CN1295562A - 杀生物的苄基联苯基衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明是关于右式(Ⅰ)化合物,其体化学异构物形式,其酸或碱加成盐,其N－氧化物,或其四级铵衍生物,其中虚线为一个任选的键;当虚线代表一个键时,X为一直接键,或当虚线不代表一个键时,X为氢或羟基;R1、R2、R5及R6各独立选自氢、卤基、羟基、C1－4烷基、C1－4烷氧基、－SO3H及其类似基团;R3与R4各独立选自氢、卤基、羟基、C1－4烷基、C1－4烷氧基、硝基、氨基、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基;……L为下式(a－1)至(a－10)基团;其中A1为一直接键或C1－6烷二基;A2为C2－6烷二基;及R7至R11为氢、C1－6烷基、氨基C1－6烷基及其类似基团;其具有杀生物性质;其制备、含有那些的组合物及其作为杀生物剂的用途。

Description

杀生物的苄基联苯基衍生物
本发明是关于具有杀生物性质的新颖式(Ⅰ)化合物。本发明进一步关于制备此种新颖化合物的方法，包含该新颖化合物的组合物，以及作为杀生物剂以供物料与植物保护应用的用途。
微生物在例如酒精发酵、干酪熟成、面包烘焙、青霉素制造、废水净化、生物气体制造等方法中，是极端有用且甚至是绝对必要的。但是，微生物亦可能是有害的或高度危险性的；其方式是造成传染性疾病、形成有毒或致癌的新陈代谢产物，及攻击有价值的物料、扰乱制程或损害产物的品质。
杀生物剂为一种宽广且多样的化合物族群，其能够杀死微生物或抑制微生物的增殖。杀生物剂可分类为杀细菌剂、杀真菌剂、除藻剂、杀昆虫剂、杀螨剂、杀软体动物剂、除草剂等。熟知杀生物剂为例如释出甲醛的化合物、酚衍生物、柳基酰基苯胺类、二苯脲类及四级铵盐。杀生物剂的广泛概论示于“物料保护用的杀微生物剂”，WilfriedPaulus，Chapman & Hall著，第一版，1993。
一种重要杀生物剂族群为杀细菌剂。由于细菌到处出现，故其破坏性的活性(生物退化作用)基本上是不可避免的。虽然如此，物料可借助于化合物进行保护，该化合物是防止细菌在有关联位置处的增殖，无论是将其杀死或抑制其发展。
本发明是提供令人意外地具有杀生物活性的新颖式(Ⅰ)化合物。特别是，该式(Ⅰ)化合物具有杀细菌活性。
结构上相关的化合物已被描述于1987年4月29日公告的EP-0，219，756-A1中，其具有杀真菌活性。
本发明化合物与先前技艺化合物不同之处在于L部份的性质。
本发明是关于式(Ⅰ)化合物
Figure 9980449400061
其立体化学异构物形式，其酸或碱加成盐，其N-氧化物，或其四级铵衍生物，
其中
虚线为一个任选的键；
当虚线代表一个键时，X为一直接键，或
当虚线不代表一个键时，X为氢或羟基；
R1与R2各独立选自氢、卤基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷羰基、羟羰基、C1-6烷氧羰基、氨基羰基、二(C1-4烷基)氨基羰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基或-SO3H；
R3与R4各独立选自氢、卤基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基；
R5与R6各独立选自氢、卤基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷羰基、羟羰基、C1-6烷氧羰基、氨基羰基、二(C1-4烷基)氨基羰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基或-SO3H；
Figure 9980449400071
L为下式基团其中A1为一直接键或C1-6烷二基；
A2为C2-6烷二基；
R7为氢、C1-4烷基、苯基或苄基；
R8与R9各独立为氢、C1-6烷基、氨基C1-6烷基或单-或二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基；
R10为氢、C1-6烷基、氨基C1-6烷基或单-或二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基；及
R11为氢、C1-6烷基、氨基、氨基C1-6烷基或单-或二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基。
于前文定义中使用的卤基是为氟基、氯基、溴基及碘基的总称；C1-4烷基是定义具有1至4个碳原子的直链与分枝链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基等；C1-6烷基是意谓包括C1-4烷基及其具有5或6个碳原子的高碳同系物，例如2-甲基丁基、戊基、己基等；C1-6烷二基是定义含有1至6个碳原子的二价直链或分枝链烃基，例如亚甲基、1，2-乙烷二基、1，3-丙烷二基、1，4-丁烷二基、1，5-戊烷二基、1，6-己烷二基及其分枝状异构物；C2-6烷二基是定义含有2至6个碳原子的二价直链或分枝链烃基，例如1，2-乙烷二基、1，3-丙烷二基、1，4-丁烷二基、1，5-戊烷二基、1，6-己烷二基及其分枝状异构物。
于前文使用的“立体化学异构物形式”一词，是定义式(Ⅰ)化合物可具有的所有可能的异构物形式。除非另有提及或指出，否则化合物的化学命名是表示所有可能立体化学异构物形式的混合物，该混合物含有具有该基本分子结构的所有非对映异构物与对映异构物。更特别是，立体原中心可具有R-或S-构型；在二价环状(部分)饱和基团上的取代基，可具有顺式-或反式-构型。包含双键的化合物可在该双键上具有E或Z-立体化学。式(Ⅰ)化合物的立体化学异构物形式，显然是意欲包含在本发明的范围内。
本发明亦包括式(Ⅰ)化合物能够与有机或无机碱，例如胺类，碱金属碱及碱土金属碱，或四级铵碱，或与有机或无机酸，例如矿酸、磺酸、羧酸或含磷酸，所形成的盐。
可形成盐的矿酸的实例为氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、氯酸、过氯酸或磷酸。可形成盐的磺酸为甲苯磺酸、苯磺酸、甲烷磺酸或三氟甲烷磺酸。可形成盐的羧酸为甲酸、醋酸、丙酸、丁酸等。可形成盐的二羧酸为草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸等。可形成盐的羟基酸为乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯乙醇酸等。其他可形成盐的羧酸为三氟醋酸、苯甲酸、氯醋酸、邻苯二甲酸、顺丁烯二酸及丙二酸。含磷酸为各种亚膦酸、膦酸及次膦酸。
特定加成盐为以适当酸性杀生物剂处理的式(Ⅰ)化合物的碱式所获得的酸加成盐，该杀生物剂例如1，2-苯并异噻唑酮(BIT)、5-氯基-1，2-苯并异噻唑酮、6-氯基-1，2-苯并异噻唑酮、5-氟基-1，2-苯并异噻唑酮、5-甲基-3(2H)-异噻唑酮或4-溴基-5-甲基-3-异噻唑醇。此等加成盐可具有不同化学计量，例如(1∶1)、(1∶2)、(1∶3)、(2∶1)、(3∶1)、(2∶3)等等。
较佳可形成盐的碱金属氢氧化物与碱土金属氢氧化物，是为锂、钠、钾、镁或钙的氢氧化物，最佳为钠或钾的氢氧化物。适当可形成盐的胺类的实例，是为一级、二级及三级脂族与芳族胺类，例如甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、四种丁胺异构物、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二异丙基胺、二-正-丁基胺、四氢吡咯、哌啶、吗啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、喹核碱、吡啶、喹啉及异喹啉。较佳胺类为乙胺、丙胺、二乙胺或三乙胺，以异丙胺、二乙醇胺及1，4-二氮双环并[2.2.2]辛烷最佳。四级铵碱的实例，一般而言为卤铵盐的阳离子，例如四甲基铵阳离子、三甲基苄基铵阳离子、三乙基苄基铵阳离子及铵阳离子。
盐式一词亦包括式(Ⅰ)化合物可形成的金属配合物。如下述的金属配合物，是包括在式(Ⅰ)化合物与一或多种有机或无机金属盐之间形成的配合物。该有机或无机盐的实例，包括周期系统的第二主族群，例如镁或钙，第三或第四主族群，例如铝、锡、铅，以及周期系统的第一至第八过渡族，例如铬、锰、铁、钴、镍、铜、锌等的金属的卤化物、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐、醋酸盐、三氟醋酸盐、三氯基醋酸盐、丙酸盐、酒石酸盐、磺酸盐例如甲基磺酸盐、4-甲基苯基磺酸盐，柳酸盐、苯甲酸盐等。较佳者为关于第四周期过渡元素的金属。此等金属可以其可能原子价的每一种存在。金属离子可以任何其可能的原子价存在，最佳金属铜是最有利地以其二价形式Cu(Ⅱ)使用。适当铜化合物为铜的硫酸盐、醋酸盐、氢氧化物、氧化物、硼酸盐、氟化物，且特别是氢氧化碳酸铜Cu(OH)2CuCO3。此等配合物可为单-或多核，其可含有一或多个部分的有机分子，作为配位体。
于前文中使用的加成盐一词，亦包括式(Ⅰ)化合物以及其盐能够形成的溶剂合物。此种溶剂合物为例如水合物、醇化物等。
一组令人感兴趣的化合物，包括其中适用一或多个下列限制的式(Ⅰ)化合物：
a)R1与R2各独立选自氢、卤基或-SO3H；
b)R3与R4为氢；
c)R5与R6各独立选自氢、卤基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-SO3H；
d)R7为氢或C1-4烷基；
e)R8与R9各独立为氢、C1-4烷基或氨基C1-6烷基；
f)R10为氢、C1-6烷基或二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基；
g)R11为氢、C1-6烷基、氨基、氨基C1-6烷基或二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基；
h)A1为一直接键或C2-4烷二基；
g)A2为C2-4烷二基。
更令人感兴趣的化合物为以下的式(Ⅰ)化合物，其中L为式(a-1)，(a-2)，(a-3)，(a-5)，(a-7)，(a-8)或(a-10)基团，其中R10为氢、C1-6烷基或二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基。
其他更令人感兴趣的化合物为以下的式(Ⅰ)化合物，其中L为式(a-3)或(a-9)基团，其中R11为氢、C1-6烷基、氨基、氨基C1-6烷基或二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基。
