TWI222971B - Antagonists of MCP-1 function and methods of use thereof - Google Patents

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TWI222971B
TWI222971B TW091101636A TW91101636A TWI222971B TW I222971 B TWI222971 B TW I222971B TW 091101636 A TW091101636 A TW 091101636A TW 91101636 A TW91101636 A TW 91101636A TW I222971 B TWI222971 B TW I222971B
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Edgardo Laborde
Louise Robinson
Fanying Meng
Brian T Peterson
Hugo O Villar
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Telik Inc
Sanwa Kagaku Kenkyusho Co
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Description

1222971 A7 ____B7_______ 五、發明說明（/ ) 發明領域 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明係關於化學化合物，包括該等化合物之醫藥組 成物’該等化合物及組成物之用途，使用該等化合物及組 成物之治療方法，及製備該等化合物之方法。精確地說， 本發明係關於新穎化合物，其係MCP-1功能之拮抗劑且係 有用於預防或治療慢性或急性炎症或自體免疫疾病，尤其 是那些與異常淋巴細胞或單核白血球蓄積如關節炎，氣喘 ，動脈粥樣硬化症，糖尿病性腎病，炎症性腸病，Crohn 氏病，多發性硬化，腎炎，胰腺炎，肺纖維變性，牛皮癬 ’再狹窄，及移植物排斥有關者。更精確地說，本發明係 關於包括這些化合物之醫藥組成物及這些化合物與組成物 於預防或治療此類疾病之用途。 發明背景 化學激素：結構及功能 -線 白血球自血管進入罹患疾病的組織中之移動係爲一種 啓動對於特定刺激物或對於免疫系統侵害之正常免疫反應 上重要的過程。然而，此過程也涉及威脅生命之發炎及自 體免疫疾病之開始及發展；因此，阻斷於這些疾病狀態中 之白血球募集(recruitment)可爲一種有效之治療策略。 白血球離開血液且聚積於發炎部位所憑藉之機制包括 三個有區別的步驟：（1)滾動，（2)吸引及穩固的黏著，及 (3)橫跨內皮的移動（transendothelial migration)[Springer， Nature 346 · 425-433 (1990) ； Lawrence and Springer j Cell 65 ： 859-873 (1991) ； Butcher ^ Cell 67 ： 1033-1036 (1991)] 5 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1222971 A7 ____B7 五、發明說明（/) 。第二個步驟係在分子層面上藉由化學吸引性受體於白血 球表面上所中介’該等受體係結合由前發炎細胞在受損或 感染的部位上所分泌之化學吸引性細胞激素。受體結合會 活化白血球、增加其等對於內皮之黏著性、且促進其等橫 跨移動至受侵襲的組織中，其中該等白血球會分泌發炎性 及化學吸引性的細胞激素以及作用於內皮下基質之分解性 的蛋白酶，其促進其他白血球移動至受傷部位。 化學吸引性的細胞激素，整體已知爲“化學激素 (chemokines)”，係爲一個共同有刺激引導性細胞移動（“趨 化性”)的能力之具有低分子量（8至10 kD)蛋白質之大家族 [Schall 5 Cytokine 3 · 165-183 (1991) ； Murphy » Rev Immun 12 ： 593-633 (1994)] 〇 化學激素的特性在於四個保留性半胱胺酸烷基之存在 ，且被分類爲兩個主要的亞科，其基於兩個胺基-端半胱胺 酸是否被一個胺基酸所分開(CXC亞科，亦習知爲α-化學激 素）或是否直接彼此相鄰（CC亞科，亦稱爲β-化學激素 )[Baggiolini 等人，Jdv /mm關55 : 97-179 (1994); Baggiolini^A j Annu Rev Immunol 15 * 675-705 (1997)； Deng 等人，381 : 661-666 (1996) ; Luster，iVew Engl J Med 338 · 436445 (1998) ； Saunders and Tarby , Drwg Dbcow} 4 : 80-92 (1999)]。 CXC亞科之化學激素(以IL-8爲代表)係由一廣泛範圍 的細胞所製造且主要地以急性發炎的中介物(mediators)作 用於嗜中性白血球上。CC化學激素.，其包括MCP-1， 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 入=0 . 線 1222971 A7 ___- B7 ___ 五、發明說明（夕） RANTES，ΜΙΡ-Ια，及ΜΙΡ-Ιβ，也由許多不同的細胞所製 造’但這些分子主要係作用在慢性發炎上之單核白血球及 淋巴細胞。 如同許多細胞激素及生長因子，化學激素係利用高親 和性及低親和性相互作用兩者以引發完全的生物活性。已 經標記的配位體所進行之硏究已鑑定出於嗜中性白血球， 單核白血球，Τ細胞及嗜曙紅細胞的表面上具有5〇〇 ρΜ至 10 ηΜ範圍間的親和性之化學激素結合部位（“受體 ”）[Kelvin 等人，J ZeMoc 5/〇/ 54 : 604-612 (1993);
Murphy > Annu Rev Immunol 12 ： 593-633 (1994) ； Raport 寺人 ’ 5z.o/ 59 : 18-23 (1996) ; Premack and Schall ，Med 2 : 1 174-1 178 (1996)]。這些受體之選殖已顯 示出細胞表面高親和性化學激素受體係屬於七種跨膜（”蛇 根亭（sei*pentme)’’)G-蛋白質偶聯的受體(GPCR)總科。 化學激素受體係表現於不同的細胞類型中，包括非白 血球細胞。一些受體係受限於特定細胞（例如，CXCR1受 體主要地受限於嗜中性白血球），而其他係更廣泛地被表現 (例如，CCR2受體係表現於單核白血球，T細胞，天然殺 手細胞，樹突細胞，及嗜鹼細胞）。 假使到目前爲止化學激素已被報導爲受體的至少兩倍 數目，則於受體上具有高程度的重複性，且不令人驚訝地 ’大多數的化學激素受體關於其等結合的參與部分係相當 雜亂的。例如，ΜΙΡ-1α及RANTES係與CCR1及CCR4受 體結合，而MCP-1係與CCR2及CCR4受體結合。雖然大 7 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1222971 A7 ____ B7_____ 五、發明說明) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 部份化學激素受體會與超過一個化學激素結合’但是cc 受體僅與CC化學激素結合，且CXC受體僅與CXC化學 激素結合。此配位體-受體之限制可與CC及CXC化學激 素間的結構差異性相關，其等具有類似的一級’二級’及 三級結構，但具有不同的四級結構[Lodi等人，心/Mce 263 ·· 1762-1767 (1994)] 〇 化學激素對其等蛇根亭受體之結合係轉換成爲多種生 物化學及生理變化，包括cAMP合成之抑制，細胞溶質 (cytosolic)鈣流入之刺激，黏著蛋白質之向上調節或活化， 受體失去敏感性及內在化（internalization)，以及造成趨化 性之細胞骨架重整(rearrangements)[Vaddi等人’ ^ ⑽/ 153 : 4721-4732 (1994) ; Szabo 等人，五wr J /mm㈣〇/ 27 : 1061-1068 (1997) ; Campbell 等人，279 : 381-384 (1998) ; Aragay 等人，/Vac A/^i/ dad Sc/ 95 : 2985- -線 2990 (1998) ; Franci 等人，J /mmwno/ 157 : 5606-5612 (1996) ; Aramori 等人，五M50 J 16 : 4606-4616 (1997); Haribabu 等人，/ 5ζ·ο/ Ckm 272 : 28726-28731 (1997); Newton 等人，Me/AoA 287 : 174-186 (1997)]。就 巨噬細胞及嗜中性白血球而言，化學激素的結合也引起細 胞活化，導致溶酶體(lysozomal)酵素釋放及由呼吸性突發 (respiratory burst)而產生有毒物質[Newton 等人， 287 : 174-186 (1997) ; Zachariae 等人，/ 五MW 171 : 2177-2182 (1990) ; Vaddi 等人，/ 55 :756-762 (1994)]。誘發訊息傳導的原因隻化學激素-受體 8 _ — —— - -------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222971 A7 _____B7 五、發明說明（f ) 的相互作用之分子細節，以及將上述生理變化與結合連接 之特定的途徑仍需闡明。儘管這些事件的複雜性，茲已顯 示出在MCP-1/CCR2相互作用之情況時，MCP-1的特定分 子特性可誘發連接至個別的受體後途徑（post-receptor pathways)之CCR2中不同的形態[Jamagin等人， 38 : 16167-16177 (1999)]。因此，應可能鑑定 出抑制趨化性的配位體而不影響其他傳遞訊息之事件。 除了其等高親和性的七種跨膜GPCRs以外，兩種亞科 的化學激素會與許多不同的細胞外基質蛋白質結合，如聚 葡萄糖胺（GAGs)肝素，硫酸軟骨素（chondroitin sulfate)， 硫酸肝素，及硫酸軟骨素B(dermatan sulfate)，其具有中等 毫微莫耳至毫莫耳範圍之親和性。這些低親和性的化學激 素-GAG相互作用被認爲不僅對於配位體形態活化及對於 其等高親和性的蛇根亭受體之呈現上具有關鍵性，亦對於 可作用以刺激趨觸性(haptotaxis)的穩定化學激素梯度之誘 發上爲不可或缺的(即，特定細胞亞型對一配位體梯度反應 之移動，該配位體梯度係固定於內皮細胞的表面或包埋於 細胞外基質中）[Witt and Lander，Cwr 5/〇/ 4 : 394-400 (1994) ; Rot，hr 23 : 303-306 (1993) ; Webb 等 人，Proc Natl Acad Sci USA 90 ： 7158-7162 (1993)； Tanaka 等人，爪的心 361 : 79-82 (1993) ; Gilat 等人，J /mm㈣〇/ 153 : 4899-4906 (1994)]。對於各種不同的細胞激 素及生長因子，包括FGF家族的各種成員，肝細胞生長因 子，IL-3及IL-7，GM-、CSF，及VEGF，類似的配位體- __ 9 本·紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1222971 A7 _ B7______ 五、發明說明（t ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) GAG相互作用已被敘述[Roberts等人’ ^⑶％ 332 : 376-378 (1988) ; Gilat 等人，/mmi/no/ 17 · 16-20 (1996) ;Clarke 等人，7 : 325-330 (1995)，Miao 寺人’ J 5/〇/ Ckm 271 : 4879-4886 (1996) ; Vlodavsky 等人， Cancer Metastasis Rev 15 ' 177-186 (1996)] ° MCP-1及疾病 化學激素已涉及作爲過敏性，發炎性及自體免疫病症 及疾病，如氣喘，動脈粥樣硬化症，腎絲球腎炎’胰腺炎 ，再狹窄，風濕性關節炎，糖尿病性腎病，肺纖維變性， 及移植物排斥之一個重要中介物。因此，已假設使用具化 學激素功能的拮抗劑可幫助這些異常或疾病發展的倒轉或 停止。 -線 特別的是，MCP-1之增加表現已被觀察到一些慢性發 炎疾病[Proost 等人 ’ /"i J C7z·" LaZ? 26 : 211-223 (1996) ；Taub ? D. D. Cytokine Growth Factor Rev 7 · 355-376 (1996)]中，包括風濕性關節炎[Robinson等人，ah及φ 101 : 398-407 (1995) ; Hosaka 等人，zH 97 : 451-457 (1994) ; Koch 等人，J C/h /πναί 90 : 772-779 (1992) ; Villiger 等人，/ /mm⑽〇/ 149 : 722-727 (1992)]， 氣喘[Hsieh 等人，J j//erg7 C/〖’n /mm㈣<9/ 98 ·· 580-587 (1996) ; Alam 等人，dm 〇/ O/ί Care Med 153 : 1398-1404 (1996) ; Kurashima 等人，/ Zewbcyk 59 : 313-3 16 (1996) ; Sugiyama 等人，EY/r 8 : 1084- 1090 (1995)]，及動脈粥樣硬化症[Yla-Herttuala等人， 10 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222971 A7 ___B7____ 五、發明說明) /Voe iVa// Sc/ tAW 88 : 5252-5256 (1991) ; Nelken 等 人，J C7/^z /nveW 88: 1121-1127 (1991)]。 MCP-1似乎在過敏反應的早期期間扮演一個重要的角 色，此係由於其具有誘發巨細胞活化及LTC4釋放至氣道 中之能力，其可直接誘發AHR(氣道過度反應性（airwayS hyper-responsiveness))[Campbell 等人，J Immunol 163 : 2160-2167 (1999)] 〇 MCP-1已被發現於患有自發性肺纖維變性之患者的肺 部中，且被認爲是造成單核巨噬細胞的流入及刺激間葉細 胞及隨後纖維變性之生長因子的製造之原因[Antoniades等 人，Proc A/a" /cW Scz· 89 : 5371-5375 (1992)]。此外 ，MCP-1亦涉及單核白血球於胸膜滲液中之蓄積，其係與 結核桿菌iMerew/ohs)感染及惡性有關 [Strieter 等人，JIM C7M 123 : 183-197 (1994)]。 MCP-1亦已顯示可基本地以來自風濕性關節炎患者之 滑膜纖維組織母細胞表示，且其含量與正常關節或那些來 自其他關節炎疾病者相比係高於風濕性關節炎關節[Koch 等人，/ C/h Ανα/ 90 : 772-779 (1992)]。這些提高量之 MCP-1係可能負責單核白血球滲入至滑膜組織。滑膜ΜΙΡ-Ια及RANTES之增加的含量已於患有風濕性關節炎之患者 中偵測出[Kundel 等人，J Z^/cA：ocj；e 59 : 6-12 (1996)] 〇 MCP-1亦在動脈粥樣硬化病灶之起始與發展上扮演著 一重要的角色。MCP-1係負責單核白血球募集至動脈粥樣 11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· · -線 1222971 A7 ____B7__ 五、發明說明（I ) 硬化區域，如經由富含巨噬細胞之動脈壁之免疫組織化學 所顯示[Yla-Herttuala 等人，尸roc iVai/ jcW Scz· ί/α 88 : 5252-5256 (1991) ; Nelken 等人，J C///2 /肝88 : 1121-1 127 (1991)]及抗-MCP-1抗體偵測[Takeya等人，i/謂⑽ 尸24 : 534-539 (1993)]。LDL-受體/MCP小缺乏及阿樸 B(apoB)-轉殖基因的/MCP-1-缺乏鼠與野生型MCP-1株相 比顯示顯著地較少脂質沉積及巨噬細胞蓄積遍及它們的主 動脈[Alcami 等人，J 160 : 624-633 (1998);
Gosling ^ J Clin Invest 103 ： 773-778 (1999) ； Gu ，Mo/. Ce//. 2 : 275-281 (1998) ; Boring 等人，394 :894-897 (1998)。 其他經由MCP-1之特定部位隆凸所標示之發炎疾病包 括多發性硬化(MS)，腎絲球腎炎，及中風。 這些發現建議可阻斷MCP-1活性之化合物的發現將有 益於治療炎性疾病。 化呈邀素功能之拮抗劑 到目前爲止所報導之大部份化學激素係爲中和對特定 化學激素之抗體或受體-配位體拮抗劑，也就是說，與特定 化學激素競爭結合至它們的同族蛇根亭受體之試劑，但不 像化學激素本身，不會活化這些受體傾向引發功能性反應 [Howard 等人，14 : 46-51 (1996)]。 使用特定的抗-化學激素抗體已在一些動物模式中顯示 縮減發炎（例如，於經博萊黴素-誘發之肺纖維變性中的抗-MIP-lcc[Smith 等人，57 : 782-787 (1994)]; ________ 12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ή: •線 1222971 A7 _____B7 _—_ 五、發明說明（1 ) 於再灌流損傷中之抗-IL-8[Sekido等人，π 365 : 654_ 657 (1995)]，及與腎絲球腎炎之鼠模式中之抗-MCP-l[Wada 等人，/ 10 : 1418-1425 (1996)])。在 MRL-/p鼠之關節炎模式中’施予MCP-1拮抗劑顯著地減少在疾 病之早期開始後之全面的病理組織學分數[Gong等人，J 五;Φ Med 186 : 131-137 (1997)]。 與使用抗體以拮抗化學激素功能有關之主要問題爲它 們在使用於慢性人類疾病前必須被人化。此外，多化學激 素鍵結及活化單一受體之能力迫使發展多抗體策略或使用 交叉反應抗體以完全地阻斷或防止病理病況。 數個化學激素受體功能之小分子拮抗劑已被報導於科 學及專利文獻中[White，/· Ckm 273 : 10095-10098 (1998) ； Hesselgesser 5 J, Biol Chem 273 · 15687-15692 (1998) ; Bright 等人，Afed CAem Lett 8 : 771-774 (1998) ； Lapierre j 26th Natl Med Chem Symposium ? June 14-18，Richmond (VA)，USA (1998) ; Forbes 等人， 5/oorg· MM CAem Lett 10 : 1803-18064 (2000) ; Kato 等人 ，WO專利第97/24325號；Shiota等人，WO專利第 97/44329 號；Naya 等人，WO 專利第 98/04554 號；Takeda Industries，JP 專利第 0955572 號（1998) ; Schwender 等人 ，WO專利第98/02151號；Hagmann等人，WO專利第 98/27815 號；Connor 等人，WO 專利第 98/06703 號； Wellington 等人，US 專利第 6,288，103 B1 號(2001)]。 然而，該化學激素受體拮抗劑之特異性建議特徵爲多 13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1^1. -線 1222971 A7 ___B7____ 五、發明說明（/ Ρ ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 發或重複細胞激素表現分布之炎性病症經由這些試劑將相 對地更難以治療。 一種尋找=化學激素功能之不同的門徑將包含使用分 裂化學激素-GAG相互作用之化合物。一類此種具有潛力 之治療應用的試劑將由結合至化學激素低親和性GAG_結 合特殊結構部份之小有機分子所組成。 此類化合物可能不會抑制化學激素結合至其本身之高 親和性受體，但將分裂在外細胞基質間之化學激素定位且 提供阻斷在組織間之直接的趨白血球性。此策略之一個優 點的事實爲大部份的CC及CXC化學激素具有類似的定義 GAG-結合部位之C-端蛋白質皴襞特殊結構部份，且’因 此，此種化合物將更有益於治療由多發，功能性重複化學 激素所誘發之炎性病症[McFadden and Kelvin， 尸/zarmaco/ 54 : 1271-1280 (1997)]。 .線 使用小分子藥物結合細胞素配位體及分裂與外細胞 GAGs之交互作用已與FGF-依賴性血管生成被報導 [Folkman and Shing 5 Adv Exp Med Biol 313 · 355-364 (1992)]。例如，該類肝素蘇拉明（heparinoids suramin)及戊 聚糖多硫酸鹽(pentosan poly sulphate)二者在其中肝素係無 效或甚至刺激之條件下抑制血管生成[Wellstein and Czubayko ^ Breast Cancer Res Treat 38 ^ 109-119 (1996)] ° 在蘇拉明（suramin)之例子中，該藥物之抗-血管生成能力 亦已顯示出可被尋標以對抗VEGF[Waltenberger等人， /Mo/ Ce// CWAo/ 28 : 1523-1529 (1996)]其，像 FGF，具 ___________ 14 T、紙張尺度適用中國國家標準（Cns)A4規格（210 X 297公釐） 1222971 A7 —_— _ B7 __ 五、發明說明（[I ) 有肝素-結合特殊結構部份，其係類似於那些化學激素者。 肝素或硫酸肝素亦已顯示出直接競爭對於活體外經由MIP-1β所中介之T-細胞黏著重要之gag相互作用[Tanaka等人 ，遍⑽ 361 : 79-82 (1993)] 〇 發明摘述 本發明係關於活體外及活體內抑制人類單核血球細胞 之經MCP-1-誘發之趨化性的化合物。這些新穎的MCP-1 拮抗劑係有用於治療炎症疾病，尤其是那些淋巴細胞及/或 單核白血球蓄積有關者，如動脈粥樣硬化症，糖尿病性腎 病，炎症性腸病，Crohn氏病，多發性硬化，腎炎，胰腺 炎，肺纖維變性，牛皮癣，再狹窄，風濕性關節炎，及其 他慢性或急性自體免疫病症。此外，這些化合物可被使用 於治療過敏性超敏病症，如氣喘及過敏性鼻炎，及特徵在 於嗜鹼白血球活化及嗜伊紅血球募集。 本發明之第一具體態樣提供式(I)或式(II)化合物：
