Methacrifos, Methamidophos, Methidathion, Methiocarb, Methomyl, Metolcarb, Milbemectin, Monocrotophos, Moxidectin, Naled, NC 184, NI 25, Nitenpyram, Omethoat, Oxamyl, Oxydemethon M, Oxydeprofos, Parathion A, Parathion M, Permethrin, Phenthoat, Phorat, Phosalon, Phosmet, Phosphamidon, Phoxim, Pirimicarb, Pirimiphos M, Pirimiphos A, Profenophos, Promecarb, Propaphos, Propoxur, Prothiophos, Prothoat, Pymetrozin, Pyrachlophos, Pyridaphenthion, Pyresmethrin, Pyrethrum, Pyridaben, Pyrimidifen, Pyriproxifen, Quinalphos, RH 5992, Salithion, Sebufos, Silafluofen, Sulfotep, Sulprofos, Tebufenozid, Tebufenpyrad, Tebupirimiphos, Teflubenzuron, Tefluthrin, Temephos, Terbam, Terbufos, Tetrachlorvinphos, Thiafenox, Thiodicarb, Thiofanox, Thiomethon, Thionazin, Thuringiensin, Tralomethrin, Triarathen, Triazophos, Triazuron, Trichlorfon, Triflumuron, Trimethacarb, Vamidothion, XMC, Xylylcarb, Zetamethrin.
  • Als andere Biozide, die in Kombination mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, können Produkte der folgenden Klassen in Erwägung gezogen werden: Phenolderivate wie 3,5-Dichlorphenol, 2,5-Dichlorphenol, 3,5-Dibromphenol, 2,5-Dibromphenol, 2,5-(bzw. 3,5-)Dichlor-4-bromphenol, 3,4,5-Trichlorphenol, chlorierte Hydrodiphenylether, wie zum Beispiel 2-Hydroxy-3,2',4'-trichlordiphenylether, Phenylphenol, 4-Chlor-2-phenylphenol, 4-Chlor-2-benzylphenol, Dichlorophen, Hexachlorophen; Aldehyde wie Formaldehyd, Glutaraldehyd, Salicylaldehyd; Alkohole wie Phenoxyethanol; antimikrobiell aktive Carbonsäuren und deren Derivate; Organometallverbindungen wie Tributylzinnverbindungen; Iodverbindungen wie Iodophore, Iodoniumverbindungen; Mono-, Di- und Polyamine wie Dodecylamin oder 1,10-Di(n-heptyl)-1,10-diaminodecan; Sulfonium- und Phosphoniumverbindungen; Mercaptoverbindungen ebenso wie deren Alkali-, Erdalkali- und Schwermetallsalze, wie z.B. 2-Mercaptopyridin-N-oxid und dessen Natrium- und 3-Mercaptopyridazin-2-oxid, 2-Zinksalz, Mercaptochinoxalin-1-oxid, 2-Mercaptochinoxalin-di-N-oxid, ebenso wie die symmetrischen Disulfide der besagten Mercaptoverbindungen; Harnstoffe wie Tribrom- oder Trichlorcarbanilid, Dichlortrifluormethyldiphenylharnstoff; Tribromsalicylanilid; 2-Brom-2-nitro-1,3-dihydroxypropan; Dichlorbenzoxazolon und Chlorhexidin.
  • Die bioziden Zusammensetzungen, welche in dem Verfahren der Erfindung vorzugsweise verwendet werden, enthalten gewöhnlich 0,1 bis 99 %, vorzugsweise 0,1 bis 95 %, einer Verbindung der Formel (I), 1 bis 99 % eines festen oder flüssigen Adjuvans und 0 bis 25 %, vorzugsweise 0,1 bis 25 %, einer oberflächenaktiven Substanz. Bei den Handelsformen der bioziden Zusammensetzungen handelt es sich vorteilhafter Weise um Konzentrate, welche vom Endverbraucher einfach verdünnt werden können.
  • Die Zusammensetzungen können auch weitere Additive enthalten, z.B. Stabilisatoren, z.B. gegebenenfalls epoxidierte Pflanzenöle (epoxidiertes Kokos-, Raps- oder Sojaöl), Entschäumungsmittel, z.B. Silikonöl, Konservierungsmittel, Viskositätsregler, Bindemittel, Füllstoffe und Dünger und andere Materialien für spezielle Zwecke.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch Zusammensetzungen, welche eine Verbindung der Formel (I) und einen anderen aktiven Bestandteil, wie oben aufgezählt, in Mengen, durch welche ein synergistischer Effekt erzeugt wird, und eine Trägersubstanz umfassen. Insbesondere werden synergistische Zusammensetzungen einer Verbindung der Formel (I) mit anderen Bakteriziden und/oder anderen Fungiziden für möglich gehalten.
  • Bevorzugte Formulierungen sind insbesondere aus den folgenden Bestandteilen zusammengesetzt (% = Gewichtsprozent): Emulgierbare Konzentrate
    Aktiver Bestandteil: 1 bis 9 %, vorzugsweise 2 bis 5 %
    Oberflächenaktive Substanz: 5 bis 30 %, vorzugsweise 10 bis 20 %
    Flüssige Trägersubstanz: 5 bis 94 %, vorzugsweise 70 bis 85 %
    Stäube
    Aktiver Bestandteil: 0,1 bis 10 %, vorzugsweise 0,1 bis 1 %
    Feste Trägersubstanz: 99,9 bis 90 %, vorzugsweise 99,9 bis 99 %
    Suspensionskonzentrate
    Aktiver Bestandteil: 5 bis 75 %, vorzugsweise 10 bis 50 %
    Wasser: 94 bis 24 %, vorzugsweise 88 bis 30 %
    Oberflächenaktive Substanz: 1 bis 40 %, vorzugsweise 2 bis 30 %
    Benetzbare Pulver
    Aktiver Bestandteil: 0,5 bis 90 %, vorzugsweise 1 bis 80 %
    Oberflächenaktive Substanz: 0,5 bis 20 %, vorzugsweise 1 bis 15 %
    Feste Trägersubstanz: 5 bis 95 %, vorzugsweise 15 bis 90 %
    Granulate
    Aktiver Bestandteil: 0,5 bis 30 %, vorzugsweise 3 bis 15 %
    Feste Trägersubstanz: 99,5 bis 70 %, vorzugsweise 97 bis 85 %
  • Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung veranschaulichen.
