JP2002510677A - 殺生物性ベンジルビフェニル誘導体 - Google Patents

殺生物性ベンジルビフェニル誘導体

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Janssen Pharmaceutica NV
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Abstract

(57)【要約】 本発明は式（I）の化合物、それらの立体化学的異性体、それらの酸または塩基付加塩、それらのN-オキシド、またはそれらの第四級アンモニウム誘導体、式中、点線は自由に選択される結合であり；Ｘは、点線が結合を表す時には直接結合であるか、またはＸは、点線が結合を表わさない時は水素もしくはヒドロキシであり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5およびＲ6は、各々が独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ、-SO3H等から選択され；Ｒ3およびＲ4は、各々が独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシから選択され；---Ｌは式(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)、(a-5)、(a-6)、(a-7)、(a-8)、(a-9)、(a-10)の基であり；式中、Ａ1は直接結合またはＣ1-6アルカンジイルであり；Ａ2はＣ2-6アルカンジイルであり；そしてＲ7〜Ｒ11は水素、Ｃ1 -6アルキル、アミノ-Ｃ1-6アルキル等であり；殺生物特性を有し；それらの製造、それらの含む組成物およびそれらの殺生物剤としての使用に関する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、殺生物特性を有する式（I）の新規化合物に関する。さらに本発明 は、そのような新規化合物の製造法、該新規化合物を含んで成る組成物、ならび
に材料および植物保護の応用のための殺生物剤としての使用に関する。
【０００２】 微生物は極めて有用であり、そして例えばアルコール発酵、チーズの熟成、パ
ンの焼成、ペニシリンの製造、廃水の精製、バイオガスの生産等の工程に不可欠
である。しかし微生物はまた、感染性疾患を生じることにより、有毒または発癌
性代謝産物の形成により、そして価値ある材料を攻撃することにより、生産工程
を乱すことにより、または製品の品質を損なうことにより有害または高度に危険
でもある。
【０００３】 殺生物剤は微生物を殺し、または微生物の増殖を抑制することができる広く、
しかも多様な化合物の群である。殺生物剤は殺バクテリア剤、殺菌・殺カビ剤、
殺藻剤、殺虫剤、殺ダニ剤、駆除剤、除草剤等に分類することができる。よく知
られた殺生物剤は、例えばホルムアルデヒド放出化合物、フェノール誘導体、サ
リチルアニリド、カルバニリドおよび四級アンモニウム塩である。殺生物剤の広
範囲な概説は、Wilfried Paulusによる「材料の保護のための殺微生物剤（Micro biocides for the protection of materials )」、Chapman & Hall、第１版、1993
年に与えられている。
【０００４】 殺生物剤の重要な群は、殺バクテリア剤である。バクテリアはいたるところに
存在するので、それらの破壊的活性（生物劣化）は基本的には避けることができ
ない。にもかかわらず材料は、バクテリアを殺すか、またはそれらの発生を抑制
することにより、関連する部位でバクテリアの増殖を防止する化合物により保護
することができる。
【０００５】 本発明は、予期せぬ殺生物活性を有する式（I）の新規化合物を提供する。特 に、式（I）の化合物は殺バクテリア活性を有する。
【０００６】 構造的に関連する殺菌・殺カビ活性を有する化合物は、1987年4月29日に公開 された欧州特許出願公開第0,219,756号明細書に記載された。
【０００７】 本発明の化合物はＬ部分の性質により従来技術の化合物とは異なる。
【０００８】 本発明は、式（I）
【０００９】
【化７】
【００１０】 の化合物、それらの立体化学的異性体、それらの酸または塩基付加塩、それらの
N-オキシド、またはそれらの第四級アンモニウム誘導体に関し、 式中、 点線は任意の結合であり； Ｘは、点線が結合を表す時には直接結合であるか、または Ｘは、点線が結合を表わさない時は水素もしくはヒドロキシであり； Ｒ1およびＲ2は、各々が独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、 Ｃ1-4アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフ ルオロメトキシ、Ｃ1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6アル
キルオキシカルボニル、アミノカルボニル、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボ ニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニ
ル、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニルまたは-SO3Hから選択され； Ｒ3およびＲ4は、各々が独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、 Ｃ1-4アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチルもしくは トリフルオロメトキシから選択され； Ｒ5およびＲ6は、各々が独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、 Ｃ1-4アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフ ルオロメトキシ、Ｃ1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6アル
キルオキシカルボニル、アミノカルボニル、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボ ニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニ
ル、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニルまたは-SO3Hから選択され； ---Ｌは、式
【００１１】
【化８】
【００１２】 の基であり、 ここにおいて、 Ａ1は、直接結合またはＣ1-6アルカンジイルであり； Ａ2は、Ｃ2-6アルカンジイルであり； Ｒ7は、水素、Ｃ1-4アルキル、フェニルもしくはべンジルであり； Ｒ8およびＲ9は、各々が独立して水素、Ｃ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル
、またはモノ-もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-6アルキルであり; Ｒ10は、水素、Ｃ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、またはモノ-もしくは ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-6アルキルであり;そして Ｒ11は、水素、Ｃ1-6アルキル、アミノ、アミノＣ1-6アルキル、またはモノ- もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-6アルキルである。
【００１３】 前述の定義で使用するように、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード
の総称であり；Ｃ1-4アルキルは、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、1
-メチル-エチル、2-メチルプロピル等のような直鎖および分枝鎖の１〜４個の炭
素原子を有する飽和炭化水素基と定義し；Ｃ1-6アルキルはＣ1-4アルキル、およ
び例えば2-メチル-ブチル、ペンチル、ヘキシル等のような５もしくは６個の炭 素原子を有するそれらのより高級同族体を含むことを意味し；Ｃ1-6アルカンジ イルは、例えばメチレン、1,2-エタンジイル、1,3-プロパンジイル、1,4-ブタン
ジイル、1,5-ペンタンジイル、1,6-ヘキサンジイルおよびそれらの分枝異性体の
ような１〜６個の炭素原子を含有する二価の直鎖もしくは分枝鎖炭化水素基と定
義し；Ｃ2-6アルカンジイルは、例えば1,2-エタンジイル、1,3-プロパンジイル 、1,4-ブタンジイル、1,5-ペンタンジイル、1,6-ヘキサンジイルおよびそれらの
分枝異性体のような２〜６個の炭素原子を含有する二価の直鎖もしくは分枝鎖炭
化水素基と定義する。
【００１４】 これまでに使用した用語「立体異性体」は、式（I）の化合物が有することが できるすべての可能な異性体と定義する。特に言及または指示しない限り、化合
物の化学的命名はすべての可能な立体化学的な異性体の混合物を表し、該混合物
は基本的な分子構造のすべてのジアステレオマーおよび鏡像異性体を含む。より
詳細には、立体中心はR-またはS-配置を有することができ；二価の環式（部分的
）飽和基上の置換基にシス−またはトランス−配置のいずれかを有することがで
きる。二重結合を含む化合物は、E-またはZ-立体化学を該二重結合で有すること
ができる。式（I）の化合物の立体化学的な異性体は、明らかに本発明の範囲に 包含する。
【００１５】 本発明は、式（I）の化合物がアミン、アルカリ金属塩基およびアルカリ土類 金属塩基または第四級アンモニウム塩基のような有機もしくは無機塩基と、ある
いは鉱酸、スルホン酸、カルボン酸または酸を含有するリンのような有機もしく
は無機酸と形成できる塩も含んで成る。
【００１６】 塩を形成する鉱酸の例は、弗化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫
酸、硝酸、塩素酸、過塩素酸またはリン酸である。塩を形成するスルホン酸は、
トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸またはトリフルオ
ロメタンスルホン酸である。塩を形成するカルボン酸は、ギ酸、酢酸、プロピオ
ン酸、ブタン酸等である。塩を形成するジカルボン酸は、蓚酸、マロン酸、琥珀
酸、グルタル酸等である。塩を形成するヒドロキシ酸は、グリコール酸、乳酸、
リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、マンデル酸等である。他の塩を形成するカルボン
酸は、トリフルオロ酢酸、安息香酸、クロロ酢酸、フタル酸、マレイン酸および
マロン酸である。酸を含有するリンは、種々のリン酸、ホスホン酸およびホスフ
ィン酸である。
【００１７】 特に酸付加塩は、式（I）の化合物の塩基形を例えば1,2-ベンズイソチアゾロ ン（BIT）、5-クロロ-1,2-ベンズイソチアゾロン、6-クロロ-1,2-ベンズイソチ アゾロン、5-フルオロ-1,2-ベンズイソチアゾロン、5-メチル-3(2H)-イソチアゾ
ロンまたは4-ブロモ-5-メチル-3-イソチアゾロールのような適当な酸性の殺生物
剤で処理することにより得られる酸付加塩である。このような付加塩は、(1:1) 、(1:2)、(1:3)、(2:1)、(3:1)、(2:3)等のような種々の化学量論量を有するこ とができる。
【００１８】 好適な塩を形成するアルカリ金属水酸化物およびアルカリ土類金属水酸化物は
、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウムの水酸化物
、最も好ましくはナトリウムまたはカリウムの水酸化物である。適当な塩を形成
するアミンの例は、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピ
ルアミン、４種のブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエ
タノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ-n-ブチルアミ ン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリ
ンのような第１、第２および第３級脂肪族および芳香族アミンである。好適なア
ミンは、エチルアミン、プロピルアミン、ジエチルアミンまたはトリエチルアミ