(I) (II) 其中 Y 爲 0，S.或 N-R7， Z 爲 N 或 C-R8， _ 15 不、紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1222971 A7 ______B7________ 五、發明說明（/I) R1，R2，R3，及R8係獨立地爲氫，或可選擇地經取代 之低碳數烷基，烯基，炔基，環烷基，環烷基(低碳數烷基 )，可選擇地經取代之雜環烷基，可選擇地經取代之芳基， 可選擇地經取代之雜芳基，可選擇地經取代之芳基(低碳數 烷基），鹵（低碳數烷基），-CF3，鹵素，硝基，-CN，-OR9 ，-SR9，-NR9R10，-C(=0)R9，、C(=〇)〇R9，-C(=〇)NR9R10 ，-0C(=0)R9，-S〇2R9，-〇S〇2R9，-S〇2NR9R10，_ NR9S02R1Q或-NR9C(=0)R1()，其中R9及R1Q係獨立地爲氫 ，可選擇地經取代之低碳數烷基，低碳數烷基-Ν((^2烷基 )2，低碳數烷基(可選擇地經取代之雜環烷基），烯基，炔基 ，可選擇地經取代之環烷基，環烷基(低碳數烷基），可選 擇地經取代之雜環烷基(低碳數烷基），芳基(低碳數烷基）， 可選擇地經取代之芳基，可選擇地經取代之芳氧基，雜芳 基，雜芳基(低碳數烷基），或R9及R1(3 —起爲-(CH2)4_6-其 可選擇地經由一個0，S，NH，N-(芳基），N-(芳基(低碳數 烷基)），N-(羧基(低碳數烷基))或N-(可選擇地經取代之Cp 2烷基)基團所間斷， R7爲氫，可選擇地經取代之低碳數烷基，烯基，炔基 ，環烷基，環烷基（低碳數烷基)，可選擇地經取代之雜環 烷基，可選擇地經取代之芳基，可選.擇地經取代之雜芳基 ，可選擇地經取代之芳基（低碳數烷基），<(=0)119，-C(=〇）〇R9，-C(=〇）NR9R10，-S02R9，或-S〇2NR9R10，其中 R9及R1()係獨立地爲氫，可選擇地經取代之低碳數烷基， 低碳數烷基-N(CU2烷基)2，低碳數烷基(可選擇地經取代之 16 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· -線 1222971 A7 _— B7 _ 一 五、發明說明（0) 雜環烷基），烯基，炔基’可選擇地經取代之環烷基，環烷 基(低碳數烷基），可選擇地經取代之雜環烷基(低碳數烷基) ，芳基（低碳數烷基），可選擇地經取代之芳基，可選擇地 經取代之芳氧基，雜芳基’雜芳基(低碳數烷基），或R9及 R10 —起爲-(CHOW其可選擇地經由一個0，S，NH，N-( 芳基），N-(芳基（低碳數烷基)），N-(羧基（低碳數烷基）)或 N-(可選擇地經取代之Cw烷基)基團所間斷， R4及R5係獨立地爲氫，低碳數烷基，可選擇地經取 代之低碳數烷基，可選擇地經取代之芳基，或可選擇地經 取代之芳基(低碳數烷基）’或，一起爲-(CH2)2_4-， R0爲氫，可選擇地經取代之低碳數烷基，烯基，炔基 ，環烷基，環烷基（低碳數烷基），可選擇地經取代之雜環 烷基，可選擇地經取代之芳基，可選擇地經取代之芳基(低 碳數烷基），可選擇地經取代之雜芳基，可選擇地經取代之 雜芳基（低碳數烷基），-C(=〇)Rn，-C(=〇)〇Rn，_ C(=0)NRnRi2，-S02Rn，或-S〇2NRnR12，其中 R11 及 Ri2 係獨立地爲氫，可選擇地經取代之低碳數烷基，烯基，炔 基，環烷基，環烷基(低碳數烷基），芳基，可選擇地經取 代之芳氧基，雜芳基，雜芳基(低碳數烷基），或R11及R12 一起爲-(CH2)4-6· ’ 或其醫藥上可接受鹽，可選擇地爲單一立體異構體或 其體異構體之混合物之形式。 本發明化合物可具有一或多個手性中心，且因此可以 個別立體異構體或立體異構體之混合物產生，視是否使用 17 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · 線 1222971 A7 B7 五、發明說明（丨十） 起始物質之個別立體異構體或立體異構體之混合物而定。 此外，一些本發明之化合物可進一步形成醫藥上可接受鹽 類及酯類。本發明之化合物可進一步以互變形式存在且因 此可產生個別互變形式或互變形式之混合物。除非特別指 明，化合物之描述或命名或化合物之基團係意欲包括個別 異構物或立體異構體之混合物（消旋或其他）及其互變形式 。測定立體化學的方法及立體異構體的分離爲一般技藝人 士所熟知[參見March J· ·· ddv㈣4 章中之討論，第4版，John Wiley及Sons，紐約，紐約州 ，1992]。所有這些立體異構體及醫藥形式係意欲被包含於 本發明之範疇內。 本發明之第二具體態樣提供式(la)或式(Ila)化合物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
(R14)n
513 (R14)n •線- 其中： Y 爲 Ο，S 或 N-R7， Z 爲 N 或 C-R8， R7及R8爲如於第一具體態樣
Ri，R2，R3，R4，Rf 中所定義， 18 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222971 A7 ^___B7 —___ 五、發明說明（（^) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R13係爲氫，可選擇地經取代之低碳數烷基，烯基， 炔基，環烷基，環烷基（低碳數烷基），雜環烷基，可選擇 地經取代之芳基，可選擇地經取代之芳基（低碳數烷基）， 可選擇地經取代之雜芳基，可選擇地經取代之雜芳基(低碳 數院基），鹵（低碳數院基），_cf3，鹵素，硝基，氰基，-0R15，-SR15，-NRi5R16，-C(=〇)R15，-C(二〇)0Ri5，-c(二0)NR15R16，_〇C(=〇）R15 ，_S〇2Ri5 ，_S02NR15R16 ，_ NR15so2R16 或-NRi5C(=0)R16，其中 Ri5 及 R16 係獨立地爲 氫，可選擇地經取代之低碳數烷基，烯基，炔基，-cf3， 環烷基，可選擇地經取代之雜環烷基，環烷基(低碳數烷基 )，可選擇地經取代之芳基，可選擇地經取代之芳氧基，可 選擇地經取代之雜芳基，可選擇地經取代之雜芳基(低碳數 烷基），或，一起爲-(CH2)4_6-其可選擇地經由一個〇，S， NH或烷基)基團所間斷， 每一個R14係獨立地選自可選擇地經取代之低碳數烷 基，可選擇地經取代之芳基，可選擇地經取代之雜芳基， 羥基，鹵素，-CF3，-OR17 -NR17R18，-C(=〇)R18，_ C(=〇）〇R18，-C(=0)NR17R18，其中尺17及Rl8係獨立地爲氫 ，低碳數烷基，烯基，炔基，-CF3，可選擇地經取代之雜 環烷基，環烷基，環烷基（低碳數烷基），可選擇地經取代 之芳基，可選擇地經取代之芳氧基，雜芳基’雜芳基(低碳 數烷基），或，一起爲-(CH2)4_6-，其可選擇地經由一個0， S，NH或N-(CN2烷基)基團所間斷，且 其中η爲0至4之整數， 19 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公爱^ 1222971 A7 —---____ B7____ 五、發明說明（/6) 或其醫藥上可接受鹽如單一立體異構體或立體異構體 之混合物。 本發明之第三具體態樣提供包括醫藥上可接受之賦形 劑及治療有效量之至少一種本發明化合物之醫藥組成物。 本發明之第四具體態樣提供於哺乳動物中需要此種治 療之治療慢性或急性炎症或自體免疫疾病如氣喘，動脈粥 樣硬化症，糖尿病性腎病，腎絲球腎炎，炎症性腸病， Cfohn氏病，多發性硬化，胰腺炎，肺纖維變性，牛皮癬 ’再狹窄，風濕性關節炎，或移植物排斥之方法，其包括 施予此種哺乳動物治療有效量之至少一種本發明化合物或 其醫藥上可接受鹽或包括其之醫藥組成物。 本發明之第五具體態樣提供本發明化合物於製備用於 治療慢性或急性炎症或自體免疫疾病如氣喘，動脈粥樣硬 化症，糖尿病性腎病’腎絲球腎炎’炎症性腸病’ Crohn 氏病，多發性硬化，胰腺炎，肺纖維變性，牛皮癣，再狹 窄，風濕性關節炎，或移植物排斥之藥劑的用途。 本發明之第六具體態樣提供一種製備本發明化合物或 其醫藥上可接受鹽類之方法。 發明詳述 二般參數之定義· 下列定義適用於本發明化合物之描述： ’’院基”係爲具有1至個碳原子之線型或分支飽和經 基。烷基之實例爲：甲基，乙基’正-丙基’異丙基，正_ 丁基，異丁基，第二丁基，第三丁基，正-戊基，正-己基 20 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1222971 A7 _______Β7_ 五、發明說明（q) ，十二烷基等。 ”低碳數烷基”，如同於’’低碳數烷基”低碳數烷氧基 ”環烷基(低碳數烷基”芳基(低碳數烷基）"或’’雜芳基( 低碳數烷基)”中，意指烷基。較佳的低碳數烷基爲那 些具有1至6個碳原子者。 "烯基”係爲具有2至20個碳原子及至少一個碳-碳雙 鍵之線型或分支烴基。烯基之實例爲：乙烯基，卜丙烯基 ，異丁烯基等。 ，炔基π係爲具有2至20個碳原子及至少一個碳-碳三 鍵之線型或分支烴基。炔基之實例爲：炔丙基，1-丁炔基 等。 ’’環烷基，，係爲具有3至12個碳原子之單價環型烴基。 環院基之實例爲··環丙基，環丁基，環戊基，環己基等。 "經取代之環烷基”係爲具有3至12個碳原子之單價環 型烴基，其係經由選自下列每一個獨立地之一個，兩個， 或三個取代基所取代：芳基，經取代之芳基，雜芳基，鹵 素，_CF3 硝基，氰基，-0尺，-811，>^尺11’，-(：(=0)11，-〇C(=〇）R，-C(=〇）OR，-S〇2〇R，-〇S〇2R，-S〇2NRR，，-NRS〇2R’，-C(=〇)NRR，，-NRC(=0)R，或-P〇3HR，其中 R 及R’獨立地爲氫，低碳數烷基，環烷基，芳基，經取代之 芳基，芳基(低碳數烷基），經取代之芳基(低碳數烷基），雜 芳基，或雜芳基(低碳數烷基），且具有3.至12個環原子， 其之1至5個係爲獨立地選自N，Ο，或S之雜原子，且 包括單環，縮合雜環，及縮合碳環及雜環形環(例如，六氫 __ 21 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1222971 A7 ______B7_ 五、發明說明（it) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 口比卩疋基’ 4_嗎福琳基’ 4_六氣卩tfc明1基’卩(t格D定基，全氮口比 咯嗪基(perhydropyrrolizinyl) ’ 1，4-全氫伊平基 (perhydroepinyl)等）。 ”環院基（低碳數院基）’’係爲如刖述所定義以環院基取 代之低碳數烷基。環烷基（低碳數烷基）之實例爲環丙基甲 基，環丁基乙基，環戊基甲基，環己基甲基等。 ”雜環烷基"係爲具有3至12個碳原子之單價環型烴基 ’其之1至5個係爲獨立地選自Ν，0，或S之雜原子， 且包括單環，縮合雜環，及縮合碳環及雜環形環(例如，六 氣1ftπ疋基’ 4_嗎福咐基’ 4_六氨卩比啡基’卩比略陡基，全氯 D比格嗪基（perhydropyrrolizinyl)，1，4-全氫伊平基 (perhydroepinyl)等）° 線 '經取代之雜環烷基”係爲具有3至12個碳原子之單價 環型烴基，其係經由選自下列每一個獨立地之一個，兩個 ’或三個取代基所取代：芳基，經取代之芳基，雜芳基， 鹵素，-CF3 硝基，氰基，-〇尺，_311，.1111，，-€：(=0)11，-〇C(=〇）R，-C(=〇）〇R，-S〇20R，-0S〇2R，-S02NRR，，-NRS〇2R’，-C(二〇)NRR，，-NRC(=0)R，或-P03HR，其中 R 及R’係獨立地爲氫，低碳數烷基，環烷基，芳基，經取代 之芳基’芳基(低碳數烷基），經取代之芳基(低碳數烷基）， 雜芳基’或雜芳基(低碳數烷基），且具有3至12個環原子 ’其之1至5個係爲獨立地選自N，0，或S之雜原子， 且包括單環’縮合雜環，及縮合碳環及雜環形環(例如，六 氫毗陡基，心嗎福咐基，4-六氫吡畊基，吡咯啶基，全氫 ______ 22 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） 1222971 A7 ____B7 ________ 五、發明說明) 卩比咯D秦基（perhydropyrrolizinyl) ’ 1，4-全氫伊平基 (perhydroepinyl)等）。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ”經取代之雜環院基(低碳數院基）’’係爲經具有3至12 個碳原子之單價環型烴基所取代之低碳數烷基，該單價環 型烴基係經由選自下列每一個獨立地之一個，兩個，或三 個取代基所取代：芳基，經取代之芳基，雜芳基，鹵素，_ CF3 硝基，氰基，-OR，-SR，-NRR，，，-〇C(=C〇R ，-C(=〇）〇R，-S〇2OR，-〇S〇2R，-S02NRR，，-NRS〇2R，， -C(=0)NRR’，-NRC(=0)R’或_p〇3hr，其中 R 及 r，係獨立 地爲氫’低碳數烷基，環烷基，芳基，經取代之芳基，芳 基(低碳數烷基），經取代之芳基(低碳數烷基），雜芳基，或 雜芳基(低碳數院基），且具有3至12個環原子，其之1至 5個係爲獨立地選自N，〇，或S之雜原子，且包括單環， 縮合雑環’及縮合碳環及雜環形環(例如，六氫吡啶基，4- -線 嗎福啉基’ 六氫毗畊基，吡咯啶基，全氫吡咯嗪基 (perhydropyiroHzmyl)，1，‘全氫伊平基（perhydr〇epmyl)等) 〇 ”經取代之院基’’或”經取代之低碳數烷基，，係個別地爲 烷基或低碳數烷基，其係經由選自下列每一個獨立地之一 個，兩個，或二個取代基所取代：芳基，經取代之芳基， 雑方基’鹵素 ’ -CF3 硝基，，-〇R，-SR，-NRR，，-C(=0)R ’ -0C(=0)R，-c(=〇)〇r，_S〇2〇R，_〇s〇2R，_ s〇2nrr’，-nrso2r’，_c(=〇)NRR，，-NRC(=〇)R，，或 P〇3HR，其中R及R’係獨立地爲氫，低碳數烷基，環烷基 23 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規^Γ(210 χ!^公D -—- 1222971 A7 _______ B7_ __ 五、發明說明c/7 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，芳基，經取代之芳基，芳基（低碳數烷基），經取代之芳 基(低碳數《兀基）’雑方基，或雑方基(低碳數院基）。 ”鹵（低碳數烷基）”係爲衍生自包含至少一個鹵素取代 基之低數院基。鹵（低碳數院基）之非限制性實例包括·-cf3，c2f5 等。 ’’芳基f’，如同於”芳基"，”芳氧基"，及，，芳基(低碳數烷 基Γ中，係爲衍生自包含6至16個碳原子，具有一單一環 (例如，苯基），或二或多個縮合環，較佳地2至3個縮合 環(例如，萘基），或二或多個芳香族環，較佳地2至3個 芳香族環，其係藉由一單鍵鍵結（例如，聯苯基）之芳香族 烴之基。較佳的芳基爲那些包含6至14個碳原子者。 ’’經取代之芳基”係爲芳基，其係經由選自下列每一個 獨立地之一個，兩個，或三個取代基所取代：烷基，經取 代之烷基，鹵（低碳數烷基），鹵素，硝基，_0^，-〇11，- -線 SR，-NRR，，-C(=〇)R，_〇c(=0)R，-C(=〇)〇R，-S02〇R， -〇S02R，-S〇2NRR’，-P〇3h2，-NRS〇2R，，-C(=0)NRR，或-nrc(=0)r’，其中R及R’係獨立地爲氫，低碳數烷基，經 取代之低碳數烷基，環烷基，芳基，經取代之芳基，可選 擇地經取代之芳基(低碳數烷基），雜芳基，或雜芳基(低碳 數院基）。較佳的經取代之芳基係爲那些經由選自下列所 組成之群組中每一個獨立地之一個，兩個，或三個取代基 所取代者·低碳數院基，鹵素，_CF3，硝基，-CN，-〇R， _nrr，，_c(二〇）NRR，，-s〇2〇R，_S〇2NRR，， p〇3H2，_ NRS02R，或-NRC(=〇)R，。 ________ 24 本紙張尺度適用ΐ關家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) ' 1222971 A7 五、發明說明（^ ) 經取代之方氧基”係爲-OR基，其中r係爲衍生自包 含6至16個環碳原子之芳香烴之基，具有單環(例如，苯 基）’或兩個或多個縮合環，較佳地2至3個縮合環(例如 ’蔡基）’或兩個或多個方香環，較佳地2至3個芳香瓌， 其係藉由單一鍵鍵合（例如，聯苯基），且其係經由選自下 列每一個獨立地之一個，兩個，或三個取代基所取代··芳 基，經取代之芳基，雜芳基，鹵素，-CF3，硝基，_CN… 〇R，_SR，_NRR，，_C(=0)R，_〇c(=〇）r，_c(=0)〇r，-S02〇R，-〇S〇2R，-S02NRR，，-NRS〇2R，，-C(=〇)NRR，，-nrc(=o)r’或-P〇3HR，其中汉及R，係獨立地爲氫，低碳數 烷基，環烷基，芳基，經取代之芳基，芳基（低碳數烷基) ’經取代之芳基(低碳數烷基），雜芳基，或雜芳基(低碳數 烷基）。較佳的芳基係爲那些包含自6至14個碳原子者。 ”雜芳基"，如同於”雜芳基”及”雜芳基(低碳數烷基），，中 ’係爲衍生自包含5至14個環原子之芳香烴之基，其之1 至5個係爲獨立地選自N，0，或s之雜原子，且包括單 環’縮合雜環，及縮合碳環及雜環形環(例如，噻吩基，呋 喃基，卩tt咯基，嚼陡基，異曝哩基，聘哩基，卩引時基，異 苯并呋喃基，嘌玲基，異喹啉基，嗓D定基，咪Π坐基，卩比症 基，吡唑基，吡啡基，_啉基等）。 ”經取代之雜芳基’’係爲雜芳基其係經由選自下列每一 個獨立地之一個，兩個，或三個取代基所取代：烷基，經 取代之院基’鹵素’ CF3 ’硝基，_cn，_〇R，-SR， ’ -C(=〇)R，〇C(=〇)R，-C(=〇)〇r，-S〇2〇R …〇S〇2R，一 25 衣紙張中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公f -一~ (請先53讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂·- •線 1222971 A7 ___________ B7 ____ 五、發明說明 S〇2NRR’，-NRS〇2R’，-C(=〇)NRR，，或-NRC(=〇）R，，其 中R及R’係獨立地爲氫，低碳數烷基，經取代之低碳數烷 基，環院基，芳基，經取代之芳基，芳基(低碳數院基）， 經取代之芳基(低碳數烷基），雜芳基，或雜芳基(低碳數院 基）。於經取代之雜芳基部份上之特別較佳的取代基包括低 碳數烷基，經取代之低碳數烷基，鹵（低碳數烷基），鹵素 ，硝基，-CN，-〇R，-SR，及-NRR，。 ”芳基（低碳數烷基），，係爲低碳數烷基其係經由如前述 所定義之芳基取代。 t ^ 1至取代之芳基(低碳數烷基)”係爲芳基(低碳數院基）， 其係在該基之芳基及烷基部分之一或二者上具有一至二個 取代基。 ”雜芳基（低碳數烷基）"係爲低碳數烷基其係以如前述 所定義之雜芳基取代。 ^ ”經取代之雜芳基(低碳數烷基）”係爲雜芳基（低碳數院 基）’其係在该基之雑芳基或院基部分或二者上里有一至二 個取代基。 一 π低碳數院氧基π係爲-OR基，其中R係爲低碳數院基 或環烷基。 1 ”鹵素”意指氟基，氯基，溴基，或碘基。 . ”立體異構體π係爲具有相同順序之共價鍵及其原子在 空間中之相對排列不同之化合物。 ’’內鹽"或"兩性離子”可藉由自羧基轉移質子至於胺基 中之氮原子的孤對電子而形成。 26 ¥紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) 〜 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· · —線 1222971 A7 ___ 五、發明說明（1) ’’互變體’’係爲彼此互相地σ&π鍵之互換位置不同的異 構化合物。該等化合物係彼此互相地平衡。它們亦可彼此 互相地在氫原子連接的位置上不同。 ”醫藥上可接受之賦形劑，，意指可用於製備醫藥組成物 之賦形劑，其一般係爲安全，無毒的，及合意的，且包括 於獸醫用途及人類醫藥用途所接受的賦形劑。此種賦形劑 可爲固體，液體，半固體，或在氣溶膠組成物之例子中爲 氣體的。 ”醫藥上可接受之鹽類及酯類”意指任何醫藥上可接受 且具有所欲樂理性質之鹽及醋。此種鹽類包括可衍生自無 機或有機酸，或無機或有機鹼，包括胺基酸之鹽類，其在 任何方面係爲無毒且非不欲的。合適的無機鹽類包括那些 與鹼金屬，例如，鈉及鉀，鎂，鈣，及鋁所形成者。合適 的有機鹽類包括那些與有機鹼類如胺鹼，例如，乙醇胺， 二乙醇胺，三乙醇胺，胺基丁三醇，Ν_甲基還原葡糖胺及 其類似物所形成者。此種鹽類亦包括與無機酸（例如，氫 氯酸及氫溴酸）及有機酸（例如，乙酸，檸檬酸，馬來酸 ’及鏈丨兀及方烴-5貝酸類如甲擴酸及苯擴酸）所形成之酸加 成鹽類。醫藥上可接受之酯類包括自存在於化合物中之羧 基，磺醯氧基，及膦酸氧基所形成之酯類，例如，C1-6烷 基酯。當其中有兩個酸性基團存在時，醫藥上可接受之鹽 或酯可爲單-酸-單-鹽或酯或二鹽或酯；且同樣地，其中有 多於兩個酸性基團存在時，一些或全部之此種基團可被鹽 化或酯化。 27 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1222971 A7 B7 五、發明說明（4) ”治療有效量’f意指當被施用於哺乳動物以治療疾病時 ’量足以實施此種疾病之治療。 於哺乳動物中之疾病的π處理（treating)”或π治療 (treatment)’’包括： (1) 防止疾病於可能易患疾病但還沒有經驗或表現出 疾病徵狀之哺乳動物中發生； (2) 抑制疾病，即，遏制其發展，或 (3 )緩解疾病，即.，致使疾病消退。 ”疾病”包括動物（其包括人類及非人類哺乳動物）之任 何不健康病況，特別是包括不同形式之炎性病症或疾病， 如氣喘，動脈粥樣硬化症，糖尿病性腎病，腎絲球腎炎， 炎症性腸病，Crohn氏病，多發性硬化，胰腺炎，肺纖維 變性，牛皮癬，再狹窄，風濕性關節炎，免疫病症，及移 植物排斥。 化-合物及其彎苹h可接夸鹽 •本發明之第一個具體態樣提供式(I)及式(II)化合物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ------訂·--------