  • Experimenteller Teil
  • In den im Folgenden beschriebenen Verfahren wurden die folgenden Abkürzungen verwendet: „ACN" steht für Acetonitril; „THF" steht für Tetrahydrofuran; „DCM" steht für Dichlormethan; „DIPE" steht für Diisopropylether; „EtOAc" steht für Ethylacetat; „NH4Oac" steht für Ammoniumacetat; „HOAc" steht für Essigsäure; „MIC" steht für Methylisobutylketon.
  • Für einige Chemikalien wurde die chemische Formel verwendet, z.B. NaOH für Natriumhydroxid, K2CO3 für Kaliumcarbonat, H2 für Wasserstoffgas, MgSO4 für Magnesiumsulfat, CuO·Cr2O3 für Kupferchromit, N2 für Stickstoffgas, CH2Cl2 für Dichlormethan, CH3OH für Methanol, NH3 für Ammoniak, HCl für Salzsäure, NaH für Natriumhydrid, CaCO3 für Calciumcarbonat, CO für Kohlenmonoxid und KOH für Kaliumhydroxid.
  • Von einigen Verbindungen der Formel (I) wurde die absolute stereochemische Konfiguration nicht experimentell ermittelt. In diesen Fällen wurde die stereochemisch isomere Form, die zuerst isoliert wurde, mit „A" bezeichnet und die zweite mit „B", ohne weiteren Bezug auf die tatsächliche stereochemische Konfiguration.
  • A. Zubereitung der Zwischenprodukte
  • Beispiel A.1
    • a) Ein Gemisch aus 4-Fluorphenyl-(4-piperidinyl)-methanonhydrochlorid (1:1) (0,38 Mol) und 4-Oxo-1-piperidincarbonsäureethylester (0,38 Mol) in Methanol (700 ml) wurde bei 50 °C mit Palladium auf Aktivkohle (5 g) als Katalysator in Gegenwart von Kaliumacetat (50 g) und Thiophenlösung (5 ml) hydriert. Nach der Aufnahme von Wasserstoff (2 Äquivalente) wurde der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in DCM aufgelöst, mit H2O gewaschen, getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in 2-Propanol zerstoßen, abfiltriert und getrocknet, wodurch sich als Ausbeute 78 g 4-Fluorphenyl-(4-piperidinyl)-methanonhydrochlorid (Zwischenprodukt 1) ergaben.
    • b) Einem Gemisch aus Magnesium (0,1 Mol) in THF (50 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von 4-Brom-1,1'-biphenyl (0,1 Mol) in THF (200 ml) zugegeben. Der Grignard-Komplex wurde gebildet. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt und unter Rückfluss erhitzt. Eine Lösung des Zwischenproduktes 1 (0,05 Mol) in THF (50 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde 6 Stunden lang gerührt und unter Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt, in eine NH4Cl-Lösung ausgegossen und mit Toluol extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit H2O gewaschen, getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 99/1) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden aufgefangen, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch sich als Ausbeute 31 g (±)Ethyl-4-[[(1,1'-biphenyl)-4-yl](4-fluorphenyl)hydroxymethyl](1,4'-bipiperidin)-1'-carboxylat (Zwischenprodukt 2) ergaben.
  • Beispiel A.2
    • a) Einem Gemisch aus 10 g 4-Fluor-1,1'-biphenyl, 17,5 g Aluminium(III)chlorid und 60 g 1,2-Dichlorethan wurden portionsweise 12,5 g Acetyl-4-piperidincarbonylchlorid zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde 1 Stunde lang bei Rückflusstemperatur weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein Gemisch aus gestoßenem Eis und Salzsäure gegossen. Das Produkt wurde mit DCM extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus 2-Propanol auskristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet, es ergaben sich als Ausbeute 15 g (80, 8 %) 1-Acetyl-4-[(4'-fluor-[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]piperidin (Zwischenprodukt 3).
    • b) Ein Gemisch aus 15 g des Zwischenproduktes (3) und einer HCl-Lösung (6 N, 100 ml) wurde 3 Stunden lang bei Rückflusstemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurde der Produktniederschlag abfiltriert und in Wasser suspendiert. Die Base wurde in herkömmlicher Weise mit Natriumhydroxid freigesetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft, es ergaben sich als Ausbeute 11 g (84,3 %) 4'-Fluor-[1,1'-biphenyl]-4-yl-(4-piperidinyl)-methanon (Zwischenprodukt 4).
    • c) Zu einem gerührten Gemisch aus 11 g des Zwischenproduktes (4), 4,5 g N,N-Diethylethanamin und 150 g Trichlormethan wurden tropfenweise 5 g Ethylcarbonochloridat gegeben. Nach der vollständigen Zugabe wurde 1 Stunde lang bei Rückflusstemperatur weitergerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft, wodurch sich als Ausbeute 13 g (91,4 %) 4-[(4'-Fluor-[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]piperidincarboxylat (Zwischenprodukt 5) ergaben.
    • d) Einem Gemisch aus Magnesium (0,118 Mol) in THF (10 ml) wurde tropfenweise eine Lösung aus Brombenzol (0,118 Mol) in THF (50 ml) hinzugegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt und unter Rückfluss erhitzt und dann abgekühlt. Eine Lösung des Zwischenproduktes (5) (0,059 Mol) in THF (140 ml) wurde tropfenweise hinzugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt und unter Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt, in eine gesättigte NH4Cl-Lösung ausgegossen und mit Toluol extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit H2O gewaschen, getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde auf einem Glasfilter über Kieselgel gereinigt (Laufmittel 100 % CH2Cl2). Die reinen Fraktionen wurden aufgefangen, und das Lösungsmittel wurde eingedampft, wodurch sich als Ausbeute 27 g (100 %) (±)-Ethyl-4-[[4'-fluor-(1,1'-biphenyl)-4-yl]-hydroxyphenylmethyl]-1-piperidincarboxylat (Zwischenprodukt 6) ergaben.
    • e) Ein Gemisch aus Zwischenprodukt (6) (0,062 Mol) in HBr (48 %, 250 ml) wurde 4 Stunden lang gerührt und unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in DCM aufgelöst, mit NH4OH alkalisiert und mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit H2O gewaschen, getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch sich als Ausbeute 19 g (89 %) 4-[[4-Fluor-(1,1'-biphenyl)-4-yl]phenylmethylen]piperidin (Zwi schenprodukt 7) ergaben.