亦更令人感兴趣的化合物为以下的式(Ⅰ)化合物，其中L为式(a-4)或(a-6)基团，基中R8与R9各独立为氢、C1-4烷基或氨基C1 -6烷基。
特定化合物为以下的式(Ⅰ)化合物，其中L为式(a-1)基团，其中R10为氢。
其他特定化合物为以下的式(Ⅰ)化合物，其中L为式(a-4)基团，其中A2为C2-4烷二基，且R8与R9各独立为氢或C1-4烷基。
更特定化合物为以下的式(Ⅰ)化合物，其中L为式(a-6)基团，其中A1与A2为C2-4烷二基，R7为氢或C1-4烷基，及R8与R9各独立为氢或C1-4烷基。
较佳化合物为
4-[[(1，1’-联苯基)-4-基]苯基甲基](1，4’-双哌啶)；
4-[[(1，1’-联苯基)-4-基]苯基甲基]-1-哌啶丙胺；及
N-[3-[(1，1’-联苯基)-4-基]-3-苯基丙基]-1，3-丙烷二胺；
及其酸或碱加成盐、立体异构物形式、N-氧化物或四级铵衍生物。
其他较佳化合物为以适当酸性杀生物剂处理式(Ⅰ)化合物的碱式所获得的酸加成盐，该杀生物剂例如1，2-苯并异噻唑酮(BIT)。
特佳酸加成盐为以下的BIT盐
4-[[(1，1’-联苯基)-4-基]苯基甲基](1，4’-双哌啶)；
4-[[(1，1’-联苯基)-4-基]苯基甲基]-1-哌啶丙胺；及
N-[3-[(1，1’-联苯基)-4-基]-3-苯基丙基]-1，3-丙烷二胺；
或后者化合物的立体异构物形式、N-氧化物或四级铵衍生物的BIT盐。
式(Ⅰ-a)化合物，如式(Ⅰ)化合物所定义，其中X为羟基，且虚线不代表一个键，其可通过使式(Ⅱ)中间物的有机金属衍生物，其中卤基’表示氯基、溴基或碘基，与式(Ⅲ)中间物反应而制成。该式(Ⅱ)中间物的有机金属衍生物，可通过例如使用镁，在反应呈惰性的溶剂，例如乙醚或四氢呋喃中，使该中间物(Ⅱ)转化成其相应的Grignard类似物而制成。对式(Ⅰ-a)化合物而言，其中基团L带有式R8、R9或R10为氢的基团，依反应条件而定，其最好可暂时保护该R8、R9或R10，其方式是使R8、R9或R10转化成适当保护基，例如C1-6烷氧羰基。
Figure 9980449400111
式(Ⅰ-a)化合物可转化成式(Ⅰ-b)化合物，其是为其中X为一直接键且虚线代表一个键的式(Ⅰ)化合物，其方式是使该式(Ⅰ-a)化合物在技术上已知的反应条件下脱水，例如在实例B.3中所举例。
Figure 9980449400121
式(Ⅰ-b)化合物可转化成式(Ⅰ-c)化合物，其是为其中X为氢且虚线不代表一个键的式(Ⅰ)化合物，其方式是使该式(Ⅰ-a)化合物氢化。
式(Ⅰ-c-1)化合物，如式(Ⅰ-c)化合物所定义，其中L1表示式(a-2)，(a-3)，(a-6)至(a-10)基团，其中A1为一直接键，其可通过以式(Ⅳ)中间物使式(Ⅴ)中间物烷基化而制成，其中W为适当离去基，例如卤基，如氟基、氯基、溴基、碘基，或于一些情况中，W亦可为磺酰氧基，例如甲烷磺酰氧基、苯磺酰氧基、三氟甲烷磺酰氧基及其类似反应性离去基。此反应可在对反应呈惰性的溶剂中，例如乙腈，及视情况于适当碱存在下进行，例如碳酸钠、碳酸钾或三乙胺。对式(Ⅰ-c-1)化合物而言，其中基团L1带有式R8、R9或R10为氢的基团，依反应条件而定，其最好可暂时保护该R8、R9或R10，其方式是使R8、R9或R10转化成适当保护基，例如C1-6烷氧羰基。
Figure 9980449400131
式(Ⅰ-d)化合物，如式(Ⅰ)化合物所定义，其中L2表示式(a-6)至(a-10)基团，基中A1为C1-6烷二基，其可通过以式(Ⅵ)中间物，使式(Ⅶ)中间物N-烷基化而制成，其中W为如上文定义的离去基。该式(Ⅶ)中间物具有下列结构之一：
对式(Ⅶ)中间物而言，其中式R7、R8、R9或R10为氢的基团，依反应条件而定，其最好可暂时保护该R7、R8、R9或R10，其方式是使R7 R8、R9或R10转化成适当保护基，例如C1-6烷氧羰基。
式(Ⅰ-e)化合物，如式(Ⅰ)化合物所定义，其中L3表示式(a-2)或(a-4)基团，其可通过以式(Ⅸ-1)或(Ⅹ-1)中间物，以还原方式使式(Ⅷ)中间物N-烷基化而制成；或以式(Ⅸ-2)或(Ⅹ-2)中间物，使该式(Ⅷ)中间物N-烷基化而制成。
Figure 9980449400141
该式(Ⅸ)或(Ⅹ)中间物具有下列结构：
对式(Ⅸ)或(Ⅹ)中间物而言，其中式R8、R9或R10为氢的基团，依反应条件而定，其最好可暂时保护该R8、R9或R10，其方式是使R8、R9或R10转化成适当保护基，例如C1-6烷氧羰基。
式(Ⅰ)化合物亦可通过技术上已知的反应或官能基转换作用互相转化。例如，式(Ⅰ)化合物，其中R10或R11为氢，可使用技术上已知的N-烷基化程序，转化成式(Ⅰ)化合物，其中R10或R11为C1-6烷基。
式(Ⅳ)中间物可按实施例A.7中所述制成。式(Ⅵ)中间物可按实施例A.5与A.6中所述制成，及式(Ⅷ)中间物可按实施例A.2与A.3中所述制成。
起始物质与一部分中间物是已知化合物，且市购可得，或可根据此项技术中一般已知的常用反应程序制备。
按上述方法制成的式(Ⅰ)化合物，可以对映异构物的外消旋混合物的形式合成，其可按照技术上已知的解析程序互相分离。式(Ⅰ)的外消旋化合物，可通过与适当对映性酸反应，被转化成其相应的非对映异构物盐形式。该非对映异构物盐形式，是接着通过例如选择性或分级结晶分离，并用碱使对映异构物自其释出。分离式(Ⅰ)化合物的对映异构物形式之一种替代方式，是涉及使用对映固定相的液相层析法。该纯立体化学异构物形式，亦可衍生自适当起始物质的相应纯立体化学异构物形式，其条件是反应是以立体特异方式发生。较佳情况是，若需要一种特定立体异构物，则该化合物是藉立体特异性制备方法合成。此等方法可有利地采用对映异构纯的起始物质。
式(Ⅰ)化合物的杀生物性质，是在下文生物学段落C中举例。特别是，式(Ⅰ)化合物具有如实例C.1与C.2中证实的杀细菌性质。
再者，亦发现式(Ⅰ)化合物抵抗某些酵母具有活性，如实例C.3所证实。
许多式(Ⅰ)化合物亦具有除藻性质。
本发明的化合物抵抗宽度范围的细菌具有活性，包括革蓝阳性与革蓝阴性细菌两者。可指出黄色微球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、粪链球菌等，作为此种革蓝阳性细菌的实例。可指出腺脓杆菌、亚臭假单胞菌、施氏假单胞菌、洋蒽假单胞菌、荧光假单胞菌、假单胞菌属、普通变形菌、摩氏变形菌、大肠杆菌、产气克雷伯氏菌、阴满肠杆菌、鼠伤寒沙门氏杆菌、粘质沙雷氏菌等，作为此种革蓝阴性细菌的实例。经验已证实革蓝阴性细菌(与革蓝阳性细菌比较，其是另外通过外部薄膜保护)，尤其是假单胞菌属，对于抵抗杀生物剂是比革蓝阳性细菌更具抗药性(“物料保护用的杀微生物剂”，由Wilfried Paulus，Chapman & Hall著，第一版，1993)。因此，具有杀细菌性质以抵抗革蓝阴性细菌，尤其是抵抗假单胞菌属的化合物，是为高度渴望的。
式(Ⅰ)化合物可使用于多种应用中：
-工业含水制程流体，例如冷却水，纸浆与纸厂制程水与悬浮液，二次油回收系统，纺丝流体，金属加工流体等，
-含水功能性流体的桶中/罐中保护，例如聚合体乳化液、水系油漆与粘著剂、胶、淀粉浆液、增稠剂溶液、白明胶、蜡乳化液、油墨、抛光剂、颜料与矿物浆液、橡胶乳胶、混凝土添加剂、钻孔泥、化妆品、含水美容配方、医药配方等，
-最后含有极少或无游离状态水的物料的抗微生物处理，例如油漆与粘着薄膜、纺织品、纸、纸板、塑胶、软管、帘布、橡胶制品、皮革、木材、原木材料等，
-无生命表面(例如在医院、家庭、动物房舍、食品工业中)与设备的消毒。
式(Ⅰ)化合物可用于植物与植物所衍生物料的保护，使免于被植物病原菌降解。可指出推断品是菜豆的野油菜黄单胞菌、推断品是菜豆生的丁香假单胞菌、解淀粉欧文氏菌、根癌土壤杆菌、密执安克拉维菌、胡萝卜软腐欧文氏菌、嗜管欧文氏菌、豌豆假单胞菌、青枯假单胞菌、疮痂病链霉菌、苛求西里拉菌等，作为此种植物病原菌的实例。因此，式(Ⅰ)化合物具有有利的治疗、预防及系统杀生物活性，以保护植物，特别是栽培植物。该式(Ⅰ)化合物可用以保护植物或部分植物，例如被微生物感染、伤害或破坏的植物或栽培植物的果实、果花、草花、药、茎、根、块茎，于是后述植物生长部分是被保护以抵抗此种微生物。
式(Ⅰ)化合物可进一步使用于种子消毒(果实、块茎、谷粒)，及处理植物插枝，以及消灭在土壤中出现的植物病原微生物。
可指出其中可使用本发明化合物的极多种栽培植物作为实例，例如谷类，如小麦、大麦、裸麦、燕麦、稻米、高粱等；甜菜，如糖甜菜与饲料甜菜；梨果与核果及浆果，例如苹果、梨子、李子、桃子、杏仁、樱桃、草莓、木莓及黑莓；豆类植物，例如豆子、扁豆、豌豆、大豆；油质植物，例如菜籽、芥菜、罂栗、橄榄、向日葵、椰子、蓖麻油植物、可可、落花生；葫芦科，例如南瓜、小黄瓜、甜瓜、胡瓜、美国南瓜；织维持植物，例如棉花、亚麻、大麻、黄麻；柑橘果实，例如橘子、柠檬、葡萄柚、桔子；蔬菜，例如菠菜、莴苣、芦，芥菜类，例如甘蓝菜与芜菁、胡萝卜、洋葱、番匣、马铃薯、辣与甜椒；似月桂植物，例如酪梨、桂皮、樟脑树；或植物例如玉米、烟草、坚果、咖啡、甘蔗、茶、藤本植物、蛇麻草、香蕉，像胶植物，以及装饰植物，例如花、灌木、落叶树，及常绿树例如针叶树。此列举的载培植物是为说明本发明的目的而赋予，并非将其设限于其上。
式(Ⅰ)化合物及包含一或多种此等化合物的组合物，亦可用以防止生物薄膜的形成。生物薄膜是由数百万个微生物(细菌、真菌、藻类及原生动物)所组成，其是蓄积在含水环境的表面上(Science，第273卷，第1795-1797页，1996)。此等可形成薄膜的微生物会排泄一种胶状物质，使其锚定至一个表面，生物薄膜微生物即进行多种有害或有益反应，依周围条件而定。一些伴随着生物薄膜形成的问题，包括生物淤塞(与微生物活性有关联的淤塞或污染)、生物腐蚀(尤其是工业管件)、油田酸腐(硫酸盐被土壤中的微生物还原)及因生物薄膜在宿主组织或医疗植入物上生长所造成的感染。与生物薄膜有关联的问题，通过腐蚀管件、降低工业冷却系统中的热传或液压、堵塞水喷射头及阻塞滤水器，每年使工业损失数十亿元。此外，生物薄膜会通过感染宿主组织，潜伏细菌而污染饮用水，造成医疗植入物的排斥及医疗装置的污染，涵盖的范围从隐形眼镜、导尿管至人工心脏，而造成主要医疗问题。
式(Ⅰ)化合物为稳定化合物，且无需预防措施予以处理。
鉴于式(Ⅰ)化合物的生物活性，如实例C.1至C.4所证实，主题化合物可用以控制，意即防止、抑制、排除、消除或根绝微生物。
本发明亦关于杀生物组合物，其含有一或多种惰性载剂，及若需要时使用的其他佐剂，以及杀生物上有效量的如前文定义的式(Ⅰ)化合物，作为活性成分。再者，本发明是关于一种控制微生物，特别是细菌的方法，其方式是施用此等新颖化合物至该微生物。