(I) (II) 其中Y，Z，及R1至R12爲如前述所定義。 其中R9及R1Q —起爲-(CH2)4_6-其可選擇地經由一個 28 1222971 A7 ___Β7 ___ 五、發明說明（/) 〇，S，NH，N-(芳基），N-(芳基（低碳數烷基)），N_(竣基( 低碳數烷基))或N-(可選擇地經取代之Ci_2烷基)基團所間 斷，實例包括六氫吡畊基，4_甲基六氫吡啡基，‘嗎啉基 ，及六氫嘧啶基。 較佳地，Y爲0或N-R7。 較佳地，R1爲氫，可選擇地經取代之低碳數烷基，可 選擇地經取代之雜環院基，可選擇地經取代之芳基，可選 擇地經取代之雜芳基，可選擇地經取代之芳基(低碳數烷基 )，鹵素，-〇r9 ’ -nr9r1° ’ /(=0)0119，-C(=0)NR9R10，_ S〇2NR9R10，或-NR9C(=0)R1()，其中r9及Rl0係獨立地爲 氫，可選擇地經取代之低碳數烷基，低碳數烷基-N(Ci_2烷 基)2，低碳數烷基（可選擇地經取代之雜環烷基），芳基（低 碳數院基），可選擇地經取代之方基，雜芳基，或雜芳基( 低碳數烷基）° 更佳地，R1係爲可選擇地經取代之低碳數烷基，可選 擇地經取代之雜環烷基，可選擇地經取代之芳基，可選擇 地經取代之雜芳基，可選擇地經取代之芳基（低碳數烷基) ，鹵素，-0119，"^119111°，-(：(=0)0汉9，-(：(=0州119111°，-S〇2NR9R10，S_NR9C(=〇)R1{)，其中R9及R10係獨立地爲 氫，可選擇地經取代之低碳數烷基，低碳數烷基-N(C1_2烷 基）2，低碳數烷基（可選擇地經取代之雜環烷基），芳基（低 碳數烷基），可選擇地經取代之芳基，雜芳基，或雜芳基( 低碳數烷基）。 較佳地，R2係爲氫，可選擇地經取代之低碳數烷基， 29 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1222971 A7 ______ R7 ----—- 五、發明說明（^) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 環烷基，可選擇地經取代之雜環烷基’可選擇地經取代之 芳基，可選擇地經取代之雜芳基，可選擇地經取代之芳基( 低碳數烷基），鹵素，-OR9，-NR9(羧基（低碳數烷基））… C(二〇)〇R9，-C(=〇)NR9r1〇，-S02NR9R1()，或-nr9C(=〇)R1。 ，其中R9及係獨立地爲氫，可選擇地經取代之低碳數 烷基，低碳數烷基-Ν((^_2烷基)2，低碳數烷基(可選擇地經 取代之雜環烷基），可選擇地經取代之環烷基’環院基（低 碳數烷基），可選擇地經取代之芳基，可選擇地經取代之芳 氧基，雜芳基，雜芳基(低碳數烷基），或1^9及Rl° 一起爲-(CH2)4_6-其可選擇地經由一個0，S，NH，N-(芳基）’ N-( 芳基(低碳數院基)），N-(竣基(低碳數院基))或N-(可运擇地 經取代之烷基)基團所間斷。 -線· 更佳地，R2係爲可選擇地經取代之低碳數烷基，環烷 基，可選擇地經取代之雜環烷基，可選擇地經取代之芳基 ，可選擇地經取代之雜芳基，可選擇地經取代之芳基（低 碳數烷基），鹵素，-OR9，-NR9(羧基（低碳數烷基））’-c(=〇）〇r9，-c(=o)nr9r10，-so2nr9r10，或-nr9c(=o)r10 ，其中R9及R1()係獨立地爲氫，可選擇地經取代之低碳數 烷基，低碳數烷基烷基)2，低碳數烷基(可選擇地經 取代之雜環烷基），可選擇地經取代之環烷基，環烷基（低 碳數烷基），可選擇地經取代之芳基，可選擇地經取代之芳 氧基，雜芳基，雜芳基(低碳數烷基），或R9及R1()—起爲-(CH2)4_6-其可選擇地經由一個〇，S，NH，N-(芳基），N-( 芳基(低碳數垸基)），N-(羧基(低碳數院基))或N-(可選擇地 30 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222971 A7 ____B7______ 五、發明說明（/]) 經取代之Cu烷基)基團所間斷。 較佳地，R3係爲氫，可選擇地經取代之低碳數烷基， 可選擇地經取代之雜環烷基，可選擇地經取代之芳基，可 選擇地經取代之雜芳基，可選擇地經取代之芳基(低碳數烷 基），鹵（低碳數烷基），鹵素，-OR9，-NR9R1Q，<p0)0R9 ，或-C(=〇)NR9R1G ’其中R9及R1。係獨立地爲氫，可選擇 地經取代之低碳數烷基，低碳數烷基-N(C“2烷基)2，低碳 數烷基（可選擇地經取代之雜環烷基），可選擇地，經取代;之 環烷基，環烷基（低碳數烷基），可選擇地經取代之芳:基， 可選擇地經取代之芳氧基，雜芳基，雜芳基（低碳數院基) ，或R9及R1G —起爲-(CH2)w其可選擇地經由〜個〇，s ，NH，N-(芳基），N-(芳基（低碳數烷基)），icQC)H，κ 低碳數烷基羧酸酯)或N-(可選擇地經取代之cK2院基)基團 所間斷。 土土 更佳地，R3係爲可選擇地經取代之低碳數烷基，可選 擇地經取代之雜環烷基，可選擇地經取代之芳基，可選擇 地經取代之雜芳基，可選擇地經取代之芳基（低^數^基) ，鹵（低碳數烷基），鹵素，-OR9，-NR9R1()，， 或-c(=o)NR9R1Q，其中R9及r1q係獨立地爲氫，可選擇地 經取代之低碳數烷基，低碳數烷基_N(C1.2烷基)2，低碳數 烷基（可選擇地經取代之雜環烷基），可選擇地經取代之環 烷基，環烷基（低碳數烷基），可選擇地經取代之芳其，^ 選擇地經取代之芳氧基，雜芳基，雜雜(低 或汉9及R1。一起爲-(CH2)4.6_其可選擇地經由叫固= 本紙張尺度適用國家標準（CNS)^^^ χ四？公）--_ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1222971 A7 _____ B7__ 五、發明說明 NH，N-(芳基），N-(芳基(低碳數院基)），N-(殘基(低碳數院 基))或N-(可選擇地經取代之Ch烷基)基團所間斷。 較佳地，R7係爲氫，可選擇地經取代之低碳數院基， 可選擇地經取代之雜環烷基，可選擇地經取代之芳基，可 選擇地經取代之雑芳基，可選擇地經取代之芳基(低碳數烷 基），-C(二0)R9，-C(=0)0R9，-CPCONW◦，-S〇2r9，或. S02NR9R1()，其中R9及R1()係獨立地爲氫，可選擇地經取 代之低碳數烷基，低碳數烷基烷基)2，烯基，炔基 ，可選擇地經取代之環烷基，環烷基（低碳數烷基），可選 擇地經取代之芳基，雜芳基，或雜芳基(低碳數烷基）。 較佳地，R8係爲氫，可選擇地經取代之低碳數烷基’ 可選擇地經取代之雜環烷基，可選擇地經取代之芳基，可 選擇地經取代之雜芳基，可選擇地經取代之芳基(低碳數烷 基），鹵（低碳數烷基），-CF3，鹵素，-〇R9，-NR9R1Q ’ -C(=〇)R9，-C(=〇)〇R9，-C(=〇)NR9r1〇，-〇C(=0)R9，- so2r9，-s〇2nr9r1C)，-NR9S〇2R10 或_nr9c(=0)r1°，其中 R9及R1()係獨立地爲氫，可選擇地經取代之低碳數烷基， 低碳數烷基-N(Cb2烷基)2，可選擇地經取代之環院基’環 烷基（低碳數烷基），可選擇地經取代之芳基’雜芳基’雜 芳基(低碳數烷基），或R9及R1() 一起爲_(CH2)4·6-其可選擇 地經由一個0，S，NH，N-(芳基），N-(芳基(低碳數烷基)) ，N-(羧基(低碳數烷基))或N-(可選擇地經取代之Cl·2院基) 基團所間斷。 較佳地，R4及R5係獨立地爲氫或低碳數院基’或一 32 _— _ $3尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公ϋ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1222971 A7 ______Β7 _ __一 五、發明說明（1 ) 起爲-(CH2)2_4-。更佳地，R4及R5係獨立地爲氫或低碳數 院基。 較佳地，R6係爲氫，可選擇地經取代之低碳數烷基， 烯基，環烷基，環烷基（低碳數烷基），可選擇地經取代之 雜環烷基，可選擇地經取代之芳基，可選擇地經取代之芳 基（低碳數烷基），可選擇地經取代之雜芳基，可選擇地經 取代之雜芳基（低碳數烷基），/^。^11，·^^^)。…1^-C(=〇)NRnR12，-S02Ru，或-S02NRnR12，其中 R11 及 R12 係獨立地爲氫，可選擇地經取代之低碳數烷基，環烷基， 環烷基(低碳數烷基），芳基，雜芳基，雜芳基(低碳數烷基) ，或 R11 及 R12—起爲-(CH2)4_6-。 特別較佳的”經取代之芳基”係爲以R13及可選擇地經 取代之達四個R14所取代之苯基，其中R13及R14係如式la 及Ila所定義。 則述列舉之偏好係同樣地適用下列式la及Ila化合物 〇 在本發明之第一個具體態樣之更佳的說明中， Y爲N-R7且Z爲N， R1爲低碳數烷基， R4及R5爲氫，且 R6係爲氫，可選擇地經取代之低碳數烷基，烯基，炔 基，環烷基，環烷基（低碳數烷基），可選擇地經取代之雜 環烷基，可選擇地經取代之芳基，芳基（低碳數烷基），可 選擇地經取代之雜芳基，可選擇地經取代之雜芳基(低碳數 _____ 33 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） " ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂-- -線 1222971 A7 _B7__ 五、發明說明（ 院基）’鹵（低碳數院基）’ -C(=〇)Rn ’ -C^C^OR11，-C(二〇)NRnR12，-S〇2Rn，或-S〇2NRnR12，其中 R11 及 R12 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 係獨立地爲氫，可選擇地經取代之低碳數烷基，烯基，炔 基，環烷基，環烷基（低碳數烷基），芳基，可選擇地經取 代之芳氧基，雜芳基，雜芳基(低碳數院基），或R11及R12 一起爲-(CH2)4_6-， 或其醫藥上可接受鹽，可選擇地爲單一立體異構體或 其立體異構體之混合物之形式。 仍然更佳地，R2係爲-NR9R1()，其中R9及R1()係獨立 地爲氫，可選擇地經取代之低碳數烷基，低碳數烷基-N(Cu烷基)2，低碳數烷基(可選擇地經取代之雜環烷基）， 烯基，炔基，可選擇地經取代之環烷基，環烷基(低碳數烷 基），苄基，可選擇地經取代之芳基，可選擇地經取代之芳 氧基，雜芳基，雜芳基(低碳數烷基），或R9及R1() —起爲-(CH2)4_6-其可選擇地經由一個0，S，NH，N-(芳基），N-( 芳基(低碳數烷基)），N-(羧基(低碳數烷基))或N-(可選擇地 經取代之Cp烷基)基團所間斷。 在本發明之第一個具體態樣之另一更佳的說明中， Y爲N-R7且Z爲N， R1及R8爲低碳數烷基， R2 爲-NR9r1〇， R4及R5爲氫，且 R6爲氫，可選擇地經取代之低碳數烷基，烯基，炔基 ，環烷基，環烷基（低碳數烷基），可選擇地經取代之雜環 34 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222971 12 A7 B7 五、發明說明（^) 烷基，可選擇地經取代之芳基，芳基（低碳數烷基），可選 擇地經取代之雜芳基，可選擇地經取代之雜芳基(低碳數烷 基），鹵（低碳數烷基），·^^^)!^1，·^)：#：^!^1，-C(=〇）NRnR12，-S02Rn，或-S〇2NRnR12，其中 R11 及 R12 係獨立地爲氫，可選擇地經取代之低碳數烷基，烯基’炔 基，環烷基，環烷基（低碳數烷基），芳基，可選擇地經取 代之芳氧基，雜芳基，雜芳基(低碳數烷基），或R11及R 一起爲-(CH2)4_6-， 或其醫藥上可接受鹽，可選擇地爲單一立體異構體或 其立體異構體之混合物之形式。 本發明之第二具體態樣提供式(la)或式(Ila)化合物： (R14)n Y 爲 0，S 或 N-R7， Z 爲 N 或 C-R8， R1，R2，R3，R4，R5，R7及R8係爲如第一具體態樣 中所定義， R13係爲氫，可選擇地經取代之低碳數烷基’烯基’ 35 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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其中： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222971 A7 ____B7 ___ 五、發明說明（1入） j 炔基，環烷基，環烷基（低碳數烷基），雜環烷基，可選擇 地經取代之芳基，可選擇地經取代之芳基（低碳數烷基）， 可選擇地經取代之雜芳基，可選擇地經取代之雜芳基(低碳 數烷基），鹵（低碳數烷基），-CF3，鹵素，硝基’-CN，-〇R15 ， -SR15 ， -NR15R16 ， -C(=〇)r15 ， -C(=〇）〇R15 ，- c(=〇）nr15r16 ，_〇C(=〇）R15 ，_S〇2R15 ，_S〇2NR15R16 ，_ NR15S02R16或-NR15C(=〇)R16，其中R15及R16係獨立地爲 氫，可選擇地經取代之低碳數烷基，烯基，炔基，-CF3， 環烷基，可選擇地經取代之雜環烷基’環院基(低碳數烷基 )，可選擇地經取代之芳基，可選擇地經取代之芳氧基’可 選擇地經取代之雜芳基，可選擇地經取代之雜芳基(低碳數 烷基），或，一起爲-(CH2)4_6-其可選擇地經由一個0，S， NH或KCw烷基)基團所間斷， 每一個R14係獨立地選自可選擇地經取代之低碳數烷 基，可選擇地經取代之芳基，可選擇地經取代之雑芳基， 羥基，鹵素，<?3，-〇1117，-狐17义18’<(=0)1118，-C(=〇)〇R18，-c(=o)nr17r18，其中r17及Rl8係獨立地爲氫 ，低碳數烷基，烯基，炔基，_CF3 ’可選擇地經取代之雜 環烷基，環烷基，環烷基（低碳數烷基），可選擇地經取代 之芳基，可選擇地經取代之芳氧基，雜芳基’雜芳基(低碳 數烷基），或，一起爲-(CH2)4_6-，其可選擇地經由一個〇， S，ΝΉ或N-(CN2烷基）基團所間斷，且 其中η爲0至4的整數， 或其醫藥上可接受鹽，爲單一立體異構體或立體異構 36__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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體之混合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中R13爲-OR15，且R15爲可選擇地經取代之低碳數 兀基，其可以，例如，爲可選擇地以-C(=0)0R19取代，其 中Rl9爲氫或低碳數烷基。 其中R9及R1G—起爲-(CH2)4-6-其可選擇地經由一個〇 ’ s，NH或n-(cN2烷基)基團所間斷，實例包括六氫毗啡 基，心甲基六氫吡啡基，嗎啉基，及六氫嘧啶基。 η爲〇至4之立體可相容整數。”立體可相容"一詞限 定其中依照取代基之空間需求經由可獲得價所可允許的取 代基數。 .線 較佳地，R13係爲氫，可選擇地經取代之低碳數烷基 ’嫌基’雜環烷基，可選擇地經取代之芳基，可選擇地經 取代之芳基（低碳數烷基），可選擇地經取代之雜芳基，可 選擇地經取代之雜芳基(低碳數烷基），鹵（低碳數烷基），-CF3，鹵素，硝基，-(^，-〇1115，-81115，，11151116，- C(=0)R15，-C(=0)0R15，-C(二〇)NR15r16，-〇C(=0)r15，_ s〇2r15，-S02nr15r16，或-nr15c(=0)r16，其中 R15 及 r16 係獨立地爲氫，可選擇地經取代之低碳數烷基，嫌基，環 烷基，可選擇地經取代之雜環烷基，環烷基(低碳數院基） ，可選擇地經取代之芳基，可選擇地經取代之雜芳基，可 選擇地經取代之雜芳基（低碳數烷基）或，一起爲-(CH7)46-其可選擇地經由一個0，s，NH或N_(Ci_2烷基)基團所間 斷。 更佳地，R13係爲可選擇地經取代之低碳數烷基，烯 37 本、纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ^ ---- 1222971 B7
羥基，鹵素，-CF3，-〇R17 -NRI7R18，-C(=〇)R 五、發明說明 基’雜環烷基，可選擇地經取代之芳基，可選擇地經取代 之芳基（低碳數烷基），可選擇地經取代之雜芳基，可選擇 地經取代之雜芳基(低碳數烷基），鹵（低碳數烷基），-CF3， 鹵素，硝基，氰基，-OR15，-SR15，-NR15R16，-C(=0)R15 ，-C(=〇)〇R15，-C(=0)NRi5R16，-〇C(=〇)R15，-S〇2R15，-S〇2NR15r16，或-NR15C(二0)R16，其中 R15 及 R16 係獨立地 爲氫，可選擇地經取代之低碳數烷基，烯基，環烷基，可 選擇地經取代之雜環烷基，環烷基（低碳數烷基），可選擇 地經取代之芳基，可選擇地經取代之雜芳基，可選擇地經 取代之雜芳基（低碳數院基）或，一起爲-(CH2)4_6-其可選擇 地經由一個0，S，NH或KCw烷基)基團所間斷。 較佳地，R14係獨立地選自可選擇地經取代之低碳數 院基’可選擇地經取代之芳基，可選擇地經取代之雜芳基 18 C(=0)0R18 ’ _c(=〇)nr17r18，其中 Rl7 及 Rl8 係彼此獨立地 爲氫，低碳數烷基，烯基，或可選擇地經取代之芳基。 較佳地，其中R13不爲氫，n爲丨至2之整數。更佳 地，其中R13不爲氫，η爲1。 在本發明之第二具體態樣之另一較佳的說明中， Υ爲N-R7且Ζ爲Ν，
Rl爲低碳數烷基， π係爲-nr9r1°，其中R9及R1Q係獨立地爲氫，可選 擇地經取代之低碳數烷基，低碳數烷基_n(Ci_2烷基)，，低 碳數烷基（可選擇地經取代之雜環烷基），烯基，炔基，可 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) *. 線
297公釐） 1222971 A7 ___ B7__ 五、發明說明rf) 選擇地經取代之環烷基，環烷基（低碳數烷基），苄基，可 選擇地經取代之芳基，可選擇地經取代之芳氧基，雜芳基 ，雜芳基(低碳數烷基），或R9及R1() —起爲-(CH2)4_6-其可 選擇地經由一個〇，S，NH，N-(芳基），N-(芳基(低碳數烷 基）），N-(羧基（低碳數烷基))或N-(可選擇地經取代之CN2 烷基）基團所間斷如六氫吡畊基，4-甲基六氫吡畊基，4-嗎 啉基，六氫嘧啶基，且 R13係爲氫，可選擇地經取代之低碳數烷基，烯基， 炔基，環烷基，環烷基（低碳數烷基），雜環烷基，可選擇 地經取代之芳基，芳基（低碳數烷基），可選擇地經取代之 雜芳基，可選擇地經取代之雜芳基(低碳數烷基），鹵（低碳 數烷基），-CF3，鹵素，硝基，氰基，-OR15，-SR15，-NR15r16，-c(=〇)r15，-c(=〇)〇r15，-c(=o)nr15r16，-〇c(=〇）r15 ，-s〇2r15 ，-s〇2nr15r16 ，-nr15s〇2r16 或· NRi5C(=〇)R16，其中R15及R16係獨立地爲氫，低碳數烷基 ，烯基，炔基，-CF3，環烷基，可選擇地經取代之雜環烷 基，環烷基（低碳數烷基），可選擇地經取代之芳基，可選 擇地經取代之芳氧基，可選擇地經取代之雜芳基，可選擇 地經取代之雜芳基（低碳數烷基）或R15及R16 —起爲-(CH2)4-6-其可選擇地經由一個〇，S，NH或NJCu院基) 基團所間斷。 仍然更佳地，R4及R5爲氫。 最佳地，彼此獨立地， 1、Y爲〇，且R1爲低碳數烷基。 39 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .線 ^2971
五、 發明說明 2 γ爲N-R7，R7爲氫或低碳數院基’且R1爲低㈤數 4 Y 爲 N-R; Z爲N。 Z 爲 OR8 且R7爲甲基 且R8爲氫。 6、 R2及R3係獨立地爲選自氫’低碳數烷基’鹵素’ or9，-nr9r1q，其中R9及R1Q係獨1地爲低碳數院基’糸二 取代之低碳數烷基，或經取代之芳基，或R9及一起爲一 (CH2)4_6-其可選擇地經由一個〇，S，NH，N-(芳基）’ 芳基(低碳數烷基))，N-(羧基(低碳數烷基))或N-(可選擇地 經取代之Cp2烷基)基團所間斷。 7、 R13係獨立地選自鹵素，可選擇地經取代之芳基’-CF3，-CH3，-CN，-ORi5，-CpCOR1)，_C(=0)0R15，-C(=〇)NR15R16，或-C02H。 8、 R14係獨立地選自鹵素’可選擇地經取代之低碳數 烷基，-CF3，-OR17，芳基，雜芳基，-NR17R18，-C(=0)R17 ，-C(=0)〇R17，-C(=0)NR17R18，或-C02H，其中 R17 及 R18 係獨立地爲低碳數烷基，經取代之低碳數烷基，或經取代 之芳基，或，一起爲-(CH2)4_6-其可選擇地經由一個〇，S， NH或烷基)基團所間斷。 9、 Z爲N，R2爲4-甲基六氫吡啡基，R13爲3-CF3， 且 R14 爲 4-F。 本發明之較佳化合物列於下列表1-4中。 本發明之化合物可具有一或多個手性中心，且因此可 40 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) . -線 1222971 A7 _ B7 - η - 五、發明說明r，户 以個別立體異構體或立體異構體之混合物存在。在此種例 子中，所有的立體異構體亦落於本發明之範疇內。本發明 之化合物亦可以不同的互變形式存在，且在一些例子中， 所有互變體亦落於本發明之範疇內。本發明化合物包括個 別分離的立體異構體及互變體與此種立體異構體及其互變 體之混合物。 一些式⑴及式(Π)化合物能進一步形成醫藥上可接受鹽 類及酯類。所有這些形式係被包含於本發明之範疇內。 式⑴及式(II)化合物之醫藥上可接受鹼加成鹽類包括可 於當存在於母體化合物中之酸性質子能與無機或有機鹼類 反應時所形成之鹽類。典型地，該母體化合物係以過量之 包含合適的陽離子之鹼性試劑如氫氧化物，碳酸鹽，或醇 鹽處理。陽離子如Na+，Κ+，Ca2+，及ΝΗ4+係爲存在於醫 藥上可接受鹽類中之實例。Na+鹽爲尤其有用。因此，可接 受之無機鹼類包括氫氧化鋁，氫氧化鈣，氫氧化鉀，碳酸 鈉及氫氧化鈉。鹽類亦可經由使用有機鹼類，如膽鹼，二 環己胺，乙二胺，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，普魯卡 因(procaine)，甲基葡萄糖胺，及其類似物製備[作爲非 專有的列表可參見，例如，Berge等人，“醫藥鹽類 (Pharmaceutical Salts) ? J. Pharma. Sci. 66 ： 1 (1977)]。該 游離酸形式可藉由將鹼加成鹽與酸接觸及以傳統方式分離 游離酸而再生。該游離酸形式在特定物理性質如於極性溶 劑中之溶解度上可稍微與它們之個別鹽形式不同。 式⑴及式(Π)化合物之醫藥上可接受酸加成鹽類包括可 _ 41 本紙張尺度適國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 ' 線- 1222971 A7 —---- B7___ 五、發明說明（1(f) 於當母體化合物包含鹼性基團時所形成之鹽類。該等化合 物之酸加成鹽類係於合適的溶劑中自母體化合物與過量之 無毒性無機酸，如氫氯酸，氫溴酸，硫酸(給予硫酸鹽及硫 酸氫鹽），硝酸，磷酸及其類似物，或無毒性有機酸如乙酸 ，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸，蘋果酸，丙二酸，琥珀 酸，順丁烯二酸，反式丁烯二酸，酒石酸，檸檬酸，苯甲 酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，水楊酸，對-甲苯 磺酸，己酸，庚酸，環戊烷丙酸，乳酸，鄰-(4-羥基-苯甲 醯基）苯甲酸，1，2-乙烷二磺酸，2-羥基乙磺酸，苯磺酸， 對-氯基苯磺酸，2-萘磺酸，樟腦磺酸，4-甲基-雙環[2.2.2.] 辛-2-烯-1-羧酸，葡庚糖酸，葡糖酸，4,4，_亞甲基雙羥 基萘)酸，3-苯基丙酸，三甲基乙酸，第三丁基乙酸，月 桂基磺酸，葡糖醛酸，榖胺酸，3-羥基-2-萘酸，硬脂酸， 黏康酸’及其類似物中製備。該游離鹼形式可藉由將酸加 成鹽與驗接觸及以傳統方式分離游離鹼而再生。該游離鹼 形式在特定物理性質如於極性溶劑中之溶解度上可稍微與 它們之個別鹽形式不同。 亦包括於本發明之具體態樣中者爲胺基酸之鹽類如精 胺酸鹽（argmate)及其類似物，葡萄糖酸鹽，及半乳糖醛酸 鹽[參見Berge，在前（1977)]。 一些本發明化合物可形成內鹽或兩性離子。 一些本發明化合物可以未溶劑化形式及經溶劑化形式 ’包括水合形式存在，且意欲被包含於本發明之範疇內。 特定之本發明化合物亦可以一或多種固體或結晶相或 _____ 42 才、紙張尺度剌巾關家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
JaT· -線 1222971 A7 ____ B7 ~ —- 11 ^' 五、發明說明（$ )