    • f) Ein Gemisch aus Zwischenprodukt (7) (0,055 Mol) und 4-Oxo-1-piperidincarbonsäureethylester (0,055 Mol) in Methanol (250 ml) wurde bei 50 °C mit Palladium auf Aktivkohle (2 g) als Katalysator in Gegenwart von Thiophenlösung (1 ml) hydriert. Nach der Aufnahme von Wasserstoff (1 Äquivalent) wurde der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde eingedampft, wodurch sich als Ausbeute 25,5 g (90 %) Ethyl-4-[[4'-fluor-(1,1'-biphenyl)-4-yl]phenylmethylen]-(1,4'-bipiperidin)-1'-carboxylat (Zwischenprodukt 8) ergaben.
  • Beispiel A.3
    • a) Ein Gemisch aus 1,1'-Biphenyl (0,3 Mol) und Aluminium(III)chlorid (0,6 Mol) in 1,2-Dichlorethan (500 ml) wurde gerührt. Ein Gemisch aus Ethyl-4-(chlorcarbonyl)-1-piperidincarboxylat (0,3 Mol) in 1,2-Dichlorethan (100 ml) wurde über eine Periode von 30 Minuten (exothermer Temperaturanstieg auf 30 °C) tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde 90 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, in Eis und HCl ausgegossen und mit DCM extrahiert. CH3OH wurde hinzugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Laufmittel CH2Cl2/CH3OH 99/1) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden aufgefangen, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus DIPE auskristallisiert. Der Niederschlag wurde abgefiltert und getrocknet, wodurch sich als Ausbeute 42 g Ethyl-4-(4-phenylbenzoyl)-1-piperidincarboxylat (Zwischenprodukt 9) ergaben.
    • b) Einem gerührten Gemisch aus Magnesium (0,053 Mol) und einigen Kristallen I2 in THF (50 ml) wurde tropfenweise ein Gemisch aus 1-Brom-4-methoxybenzol (0,053 Mol) in THF (150 ml) unter Stickstoffstrom zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang gerührt und unter Rückfluss gekühlt. Ein Gemisch des Zwischenproduktes (9) (0,044 Mol) in THF (300 ml) wurde tropfenweise hinzugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang gerührt und unter Rückfluss gekühlt, in eine gesättigte NH4Cl-Lösung (300 ml) ausgegossen und dreimal mit DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit H2O und einmal mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Diese Fraktion wurde aus CH3OH/DIPE auskristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch sich als Ausbeute 13,2 g (67 %) (±)-Ethyl-4-[[(1,1'-biphenyl)-4-yl]-(4-methoxyphenyl)hydroxymethyl]-1-piperidincarboxylat (Zwischenprodukt 10) ergaben.
    • c) Ein Gemisch des Zwischenproduktes (10) (0,029 Mol) in Methanol (250 ml) wurde bei 50 °C mit Palladium auf Aktivkohle (2 g) als Katalysator hydriert. Nach der Aufnahme von Wasserstoff (1 Äquivalent) wurde der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde eingedampft, wodurch sich als Ausbeute 12,5 g (100 %) (±)-Ethyl-4-[(1,1'-biphenyl)-4-yl]-(4-methoxyphenyl)methyl]-1-piperidincarboxylat (Zwischenprodukt 11) ergaben.
    • d) Ein Gemisch aus dem Zwischenprodukt (11) (0,029 Mol) und Kaliumhydroxid (20 g) in 2-Propanol (200 ml) wurde 4 Stunden lang gerührt und unter Rückfluss erhitzt und dann abgekühlt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in H2O (250 ml) aufgelöst, und das Gemisch wurde dreimal mit DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit H2O und einmal mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Laufmittel 1: CH2Cl2/CH3OH 100/0 bis 95/5, Laufmittel 2: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 90/10) gereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden aufgefangen, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch sich als Ausbeute 8,2 g (79 %) (±)-4-[[(1,1'-Biphenyl)-4-yl]-(4-methoxyphenyl)methyl]piperidin (Zwischenprodukt 12) ergaben.
  • Beispiel A.4
    • a) Einem Gemisch aus Magnesium (0,2 Mol) in Diethylether (20 ml) wurde tropfenweise ein Gemisch aus Brombenzol (0,2 Mol) in Diethylether (200 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang gerührt und zum Rückfluss erhitzt. Ein Gemisch des Zwischenproduktes (9) (0,1 Mol) in Diethylether (800 ml) wurde tropfenweise hinzugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang gerührt und zum Rückfluss erhitzt, abgekühlt, in eine NH4Cl-Lösung ausgegossen und mit Toluol extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, gewaschen, getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in DIPE zerstoßen, abfiltriert und getrocknet, wodurch sich als Ausbeute 30 g (±)-Ethyl-4-[[(1,1'-Biphenyl)-4-yl]-hydroxyphenylmethyl]-1-piperidincarboxylat (Zwischenprodukt 13) ergaben.
    • b) Ein Gemisch aus dem Zwischenprodukt (13) (0,0722 Mol) in einem Gemisch aus 2-Propanol und HCl (50 ml) und Toluol (500 ml) wurde 4 Stunden lang unter Verwendung eines Wasserabscheiders gerührt und unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in DCM aufgelöst. Die organische Lösung wurde gewaschen, getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch sich als Ausbeute 31 g Ethyl-4-[[(1,1'-biphenyl)-4-yl]phenylmethylen]-1-piperidincarboxylat (Zwischenprodukt 14) ergaben.
    • c) Ein Gemisch des Zwischenproduktes (14) (0,078 Mol) in Methanol (250 ml) wurde 2 Tage lang bei 50 °C mit Palladium auf Aktivkohle (2 g) als Katalysator hydriert. Nach der Aufnahme von Wasserstoff (1 Äquivalent) wurde der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde eingedampft, wodurch sich als Ausbeute 27 g (±)-Ethyl-4-[[(1,1'-biphenyl)-4-yl]phenylmethyl]-1-piperidincarboxylat (Zwischenprodukt 15) ergaben.
    • d) Ein Gemisch aus dem Zwischenprodukt (15) (0,023 Mol) und Natriumhydrogensulfit (1 g) in Bromwasserstoffsäure (48 %) (250ml) wurde 6 Stunden lang gerührt und unter Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt und auskristallisieren gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch sich als Ausbeute 5,29 g (69 %) des Produktes ergaben. Diese Fraktion wurde durch HPLC (Laufmittel: Hexan/Ethanol 40/60; Säule: CHIRALPAK AD 5 cm) in ihre Enantiomere getrennt. Zwei reine Fraktionen wurden aufgefangen, und ihre Lösungsmittel wurden abgedampft, wodurch sich 2,4 g der Fraktion 1 und 2,2 g der Fraktion 2 ergaben.