ンであり、イソプロピルアミン、ジエタノールアミンおよび1,4-ジアザビシクロ
[2.2.2]オクタンが最も好適である。第４級アンモニウム塩基の例は、一般にハ ロアンモニウム塩のカチオン、例えばテトラメチルアンモニウムカチオン、トリ
メチルベンジルアンモニウムカチオン、トリエチルベンジルアンモニウムカチオ
ンおよびまたアンモニウムカチオンである。
【００１９】 また塩の形態という用語は、式（I）の化合物が形成できる金属錯体を含んで 成る。上述の金属錯体は、式（I）の化合物と１種以上の有機もしくは無機金属 塩（１つまたは複数）との間で形成される錯体から成る。該有機もしくは無機塩
の例は、周期系の第２族の金属、例えばマグネシウムもしくはカルシウム塩、第
３もしくは第４族、例えばアルミニウム、スズ、鉛ならびに周期系の第１から第
８遷移族、例えばクロム、マグネシウム、鉄、コバルト、ニッケル、銅、亜鉛等
の金属のハロゲニド、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩
、トリクロロ酢酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、スルホン酸塩、例えばメチル
スルホン酸塩、4-メチルフェニルスルホン酸塩、サリチル酸塩、安息香酸塩等を
含んで成る。好適なのは第４周期の遷移元素に属する金属である。この金属はそ
れらの可能な原子価で存在することができる。金属イオンはそれらの可能な原子
価で存在することができ、最も好適な金属である銅は、その二価の状態Cu(II)で
最も有利に使用される。適当な銅化合物は、銅の硫酸塩、酢酸塩、水酸化物、酸
化物、ホウ酸塩、弗化物、そして特に炭酸水酸化銅Cu(OH)2CuCO3である。錯体は
単−または多核であることができ、それらはリガンドとして１以上の有機分子の
部分を含んでよい。
【００２０】 また上記に使用した酸付加塩という用語は、式（I）の化合物ならびにそれら の塩が形成することができる溶媒和物を含んで成る。そのような溶媒和物は、例
えば水和物およびアルコラート等である。
【００２１】 興味深い化合物の群は、１以上の以下の規定を適用した式（I）の化合物から 成る： ａ）Ｒ1およびＲ2は、各々が独立して水素、ハロまたは-SO3Hから選択され： ｂ）Ｒ3およびＲ4は、水素であり： ｃ）Ｒ5およびＲ6は、各々が独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル 、Ｃ1-4アルコキシまたは-SO3Hから選択され： ｄ）Ｒ7は、水素またはＣ1-4アルキルであり： ｅ）Ｒ8およびＲ9は、各々が独立して水素、Ｃ1-4アルキルまたはアミノＣ1-6ア
ルキルであり： ｆ）Ｒ10は、水素、Ｃ1-6アルキルまたはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-6アル キルであり： ｇ）Ｒ11は、水素、Ｃ1-6アルキル、アミノ、アミノＣ1-6アルキルまたは ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-6アルキルであり： ｈ）Ａ1は、直接結合またはＣ2-4アルカンジイルであり： ｇ）Ａ2は、Ｃ2-4アルカンジイルである。
【００２２】 より興味深い化合物は、Ｌが式(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-5)、(a-7)、(a-8)ま
たは(a-10)の基であり、ここでＲ10が水素、Ｃ1-6アルキルまたはジ（Ｃ1-4アル
キル）アミノＣ1-6アルキルである式（I）の化合物である。
【００２３】 他のより興味深い化合物は、Ｌが式(a-3)または(a-9)の基であり、ここでＲ11 が水素、Ｃ1-6アルキル、アミノ、アミノＣ1-6アルキルまたはジ（Ｃ1-4アルキ ル）アミノＣ1-6アルキルである式（I）の化合物である。
【００２４】 またさらに興味深い化合物は、Ｌが式(a-4)または(a-6)の基であり、ここで Ｒ8およびＲ9が各々独立して水素、Ｃ1-4アルキルまたはアミノＣ1-6アルキルで
ある式（I）の化合物である。
【００２５】 特別な化合物は、Ｌが式(a-1)の基であり、ここでＲ10が水素である式（I）の
化合物である。
【００２６】 他の特別な化合物は、Ｌが式(a-4)の基であり、ここでＡ2がＣ2-4アルカンジ イルであり、そしてＲ8およびＲ9が各々独立して水素またはＣ1-4アルキルであ る式（I）の化合物である。
【００２７】 さらに特別な化合物は、Ｌが式(a-6)の基であり、ここでＡ1およびＡ2がＣ2-4 アルカンジイルであり、Ｒ7が水素またはＣ1-4アルキルであり、そしてＲ8およ びＲ9が各々独立して水素またはＣ1-4アルキルである式（I）の化合物である。
【００２８】 好適な化合物は、 4-[[(1,1'-ビフェニル)-4-イル]フェニルメチル](1,4'-ビピペリジン)； 4-[[(1,1'-ビフェニル)-4-イル]フェニルメチル]-1-ピペリジンプロパンアミ ン；および N-[3-[(1,1'-ビフェニル)-4-イル]-3-フェニルプロピル]-1,3-プロパンジアミ
ン；およびそれらの酸もしくは塩基付加塩、立体異性体、N-オキシドまたは第四
級アンモニウム誘導体である。
【００２９】 他の好適な化合物は、式（I）の化合物の塩基形を例えば1,2-ベンズイソチア ゾロン（BIT）のような適当な酸性の殺生物剤で処理することにより得られる酸 付加塩である。
【００３０】 特に好適な酸付加塩は、 4-[[(1,1'-ビフェニル)-4-イル]フェニルメチル](1,4'-ビピペリジン)； 4-[[(1,1'-ビフェニル)-4-イル]フェニルメチル]-1-ピペリジンプロパンアミ ン；および N-[3-[(1,1'-ビフェニル)-4-イル]-3-フェニルプロピル]-1,3-プロパンジアミ
ンのBIT塩、あるいはそれらの立体異性体、N-オキシドまたは第四級アンモニウ ム誘導体のBIT塩である。
【００３１】 Ｘがヒドロキシであり、そして点線が結合を表さない式（I）の化合物として 定められる式(I-a)の化合物は、式（II）の中間体（式中、halo’はクロロ、ブ ロモまたはヨードを表す）の有機金属誘導体を、式（III）の中間体と反応させ ることにより製造することができる。式（II）の中間体の該有機金属誘導体は、
例えば該中間体（II）をその対応するグリニャール同族体に、例えばジエチルエ
ーテルもしくはテトラヒドロフランのような反応に不活性な溶媒中でマグネシウ
ムを使用して転換することにより製造することができる。基Ｌが式Ｒ8、Ｒ9また
はＲ10が水素である基を有する式（I-a)の化合物には、反応条件に依存して、該
Ｒ8、Ｒ9またはＲ10を例えばＣ1-6アルキルオキシカルボニルのような適切な保 護基に転換することにより該Ｒ8、Ｒ9またはＲ10を一時的に保護することが薦め
られる。
【００３２】
【化９】
【００３３】 式（I-a)の化合物は、Ｘが直接結合であり、そして点線が結合を表す式（I） の化合物である式(I-b)の化合物に、式（I-a)の該化合物を例えば実施例Ｂ．３ に例示する既知の反応条件下で脱水することにより転換することができる。
【００３４】
【化１０】
【００３５】 式（I-b)の化合物は、Ｘが水素であり、そして点線が結合を表わさない式（I ）の化合物である式(I-c)の化合物に、式（I-a)の該化合物を水素化することに より転換することができる。
【００３６】
【化１１】
【００３７】 Ｌ1が式（a-2)、(a-3)、(a-6)から(a-10)の基を表し、式中、Ａ1が直接結合で
ある式(I-c)の化合物と定められる式（I-c-1)の化合物は、式（V）の中間体を式
（IV）の中間体（式中、Ｗは例えばハロ、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨ
ードのような適切な脱離基であるか、または場合によってはＷはスルホニルオキ
シ基、例えばメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、トリフルオ
ロメタンスルホニルオキシ等の反応性脱離基でもよい）を用いてアルキル化する
ことにより製造できる。反応は例えばアセトニトリルのような反応に不活性な溶
媒中で、そして場合によっては例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくはト
リエチルアミンのような適当な塩基の存在下で行うことができる。式（I-c-1)の
化合物（式中、Ｌ1は式Ｒ8、Ｒ9もしくはＲ10が水素である基を持つ）には、反 応条件に依存して、該Ｒ8、Ｒ9もしくはＲ10を例えばＣ1-6アルキルオキシカル ボニルのような適当な保護基に転換することによりＲ8、Ｒ9もしくはＲ10を一時
的に保護することが薦められる。
【００３８】
【化１２】
【００３９】 Ｌ2が式（a-6)から(a-10)の基を表し、式中、Ａ1がＣ1-6アルカンジイルであ る式(I)の化合物と定められる式（I-d)の化合物は、式（VII）の中間体を式（VI
）の中間体（式中、Ｗは本明細書中、前記に定義した脱離基である）を用いてN-
アルキル化することにより製造することができる。
【００４０】
【化１３】
【００４１】 該式（VII）の中間体は、以下の構造の１つを有する：
【００４２】
【化１４】
【００４３】 式Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9もしくはＲ10が水素である式（VII）の中間体には、反応条件
に依存して、該Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9もしくはＲ10を例えばＣ1-6アルキルオキシカルボ
ニルのような適当な保護基に転換することによりＲ7、Ｒ8、Ｒ9もしくはＲ10を 一時的に保護することが薦められる。
【００４４】 Ｌ3が式（a-2)または(a-4)の基を表す式(I)の化合物と定められる式（I−e） の化合物は、式（VIII）の中間体を式（IX-1）もしくは（X-1）の中間体を用い て還元的にN-アルキル化することにより；または式（VIII）の該中間体を式（IX
-2）もしくは（X-2）の中間体を用いてN-アルキル化することにより製造するこ とができる。
【００４５】
【化１５】
【００４６】 式（IX）もしくは（X）の該中間体は、以下の構造を有する：
【００４７】
【化１６】
【００４８】 式中、Ｒ8、Ｒ9もしくはＲ10が水素である式（IX）もしくは（X）の中間体に は、反応条件に依存して、該Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9もしくはＲ10を例えばＣ1-6アルキル
オキシカルボニルのような適当な保護基に転換することによりＲ8、Ｒ9もしくは
Ｒ10を一時的に保護することが薦められる。
【００４９】 式（I）の化合物は、既知の技術の反応または官能基転移を介して互いに転換 することもできる。例えば式中、Ｒ10もしくはＲ11が水素である式（I）の化合 物は、式中、Ｒ10もしくはＲ11がＣ1-6アルキルである式（I）の化合物に、既知
の技術のN-アルキル化手法を使用して転換することができる。
【００５０】 式（IV）の中間体は実施例A.7.に記載するように製造することができ、式（VI
）の中間体は実施例A.5.およびA.6.に記載するように製造することができ、そし
て式（VIII）の中間体は実施例A.2.およびA.3.に記載するように製造することが
できる。
【００５１】 出発材料および中間体の幾つかは既知の化合物であり、そして市販さているか
、または当該技術分野で一般に知られている通例の反応手法に従い製造すること
ができる。
【００５２】 本明細書中、上記の方法で製造される式（I）の化合物は鏡像異性体のラセミ 混合物の状態で合成することができ、これは既知の技術である分割法に従い互い
に分離することができる。式（I）のラセミ化合物は、適当なキラル酸を用いた 反応により対応するジアステレオマー塩に転換することができる。該ジアステレ
オマー塩形は、続いて例えば選択的もしくは分別結晶化により分離され、そして
鏡像異性体がアルカリにより遊離される。式（I）の化合物の鏡像異性体形の別 の分離様式には、キラルな固定相を使用する液体クロマトグラフィーが関与する
。このような純粋に立体化学的な異性体は、反応が立体特異的に行われるならば
適切な出発材料の対応する純粋に立体化学的な異性体から誘導することができる
。好ましくは特別な立体異性体を所望するならば、該化合物は立体特異的な製造
法により合成されるだろう。このような方法は、鏡像異性体的に純粋な出発材料
を有利に使用する。
【００５３】 式（I）の化合物の殺生物的特性は、本明細書中、以下の殺生物セクションＣ に例示する。特に式（I）の化合物は、実施例C.1.およびC.2.に表す殺バクテリ ア特性を有する。