I 多晶型物存在，此種多晶型物或此種多晶型物之混合物之 可變的生物活性亦被包含於本發明之範疇內。 醫藥細成物 本發明之第三具體態樣提供包括醫藥上可接受之賦形 劑及治療有效量之至少一種本發明化合物之醫藥組成物。 本發明化合物之醫藥組成物，或其衍生物，可被製配 成溶液或昇華乾燥粉末以用於非經腸道施用。粉末可在使 用前藉由添加合適的稀釋劑或其他醫藥上可接受載劑而再 組成。該液體調配物一般爲經緩衝，等滲，水性溶液。合 適的稀釋劑之實例爲標準等滲鹽溶液，5%葡萄糖於水中或 經緩衝乙酸鈉或乙酸銨溶液。此種調配物係尤其適合非經 腸道施用，但亦可使用於口服。兹所欲可添加賦形劑如聚 乙烯吡咯烷酮，明膠，羥基纖維素，金合歡，聚乙二醇， 甘露糖醇，氯化鈉，或檸檬酸鈉。 另一選擇，這些化合物可被包膠，製錠，或製備成乳 劑或糖漿以用於口服。醫藥上可接受固體或液體載劑可被 添加以增加或穩定組成物，或促進組成物之製備。液體載 劑包括糖漿，花生油，橄欖油，甘油，鹽溶液，醇類，或 水。固體載劑包括澱粉，乳糖，硫酸鈣，二水合物，石膏 粉，硬脂酸鎂或硬脂酸，滑石，果膠，金合歡，壤脂，或 明膠。該載劑亦可包括持續釋放物質如甘油基單硬脂酸酯 或甘油基二硬脂酸酯，單獨或與蠟一起使用。該固體載劑 的含量可不同，但較佳地，將在每劑量單位約20毫克至約 1克間。 43 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1222971 A7 -----~—----- 五、發明說明（P ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 該醫樂組成物係依照包含碾磨，混合，製粒，及壓縮 ，當需要時，壓縮成錠片形式；或碾磨，混合，及塡充成 硬明膠膠囊形式之製藥的傳統技術而製備。當使用液體載 劑時，該製劑可爲糖漿，甘香酒劑，乳劑，或水性或非水 性丨谷液之形式。此種液體調配物可被直接地口服施用或塡 充入軟明膠膠囊中。 一些合適的醫藥組成物之特定的實例係被描述於實施 例27-29中° 典型地’本發明之醫藥組成物係被包裝於一具有指示 使用該醫藥組成物於治療疾病如氣喘，動脈粥樣硬化症， 糖尿病性腎病，腎絲球腎炎，炎症性腸病，Crohn氏病， 多發性硬化’胰腺炎，肺纖維變性，牛皮癖，再狹窄，風 濕性關節炎，及移植物排斥，或慢性或急性免疫病症，或 這些疾病病況之任何組合之標籤的容器內。 ‘線 使用方法： 本發明之第四具體態樣提供一種治療需要此種治療之 哺乳動物中的慢性或急性發炎疾病如氣喘，動脈粥樣硬化 症’糖尿病性腎病，腎絲球腎炎，炎症性腸病，Crohn氏 病，多發性硬化，胰腺炎，肺纖維變性，牛皮癬，再狹窄 ’風濕性關節炎，或慢性或急性免疫病症，或移植物排斥 之方法，其包括施予此種哺乳動物治療有效量之至少一種 通式⑴及通式(Π)化合物或其醫藥上可接受鹽類及酯類。 本發明化合物抑制經由活體外人類MCP-1誘發之人類 單核血球細胞系（THP-1細胞）的趨化性。此種抑制效果亦 44 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222971 A7 —_____B7____ 五、發明說明（fh 可於活體內觀察到。的確，該等化合物已顯示在鼠中之經 锍基乙酸鹽-誘發之炎症模式中可減少單核白血球浸潤。 本發明化合物已於數個炎症之動物模式中被發現可防 止開始或改善徵狀。例如，該等化合物在腎炎之經抗-Thy-1抗體-誘發模式中抑制單核白血球募集至腎小球；在佐劑 誘發性關節炎之鼠模式中減少腳爪腫脹；在再狹窄之鼠模 式中抑制在氣球損傷後之新血管內膜增殖，及在動脈粥樣 硬化症之阿樸E( apoE)-缺乏之鼠模式中降低主動脈竇之損 害程度。 本發明化合物之阻斷單核白血球移動及防止或改善炎 症之能力，其係於特定實施例中被證實，顯示它們有用於 治療及處理與異常白血球募集有關之疾病狀態。 藉由組合療法使用本發明化合物於治療炎性及自體免 疫疾病亦可包括施用發明化合物與一般抗發炎藥物，細胞 素，或免疫調節劑之組合至哺乳動物。 因此本發明化合物被使用於抑制於需要此種治療之患 者中之白血球移動。該治療方法包括口服施用或非經腸道 施用有效量之所選擇之本發明化合物，較佳地係分散於一 醫藥載劑中。該活性成分之劑量單位通常係選自0.01至 1000毫克/公斤，較佳地爲0·01至100毫克/公斤，且更佳 地爲0.1至50毫克/公斤之範圍中，但該範圍係將容易地 由熟習該項技術者視施藥途徑，患者之年齡，及患者之病 況而定來測定。對於急性或慢性疾病而言，這些劑量單位 可每天施用一至十次。當本發明化合物被依照本發明使用 45 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Ρ氏張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 一 1222971 A7 _ B7___— _ -_ 五、發明說明（g) 時，沒有不可接受之毒物學的效果可預期。 本發明化合物可經由任何適合被治療患者及患者病況 之本質的途徑施用。施用途徑包括，但不限定於經由注射 ，包括靜脈內，腹膜內，肌肉內，及皮下注射，經由經黏 膜或經皮輸送，透過局部應用，鼻噴霧，栓劑及其類似物 施用，或可爲口服施用。調配物可選擇地爲脂質體調配物 ，乳劑，被設計成穿過黏膜施藥之調配物或經皮調配物。 對於每一種這些施用方法之合適的調配物可於，例如， "Remington : The Science and Practice of Pharmacy丨’，A. Gennaro，編輯，第 20 版，Lippincott，Williams & Wilkins ，費城，PA.中發現。 實施例： - 下列實施例提供列舉說明本發明化合物之製備，性質 ，及治療應用。這些實施例並不意欲限制本發明之範疇， 而是顯示如何製備及使用本發明化合物。 本發明化合物之製備：一般程序 下列一般程序可被使用來製備本發明化合物。 該等被使用於製備這些化合物之起始物質及試劑係可 獲自商乗供應商如 the Aldrich Chemical Company (Milwaukee，WI)，Bachem (Torrance，CA)，Sigma (St· Louis，MO)，或經由對一般技藝人士所熟知之方法製備， 下列程序被描述於參考文獻如Fiesei* and Fieser’s ⑼h /or 以’弟 1-17 卷，John Wiley and Sons， 紐約，紐約州’ 1991 ;心心\ ⑹r少〇/ 46 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1222971 A7 ____B7_ 五、發明說明分7
Comp⑽πΑ，第 1-5 卷及附錄，Elsevier Science Publishers ，1989 ; Organic Reactions，第 1-40 卷，John Wiley and Sons，紐約，紐約州，1991 ; March J. : ⑽z_c CTzem⑴r;;，第 4 版，John Wiley and Sons，紐約，紐約州 ;及 Larock * Comprehensive Organic Transformations ’ VCH Publishers，紐約，1989。 在一些例子中，保護性基團可被導入及於最後移去。 例如，對於胺基，羥基，及羧基之合適的保護性基團係被 描述於 G代ene 等人，Protective Groups in Organic 办，第二版，John Wiley and Sons，紐約，1991。羧 酸之活化基可藉由使用一些不同的試劑如描述於Larock : Comprehensive Organic Transformations ? VCH Publishers ，紐約，1989中者而達成。 該等起始物質，中間物，及本發明化合物可使用傳統 技術分離及純化，包括沉澱，過濾，蒸餾，結晶，層析， 及其類似者。該等化合物可使用傳統方法，包括物理常數 及分光鏡方法來定性。 一般而言，式I或式II化合物可藉由如下製備： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線
N 〇人‘ - R6 (I)
,R6 47 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222971 A7 五、發明說明（yip 其中Y，Z，及 R R係如於弟一具體態樣中所定義 該方法包括： a^TIb或IIb化合物在龍產生式1或式η化合物 R2 0
R2 0
(lib) (lb) 與下式之化合物接觸 R6 - 其中R4及R5皆爲H ;或 (b)將式Ic或式IIc化合物在足以產生式 物之條件下 1或式II化合
--------------·— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂·. —線 (He) 氰基，或-OR9 (lc) 其中X爲鹵素，硝基 與下式之化合物接觸 R2-H， 48 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規$21〇 χ 297公爱） 1222971 A7 ----——_ B7 _ 五、發明說明（€) ;或 (c) 將式lb或式„b化合物在足以產生式〗或式π化合 物之條件下 與鹵甲醯化劑及下式之化合物接觸， —Η 〆 其中R4爲Η ;或 (d) 以其本質已知之方法精製式I或式II化合物之取代 基；或 (e) 將式I或式II化合物之游離鹼與酸反應以產生醫藥 上可接受之加成鹽；或 (0將式I或式π化合物之酸加成鹽與鹼反應以形成相 對應游離鹼；或 (g) 將式I或式II化合物之鹽轉化成式I或II化合物之 另外的醫藥上可接受之鹽；或 (h) 將式I或式II化合物之任何比例之消旋混合物解析 以產生其立體異構體。 前述步驟(a)可於有機溶劑或溶劑之混合物之存在下於 提高的溫度下進行。該有機溶劑可爲甲苯，且該反應可在 回流條件下進行。 前述步驟(b)可於使用於有機溶劑中之式R2-h化合物 之鹽類下進行。該鹽可爲鋰鹽，鈉鹽，或鉀鹽。 49 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1222971 A7 ---------B7____ 五、發明說明 前述步驟（C)可於有機溶劑或溶劑之混合物中於提高的 溫度下進行。該鹵甲醯化劑可爲式A-(CO)-B化合物，其 中A及B獨立地爲合適的離去基如鹵素，_C0C1，_C0Br 及其類似物。該使用於步驟(c)中之鹵甲醯化劑及有機溶劑 可個別地爲草醯氯及THF，且該接著的反應可被加熱至 5(TC以上。 本發明化合物可被進一步以如顯示於下列實施例合成 。适些實施例僅爲列舉說明本發明化合物可被合成之一些 方法’且對這些實施例之不同的修飾可被一般技藝人士基 於此揭示而實施及建議。 程序A :
本發明之醯基脲化合物可起始於考基羧醯胺及異氰酸 酯而製備。羧醯胺及異氰酸酯起始物質可購自不同的商業 來源，如’例如 ’ the Aldrich Chemical Company，參照前 文’或它們可自此技藝中所習知用於製備這些化合物之標 準程序製備，如描述於前面引用之參考文獻之程序。該異 氰酸酯亦可根據描述於以下實施例之程序製備。典型地， 芳基竣醯胺係以異氰酸芳基酯於有機溶劑或合適的有機溶 劑之混合物中處理。較佳地，該有機溶劑爲甲苯。該羧醯 胺及異氰酸酯可被組合成溶液或懸浮液，視化合物於所選 50 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格-*- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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五、發明說明（I 擇之溶劑中的溶解度而定。該羧醯胺及幾 計算比例（1 : 1)添加，或可使用輕微過籩醋可以化學 如，在1.01倍及2倍間過量，但典型地爲的幾氣酸酯’例 倍過量。典型地，該異氰酸酯係被添加麥於L01至約L2 胺的懸浮液，且該生成混合物係被加熱政到甲苯中之錢釀 完成爲止。該反應混合物可在惰性氣圍如讀^應被測定爲 Θ紙中]。p 至約150°C，較佳地於約40°C至約120%卞 ΰ 1 應混合物可被維持在該混合物之回流溫度卞加^ ’或該反 允許在約1〇分鐘至24小時內進行至完成。亥反應可被 佳地，該反 應被加熱至回流直到反應完成，達約6至μ小日寺 緊接者冷卻反應混合物’該生成沉激之__ 腿可藉由 傳統技術分離。典型地，該產物藉由過濾分離。>、^ 固體可被過濾，以溶劑或一系列溶劑洗滌，及分M ( 而不截 要進一步純化。較佳地，該沉澱的醯基腮可以甲％ ^ 及然後以乙醇之組合洗滌，且該產物可在真空下乾燥。二 需要，該醯基脲可使用傳統技術，如藉由使用此技 習知之傳統方法的結晶作進一步純化。可選擇地， 程序製備的醯基脲可在分離及/或純化前，或結晶後被_專 成相對應鹽類。 程序：6二 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂- 丨線. 〇
NH〇 (i) (〇〇CI)2 R1 (ϋ) R、2
/ R3
NH 51 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222971 A7 _ B7 五、發明說明（Lf^) 醯基脲亦可自方基羧醯胺與胺之縮合而製備。該羧醯 胺可自相對應殘酸中製備或可獲自商業來源。視胺之讎 取代而疋，可运擇地，該fee可被取代，其中一經取代之基 團係爲胺保護基，使得若需要，該保護基可於隨後的步驟 中去除。在S亥方法之苐一步驟中’於合適的質子惰性溶劑 中之羧醯胺混合物係以鹵甲醯化劑處理以形成相對應羧醯 胺羰醯氯衍生物。典型地，該質子惰性溶劑係爲二氯甲院 ，甲苯，2-甲基四氫呋喃或THF，且該鹵甲醯化劑爲草醯 氯。較佳地’該質子惰性溶劑爲THF。草醯氯較佳地以過 量存在，例如，在Μ至3.0當量間，典型地約L5當量多 於羧醯胺。該反應一般係於惰性氣圍中進行，其中該混合 物被加熱至50°C至175。0：中15分鐘至24小時直到反應 被認爲完成爲止。典型地，該反應係在氮氣下被加熱至回 流達2至16小時，且然後被冷卻至室溫。該溶劑藉由旋轉 蒸發(rotoevaporation)或蒸餾在真空下被去除，且該生成羧 醯胺羰醯氯然後被以初級或二級胺縮合。以胺縮合可藉由 添加於質子惰性溶劑，如THF中之胺溶液，在惰性氣圍中 ，於（TC及2(TC間之溫度，較佳地在0°C及YC間進行 。若氯甲醯化及隨後的縮合反應係在相同溶劑中進行，則 該溶劑去除步驟可被排除。較佳地，該反應係於〇°C至 5°C下進行1至24小時，直到反應完成。該溶劑在減壓下 藉由濃縮去除，且該醯基脲可藉由傳統的技術如過濾及以 溶劑洗滌粗產物，接著藉由在真空下乾燥而被分離。 52 _ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂·· --線· 1222971 A7 B7 五、發明說明 程序C : R1 (CCI30)2C0 R1 R2 η2ν κ N=C=〇
〇 〇人人 ι i Η H 該醯基脲之製備亦可起始於胺或苯胺衍生物透過與碳 醯氯等量之縮合反應，接著與羧醯胺之縮合反應而進行。 典型地’於四氯乙烷或其他合適的有機溶劑中之苯胺或苯 胺衍生物之溶液及三光氣係於25°C至80°C中，在惰性氣 圍下組合及攪拌2至12小時直到反應完成。在減壓下去除 溶劑且該殘餘物係被溶解於一質子惰性溶劑，如甲苯，且 該生成混合物係以羧醯胺處理。該混合物被加熱至約50°C 至150°C，較佳地爲自約75。〇至uyc。較佳地，該反應 混合物係被加熱至回流2至24小時直到該反應完成，且允 許被冷卻至室溫。該沉澱之固體系藉由傳統技術如過濾而 分離。該經過濾之固體然後被以合適的溶劑或溶劑之混合 物洗滌。典型地，該固體以甲苯，甲醇及然後以乙醚洗滌 ’且該經洗滌之產物係於真空下乾燥以產生相對應醯基脲 〇 程序D ： 本發明之經胺取代之芳基醯基脲可起始自相對應芳基 鹵醯基脲藉由芳基鹵與胺之反應而被製備。較佳地，該芳 基鹵係爲芳基氯，其可製備自一或多種前述程序或製備自 此技藝中所習知用於製備這些化合物之標準程序。典型地 ’該醯基脲係被溶解於有機溶劑或合適的有機溶劑之混合 53 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) νδι· 丨線 1222971 A7 五 、發明說明（p ) 物中。較佳地’該有機溶劑爲四氫呋喃。該醯基脲及胺可 被組合成溶液或懸浮液，視該等化合物於所選擇之溶劑或 溶劑混合物中的溶解度而定。該醯基脲及胺可被以化學計 算比例（1 : 1)加入，或可使用稍微過量之胺，例如，在 101倍及20倍過量間，但典型地爲約1.01至約10倍過量 。典型地，該胺係被加入於四氫呋喃中之醯基脲且該生成 混合物係於約〇°c下攪拌至溶劑之回流溫度’較佳地在約 l〇°C至約50°c下，最佳地在室溫於惰性氣圍如氮氣下。 該反應混合物係被維持在反應溫度下直到反應進行完成。 該反應可被允許在約10分鐘至48小時內進行至完成。較 佳地，該反應係在室溫下攪拌約5小時。當反應被認爲完 成時，該生成產物可藉由傳統技術分離。典型地，該溶劑 及過量胺可藉由在減壓下蒸發移除，且該残餘物係被懸浮 於一溶劑中。較佳地，該溶劑爲水。該懸浮液或固體可被 過濾及以水或合適的溶劑洗滌，且然後使用傳統的方法分 離及乾燥。 程序E : 54 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 人-m . -線 1222971 ΚΙ ____________Β7 五、發明說明（Μ)
本發明之環醯基脲可根據此技藝所習知之方法製備。 一種方法包括醯基脲氮（acyl urea nitrogens)與一般如上表 示爲X-(CH2)2|Y之烷化劑，其中X及γ係爲離去基，且 可爲相同或不同之烷化。此技藝中所習知之離去基包括鹵 化物’甲磺酸酯類，三氟甲磺酸酯類，對-甲苯磺酸酯類， 對-溴甲苯磺酸酯類，對-硝基苯磺酸酯類及其類似物。代 表性烷化劑包括1，2-二溴乙烷，1，3-二溴乙烷，1，3-二溴丙 院’及相對應磺酸酯類及經混合之鹵磺酸酯類。典型地， 該醯基脲係以於有機溶劑或溶劑之混合物中之鹼處理。較 佳地’該鹼爲無機鹼如氫化鈉，或有機鹼如二甲亞硼及氫 化鈉。較佳地，該溶劑爲極性，質子惰性溶劑如四氫呋喃 ’二甲基甲醯胺，二甲亞碾，乙二醇類，或此種溶劑之混 合物。典型地，該醯基脲之溶液或懸浮液係在約0°C至約 25°C下被緩慢地加入至於有機溶劑中之鹼，且該生成混合 物係被攪拌約10分鐘至約5小時，較佳地爲約30分鐘。 該院化劑被加入且該混合物被攪拌直到反應被認爲完成爲 ______ 55 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)a4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂·. —線 1222971 五 A7 B7 、發明說明) 止。該脲氮二者之烷化可於單一步驟中完成，或可連續地 於以相同或不同的鹼曝露部分烷化產物之兩步驟程序中完 成。然後將該反應以一溶劑，較佳地爲水驟冷，且該混合 物以有機溶劑萃取多次。較佳地，該萃取溶劑爲二氯甲烷 。該組合之有基萃取物以水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥及在 減壓下濃縮以產生產物，其可使用此技藝中所習知之標準 條件純化。純化可藉由矽膠層析於有機溶劑如乙酸乙酯及 石油醚之混合物中進行。 實施例1 : 1(4-氯基_1，3_二甲基D比11坐并(pyrazolo)[5,4-b]D比 啶-5-基:)-ΑΜ[(4-氯苯基)胺基靡基}羧醯胺（处)之合成。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ci 〇 (i) (〇〇CI)2 (ii) ΝΗ3/Η20
Λ -線- 草醯氯(4.5毫升於二氯甲烷中之2M溶液)被逐滴加入 至經攪拌之於無水二氯甲烷（14毫升）中之4-氯基-1，3-二甲 基吡唑并(pyrazolo)[5,4-b]吡啶-5-羧酸(0.98克）的溶液中， 接著加入4滴凡，二甲基甲醯胺(DMF)。在氣體蒸發退去 後’加入另4滴DMF，且此操作係再重複三次。該混合物 在室溫下攪拌45分鐘，過濾以去除微量之不溶物質，且在 減壓下蒸發溶劑。該殘餘物在高度真空下乾燥1小時，於 冰浴中冷卻，及以氫氧化錶(28%NH3於水中，20毫升)處 理告/激籍反靡）。該混合物係於（TC下攪拌30分鐘，且 在室溫下攪拌另一額外的丨小時。該固體係藉由過濾收集 56 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐 1222971 A7 ________B7 _；_ 五、發明說明（ry ，以水洗滌，及在真空下乾燥以產生白色粉末之竣醯胺。 草醯氯（1.4毫升於二氯甲烷中之2M溶液)被逐滴加入 至於無水二氯甲烷(5毫升）中之4-氯基-1，3-二甲基吡唑并 (pyrazol〇)[5,4-b]D(tD定-5-竣醯胺(〇·41克)的懸浮液中。該混 合物在回流下加熱15小時，且被冷卻至室溫。該溶劑在減 壓下蒸發且該殘餘物係被溶解於無水THF(6毫升）中。一整 份此溶液（1.5毫升)被逐滴加入至經冰冷卻於無水THF(2毫 升）中之4-氯基苯胺(57毫克)之溶液中。移除冰浴且該混合 物係在室溫下攪拌1.5小時。該沉澱固體藉由過濾收集， 以二氯甲烷及甲醇洗滌，及在高度真空下乾燥以產生白色 粉末之1(4_氯基-1，3-二甲基_D比11 坐并(pyrazolo)[5,4-b]〇比陡-5-基）-ΛΜ[(4-氯苯基）胺基]羰基}羧醯胺。4 NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 2.68 (s，3Η)，4.02 (s，3Η)，7.42 (d， 2H，J=8.7 Hz)，7.64 (d，2H，J=8.7 Hz)，8.69 (s，1H)， 10.47 (s，1H)，11.37 (s，1H)。MS (API-CI) m/z 340，342 ，344 〇 實施例__2 :，{[(3,4-二氯苯基)胺基]羰基}(l，3_二甲基吡唑 并(pyraZ〇lo)[5,4-b]吡啶基)竣醯胺⑵之製備。
(i) Zn, AcOH (ii) (COCI)2
57 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1222971 A7 _ B7 ____ 五、發明說明（ ί請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於乙酸（4〇毫升）中之心氯基-1，3-二甲基吡唑幷 (pyraz〇l〇)[5,4-b]毗啶-5-羧酸(2.00克）及鋅粉（1.74克）之溶 液在80°C下加熱1.5小時。該混合物被冷卻至室溫，緩慢 地倒入經冰冷卻之5N氫氧化鈉（160毫升)溶液中及過濾。 該濾液於冰浴中冷卻及以濃氫氯酸酸化至PH4。過濾該沉 澱物，以水洗滌，及在高度真空下乾燥。該固體於無水二 氯甲烷（20毫升）中再懸浮且以於二氯甲烷（3.6毫升）中之 2M草醯氯溶液處理，接著以無水DMF(0.1毫升)處理。該 混合物在室溫下攪拌1小時，過濾，且該濾液在減壓下濃 縮。該殘餘物在冰浴中冷卻及緩慢地以28%氫氧化銨溶液 處理。將該懸浮液自冰浴中移除，在室溫下攪拌1小時， 及過濾。該固體係以水洗滌及在高度真空下乾燥以產生非 純白固體之1，3_二甲基D比哩并(pyrazolo)[5,4-b]D比卩定-5-羧醯 胺。此於無水二氯甲烷(5毫升）中之羧醯胺(0.13克)之懸浮 液係以亦於二氯甲烷(0.5毫升）中之2M草醯氯溶液處理且 該混合物在溫和的回流下加熱15小時。在減壓下去除溶劑 且該殘餘物被溶解於無水THF(1.2毫升）中。一整份此溶液 (0·4毫升)被加至經冰冷卻之於無水THF(0.7毫升）中之3,4-二氯基苯胺（36毫克）中。移除冰浴且該混合物在室溫下攪 拌1小時。該沉澱的固體藉由過濾收集，以二氯甲烷及 MeOH洗滌，且在高度真空下乾燥以產生白色固體之標題 化合物。1H NMR (DMS〇-d6) δ 2.56 (s，3H)，4.02 (s，3H) ，7.56-7.63 (m，2Η)，8.03 (d，J二2.2 Hz，1Η)，8·99 (d， J=2.0 Hz，1H)，9.08 (d，J=2.0 Hz，1H)，10.92 (s，1H)， ________ _ϋ____ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1222971 A7 B7 五、發明說明（^) 11.28 (s，1Η) 〇 MS (ESI) m/z 376，378，380 〇 窗施例3 ：乙基2-[4-({[(l，3-二甲基卩比哩并(pyrazolo)[5,4- b]吡啶-5-基）羰基胺基]羰基}胺基）-2-(三氟甲基）苯氧基]乙 酸酯（2A) ° (i) (C〇CI)2 〇(ii) rr0H 〇〇 ^v〇vc〇2Et