在根据本发明控制微生物的方法中，式(Ⅰ)化合物是以未改变的形式使用，或较佳是与配方技术中习用的佐剂一起使用。因此，将其按照技术上已知的程序调配成可乳化的浓缩液、直接可喷雾或可稀释的溶液、稀乳化液、可润湿粉末、可溶性粉末、粉剂、颗粒，以及包胶在例如聚合体物质中。依组合物的性质而定，施用方法，例如喷雾、雾化、扑粉、散射或倾倒，根据意欲的目的及施行的情况加以选择。
此等配方，意即组合物、制剂或混合物，其含有式(Ⅰ)化合物(活性成分)及于适当情况下含有固体或液体佐剂，是以已知方式制备，例如通过均匀混合及/或研磨活性成分与增量剂，例如溶剂、固体载剂，及于适当情况下使用的表面活性化合物(表面活性剂)。
适当溶剂为芳族烃类，较佳为含有8至12个碳原子的馏份，例如烷基苯混合物，例如二甲苯混合物或烷基化萘，脂族或脂环族烃类，例如石蜡、环己烷或四氢萘，醇类例如乙醇、丙醇或丁醇，二醇类及其醚类与酯类，例如丙二醇或二丙二醇醚，酮类，例如环己酮、异树根皮酮或双丙酮醇，强极性溶剂，例如N-甲基-2-四氢吡咯酮、二甲亚砜或水，植物油及其酯类，例如菜籽、蓖麻或黄豆油，亦可为硅油。
使用于例如粉剂与可分散粉末的固体载剂，通常为天然矿物填料，例如方解石、滑石粉、高岭土、蒙脱土或镁铝海泡石。为改良物理性质，其亦可添加高度分散的硅酸或高度分散的吸收性聚合体。适当粒状吸附载剂为多孔性类型，例如浮石、碎砖、海泡石或膨土；及适当非吸收性载剂为例如方解石或砂的材料。此外，可使用很多种无机或有机性质的预粒化材料，例如，尤其是白云石或粉化植物残留物。
依欲被调配的式(Ⅰ)化合物的性质而定，适当表面活性化合物为具有良好乳化、分散及润湿性质的非离子性、阳离子性及/或阴离子性表面活性剂。亦应明了的是，“表面活性剂”一词是包含表面活性剂的混合物。
适当阴离子性表面活性剂可为水溶性皂类与水溶性合成表面活性化合物两者。
适当皂类为高碳脂肪酸(C10-C22)的碱金属盐、碱土金属盐或未经取代或经取代的铵盐，例如油酸或硬脂酸的钠或钾盐，或天然脂肪酸混合物的钠或钾盐，此天然脂肪酸混合物可得自例如椰子油或兽脂油。此外，亦可指出脂肪酸甲基牛磺酸盐。
但是，更常使用所谓合成表面活性剂，尤其是脂肪磺酸盐、脂肪硫酸盐、磺酸化的苯并咪唑衍生物或烷基芳基磺酸盐。
脂肪磺酸盐或硫酸盐经常呈碱金属盐、碱土金属盐或未经取代或经取代铵盐的形式，并含有C8-22烷基，其亦包含酰基的烷基部分，例如木质磺酸、十二基硫酸或得自天然脂肪酸类的脂肪醇硫酸酯混合物的钠或钙盐。此等化合物亦包含脂肪醇/环氧乙烷加成物的硫酸酯类与磺酸的盐。磺酸化的苯并味唑衍生物，较佳是含有2个磺酸基，及一个含有8至22个碳原子的脂肪酸基。烷基芳基磺酸盐的实例为十二基苯磺酸、二丁基萘磺酸或萘磺酸/甲醛综合产物的钠、钙或三乙醇胺盐。亦合适者为相应的磷酸盐，例如对-壬基酚与4至14摩尔环氧乙烷的加成物的磷酸酯盐，或磷脂。
非离子性表面活性剂较佳为脂族或环脂族醇类或饱和或不饱和脂肪酸类与烷基酚的聚乙二醇醚衍生物，该衍生物含有3至10个二醇醚基团，及8至20个碳原子在(脂族)烃部分中，以及6至18个碳原子在烷基酚的烷基部分中。
其他适当非离子性表面活性剂为聚氧化乙烯与聚丙二醇、乙二氨基聚丙二醇的水溶性加成物，在烷基链中含有1至10个碳原子，该加成物含有20至250个乙二醇基，及10至100个丙二醇基。此等化合物每一丙二醇单位经常含有1至5个乙二醇单位。
非离子性表面活性剂的代表性实例为壬基酚聚乙氧基乙醇、蓖麻油聚二醇醚类、聚氧化丙烯/聚氧化乙烯加成物、三丁基苯氧基聚乙氧基乙醇、聚乙二醇及辛基苯氧基聚乙氧基乙醇。
聚乙烯花楸聚糖的脂肪酸酯类，例如聚氧化乙烯花揪聚糖三油酸酯，亦为适合的非离子性表面活性剂。
阳离子性表面活性剂较佳为四级铵盐，其含有至少一个C8-22烷基作为N-取代基，及未经取代或经卤化的低碳烷基、苄基或羟基低碳烷基作为其他取代基。此等盐较佳是呈卤化物、甲基硫酸盐或乙基硫酸盐的形式，例如硬脂基三甲基氯化铵或苄基二(2-氯乙烷)乙基溴化铵。
常用于配方技术中的表面活性剂，是描述于例如下列刊物中：
“McCutcheon的清洁剂与乳化剂年刊”，MC出版公司，Ridgewood，New Jerser，1981；H.Stache，“Tensid-Taschenbuch”，第二版，C.Hanser Verlag，Munich & Vienna，1981，M.and J.Ash，“表面活性剂百科全书”，第Ⅰ-Ⅲ卷，化学出版公司，New York，1980-81。
包含式(Ⅰ)化合物的组合物，可进一步包含其他活性成分，例如其他杀生物剂，特别是杀真菌剂、杀细菌剂、杀螨剂、杀线虫剂、杀昆虫剂或除草剂，例如为扩大作用范围或为防止抗药性的累积。在许多情况中，这会造成增效效应，意即混合物的活性超过个别成分的活性。
可与本发明化合物合并使用作为杀生物剂者，可考虑下列种类的产物：
杀真菌剂：
2-氨基丁烷；2-苯氨基-4-甲基-6-环丙基-嘧啶；2’，6’-二溴基-2-甲基-4’-三氟甲氧基-4’-三氟甲基-1，3-噻唑-5-甲酰苯胺；2，6-二氯-N-(4-三氟甲基苄基)苯甲酰胺；(E)-2-甲氧亚氨基-N-甲基-2-(2-苯氧基苯基)-乙酰胺；8-羟基喹啉硫酸盐；(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯；(E)-甲氧亚氨基[α-(邻-甲苯氧基)-邻-甲苯基]醋酸甲酯；2-苯基酚(OPP)、阿地莫夫(sldimorph)、安皮弗斯(ampropylfos)、敌菌灵(anilazine)、氮康唑(azaconazole)、本那拉西(benalaxyl)、麦锈灵(benodanil)、苯菌灵(benomyl)、乐杀螨(binapacryl)、联苯、比特坦醇(bitertanol)、杀稻瘟菌素-S、溴母康唑(bromuconazole)、布吡美特(bupirimate)、布硫贝特(buthiobate)、多硫化钙、卡普塔弗(captafol)、克菌丹(captan)、多菌灵(carbendazim)、萎锈灵(carboxin)、杀螨猛(quinomethionate)、地茂散(chloroneb)、氯化苦(chloropicrin)、百菌清(chlorothalonil)、氯索林盐(chlozolinate)、硫杂灵(cufraneb)、西莫山尼(cymoxanil)、西普洛康唑(cyproconazole)、西普洛夫兰(cyprofuram)、二氯吩(dichlorophen)、二氯丁唑(diclobutrazol)、二氯氟奈(diclofluanid)、二氯美井(diclomezin)、氯硝胺(dicloran)、二乙吩卡巴(diethofencarb)、二吩康唑(difenoconazole)、二甲利莫(dimethirimol)、二甲吗福(dimethomorph)、二尼康唑(diniconazole)、敌螨普(dinocap)、二苯胺、二吡啶噻(dipyrithion)、二塔林弗斯(ditalimfos)、二噻农(dithianon)、多果定(dodine)、敌菌酮(drazoxolon)、克瘟散(edifenphos)、环氧康唑(epoxyconazole)、乙菌定(ethirimol)、乙利二唑(etridiazole)、吩阿利莫(fenarimol)、吩布康唑(fenbuconazole)、吩夫兰(fenfuram)、吩硝片(fenitropan)、吩吡若尼(fenpiclonil)、吩丙啶(fenpropidin)、吩丙吗福(fenpropimorph)、薯瘟锡醋酸盐(fentin actate)、毒菌锡(fentinhydroxide)、福美铁(ferbam)、福林宗(ferimzone)、氟阿吉南(fluazinam)、氟二氧尼(flucioxonil)、氟米地(fluoromide)、氟昆康唑(fluquinconazole)、氟硅氮唑(flusilazole)、氟氨基磺酸(flusulfamide)、氟托拉尼(flutolanil)、氟三阿弗(flutriafol)、灭菌丹(folpet)、弗谢替(fosetyl)-铝、弗沙赖(fthalide)、福伯利答唑(fuberidazole)、福瑞拉西(furalaxyl)、弗美西河洛斯(furmecycolx)、双胍盐(guazatine)、六氯苯、六康唑(hexaconazole)、海美沙唑(hymexazol)、衣马杂利(imazalil)、衣米苯康唑(imibenconazole)、亚胺辛叮(iminoctadine)、衣普洛苯弗斯(iprobenfos)(IBP)、衣普洛二酮(iprodione)、富士一号(isoprothiolane)、春日微素，铜制剂例如：氢氧化铜、环己烷甲酸铜、氧氯化铜、硫酸铜、氧化铜、羟基喹啉-铜及波尔多混合物，猛铜(mancopper)、代森锰锌(mancozeb)、代森锰(maneb)、美帕尼吡林(mepanipyrim)、美若尼(mepronil)、美塔拉西(metalaxyl)、美特康唑(metconazole)、甲硫弗卡巴(methasulfocarb)、美斯福洛珊(methfuroxam)、代森联(metiram)、甲硫弗法斯(metsulfovax)、米若丁尼(myclobutahil)、二甲基二硫氨基甲酸镍、硝基铊(nitrothal)-异丙基、努阿利莫(nuarimol)、欧福瑞斯(ofurace)、氧二西(oxadixyl)、氧莫卡巴(oxamocarb)、氧化萎锈灵(oxycarboxin)、皮福拉唑盐(pefurazoate)、平康唑(penconazole)、平西古隆(pencycuron)、磷二吩(posdiphen)、匹马菌素、粉病灵(piperalin)、多氧菌素(polyoxin)、噻菌灵(probenazole)、普洛氯来滋(prochloraz)、普洛西米酮(procymidone)、普洛帕莫卡巴(propamocarb)、普洛皮康唑(propiconazole)、甲基代森锌(propineb)、定菌磷(pyrazophos)、吡啶吩诺斯(pyrifenox)、吡啶美沙尼(pyrimethanil)、吡咯昆隆(pyroquilon)、五氯硝基苯(quintozene)(PCNB)、硫与硫制剂、提布康唑(tebuconazole)、提可若弗塔兰(tecloftalam)、提可那井(tecnazene)、四康唑(tetraconazole)、噻苯咪唑(thiabendazole)、噻西欧吩(thicyofen)、甲基托布津(thiophanate-methyl)、福美双(thiram)、托可洛磷(tolclophos)-甲基、对甲抑菌灵(tolylfluanid)、三阿地美虱(triadimefon)、三阿地孟醇(triadimenol)、三唑氧(triazoxide)、三氯酰胺(trichlamide)、三环唑(tricyclazole)、克啉菌(tridemorph)、三氟米唑(triflumizole)、嗪胺灵(triforine)、三替康唑(triticonazole)、有效微素A、宾可若左林(vinclozolin)、代森锌(zineb)、福美锌(ziram)。特定杀真菌剂为噻苯咪唑(thiabendazole)；异噻-与苯并异噻唑酮衍生物，例如1，2-苯并异噻唑酮(BIT)；噁噻嗪类，例如苯噻噁嗪(bethoxazin)(意即3-(苯并[b]噻吩-2-基)-5，6-二氢-1，4，2-噁噻嗪，4-氧化物)；及杀真菌活性三唑类，例如氮康唑(azaconazole)、溴母康唑(bromuconazole)、西普洛康唑(cyproconazole)、二吩康唑(difenoconazole)、环氧康唑(epoxiconazole)、吩布康唑(fenbuconazole)、六康唑(hexaconazole)、美特康唑(metconazole)、平康唑(penconazole)、普洛皮康唑(propiconazole)、提布康唑(tebuconazole)或三替康唑(triticonazole)。