  • Fraktion 1 wurde in einer HBr-Lösung (0,5 ml) aufgenommen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Es wurde zweimal Toluol hinzugegeben und wieder abgedampft. Der Rückstand wurde aus 2-Propanol auskristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch sich (-)-4-[[(1,1'-Biphenyl)-4-yl]phenylmethyl]piperidin; [α]D 20 = –7,62° (c = 0, 5 % in CH3OH); (Zwischenprodukt 16) ergab. Fraktion 2 wurde in einer HBr-Lösung (0,5 ml) aufgenommen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Es wurde zweimal Toluol hinzugegeben und wieder abgedampft. Der Rückstand wurde aus 2-Propanol auskristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch sich (+)-4-[[(1,1'-Biphenyl)-4-yl]phenylmethyl]piperidin; [α]D 20 = +6,22° (c = 0,5 % in CH3OH); (Zwischenprodukt 26) ergab.
    • e) Ein Gemisch aus dem Zwischenprodukt (16) (0,0046 Mol) und 4-Oxo-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (0,0048 Mol) in Methanol (150 ml) wurde bei Raumtemperatur mit Palladium auf Aktivkohle (10 %(1 g) als Katalysator in Gegenwart von Kaliumacetat (2 g) und einer Lösung von Thiophen in Methanol (4 %) (1 ml) hydriert. Nach der Aufnahme von Wasserstoff (1 Äquivalent) wurde der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in die freie Base umgewandelt und durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Laufmittel CH2Cl2/CH3OH 100/0 bis 98/2) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden aufgefangen, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch sich als Ausbeute 1 g 1,1-Dimethylethyl(A)-4-[[(1,1'-biphenyl)-4-yl]phenylmethyl]-(1,4'-bipiperidin)-1'-carboxylat (Zwischenprodukt 17) ergab.
  • Beispiel A.5
    • a) Eine Dispersion von Natriumhydrid in einem Mineralöl (60 %) (0,22 Mol) wurde unter N2-Strom mit Hexan behandelt, um das Öl zu entfernen, und dann unter N2-Strom in THF (100 ml) gegeben. Ethyl(diethylphosphono)acetat (0,22 Mol) wurde tropfenweise hinzugegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt, bis die Gasentwicklung aufhörte. Bei Raumtemperatur wurde tropfenweise ein Gemisch aus 1,1'-Biphenyl-4-ylphenylmethanon (0,2 Mol) in THF (100 ml) hinzugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, dann 17 Stunden lang gerührt und unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt, in 10 % HCl und Eis ausgegossen und dreimal mit DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit einer gesättigten K2CO3-Lösung, zweimal mit H2O und einmal mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, dann getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/EtOAc/Hexan 1/1/98) gereinigt. Zwei reine Fraktionen wurden aufgefangen, und ihre Lösungsmittel wurden abgedampft. Fraktion 2 wurde aus 2-Propanol auskristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Die Mutterlauge wurde eingedampft und mit Fraktion 1 vereinigt, wodurch sich als Ausbeute 45 g Ethyl-3-[(1,1'-biphenyl)-4-yl]-3-phenyl-2-propenoat (Zwischenprodukt 18) ergaben.
    • b) Ein Gemisch des Zwischenproduktes (18) (0,137 Mol) in Methanol (500 ml) wurde bei Raumtemperatur unter einem Druck von 1 Atm mit Palladium auf Aktivkohle (10 %) (4 g) als Katalysator in Gegenwart einer Lösung von Thiophen in DIPE (1 ml) hydriert. Nach der Aufnahme von Wasserstoff (1 Äquivalent) wurde der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Diese Fraktion wurde aus CH3OH auskristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch sich als Ausbeute 28 g (62 %) (±)-Ethyl-3-[(1,1'-biphenyl)-4-yl]-3-phenylpropenoat (Zwischenprodukt 19) ergaben.
    • c) Lithiumaluminiumhydrid (0,057 Mol) wurde bei Rückflusstemperatur in THF (200 ml) gerührt. Eine Lösung des Zwischenproduktes (19) (0,057 Mol) in THF (300 ml) wurde tropfenweise hinzugegeben, und das resultierende Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden lang gerührt und unter Rückfluss erhitzt, dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser (5 ml) aufgespalten und dann mit 4 N H2SO4 angesäuert. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde auf einem Glasfilter über Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2) gereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden aufgefangen, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch sich als Ausbeute 14 g (±)-γ-Phenyl-(1,1'-biphenyl)-4-propanol (Zwischenprodukt 20) ergaben.
    • d) Ein Gemisch des Zwischenproduktes (20) (0,048 Mol) in DCM (150 ml) und Pyridin (150 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt. Methansulfonylchlorid (0,06 Mol) wurde tropfenweise zugegeben, und das resultierende Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in DCM aufgelöst. Die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2) gereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden aufgefangen, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde unter DIPE zerstoßen, abfiltriert und getrocknet, wodurch sich als Ausbeute 5,5 g (±)-γ-Phenyl-(1,1'-biphenyl)-4-propanolmethansulfonat (Ester) (Zwischenprodukt 21) ergaben.
  • Beispiel A.6
  • Ein Gemisch aus ((1,1'-Biphenyl)-4-yl)phenylmethanon (0,01 Mol) in THF (200 ml) wurde unter N2-Strom bei Raumtemperatur gerührt. Vinylmagnesiumchlorid (0,011 Mol; 1M-Lösung in THF) wurde tropfenweise hinzugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. HCl (150 ml) wurde hinzugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und mit DIPE extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, einmal mit einer gesättigten K2CO3-Lösung, zweimal mit Wasser und einmal mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, dann getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Diese Fraktion wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/Hexan/EtOAc 50/30/20) gereinigt. Zwei reine Fraktionen wurden aufgefangen, und ihre Lösungsmittel wurden abgedampft, wodurch sich als Ausbeute 8,8 g (29 %) 4-(3-Chlor-1-phenyl-1-propenyl)-1,1'-biphenyl (Zwischenprodukt 22) ergaben.
  • Beispiel A.7
    • a) Einem Gemisch aus Magnesium (0,32 Mol) in THF (20 ml) wurde tropfenweise ein Gemisch aus Brombenzol (0,3 Mol) in THF (300 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang gerührt und zum Rückfluss erhitzt. Ein Gemisch von 4-Biphenylcarboxaldehyd (0,3 Mol) in THF (500 ml) wurde tropfenweise hinzugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang gerührt und zum Rückfluss erhitzt, abgekühlt, bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, in eine gesättigte NH4Cl-Lösung ausgegossen und mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, dreimal gewaschen, getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in Hexan zerstoßen, abfiltriert und auf einem Glasfilter über Kieselgel (Laufmittel: 100 % CH2Cl2) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden aufgefangen, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in DIPE zerstoßen, abgefiltert und getrocknet, wodurch sich als Ausbeute 31 g (±)-α-Phenyl-(1,1'-biphenyl)-4-methanol (Zwischenprodukt 23) ergaben.