Nv^yy NXXCF3 N人〆 （iii) B「CH2C〇2Et K2C〇3 / 1，3-二甲基毗唑并（pyraZ〇lo)[5,4-b]吡啶-5-羧醯胺（0.35 克)係被懸浮於無水二氯甲烷（l〇毫升）且以於二氯甲烷（1.8 毫升）中之2M草醯氯溶液處理。該懸浮液在溫和的回流下 加熱15小時，冷卻至室溫，及在減壓下去除溶劑。該殘餘 物係被溶解於無水THF(7毫升）中。一整份此溶液(2毫升) 被加至經冰冷卻之於THF(0.5毫升）中之4-胺基-2-(三氟甲 基）酚（93毫克）溶液中。移除冰浴且該反應混合物在25°C 下攪拌1小時。該沉澱的固體藉由過濾收集，以二氯甲烷 洗滌及在高度真空下乾燥。該固體係於丙酮-DMF(8毫升： 〇·8毫升）中再懸浮且以碳酸鉀（0.18克）及乙基溴乙酸酯 (0.15毫升)處理。該懸浮液在回流下加熱2小時，冷卻至 室溫，且在減壓下濃縮。該殘餘物以水(3毫升)處理，且該 生成固體被過濾，以水及丙酮洗滌，及在高度真空下乾燥 以產生白色固體之標題化合物。1H NMR (DMSO-d6) δ 1.19-1.24 (t，J=7.1 Hz，3Η)，2.58 (s，3Η)，3.99 (s，3Η) 59 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ή·. ;線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） A7 1222971 ___B7_____ 五、發明說明（It ) ，4.14-4.21 (q，J=7.1 Hz，2H)，4.86 (s，2H)，7.03 (d， J二9.7 Hz，1H)，7.52_7·60 (dd，J=2.4 ’ 8.8 Hz ’ 1H) ’ 8.09 (d，J=2.4 Hz，1H) ’ 8.75 (d，J=1.6 Hz ’ 1H) ’ 9·22 (d， J=1.6 Hz，1H)，12.12 (s，1H)。MS (ESI) m/z 480。 實施例 4 : 2-[4-({[(l，3-二甲基吡唑并(pyrazolo)[5,4-b] 吡啶-5-基)碳基-胺基]鑛基}胺基)_2-(三氟甲基)苯氧基]乙酸 鈉 〇1)。
於DMF(3毫升）中之乙基2-[4-({[(1，3-二甲基吡唑幷 (pyrazolo)[5,4-b]llt卩疋-5-基）擬基-胺基]鑛基}胺基）-2-(二氣 甲基)苯氧基]乙酸酯(〇·Η克)之溶液被以5N氫氧化鈉溶液 (1.6毫升)處理。該混合物在室溫下攪拌1.25小時，且然後 在減壓下濃縮。該殘餘物被溶解於水(4毫升）中，過濾，且 該濾液在冰浴中冷卻及以濃氫氯酸酸化至ΡΗ4。該沉澱的 固體藉由過濾收集，以水洗滌，及在高度真空下乾燥。一 份此物質被懸浮於水(5毫升）中及以5Ν氫氧化鈉溶液(27 微升)處理。該混合物被以超音波處理，過濾，且昇華乾燥 該濾液以產生標離化合物。咕NMR (DMSO-d6) δ 2.53 (s， 3Η)，3.99 (s，3Η)，4.17 (s，2Η)，6.85 (d，J=8.8 Hz，1Η) ，7.44-7.47 (br d，J=8.8 Hz，1H)，8.03 (d，J=2.1 Hz， 1H)，8.52 (s，1H)，8·79 (d，J=l,6 Hz，1H)，9.23 (d， J二 1.6 Hz，1H)，11.50 (br s，1H)。MS (ESI) m/z 450。 ____ 60 本，氏張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） {請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} 訂.. -線·
N N
1222971 A7 B7 五、發明說明 實施例5 ： N-({[4-氟基-3-(三氟曱基）苯基]胺基}羰基 )(4-羥基·1，3-二甲基吡唑并（pyraz〇l〇)[5,4-b]吡啶-5-基）竣 醯胺（M)。 dipea-h2o \ 1H y ί 人/ 43 於THF(5毫升）中之（心氯基_1，3-二甲基吡唑并 (pyi*az〇l〇)[5,4-b]毗啶-5-基)-N-({[4-氟基-3-(三氟甲基)苯基] 胺基}羰基)羧醯胺(0.050克)之溶液係被溶解於ΛΜ-二異丙 基乙基胺(DIPEA)及水(4毫升)之1 : 3的混合物中。該溶液 在室溫下攪拌24小時，濃縮，且該殘餘物藉由於矽膠上以 3: 1 EtOAc-MeOH洗提之管柱層析純化以產生白色粉末之 標題化合物。4 NMR (DMSO-d6) δ2·46 (s，3H)，3.75 (s， 3Η)，7.45 (dd，J=9.9，9.9 Hz，1Η)，7·81 (m，1Η)，8.11 (dd，J=6.6，2.6 Hz，1H)，8.58 (s，1H)，11.51 (br s，1H) 。MS (ESI) m/z 410。 實施例6 ·· (1，3_二甲基-4_嗎福啉-4_基批哩并（pyrazolo)[5,4· b]t|t卩疋-5-基）-N-({[4-截基_3_(二截甲基）苯基]胺基}鑛基) 羧醯胺（必）。 61 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1222971 A7 _ B7 五、發明說明（M )
65 於DMF(15毫升）中之4_氯基甲基吡唑并 (pyrazolo)[5,4-b]吡啶-5-羧酸(45〇毫克)及，啉(870毫克〉之 溶液係在室溫下攪拌5小時’且然後在減壓下濃縮。殘餘 物以水（1〇毫升)處理，且該生成固體被過濾’以水洗滌’ 及在高度真空下乾燥。該固體於無水二氯甲烷(20毫升）中 懸浮且以草醯氯（1.0毫升)及無水DMR0·1毫升)處理。將 該混合物在室溫下攪拌1小時’過濾’且該濾液在減壓下 濃縮。該殘餘物於冰浴中冷卻且緩慢地以於THF(20毫升) 中之氨飽和溶液處理。將該懸浮液自冰浴中移除’在室溫 下攪拌1小時，及過濾。該固體以水洗滌及在高度真空下 乾燥以產生白色粉末之二甲基嗎福啉-心基吡唑并 (pymZ〇lo)[5,4-b]吡啶羧醯胺。一份此物質(〇·33克)被溶 解於熱甲苯(3〇毫升）中且共沸1小時。將該溶液冷卻至室 溫及以4_氟基-3-(三氣甲基)苯基異氰酸酯（〇·27克)處理。 將該混合物回流16小時且然後冷卻至室溫。將該沉澱的固 體過濾，以甲苯洗滌’及在高度真空下乾燥以產生白色粉 末之標題化合物。1H NMR (DMSO-d6) δ 2.62 (s，3Η)， 3_27 (m，4Η)，3·80 (m，4Η)，3·93 (s，3Η)，7.50 (dd， J二9.9，9·9 Hz，1Η)，7.92 (m，1Η)，8·13 (dd，J=6.6，2.6 62 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1222971 A7 —____B7_____ 五、發明說明（^ )
V
Hz，1H)，8.38 (s，1H)，10.72 (s，1H)，11.34 (s，1H)。 MS (ESI) m/z 479。 實施11: (M[2-(二甲基胺基）乙基]胺基}·1，3<甲基D比唑 并（pyraZ〇lo)[5,4-b]毗啶-5-基）-N-({[4-氟基氟甲基）苯 基]胺基}羰基)殘醯胺（41)。
將4_氯基-I，3-二甲基D比哩并(pyrazolo)[5,4_b]|]比卩定羧 醯胺(0.10克)溶解於熱甲苯(30毫升）中及共沸丨小時。將 該溶液冷卻至室溫及與4-氟基-3-(三氟甲基）苯基異氰酸酯 (〇·1〇克)反應。將該混合物回流16小時且然後冷卻至室溫 。將該沉澱的固體過濾，以甲醇洗滌，及在高度真空下乾 燥以產生白色粉末之（4-氯基-1，3-二甲基卩比唑并 (pyi*aZ〇l〇)[5,4-b]吡啶-5-基)-N-({[4-氟基-3-(三氟甲基）苯基] 胺基}羰基)竣醯胺。將一份此物質(0.050克)溶解於THF(10 毫升）中及與(2-胺基乙基）二甲基胺(0.10克）反應。將該混 合物在室溫下攪拌5小時，且然後在減壓下濃縮。將該殘 餘物以水（10毫升）處理，且過濾該生成固體，以水洗滌， 及在高度真空下乾燥。將一份此物質懸浮於水(5毫升）中及 以1N氫氯酸溶液（100微升)處理。將該混合物以超音波處 理，過濾，及昇華乾燥濾液以產生白色粉末之氫氯化（4- 63 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1222971 A7 Γ_________Β7_ 五、發明說明（Ρ) {[2_(二甲基胺基）乙基]胺基卜丨，3_二甲基吡唑并 (pyrazol〇)[5,4-b]吡啶I基[心氟基J兴三氟甲基)苯基] 胺基}羰基)羧醯胺。1H NMR (DMSO-d6) δ 2·22 (s，6Η)， 2.53 (t，J-5.8 Hz，2Η)，2.61 (s，3Η)，3.62 (t，J=5.8 Hz ，2H)，3.86 (s，3H)，7.50 (dd，J=10.3，9.5 Hz，1H)， 7.76 (br s，1H)，7.86 (m，1H)，8·09 (dd，J=6.6，2.6 Hz ，1H)，8.40 (s，1H)，10.74 (s，ih)，10.97 (br s，1H)。 MS (ESI) m/z 480 o 下列額外的化合物係藉由前述程序製備： [4-(二甲基胺基）-1，3_ 二甲基吡唑并（pyraz〇1〇)[5,4-b] 吡啶-5-基]-N-({[4-氟基-3-(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)羧醯 胺(M) 〇 咕 NMR (DMS〇-d6) δ 2.59 (s，3H)，3·04 (s，6H)， 3.90 (s，3Η)，7.50 (dd，J=9.9，9·9 Hz，1Η)，7·90 (m， 1H)，8.11 (dd，J=3.6，2.6 Hz，1H)，8.29 (s，1H)，10.79 (s，1H)，11.18 (s，1H)。MS (ESI) m/z 437。 氫氯化(4-{[2-(二甲基胺基）乙基]胺基}-l，3-二甲基吡唑 并(pyrazolo)[5,4-b]吡啶-5-基)-N-({[4-氟基-3-(三氟甲基）苯 基]胺基}羰基)羧醯胺(M)。 巾 NMR (DMS〇-d6) δ 2.69 (s，3H)，2.79 (d，J=4.4 Hz，6H)，3.40 (m，2H)，3.83 (m，2H)，3·89 (s，3H)， 7.52 (dd，J=9.9，9.9 Hz，1H)，7.65 (br s，1H)，7.88 (m ，1H)，8.08 (dd，J=6.6，2.6 Hz，1H)，8.47 (s，1H)， 10.67 (br s，1H)，10.73 (s，1H)，11.13 (s，1H)。 64 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1222971 A7 ____ B7____ 五、發明說明（&ί ) (4-{[2-(二甲基胺基）乙基]甲基胺基}-1,3 —二甲基吡唑并 (PyraZ〇lo)[5,4-b]毗啶-5-基)-N_({[4-氟基-3-(三氟甲基)苯基] 胺基}羰基)羧醯胺（41)。 NMR (DMSO-d6) δ 2.01 (s，6H)，2.53 (t，J=5.8 Hz ，2H)，2.59 (s，3H)，3.04 (s，3H)，3.63 (t，J=5.8 Hz， 2H)，3.92 (s，3H)，7.50 (dd，J=9.9，9.5 Hz，1H)，7.90 (m，1H)，8·14 (dd，J=3.6，2.6 Hz，1H)，8.38 (s，1H)， 10.99 (s，1H)，11.99 (s，1H)。MS (ESI) m/z 494。 (4_{[3_(二甲基胺基）丙基]胺基卜l，3-二甲基吡唑并 (pyrazolo)[5,4-b]吡啶-5-基)-N-({[4-氟基·3·(三氟甲基)苯基] 胺基}羰基)羧醯胺（41)。 咕 NMR (DMSO-d6) δ 1.77 (m，2Η)，2.14 (s，6Η)， 2.36 (t，J=6.6 Hz，2H)，2.59 (s，3H)，3.45 (t，J=6.6 Hz ，2H)，3.86 (s，3H)，7.50 (dd，J=9.9，9.5 Hz，1H)， 7_85 (m，1H)，8.08 (m，1H)，8.41 (s，1H)，10.78 (br s， 1H)。MS (ESI) m/z 494。 {4_[雙（2_經基乙基）胺基]· 1，3_ _^甲基卩比D坐并 (pyrazolo)[5,4-b]吡啶氟基-3-(三氟甲基）苯基 ]胺基}羰基)羧醯胺（11)。 !Η NMR (DMS〇-d6) δ 2.59 (s，3H)，3.52 (m，4H)， 3.62 (m，4H)，3·92 (s，3H)，5.12 (br s，2H)，7.53 (dd， J=9.9，8·9 Hz，1H)，7.90 (m，1H)，8.20 (dd，J=6.6，2.6 Hz，1H)，8.36 (s，1H)，10.86 (s，1H)，11.31 (br s，1H) 。MS (ESI) m/z 497。 65 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1222971 A7 _ B7__ 五、發明說明 ---------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) {I，3-二甲基_4·[甲基（1-甲基毗咯啶·3_基）胺基旭唑并 (pyrazolo)[5,4-b]毗啶冬基卜Ν-({[4_氟基_3_(三氟甲基）苯基 ]胺基}羰基)羧醯胺〇1)。 4 NMR (DMS〇-d6) δ 1.97 (m，2Η)，2.22 (s，3Η)， 2.28 (m，1H)，2.54 (m，1H)，2.58 (s，3H)，2.60-2.80 (τη ，2H)，2.90 (s，3H)，3.93 (s，3H)，4.24 (m，1H)，7·50 (dd，J=10.3，9.5 Hz，1H)，7.90 (m，1H)，8_12 (dd， J=6.6，2.6 Hz，1H)，8.41 (s，1H)，10.7 (br s，1H)，11.4 (br s，1H) 〇 MS (ESI) m/z 506 〇 H-[(4-胺基環己基）胺基]-1，3-二甲基吡唑并 (pyrazolo)[5,4-b]吡啶-5-基}-仏（{[4-氟基-3-(三氟甲基）苯基 ]胺基}羰基)羧醯胺〇1)。 線 4 NMR (DMS〇-d6) δ 1.64-1.83 (m，8H)，2.63 (s， 3H)，3.18 (m，1H)，3_88 (s，3H)，4.08 (m，1H)，7.52 (m ，1H)，7.88 (m，1H)，8.10 (m，1H)，8.57 (s，1H)，10.6 (br s，1H)，10.9 (br s，1H)。MS (ESI) m/z 506。 {1，3-二甲基-4-[(全氫 〇比咯 B 秦（perhydropyrrolizin)-7a-基 甲基)胺基]Dtt 唑并(pyrazolo)[5,4-b]吡啶-5-基}-1({[4-氟基-3-(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)羧醯胺（11)。 4 NMR (DMS〇-d6) δ 1.59-1.81 (m，8H)，2.59 (s， 3H)，2.85-3.03 (m，2H)，2·93 (d，J=6.2 Hz，2H)，3·85 (s ，3H)，7.48 (dd，J=9.9，9.5 Hz，1H)，7.59 (br s，1H)， 7.82 (m，1H)，8.10 (dd，J=6.2，2.6 Hz，1H)，8.50 (s， 1H)，10.9 (br s，1H)。MS (ESI) m/z 532。 66 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1222971 A7 ___B7__ 五、發明說明) {1，3-二甲基-4-[(2-全氫卩[;t格嚷(perhydropyrΓolizin)-7a-基乙基）胺基]吡唑并(pyraZolo)[5,4-b]毗啶-5-基}-N-({[4-氟 基-3-(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)羧醯胺（处）。 4 NMR (DMS〇-d6) δ 1·57-1·78 (m，10H)，2.57 (m， 2H)，2.60 (s，3H)，2.90 (m，2H)，3.33 (t，J=6.2 Hz， 2H)，3·84 (s，3H)，7.50 (dd，J=9.9，9.5 Hz，1H)，7.87 (m，1H)，8.12 (dd，J=6.2，2.6 Hz，1H)，8.28 (s，1H)， 10.82 (br s，1H)，11.52 (s，1H)。MS (ESI) 546。 {1，3·二甲基-4-[(2-全氫[|比略卩秦(perhydropyrrolizin)-7a-基乙基）胺基]吡唑并(pyrazolo)[5,4-b]吡啶_5-基}-1({[4_氟 基-3-(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)羧醯胺hydrochloride (碰) 〇 屯 NMR (DMSO-d6) δ 1.89-2.18 (m，10H)，2.65 (s， 3H)，3.08 (m，2H)，3.59 (m，2H)，3.90 (s，3H)，7·51 (dd，J=9.9，9·5 Hz，1H)，7.87 (m，1H)，8.01 (br s，1H) ，8.07 (dd，J=6.6，2.6 Hz，1H)，8.50 (s，1H)，10.58 (br s，1H)，11.71 (s，1H)，11.11 (s，1H)。 (1，3_二甲基_4-六氫姬陡基姐哩并(Pyrazolo)[5,4_b][]比陡 -5-基）-N-({[4-氟基-3-(三氟甲基）苯基]胺基}羰基）羧醯胺 (M)。 咕 NMR (DMSO-d6) δ 1.62 (m，2H)，1.71 (m，4H)， 2.62 (s，3H)，3.24 (m，4H)，3.92 (s，3H)，7.50 (dd， J=9.9，9.5 Hz，1H)，7.92 (m，1H)，8.12 (dd，J二6.2，2.6 Hz，1H)，8.35 (s，1H)，10.71 (s，1H)，11·31 (s，1H)。 67 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - .線 1222971 A7 _ B7__ 五、發明說明（tf ) MS (ESI) m/z 477 〇
(I，3-二甲基六氫卩比啡基姐11 坐并(pyrazolo)[5,4-b][ft陡 -5-基）-N-({[4-氟基-3-(三氟甲基）苯基]胺基}羰基）羧醯胺 _ Q 4 NMR (DMS〇-d6) δ 2.62 (s，3H)，2.93 (m，4H)， 3.23 (m，4H)，3·92 (s，3H)，7.51 (dd，J=9.5，9·5 Hz， 1H)，7.90 (m，1H)，8.12 (dd，J=6.2，2·6 Hz，1H)，8.36 (s，1H)，10.7 (br s，1H)，11.3 (br s，1H)。MS (ESI) m/z 478 〇 [1，3_二甲基_4-(心甲基六氫吡啡基）毗唑并 (pyraZ〇l〇)[5,4-b]吡啶_5-基]-N-({[4-氟基-3-(三氟甲基）苯基] 胺基}羰基)羧醯胺（M)。 4 NMR (DMSO-d6) δ 2.32 (s，3H)，2.55 (m，4H)， 2.62 (s，3H)，3.29 (m，4H)，3.93 (s，3H)，7.51 (dd， J=9.9，9.9 Hz，1H)，7.91 (m，1H)，8.12 (dd，J=6.2，2.6 Hz，1H)，8.37 (s，1H)，10.71 (s，1H)，11.32 (s，1H) 〇 MS (ESI) m/z 492。 氫氯化[l，3-二甲基-4-(4-甲基六氫毗啡基）吡唑并 (pyrazolo)[5,4-b]吡啶-5-基]-N-({[4-氟基-3-(三氟甲基)苯基] 胺基}羰基)羧醯胺(K1)。 4 NMR (DMSO-d6) δ 2.65 (s，3H)，2.86 (d，J二4.4 Hz，3H)，3.31 (m，2H)，3.51 (m，6H)，3.95 (s，3H)， 7.52 (dd ’ J=9.9，9.9 Hz，1H)，7.88 (m，1H)，8.11 (m， 1H)，8.44 (s，1H)，10.48 (br s，1H)，10.74 (s，1H)， 68 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1222971 A7 _____ B7____ 五、發明說明（(X) ^ v/ 11.38 (s，1H) 〇 [4-(4-乙基六氫吡畊基）-1，3-二甲基吡唑并 (pyi*azol〇)[5,4-b]毗啶-5-基]-Ν-({[4·氟基_3-(三氟甲基）苯基] 胺基}羰基)羧醯胺（处）。 巾 NMR (DMSO-d6) δ 1.03 (t，J=6.9 Hz，3Η)，2.41 (q ，J=6.9 Hz，2H)，2.57 (m，4H)，2·62 (s，3H)，3.31 (m， 4H)，3.93 (s，3H)，7.50 (dd，J=9.9，9.9 Hz，1H)，7·91 (m，1H)，8·13 (dd，J=6.2，2.6 Hz，1H)，8·35 (s，1H)， 10.72 (s，1H)，11.31 (s，1H)。MS (ESI) m/z 506。 氫氯化[4-(4-乙基六氫吡啡基二甲基吡唑并 (pyraz〇l〇)[5,4-b]毗啶-5-基]-N-({[4-氟基-3-(三氟甲基）苯基] 胺基}羰基)羧醯胺（1M)。 咕 NMR (DMSO-d6) δ 1·28 (d，J=7.3 Hz，3H)，2.65 (s，3H)，3.17-3.35 (m，4H)，3.45-3.61 (m，6H)，3.95 (s ，3H)，7.52 (dd，J=9.9，9.5 Hz，1H)，7.89 (m，1H)， 8.11 (dd，J=6.2，2.6 Hz，1H)，8·44 (s，1H)，10.29 (br s ，1H)，10_74 (s，1H)，11.39 (s，1H)。 N-({[4-氟基-3-(三氟甲基）苯基]胺基}羰基）{4-[4-(2-羥 基乙基）六氫D比哄基]-1，3_二甲基D比α坐并(pyrazolo)[5,4-b] 口比 啶-5-基}羧醯胺〇〇1)。 巾 NMR (DMS〇-d6) δ 2.47 (t，J二5.9Hz，2H)，2.62 (s ，3H)，2.63 (m，4H)，3.28 (m，4H)，3.53 (m，2H)，3.92 (s，3H)，4.38 (br s，1H)，7·51 (dd，J=9.9，9.5 Hz，1H) ，7.92 (m，1H)，8.13 (dd，J=6.2，2.6 Hz，1H)，8.35 (s， 69 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . 線· 1222971 A7 ___B7___；_ 五、發明說明（^) 1H)，10.7 (br s，1H)，11.3 (br s，1H)。MS (ESI) m/z 522 ο [1，3-二甲基-4-(4-苯基六氫毗畊基）吡唑并 (pyrazolo)[5,4-b]D比啶-5-基]-N-({[4-氟基-3-(三氟甲基）苯基] 胺基}羰基)羧醯胺（m)。 NMR (DMSO-d6) δ 2.66 (s，3H)，3.36 (m，4H)， 3·43 (m，4Η)，3.94 (s，3Η)，6·81 (t，J=7.3 Hz，1Η)， 7.01 (d，J=8.1 Hz，1H)，7.23 (dd，J=8.卜 7.3 Hz，1H)， 7.49 (dd，J=9.9，9.5 Hz，1H)，7.91 (m，1H)，8.12 (dd， J=6.3，2.6 Hz，1H)，8.40 (s，1H)，10.72 (s，1H)，11.38 (br s，1H)。MS (ESI) m/z 554。 {1，3-二甲基-4-[4-苄基六氫毗啡基]吡唑并 &丫1^〇1〇)[5,4-13]吡啶-5-基}-1({[4-氟基-3-(三氟甲基）苯基 ]胺基}羰基)羧醯胺（1M)。 4 NMR (DMSO-d6) δ 2.59 (m，3H)，2.61 (s，4H)， 3.29 (m，4H)，3.55 (s，2H)，3.92 (s，3H)，7.24-7.33 (m ，5H)，7.50 (dd，J二9.9，9.5 Hz，1H)，7·92 (m，1H)， 8.13 (dd，J=6.2，2.6 Hz，1H)，8.35 (s，1H)，10_69 (s， 1H)，11.29 (s，1H)。MS (ESI) m/z 568。 4-胺基-1-{5-[Ν-({[4-氟基-3-(三氟甲基）苯基]胺基}羰 基)胺甲醯基]-1，3_二甲基D比哩并(pyrazolo)[5,4-b]D(tD定-4-基} 氯化D[t陡(pyridinium chloride) (106)。 4 NMR (DMS〇-d6) δ 2.17 (s，3H)，4·10 (s，3H)， 7.04 (d，J=7.3 Hz，2Η)，7.48 (dd，J=9.9，9.5 Hz，1Η), 70 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