杀菌剂：
溴硝丙二醇(bronopol)、二氯吩(dichlorophen)、硝吡林(nitrapyrin)、二甲基二硫氨基甲酸镍、春日微素、奥西林酮(octhilinone)、呋喃甲酸、氧四环素、噻菌灵(probenazole)、链微素、提可若弗塔兰(tecloftalam)、硫酸铜及其他铜制剂。
杀昆虫剂/杀螨剂/杀线虫剂：
阿巴美克叮(abamectin)、AC 303 630、阿西菲特(acephate)、阿利那斯林(acrinathrin)、阿兰尼卡巴(alanycarb)、涕灭威(aldicarb)、α-美斯林(alphamethrin)、阿米蔡司(amitraz)、阿威美克叮(avermectin)、AZ 60541、印苦栋子素、阿嗪磷A(azinphosA)、阿嗪磷M(azihphos M)、氮环叮(azocyclotin)、苏云金芽孢杆菌、朋弟欧卡巴(bendiocarb)、朋弗拉卡巴(benfuracarb)、苯硫塔普(bensultap)、β-西弗斯林(cyfluthrin)、双吩斯林(bifenthrin)、BPMC、卜洛吩普洛斯(brofenprox)、溴磷A(bromophos A)、布吩卡巴(bufencarb)、布普洛菲井(buprofezin)、丁萎锈灵(butocarboxin)、丁基吡达苯(butylpyridaben)、卡塔沙福斯(cadusafos)、甲胺甲酸萘酯(carbaryl)、卡巴呋喃(carbofuran)、二硫磷(carbophenothion)、卡巴萨凡(carbosulfan)、卡他普(cartap)、CGA 157 419、CGA 184699、氯乙卡巴(Chloethocarb)、氯乙氧福斯(chlorethoxyfos)、毒虫畏(chlorfenvinphos)、氯氟阿如隆(chlorfluazuron)、克利欧甲磷(chliormephos)、氯皮利福斯(chlorpyrifos)、氯皮利福斯M(chlorpyrifos M)、顺-灭虫菊(cisresmethrin)、可若西斯林(clocythrin)、可若吩替嗪(clofentezine)、氰磷(cyanophos)、环普洛斯林(cycloprothrin)、西弗斯林(cyfluthrin)、西卤斯林(cyhalothrin)、西六叮(cyhexatin)、西伯美斯林(cypermethrin)、西洛马井(cyromazine)、δ-美斯林(deltamethrin)、内吸磷(demeton)-M、内吸磷(demeton)-S、内吸磷-S-甲基(demeton-S-methyl)、二吩速隆(diafenthiuron)、二嗪农(diazinon)、除线磷(dichlofenthion)、敌敌畏(dichlorvos)、二可利磷(dicliphos)、百治磷(dicrotophos)、二乙硫磷(diethion)、二氟苯如隆(diflubenzuron)、乐果(dimethoate)、二甲基乙烯磷(dimethylvinphos)、敌杀磷(dioxathion)、乙拌磷(disulfoton)、克瘟散(edifenphos)、衣马美克汀(emamectin)、衣斯吩戊酸盐(esfenvalerate)、衣塞吩卡巴(ethiofeendarb)、乙硫磷(ethion)、乙吩洛斯(ethofenprox)、乙丙磷(ethoprophos)、衣林姆磷(etrimphos)、菲那米磷(fenamiphos)、吩那杂昆(fenazaquin)、氧化吩布达叮(fenbutatin oxide)、杀螟松(fenitrothion)、非诺布卡巴(fenobucarb)、非诺硫卡巴(fenothiocarb)、非氧卡巴(fenoxycarb)、吩洛帕斯林(fenpropathrin)、吩皮拉得(fenpyrad)、吩皮若西美特(fenpyroximate)、倍硫磷(fenthion)、吩戊酸盐(fenvalerate)、菲洛尼尔(fipronil)、氟阿吉南(fluazinam)、氟环速隆(flucycloxuron)、弗西斯林盐(flucythrinate)、氟吩诺速隆(flufenoxuron)、氟吩洛斯(flufenprox)、弗发林盐(fluvalinate)、发诺磷(fonophos)、安果(formothion)、弗斯噻阿介特(fosthiazate)、弗伯吩洛斯(fubfenprox)、呋喃硫卡巴(furathiocarb)、HCH、庚烯磷(heptenophos)、六氟慕隆(hexaflumuron)、己噻坐克斯(hexythiazox)、咪达可若利得(imidacloprid)、衣普洛苯弗斯(iprobenfos)、衣沙坐磷(isazophos)、异吩磷(isofenphos)、异普洛卡巴(isoprocarb)、异噁硫磷(isoxathion)、衣威美克叮(ivemectin)、λ-西卤斯林(lambda-cyhalothrin)、路吩努隆(lufenuron)、马拉硫磷(malathion)、来蚜磷(mecarbam)、速灭磷(mervinphos)、美硫吩磷(mesulfenphos)、聚乙醛(metaldehyde)、甲基丙烯酸磷(methacrifos)、甲胺磷(methamidophos)、美西达硫磷(methidathion)、甲硫卡巴(methiocarb)、美索米(methomyl)、美托卡巴(metolcarb)、米贝美克叮(milbemectin)、久效磷(monocrotophos)、莫西贴克叮(moxidectin)、二溴磷(naled)、NC 184、NI 25、尼天比兰(nitenpyram)、氧乐果(omethoate)、草酰胺酰(oxamyl)、砜吸磷M(oxydemethon M)、氧去丙磷(oxydeprofos)、对硫磷A(parathion A)、对硫磷M(parathionM)、伯美斯林(permethrin)、稻丰散(phenthoate)、甲拌磷(phorate)、伏杀磷(phosalone)、弗斯美特(phosmet)、弗斯番东(phosphamdon)、腈肟磷(phoxim)、皮利米卡巴(pirimicarb)、虫螨磷M(pirimiphos M)、虫螨磷A(pirimiphos A)、普洛吩诺磷(profenofos)、普洛美卡巴(promecarb)、普洛帕磷(propaphos)、普洛波舍(propoxur)、丙硫磷(prothiofos)、发果(prothoate)、皮美错井(pymetrozin)、皮拉氯磷(pyrachlophos)、吡达吩硫磷(pyridaphenthion)、皮瑞土美斯林(pyresmethrin)、皮瑞斯兰(pyrethrum)、吡达苯(pyridaben)、嘧啶吩(pyrimidifen)、吡丙西吩(pyriproxifen)、奎硫磷(quinalphos)、RH 5992、沙利硫磷(salithion)、西布弗斯(sebufos)、席拉弗吩(silafluofen)、硫特普(sulfotep)、硫普洛弗斯(sulprofos)、提布吩喏得(tebufenozid)、提布吩皮拉得(tebufenpyrad)、提布嘧啶磷(tebupirimiphos)、提氟苯如隆(teflubenzuron)、提弗斯林(tefluthrin)、替美弗斯(temephos)、特巴姆(terbam)、特布弗斯(terbufos)、杀虫畏(tetrachlorvinphos)、噻吩诺斯(thiafenox)、硫二卡巴(thiodicarb)、硫发诺斯(thiofanox)、甲基乙拌磷(thiomethon)、治线磷(thionazin)、苏云金素(thuringiensin)、拉多美斯林(tralomethrin)、三阿拉辛(triarathen)、三氮磷(triazophos)、三阿如隆(triazuron)、敌百虫(trichlorfon)、三氟慕隆(triflumuron)、三美萨卡巴(trimethacarb)、蚜灭多(vamidothion)、XMC、二甲苯基卡巴(xylylcarb)、吉他美斯林(zetamethrin)。
可与本发明化合物一并使用的其他杀生物剂，可考虑下列种类的产物：酚衍生物，例如3，5-二氯酚、2，5-二氯酚、3，5-二溴酚、2，5-二溴酚、2，5-(各别3，5)-二氯-4-溴酚、3，4，5-三氯酚，经氯化的氢二苯基醚类，例如2-羟基-3，2’4’-三氯-二苯基醚、苯基酚、4-氯基-2-苯基酚、4-氯基-2-苯甲基酚、二氯苯、六氯苯；醛类，例如甲醛、戊二醛、柳醛；醇类，例如苯氧乙醇；抗微生物活性羧酸类及其衍生物；有机金属化合物，例如三丁基锡化合物；碘化合物，例如载碘体，碘化合物；单-、二-及多胺类，例如十二基胺或1，10-二(正庚基)-l，10-二氨基癸胺；铳-与鏻化合物；巯基化合物以及基碱、碱土及重金属盐，例如2-巯基吡啶-N-氧化物，及其钠与锌盐，3-巯基哒嗪-2-氧化物、2-巯基喹噁啉-1-氧化物、2-巯基喹噁啉-二-N-氧化物，以及该巯基化合物的对称二硫化物；脲类，例如三溴-或三氯基二苯脲、二氯三氟甲基-二苯脲；三溴基柳酰苯胺；2-溴基-2-硝基-1，3-二羟基丙烷；二氯苯并噁唑酮；及氯基赫西啶(hexidine)。
于本发明方法中优先采用的杀生物组合物，经常含有0.1至99％，较佳为0.1至95％式(Ⅰ)化合物，1至99％固体或液体佐剂，及0至25％，较佳为0.1至25％表面活性剂。该杀生物组合物的商业形式可有利地为浓缩液，其可容易地由使用者稀释。
此等组合物亦可含有其他添加剂，例如稳定剂，例如视情况选用的环氧化植物油(环氧化椰子、菜籽或黄豆油)，消泡剂，例如硅油，保存剂，粘度调节剂，粘结物质，填料及粪肥，或供特殊目的用的其他物质。
本发明亦关于组合物，其包含式(Ⅰ)化合物，与另一种活性成分，如上文所列举者，其量是产生增效效应，及载剂。特别是，式(Ⅰ)化合物与另一种杀细菌剂及/或另一种杀真菌剂的增效组合物.