    • b) Ein Gemisch des Zwischenproduktes (23) (0,08 Mol) in Salzsäure (50 ml) and DCM (200 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, gewaschen, getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus Hexan auskristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch sich als Ausbeute 20 g (±)-4-(Chlorphenylmethyl)-1,1'-biphenyl (Zwischenprodukt 24) ergaben.
  • Beispiel A.8
  • Das Zwischenprodukt (16) wurde in die freie Base umgewandelt und mit Acrylnitril (0,02 Mol) in Methanol (50 ml) über Nacht gerührt und unter Rückfluss erhitzt. Acrylnitril (0,09 Mol) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt und unter Rückfluss erhitzt. K2CO3 wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang gerührt und unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in DCM aufgelöst.
  • Die organische Lösung wurde gewaschen, getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 98/2) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden aufgefangen, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus 2-Propanol auskristallisiert. Der Niederschlag wurde abgefiltert und getrocknet, wodurch sich 1,8 g (A)-4-[([1,1'-Biphenyl]-4-yl)phenylmethyl]-1-piperidinpropannitril (Zwischenprodukt 25, [α]D 20 = –8,29° (c = 24,73 mg/5 ml in DMF), Fp. 106 °C). Analog, aber ausgehend vom Zwischenprodukt (26), wurde (B)-4-[([1,1'-Biphenyl]-4-yl)phenylmethyl]-1-piperidinpropannitril (Zwischenprodukt 27, [α]D 20 = +8,23° (c = 24,923 mg/5 ml in DMF), Fp. 92 °C) hergestellt.
  • B. Zubereitung der fertigen Verbindungen
  • Beispiel B.1
  • Ein Gemisch des Zwischenproduktes (2) (0,06 Mol) in Bromwasserstoffsäure (48 %) (250 ml) wurde 4 Stunden lang gerührt und unter Rückfluss erhitzt und dann abgekühlt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch sich eine Produktausbeute von 25,2 g ergaben. Ein Teil dieser Fraktion (5 g) wurde in die freie Base umgewandelt und durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 95/5) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden aufgefangen, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in 2-Propanol aufgelöst und aus 2-Propanol/HCl in das Salzsäuresalz (1:2) umgewandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch sich als Ausbeute 4,2 g 4-[[(1,1'-Biphenyl)-4-yl]-(4-fluorphenyl)methylen]-(1,4'-bipiperidin)dihydrochlorid-2-propanolat (1:1) (Zusammensetzung 2) ergaben.
  • Beispiel B.2
  • Ein Gemisch aus dem Zwischenprodukt (8) (0,051 Mol) und Kaliumhydroxid (40 g) in 2-Propanol (400 ml) wurde 5 Stunden lang gerührt und unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in H2O (500 ml) aufgelöst und dreimal mit DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit NH4Cl (10 %), zweimal mit H2O und einmal mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, dann getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch sich als Ausbeute 19 g (87 %) 4-[[4'-Fluor-(1,1'-biphenyl)-4-yl]phenylmethylen]-(1,4'-bipiperidin) (Zusammensetzung 4) ergaben.
  • Beispiel B.3
  • Ein Gemisch der Verbindung (4) (0,029 Mol) in Essigsäure (250 ml) wurde bei 20 °C mit Palladium auf Aktivkohle (2 g) als Katalysator hydriert. Nach der Aufnahme von Wasserstoff (1 Äq.) wurde der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Eine gesättigte K2CO3-Lösung (100 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde dreimal mit DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit H2O und einmal mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Diese Fraktion wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5) gereinigt. Zwei reine Fraktionen wurden aufgefangen, und ihre Lösungsmittel wurden abgedampft, wodurch sich als Ausbeute 3,5 g der Fraktion 1 und 3,5 g der Fraktion 2 ergaben. Fraktion 2 wurde aus 2-Propanol/HCl in das Salzsäuresalz (1:2) umgewandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch sich (±)-4-[[4'-Fluor-(1,1'-biphenyl)-4-yl]phenylmethyl]-(1,4'-bipiperidin)dihydrochlorid-Monohydrat (Zusammensetzung 7) ergab.
  • Beispiel B.4
  • Ein Gemisch aus Ethyl-4-[[(1,1'-biphenyl)-4-yl)phenylmethylen]-(1,4'-bipiperidin)-1'-carboxylat (0,0083 Mol) in Methanol (150 ml) wurde mit Palladium auf Aktivkohle (10 %, 2 g) als Katalysator hydriert. Nach der Aufnahme von Wasserstoff (1 Äquivalent) wurde der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Dem Rückstand wurde ein Gemisch aus Kaliumhydroxid (20 g) in 2-Propanol (200 ml) hinzugegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden lang gerührt und unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in DCM (500 ml) aufgelöst. Das Gemisch wurde dreimal mit H2O und einmal mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit 2-Propanol/HCl in das Salzsäuresalz (1:2) umgewandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch sich als Ausbeute 2,7 g (69,7 %) (±)-4-[[(1,1'-biphenyl)-4-yl]phenylmethyl]-(1,4'-bipiperidin)dihydrochlorid-Monohydrat (Zusammensetzung 20) ergaben.
  • Beispiel B.5
  • Palladium oder Platin auf Aktivkohle (0,100 g als Katalysator) wurden unter einer N2-Atmosphäre in Methanol (2 ml) gerührt. Eine Lösung von Thiophen in Methanol (1 ml) wurde hinzugegeben. Kaliumacetat (0,100 g) wurde hinzugegeben. Butanal (0,100 g, ± 0,0003 Mol) wurde hinzugegeben. Verbindung (20) (0,0003 Mol) in Methanol (3 ml) wurde hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde über das Wochenende bei 50 °C hydriert. Nach der Aufnahme von Wasserstoff (1 Äquivalent) wurde der Katalysator abfiltriert. Die gewünschte Verbindung wurde isoliert und durch Hochleistungs-Flüssigchromatographie über einer Prochrom-D.A.C.-Säule (Innendurchmesser 5 cm) mit Kromasil Spherical Silica Si60 (100 g, 5 μm; Laufmittelgradient: CH2Cl2/(CH2Cl2/CH3OH 9/1)/CH3OH (0 min) 100/0/0, (10,31 min) 0/100/0, (10,32 min) 50/0/50, (13,02 min) 0/0/100, (13,33 bis 18,32 min) 100/0/0) gereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden aufgefangen, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch sich eine Ausbeute von 0,040 g (±)-4-[[1,1'-Biphenyl)-4-yl]phenylmethyl]-1'-butyl-(1,4'-bipiperidin) (Zusammensetzung 14) ergab.