【００５４】 さらに式（I）の化合物は、実施例C.3.に表す特定の種の酵母に対する活性も 見いだすことができた。
【００５５】 多数の式（I）の化合物が殺藻特性も有する。
【００５６】 本発明の化合物は、グラム陽性およびグラム陰性バクテリアの両方の広い範囲
のバクテリアに対して活性である。そのようなグラム陽性バクテリアの例として
は、マイクロコッカス フラバス(Micrococcus flavus)、黄色ブドウ球菌(Staphy lococcus aureus )、表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermidis)、腸球菌（St
reptococcus faecalis)を挙げることができる。そのようなグラム陰性バクテリ アの例として、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、シュードモナス プチダ(Pseu domonas putida )、シュードモナス スタッツェリ(Pseudomonas stutzeri)、シュ
ードモナス セパシア(Pseudomonas cepacia)、シュードモナス フルオレッセン ス(Pseudomonas fluorescens)、未同定のシュードモナス種(Psudomonas sp.)、 プロテウス ブルガリス(Proteus vulgaris)、プロテウス モルガニー(Proteus m organii )、大腸菌(Eschericia coli)、クレブシエーラ アエロゲネス(Klebsiell a aerogenes )、汚物腸内菌(Enterobactor cloacae)、ネズミサルモネラ菌(Salmo nella typhimurium )、霊菌(Serratia marcescens)等を挙げることができる。グ ラム陰性バクテリア（これはグラム陽性バクテリアに比べてさらに外膜により保
護されている）、特にシュードモナス属（Pseudomonades)は、殺生物剤に対して
てグラム陽性バクテリアよりも耐性である（Wilfried Paulusによる材料の保護 のための殺生物剤（Microbiocides for protection of materials)、Chapman &
Hall、第１版、1993)。したがってグラム陰性バクテリア、特にシュードモナス 属（Pseudomonades)に対して殺バクテリア特性を有する化合物が高度に望まれて
いる。
【００５７】 式（I）の化合物は種々の応用に使用することができる： −工業的な水性プロセスの流体、例えば冷却水、パルプおよびペーパーミル法の
水および懸濁液、２次油回収システム、紡績用流体、金属作業用流体等 −水性の機能的流体のタンク中／缶中の保護、例えばポリマーエマルジョン、水
性塗料および接着剤、にかわ、澱粉スラリー、増粘剤溶液、ゼラチン、ワックス
エマルジョン、インク、光沢剤、顔料および鉱物スラリー、ゴムラテックス、コ
ンクリート接着剤、掘穿泥水、洗面用品、水性の化粧料、医薬剤等、 −最終的に遊離状態の水をわずかに含むか、または含まない材料の抗微生物処理
、例えば塗料および接着フィルム、テキスタイル、紙、厚紙、プラスチック、ホ
ース、コード、ゴム製品、レザー、木材、製材等、 −無生物表面（例えば、病院、家庭、動物小屋、食品工業で）および装置の消毒
。
【００５８】 式（I）の化合物は、植物および植物に由来する材料を植物病原性バクテリア による分解から保護するために使用することができる。そのような植物病原性バ
クテリアの例には、ササゲ葉焼病菌（Xanthomonas campestris pv.phaseoli)、 インゲンマメかさ枯病菌(Pseudomonas syringae pv.phaseolicola)、火傷病菌(E rwinia amylovora )、アグロバクテリウム ツメファシエンス(Agrobacterium tum efaciens )、クラビバクター ミシガネンス(Clavibacter michiganense)、軟腐病
菌(Erwinia carotovora)、キュウリ萎ちょう病菌(Erwinia tracheiphila)、シュ
ードモナス ピシ(Pseudomonas pisi)、青枯病菌(Pseudomonas solanacearum)、 瘡痂病菌(Streptomyces scabies)、キシレーラ フィスチジオーサ(Xylella fast idiosa )等を挙げることができる。したがって式（I）の化合物は、植物、特に栽
培植物を保護するための有利な治癒性、保護性しかも全身的な殺生物活性を有す
る。式（I）の該化合物は、植物または植物の部分、例えば植物の果実、果実の 花、花、葉、茎、根、塊茎または感染した、傷つけられた、または微生物により
破壊された栽培植物を保護し、これにより植物の後に成長する部分をそのような
微生物に対して保護することができる。
【００５９】 式（I）の化合物は、さらに種子を消毒（果実、塊茎、穀粒）し、そして植物 を刈り取ったものを処置するために、ならびに土壌に存在する植物病原性微生物
を駆除するために使用することができる。
【００６０】 本発明の化合物を使用することができる広範な栽培植物の例は、例えば穀類、
例えば小麦、大麦、ライ麦、えん麦、イネ、モロコシ等；アサガオ科フダンソウ
属、例えばテンサイおよび飼料ビート；仁果および石果および食用小果実、例え
ばリンゴ、ナシ、プラム、モモ、アーモンド、サクランボ、イチゴ、ラズベリー
およびブラックベリー；マメ科植物、例えばインゲン、レンズ、エンドウ、ダイ
ズ；油脂を含む植物、例えばナタネ、アブラナ、ケシ、オリーブ、ヒマワリ、コ
コナッツ、ヒマシ油植物、カカオ、アメリカホドイモ；ウリ科、例えばペポカボ
チャ、ザーキン、メロン、キュウリ、カボチャ；繊維状植物、例えば綿、亜麻、
麻、ツナソ、；柑橘類果実、例えばオレンジ、レモン、グレープフルーツ、マン
ダリン；野菜、例えばホウレンソウ、レタス、アスパラガス、キャベツおよびカ
ブのようなアブラナ科、ニンジン、タマネギ、トマト、ジャガイモ、トウガラシ
およびアマトウガラシ；月桂樹様植物、例えばアボカド、桂皮、樟脳の木；また
はトウモロコシ、タバコ、殻斗果、コーヒー、サトウキビ、茶、ワイン、ホップ
、バナナ、ゴム植物ならびに観賞植物、例えば花、低木、落葉樹およびコニファ
ーのような常緑樹を挙げることができる。この栽培植物の列挙は本発明を説明す
る目的であり、それらに限定するものではない。
【００６１】 式（I）の化合物およびこのような化合物の１種以上を含んで成る組成物は、 バイオフィルムの形成を防ぐためにも使用することができる。バイオフィルムは
水性の環境中で表面に蓄積する何百万の微生物（バクテリア、真菌、藻類および
原生動物）から成る（Science,vol.273,p1795-1797,1996)。このようなフィルム
−形成微生物は、それらを金属、プラスチック、組織および土壌粒子のような材
料に付ける糊-様の物質を分泌する。いったん表面に付くと、バイオフィルム微 生物は周辺条件に依存して悪い、または有益な種々の反応を行う。バイオフィル
ム形成に付随する問題の幾つかは、生物付着（微生物活性と結びついた付着また
は混入）、生物腐食（特に工業用パイプ）、油田のサワリング（土壌中の微生物
による硫酸塩の還元）、および宿主組織または医療用インプラント上で成長する
バイオフィルムにより引き起こされる感染を含む。バイオフィルムに関連する問
題は、パイプの腐食、工業的冷却系における伝熱または液圧の低下、水注入ジェ
ットの塞ぎ、および水フィルターの詰まりにより年間何億円もの工業的経費をも
たらす。さらにバイオフィルムは宿主組織を感染させることにより、飲料水に混
入したバクテリアが存在することにより、医療用インプラントを拒絶することに
より、そしてコンタクトレンズから、尿管カテーテル、人工心臓に及ぶ医療用デ
バイスへの混入を通して主な医学的問題を生じる。
【００６２】 式（I）の化合物は安定な化合物であり、そしてそれらを取り扱うために必要 な予備手段はいらない。
【００６３】 実施例C.1.からC.4.に示すような式（I）の化合物の生物活性の観点では、本 化合物は微生物の防除、すなわち予防、抑制、排除、駆除または撲滅に有用であ
る。
【００６４】 また本発明は、１種以上の不活性キャリアーおよび所望により他の補助剤、な
らびに有効成分として殺生物的に効果的な量の本明細書中で上記に定義した式（
I）の化合物を含む殺生物組成物に関する。さらに本発明は微生物、特にバクテ リアを該微生物に対して新規な化合物を施用することにより防除する方法に関す
る。
【００６５】 本発明の微生物の防除法では、式（I）の化合物を非修飾状態で、または好ま しくは製剤の分野で通常に行われている補助剤と一緒に使用される。したがって
それらは当該技術で既知の手順に従い乳剤、直接噴霧可能または希釈可能な溶剤
、希釈乳剤、水和剤、溶解性粉末、粉剤、粒剤に製剤され、そしてまた例えばポ
リマー物質中にカプセル化される。組成物の性質に依存して、散布、噴霧、ダス
ティング、分散または給水のような施用法は、意図する対象および広がる環境に
従い選択される。
【００６６】 製剤、すなわち式（I）の化合物（有効成分）および適当ならば固体または液 体の補助剤を含有する組成物、調製物または混合物は既知の様式、例えば有効成
分を増量剤、例えば溶媒、固体キャリアーおよび適当ならば表面活性化合物（表
面活性剤）と混合かつ／または挽くことにより調製される。
【００６７】 適当な溶媒は芳香族炭化水素、好ましくはアルキルベンゼン混合物（例えばジ
メチルベンゼン混合物またはアルキル化ナフタレン）のような８〜12個の炭素原
子を含む画分、パラフィン、シクロヘキサンもしくはテトラヒドロナフタレンの
ような脂肪族もしくは脂環式炭化水素、エタノール、プロパノールまたはブタノ
ール、グリコールのようなアルコール、およびプロピレングリコールまたはジプ
ロピレングリコールエーテルのようなそれらのエーテルおよびエステル、シクロ
ヘキサノン、イソホロンまたはジアセトンアルコールのようなケトン、N-メチル
-2-ピロリドン、ジメチルスルフォキシドのような強力な極性溶媒、または水、 ナタネ、ヒマシまたはダイズ油のような植物油油、可能ならばシリコン油および
それらのエステルである。
【００６８】 使用する固体キャリアーは、例えば粉剤および分散性の粉剤には、通例、方解
石、タルク、カオリン、モンモリオナイトまたはアタパルジャイトのような天然
の鉱物増量剤である。物理的特性を向上させるために、高度に分散した珪酸また
は高度に分散した吸着剤ポリマーを加えることも可能である。適当な造粒された
吸着性キャリアーは多孔質の種類のものであり、例えば軽石、壊れた煉瓦、海泡
石またはベントナイトであり；および適当な非吸着性キャリアーは方解石または
砂のような材料である。さらに膨大な数の前以て造粒された無機または有機の性
質の持つ材料、例えば特に苦灰岩または微粉状にした植物残渣を使用することが
できる。
【００６９】 製剤する式（I）の化合物の性質に依存して、適当な表面−活性化合物は良好 な乳化、分散および保湿特性を有する非毒性の、カチオン性および／またはアニ
オン性表面活性剤である。用語「表面活性剤」は、表面活性剤の混合物を含んで
成るとも理解される。
【００７０】 適当なアニオン性表面活性剤は、水溶性石鹸および水溶性の合成表面活性化合
物の両方であることができる。
【００７１】 適当な石鹸は、高級脂肪酸（Ｃ10−Ｃ22）（例えばオレイン酸もしくはステア
リン酸のナトリウムまたはカリウム塩）の、または例えばココナッツ油または獣
脂から得ることができる天然の脂肪酸混合物のアルカリ金属塩、アルカリ土類金
属塩または不飽和または置換アンモニウム塩である。さらに脂肪酸メチルタウリ
ン塩も挙げることができる。
【００７２】 しかしより多くは、いわゆる合成表面活性剤、特に脂肪スルホン酸塩、脂肪硫
酸塩、スルホン化ベンズイミダゾール誘導体、またはアルキルアリール硫酸塩が
使用される。
【００７３】 脂肪スルホン酸塩または硫酸塩は通常、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩
または非置換または置換アンモニウム塩の状態であり、そしてアシル基のアルキ
ル部分も含むＣ8-22アルキル基、例えばリグノスルホン酸のナトリウムもしくは
カリウム塩、ドデシル硫酸塩または天然の脂肪酸から得られる脂肪アルコール硫
酸塩の混合物を含む。このような化合物は、硫酸エステルの、および脂肪アルコ
ール／エチレンオキシド付加生成物のスルホン酸の塩も含んで成る。スルホン化
ベンズイミダゾール誘導体は好ましくは２つのスルホン酸基および８〜22個の炭
素原子を有する１つの脂肪酸基を含む。アルキルアリールスルホン酸塩の例は、
ドデシルベンゼンスルホン酸、ジブチルナフタレンスルホン酸の、あるいはナフ