较佳配方是由特别是下列成分所组成(％=重量百分比)：
可乳化浓缩液
活性成分：    1至9％，较佳为2至5％
表面活性剂：  5至30％，   较佳为10至20％
液体载剂：    5至94％，   较佳为70至85％
粉剂
活性成分：    0.1至10％， 较佳为0.1至1％
固体载剂：    99.9至90％，较佳为99.9至99％
悬浮浓缩液
活性成分：    5至75％，   较佳为10至50％
水：          94至24％，  较佳为88至30％
表面活性剂：  1至40％，   较佳为2至30％
可润湿粉末
活性成分：    0.5至90％， 较佳为1至80％
表面活性剂：  0.5至20％， 较佳为1至15％
固体载剂：    5至95％，   较佳为15至90％
颗粒
活性成分：    0.5至30％， 较佳为3至15％
固体载剂：    99.5至70％，较佳为97至85％
下述实例是意欲说明本发明。
实验部分
在后文所述的程序中，是使用下列缩写：“ACN”代表乙腈；“THF”代表四氢呋喃；“DCM”代表二氯甲烷；“DIPE”代表二异丙基醚；“EtOAc”代表醋酸乙酯；“NH4OAc”代表醋酸铵；“HOAc”代表醋酸；“MIK”代表甲基异丁基酮。
对一些化学品，是使用化学式，例如对氢氧化钠为NaOH、对碳酸钾为K2CO3、对氢气为H2、对硫酸镁为MgSO4、对亚铬酸铜为CuO.Cr2O3、对氮气为N2、对二氯甲烷为CH2Cl2、对甲醇为CH3OH、对氨为NH3、对盐酸为HCl、对氢化钠为NaH、对碳酸钙为CaCO3、对一氧化碳为CO及对氢氧化钾为KOH。
其中一些式(Ⅰ)化合物，其绝对立体化学构型并未以实验方式测定。在此等情况中，首先分离的立体化学异构物形式是称为“A”，而第二个称为“B”，并未进一步指出实际立体化学构型。
A.中间物的制备
实例A.1
a)将(4-氟苯基)(4-哌啶基)甲酮盐酸盐(1∶1)(0.38摩尔)与4-氧基-1-哌啶羧酸乙基酯(0.38摩尔)在甲醇(700毫升)中的混合物，在50℃下，以钯/活性碳(5克)作为催化剂，于醋酸钾(50克)与噻吩溶液(5毫升)存在下进行氢化。在吸收氢(2当量)之后，将催化剂过滤，并蒸发滤液。使残留物溶于DCM中，以H2O洗涤，干燥，过滤并蒸发溶剂。将残留物在2-丙醇中研制，过滤并干燥，产生78克(4-氟苯基)(4-哌啶基)甲酮盐酸盐(中间物1)。
b)将4-溴基-1，1’-联苯(0.1摩尔)在THF(200毫升)中的溶液，逐滴添加至镁(0.1摩尔)与THF(50毫升)的混合物中。形成Grignard复合物。将此混合物搅拌及回流30分钟。逐滴添加中间物(1)(0.05摩尔)在THF(50毫升)中的溶液。将混合物搅拌及回流6小时，然后冷却，倾倒至NH4Cl溶液中，并以甲苯萃取。分离有机层，以H2O洗涤，干燥，过滤并蒸发溶剂。残留物于硅胶上用管柱层析纯化(溶离剂：CH2Cl2/CH3OH 99/1)。收集纯溶离份并蒸发溶剂，产生31克(±)-4-[[(1，1’-联苯基)-4-基](4-氟苯基)羟甲基](1，4’-双哌啶)-1’-羧酸乙酯(中间物2)。
实例A.2
a)将12.5克乙酰基-4-哌啶羰基氯分次添加至10克4-氟基-1，1’-联苯、17.5克氯化铝-(Ⅲ)及60克1，2-二氯乙烷的混合物中。于完成时，在回流温度下持续搅拌1小时。将反应混合物倒入碎冰与盐酸的混合物中。产物以DCM萃取。使萃液干燥，过滤及蒸发。残留物自2-丙醇结晶。将产物滤除并干燥，产生15克(80.8％)1-乙酰基-4-[(4’-氟-[1，1’-联苯基]-4-基]羰基]哌啶(中间物3)。
b)将15克中间物(3)与HCl溶液(6N，100毫升)的混合物，在回流温度下搅拌3小时。于冷却后，将沉淀产物滤除并悬浮于水中。以常用方式使用氢氧化钠使碱释出，并以二氯甲烷萃取。使萃液干燥，过滤及蒸发，产生11克(84.3％)(4’-氟-[1，1’-联苯基]-4-基)(4-哌啶基)-甲酮(中间物4)。
c)在11克中间物(4)、4.5克N，N-二乙基乙胺及150克三氯甲烷的经搅拌混合物中，逐滴添加5克碳氯酸乙酯。在添加完成时，于回流温度下持续搅拌1小时。于冷却后，将反应混合物以水洗涤，干燥，过滤及蒸发，产生13克(91.4％)4-[(4’-氟-[1，1’-联苯基]-4-基)羰基]-1-哌啶羧酸酯(中间物5)。
d)将溴苯(0.118摩尔)在THF(50毫升)中的溶液逐滴添加至镁(0.118摩尔)与THF(10毫升)的混合物中。将混合物搅拌及回流30分钟，然后冷却。逐滴添加中间物(5)(0.059摩尔)在THF(140毫升)中的溶液。将混合物搅拌及回流过夜，然后冷却，倾倒至饱和NH4Cl溶液中，并以甲苯萃取。分离有机层，以H2O洗涤，干燥，过滤及蒸发溶剂。残留物于玻璃滤器上以硅胶纯化(溶离剂：CH2Cl2100％)。收集纯溶离份，并蒸发溶剂，产生27克(100％)(±)-4-[[4’-氟基(1，1’-联苯基)-4-基]羟苯基甲基]-1-哌啶羧酸乙酯(中间物6)。
e)将中间物(6)(0.062摩尔)在HBr(48％，250毫升)中的混合物搅拌及回流4小时。蒸发溶剂。使残留物溶于DCM中，以NH4OH碱化，及以DCM萃取。分离有机层，以H2O洗涤，干燥，过滤并蒸发溶剂，产生19克(89％)4-[[4-氟基(1，1’-联苯基)-4-基]苯基亚甲基]哌啶(中间物7)。
f)使中间物(7)(0.055摩尔)与4-氧基-1-哌啶羧酸乙酯(0.055摩尔)在甲醇(250毫升)中的混合物，于50℃下，使用钯/活性碳(2克)作为催化剂，于噻吩溶液(1毫升)存在下进行氢化。在吸收氢(1当量)之后，过滤催化剂并蒸发滤液，产生25.5克(90％)4-[[4’-氟基(1，1’-联苯基)-4-基]苯基亚甲基](1，4’-双哌啶)-1’-羧酸乙酯(中间物8)。
实例A.3
a)将1，1’-联苯基(0.3摩尔)与氯化铝-(Ⅲ)(0.6摩尔)在1，2-二氯乙烷(500毫升)中的混合物搅拌。逐滴添加4-(氯羰基)-1-哌啶羧酸乙酯(0.3摩尔)在1，2-二氯乙烷(100毫升)中的混合物，历经30分钟期间(放热温度上升至30℃)。将此混合物于室温下搅拌90分钟，倾倒至冰与HCl中，并以DCM萃取。添加CH3OH。分离有机层，干燥，过滤并蒸发溶剂。残留物于硅胶上用管柱层析纯化(溶离剂：CH2Cl2/CH3OH 99/1)。收集纯溶离份，并蒸发溶剂。残留物自DIPE结晶。将沉淀物过滤并干燥，产生42克4-(4-苯基苯甲酰基)-1-哌啶-羧酸乙酯(中间物9)。
b)将1-溴基-4-甲氧基苯(0.053摩尔)在THF(150毫升)中的混合物，于氮气流动下逐滴添加至镁(0.053摩尔)与少量I2晶体在THF(50毫升)中的搅拌混合物内。将混合物搅拌及回流1小时。逐滴添加中间物(9)(0.044摩尔)在THF(300毫升)中的混合物。将混合物搅拌及回流1小时，倾倒至饱和NH4Cl溶液(300毫升)中，并以DCM萃取三次。将合并的有机层以H2O洗涤一次，及以饱和NaCl溶液洗涤一次，干燥，过滤并蒸发溶剂。将此部分自CH3OH/DIPE结晶。滤出沉淀物并干燥，产生13.2克(67％)(±)-4-[[(1，1’-联苯基)-4-基](4-甲氧苯基)羟甲基]-1-哌啶羧酸乙酯(中间物10)。
c)使中间物(10)(0.029摩尔)在甲醇(250毫升)中的混合物，于50℃下，以钯/活性碳(2克)作为催化剂，进行氢化。在吸收氢(1当量)之后，过滤催化剂并蒸发滤液，产生12.5克(100％)(±)-4-[[(1，1’-联苯基)-4-基](4-甲氧苯基)-甲基]-1-哌啶羧酸乙酯(中间物11)。
d)将中间物(11)(0.029摩尔)与氢氧化钾(20克)在2-丙醇(200毫升)中的混合物搅拌及回流4小时，然后冷却。蒸发溶剂。使残留物溶于H2O(250毫升)中，并将混合物以DCM萃取三次。合并的有机层以H2O洗涤两次，并以饱和NaCl溶液洗涤一次，干燥，过滤及蒸发溶剂。残留物于硅胶上用管柱层析纯化(溶离剂1：CH2Cl2/CH3OH100/0至95/5，溶离剂2：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)90/10)。收集所要的溶离份并蒸发溶剂，产生8.2克(79％)(±)-4-[[(1，1’-联苯基)-4-基](4-甲氧苯基)甲基]哌啶(中间物12)。
实例A.4
a)将溴苯(0.25摩尔)在乙醚(200毫升)中的混合物，逐滴添加至镁(0.2摩尔)与乙醚(20毫升)的混合物中。将混合物搅拌及回流1小时。逐滴添加中间物(9)(0.1摩尔)在乙醚(800毫升)中的混合物。将混合物搅拌及回流1小时，冷却，倾倒至NH4Cl溶液中，并以甲苯萃取。分离有机层，洗涤，干燥，过滤并蒸发溶剂。残留物在DIPE中研制，过滤并干燥，产生30克(±)-4-[[(1，1’-联苯基)-4-基]羟苯基甲基]-1-哌啶羧酸乙酯(中间物13)。
b)将中间物(13)(0.0722摩尔)在2-丙醇与HCl(50毫升)的混合物中及甲苯(500毫升)的混合物，搅拌及使用水分离器回流4小时。蒸发溶剂。使残留物溶于DCM中。将有机溶液洗涤，干燥，过滤并蒸发溶剂，产生31克4-[[(1，1’-联苯基)-4-基]苯基亚甲基]-1-哌啶羧酸乙酯(中间物14)。
c)使中间物(14)(0.078摩尔)在甲醇(250毫升)中的混合物，于50℃下，以钯/活性碳(2克)作为催化剂氢化2天。在吸收氢(1当量)之后，过滤催化剂并蒸发滤液，产生27克(±)-4-[[(1，1’-联苯基)-4-基]苯基甲基]-1-哌啶羧酸乙酯(中间物15)。
d)将中间物(15)(0.023摩尔)与亚硫酸氢钠(1克)在氢溴酸(48％)(50毫升)中的混合物，搅拌及回流6小时，然后冷却并使其结晶析出。滤出沉淀物并干燥，产生5.29克(69％)产物。将此部分用HPLC分离成其对映异构物(溶离剂：己烷/乙醇40/60；管柱：CHIRALPAK AD 5厘米)。收集两份纯溶离份，并蒸发其溶剂，产生2.4克溶离份1与2.2克溶离份2。
使溶离份1溶于HBr溶液(0.5毫升)中。蒸发溶剂。添加甲苯两次，并再一次蒸发。残留物自2-丙醇结晶。滤出沉淀物，并干燥，产生(-)-4-[[(1，1’-联苯基)-4-基]苯基甲基]哌啶；[α]D 20=-7.62°(c=0.5％，在CH3OH中)(中间物16)。使溶离份2溶于HBr溶液(0.5毫升)中。蒸发溶剂。添加甲苯两次，并再一次蒸发。残留物自2-丙醇结晶。滤出沉淀物并干燥，产生(+)-4-[[(1，1’-联苯基)-4-基]苯基甲基]哌啶；[α]D 20=+6.22％(c=0.5％，在CH3OH中)(中间物26)。
e)使中间物(16)(0.0046摩尔)与4-氧基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(0.0048摩尔)在甲醇(150毫升)中的混合物，于室温下，以钯/活性碳(10％)(1克)作为催化剂，于醋酸钾(2克)及噻吩在甲醇(4％)中的溶液(1毫升)存在下进行氢化。在吸收氢(1当量)之后，过滤催化剂并蒸发滤液。使残留物转化成自由态碱，并于硅胶上用管柱层析纯化(溶离剂：CH2Cl2/CH3OH 100/0至98/2)。收集纯溶离份并蒸发溶剂，产生1克(A)-4-[[(1，1’-联苯基)-4-基]苯基甲基](1，4’-双哌啶)-1’-羧酸1，1-二甲基乙酯(中间物17)。
实例A.5