  • Beispiel B.6
  • Eine Gemisch aus dem Zwischenprodukt (21) (0,00027 Mol), N,N,N'-Trimethyl-1,3-Propandiamin (0,100 g) und Natriumcarbonat (0,100 g) in N,N-Dimethylformamid (1 ml) wurde über Nacht bei 90 °C gerührt. Die gewünschte Verbindung wurde isoliert und durch Hochleistungs-Flüssigchromatographie über Hyperprep 'BDS' HS C18 (55 g, 8 μm, 100 Å; Laufmittelgradient: [(0,5 % NH4OAC in H2O)/CH3CN 90/10]/CH3OH/CH3CN (0 min) 75/25/0, (10,31 min) 0/50/50, (16,32 min) 0/0/100, (16,33 min bis Ende) 75/25/0) gereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden aufgefangen, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch sich eine Ausbeute von 0,020 g (±)-N-[3-[(1,1'-Biphenyl)-4-yl]-3-phenylpropyl]-N,N',N'-trimethylpropandiamin (Zusammensetzung 38) ergab.
  • Beispiel B.7
  • Ein Gemisch aus N,N'-Dimethyl-N-[(3-methylamino)propyl]-1,3-propandiamin (0,0248 Mol) in DMF (75 ml) wurde bei 60 °C gerührt. Ein Gemisch des Zwischenproduktes (24) (0,01 Mol) in DMF (75 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde 6 Stunden lang bei 60 °C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. H2O (100 ml) wurde hinzugegeben, und das Gemisch wurde dreimal mit DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit H2O und einmal mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, dann getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch HPLC über Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH/(CH3OH/NH3) 92/4/4) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden aufgefangen, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit 2-Propanol/HCl in das Salzsäuresalz (1:3) umgewandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch sich (±)-N-[[(1,1'-Biphenyl)-4-yl]phenylmethyl]-N,N'-dimethyl-N'-[3-(methylamino)propyl]-1,3-propandiamintrihydrochlorid (Zusammensetzung 52) ergab.
  • Beispiel B.8
  • Die Grignard-Reaktion wurde mit Magnesium (0,08 Mol) und einigen ml eines Gemisches aus 4-Brombiphenyl (0,08 Mol) in THF (150 ml) begonnen. Dann wurde der Rest des Gemisches aus 4-Brombiphenyl in THF tropfenweise zugegeben. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang gerührt und unter Rückfluss erhitzt und dann abgekühlt. In Diethylether (50 ml) aufgelöstes 1-(2,4-Dichlorphenyl)-3-[4-[2-(dimethylamino)ethyl]-1-piperidinyl]-1-propanondihydrochlorid (0,023 Mol) wurde tropfenweise hinzugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang gerührt und unter Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt, mit NH4Cl 10 % aufgespalten und gerührt. Eine verdünnte wässrige HCl-Lösung wurde hinzugegeben. Das Gemisch wurde für eine Weile gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit H2O gewaschen, getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde mit HCl/2-Propanol getränkt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und aus CH3OH und Diethylether auskristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch sich eine Ausbeute von 1,05 g (7,8 %) (±)-α-[(1,1'-Biphenyl)-4-yl]-α-(2,4-dichlorphenyl)-4-[2-(dimethylamino)ethyl]-1-piperidinpropanoldihydrochlorid (Zusammensetzung 34) ergab.
  • Beispiel B.9
  • Ein Gemisch aus (±)-N-[3-([1,1'-Biphenyl)-4-yl)-3-phenylpropyl]-N'-methyl-N'-(phenylmethyl)-1,2-ethandiamin (0,006 Mol) in Methanol (150 ml) wurde bei Raumtemperatur mit Palladium auf Kohlenstoff (10 %, 1 g) als Katalysator hydriert. Nach der Aufnahme von Wasserstoff (1 Äquivalent) wurde der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde eingedampft, wodurch sich ein Rückstand ergab, der mit HCl/2-Propanol in das Salzsäuresalz (1:2) umgewandelt wurde, was zu einer Ausbeute von 2,76 g (±)-N-[3-([1,1'-Biphenyl)-4-yl)-3-phenylpropyl]-N'-methyl-l,2-ethandiamindihydrochlorid (Zusammensetzung 56) führte.
  • Beispiel B.10
  • Ein Gemisch des Zwischenproduktes (25) (0,003 Mol) in einem Gemisch aus Methanol, welches mit NH3 (200 ml) gesättigt ist, wurde über Nacht bei 20 °C mit Raney-Ni (1 g) als Katalysator hydriert. Nach der Aufnahme von Wasserstoff (2 Äquivalente) wurde der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in 2-Propanol aufgelöst und mit 2-Propanol/HCl in das Salzsäuresalz (1:2) umgewandelt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in Diethylether zerstoßen, abfiltriert und getrocknet, wodurch sich als Ausbeute 1,4 g (A)-4-[([1,1'-Biphenyl]-4-yl)phenylmethyl]-1-piperidinpropanamindihydrochlorid-Tetrahydrat (Zusammensetzung 78) ergaben.
  • In Tabelle F-1 bis F-5 sind die Verbindungen aufgelistet, die nach einem der obigen Beispiele hergestellt wurden. In den Tabellen wurden die folgenden Abkürzungen verwendet: .C4H6O5 steht für das 2-Hydroxybutandisäure-Salz (Äpfelsäuresalz), .C2H2O4 steht für das Ethandioat-Salz, .C4H6O4 steht für das Butandioat-Salz, .C4H6O6 steht für das [R-(R*,R*)]-2,3-Dihydroxybutandisäure-Salz (L-Weinsäure-Salz), .(E)-C4H4O4 steht für das (E)-2-Butendisäure-Salz (Fumarsäuresalz), .(Z)-C4H4O4 steht für das (Z)-2-Butendisäure-Salz (Maleinsäuresalz), .C6H8O7 steht für das 2-Hydroxy-1,2,3-propantricarboxylat (Zitronensäuresalz), und .BIT steht für das 1,2-Benzisothiazolin-3-on-Salz. Tabelle F-1
    Figure 00480001
    Figure 00490001
    • D.B.: Direkte Bindung
  • Tabelle F-2
    Figure 00490002
  • Figure 00500001
  • Tabelle F-3
    Figure 00500002
  • Figure 00510001
  • Figure 00520001
  • Tabelle F-4
    Figure 00520002
  • Figure 00530001
  • Tabelle F.5
    Figure 00530002
  • Figure 00540001
  • C. Biologische Proben
  • C.1 Primäres Bakterien-Screening
  • Die Stammlösungen mit den Testverbindungen wurden in Multititerplatten pipettiert und mit einem warmen Tryptose-Nährflüssigkeits-Agar (2,6 %) vermischt, um eine Testverbindungskonzentration von 500 μMol zu erreichen. Man ließ das Medium abkühlen, danach wurde es mit den Bakterien geimpft. Die Vertiefungen wurden in einen Inkubator gegeben, welcher 27 °C und eine relative Luftfeuchtigkeit von 70 % aufwies. Nach einem ausreichenden Wachstum der unbehandelten Kulturen wurde der Test ausgewertet.