タレンスルホン酸／ホルムアルデヒド縮合生成物のナトリウム、カルシウムまた
はトリエタノールアミン塩である。また適当であるのは、対応するリン酸塩、例
えば４〜14モルのエチレンオキシドを持つp-ノニルフェノールの付加生成物の、
またホスホリピッドのリン酸エステルの塩である。
【００７４】 非イオン性の表面活性剤は、好ましくは脂肪族もしくは環式脂肪族アルコール
のポリグリコールエーテル誘導体、または飽和もしくは不飽和の脂肪酸およびア
ルキルフェノールであり、該誘導体は３〜10個のグリコールエーテル基および８
〜20個の炭素原子を(脂肪族)炭化水素部分に、そして６〜18個の炭素原子をアル
キルフェノールのアルキル部分に含む。
【００７５】 さらに適当な非イオン性の表面活性剤は、ポリエチレンオキシドとアルキル鎖
に１〜10個の炭素原子を含有するポリプロピレングリコール、エチレンジアミノ
ポリプロピレングリコールとの水溶性付加生成物であり、この付加生成物は20〜
250個のエチレングリコールエーテル基および10〜100個のプロピレングリコール
エーテル基を含む。このような化合物は通常、プロピレングリコール単位あたり
１〜５個のエチレングリコール単位を含む。
【００７６】 非イオン性の表面活性剤の代表例は、ノニルフェノールポリエトキシエタノー
ル、ヒマシ油ポリグリコールエーテル、ポリプロピレン／ポリエチレンオキシド
付加生成物、トリブチルフェノキシポリエトキシエタノール、ポリエチレングリ
コールおよびオクチルフェノキシポリエトキシエタノールである。
【００７７】 ポリオキシエチレンソルビタントリオレートのようなポリエチレンソルビタン
の脂肪酸エステルも、適当な非イオン性表面活性剤である。
【００７８】 カチオン性表面活性剤は、好ましくは第四級アンモニウム塩であり、これはN-
置換基として少なくとも１つのＣ8−Ｃ22アルキル基を、そしてさらなる置換基 として非置換またはハロゲン化低級アルキル、ベンジルまたはヒドロキシ−低級
アルキル基を含む。塩は好ましくはハライド、メチル硫酸塩またはエチル硫酸塩
の状態、例えばステアリルトリメチルアンモニウムクロライドまたはベンジルジ
（2-クロロエチル)エチルアンモニウムブロミドである。
【００７９】 表面活性剤は、例えば以下の報告に記載されているように製剤技術で通常に採
用される： 「McCutcheonの界面活性剤および乳化剤年報（McCutcheon's Detergents and Em
ulsifiers Annual)」、MC出版社、リッジウッド、ニュージャジー、1981；H.Sta
che、「テンシド−タッシェンブッフ（Tensid-Taschenbuch）」、第２版、C.Han
ser 出版、Munich & Vienna，1981、M and J Ash、「表面活性剤の辞典（Encycl
opedia of Surfactants)」、第I−III巻、化学出版社（Chenical Publishing Co
,)、ニューヨーク、1980-81。
【００８０】 式（I）の化合物を含んで成る組成物は、例えば作用スペクトルを広げるよう に、または耐性の獲得を防止するようにさらに他の有効成分、例えば他の殺生物
剤、特に殺菌・殺カビ剤、殺バクテリア剤、殺ダニ剤、殺線虫剤、殺虫剤または
除草剤を含んで成ることができる。多くの場合で、この結果は相乗効果をもたら
し、すなわち混合物の活性は個々の成分の活性を上回る。
【００８１】 殺生物剤として本発明の化合物と組み合わせて使用できるのは、以下の種類の
生成物と考えられる： 殺菌・殺カビ剤： 2-アミノブタン；2-アニリノ-4-メチル-6-シクロプロピル-ピリミジン；2',6'- ジブロモ-2-メチル-4'-トリフルオロメトキシ-4'-トリフルオロ-メチル-1,3-チ アゾール-5-カルボキシサニリド e；2,6-ジ-クロロ-N-(4-トリフルオロメチルベ
ンジル)ベンズアミド；(E)-2-メトキシイミノ-N-メチル-2-(2-フェノキシフェニ
ル)-アセトアミド；8-ヒドロキシキノリンスルフェート；メチル(E)-2-{2-[6-(2
-シアノフェノキシ)-ピリミジン-4-イルオキシ]-フェニル}-3-メトキシアクリレ
ート；メチル(E)-メトキシイミノ[アルファ-(o-トリルオキシ)-o-トリル]アセテ
ート；2-フェニルフェノール(OPP)、アルジモルホ、アムプロピルホス、アニラ ジン、アザコナゾール、ベナラキシル、ベノダニル、ベノミル、ビナパクリル、
ビフェニル、ビタータノール、ブラスチシジン-S、ブロムコナゾール、ブピリメ
ート、ブチオベート、カルシウム ポリスルフィド、カプタホル、カプタン、カ ルベンダジン、カルボキシン、キノメチオネート、クロロネブ、クロロピクリン
、クロロサロニル、クロゾリネート、クフラネブ、シモキサニル、シプロコナゾ
ール、シプロフラム、ジクロロフェン、ジクロブトラゾール、ジクロフルアニド
、ジクロメジン、ジクロラン、ジエトフェンカルブ、ジフェノコナゾール、ジメ
チリモル、ジメトモルホ、ジニコナゾール、ジノカプ、ジフェニルアミン、ジピ
リチオン、ジタリムホス、ジチアノン、ドジン、ドラゾキソロン、エジフェンホ
ス、エポキシコナゾール、エチルモール、エトリジアゾール、フェナリモル、フ
ェンブコナゾール、フェンフラム、フェニトロパン、フェンピクロニル、フェン
プロピジン、フェンプロピモルホ、フェンチンアセテート、フェンチン ヒドロ キシド、フェルバム、フェリムゾン、フルアジナム、フルジオキソニル、フルオ
ロミド、フルキノコナゾール、フルシラゾール、フルスルファミド、フルトラニ
ル、フルトリアホル、ホルペット、ホセチル−アルミニウム、フタリド、フベリ
ダゾール、フララキシル、フルメシクロックス、グアザチン、ヘキサクロロベン
ゼン、ヘキサコナゾール、ヒメキサゾール、イマザリル、イミベンコナゾール、
イミノクタジン、イプロベンホス(IBP）、イプロジオン、イソプロチオラン、カ
スガマイシン、銅調製物：例えば水酸化銅、ナフテン酸銅、銅オキシクロライド
、硫酸銅、酸化銅、オキシン−銅およびボルドー混合物、マンコッパー、マンコ
ゼブ、マネブ、メパニピリム、メプロニル、メタラキシル、メトコナゾール、メ
タスルホカルブ、メトフロキサム、メチラム、メトスルホバックス、ミクロブタ
ニル、ニッケル ジメチルジチオカルバメート、ニトロサル−イソプロピル、ニ ュアリモル、オフラース、オキサジキシル、オキサモカルブ、オキシカルボキシ
ン、ペフラゾエート、ペンコナゾール、ペンシキュロン、ホスジフェン、ピマリ
シン、ピペラリン、ポリオキシン、プロベナゾール、プロクロラズ、プロシミド
ン、プロパモカルブ、プロピコナゾール、プロピネブ、ピラゾホス、ピリフェノ
ックス、ピリメタニル、ピロキロン、キントゼン（PCNB)、硫黄および硫黄調製 物、テブコナゾール、テクロフタラム、テクナゼン、テトラコナゾール、チアベ
ンダゾール、チシオフェン、チオファネート−メチル、チラム、トルクロホス−
メチル、トリルフルアニド、トリアジメホン、トリアジメノール、トリアゾキシ
ド、トリクラミド、トリシクラゾール、トリデモルホ、トリフルミゾール、トリ
ホリン、トリチコナゾール、バリダマイシンＡ、ビンクロゾリン、ジネブ、ジラ
ム。特別な殺菌・殺カビ剤は、チアベンダゾール；例えば1,2-ベンズイソチアゾ
ロン(BIT)のようなイソチア−およびベンズイソチアゾロン誘導体；ベンソキサ ジン（すなわち3-(ベンゾ[b]チエン-2-イル)-5,6-ジヒドロ-1,4,2-オキサチアジ
ン,4-オキシド)のようなオキサチアジン；および例えばアザコナゾール、ブロム
コナゾール、シクプロコナゾール、ジフェノコナゾール、エポキシコナゾール、
フェンブコナゾール、ヘキサコナゾール、メトコナゾール、ペンコナゾール、プ
ロピコナゾール、テブコナゾールまたはトリチコナゾールのような殺菌・殺カビ
的に活性なトリアゾール類である。 殺バクテリア剤： ブロノポール、ジクロロフェン、ニトラピリン、ニッケル ジメチルジチオカル バメート、カスガマイシン、オクチリノン、フランカルボン酸、オキシテトラサ
イクリン、プロベナゾール、ストレプトマイシン、テクロフタラム、硫酸銅およ
び他の銅調製物。 殺虫剤／殺ダニ剤／殺線虫剤： アバメクチン、AC303 630、アセフェート、アクリナトリン、アラニカルブ、ア ルジカルブ、アルファメトリン、アミトラズ、アベルメクチン、AZ 60541、アザ
ジラクチン、アジンホスＡ、アジンホスＭ、アゾシクロチン、バチルス ツーリ ンギエンシス、ベンジオカルブ、ベンフラカルブ、ベンスルタプ、ベータ−シフ
ルトリン、ビフェントリン、BPMC、ブロフェンプロックス、ブロモホスＡ、ブフ
ェンカルブ、ブプロフェジン、ブトカルボキシン、ブチルピリダベン、カズサホ
ス、カルバリル、カルボフラン、カルボフェノチオン、カルボスルファン、カル
タプ、CGA 157 419、CGA 184699、クロエトカルブ、クロルエトキシホス、クロ ルフェンビンホス、クロルフルアズロン、クリオルメホス、クロルピリホス、ク
ロルピリホスＭ、シス−レスメトリン、クロシトリン、クロフェンテジン、シア
ノホス、シクロプロトリン、シフルトリン、シハロトリン、シヘキサチン、シパ
ーメトリン、シロマジン、デルタメトリン、デメトン-Ｍ、デメトン-Ｓ、デメト
ン-Ｓ-メチル、ジアフェンチュロン、ジアジノン、ジクロフェンチオン、ジクロ
ルボス、ジクリホス、ジクロトホス、ジエチオン、ジフルベンズロン、ジメトエ
ート、ジメチルビンホス、ジオキサチオン、ジスルホトン、エジフェンホス、エ
マメクチン、エスフェンバレレート、エチオフェンカルブ、エチオン、エトフェ
ンプロックス、エトプロホス、エトリムホス、フェナミホス、フェナザキン、フ
ェンブタチンオキシド、フェニトロチオン、フェノブカルブ、フェノチオカルブ
、フェノキシカルブ、フェンプロパトリン、フェンピラド、フェンピロキシメー
ト、フェンチオン、フェンバレレート、フィプロニル、フルアジナム、フルシク
ロキュロン、フルシトリネート、フルフェノキュロン、フルフェンプロックス、
フルバリネート、ホノホス、ホルモチオン、ホスチアゼート、フブフェンプロッ
クス、フラチオカルブ、HCH、ヘプテノホス、ヘキサフルムロン、ヘキシチアゾ ックス、 イミダクロピリド、イプロベンホス、イサゾホス、イソフェンホス、イソプロカ
ルブ、イソキサチオン、イベメクチン、ラムダ−シハロトリン、ルフェニュロン
、マラチオン、メカルバム、メビンホス、メスルフェンホス、メトアルデヒド、
メタクリホス、メタミドホス、メチダチオン、メチオカルブ、メトミル、メトル
カルブ、ミルベメクチン、モノクロトホス、モキシデクチン、ナレド、NC 184、
NI 25、ニテンピラン、オメトエート、オキサミル、オキシデメトン Ｍ、オキシ
デプロホス、パラチオン Ａ、パラチオン Ｍ、パーメトリン、フェントエート、
ホレート、ホサロン、ホスメト、ホスファミドン、フォキシム、ピリミカルブ、
ピリミホス Ｍ、ピリミホス Ａ、プロフェノホス、プロメカルブ、プロパホス、
プロポクスル、プロチオホス、プロソエート、ピメトロジン、ピラクロホス、ピ
リダフェンチオン、ピレスメトリン、ピレスラン、 ピリダベン、ピリミジフェ ン、ピリプロキシフェン、キナルホス、RH 5992、サリチオン、セブホス、シラ フルオフェン、スルホテプ、スルプロホス、テブフェノジド、テブフェンピラド
、テブピリミホス、テフルベンズロン、テフルトリン、テメホス、ターバム、タ
ーブホス、テトラクロルビンホス、チアフェノックス、チオジカルブ、チオファ
ノックス、チオメトン、チオナジン、サーリンギエシン、トラロメトリン、トリ
アラテン、トリアゾホス、トリアズロン、トリクロルホン、トリフルムロン、ト
リメタカルブ、バミドチオン、XMC、キシリルカルブ、ゼタメトリン。
【００８２】 本発明の化合物と組み合わせて使用できる他の殺生物剤は、以下の種類の生成
物と考えられる：3,5-ジクロロフェノール、2,5-ジクロロフェノール、3,5-ジブ
ロモフェノール、2,5-ジブロモフェノール、2,5-(resp,3,5)-ジクロロ-4-ブロモ
フェノール、3,4,5-トリクロロフェノールのようなフェノール誘導体、例えば2-
ヒドロキシ-3,2',4'-トリクロロジフェニルエーテル、フェニルフェノール、4- クロロ-2-フェニルフェノール、4-クロロ-2-ベンジルフェノール、ジクロロフェ
ン、ヘキサクロロフェンのような塩化ヒドロジフェニルエーテル；ホルムアルデ
ヒド、グルタルアルデヒド、サリチルアルデヒドのようなアルデヒド；フェノキ
シエタノールのようなアルコール；抗微生物的に活性なカルボン酸およびそれら
の誘導体；トリブチルチン化合物のような有機金属化合物；ヨートホル、ヨード
ニウム化合物のようなヨウ素化合物；ドデシルアミンまたは1,10-dl(n-ヘプチル
)-1,10-ジアミノデカンのようなモノ-、ジ-およびポリアミン；スルホニウム-お