a)将氢化钠在矿油中的分散液(60％)(0.22摩尔)，以己烷，于N2流动下处理，以移除油，然后于N2流动下分配在THF(100毫升)中。逐滴添加(二乙基膦酸基)醋酸乙酯(0.22摩尔)。将混合物搅拌30分钟，直到已停止气体产生为止。于室温下逐滴添加(1，1’-联苯基)-4-基苯基甲酮(0.2摩尔)在THF(100毫升)中的混合物。将混合物于室温下搅拌1小时，然后搅拌及回流17小时，冷却，倾倒至HCl 10％与冰中，并以DCM萃取三次。合并的有机层以饱和K2CO3溶液洗涤一次，以H2O两次及以饱和NaCl溶液一次，然后干燥，过滤并蒸发溶剂。残留物于硅胶上用管柱层析纯化(溶离剂：CH2Cl2/EtOAc/己烷1/1/98)。收集两份纯溶离份并蒸发其溶剂。溶离份2自2-丙醇结晶。滤出沉淀物并干燥。蒸发母液层，并与溶离份1合并，产生45克3-[(1，1’-联苯基)-4-基]-3-苯基-2-丙烯酸乙酯(中间物18)。
b)使中间物(18)(0.137摩尔)在甲醇(500毫升)中的混合物，于室温及1大气压下，以钯/活性碳(10％)(4克)作为催化剂，于噻吩在DIPE中的溶液(1毫升)存在下，进行氢化。在吸收氢(1当量)之后，过滤催化剂并蒸发滤液。将此部分自CH3OH结晶。过滤沉淀物并干燥，产生28克(62％)(±)-3-[(1，1’-联苯基)-4-基]-3-苯基-丙酸乙酯(中间物19)。
c)将氢化锂铝(0.057摩尔)在THF(200毫升)中，于回流温度下搅拌。逐滴添加中间物(19)(0.057摩尔)在THF(300毫升)中的溶液，并将所形成的反应混合物搅拌及回流3小时，然后于室温下搅拌过夜。以水(5毫升)使混合物分解，然后以4N H2SO4酸化。将反应混合物过滤，并蒸发滤液。残留物在玻璃滤器上以硅胶纯化(溶离剂：CH2Cl2)。收集所要的溶离份，并蒸发溶剂，产生14克(±)-γ-苯基(1，1’-联苯基)-4-丙醇(中间物20)。
d)将中间物(20)(0.048摩尔)在DCM(150毫升)与吡啶(150毫升)中的混合物，于室温下搅拌。逐滴添加氯化甲烷磺酰(0.06摩尔)，并将所形成的反应混合物在室温下搅拌3小时。蒸发溶剂。使残留物溶于DCM中。将有机溶液以水洗涤，干燥，过滤并蒸发溶剂。残留物于硅胶上用管柱层析纯化(溶离剂：CH2CL2)。收集所要的溶离份，并蒸发溶剂。残留物以DIPE研制，过滤并干燥，产生5.5克(±)-γ-苯基(1，1’-联苯基)-4-丙醇甲烷磺酸酯(中间物21)。
实例A.6
将((1，1’-联苯基)-4-基)苯基甲酮(0.01摩尔)在THF(200毫升)中的混合物，于室温及N2流动下搅拌。逐滴添加氯化乙烯基镁(0.011摩尔；1M溶液，在THF中)。将此混合物于室温下搅拌1小时。添加HCl(150毫升)。将混合物于室温下搅拌1小时，并以DIPE萃取。分离有机层，以饱和K2CO3溶液洗涤一次，以H2O两次及以饱和NaCl溶液一次，然后干燥，过滤并蒸发溶剂。将此部分于硅胶上用管柱层析纯化(溶离剂：CH2Cl2/己烷/EtOAc 50/30/20)。收集两份纯溶离份，并蒸发其溶剂，产生8.8克(29％)4-(3-氯基-1-苯基-1-丙烯基)(1，1’-联苯)(中间物22)。
实例A.7
a)将溴苯(0.3摩尔)在THF(300毫升)中的混合物，逐滴添加至镁(0.32摩尔)与THF(20毫升)的混合物中。将此混合物搅拌及回流1小时。逐滴添加4-联苯基羧醛(0.3摩尔)在THF(500毫升)中的混合物。将此混合物搅拌及回流2小时，在室温下过夜，倾倒至饱和NH4Cl溶液中，并以DCM萃取。分离有机层，洗涤三次，干燥，过滤并蒸发溶剂。残留物于己烷中研制，过滤及在玻璃器上以硅胶纯化(溶离剂：CH2Cl2100％)。收集纯溶离份，并蒸发溶剂。残留物在DIPE中研制，过滤并干燥，产生31克(±)-α-苯基(1，1’-联苯基)-4-甲醇(中间物23)。
b)将中间物(23)(0.08摩尔)在盐酸(50毫升)与DCM(200毫升)中的混合物，于室温下搅拌过夜。分离有机层，洗涤，干燥，过滤并蒸发溶剂。残留物自己烷结晶。滤出沉淀物并干燥，产生20克(±)-4-(氯苯基甲基)(1，1’-联苯)(中间物24)。
实例A.8
使中间物(16)转化成自由态碱，并与丙烯腈(0.02摩尔)在甲醇(50毫升)中搅拌及回流过夜。添加丙烯腈(0.09摩尔)。将混合物搅拌及回流过夜。添加K2CO3。将混合物搅拌及回流2小时。蒸发溶剂。使残留物溶于DCM中。将有机溶液洗涤，干燥，过滤及蒸发溶剂。残留物于硅胶上用管柱层析纯化(溶离剂：CH2Cl2/CH3OH 98/2)。收集纯溶离份并蒸发溶剂。残留物自2-丙醇结晶。滤出沉淀物并干燥，产生1.8克(A)-4-[([1，1’-联苯基]-4-基)苯基甲基]-1-哌啶-丙腈(中间物25，[α]D 20=-8.29°(c=24.73毫克/5毫升，在DMF中)，熔点106℃)。以类似方式，但自中间物(26)开始，制备(B)-4-[([1，1’-联苯基]-4-基)-苯基甲基]-1-哌啶丙腈(中间物27，[α]D 20=+8.23°(c=24.923毫克/5毫升，在DMF中)，熔点92℃)。
B.最后化合物的制备
实例B.1
将中间物(2)(0.06摩尔)在氢溴酸(48％)(250毫升)中的混合物，搅拌及回流4小时，然后冷却。滤出沉淀物并干燥，产生25.2克产物。使此滤份的一部分(5克)转化成自由态碱，并于硅胶上用管柱层析纯化(溶解剂：CH2Cl2/CH3OH 95/5)。收集纯溶离份并蒸发溶剂。使残留物溶于2-丙醇中，并自2-丙醇/HCl转化成盐酸盐(1∶2)。滤出沉淀物并干燥，产生4.2克4-[[(1，1’-联苯基)-4-基](4-氟苯基)亚甲基](1，4’-双哌啶)二盐酸盐2-丙醇化物(1∶1)(化合物2)。
实例B.2
将中间物(8)(0.051摩尔)与氢氧化钾(40克)在2-丙醇(400毫升)中的混合物搅拌及回流5小时。使混合物冷却，并蒸发溶剂。使残留物溶于H2O(500毫升)中，并以DCM萃取三次。合并的有机层以NH4Cl(10％)洗涤一次，以H2O两次及以饱和NaCl溶液一次，然后干燥，过滤及蒸发溶剂，产生19克(87％)4-[[4’氟-(1，1’-联苯基)-4-基]苯基-亚甲基](1，4’-双哌啶)(化合物4)。
实例B.3
使化合物(4)(0.029摩尔)在醋酸(250毫升)中的混合物，于20℃下，以钯/活性碳(2克)作为催化剂进行氢化。在吸收氢(1当量)之后，过滤催化剂并蒸发滤液。添加饱和K2CO3溶液(100毫升)。将混合物以DCM萃取三次。合并的有机层以H2O洗涤两次，及以饱和NaCl溶液一次，干燥，过滤并蒸发溶剂。将此部分于硅胶上用管柱层析纯化(溶离剂：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)。收集两份纯溶离份，并蒸发其溶剂，产生3.5克溶离份1与3.5克溶离份2。自2-丙醇/HCl，使溶离份2转化成盐酸盐(1∶2)。滤出沉淀物并干燥，产生(±)-4-[[4’-氟基(1，1’-联苯基)-4-基]苯基甲基](1，4’-双哌啶)二盐酸盐单水合物(化合物7)。
实例B.4
使4-[[(1，1’-联苯基)-4-基]苯基亚甲基](1，4’-双哌啶)-1’-羧酸乙酯(0.0083摩尔)在甲醇(150毫升)中的混合物，以钯/碳(10％，2克)作为催化剂进行氢化。在吸收氢(1当量)之后，过滤催化剂并蒸发滤液。将氢氧化钾(20克)在2-丙醇(200毫升)中的混合物，添加至该残留物中。将此混合物搅拌及回流4小时。蒸发溶剂。使残留物溶于DCM(500毫升)中。将混合物以H2O洗涤三次，并以饱和NaCl溶液一次，干燥，过滤及蒸发溶剂。以2-丙醇/HCl，使残留物转化成盐酸盐(1∶2)。将沉淀物过滤并干燥，产生2.7克(69.7％)(±)-4-[[(1，1’-联苯基)-4-基]苯基-甲基](1，4’-双哌啶)二盐酸盐单水合物(化合物20)。
实例B.5
将在活性碳上的钯或铂(0.100克，作为催化剂)，于甲醇(2毫升)中，在N2气层下搅拌。添加噻吩在甲醇(1亳升)中的溶液。添加醋酸钾(0.100克)。添加丁醛(0.100克，±0.0003摩尔)。添加化合物(20)(0.0003摩尔)在甲醇(3毫升)中的溶液，并使反应混合物在50℃下氢化度过周末。在吸收氢(1当量)之后，过滤催化剂。分离所要的化合物，并用高性能液相层析法，于ProchromD.A.C.-管柱(内径：5厘米)上，使用Kromasil球形硅石Si60(100克，5微米；溶离剂梯度液：CH2Cl2/(CH2/Cl2/CH3OH 9/1)/CH3OH(0分钟)100/0/0，(10.31分钟)0/100/0，(10.32分钟)50/0/50，(13.02分钟)0/0/100，(13.33-18.32分钟)100/0/0)进行纯化。收集所要的溶离份并蒸发溶剂，产生0.040克(±)-4-[[(1，1’-联苯基)-4-基]苯基-甲基]-1’-丁基(1，4’-双哌啶)(化合物14)。
实例B.6
将中间物(21)(0.00027摩尔)、N，N，N’-三甲基-1，3-丙烷二胺(0.100克)及碳酸钠(0.100克)在N，N-二甲基甲酰胺(1毫升)中的混合物，于90℃下搅拌过夜。分离所要的化合物，并用高性能液相层析法，于Hyperprep‘BDS’HS C18上(55克，8微米，100_；溶离剂梯度液：[(0.5％NH4OAc，在H2O中)/CH3CN90/10]/CH3OH/CH3CN(0分钟)75/25/0，(10.31分钟)0/50/50，(16.32分钟)0/0/100，(16.33分钟-结束)75/25/0)，进行纯化。收集所要的溶离份并蒸发溶剂，产生0.020克(±)-N-[3-[(1，1’-联苯基)-4-基]-3-苯基丙基]-N，N’，N’-三甲基丙烷二胺(化合物38)。
实例B.7
将N，N’-二甲基-N-[(3-甲氨基)丙基]-1，3-丙烷二胺(0.0248摩尔)在DMF(75毫升)中的混合物，于60℃下搅拌。逐滴添加中间物(24)(0.01摩尔)在DMF(75毫升)中的混合物。将混合物于60℃下搅拌6小时，并于室温下搅拌过夜。蒸发溶剂。添加H2O(100毫升)，并将混合物以DCM萃取三次。合并的有机层以H2O洗涤两次，并以饱和NaCl溶液一次，然后干燥，过滤及蒸发溶剂。残留物于硅胶上用HPLC纯化(溶离剂：CH2Cl2/CH3OH/(CH3OH/NH3)92/414)。收集纯溶离份并蒸发溶剂。以2-丙醇/HCl，使残留物转化成盐酸盐(1∶3)。滤出沉淀物并干燥，产生(±)-N-[[(1，1’-联苯基)-4-基]苯基甲基]-N，N’-二甲基-N’-[3-(甲氨基)丙基]-1，3-丙二胺三盐酸盐(化合物52)。
实例B.8
以镁(0.08摩尔)及数毫升4-溴基联苯(0.08摩尔)与THF(150毫升)的混合物，开始Grignard反应。然后，逐滴添加其余4-溴基联苯与THF的混合物。将所形成的反应混合物搅拌及回流1小时，然后冷却。逐滴添加已溶解于乙醚(50毫升)中的1-(2，4-二氯苯基)-3-[4-[2-(二甲氨基)乙基]-1-哌啶基]-1-丙酮二盐酸盐(0.023摩尔)。将此混合物搅拌及回流1小时，然后冷却，以NH4Cl10％分解，并搅拌。添加HCl水溶液。将混合物搅拌一会儿。分离有机层，以H2O洗涤，干燥及过滤。使滤液以HCl/2-丙醇饱和。滤出沉淀物。并自CH3OH与乙醚结晶。滤出沉淀物并干燥，产生1.05克(7.8％)(±)-(α-[(1，1’-联苯基)-4基]-α-(2，4-二氯苯基)-4-[2-(二甲氨基)乙基]-1-哌啶-丙醇二盐酸盐(化合物34)。
实例B.9
使(±)-N-[3-[(1，1’-联苯基)-4-基]-3-苯基丙基]-N’-甲基-N-(苯基-甲基)-1，2-乙二胺(0.006摩尔)在甲醇(150毫升)中的混合物，于室温下，以钯/碳(10％，1克)作为催化剂进行氢化。在吸收氢(1当量)之后，滤出催化剂并蒸发滤液，获得残留物，以HCl/2-丙醇使其转化成盐酸盐(1∶2)，产生2.76克(±)-N-[3-[(1，1’-联苯基)-4-基]-3-苯基丙基]-N’-甲基-1，2-乙二胺二盐酸盐(化合物56)。