  • Testbakterien:
    • Pseudomonas aeruginosa
    • Escherichia coli
  • Bewertungssystem:
    • 3: Vollständige Verhinderung des Bakterienwachstums
    • 2: Bakterienwachstum teilweise kontrolliert
    • 1: Bakterienwachstum mit dem unbehandelten vergleichbar
  • Tabelle C.1
    Figure 00550001
  • Figure 00560001
  • C.2 Sekundäres Bakterien-Screening
  • Eine Anzahl von Verbindungen der Formel (I) wurde in einem zweiten Screening auch gegen eine breite Vielfalt von Bakterien untersucht. Die Testbedingungen waren dieselben, wie im biologischen Beispiel C.1 beschrieben. Die Konzentration der Testverbindung betrug ebenfalls 500 μMol, und das angewendete Bewertungssystem war auch dasselbe.
  • Testbakterien:
    Figure 00560002
  • Figure 00570001
  • Tabelle C.2
    Figure 00570002
  • Figure 00580001
  • C.3 Screening gegen Hefen
  • Eine Anzahl von Verbindungen der Formel (I) wurde auch in einem Screening gegen bestimmte Hefen untersucht. Die Testbedingungen waren dieselben, wie im biologischen Beispiel C.1 beschrieben. Die Konzentration der Testverbindung betrug ebenfalls 500 μMol, und das angewendete Bewertungssystem war auch dasselbe.
  • Testhefe:
    • Debaryomyces hansenii (19)
    • Rhodotorula rubra (20)
    • Sporobolomyces roseus (21)
  • Tabelle C.3
    Figure 00580002
  • C.4 Synergistischer Effekt in Kombinationen mit BIT
  • Die biozide Aktivität gegen Bakterien-/Hefe-Wachstum wurde mit der Giftplattenanalyse ermittelt. Um die benötigten Konzentrationen der Testverbindung zu erhalten, wurden errechnete Mengen der Stammlösungen (DMSO) in Multititerplatten pipettiert. Tryptose-Agar (außer für Rhodotorula: PDA) wurde aseptisch zugegeben, und durch Schütteln wurde eine einheitliche Verteilung erhalten. Jede Platte wurde mit einer Bakterien-/Hefe-Suspension geimpft. Nach der Inkubation bei 27 °C und 70 % relativer Luftfeuchtigkeit für eine ausreichende Zeit, um ein vollständiges Wachstum der Vergleichsproben zu ermöglichen, wurde die prozentuale Aktivität im Vergleich zur Vergleichsprobe ausgewertet.
  • Eine mögliche Synergie wurde unter Anwendung von Limpels Formel (Richter, D.L., Pestic. Sci. 1987, 19: 309 bis 315) untersucht:
    Figure 00590001
    wobei EC für die erwartete additive Reaktion oder die berechnete Aktivität steht, X für das beobachtete prozentuale Vergleichsbeispiel steht, wenn Verbindung A allein angewendet wird, und Y für das beobachtete prozentuale Vergleichsbeispiel steht, wenn Verbindung B allein angewendet wird. Es wird angenommen, dass eine Synergie auftritt, wenn die beobachtete Wirkung oder die gemessene Aktivität einer Kombination beider Verbindungen größer ist als der entsprechende EC-Wert.
  • In den folgenden Tabellen C.4 bis C.6 sind die gemessenen und berechneten Aktivitäten von BIT und den Verbindungen 20, 42 und 40 aufgezählt, wenn sie als einzelne Testverbindung oder als Kombination gegen Rhodotorula rubra oder Cellulomonas flavigena getestet werden. BIT (1,2-Benzisothiazol-3(2H)-on) ist ein wohlbekanntes Bakterizid und wurde in einer Konzentration von 25 und 50 μMol getestet. Die Verbindungen 20, 40 und 42 wurden in einer Konzentration von 25, 50 und 75 μMol getestet. Wenn ein synergistischer Effekt beobachtet wurde, sind die „gemessene" und die „berechnete" Aktivität fettgedruckt angegeben.
  • Tabelle C.4:
  • Prozentuale Aktivität von BIT, Verbindung 20 und deren Kombination (Konzentration von BIT und Zus. Nr. 20 ausgedrückt in μMol)
    Figure 00600001
  • Tabelle C.5
  • Prozentuale Aktivität von BIT, Verbindung 42 und deren Kombination (Konzentration von BIT und Zus. Nr. 42 ausgedrückt in μMol)
    Figure 00610001
  • Tabelle C.6
  • Prozentuale Aktivität von BIT, Verbindung 40 und deren Kombination (Konzentration von BIT und Zus. Nr. 40 ausgedrückt in μMol)
    Figure 00610002
  • Figure 00620001
  • In den folgenden Tabellen C.7 bis C.8 sind die gemessenen und berechneten Aktivitäten von BAC und den Verbindungen 20, 42 und 40 aufgezählt, wenn sie als einzelne Testverbindung oder als Kombination gegen Providencia rettgeri getestet werden. BAC (Benzalkoniumchlorid) ist ein wohlbekanntes Bakterizid und wurde in einer Konzentration von 40 und 80 μMol getestet. Die Verbindungen 20, 40 und 42 wurden in einer Konzentration von 10, 20, 40, 80 und 160 μMol getestet. Wenn ein synergistischer Effekt beobachtet wurde, sind die „gemessene" und die „berechnete" Aktivität fettgedruckt angegeben.