A7 1222971 ___E--- 五、發明說明) 7_82 (m，1H)，8.01 (dd，J=6.6，2.6 Hz，1H)，8.36 (d ’ J=7.3 Hz，2H)，8.80 (br s，2H)，9.06 (s，1H)，10.4 (br s ，1H)，11.4 (br s，1H)。MS (ESI) m/z 486。 [1，3-二甲基-4-(4-甲基（1，4-二吖全氫伊平基 (diazaperhydroepinyl)))D[t 哩并（pyrazolo)[5,4-b] 口比 D定-5-基]-N-({[4-氟基-3-(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)羧醯胺（IQ2) ° 4 NMR (DMS〇-d6) δ 1.92 (m，2H)，2.30 (s，3H) ’ 2.63 (s，3H)，2.70 (m，4H)，3.54 (m，4H)，3.91 (s，3H)
，7.50 (dd，J=9.9，9.5 Hz，1H)，7·91 (m，1H)，8.12 (m ，1H)，8.36 (s，1H)，10.75 (s，1H)，11.22 (s，1H)。MS (ESI) m/z 506。 氫氯化[1，3-二甲基-4-(4-甲基（1，4-二吖全氫伊平基 (diazaperhydroepinyl)))D比 口坐并（pyrazolo)[5,4-b] D比症-5-基]-•N-({[4-氟基-3-(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)羧醯胺（IM) ° 巾 NMR (DMSO-d6) δ 2.15-2.32 (m，2H)，2·65 (s， 3H)，2.83(d，J=4.8Hz，3H)，3.22-3,30(m，lH)，3.52· 3·69 (m，3Η)，3.91-3.97 (m，1Η)，3.94 (s，3Η)，7·52 (dd ，J=9.9，9.5 Hz，1H)，7.92 (m，1H)，8.13 (dd，J二6.2， 2.6 Hz，1H)，8.45 (s，1H)，10.74 (br s，1H)，10.76 (s， 1H)，11_30 (s，1H)。 ΜΜΑΛ :氫氯化(6-{[2-(二甲基胺基）乙基]甲基胺基H，3-二甲基毗唑并（pyrazolo)[5,4-b]吡啶-5-基）-N-({[4-氟基-Μ 三氟甲基)苯基]胺基}羰基)羧醯胺(m)。 71 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之江意事項再填寫本頁) 訂- -線 1222971 A7 ___B7 五、發明說明（0)
----------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將於乙基氰基乙酸酯（10毫升）中之5-胺基-1，3-二甲基 吡唑-4-碳醛(carbaldehyde)(6.15克)溶液在185GC下攪拌3 小時。將該反應混合物允許冷卻至室溫。將該沉澱的固體 過濾，以乙酸乙基酯洗滌，及在高度真空下乾燥以產生白 色粉末之羥基-I，3-二甲基吡唑并(pyraz〇i〇)[5,4-b]吡啶-5-碳膳（carbonitrile)。 -線 將一份此物質(2.18克）溶解於苯基膦二醯氯（10毫升) 中且在150°C下攪拌17小時。將該溶液冷卻至室溫及倒入 水中，以乙酸乙酯萃取，以飽和NaHC03溶液洗滌，及以 Na2S04乾燥。在減壓下蒸發溶劑以產生白色固體。將此物 質(2.16克)溶解於四氫呋喃(50毫升）中，在室溫下加入二 甲基胺基乙基甲基胺（10.6毫升），且該混合物在回流下加 熱20小時。將該反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯萃取 。該萃取物以Na2S04乾燥，及在減壓下蒸發以產生褐色油 之6-{[2-(二甲基胺基）乙基]甲基胺基卜1，3-二甲基吡唑并 (?乂1^〇1〇)[5,4-13]卩比啶-5-碳腈（。31*13〇11也:^)。將該物質（2.96 克)溶解於濃H2s〇4(l〇毫升）中。將該混合物於60°C下攪 ___ 72 本紙張尺度$中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐1 ^ ' 1222971 A7 _____B7 _____ 五、發明說明（(/|) 拌15小時。將該反應混合物以飽和NaHC03溶液中和及以 二氯甲烷萃取。將該萃取物以NaCl溶液洗滌，以Na2S04 乾燥，及在減壓下蒸發。該殘餘物藉由自乙酸乙酯及己烷 之混合物中再結晶而純化且產生白色固體之6-{[2-(二甲基 胺基）乙基]甲基胺基}-1，3_二甲基吡唑并(pyrazolo)[5,4-b]吡 啶-5-羧醯胺。將一份此物質(0.150克)溶解於熱甲苯(20毫 升）中且共沸2小時。將該溶液冷卻至室溫及與4-氟基-3-( 三氟甲基)苯基異氰酸酯(0.180克)反應。將該混合物回流2 天且然後冷卻至室溫。將該溶劑在減壓下蒸發。將該殘餘 物以管柱層析（乙酸乙酯）純化以產生白色固體之醯基脲。 將一份此物質（52毫克）溶解於四氫呋喃（1.0毫升）中且以 1N氫氯酸溶液（1.0毫升）處理。將此混合物昇華乾燥以產 生白色固體之氣氣化（6-{[2-(一甲基胺基）乙基]甲基胺基}_ I，3-二甲基吡唑并(pyrazolo)[5,4-b]吡啶 I 基）-N-({[4-氟基-3-(二氣甲基)苯基]胺基}鑛基)竣釀胺。1H NMR (DMSO-de) δ 2.17 (s，6H)，2.41 (s，3H)，2·53 (t，J=6.4 Hz，2H)， 2.98 (s，3H)，3.64 (t，J=6.4 Hz，2H)，3.82 (s，3H)，7.49 (m，1H)，7.87 (m，1H)，8.10 (m，1H)，8.26 (s，1H)， 10.82 (br s，1H)。 ΛΜΜΛ :氫氯化{6_[2_(二乙基胺基）乙氧基]-i，3_二甲基吡 唑并（pyrazolo)[5,4-b]吡啶-5-基}-1({[4-氟基-3-(三氟甲基） 苯基]胺基}羰基)羧醯胺（m)。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1222971 A7 五、發明說明)
將6_羥基-1，3-二甲基毗唑并(pyraz〇lo)[5,4-b]毗啶I碳 腈(carbonitdle)(0.911克)溶解於濃H2SO4(3.0毫升）中且在 40°C下攪拌24小時。將該溶液倒入冰水中及將沉澱的固 體過濾，以水洗滌，及在高度真空下乾燥以產生白色固體 之6-經基-1，3-二甲基DM坐并(pyrazolo)[5,4-b]D[t陡-5-羧醯胺 。將一份此物質(0.122克)溶解於DMF(2.0毫升沖。將氫 氯化2-氯基三乙基胺(0.192克)及碳酸鉀(0.304克)加至該 溶液中。將該反應混合物在60°C下攪拌18小時。將該反 應混合物倒入水中，以乙酸乙酯萃取。該萃取物以飽和 NaHC03溶液及鹽水洗滌，且以Na2S04乾燥。將該萃取物 在減壓下蒸發以產生白色固體之6-[2-(二乙基胺基）乙氧基 ]-1，3-二甲基0比哩并（pyrazolo)[5,4-b]D比症-5-羧醯胺。將一 份此物質(0.059克)溶解於熱甲苯（10毫升）中及共沸2小時 。將該溶液冷卻至室溫。4-氟基-3-(三氟甲基）苯基異氰酸 酯(0.098克)被加至該溶液中。將該混合物在回流下加熱23 小時，且然後，冷卻至室溫。將該溶劑在減壓下蒸發，及 該殘餘物以管柱層析（乙酸乙酯)純化。將一份此物質(20毫 74 _ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） "" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1222971 A7 ___B7_ 五、發明說明) 克)溶解於四氫呋喃（1.0毫升）中且以IN氫氯酸溶液（1.0毫 升）處理。將該混合物昇華乾燥以產生白色固體之氫氯化 {6-[2-(二乙基胺基）乙氧基]-1，3-二甲基吡唑并 (pyrazolo)[5,4-b]吡啶-5_基}-1({[4-氟基-3-(三氟甲基）苯基 ]胺基}羰基)羧醯胺。1H NMR (DMSO-d6) δ 1.25 (m，8H)， 2.49 (s，3H)，3·61 (m，2H)，3.93 (s，3H)，4·85 (m，2H) ，7.51 (m，1H)，7·86 (m，1H)，8.08 (m，1H)，8.52 (s， 1H)，10.24 (br s，1H)，10.80 (d，J=4.0 Hz，2H)。MS (ESI) m/z 511 (M+H)，509 (M-H) 〇 N-({[4-氟基-3-(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)(6-羥基-1，3-二甲基D比哩并(pyrazolo)[5,4_b]D比卩定-5-基)殘醯胺(1M)。 咕 NMR (DMS〇-d6) δ 2.33 (s，3H)，3·69 (s，3H)， 7.69 (t，J二 10.0 Hz，1Η)，7.81 (m，1Η)，8.10 (m，1Η)， 8·50 (s，1H)，11.27 (s，1H)，14.60 (br s，1H)。MS (ESI) m/z 412 (M+H)，410 (M-H) 〇 [l，3-二甲基_6_(甲基乙氧基）吡唑并(pyraZ〇l〇)[5,4-b]吡 啶-5-基]-N-({[4-氟基-3-(三氟甲基）苯基]胺基}羰基）羧醯胺 (\\0)。 !Η NMR (DMS〇_d6) δ 1.45 (d，J=6.0 Hz，6H)，2·48 (s，3H)，3.90 (s，3H)，5·53 (m，1H)，7.50 (t，卜9.6 Hz ，1H)，7.87 (m，1H)，8.11 (m，1H)，8.62 (s，1H)， 10.48 (br s，1H)，10.75 (br s，1H)。MS (ESI) m/z 454 (M+H)，452 (M-H) 〇 [1，3-二甲基-6-(苯基甲氧基）吡唑并(pyrazolo)[5,4-b]吡 75__ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1222971 A7 ^_B7_ 五、發明說明 啶-5-基]-N-({[4-氟基-3-(三氟甲基）苯基]胺基}羰基）羧醯胺 (1U)。 !H NMR (DMSO-d6) δ 2·48 (s，3H)，3.93 (s，3H)， 5.60 (s，2H)，7.31-7.41 (m，3H)，7·49 (t，J二9.6 Hz，1H) ，7·58 (d，J=6.8 Hz，2H)，7·85 (m，1H)，8.07 (m，1H) ，8.58 (s，1H)，10.63 (br s，1H)，10.71(br s，1H)。MS (ESI) m/z 502 (M+H)，500 (M-H)。 N-({[4-氟基-3-(三氟甲基）苯基]胺基}羰基)(6-甲氧基- 1，3-二甲基吡唑并(Pyraz〇lo)[5,4-b]吡啶-5-基)羧醯胺（112) 〇 咕 NMR (DMS〇-d6) δ 2.48 (s，3H)，3.91 (s，3H)， 4.10(s，3Η)，7.50 (t，J=9.6 Hz，1Η)，7.88 (m，1Η)， 8.09 (m，1H)，8.55 (s，1H)，10·62 (br s，1H)，10.75 (br s，1H)。MS (ESI) m/z 426 (M+H)，424 (M-H) 〇 (1，3-二甲基 嗎福啉-4_基 D比哩并（pyrazolo)[5，4_b] D比 啶-5-基）-N-({[4-氟基-3-(三氟甲基）苯基]胺基}羰基）羧醯胺 (111) ^ 巾 NMR (DMSO-d6) δ 2.45 (s，3H)，3.34 (m，4H)， 3.75 (m，4H)，3.87 (s，3H)，7·50 (t，J=9.6 Hz，1H)， 7.87 (m，1H)，8.10 (m，1H)，8.39 (s，1H)，10.69 (br s， 1H)，11.14 (br s，1H)。MS (ESI) m/z 481 (M+H)，479 (ΜΗ) 。 [6-(二甲基胺基二甲基吡唑并(pyraZ〇l〇)[5,4-b]吡 啶-5-基]-N-({[4-氟基-3-(三氟甲基)苯基]胺基}羰基）羧醯胺 76 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1222971 A7 ^___B7__一 五、發明說明（%) (114)。 巾 NMR (DMSO-d6) δ 2.40 (s，3H)，3.03 (s，6H)， 3.82 (m，4Η)，2.98 (s，3Η)，3.64 (t，J=6.4 Hz，2Η)， 3·82 (s，3H)，7.49 (t，J=9.6 Hz，1H)，7.87 (m，1H)， 8.10 (m，1H)，8.22 (s，1H)，10.76 (br s，1H)，11.05 (br s，1H)。MS (ESI) m/z 439 (M+H)，437 (M-H)。 氬氯化[1，3 -二甲基-6-(4-甲基六氫卩比啡基）卩比嗤并 (pyrazolo)[5,4-b]〇比卩定-5-基]-N-({[4-氟基-3_(三氧甲基）苯基] 胺基}羰基)羧醯胺（111)。 巾 NMR (DMSO_d6) δ 2.45 (s，3H)，2.80 (m，3H)， 3.12 (m，2H)，3.48 (t，J=11.2 Hz，1H)，3.89 (s，3H)， 7.51 (t，J=9.6 Hz，1H)，7.87 (m，1H)，8-09 (m，1H)， 8.41 (s，1H)，10.74 (br s，1H)，11.00 (br s，1H) 〇 氫氯化{6-[2-(二甲基胺基）乙氧基]-1，3-二甲基吡唑并 (pyraZ〇l〇)[5,4-b]毗啶基卜N-({[4-氟基·3_(三氟甲基）苯基 ]胺基}羰基)羧醯胺（m)。 NMR (DMSO-d6) δ 2·49 (s，3H)，2.88 (s，6H)， 3·60 (m，2Η)，3.93 (s，3Η)，4·86 (m，2Η)，7.51 (t， J=9.6 Hz，1Η)，7·87 (m，1Η)，8.10 (m，1Η)，8.55 (s， 1H)，10.42 (br s，1H)，10.70 (br s，1H)，10.78 (br s， 1H)。MS (ESI) m/z 483 (M+H)，481 (M-H)。 氫氯化{6-[2-(二甲基胺基)-異丙氧基]-1，3-二甲基姐哩 并(口7〇2〇1〇)[5,4-13]吡啶-5-基}-1({[4-氟基-3-(三氟甲基）苯 基]胺基}鑛基)竣薩胺(118)。 77 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1222971 A7 - ___B7__ 五、發明說明（%〇 巾 NMR (DMS〇-d6) δ 1·44 (d，J=6.4 Hz，3H)，2.49 (s，3H)，2.90 (s，6H)，3.48-3.59 (m，2H)，3.93 (s，3H) ，5.84 (m，2H)，7.51 (t，J=9.6 Hz，1H)，7.86 (m，1H)， 8.10 (m，1H)，8.55 (s，1H)，10.02 (br s，1H)，10.65 (s， 1H)，10.73 (s，1H)。MS (ESI) m/z 497 (M+H)，495 (M_H) o 氫氯化{6-[3-(二甲基胺基）丙氧基]-1，3-二甲基吡唑并 (pyraz〇l〇)[5,4-b]吡啶-5-基}-义（{[4-氟基-3-(三氟甲基）苯基 ]胺基}羰基)羧醯胺（m)。 4 NMR (DMS〇-d6) δ 2.24 (m，2H)，2.49 (s，3H)， 2·73 (s，1H)，2·78 (s，5H)，3.48-3.59 (m，2H)，3.92 (s， 3H)，4.58 (t，J=5.0 Hz，2H)，7.51 (t，J=9.6 Hz，1H)， 7.89 (m，1H)，8.10 (m，1H)，8.55 (s，1H)，10.11 (br s， 1H)，10.62 (s，1H)，10.79 (s，1H) 〇 MS (ESI) m/z 497 (M+H)，495 (M_H) 〇 氫氯化[1，3-二甲基-6-(2-吡咯啶基乙氧基）毗唑并 (pyrazolo)[5,4-b]吡啶-5-基]-N-({[4-氟基-3-(三氟甲基）苯基] 胺基}羰基)羧醯胺（12丄）。 4 NMR (DMS〇-d6) δ 1.88-2.05 (m，4H)，2.49 (s， 3H)，3.12-3.18 (m，2H)，3.68 (m，4H)，3.93 (s，3H)， 4.85 (t，J二4.8 Hz，2H)，7.51 (t，J=9.6 Hz，1H)，7.86 (m ，1H)，8.09 (m，1H)，8.53 (s，1H)，10.63 (br s，1H)， 10.62 (d，J二3.6 Hz，2H)。MS (ESI) m/z 509 (M+H)，507 (M-H)。 78 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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氫氯化[1，3-二甲基-6-(2-六氫吡啶基乙氧基）吡唑并 (pyraz〇l〇)[5,4_b]毗啶-5-基]-N-({[4-氟基-3-(三氟甲基)苯基] 胺基}羰基)羧醯胺（m)。 咕 NMR (DMSO-d6) δ 1.38 (br s，1H)，1.67-1.78 (m， 5H)，2.49 (s，3H)，3.04 (br s，2H)，3·57 (br s，4H) ’ 3.93 (s，3H)，4.87 (br s，2H)，7.53 (t，J=9.6 Hz，1H)， 7.88 (m，1H)，8.09 (m，1H)，8.54 (s，1H)，10.17 (br s， 1H)，10.78 (s，1H)，10.82 (s，1H)。MS (ESI) m/z 523 (M+H) ^ 521 (M-H) 〇 實施例10 ： N-({[4-氟基-3-(三氟甲基)苯基]胺基}羰基 )(1-甲基-3-苯基D比口坐并（pyi*azolo)[5,4_b] D比陡基）羧醯胺 (121) °
將；μ甲基小苯基吡唑-5-基胺（3.46克)及二乙基2-(乙 氧基亞甲基)丙烷-1，3-二酸酯(4.33克)之混合物在120。〇下 攪拌加熱3小時，且然後在減壓下蒸發於反應中所形成之 乙醇。將該殘餘物以己烷（50毫升)處理，且該沉澱的固體 被過瀘，以己烷洗滌，及在高度真空下乾燥。將該固體溶 解於磷醯氯(2〇毫升）中，在回流下加熱Η小時，且將該反 79 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1222971 A7 ___B7 __ 五、發明說明（^) 應混合物在減壓下濃縮。將該殘餘物以水（5〇毫升)處理， 且將該生成固體過濾，以水洗滌’及在高度真空下乾燥以 產生乙基1-甲基-3-苯基氯基-毗唑并(pyrazolo)[5,4_b]毗 D定-5-羧酸酯。 將該固體溶解於乙酸(2〇毫升）中，及與鋅（2.00克）在 80°C下反應60分鐘。將鋅藉由過濾去除，且.將該濾液在 減壓下濃縮。將該殘餘物溶解於乙醇(30毫升）中，且以5N 氫氧化鈉溶液(30毫升)處理。將該混合物在回流下加熱6 小時，且然後在減壓下蒸發溶劑。將該殘餘物倒入水（4〇 毫升）中，過濾，且將該濾液於冰浴中冷卻及以濃氫氯酸酸 化至PH4。將該沉澱的固體藉由過濾收集，以水洗滌，及 在高度真空下乾燥以產生白色粉末之1-甲基-3-苯基D比唑并 (pyrazolo)[5,4-b]吡碇-5-羧酸。將酸在氬氣中於無水二氯甲 烷(50毫升）中懸浮及加入草醯氯(5.0毫升），接著加入無水 DMF(0.5毫升）。將該混合物在室溫下攪拌6小時，且然後 在減壓下濃縮。將該殘餘物冷卻至冰浴溫度及緩慢地將於 四氫呋喃中之飽和氨溶液(50毫升)加入至該殘餘物中。移 除該冰浴，將該反應混合物在室溫下攪拌6小時，且過濾 出該沉澱的固體。將該固體以水洗滌及在高度真空下乾燥 以產生白色粉末之1-甲基-3-苯基吡唑并(pyraz〇l〇)[5,4-b]吡 啶-5-羧醯胺。 將一份此物質(5〇毫克)溶解於熱甲苯(5.0毫升）中且共 沸6小時。將該溶液冷卻至室溫，加入4-氟基_3_(三氟甲 基)苯基異氰酸酯(45毫克），及回流16小時。將該反應混 80 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1222971 A7 -------B7_ ________ 五、發明說明（I"]) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 合物冷卻至室溫且將該沉澱的固體藉由過濾收集’以甲醇 洗滌，及在高度真空下乾燥以產生白色粉末之N-({[4-氟基 _3-(三氟甲基）苯基]胺基}羰基）（1-甲基-3-苯基毗唑并 (pyrazolo)[5,4-b][][;t陡-5-基)羧醯胺(45mg)。 咕 NMR (DMS〇-d6) δ 4.17 (s，3H)，7.49-7.62 (m， 4H)，7.93 (m，1H)，8.12-8.15 (m，3H)，9.15 (d，J=2.2 Hz，1H)，9.27 (d，J=2.2 Hz，1H)，10.98 (s，1H)，11.49 (s，1H)。MS (ESI) m/“56 (M-H)，458 (M+H)。 N-({[4-氟基-3-(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)(1-甲基吡唑 并(pyraZ〇l〇)[5,4-b]吡啶-5-基)羧醯胺（114)。 ί線· 咕 NMR (DMS〇-d6) δ 4.11 (s，3H)，7.51 (dd，J=9.9 ，9.9 Hz，1H)，7.91 (m，1H)，8·12 (dd，J=6.6，2.6 Hz， 1H)，8·37 (s，1H)，8.93 (d，J=2.2 Hz，1H)，9.12 (d， J=2.2 Hz，1H)，10.90 (s，1H)，11.30 (s，1H)。MS (ESI) m/z 380 (M-H)，382 (M+H)。 N-({[4-氟基-3-(三氟甲基）苯基]胺基}羰基）(3-甲基-1-苯基D比唑并(pyrazolo)[5,4_b]吡啶基)羧醯胺（121)。 咕 NMR (DMS〇-d6) δ 2.68 (s，3H)，7.37 (m，1H)， 7·50-7·60 (m，3H)，7.92 (m，1H)，8.13 (dd，J=6.6，2·6 Hz，1H)，8·25 (dd，J=8.8，1_1 Hz，2H)，9.11 (d，J=2.2 Hz，1H)，9-19 (d，J=2.2 Hz，1H)，10.91 (s，1H)，11.32 (s，1H)。MS (ESI) m/z 456 (M-H)，458 (M+H) 〇 實施例11 : N-({[4-氟基-3-(三氟甲基）苯基]胺基}羰基）[4-(心甲基六氫D比啡基）-1，3_二苯基D比哩并(pyrazolo)[5,4_b]卩比 81 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222971 A7 _____B7 r 一·—— " 五、發明說明（> [I定-5-基]羧醯胺(12.6)。