实例B.10
使中间物(25)(0.003摩尔)在以NH3饱和的甲醇混合物(200毫升)中的混合物，以阮尼Ni(1克)作为催化剂，于20℃下氢化过夜。在吸收氢(2当量)之后，过滤催化剂并蒸发滤液。使残留物溶于2-丙醇中，并以2-丙醇/HCl转化成盐酸盐(1∶2)。蒸发溶剂。使残留物在乙醚中研制，过滤并干燥，产生1.4克(A)-4-[([1，1’-联苯基]-4-基]苯基甲基]-1-哌啶丙胺二盐酸盐四水合物(化合物78)。
表F-1至F-5列出根据上文实例之一制成的化合物。下列缩写使用于表中：C4H6O5代表2-羟丁二酸盐(苹果酸盐)，C2H2O4代表乙烷二酸盐，C4H6O4代表丁烷二酸盐，C4H6O6代表[R-(R*，R*)]-2，3-二羟基-丁二酸盐(L-酒石酸盐)，(E)-C4H4O4代表(E)-2-丁烯二酸盐(反丁烯二酸盐)，(Z)-C4H4O4代表(Z)-2-丁烯二酸盐(顺丁烯二酸盐)，C6H8O7代表2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐(柠檬酸盐)，及.BIT代表1，2-苯并异噻唑啉-3-酮盐。
表F-1
Figure 99804494003811
d.b.：直接键
表F-2
Figure 99804494003831
表F-3
Figure 9980449400392
Figure 99804494003931
表F-4
Figure 9980449400402
表F-5
Figure 9980449400412
C.生物学实例
C.1.初次细菌筛选
将具有待测化合物的储备溶液，以吸量管吸取至多井板中，并与温热胰蛋白酶培养基琼脂(2.6％)混合，以达成待测化合物浓度为500微摩尔。使培养基冷却，及接着以细菌接种。将井置于27℃及相对湿度70％下的培养器中。在未经处理的培养物充分生长后，评估此试验。
试验细菌：
绿脓杆菌
大肠杆菌
评分系统：
3：完全抑制细菌生长
2：细菌生长经部分控制
1：细菌生长相当于未经处理者表C.1：
  化合物号 大肠杆菌 绿脓假单胞菌 化合物号 大肠杆菌 绿脓假单胞菌
    1     3     1  38     1     1
    2     3     1  39     3     1
    3     1     1  40     3     3
    5     2     1  42     3     3
    6     3     3  43     1     2
    7     3     3  44     3     1
    8     3     3  45     1     1
    9     3     2  46     1     3
 10     1     1  47     3     1
    11     3     3  48     1     1
    12     3     2  49     3     1
    13     3     3  50     3     1
    14     1     3  51     3     1
    15     1     1  52     3     1
    16     3     3  53     3     1
    18     1     2  54     3     1
    19     1     1  56     3     1
    20     3     3  63     3     3
    22     3     1  64     3     3
    23     1     3  65     3     3
    24     1     1  66     3     3
    25     3     1  67     3     2
    26     3     1  68     3     1
    27     3     1  69     3     1
    28     1     1  70     3     1
    29     3     1  73     3     3
    30     3     1  78     3     3
    31     3     1  81     3     3
    32     1     1  82     3     3
    33     1     1  83     3     3
    34     1     1  84     3     3
    35     3     1  85     3     3
    36     1     1  89     3     1
    37     1     1
C.2.二次细菌筛选
多种式(Ⅰ)化合物亦在二次筛选中针对极多种细菌进行测试。试验条件均与生物学实例C.1中所述相同。待测化合物的浓度亦为500微摩尔，且所使用的记分系统亦相同。
试验细菌：
细菌  编号 细菌 编号
产碱假单胞菌     1 睾丸酮假单胞菌     10
蜡状芽孢杆菌蕈状变种     2 产氨短杆菌     11
黄杆菌属     3 产黄纤维单胞菌     12
白色链霉菌     4 奥氏棒杆菌     13
腐化绍安尼拉菌     5 施氏假单胞菌     14
荧光假单胞菌     6 普通变形菌     15
食油假单胞菌     7 肺炎克雷伯氏菌     16
细菌  编号 细菌 编号
粪产碱菌     8 雷氏普罗威登斯菌     17
弗氏柠檬酸杆菌     9 恶臭假单胞菌     18
表C.2：
化合物号                                               试验细菌
 1  2  3  4  5  6  7  8  9  10  11  12  13  14  15  16  17  18
    6  3  3  3  3  2  3  3  1  3  3  3  2  3  3  2  2  2  3
    7  3  3  3  3  2  3  3  1  3  3  3  2  3  3  2  3  2  3
    9  3  3  3  3  1  3  3  1  3  3  3  1  3  3  1  3  1  2
    11  3  3  3  3  2  3  3  1  3  3  3  2  3  3  2  3  2  2
    12  3  3  3  3  1  3  3  2  3  3  3  1  3  3  1  3  1  3
    13  3  3  3  3  1  3  3  1  3  3  3  1  3  3  1  1  1  3
    16  3  3  3  3  1  3  3  1  3  3  3  1  3  3  1  1  1  3
    18  3  3  3  3  1  3  3  1  1  3  3  1  3  3  1  1  1  1
    20  3  3  3  3  2  3  3  1  3  3  3  2  3  3  2  3  2  3
    22  3  3  3  3  1  2  3  1  3  3  3  1  3  3  1  3  1  2
    23  3  3  3  3  1  3  3  1  3  3  3  1  3  3  1  3  1  3
    25  3  3  3  3  1  1  3  1  3  3  3  1  3  3  1  2  1  3
    试验细菌
化合物号  1  2  3  4  5  6  7  8  9  10  11  12  13  14  15  16  17  18
    26  3  3  3  3  1  1  3  1  3  3  3  1  3  3  1  3  1  3
    27  3  3  3  3  1  1  3  1  3  3  3  1  3  3  1  3  1  3
    29  3  3  3  3  1  1  3  1  3  3  3  1  3  3  1  1  1  3
    30  3  3  3  3  1  1  3  1  3  3  3  1  3  3  1  3  1  3
    31  3  3  3  3  1  1  3  2  3  3  3  1  3  3  1  3  1  3
    33  3  3  3  3  2  2  2  1  3  3  3  2  3  3  2  2  2  2
    39  3  3  3  3  2  1  2  1  3  3  3  2  3  3  2  3  2  1
    40  3  3  3  3  3  3  3  3  3  3  3  2  3  3  2  3  2  3
    42  3  3  3  3  2  3  3  2  3  3  3  2  3  3  2  3  2  3
    43  3  3  3  3  2  3  3  1  3  3  3  2  3  3  2  2  2  2
    46  3  3  3  3  1  3  1  1  1  3  3  1  3  3  1  1  1  1
    47  3  3  3  3  1  1  3  1  3  3  3  1  3  3  1  3  1  3
    49  3  3  3  3  2  3  3  1  3  3  3  2  3  3  2  3  2  3
    50  3  3  3  3  2  2  3  3  3  3  3  2  3  3  2  3  2  3
    51  3  3  3  3  2  2  3  1  3  3  3  2  3  3  2  3  2  3
    52  3  3  3  3  2  2  3  1  3  3  3  2  3  3  2  3  2  3
C.3.针对酵母的筛选
多种式(Ⅰ)化合物亦在针对某些酵母的筛选中进行测试。试验条件均与生物学实例C.1中所述者相同。待测化合物的浓度亦为500微摩尔，且所使用的记分系统亦相同。
试验酵母：
汉逊德巴利酵母(19)
深红酵母(20)
掷孢酵母(21)表C.3：
试验酵母 试验酵母 试验酵母
化合物号 (19) (20) (21) 化合物号 (19) (20) (21) 化合物号 (19) (20) (21)
    6     3     3     3     23     3     3     3     42     3     3     3
    7     3     2     3     25     3     1     3     43     3     2     3
    9     3     3     3     26     3     2     3     46     3     1     3
    11     3     1     3     27     3     1     3     47     3     3     3
    12     3     2     3     29     3     3     3     49     3     2     3
    13     3     1     3     30     3     1     3     50     3     3     3