よびホスホニウム化合物；2-メルカプトピリジン-N-オキシドおよびそのナトリ ウムおよび亜鉛塩、3-メルカプトピリダジン-2-オキシド、2-メルカプトキノキ サリン-1-オキシド、2-メルカプトキノキサリン-ジ-N-オキシドンようなメルカ プト化合物ならびに該メルカプト化合物の対称的ジスルフィドのようなアルカリ
、アルカリ土類重金属塩；トリブロモ-またはトリクロロカルバニリド、ジクロ ロトリフルオロメチル-ジフェニルウレアのようなウレア；トリブロモサリチル アニリド；2-ブロモ-2-ニトロ-1,3-ジヒドロキシプロパン；ジクロロベンゾキサ
ゾロン；およびクロロベシジンである。
【００８３】 本発明の方法に好ましく使用される殺生物組成物は通常、0.1〜99％、好まし くは0.1〜95％の式（I）の化合物、１〜99％の固体または液体補助剤、および０
〜25％、好ましくは0.1〜25％の表面活性剤を含む。該殺生物組成物の市販状態 は、有利には使用者が容易に希釈できる濃縮物である。
【００８４】 組成物は安定化剤、例えば場合によりエポキシ化されてもよい植物油（エポキ
シ化ココナッツ、ナタネまたはダイズ油）、消泡剤、例えばシリコン油、保存剤
、粘性調整剤、結合材料、増量剤、および特別な目的のための薬剤および他の材
料のようなさらなる添加物を含むこともできる。
【００８５】 本発明は、式（I）の化合物および上記に列挙した他の有効成分を相乗効果を 生じる量で、およびキャリアーを含んで成る組成物にも関する。特に別の殺生物
剤および／または別の殺菌・殺カビ剤を含む式（I）の化合物の相乗的組成物が 想定される。
【００８６】 好適な配合は特に以下の成分から成る（％＝重量百分率）：乳剤 有効成分： １〜９％、好ましくは２〜５％ 表面活性剤： ５〜30％、好ましくは10〜20％ 液体キャリアー： ５〜94％、好ましくは70〜85％粉剤 有効成分： 0.1〜10％、好ましくは0.1〜１％ 固体キャリアー： 99.9〜90％、好ましくは99.9〜99％水和剤（suspension concentrate) 有効成分： ５〜75％、好ましくは10〜50％ 水： 94〜24％、好ましくは88〜30％ 表面活性剤： １〜40％、好ましくは２〜30％水和剤（wettable powder） 有効成分： 0.5〜90％、好ましくは１〜80％ 表面活性剤： 0.5〜20％、好ましくは１〜15％ 固体キャリアー： ５〜95％、好ましくは15〜90％粒剤 有効成分： 0.5〜30％、好ましくは３〜15％ 固体キャリアー： 99.5〜70％、好ましくは97〜85％ 以下の実施例は本発明を具体的に説明する。
【００８７】
【実施例】
これから記載する手順において、以下の略号を使用した：“ACN"はアセトニト
リルを表し；“THF"はテトラヒドロフランを表し；“DCM“はジクロロメタンを 表し；“DIPE"はジイソプロピルエーテルを表し；“EtOAc"は酢酸エチルを表し ；“NH4OAc"は酢酸アンモニウムを表し；“HOAc"は酢酸を表し；“MIK“はメチ ルブチルケトンを表す。
【００８８】 幾つかの化学品に関しては化学式、例えば水酸化ナトリウムについてはNaOH、
炭酸カリウムについてはK2CO3、水素ガスについてはH2、硫酸マグネシウムにつ いてはMgSO4、クロム酸銅についてはCuO.Cr2O3、窒素ガスについてはN2、ジクロ
ロメタンについてはCH2Cl2、メタノールについてはCH3OH、アンモニアについて はNH3、塩酸についてはHCl、水素化ナトリウムについてはNaH、炭酸カルシウム についてはCaCO3、一酸化炭素についてはCO、そして水酸化カリウムについてはK
OHを使用した。
【００８９】 幾つかの式（I）の化合物は、絶対的な立体化学的配置を実験的に測定しなか った。このような場合は、さらに実際の立体化学的配置を参照とすることなく最
初に単離された異性体を“Ａ"、そして２番目を“Ｂ"と命名した。
【００９０】 Ａ．中間体の製造 実施例Ａ.１ ａ） (4-フルオロフェニル)(4-ピペリジニル)メタノンヒドロクロライド(1:1)(
0.38モル)および4-オキソ-1-ピペリジンカルボン酸、エチルエステル（0.38モル
)の混合物(700mlのメタノール中)を、50℃で活性炭担持パラジウム（５ｇ）を触
媒として使用して酢酸カリウム(50g)およびチオフェン溶液(５ml)の存在下で水 素化した。水素を取り込んだ後（２当量）、触媒を濾去し、そして濾液を蒸発さ
せた。残渣をDCMに溶解し、H2Oで洗浄し、乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発
させた。残渣を2-プロパノール中でトリチュレートし、濾過し、そして乾燥させ
て78gの(4-フルオロフェニル)(4-ピペリジニル)メタノンヒドロクロライド（中 間体１）を得た。 ｂ） THF(200ml)中の4-ブロモ-1,1'-ビフェニル(0.1モル)溶液を、THF(50ml)中
のマグネシウム混合物(0.1モル)に滴下した。グリニャール錯体が形成した。混 合物を撹拌し、そして30分間還流した。THF(50ml)中の中間体(１)(0.05モル)溶 液を滴下した。混合物を撹拌し、そして６時間還流し、そして冷却し、NH4Cl溶 液に注ぎ、そしてトルエンで抽出した。有機層が分離し、H2Oで洗浄し、乾燥さ せ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーでシリ
カゲル上で精製した（溶出液：CH2Cl2/CH3OH 99/1)。純粋な画分を集め、そして
溶媒を蒸発させて31gの(±)-エチル 4[[(1,1'-ビフェニル)-4-イル](4-フルオロ
フェニル)ヒドロキシメチル](1,4'-ビピペリジン)-1'-(カルボキシレート(中間 体２）を得た。
【００９１】 実施例Ａ.２ ａ） 12.5gのアセチル-4-ピペリジンカルボニルクロライドを、10gの4-フルオ ロ-1,1'-ビフェニル、17.5gのアルミニウム-(III)-クロライドおよび60gの1,2- ジ-クロロエタンの混合物に少しづつ滴下した。完了した後、還流温度で１時間 撹拌した。反応混合物を砕いた氷および塩酸の混合物に注いだ。生成物をDCMで 抽出した。抽出物を乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残渣を2-プロパノー
ルから結晶化した。生成物を濾過し、そして乾燥させて15g(80.8％)の1-アセチ ル-4-[(4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル]カルボニル]ピペリジン（中間 体３）を得た。 ｂ） 15gの中間体(3)およびHCl溶液(６N、100ml）の混合物を還流温度で３時間
撹拌した。冷却した後、沈殿した生成物を濾過し、そして水に懸濁した。塩基を
水酸化ナトリウムにより常法で遊離し、そしてジクロロメタンで抽出した。抽出
物を乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて11g(84.3％)の(4'-フルオロ-[1,1'-ビ
フェニル]-4-イル(4-ピペリジニル)-メタノン（中間体４）を得た。 ｃ） 11gの中間体(４)、4.5gのN,N-ジエチルエタンアミンおよび150gのトリク ロロメタンの撹拌した混合物に、５gのエチル カルボノクロリデートを滴下した
。添加が完了したら還流温度で撹拌を１時間続けた。冷却後、反応混合物を水で
洗浄し、乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、13g(91.4％)の4-[(4'-フルオロ
-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-1-ピペリジン-カルボキシレート（中 間体５）を得た。 ｄ） THF(50ml)中のブロモベンゼン（0.118モル)溶液を、THF(10ml)中のマグネ
シウム混合物に滴下した。混合物を30分間撹拌および還流し、そして冷却した。
THF(140ml)中の中間体（５）(0.059モル)溶液を滴下した。混合物を撹拌し、そ して一晩還流し、次に冷却し、飽和NH4Cl溶液に注ぎ、そしてトルエンで抽出し た。有機層が分離し、H2Oにより洗浄し、乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発 させた。残渣をシリカゲル上のガラスフィルターで精製したさ（溶出液：CH2Cl2 100％）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させて27g(100％)の(±)-エチ
ル4-[[4'-フルオロ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル]ヒドロキシフェニルメチル]-1- ピペリジンカルボキシレート（中間体６）を得た。 ｅ） HBr(48％、250ml)中の中間体（６）(0.062モル)の混合物を４時間、撹拌 および還流した。溶媒を蒸発させた。残渣をDCMに溶解し、NH4OHでアルカリ性と
し、そしてDCMで抽出した。有機層を分離し、H2Oで洗浄し、乾燥させ、そして溶
媒を蒸発させて19g(89％)の4-[[4-フルオロ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル]フェニ ルメチレン]ピペリジン（中間体７）を得た。 ｆ） メタノール（250ml)中の中間体（７）(0.055モル)および4-オキソ-1-ピペ
リジンカルボン酸、エチルエステル（0.055モル)の混合物を、50℃で活性炭担持
パラジウム（２g）を触媒としてチオフェン溶液（１ml）の存在下で水素化した 。水素を取り込んだ後（１当量）、触媒を濾去し、そして濾液を蒸発させて25.5
g(90％)のエチル 4-[[4'-フルオロ-(1,1'-ビフェニル)-4-イル]フェニルメチレ ン](1,4'-ビピペリジン)-1'-カルボキシレート（中間体８）を得た。
【００９２】 実施例Ａ.３ ａ） 1,2-ジクロロエタン(500ml)中の1,1'-ビフェニル(0.3モル)およびアルミ ニウム-(III)-クロライド(0.6モル)の混合物を撹拌した。1,2-ジクロロエタン(1
00ml)中のエチル4-(クロロカルボニル)-1-ピペリジンカルボキシレート(0.3モル
)の混合物を、30分間にわたって滴下した（発熱温度は30℃に上がった）。混合 物を室温で90分間撹拌し、氷およびHCl中に注ぎ、そしてDCMで抽出した。CH3OH を加えた。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣
をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：CH2Cl2/CH3 OH 99/1)。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣をDIPEから結晶化
した。沈殿を濾去し、そして乾燥させて42gの-エチル 4-(4-フェニルベンゾイル
)-1-ピペリジン-カルボキシレート(中間体９）を得た。 ｂ） THF（150ml)中の1-ブロモ-4-メトキシベンゼン(0.053モル)の混合物を、 窒素流下で撹拌されているTHF中(50ml)のマグネシウム（0.053モル)およびわず かなＩ2の結晶(50ml)の混合物に滴下した。混合物を１時間、撹拌および還流し た。THF(300ml)中の中間体(９)(0.044モル)の混合物を滴下した。混合物を１時 間、撹拌および還流し、飽和NH4Cl溶液(300ml)に注ぎ、そしてDCMで３回抽出し た。合わせた有機層をH2Oで１回洗浄し、そして飽和NaCl溶液で１回洗浄し、乾 燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。この画分をCH3OH/DIPEから結晶化さ
せた。沈殿を濾過し、そして乾燥させて13.2g(67％)の(±)-エチル 4-[[(1,1'- ビフェニル)-4-イル](4-メトキシフェニル)ヒドロキシメチル]-1-ピペリジンカ ルボキシレート(中間体10）を得た。 ｃ） メタノール(250ml)中の中間体(10)(0.029モル)の混合物を、50℃で活性炭
担持パラジウム（２g）を触媒として水素化した。水素を取り込んだ後（１当量 ）、触媒を濾去し、そして濾液を蒸発させて12.5g(100％)の(±)-エチル 4-[[(1
,1'-ビフェニル)-4-イル](4-メトキシフェニル)-メチル]-1-ピペリジンカルボキ
シレート(中間体11）を得た。 ｄ） 2-プロパノール（200ml)中の中間体(11)(0.029モル)および水酸化カリウ ム(20g)の混合物を４時間、撹拌および還流し、そして次に冷却した。溶媒を蒸 発させた。残渣をH2O(250ml)に溶解し、そして混合物をDCMで３回抽出した。合 わせた有機層をH2Oで２回洗浄し、そして飽和NaCl溶液で１回洗浄し、乾燥させ 、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフ