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將乙基4-氣基-1，3- __苯基批π坐并（pyrazolo)[5,4-b] I]比 啶羧酸酯(9〇0毫克)及甲基派嗪(4.5〇克)溶解於四氫呋喃 (90毫升）中且在室溫下攪拌6小時。在減壓下去除試劑， 將該殘餘物溶解於乙醇(27毫升)與5N氫氧化鈉溶液(27毫 升)之混合物中，且在回流下加熱6小時。將該溶劑在減壓 下蒸發，該殘餘物被溶解於水(36毫升）中，藉由過濾去除 不溶的固體。將該濾液於冰浴中冷卻且以濃氫氯酸酸化至 ρΗ4。將該沉澱的固體藉由過爐收集，以水洗滌，及在高 度真空下乾燥。 .線 將固體在氬氣中懸浮於無水二氯甲烷(50毫升）中。草 醯氯(5·〇毫升)及無水DMF(0.5毫升)被加至該懸浮液中， 且該反應混合物在室溫下攪拌6小時。在減壓下蒸發草醯 氯，將該殘餘物於冰浴中冷卻，且緩慢地加入於四氫呋喃 中之飽和氨溶液(50毫升）。移除該冰浴，將該懸浮液在室 溫下攪拌6小時。將該沉澱的固體藉由過濾收集，以水洗 滌，及在高度真空下乾燥以產生白色粉末之1，3-二苯基吡 唑并(pyrazolo)[5,4_b]吡啶-5-羧醯胺。 將一份此物質(82毫克)溶解於熱甲苯(8.0毫升）中且共 沸6小時。將該溶液冷卻至室溫，添加4-氟基-3-(三氟甲 82 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222971 A7 ______Β7_— —_ 五、發明說明 基)苯基異氰酸酯(49毫克），及在回流下加熱16小時。將 該反應混合物冷卻至室溫，該沉澱的固體被過濾，以甲醇 洗滌，及在高度真空下乾燥以產生白色粉末之Ν-({[4-氟基 -Μ三氟甲基）苯基]胺基}羰基）[4-(4-甲基六氫吡畊基)-U_ 二苯基吡唑并(pyrazolo)[5,4-b]吡啶-5-基]羧醯胺。 4 NMR (DMSO-d6) δ 1.91 (m，4H)，2.01 (s，3H)， 3·1〇 (m，4H)，7.37 (m，1H)，7.48-7.60 (m，6H)，7·68 (m ，2H)，7·91 (m，1H)，8.12 (m，1H)，8.18 (dd，， I. 1 Hz，2H)，8.50 (s，1H)，10.65 (s，1H)，11.38 (s，1H) 〇 MS (ESI) m/z 616 (M-H)，618 (M+H)。 氫氯化N-({[4-氟基-3-(三氟甲基)苯基]胺基}羰基）[4-(4-甲基六氫0比啡基）-1，3-二苯基P比哩并(pyrazolo)[5,4-b]D比 啶-5-基]羧醯胺（121) MS (ESI) m/z 616 (M-Η)，618 (M+H) 〇 N-({[4-氟基-3-(三氟甲基）苯基]胺基}羰基）[1-甲基-4-(4_甲基六氫吡啡基)-3_苯基吡唑并(pyrazolo)[5,4-b]吡啶_5_ 基]羧醯胺(m) 4 NMR (DMSO-d6) δ 1.92 (m，4H)，2.00 (s，3H)， 3.06 (m，4Η)，4·06 (s，3Η)，7.48-7.59 (m，6Η)，7·91 (m ，1Η)，8.12 (m，1Η)，8·41 (s，1Η)，10.67 (s，1Η)， II. 31 (s，1H)。MS (ESI) m/z 554 (M-H)，556 (M+H)。 氫氯化N-({[4-氟基-3-(三氟甲基）苯基]胺基}羰基）[i-甲基_4-(4_甲基六氫吡畊基苯基吡唑并(pyraz〇1〇)[5,4-b] []比啶-5-基]羧醯胺（m) 83 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1222971 A7 __…— _^Β7_ 五、發明說明（&) MS (ESI) m/z 554 (Μ-Η)，556 (Μ+Η)。 實施例12 ： N-({[4-氟基-3-(三氟甲基)苯基]胺基}羰基 )(1，3,6-三甲基卩比口坐并（pyraz〇l〇)[5,4-b] D比陡-5-基）羧醯胺 am °
將於呢啶(5毫升）中之5-胺基-1，3-二甲基吡唑-4-碳醛 (Carbaldehyde)(400毫克)及乙基3-氧代丁酸酯（600毫克)之 溶液回流3小時，在減壓下蒸發試劑，且將該殘餘物以乙 醚(5·0毫升)洗滌以產生白色粉末之乙基1，3,6_三甲基毗唑 并(PyraZ〇l〇)[5,4-b]毗啶-5-基)羧基。 將該固體溶解於乙醇（5.0毫升）及5N氫氧化鈉溶液 (5.0毫升)之混合物中，該溶液在回流下加熱6小時，且然 後在減壓下濃縮。將該殘餘物倒入水(4毫升）中，藉由過濾 去除不溶的固體，將該濾液於冰浴中冷卻，及以濃氫氯酸 酸化至PH4。將該沉澱的固體藉由過濾收集，以水洗滌’ 及在高度真空下乾燥。 將該固體在氬氣中懸浮於無水二氯甲烷(5毫升）中。草 醯氯(〇·5毫升)及無水DMF(0.05毫升)被加至該懸浮液中， 且將該混合物在室溫下攪拌6小時。將該反應混合物在減 84_ 尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公ϋ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁>
1222971 A7 —____B7 _____ 五、發明說明（0/ ) 壓下濃縮，將該殘餘物於冰浴中冷卻，且將於四氫呋喃中 之飽和氨溶液(5毫升)緩慢地加至該殘餘物中。移除該冰浴 且將該懸浮液在室溫下攪拌1小時。將該沉澱的固體過濾 ，以水洗滌，及在高度真空下乾燥以產生白色粉末之 1，3,6-三甲基[]比U坐并（pyrazolo)[5,4-b]fl比卩定羧醯胺。將一 份此物質（50毫克)溶解於熱甲苯(5.0毫升）中及共沸6小時 。將該溶液冷卻至室溫，加入4-氟基-3-(三氟甲基）苯基異 氰酸酯（55毫克），及回流16小時。將該反應混合物冷卻至 室溫，該沉澱的固體被過濾，以甲醇洗滌，及在高度真空 下乾燥以產生白色粉末之N-({[4-氟基-3-(三氟甲基）苯基] 胺基}羰基）（1，3,6-三甲基毗唑并(pyi*azolo)[5,4-b]吡啶基) 羧醯胺。 咕 NMR (DMSO-d6) δ 2.51 (s，3Η)，2.73 (s，3Η)， 3.97 (s，3Η)，7.51 (dd，J=9.9，9.9 Hz，1Η)，7.91 (m， 1H)，8.12 (dd，J=6.2，2.6 Hz，1H)，8.49 (s，1H)，10.75 (s，1H)，11.16 (s，1H)。MS (ESI) m/z 408 (M-H)，410 (M+H)。 MMm 13 ：乙基1-{1，3-二甲基-5-[N-({[3-(甲基乙氧基）苯 基]胺基}羰基)胺甲醯基]〇比唑并(pyrazolo)[5,4_b]毗啶_4_基} 派啶羧酸酯Π3Π 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
_ 85 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222971 A7 _______B7___ 五、發明說明（P) 將（4-氯基-1，3-二甲基吡唑并（Pyrazolo)[5,4-b]吡啶-5-基）-Ν-({[3-(甲基乙氧基）苯基]胺基}羰基）羧醯胺(40毫克) 溶解於四氫呋喃（5.0毫升）中，加入乙基哌啶-4-羧酸酯 (160毫克），且將該混合物在室溫下攪拌5小時。在減壓下 蒸發溶劑，將該殘餘物懸浮於水（10毫升）中，該生成固體 被過濾，以水洗滌，及在高度真空下乾燥以產生白色粉末 之乙基二甲基-5-[Ν-({[3-(甲基乙氧基）苯基]胺基} 幾基）胺甲醯基]卩比哩并(pyrazolo)[5,4-b][|t D定-4-基}派11 定-4-羧酸酯。 4 NMR (DMSO-d6) δ 1.19 (t，J=7.3 Hz，3H)，1.27 (d ，J=5.9 Hz，6H)，1.79 (m，2H)，1.98 (m，2H)，2.57 (m ，1H)，2.61 (s，3H)，3.14 (m，2H)，3.41 (m，2H)，3.92 (s，3H)，4.09 (q，J=7.3 Hz，2H)，4·59 (m，1H)，6.67 (dd，J=8.1，1.1 Hz，1H)，7.05 (dd，，2.6 Hz，1H) ，7.25 (m，2H)，8.36 (s，1H)，10.54 (s，1H)，11.18 (s， 1H)。MS (ESI) m/z 521 (M-H)，523 (M+H)。 乙酸2-({l，3-二甲基-5-[N-({[3-(甲基乙氧基)苯基]胺基 }羰基)胺甲醯基施唑并(pyrazolo)[5,4-b]吡啶-4-基}胺基)第 三丁基酯羧醯胺（m)。
4 NMR (DMS〇-d6) δ 1.28 (d，J=6.2 Hz，3H)，1.42 (s，9H)，2.63 (s，3H)，3.87 (s，3H)，4.21 (d，J=5.9 Hz ，2H)，4·59 (m，1H)，6.67 (dd，J=7.4，1.8 Hz，1H)， 7.02 (dd，J=7.7，2.6 Hz，1H)，7.24 (m，2H)，7.99 (br， 1H)，8.44 (s，1H)，10.57 (s，1H)，10·91 (s，1H)。MS 86 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1222971 A7 ___B7____ 五、發明說明（/,) (ESI) m/z 495 (M-H)，497 (M+H) 〇 乙酸2-({l，3-二甲基-5-[N-({[3-(甲基乙氧基)苯基]胺基 }羰基）胺甲醯基]吡唑并(Pyraz〇l〇)[5,4-b]吡啶-‘基}甲基胺 基)第三丁基酯（m)。 4 NMR (DMSO-d6) δ 1.27 (d，J=5.9 Hz，3H)，1.42 (s，9H)，2.64 (s，3H)，3.06 (s，3H)，3·88 (s，2H)，3.93 (s，3H)，4.60 (m，1H)，6.67 (dd，J=8.0，1.8 Hz，1H)， 7.06 (dd，J=8.1，1.1 Hz，1H)，7.25 (m，2H)，8.41 (s， lH)，10.57(s，lH)，11.02(s，lH)°MS(ESI)m/z 509 (M-H)，511 (M+H)。 實施例14 :_3-甲基異聘唑并（isoxaz〇lo)[5,4-b]吡啶-5-羧醯 胺。
5-胺基-3-甲基-異聘唑（5.26克）及二乙基乙氧基亞甲 基丙二酸酯（10.9毫升）之混合物在120°C下加熱3小時。 將該混合物冷卻至室溫。將該沉澱的固體收集’以正-己烷 洗滌及在高度真空下乾燥。將一份此固體（11.37克)溶解於 87 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1222971 A7 __ B7___ 五、發明說明（f/) 磷醯氯(55毫升）中，在回流下加熱11小時，且然後冷卻至 室溫。將該混合物在減壓下濃縮及以管柱層析（乙酸乙酯： 正-己烷=1:9)純化該殘餘物以產生白色固體之乙基3-甲 基異聘唑并化0以2〇1〇)[5,4-13]毗啶-5-羧酸酯。將鋅粉(2.75 克)加至於乙酸(24毫升）中之一份固體(2.43克）之溶液中， 將該混合物於80°C下攪拌1.5小時，且然後過濾。將該濾 液在減壓下濃縮。將該殘餘物溶解於5N NaOH(10毫升)及 乙醇（10毫升)之混合物中，該溶液被回流1.5小時，冷卻 至室溫，及以濃HC1酸化。將該沉澱的固體藉由過濾收集 ，以水洗滌，及在高度真空下乾燥。 將該固體懸浮於亞硫醯氯(50毫升）中及在50°C下加熱 5小時。在減壓下蒸發亞硫醯氯，將該殘餘物溶解於二氯 甲烷(5毫升）中，及與氨氣在室溫下反應1天。將該反應混 合物在減壓下濃縮，且該殘餘物以水處理。將該沉澱的固 體過濾，以水洗滌，及在高度真空下乾燥以產生3-甲基異 聘唑并（1S〇xaz〇lo)[5,4-b]吡啶-5-羧醯胺。此種羧醯胺可與 異氰酸酯或胺反應以個別產生前述根據程序A或B之本發 明醯基脲化合物。 4 NMR (DMSO-d6) δ 2.62 (s，3H)，7.72 (br.s，1H)， 8.27 (br.s，1H)，8.87 (d，J=2.0Hz，1H)，9·11 (d，J=2.0 Hz，1H)。MS (ESI) m/z 176 (M-H)。 實施例15 : N-({「4-氟基-3-(三氟甲基）苯基]胺基}羰基）[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡畊基）異腭唑并(isoxazolo)[5,4-b]吡啶 -5-基]羧醯胺（1M)。 88____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1222971 A7 B7 五、發明說明（
_〇Et HN N-
THF
〇Et
5N NaOH
ΌΗ 1)S0CI2 2)NH3 ch2ci2
nh2
EtOH
將於四氫呋喃（10毫升）中之乙基4-氯基-3-甲基異聘 唑并（isoxazolo)[5,4-b]吡啶-5-羧酸酯（1.02克）及1-甲基哌 嗪（1.12毫升)之溶液在室溫下攪拌1小時且然後在減壓下 濃縮。將該殘餘物.以水處理，該沉澱的固體被過濾，以水 洗滌’及在高度真空下乾燥。將此固體懸浮於乙醇（11毫 升）中’加入5N NaOH(ll毫升），且將該混合物在60°C下 攪拌1小時。將該反應混合物以5N HC1處理及藉由0DS 管柱(VARIAN MEGABOND ELUT C18)純化以產生無定形 固體之3-甲基-4-(4-甲基-六氫吡啡小基）異腭唑并 (isoxazolo)[5,4-b]吡啶羧酸。將一份此無定形固體（417 毫克)溶解於亞硫醯氯(40毫升）中及在50°C下加熱3.5小 時。將該混合物在減壓下濃縮，該殘餘物被溶解於THF(20 毫升）中，且與氨氣在室溫下反應3小時。將該反應混合物 在減壓下濃縮，將該殘餘物以水處理，該生成固體被過濾 ，以水洗滌，及在高度真空下乾燥以產生3-甲基-4-(4-甲基 89 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222971 A7 _____B7_ 五、發明說明（(^ ) -六氫吡畊小基）-異腭唑并（is〇xazolo)[5,4-b]毗啶羧酸醯 胺。 將一份此物質(50毫克)溶解於甲苯(5毫升）中及共沸3 小時。將該溶液冷卻至室溫且然後與4-氟基-3-(三氟甲基) 苯基異氰酸酯(0.031毫升)反應。將該混合物回流3小時且 然後冷卻至室溫。將該反應混合物在減壓下濃縮且將該殘 餘物以ρ-TLC(甲醇)純化以產生N-({[4-氟基-3-(三氟甲基) 苯基]胺基}羰基）[3-甲基-4_(4_甲基六氫吡啡基）異聘唑并 [5,4_b]吡啶基]羧醯胺（m)。 4 NMR (DMSO-d6) δ ppm ·· 2.23 (s，3H)，2.64 (s， 3H)，3.16-3.51(m，8H)，7.45 (t，J=9.7Hz，1H)，7·84 (m ，1H)，8.13 (m，1H)，8.39 (s，1H)。MS (ESI) m/z 481 (M+H)，479 (M-H)。 氫氯化N-({[4-氟基-3-(三氟甲基）苯基]胺基}羰基）[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡啡基)異腭唑并[5,4-b]吡啶-5-基]羧醯 胺（m)。 iH NMR (DMS〇-d6) δ 2.50 (m，3H)，2.69 (s，3H)， 3.25-3.42 (m，8H)，7.53 (t，J=9.8Hz，1H)，7.89 (m，1H) -8.11 (m，1H)，8.56 (br.s，1H)，10.61 (br.s，1H)， 11.48 (br.s，1H)。MS (ESI) m/z 481 (M+H)，479 (M-H)。 [4-(二甲基胺基）-3-甲基異腭唑并[5,4-b]吡啶-5-基]-N-({[4-氟基-3-(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)羧醯胺（m)。 巾 NMR (DMS〇-d6) δ 2.64 (s，3H)，3.10 (s，6H)， 7.53 (t，J=9.9Hz，1Η)，7.91 (m，1Η)，8.11 (m，1Η)， 90 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1222971 A7 ^__B7___ 五、發明說明（fj) 8·36 (s，1H)，10.68 (br.s，1H)，11.32(br.s，1H)。MS (ESI) m/z 426 (M+H)，424 (M-H)。 (4-{[2-(二甲基胺基）乙基]甲基胺基}-3-甲基異聘唑并 [5,4-b]吡啶-5-基）-N-({[4-氟基-3-(三氟甲基）苯基]胺基}羰 基)羧醯胺（m)。 巾 NMR (DMS〇-d6) δ 2.50 (s，6H)，2.65 (s，3H)， 3.08 (s，3Η)，3.35 (m，2Η)，3.58 (m，2Η)，7·52 (t， J=9.7Hz，1H)，7·91 (m，1H)，8.14 (m，1H)，8·46 (s， 1H)，10.80 (br.s 1H) 〇 MS (ESI) m/z 483 (M+H)，481 (M-H)。 氫氯化（4-{[2-(二甲基胺基）乙基]甲基胺基}-3-甲基異 腭唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-N-({[4-氟基-3-(三氟甲基）苯基]胺 基}羰基)羧醯胺.(m)。 巾 NMR (DMS〇-d6) δ 2·69 (s，3H)，2.75 (br.d， J=4Hz，6H)，3.17 (br.s，3H)，3·37 (m，2H)，3.76 (m， 2H)，7.53 (t，J=9.5Hz，1H)，7.88 (m，1H)，8.10 (m， 1H)，8_52 (s，1H)，10_44 (br.s，1H)，10.67 (br.s，1H)， 11.39 (br.s，1H) 〇 MS (ESI) m/z 483 (M+H)，481 (M-H)。 N-({[4-氟基-3-(三氟甲基）苯基]胺基}羰基）(3-甲基-4-嗎福啉-4-基異聘唑并[5,4-b]吡啶-5-yl)羧醯胺（m)。 巾 NMR (DMS〇-d6) δ 2.66 (s，3H)，3.79 (m，4H)， 7.52 (t，J=9.7 Hz，1H)，7.91 (lHrs)，8.12 (m，1H)，8.50 (s，1H)，10.63 (br.s，1H)，11.48 (br.s，1H) 〇 MS (ESI) m/z 468 (M+H)，466 (M-H)。 91 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1222971 A7 B7 五、發明說明 通式III至VI之化合物： 顯示於表1至4之化合物係藉由前述之程序製備或藉 由熟習該項技術者所熟悉之那些程序的修飾所製備。 92 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1222971 A7 五、發明說明（0)
III表1 化合物 R1 R2 R3 R4 MW MS (m/z) 丄 Me Me H 4-氟苯基 327.32 326 2 Me Me H 3,4-二氯苯基 378.22 376 ， 378 ， 380 3 Me Me H 3-氯苯基. 343.77 342 ， 344 4 Me Me H 2,4-二氯苯基 378.22 376 ， 378 ， 380 5 Me Me H 4-氯苯基 343.77 342 ， 344 6 Me Me H 4-碘苯基 435.22 434 7 Me Me H 3-氨基苯基 334.34 333 S Me Me H 3-溴苯基 388.23 388 ， 390 9 Me Me H 3-氯基-4-經苯基 359.77 358 ， 360 10 Me Me H 3,5-雙(三氟甲基)苯基 445.32 444 11 Me Me H 4_氟基_3_(三氟甲基)苯基 395.32 394 12 Me Me H 3-氟基-4-(三氟甲基)苯基 395.32 394 11 Me Me H 4-硝基-3-(三氟甲基)苯基 422.32 421 14 Me Me H 2,3-二氯苯基 378.22 376 ， 378 ， 380 15 Me Me H 2,6-二氯苯基 378.22 376 ， 378 ， 380 16 Me Me H 2,5-二氯苯基 378.22 376 ， 378 ， 380 Π Me Me H 3,5-二氯苯基 378.22 376 ， 378 ， 380 1S Me Me H 2-氯基-5-(三氟甲基)苯基 411.77 410 ， 412 19 Me Me H 4_氯基-2-(三氟甲基)苯基 411.77 410 ， 412 20 Me Me H 2-氯基_4_(三氟甲基)苯基 411.77 410 ， 412 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 93 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1222971 A7 B7 五、發明說明^ 化合物 R1 R2 R3 R4 MW MS (m/z) 21 Me Me H 4-氯基-3-(三氟甲基)苯基 411.77 410 ， 412 22 Me Me H 2,5-雙(三氟甲基)苯基 445.32 444 22 Me Me H 3,4-雙(三甲基)苯基 445.32 444 24 Me Me H 3-碘苯基 435.22 434 21 Me Me H 3-氯基-4-(羧基亞甲基氧基 )苯基 417.81 416 Μ Me Me H 3-(三氟甲基)苯基 377.33 376 21 Me Me H 4_羥基-3-(三氟甲基)苯基 393.32 392 m Me Me H 5-羥基-3-(三氟甲基)苯基 393.32 392 22 Me Me H 5_羧基-3-(三氟甲基)苯基 421.33 420 20 Me Me H 3-異丙氧基苯基 367.41 366 31 Me Me H 3-苯氧基苯基 401.43 400 22 Me Me H 3-苯基苯基 385.43 384 33 Me Me H 4-羧基-3-異丙氧基苯基 411.42 410 34 Me Me H 3-三氟甲基-4-(乙氧基羰基 亞甲基氧基)苯基 479.41 480 35 Me Me H 3-三氟甲基_4_(殘基亞甲基 氧基)苯基 451.36 450 36 Me Me Cl 3-氯苯基 378.22 376 ， 378 ， 380 22 Me Me Cl 3,4-二氯苯基 412.66 374 ， 376 ， 378 2S Me Me Cl 4-(三氟甲基)苯基 411.77 374 39 Me Me Cl 4-氯苯基 378.22 340 ， 342 40 Me Me H 3-氯基-4-(羧基亞甲基氧基 )苯基鈉鹽 439.82 416 41 Me Me H 4-羧基苯基 353.34 352 42 Me Me H 3-(三氟甲基)苯基 377.32 376 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 94 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222971 A7 B7 五、發明說明（7/) R6