  • Tabelle C.7
  • Prozentuale Aktivität von BAC, Verbindung 20 oder Verbindung 40 und deren Kombination (Konzentration von BAC und Zus. Nr. 20 oder 40 ausgedrückt in μMol)
    Figure 00620002
  • Figure 00630001
  • Tabelle C.8
  • Prozentuale Aktivität von BAC, Verbindung 42 und deren Kombination (Konzentration von BAC und Zus. Nr. 42 ausgedrückt in μMol)
    Figure 00630002
  • Figure 00640001

Claims (14)

  1. Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00650001
    deren stereochemisch isomere Form, deren Säure- und Basenadditionssalze, deren N-Oxide und deren quaternäre Methylammoniumderivate, wobei die gestrichelte Linie für eine gegebenenfalls vorhandene Verbindung steht; X fehlt, wenn die gestrichelte Linie für eine Verbindung steht, oder X für Wasserstoff oder Hydroxy steht, wenn die gestrichelte Linie nicht für eine Bindung steht; R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkyloxy, Nitro, Amino, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-6-Alkylcarbonyl, Hydroxycarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Aminocarbonyl, di(C1-4-Alkyl)aminocarbonyl, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, di(C1-4-Alkyl)aminosulfonyl und -SO3H; R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkyloxy, Nitro, Amino, Cyano, Trifluormethyl und Trifluormethoxy; R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkyloxy, Nitro, Amino, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-6-Alkylcarbonyl, Hydroxycarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Aminocarbonyl, di(C1-4- Alkyl)aminocarbonyl, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, di(C1-4-Alkyl)aminosulfonyl und -SO3H; -----L für ein Rest der Formel
    Figure 00660001
    steht; wobei A1 für eine direkte Bindung oder C1-6-Alkandiyl steht; A2 für C2-6-Alkandiyl steht; R7 für Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Phenyl oder Benzyl steht; R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Amino-C1-6-alkyl oder mono- oder di(C1-4-Alkyl)amino-C1-6-alkyl stehen; R10 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Amino-C1-6-alkyl oder mono- oder di(C1-4-Alkyl)amino-C1-6-alkyl steht; und R11 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Amino, Amino-C1-6-alkyl oder mono- oder di(C1-4-Alkyl)amino-C1-6-alkyl steht; mit der Maßgabe, daß α-[1,1'-Biphenyl]-4-yl-α-phenyl-1-piperidinpropanol ausgenommen ist.
  2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei L für einen Rest der Formel (a-1), (a-2), (a-3), (a-5), (a-7), (a-8) oder (a-10) steht, wobei R10 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder di(C1-4-Alkyl)amino-C1-6-alkyl steht.
  3. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei L für einen Rest der Formel (a-3) oder (a-9) steht, wobei R11 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Amino, Amino-C1-6-alkyl oder di(C1-4-Alkyl)amino-C1-6-alkyl steht.
  4. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei L für einen Rest der Formel (a-4) oder (a-6) steht, wobei R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder Amino-C1-6-alkyl stehen.
  5. Verbindungen nach Anspruch 1, bei denen es sich um 4-[[(1,1'-Biphenyl)-4-yl]phenylmethyl](1,4'-bipiperidin), 4-[[(1,1'-Biphenyl)-4-yl]phenylmethyl]-1-piperidinpropanamin, N-[3[(1,1'-Biphenyl)-4-yl]-3-phenylpropyl-1,3-propandiamin und deren Säure- und Basenadditionssalze, deren stereoisomere Formen, deren N-Oxide und deren quaternäre Methylammoniumderivate handelt.
  6. Verbindungen nach Anspruch 5, wobei es sich bei den Säureadditionssalzen um 1,2-Benzisothiazolon-(BIT-)Salze handelt.
  7. Biozide Zusammensetzung, enthaltend einen oder mehrere inerte Träger und, falls gewünscht, weitere Adjuvantien, und als Wirkstoff eine biozidwirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6.
  8. Biozide Zusammensetzung nach Anspruch 7, weiterhin enthaltend einen oder mehrere andere Wirkstoffe ausgewählt aus Bakteriziden, Fungiziden, Insektiziden, Akariziden, Nematiziden und Herbiziden.
  9. Verfahren zur Herstellung einer bioziden Zusammensetzung nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffe innig mit dem Träger gemischt werden.
  10. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Bekämpfung von Mikroorganismen.
  11. Verfahren zur Bekämpfung von Mikroorganismen durch Ausbringen einer oder mehrerer Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6 auf die Mikroorganismen.
  12. Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 und einen weiteren Wirkstoff in Mengen, bei denen eine synergistische Wirkung erzielt wird, und einen Träger.
  13. Zusammensetzung nach Anspruch 12, wobei es sich bei dem weiteren Wirkstoff um ein Fungizid oder ein Bakterizid handelt.
  14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), bei dem man a) ein metallorganisches Derivat eines Zwischenprodukts der Formel (II), in dem Halo' für Chlor, Brom oder Iod steht, mit einem Zwischenprodukt der Formel (III) umsetzt und so Verbindungen der Formel (I-a) erhält, die als Verbindungen der Formel (I) definiert sind, in denen X für Hydroxy steht und die gestrichelte Linie nicht für eine Bindung steht; oder
    Figure 00680001
    b) ein Zwischenprodukt der Formel (V) mit einem Zwischenprodukt der Formel (IV) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel und gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base N-alkyliert und so Verbindungen der Formel (I-c-1) erhält, die als Verbindungen der Formel (I) definiert sind, in denen X für Wasserstoff steht und die gestrichelte Linie nicht für eine Bindung steht und L1 für einen Rest der Formel (a-2), (a-3), (a-6) bis (a-10) steht, wobei A1 für eine direkte Bindung steht; oder
    Figure 00690001
    c) ein Zwischenprodukt der Formel (IV) mit einem Zwischenprodukt der Formel (VII) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel umsetzt und so Verbindungen der Formel (I-d) erhält, die als Verbindungen der Formel (I) definiert sind, in denen L2 für einen Rest der Formel (a-6) bis (a-10) steht, wobei A1 für C1-6-Alkandiyl steht; oder
    Figure 00690002
    das Zwischenprodukt der Formel (VII) eine der folgenden Strukturen aufweist:
    Figure 00700001
    wobei die Reste L, R1 bis R10 in den obigen Reaktionsschemata wie in Anspruch 1 definiert sind und W für eine geeignete Abgangsgruppe steht; d) oder Verbindungen der Formel (I) durch an sich bekannte Transformationsreaktionen ineinander umwandelt oder, falls gewünscht, eine Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz oder umgekehrt ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel (I) mit Alkali in eine freie Basenform umwandelt und, falls gewünscht, stereochemisch isomere Formen davon herstellt.
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