ィーにより精製した（溶出液１：CH2Cl2/CH3OH 100/0から95/5、溶出液２：CH2C
l2/(CH3OH/NH3) 90/10)。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させて8.2g(79％
)の(±)-4-[[(1,1'-ビフェニル)-4-イル](4-メトキシフェニル)メチル]ピペリジ
ン(中間体12）を得た。
【００９３】 実施例Ａ.４ ａ） ジエチルエーテル(200ml)中のブロモベンゼン（0.2モル)の混合物を、ジ エチルエーテル(20ml)中のマグネシウム(0.2モル)混合物に滴下した。混合物を １時間、撹拌および還流した。ジエチルエーテル(800ml)中の中間体（９）(0.1 モル)の混合物を滴下した。混合物を１時間、撹拌および還流し、冷却し、NH4Cl
溶液に注ぎ、そしてトルエンで抽出した。有機層を分離し、洗浄し、乾燥させ、
濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をDIPE中でトリチュレートし、濾過し、
そして乾燥させて30gの(±)-エチル 4-[[(1,1'-ビフェニル)-4-イル]ヒドロキシ
フェニルメチル]-1-ピペリジンカルボキシレート（中間体13）を得た。 ｂ） 2-プロパノールおよびHCl(50ml)およびトルエン(500ml)の混合物中の中間
体(13)の混合物(0.0722モル)を４時間、撹拌および水分離器を使用して還流した
。溶媒を蒸発させた。残渣をDCMに溶解した。有機層を洗浄し、乾燥させ、濾過 し、そして溶媒を蒸発させて、31gのエチル 4-[[(1,1'-ビフェニル)-4-イル]フ ェニルメチレン]-1-ピペリジンカルボキシレート（中間体14）を得た。 ｃ） メタノール(250ml)中の中間体(14)(0.078モル)の混合物を50℃で２日間、
活性炭担持パラジウム（２g）を触媒として水素化した。水素を取り込んだ後（ １当量）、触媒を濾去し、そして濾液を蒸発させて27gの(±)-エチル 4-[[(1,1'
-ビフェニル)-4-イル]フェニルメチル]-1-ピペリジンカルボキシレート(中間体1
5）を得た。 ｄ） 臭化水素酸(48％）(250ml)中の中間体(15)(0.023モル)および亜硫酸水素 ナトリウム(１g)の混合物を６時間、撹拌および還流し、次に冷却し、そして晶 出させた。沈殿を濾過し、そして乾燥させて5.29g(69％)の生成物を得た。こ の
画分をその鏡像異性体にHPLCにより分割し（溶出液:ヘキサン／エタノール 40/6
0；カラム：CHIRALPAK AD 5cm)。２つの純粋な画分を集め、そしてそれらの溶媒
を蒸発させて2.4gの画分１および2.2gの画分２を得た。
【００９４】 画分１をHBr溶液(0.5ml)に溶解した。溶媒を蒸発させた。トルエンを２回加え
、そして再度蒸発させた。残渣を2-プロパノールから結晶化した。沈殿を濾過し
、そして乾燥させて(-)-4-[[(1,1'-ビフェニル)-4-イル]フェニルメチル]ピペリ
ジン；[α]20 D＝-7.62゜（ｃ＝0.5％、CH3OH中）(中間体16）を得た。
【００９５】 画分２をHBr溶液(0.5ml)に溶解した。溶媒を蒸発させた。トルエンを２回加え
、そして再度蒸発させた。残渣を2-プロパノールから結晶化した。沈殿を濾過し
、そして乾燥させて(+)-4-[[(1,1'-ビフェニル)-4-イル]フェニルメチル]ピペリ
ジン；[α]20 D＝+6.22゜（ｃ＝0.5％、CH3OH中）(中間体26）を得た。 ｅ） メタノール中(150ml)、中間体(16)(0.0046モル)および4-オキソ-1-ピペリ
ジンカルボン酸、1,1-ジメチルエチルエステル(0.0048モル)の混合物を、室温で
活性炭担持パラジウム(10％)(１g)を触媒として酢酸カリウム(２g)およびメタノ
ール(４％)(１ml)中のチオフェン溶液の存在下で水素化した。水素を取り込んだ
後（１当量）、触媒を濾去し、そして濾液を蒸発させた。残渣を遊離塩基に転換
し、そしてシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：CH 2 Cl2/CH3OH 100/0から98/2)。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させて１gの
1,1-ジメチルエチル (Ａ)-4-[[(1,1'-ビフェニル)-4-イル]フェニルメチル](1,4
'-ピペリジン)-1'-カルボキシレート(中間体17）を得た。
【００９６】 実施例Ａ.５ ａ） 鉱物油中の水素化ナトリウム分散物(60％)(0.22モル)を、N2流下でヘキサ
ンを用いて処理して油を除き、そして続いてN2流下でTHF(100ml)中に分散させた
。エチル(ジエチルホスホノ)アセテート(0.22モル)を滴下した。混合物はガスの
発生が止まるまで30分間撹拌した。THF(100ml)中の(1,1'-ビフェニル)-4-イルフ
ェニルメタノン(0.2モル)混合物を室温で滴下した。混合物を室温で１時間撹拌 し、次に17時間撹拌および還流し、冷却し、HCl 10％および氷中に注ぎ、そして
DCMで３回抽出した。合わせた有機層を飽和K2CO3で１回、H2Oで２回、そして飽 和NaCl溶液で１回洗浄し、次に乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残
渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：CH2Cl2/E
tOAc/ヘキサン 1/1/98)。２つの純粋な画分を集め、そしてそれらの溶媒を蒸発 させた。画分２を2-プロパノールから結晶化した。沈殿を濾過し、そして乾燥さ
せた。母液層を蒸発させ、そして画分１と合わせて45gのエチル 3-[(1,1'-ビフ ェニル)-4-イル]-3-フェニル-2-プロペノエート(中間体18）を得た。 ｂ） メタノール(500ml)中の中間体(18)(0.137モル)の混合物を、室温で１気圧
下で活性炭担持パラジウム(10％)(４g)を触媒としてDIPE(１ml)中のチオフェン 溶液の存在下で水素化した。水素を取り込んだ後（１当量）、触媒を濾去し、そ
して濾液を蒸発させた。画分をCH3OHから結晶化した。沈殿を濾過し、そして乾 燥させて28g(62％)の(±)-エチル 3-[[(1,1'-ビフェニル)-4-イル]-3-フェニル プロパノエート(中間体19）を得た。 ｃ） THF(200ml)中の水素化リチウムアルミニウム(0.057モル)を、還流温度で 撹拌した。THF(300ml)中の中間体(19)(0.057モル)溶液を滴下し、そして生成し た混合物を３時間撹拌および還流し、次に一晩、室温で撹拌した。混合物を水（
５ml)で分解し、次に４N H2SO4で酸性化した。反応混合物を濾過し、そして濾液
を蒸発させた。残渣をシリカゲル上のガラスフィルターで精製した（溶出液：CH 2 Cl2)。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させて14gの(±)-γ-フェニル(1,1
'-ビフェニル)-4-プロパノール(中間体20）を得た。 ｄ） DCM(150ml)およびピリジン(150ml)中の中間体(20)(0.048モル)の混合物を
、室温で撹拌した。メタンスルホニルクロライド(0.06モル)を滴下し、そして生
成した反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をDCM中に 溶解した。有機溶液を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた
。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：CH2C
l2)。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣をDIPE下でトリチュレ ートし、濾過し、そして乾燥させて5.5gの(±)-γ-フェニル(1,1'-ビフェニル)-
4-プロパノールメタンスルホネート(エステル)(中間体21）を得た。
【００９７】 実施例Ａ.６ THF(200ml)中の((1,1'-ビフェニル)-4-イル)-フェニルメタノン(0.01モル)の 混合物を、室温でN2流下で撹拌した。ビニルマグネシウムクロライド(0.011モル
：THF中の１M溶液)を滴下した。混合物を室温で１時間撹拌した。HCl(150ml)を 加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、そしてDIPEで抽出した。有機層を分離し
、飽和K2CO3溶液で１回、H2Oで２回、そして飽和NaCl溶液で１回洗浄し、乾燥さ
せ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。この画分をシリカゲルのカラムクロマト
グラフィーにより精製した（溶出液：CH2Cl2/ヘキサン/EtOAc 50/30/20)。２つ の純粋な画分を集め、そしてそれらの溶媒を蒸発させて8.8g(29％)の4-(3-クロ ロ-1-フェニル-1-プロペニル)(1,1'-ビフェニル)(中間体22）を得た。
【００９８】 実施例Ａ.７ ａ） THF(300ml)中のブロモベンゼン(0.3モル)の混合物を、THF(20ml)中のマグ
ネシウム(0.32モル)混合物に滴下した。混合物を１時間、撹拌および還流した。
THF(500ml)中の4-ビフェニルカルボキシアルデヒド(0.3モル)の混合物を滴下し た。混合物を２時間、室温で一晩、撹拌および還流し、飽和NH4Cl溶液に注ぎ、 そしてDCMで抽出した。有機層が分離し、３回洗浄し、乾燥させ、濾過し、そし て溶媒を蒸発させた。残渣をヘキサンでトリチュレートし、濾過し、そしてシリ
カゲル上のガラスフェルターにより精製した（溶出液：CH2Cl2 100％)。純粋な
画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣をDIPEでトリチュレートし、濾過し
、そして乾燥させて31gの(±)-α-フェニル(1,1'-ビフェニル)-4-メタノール(中
間体23）を得た。 ｂ） 塩酸(50ml)およびDCM(200ml)中の中間体(23)(0.08モル)の混合物を、室温
で一晩撹拌した。有機層が分離し、洗浄し、乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸
発させた。残渣をヘキサンから結晶化した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて20
gの(±)-4-(クロロフェニルメチル)(1,1'-ビフェニル)(中間体24）を得た。
【００９９】 実施例Ａ.８ 中間体(16)を遊離塩基に転換し、そしてメタノール(50ml)中のアクリロニトリ
ル(0.02モル)を一晩、撹拌および還流した。アクリロニトリル(0.09モル)を加え
た。混合物を一晩、撹拌および還流した。K2CO3を加えた。混合物を撹拌し、そ して２時間還流した。溶媒を蒸発させた。残渣をDCMに溶解した。有機溶液を洗 浄し、乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでカラム
クロマトグラフィーにより精製した（溶出液：CH2Cl2/CH3OH 98/2)。純粋な画分
を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣を2-プロパノールから結晶化した。沈殿
を濾過し、そして乾燥させて1.8gの(A)-4-[([1,1'-ビフェニル]-4-イル)フェニ ルメチル]-1-ピペリジン-プロパンニトリル(中間体25、[α]20 D＝-8.29゜（ｃ＝2
4.73mg/5ml、DMF中）、融点106℃）を得た。
【０１００】 同様にして、しかし中間体(26)から出発して、(B)-4-[([1,1'-ビフェニル]-4-
イル)-フェニルメチル]-1-ピペリジンプロパンニトリル(中間体27、[α]20 D＝+8
.23゜（ｃ＝24.923mg/5ml、DMF中）、融点92℃）を製造した。
【０１０１】 Ｂ．最終化合物の製造 実施例Ｂ.１ 臭化水素酸(48％)(250ml)中の中間体(２)(0.06モル)の混合物を４時間、撹拌 および還流し、そして冷却した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて25.2gの生成 物を得た。この画分の一部(５g)を遊離塩基に転換し、そしてシリカゲルでカラ ムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：CH2Cl2/CH3OH 95/5)。純粋な画