    16     3     3     3     31     3     1     3     51     3     3     3
    18     3     1     3     33     3     3     3     52     3     3     3
    20     3     3     3     39     3     1     3
    22     3     1     3     40     3     3     3
C.4与BIT组合下的增效效应
抵抗细菌/酵母生长的杀生物活性，是以毒物板检测进行测定。为获得所需要的待测化合物浓度，将已计算量的储备溶液(DMSO)以吸量管吸取至多井板中。将胰蛋白酶琼脂(惟对红酵母属是为：PDA)以无菌方式添加，并通过振荡获得均匀分布。将各板以细菌/酵母悬浮液接种。在27℃及70％相对湿度下培养，历经足够长期间以允许对照物完全生长后，将与对照物比较的活性百分比作评分。
使用Limpel公式研究可能的增效作用(Richter，D.L.，Pestic.Sci.1987，19：309-215)： E C = X + Y - X . Y 100 其中Ec为预期的加成回应或经计算的活性，X为当化合物A单独施用时所发现的控制百分比，而Y为当化合物B单独施用时所发现的控制百分比。当并用两种化合物所发现的作用或经度量的活性大于其相应的Ec值时，即认为发生增效作用。
下文表C.4至C.6是列举BIT与化合物20、42及40，当作为单一待测化合物或作为组合，测试抵抗深红酵母或产黄织维单胞菌时的经度量及经计算的活性。BIT(1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮)为熟知的杀细菌剂，且是在25与50微摩尔的浓度下测试。化合物20、40及42是在25、50及75微摩尔浓度下测试。当发现增效效应时，“经度量”与“经计算”的活性，是以粗体字显示。
表C.4：BIT、化合物20及其组合的活性百分比
       (BIT与化合物编号20的浓度是以微摩尔表示)
    深红酵母     产黄纤维单胞菌
   BIT 化合物号20 度量的活性 计算的活性 BIT 化合物号20 度量的活性 计算的活性
    02550000252525505050     000255075255075255075     0000000100100100100100 000000     02550000252525505050     000255075255075255075     00100000010095100100100 000100100100
表C.5：BIT、化合物42及其组合的活性百分比
(BIT与化合物编号42的浓度是以微摩尔表示)
    深红酵母     产黄纤维单胞菌
BIT 化合物号42 度量的活性 计算的活性 BIT 化合物号42 度量的活性 计算的活性
    02550000252525505050     000255075255075255075     000000090100100100100 000000     02550000252525505050     000255075255075255075     00100000100100100100100100 000100100100
表C.6：BIT、化合物40及其组合的活性百分比
   (BIT与化合物编号40的浓度是以微摩尔表示)
    深红酵母     产黄纤维单胞菌
    BIT 化合物号40 度量的活性 计算的活性 BIT 化合物号40 度量的活性 计算的活性
 02550000252525505050  000255075255075255075     00090100100100100100100100100 9010010090100100     02550000252525505050     000255075255075255075  00100000100100100100100lOO 100100100100100100
下文表C.7至C.8是列举BAC与化合物20、42及40，当作为单一待测化合物或作为组合，测试抵抗雷氏普罗威登斯菌时的经度量及经计算的活性。BAC(氯化苄烷氧铵)为已知的杀细菌剂，且是在40与80微摩尔的浓度下测试。化合物20、40及42是在10、20、40、80及160微摩尔浓度下测试。当发现增效效应时，“经度量”与“经计算”的活性，是以粗体字显示。表C.7：BAC、化合物20或化合物40及其组合的活性百分比
   (BAC与化合物号20或40的浓度，是以微摩尔表示)
    雷氏普罗威登斯菌     雷氏普罗威登斯菌
    BAC 化合物号20 度量的活性 计算的活性     BAC 化合物号40 度量的活性 计算的活性
    040800000040404040408080808080     000102040801601020408016010204080160     001000030901005050100100100100100100100100 003090100100100100100100     040800000040404040408080808080     000102040801601020408016010204080160     0501000090100100100100100100100100100100100100 505095100100100100100100100
表C.8：BAC、化合物42及其组合的活性百分比
   (BAC与化合物号42的浓度，是以微摩尔表示)
    雷氏普罗威登斯菌
    BAC 化合物号42 度量的活性 计算的活性
    040800000040404040408080808080     000102040801601020408016010204080160     001000030901005050100100100100100100100100 003090100100100100100100

Claims (14)

1．一种式(Ⅰ)化合物其立体化学异构物形式，其酸或碱加成盐，其N-氧化物，或其四级铵衍生物，
其中
虚线为一个任选的键；
当虚线代表一个键时，X为一直接键，或
当虚线不代表一个键时，X为氢或羟基；
R1与R2各独立选自氢、卤基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷羰基、羟羰基、C1-6烷氧羰基、氨基羰基、二(C1-4烷基)氨基羰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基或-SO3H；
R3与R4各独立选自氢、卤基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基；
R5与R6各独立选自氢、卤基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷羰基、羟羰基、C1-6烷氧羰基、氨基羰基、二(C1-4烷基)氨基羰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨磺酰基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基或-SO3H；L为下式基团
Figure 9980449400031
其中A1为一直接键或C1-6烷二基；
A2为C2-6烷二基；
A7为氢、C1-4烷基、苯基或苄基；
A8与R9各独立为氢、C1-6烷基、氨基C1-6烷基或单-或二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基；
R10为氢、C1-6烷基、氨基C1-6烷基或单-或二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基；及
R11为氢、C1-6烷基、氨基、氨基C1-6烷基或单-或二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基。
2．根据权利要求1的化合物，其中L为式(a-1)，(a-2)，(a-3)，(a-5)，(a-7)，(a-8)或(a-10)基团，其中R10为氢、C1-6烷基或二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基。
3．根据权利要求1的化合物，其中L为式(a-3)或(a-9)基团，其中R11为氢、C1-6烷基、氨基、氨基C1-6烷基或二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基。
4．根据权利要求1的化合物，其中L为式(a-4)或(a-6)基团，其中R8与R9各独立为氢、C1-4烷基或氨基C1-6烷基。
5．根据权利要求1的化合物，其中化合物为
4-[[(1，1’-联苯基)-4-基]苯基甲基](1，4’-双哌啶)，
4-[[(1，1’-联苯基)-4-基]苯基甲基]-1-哌啶丙胺，
N-[3-[(1，1’-联苯基)-4-基-3-苯基丙基]-1，3-丙烷二胺，及
其酸或碱加成盐，立体异构物形式，N-氧化物或四级铵衍生物。
6．根据权利要求5的化合物，其中酸加成盐为1，2-苯并异噻唑酮(BIT)盐。
7．一种杀生物组合物，其包含一种或多种惰性载剂，及若需要时使用的其他佐剂，以及作为活性成份的杀生物有效量的根据根据权利要求1至6项中任一项的化合物。
8．根据权利要求7的杀生物组合物，其进一步包含一种或多种其他活性成份，选自杀细菌剂、杀真菌剂、杀昆虫剂、杀螨剂、杀线虫剂或除草剂。
9．一种制备根据权利要求7或8的杀生物组合物的方法，其特征在于将活性成份与载剂密切混合。
10．一种根据权利要求1至6中任一项的化合物在控制微生物方面的用途。
11．一种控制微生物的方法，其是将一种或多种根据权利要求1至6中任一项的化合物施用至该微生物。
12．一种组合物，其包含根据权利要求1至6中任一项的化合物，及另一种活性成份，其量会产生增效效应，以及载剂。
13．根据权利要求12的组合物，其中另一种活性成份为杀真菌剂或杀细菌剂。
14．一种制备式(Ⅰ)化合物的方法，其中
a)是使式(Ⅱ)中间物的有机金属衍生物，其中卤基’表示氯基、溴基或碘基，与式(Ⅲ)中间物反应，产生式(Ⅰ-a)化合物，定义为式(Ⅰ)化合物，其中X为羟基且虚线不代表一个键；
b)将式(Ⅴ)中间物以式(Ⅳ)中间物N-烷基化，在对反应呈惰性的溶剂中，及视情况于适当碱存在下进行，产生式(I-c-1)化合物，定义为式(Ⅰ)化合物，其中X为氢且虚线不代表一个键，及L1表示式(a-2)，(a-3)，(a-6)至(a-10)基团，其中A1为一直接键结；
Figure 9980449400051
c)使式(Ⅳ)中间物与式(Ⅶ)中间物，在对反应呈惰性的溶剂中反应，产生式(Ⅰ-d)化合物，定义为式(Ⅰ)化合物，其中L2表示式(a-6)至(a-10)基团，其中A1为C1-6烷二基；该式(Ⅶ)中间物具有下列结构之一：其中，在上述反应体系中，基团L、R1至R10均如权利要求1中的定义，及W为适当离去基；
d)或者，按照技术上已知的转换反应，使式(Ⅰ)化合物互相转化；或若需要，则使式(Ⅰ)化合物转化成药学上可接受的酸加成盐，或反之，以碱使式(Ⅰ)化合物的酸加成盐转化成自由态碱形式；及若需要则制备其立体化学异构物形式。
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