分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣を2-プロパノールに溶解し、2-プロパ
ノール／HClから塩酸塩(1:2)に転換した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて4.2g
の4-[[(1,1'-ビフェニル)-4-イル](4-フルオロフェニル)メチレン](1,4'-ビピペ
リジン)ジヒドロクロライド 2-プロパノエート(1:1)(化合物２）を得た。
【０１０２】 実施例Ｂ.２ 2-プロパノール(400ml)中の中間体(８)(0.051モル)および水酸化カリウム(40g
)の混合物を５時間、撹拌および還流した。混合物を冷却し、そして溶媒を蒸発 させた。残渣をH2O(500ml)に溶解し、そしてDCMを用いて３回抽出した。合わせ た有機層をNH4Cl(10%)で１回、H2Oで２回、そして飽和NaCl溶液で１回洗浄し、 次に乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させて19g(87%)の4-[[4'-フルオロ-(1
,1'-ビフェニル)-4-イル]フェニル-メチレン](1,4'-ビピぺリジン)（化合物４）
を得た。
【０１０３】 実施例Ｂ．３ 酢酸(250ml)中の化合物（４）(0.029モル）の混合物を20℃で触媒として活性 炭担持パラジウムを用いて水素化した。水素を取り込んだ後（１当量）、触媒を
濾去し、そして濾液を蒸発させた。飽和K2CO3溶液(100ml)を加えた。混合物を３
回、DCMで抽出した。合わせた有機層をH2Oで２回、そして飽和NaCl溶液で１回洗
浄し、乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。この画分をシリカゲルのカ
ラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：CH2Cl2/(CH3OH/NH3） 95/5）
。２つの純粋な画分を集め、そしてそれらの溶媒を蒸発させて3.5gの画分１およ
び3.5gの画分２を得た。画分２を2-プロパノール/HClから塩酸塩（1:2）に転換 した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて(±)-4-[[4'-フルオロ(1,1'-ビフェニル
)-4-イル]フェニルメチル](1,4'-ビピペリジン)ジヒドロクロライド１水和物（ 化合物７）を得た。
【０１０４】 実施例Ｂ．４ メタノール（150ml）中の4-[[(1,1'-ビフェニル)-4-イル]フェニルメチレン](
1,4'-ビピペリジン)-1'-カルボキシレート(0.0083モル)の混合物を、触媒として
活性炭担持パラジウム（10％、２g）を用いて水素化した。水素を取り込んだ後 （１当量）、触媒を濾去し、そして濾液を蒸発させた。残渣に2-プロパノール(2
00ml)中の水酸化カリウム（20g)混合物を加えた。混合物を４時間、撹拌および 還流した。溶媒を蒸発させた。残渣をDCM(500ml)に溶解した。混合物をH2Oで３ 回、そして飽和NaCl溶液で１回洗浄し、乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発さ
せた。残渣を2-プロパノール/HClを用いて塩酸塩（1:2）に転換した。沈殿を濾 過し、そして乾燥させて2.7g(69.7％)の(±)-4-[[(1,1'-ビフェニル)-4-イル］ フェニルメチル](1,4'-ビピペリジン)ジヒドロクロライド１水和物（化合物20）
を得た。
【０１０５】 実施例Ｂ．５ 活性炭担持パラジウムまたは白金（触媒として0.100g)を、メタノール（２ml ）中でN2雰囲気下で撹拌した。メタノール（１ml）中のチオフェン溶液を加えた
。酢酸カリウム（0.100g)を加えた。ブタナール(0.100g±0.0003モル）を加えた
。メタノール（３ml）中の化合物（20）（0.0003モル）を加え、そして反応混合
物を５０℃で週末にわたり水素化した。水素を取り込んだ後（１当量）、触媒を
濾去した。所望の化合物を単離し、そしてProchrom D.A.C.-カラム（I.D.:5cm）
でKromasil Spherical シリカ Si60（100g、５μm；溶出勾配：CH2Cl2/(CH2Cl2/
CH3OH 9/1)/CH3OH（０分） 100/0/0、(10.31分)0/100/0、(10.32分)50/0/50、(13
.02分) 0/0/100、(13.33-18.32分) 100/0/0)を用いて高性能液体クロマトグラフ ィーにより精製した。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させて0.040gの(±)
-4-[[(1,1'-ビフェニル)-4-イル]フェニルメチル]-1'-ブチル（1,4'-ビピペリジ
ン）（化合物14）を得た。
【０１０６】 実施例Ｂ．６ N,N-ジメチルホルムアミド（１ml）中の中間体（21）(0.00027モル)、N,N,N'-ト リメチル-1,3-プロパンジアミン（0.100g）および炭酸ナトリウム（0.100g）の 混合物を、90℃で一晩撹拌した。所望の化合物を単離し、そしてHyperprep'BDS'
HS C18(55g、8μm、100Å；溶出勾配：[(0.5% NH4OAc、H2O中)/CH3CN 90/10]/CH3OH
/CH3CN (０分) 75/25/0、(10.31分)0/50/50、(16.32分)0/0/100、(16.33分−終了）
75/25/0）で高速液体クロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を集め、
そして溶媒を蒸発させて0.020gの(±)-N-[3-[(1,1'-ビフェニル)-4-イル]-3-フ ェニルプロピル]-N,N',N'-トリメチルプロパンジアミン（化合物38）を得た。
【０１０７】 実施例Ｂ．７ DMF(75ml)中のN,N'-ジメチル-N-[(3-メチルアミノ)プロピル]-1,3-プロパンジ
アミン(0.0248モル)の混合物を、60℃で撹拌した。DMF(75ml)中の中間体（24）(
0.01モル)を滴下した。混合物を60℃で６時間撹拌し、そして室温で一晩撹拌し た。溶媒を蒸発させた。H2O(100ml)を加え、そして混合物をDCMで３回抽出した 。合わせた有機層をH2Oで２回、そして飽和NaCl溶液で１回洗浄し、次に乾燥さ せ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでHPLCにより精製した
（溶出：CH2Cl2/CH3OH/(CH3OH/NH3) 92/4/4)。純粋な画分を集め、そして溶媒を
蒸発させた。残渣を2-プロパノール/HClを用いて塩酸塩（1:3）に転換した。沈 殿を濾過し、そして乾燥させて(±)-N-[[(1,1'-ビフェニル)-4-イル]フェニルメ
チル]-N,N'-ジメチル-N'-[3-(メチルアミノ)プロピル]-1,3-プロパンジアミント
リヒドロクロライド（化合物52）を得た。
【０１０８】 実施例Ｂ．８ マグネシウム(0.08モル)およびTHF(150ml)中の4-ブロモビフェニル(0.08モル） 混合物の数mlで、グリニャール反応を開始した。次に残りのTHF中の4-ブロモビ フェニル混合物を滴下した。生成した反応混合物を１時間、撹拌および還流し、
そして冷却した。ジエチルエーテル(50ml)に溶解した1-(2,4-ジクロロフェニル)
-3-[4-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-1-ピペリジニル]-1-プロパノン.ジヒドロク
ロライド(0.023モル)を滴下した。混合物を１時間、撹拌および還流し、そして 冷却し、NH4Cl 10％で分解し、そして撹拌した。希釈したHCl水溶液を加えた。 混合物をしばらく撹拌した。有機層を分離し、H2Oで洗浄し、乾燥させそして濾 過した。濾液をHCl/2-プロパノールで飽和した。沈殿を濾過し、そしてCH3OHお よびジエチルエーテルから結晶化した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて1.05g(
7.8％）の(±)-α-[(1,1'-ビフェニル)-4-イル]-α-(2.4-ジクロロフェニル)-4-
[2-(ジメチルアミノ)エチル]-1-ピペリジン-プロパノール ジヒドロクロライド （化合物34）を得た。
【０１０９】 実施例Ｂ．９ メタノール(150ml)中の(±)-N-[3-[(1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-フェニルプ
ロピル]-N'-メチル-N'-(フェニルメチル)-1.2-エタンジアミン(0.006モル)の混合 物を、触媒として活性炭担持パラジウム(10％、1ｇ)を用いて室温で水素化した 。水素を取り込んだ後（１当量）、触媒を濾去し、そして濾液を蒸発させて得ら
れた残渣を、2-プロパノール/HClを用いて塩酸塩(1:2)に転換して2.76ｇの(±)- N -[3-[(1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-フェニルプロピル]-N'-メチル-1.2-エタン
ジアミン ジヒドロクロライド（化合物56）を得た。
【０１１０】 実施例Ｂ．１０ ＮＨ3で飽和させたメタノール(200ml)混合物中の中間体（25）(0.003モル）の
混合物を、触媒としてラニーNi（１g）を用いて水素化した。水素を取り込んだ 後（２当量）、触媒を濾去し、そして濾液を蒸発させた。残渣を2-プロパノール
に溶解し、そして2-プロパノール/HClを用いて塩酸塩(1:2)に転換した。溶媒を 蒸発させた。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、そして乾燥
させて1.4gの(A)-4-[([1,1'-ビフェニル]-4-イル)フェニルメチル]-1-ピペリジ ンプロパンアミン ジヒドロクロライド４水和物（生成物78）を得た。
【０１１１】 表Ｆ-１からＦ-５は、上記実施例の１つに従い製造した化合物を掲げる。表中
、以下の略号を使用した：.C4H6O5は2-ヒドロキシブタン二酸塩(リンゴ酸塩)を 表し、.C2H2O4は蓚酸塩を表し、.C4H6O4はマレイン酸塩を表し、.C4H6O6は[R-(R
*,R*)]-2,3-ジヒドロキシ-ブタン二酸塩(L-酒石酸塩)を表し、.(E)-C4H4O4は(E)
-2-ブテン二酸塩(フマル酸塩)を表し、.(Z)-C4H4O4は(Z)-2-ブテン二酸塩(マレ イン酸塩)を表し、.C6H8O7は.2-ヒドロキシ-1,2,3-プロパントリカルボキシレー
ト(クエン酸塩)を表し、そして.BITは1,2-ベンズイソチアゾリン-3-オン塩を表 す。
【０１１２】
【表１】
【０１１３】
【表２】
【０１１４】
【表３】
【０１１５】
【表４】
【０１１６】
【表５】
【０１１７】
【表６】
【０１１８】Ｃ．生物学的実施例 Ｃ.1.１次バクテリアスクリーニング 試験化合物濃度を500μMolにするために、試験化合物を含むストック溶液をマ
ルチウェルプレートにピペットで入れ、そして暖めたトリプトースブロスアガー
（2.6％)と混合した。培地を冷却させ、そして続いてバクテリアを接種した。ウ
ェルを27℃および相対湿度70％のインキュベーターに置いた。未処理カルチャー
が十分に増殖した後、試験化合物を評価した。 試験バクテリア： 緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa) 大腸菌（Escherichia coli) 評価システム： ３：バクテリア増殖の完全な抑制 ２：バクテリア増殖が一部抑制 １：バクテリアの増殖は未処理に匹敵
【０１１９】
【表７】
【０１２０】Ｃ.2.２次バクテリアスクリーニング また多数の式（I）の化合物を、広範なバクテリアに対して２次スクリーニン グで試験した。試験条件は生物学的実施例C.1.に記載したものと同じであった。
試験化合物の濃度も500μmolであり、そして使用した評価システムを同じであっ
た。
【０１２１】
【表８】
【０１２２】
【表９】
【０１２３】C.3.酵母に対するスクリーニング また多数の式（I）の化合物を、特定の酵母に対するスクリーニングで試験し た。試験条件は、生物学的実施例C.1.に記載したものと同じであった。試験化合
物の濃度も500μmolであり、そして使用した評価システムを同じであった。 試験酵母： デバリオミセス ハンセンニー(Debaryomyces hansenii)(19) ロードトルーラ ルブラ(Rhodotorula rubra)(20) スポロボロミセス ロゼウス(Sporobolomyces roseus)(21)
【０１２４】
【表１０】
【０１２５】C.4.BITと組み合わせた相乗効果 バクテリア／酵母増殖に対する生物活性を、毒物プレートアッセイを用いて測
定した。必要な試験化合物濃度を得るために、計算したストック溶液の量(DMSO)
をマルチ-ウェルプレートにピペットで入れた。トリプトースアガー(ロードトル
ーラ属(Rhodotorula):PDAを除く）を無菌的に加え、そして震盪により均一な分 布を得た。各プレートにバクテチア／酵母懸濁液を接種した。対照の完全な増殖
を可能とする長い期間、27℃および70％相対湿度にインキューベーションした後
、対照と比較した活性の割合を評点した。
【０１２６】 相乗効果の可能性は、Limpelの式（Richter,D.L.,Pestic.Sci.1987,19:309-31
5)を使用して調査した：
【０１２７】
【数１】
【０１２８】 式中、Ｅcは予想される添加剤の反応、または算出された活性であり、Ｘは化 合物Ａを単独で適用した時に観察された防御の割合であり、そしてＹは化合物Ｂ
を単独で適用した時に観察された防御の割合である。相乗効果は両化合物の組み
合わせの観察された効果、または測定された活性が対応するＥc値よりも大きい 時に生じる。
【０１２９】 以下の表C.4.からC.6.は、ロードトルーラ ルブラ(Rhodotorula rubra)または
セルロモナス フラビゲナ(Cellulomonas flavigena)に対して１つの試験化合物 として、または組み合わせとして試験した時、BITおよび化合物20、42および40 の測定し、そして計算した活性を列挙する。BIT(1,2-ベンズイソチアゾロ-3(2H)
-オン)は周知の殺バクテリア剤であり、そして25および50μmolの濃度で試験し た。試験化合物20、40および42は、25、50および75μmolの濃度で試験した。相 乗効果が観察された時、「測定した」および「算出した」活性は太字で示す。
【０１３０】
【表１１】
【０１３１】
【表１２】
【０１３２】
【表１３】
【０１３３】 以下の表C.7.からC.8.は、プロビデンシア レットゲリ(Providencia rettgeri )に対して１つの試験化合物として、または組み合わせとして試験した時、BACお
よび化合物20、42および40の測定した、そして計算した活性を列挙する。BAT(ベ
ンザルコニウムクロライド)は周知の殺バクテリア剤であり、そして40および80 μmolの濃度で試験した。化合物20、40および42は10、20、40、80および160μmo
lの濃度で試験した。相乗効果が観察された時、「測定した」および「計算した 」活性は太字で示す。
【０１３４】
【表１４】
【０１３５】
【表１５】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 211/13 Ｃ０７Ｃ 211/13 211/63 211/63 Ｃ０７Ｄ 211/26 Ｃ０７Ｄ 211/26 211/58 211/58 211/70 211/70 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 バン・デル・フラース，マルク・アルトウ ール・ヨゼフア ベルギー・ビー−2340ビールセ・トウルン ホウトセベーク30・ジヤンセン・フアーマ シユーチカ・ナームローゼ・フエンノート シヤツプ (72)発明者 バン・デル・ベケン，ルイス・ヨゼフ・エ リザベト ベルギー・ビー−2340ビールセ・トウルン ホウトセベーク30・ジヤンセン・フアーマ シユーチカ・ナームローゼ・フエンノート シヤツプ (72)発明者 ヘーレス，ヤン ベルギー・ビー−2340ビールセ・トウルン ホウトセベーク30・ジヤンセン・フアーマ シユーチカ・ナームローゼ・フエンノート シヤツプ Ｆターム(参考） 4C054 AA02 CC01 CC02 CC06 DD01 EE01 FF04 FF08 FF28 FF30 4H006 AA01 AA03 AB03 4H011 AA01 AA02 AD01 BA05 BB04 BB09 DA02 DA15 DA16 【要約の続き】

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（I） 【化１】 式中、 点線は任意の結合であり； Ｘは、点線が結合を表す時には直接結合であるか、または Ｘは、点線が結合を表わさない時は水素もしくはヒドロキシであり； Ｒ1およびＲ2は、各々が独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、 Ｃ1-4アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフ ルオロメトキシ、Ｃ1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6アル
    キルオキシカルボニル、アミノカルボニル、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボ ニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニ
    ル、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニルまたは-SO3Hから選択され； Ｒ3およびＲ4は、各々が独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、 Ｃ1-4アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチルもしくは トリフルオロメトキシから選択され； Ｒ5およびＲ6は、各々が独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、 Ｃ1-4アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフ ルオロメトキシ、Ｃ1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6アル
    キルオキシカルボニル、アミノカルボニル、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボ ニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニ
    ル、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニルまたは-SO3Hから選択され； ---Ｌは、式 【化２】 の基であり； ここにおいて、 Ａ1は、直接結合またはＣ1-6アルカンジイルであり； Ａ2は、Ｃ2-6アルカンジイルであり； Ｒ7は、水素、Ｃ1-4アルキル、フェニルもしくはべンジルであり； Ｒ8およびＲ9は、各々が独立して水素、Ｃ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル
    、またはモノ-もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-6アルキルであり; Ｒ10は、水素、Ｃ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、またはモノ-もしくは ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-6アルキルであり;そして Ｒ11は、水素、Ｃ1-6アルキル、アミノ、アミノＣ1-6アルキル、またはモノ- もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-6アルキルである、 の化合物、それらの立体化学的異性体、それらの酸または塩基付加塩、それらの
    N-オキシド、またはそれらの第四級アンモニウム誘導体。
  2. 【請求項２】 Ｌが、式(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-5)、(a-7)、(a-8)または
    (a-10)の基であり、ここでＲ10が水素、Ｃ1-6アルキルまたはジ（Ｃ1-4アルキル
    ）アミノＣ1-6アルキルである請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｌが式(a-3)または(a-9)の基であり、ここでＲ11が水素、Ｃ 1-6 アルキル、アミノ、アミノＣ1-6アルキルまたはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ Ｃ1-6アルキルである請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｌが式(a-4)または(a-6)の基であり、ここでＲ8およびＲ9が
    各々独立して水素、Ｃ1-4アルキルまたはアミノＣ1-6アルキルである請求項１に
    記載の化合物。
  5. 【請求項５】 化合物が、 4-[[(1,1'-ビフェニル)-4-イル]フェニルメチル](1,4'-ビピペリジン)； 4-[[(1,1'-ビフェニル)-4-イル]フェニルメチル]-1-ピペリジンプロパンアミ ン； N-[3-[(1,1'-ビフェニル)-4-イル]-3-フェニルプロピル]-1,3-プロパンジアミ
    ン、およびそれらの酸もしくは塩基付加塩、立体異性体、N-オキシドまたは第四
    級アンモニウム誘導体である請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 酸付加塩が1,2-ベンズイソチアゾロン(BIT)塩である、請求 項５に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 １種以上の不活性キャリアー、そして所望により他の補助剤
    、および有効成分として殺生物的に効果的な量の請求項１ないし６のいずれかに
    記載の化合物を含んで成る殺生物組成物。
  8. 【請求項８】 さらに殺生物剤、殺菌・殺カビ剤、殺虫剤、殺ダニ剤、殺線
    虫剤または除草剤から選択される１種以上の他の有効成分を含んで成る請求項７
    に記載の殺生物組成物。
  9. 【請求項９】 有効成分をキャリアーと完全に混合することを特徴とする、
    請求項７または８に記載の殺生物組成物の調製法。
  10. 【請求項１０】 微生物を防除するための、請求項１ないし６のいずれかに
    記載の化合物の使用。
  11. 【請求項１１】 請求項１ないし６のいずれかに記載の１種以上の化合物を
    、上記微生物に施用することによる微生物の防除法。
  12. 【請求項１２】 請求項１ないし６のいずれかに記載の化合物、および別の
    有効成分を相乗効果を生じる量で、およびキャリアーを含んで成る組成物。
  13. 【請求項１３】 別の有効成分が殺菌・殺カビ剤または殺バクテリア剤であ
    る、請求項１２に記載の組成物。
  14. 【請求項１４】 式（I）の化合物の製造法であって、ここで ａ）式（II）の中間体（式中、halo’はクロロ、ブロモまたはヨードを表す）の
    有機金属誘導体を、式（III）の中間体と反応させて、式中、Ｘがヒドロキシで あり、そして点線が結合を表さない式（I）の化合物として特定される式（I-a）
    の化合物を得； 【化３】 ｂ）式（V）の中間体を式（IV）の中間体を用いて、反応に不活性な溶媒中、そ して場合によっては適当な塩基の存在下でN-アルキル化することにより、式中、
    Ｘが水素であり、そして点線が結合を表さず、そしてＬ1が式（a-2)、(a-3)、(a
    -6)から(a-10)の基を表し、式中、Ａ1が直接結合である式(I)の化合物として特 定される式（I-c-1)の化合物を得： 【化４】 ｃ） 式（IV）の中間体を式（VII）の中間体と、反応に不活性な溶媒中で反応 させて、式中、Ｌ2が式（a-6)から(a-10)の基を表し、式中、Ａ1がＣ1-6アルカ ンジイルである式(I)の化合物として特定される式（I-d)の化合物を得； 【化５】 該式（VII）の中間体は、以下の構造の１つを有する： 【化６】 ここで上記反応スキーム中、基Ｌ、Ｒ1〜Ｒ10は、請求項１に定義した通りで あり、そしてＷは適当な脱離基である； ｄ）あるいは式（I）の化合物は、既知の技術である転移反応に従い互いに転換 され；あるいは所望により；式（I）の化合物を医薬的に許容できる酸付加塩に 転換するか、あるいは逆に式（I）の化合物の酸付加塩をアルカリで遊離塩基に 転換し；そして所望によりそれらの立体化学的異性体を調製する、上記製造法。
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