R5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R4 表2
化合物 R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 鹽 MW MS (m/z) 43 OH Η Η cf3 F H H 411.31 _ 410 44 Me2N- Η Η cf3 F H H 438.38 437 45 Me2NCH2CH2NH- Η Η cf3· F H H — 481.45 480 46 Me2NCH2CH2NH- Η Η cf3 F H H HC1 517.91 ND 47 Me2NCH2CH2N(Me)- Η Η cf3 F H H --- 495.48 494 4S Me2NCH2CH2N(Me)- Η Η cf3 F H H HC1 531.94 ND 49 Me2N(CH2)3NH- Η Η cf3 F H H ~ 495.48 494 5Q Me2N(CH2)3NH- Η Η cf3 F H H HC1 531.94 ND 51 -N(CH2CH2OH)2 Η Η cf3 F H H — 498.44 497 12 嗎福啉基）乙基 胺基 Η Η cf3 F H H — 523.49 522 53 甲基 (1-甲基吡咯啶-3-基) 胺基 Η Η cf3 F H H — 507.49 506 54 甲基 (1-甲基吡咯啶_3_基) 胺基 Η Η cf3 F H H HC1 543.95 ND (4-胺基環己基)胺基 Η Η cf3 F H H — 507.49 506 (4-胺基環己基)胺基 Η Η cf3 F H H HC1 543.95 ND 95 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222971 A7B7 五、發明說明 12 2-全氫吡咯嗪 (perhydropyrrolizin)- 7a-基甲基胺基 Η Η cf3 F H H --- 533.53 532 1S 2-全氫吡咯嗪 (perhydropyTTolizin)-7a-基甲基胺基 Η Η cf3 F H H HC1 569.99 ND 59 2-全氫毗咯嗪 (perhydropyrrolizin)-7a-基乙基胺基 Η Η cf3 F H H 547.56 546 60 2-全氫毗咯嗪 (perhydropyrrolizin)-7a-基乙基胺基 Η Η cf3 F H H HC1 584.02 ND 61 苄基胺基 Η Η cf3 F H H --- 500.46 499 ή2 3-(二甲基胺基戚咯 啶基 Η Η cf3 F H H … 507.49 506 άΐ 3-(二甲基胺基)吡咯 啶基 Η Η cf3 F H H HC1 543.95 ND Μ 六氫毗啶基 Η Η cf3 F H H … 478.45 477 Μ 4-嗎琳基 Η Η cf3 F H H --- 480.43 479 Μ 4·六氫[ft啡基 Η Η cf3 F H H 479 〇 44 478 67 4-六氫毗啡基 Η Η cf3 F H H HC1 515.90 ND Μ 4-甲基六氫«拼基 Η Η Cl H H H HC1 478.38 440 ， 442 69 4_甲基六氫卩比〇井基 Η Η Br H H H HC1 522.84 486 20 4-甲基六氫卩比啡基 Η Η H Cl H H — 441.92 440 71 4-甲基六氫卩比啡基 Η Η G1 Cl H H — 476.37 474 ， 476 72 4-甲基六氫Dtt啡基 Η Η cf3 H H H — 475.47 474 13 4-甲基六氫[ft并基 Η Η cf3 H H H HC1 511.94 474 74 4-甲基六氫Μ啡基 Η Η 異-Pr H H H HC1 486.02 448 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 96 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐) 1222971 A7 B7 五、發明說明（0) 11 4-甲基六氫at啡基 Η Η 〇-異-Ργ Η Η Η HC1 502.02 464 ΊΛ 4-甲基六氫[|^井基 Η Η 〇-異-Ργ C〇2H Η Η — 509.57 508 11 4_甲基六氫0比〇并基 Η Η ocf3 Η Η Η HC1 527.93 490 ΊΛ 4-甲基六氫卩比啡基 Η Η 1，3禮唑-2- 基 Η Η Η ~ 490.59 489 79 4-甲基六氫卩比啡基 Η Η 1，3書坐-2- 基 Η Η Η HC1 527.05 ND 80 4-甲基六氫卩比啡基 Η Η Ph Η Η Η — 483.58 482 m. 4-甲基六氫毗啡基 Η Η Ph ' Η Η Η HC1 520.04 482 4-甲基六氫Dtii并基 Η Η OPh Η Η Η — 499.57 498 83 4-甲基六氫Dtt并基 Η Η cf3 Me Η Η HC1 525.96 488 Μ 4-甲基六氫Oft啡基 Η Η cf3 F Η Η … 493.46 492 Μ 4-甲基六氫卩比畊基 Η Η cf3 F Η Η HC1 529.93 ND Μ 4-甲基六氫卩比哄基 Η Η F cf3 Η Η — 493.46 492 η 4-甲基六氫卩比〇井基 Η Η cf3 OH Η Η — 491.47 490 Μ 4-甲基六氫卩比啡基 Η Η cf3 OH Η Η HC1 527.93 ND 4_甲基六氫卩比°井基 Η Η cf3 Η ΟΗ Η — 491.47 490 90 4_甲基六氫卩比畊基 Η Η cf3 Η ΟΗ Η HC1 527.93 ND 91 4-甲基六氫卩比啡基 Η Η cf3 Η cf3 Η HC1 579.93 542 92 4-甲基六氫Dtt啡基 Η Η C02 異-Pr α Η Η HC1 564.47 526 91 4-甲基六氣Dtt°井基 Η Η PhC(=0)- Η Η Η HC1 548.05 510 94 4-苯基六氫[ft畊基 Η Η Cl 4-嗎福啉基 羰基 Η Η — 555.04 553 95 4-甲基六氫卩比啡基 Η Η 4-嗎福咐基 羰基 Cl Η Η HC1 592.51 555 > 557 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 97 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222971 A7 B7 五、發明說明0) 4-甲基六氫 4-甲基六氫Dtt啡基 Η Η 吡畊基羰 Cl Η Η — 568.08 566 基 91 4-甲基六氫卩比啡基 Η Η Cl 4-甲基六氫 卩比啡基羰基 Η Η — 568.08 566 93. 4-甲基六氫卩比啡基 Η Η cf3 F Η Η Me-I 635.40 508 99 4-乙基六氫卩tt啡基 Η Η cf3 F Η Η — 507.49 506 100 4-乙基六氫[ft畊基 Η Η cf3 F Η Η HC1 543.95 ND 皿 4-(2-羥基乙基）六氫 卩基 Η Η cf3 F Η Η — 523.49 522 102 4-(2-羥基乙基）六氫 毗畊基 Η Η cf3 F Η Η HC1 559.95 ND 103 4-苯基六氫井基 Η Η cf3 F Η Η 555.54 554 104 4-苄基六氫[ft啡基 Η Η cf3 F Η Η ~ 569.56 568 皿 4-苄基六氫卩tt啡基 Η Η cf3 F Η Η HC1 606.02 ND 106 4_胺基毗啶基 Η Η cf3 F Η Η HC1 523.88 486 107 4-甲基-1,4-diazaperhydroepinyl Η Η cf3 F Η Η — 507.49 506 108 4-甲基-1，4-diazaperhydroepinyl Η Η cf3 F Η Η HC1 543.95 ND Me2NC 140 Η H2CH2N Η 0-異 Pr H Η Η HC1 (Me) 141 Η Η Η Cl 4-嗎福琳基 羰基 Η Η — 142 Η Η Η Cl 4-甲基六氫 ott啡基羰基 Η Η — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) 1222971 A7 _ B7 五、發明說明 /
化合物 R MW MS(M+H) (m/z) MS(M+H) (m/z) 114 4_甲基口秦 480.42 481 479 Ii5 4-甲基呢嗪氬氯化物 516.88 481 479 136 二甲基胺 425.34 426 424 137 [2-(二甲基胺基)乙基]甲基胺 482.43 483 481 138 [2-(二甲基胺基)乙基]甲基胺 氫氯化物 518.89 481 481 139 嗎啉 467.37 468 466 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222971 A7 B7 五、發明說明（//)
化合物 Ri R2 R3 R4 R5 MW MS (m/z) (M-H) MS (m/z) (M+H) 109 Me Me H OH 4-氟基-3-(三氟甲基） 苯基 411.32 410 412 m Me Me H 甲基乙氧基 4-氟基-3-(三氟甲基） 苯基 453.40 452 454 in Me Me H 苯基甲氧基 4-氟基-3-(三氟甲基） 苯基 501.44 500 502 112 Me Me H 甲氧基 4-氟基-3-(三氟甲基） 苯基 425.35 424 426 ua Me Me H 嗎啉 4-氟基-3-(三氟甲基） 苯基 480.43 479 481 114 Me Me H 二甲基胺 4-氟基-3-(三氟甲基） 苯基 438.39 437 439 m Me Me H 4-甲基呢嗪氫 氯化物 4-氟基-3-(三氟甲基） 苯基 529.93 492 494 116 Me Me H [2-(二甲基 胺基)乙基]甲基 胺氫氯化物 4-氟基-3-(三氟甲基） 苯基 531.94 494 496 ill Me Me H 2-(二甲基 胺基） 乙氧基氫氯化 物 4-氟基-3-(三氟甲基） 苯基 518.90 481 483 118 Me Me H 2-(二甲基 胺基）異丙氧基 氫氯化物 4-氟基-3-(三氟甲基） 苯基 532.93 495 497 119 Me Me H 3-(二甲基 胺基)丙氧基氫 氯化物 氟基-3-(三氟甲基） 苯基 532.93 495 497 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 100 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222971 A7B7 五、發明說明（巧/：> 化合物 R1 R2 R3 R4 R5 MW MS (m/z) (Μ·Η) MS (m/z) (M+H) 120 Me Me H 2-(二乙基 胺基)乙氧基氫 氯化物 4-氟基-3-(三氟甲基） 苯基 546.96 509 511 121 Me Me H 2-毗咯啶基乙氧 基 4-氟基-3-(三氟甲基） 苯基 544.94 507 509 122 Me Me H 2-六氫吡啶基乙 氧基 4-氟基-3-(三氟甲基） 苯基 558.97 521 523 121 Me Ph H Η 4-氟基-3-(三氟甲基） 苯基 457.39 456 458 124 Me H H Η 4-氟基-3-(三氟甲基） 苯基 381.29 380 382 Ph Me H Η 4-氟基-3-(三氟甲基） 苯基 457.39 456 458 碰 Ph Ph 4-甲基π/R嗦 Η 4-氟基-3-(三氟甲基） 苯基 617.61 616 618 127 Ph Ph 4-甲基派嗪 氫氯化物 Η 4-氟基-3-(三氟甲基） 苯基 654.07 616 618 127 Me Ph 4-甲基呢1康 Η 4-氟基-3-(三氟甲基） 苯基 555.54 554 556 129 Me Ph 4-甲基_ 氫氯化物 Η 4-氟基-3-(三氟甲基） 苯基 592.00 554 556 谨 Me Me Η Me 4-氟基-3-(三氟甲基） 苯基 409.35 408 410 111 Me Me 乙基派啶-4-羧酸酯 Η 4-氟基-3-(三氟甲基） 苯基 522.61 521 523 132 Me Me 第三丁基 2-胺基乙酸 酯 Η 4-氟基-3-(三氟甲基） 苯基 496.57 495 497 m Me Me 第三丁基 2-(甲基胺 基)乙酸酯 Η 4-氟基-3-(三氟甲基） 苯基 510.60 509 511 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 101 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222971 A7 B7 五、發明說明 顯市於表1至4之化合物的名稱係列於表5及6。這 些名稱係以來自Chemlnnovation Software，Inc·(聖地牙哥 ，CA)之 Chemistry 4-D Draw™ 軟體產生。 102 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1222971 A7 __ B7 表5 化合物 名稱 丄 (I，3-二甲基卩tt唑并(pyraZ〇l〇)[5,4-b]Dtt啶_5-基)#{[(4·氟苯基)胺基]羰基} 羧醯胺 2 队{[(3,4-二氯苯基)胺基]羰基}(1，3-二甲基辭I坐并(pyrazolo)[5,4_b]卩咖定-5· 基)羧醯胺 2 (I，3-二甲基吡唑并(PyraZ〇b)[5,4-b]Dtt啶-5-基)#{[(3_氯苯基)胺基礙基} 羧醯胺 4 M{[(2,4-二氯苯基)胺基]羰基}(1，3_ 二甲基吡唑并(pyraZ〇l〇)[5,4-b]Dt_-5-基)羧醯胺 (U-二甲基吡唑并(pyraz〇l〇)[5,4-b]吡啶-5-基)善{[(4-氯苯基)胺基]羰基} 羧醯胺 6 (U-二甲基吡唑并(pyrazol〇)[5,4-b]吡啶-5-基)善{[(4屬苯基)胺基]羰基} 羧醯胺 7 (1，3-二甲基吡唑并(Pyraz〇l〇)[5,4-b]DttD定-5-基)#{[(3-氰基苯基)胺基]羰基 }竣醯胺 8 (1，3-二甲基吡唑并(PyraZ〇l〇)[5,4-b]吡啶-5-基)#{[(3_溴苯基)胺基]羰基} 羧醯胺 9 (1，3-二甲基吡唑并(PyraZ〇l〇)[5,4-b][ft啶-5-基)善{[(3_氯基斗羥苯基)胺基] 鑛基}羧醯胺 1Ώ (1，3-二甲基p比D坐并(pyrazolo)[5,4-b]Dtb定-5-基)善({[3,5-雙(三氟甲基)苯基] 羰基)羧醯胺 11 (1，3-二甲基日比11坐并(PyraZ〇l〇)[5,4-b]D|；tD定-5-基)#({[4-氟基-3-(三氟甲基)苯 義]^基}羰基)羧醯胺 12 (1，3'二甲基 D 比哗并(pyrazolo)[5,4_b]Dftu定-5-基)善({[3-氟基-4_(二贏甲基)苯 _基}羰基)羧醯胺 11 (1，3-二甲基〇制坐并(pyraz〇l〇)[5,4-b]Dt喊-5-基)#({[4_硝基各(三氟甲基)苯 義]壁基}羰基)羧醯胺 14 1{[(2,3-二氯苯基)胺基]羰基}(1，3-二甲基吡唑并(pyrazolo)[5,4-b]吡D定_5_ 醯胺 1S ----- 〜{[(2,6_二氯苯基)胺_羰基}(1，3-二甲基吡唑并(pyrazolo)[5,4-b]Dttn定冬 醯胺 "，{[(2,5-二氯苯基)胺_羰基KU-二甲基吡唑并(pyrazolo)[5,4-b]吡D定冬 義避卿安 11 1---^ 土巫3,5-二氯苯基)胺基]羰基}(1，3-二甲基吡唑并(pyraz〇l〇)[5,4-b]吡啶_5_ 103 國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1222971 A7 B7 五、發明說明 化合物 名稱 基)羧醯胺 (U-二甲基咖坐并(pyrazolo)[5,4-b]吡啶-5-基)-ΑΚ{[2-氯基-5-(三氟甲基)苯 基]胺基}羰基)羧醯胺 12 (1>二甲基吡唑并(pyrazol〇)[5,4-b]吡啶-5-基)#({[4-氯基-2-(三氟甲基)苯 基]胺基}羰基)羧醯胺 20 (1，3-二甲基吡唑并(pyraZ〇l〇)[5,4-b]吡啶-5-基)#({[2-氯基-4-(三氟甲基)苯 基]胺基}羰基)羧醯胺 21 (1,3-二甲基吡唑并(pyraz〇l〇)[5,4-b]吡啶-5-基)#({[4-氯基-3-(三氟甲基)苯 基]胺基}羰基)羧醯胺 22 (1,3-二甲基吡唑并(pyrazol〇)[5,4-b]吡啶-5-基)#({[2,5-雙(三氟甲基)苯基] 胺基}羰基)羧醯胺 23 (1,3-二甲基 Dtt 嗤并(pyraz〇l〇)[5,4-b]DttD定-5-基)#({[3,4-雙(三氟甲基)苯基] 胺基}羰基)羧醯胺 24 (1,3-二甲基吡唑并(pyraZ〇lo)[5,4-b]吡啶-5-基)#{[3-碘苯基)胺基]羰基}羧 醯胺 25 2-[4-({[(1，3-二甲基毗唑并(pyraz〇l〇)[5,4-b]吡啶-5-基)羰基胺基]羰基}胺基 )-2-氯基苯氧基]乙酸 (1，3-二甲基吡唑并(pyrazol〇)[5,4-b]吡啶-5-基)#({[3-(三氟甲基)苯基]胺 基}羰基)羧醯胺 27 (1，3-二甲基吡唑并(pyraZ〇l〇)[5,4-b]毗啶-5-基)#({[4-羥基-3-(三氟甲基)苯 基]胺基}羰基)羧醯胺 28 (1,3-二甲基0比嗤并(pyrazolo)[5,4-b]D比症-5-基)#({[5-經基各(三氟甲基)苯 基]胺基}羰基)羧醯胺 22 3-({[(1,3-二甲基吡唑并(pyraz〇k))[5,4-b]吡啶-5-基瀕基胺基]羰基}胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸 2Q (1，3-二甲基吡唑并(pyrazolo)[5,4-b]吡啶-5-基)-AK{[3-(甲基乙氧基)苯基] 胺基}羰基)羧醯胺 21 (I,3-二甲基吡唑并(PyraZ〇l〇)[5,4-b]Dtt啶-5-基)#{[(3-苯氧基苯基)胺基]羰 基}羧醯胺 22 (U-二甲基吡唑并(Pyraz〇l〇)[5,4-b]吡啶-5-基)#{[(3-苯基苯基)胺基]羰基 }羧醯胺 13 4-({[(1,3-二甲基吡唑并(PyraZ〇l〇)[5,4-b]Dtt啶-5-基)羰基胺基]羰基}胺基)- 2-(甲基乙氧基)苯甲酸 Μ 乙酸2-[4_({[(1，3·二甲基吡唑并(pyraz〇l〇)[5,4-b]吡啶基)鑛基胺基]羰基 104 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： -線 1222971 A7 B7 化合物 名稱 }胺基)-2-(三氟甲基)苯氧基]乙基酯 Μ 2-[4-({[(1，3-二甲基Dt陳并(pyrazolo)[5,4-b威啶；基)羰基胺基]羰基}胺基 )-2-(三氟甲基)苯氧基]乙酸 (4_氯基-I，3-二甲基吡唑并(pyraz〇l〇)[5,4-b]吡啶_5_基)-tV-{[(3-氯苯基)胺基] 羰基}羧醯胺 17 /V-{[(3,4-二氯苯基)胺基]羰基}(4-氯基-1，3-二甲基坐并(pyrazolo)[5,4-b] 毗啶-5-基)羧醯胺 Μ (4_氯基二甲基吡唑并(pyrazolo)[5,4-b]_定-5-基)#({[4-(三氟甲基)苯 基]胺基}羰基)羧醯胺 29 (4-氯基-1,3-二甲基吡唑并(pyraZ〇lo)[5,4-b]吡啶-5-基)#{[(4-氯苯基)胺基] 羰基}羧醯胺 40 乙酸2-[4-({[(1,3-二甲基吡唑并(pyraz〇l〇)[5,4-b]_定-5-基)羰基胺基滕基 }胺基)-2-氣基苯氧基]納 41 4-({[(1，3-二甲基吡唑并(pyraZ〇lo)[5,4-b]吡啶_5-基谶基胺基]羰基}胺基)苯 甲酸 42 (1,3-二甲基吡唑并(pyraz〇l〇)[5,4-b]吡啶-5-基)善({[3-(三氟甲基)苯基]胺 基}羰基)竣醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、"J_ 線 105 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222971 A7 _____ B7 五、發明說明（fcl> 表6 化合物 名稱 42 Ν-({[4-氟基各(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)(4-羥基二甲基咖坐并 (pyraz〇l〇)[5,4-b]_定-5-基)羧醯胺 44 [4_(二甲基胺基)-1，3·二甲基 DttD坐并(pyrazolo)[5,4_b 赚 Π定-:5-基]-N-({[4-氟基·3-(三氟甲基)苯基]胺基课基)殘醯胺 45 (4-{〇(二甲基胺基)乙基]胺基}-1>二甲基吡唑并(Pyraz〇l〇)[5,4-b]口比 啶基)善({[4-氟基-3-(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)羧醯胺 4ή 氫氯化(4-{[2-(二甲基胺基）乙基]胺基}-1，3-二甲基吡唑并 (pyraz〇l〇)[5,4-b]毗啶_5_基)善({[4-氟基各(三氟甲基)苯_胺基}羰基 )羧醯胺 47 (4-{[2-(二甲基胺基)乙基]甲基胺基}-1，3-二甲基吡唑并(pyraZ〇l〇)[5,4-b]咖定基)善({[4-氟基-3-(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)竣醯胺 48 氫氯化(4-{[2-(二甲基胺基）乙基]甲基胺基}-1，3-二甲基吡唑并 (pyraz〇l〇)[5,4-b]吡啶I基)-N-({[4-氟基-3-(三氟甲基)苯基]胺基}羰基 )羧醯胺 42 (4-{[3-(二甲基胺基)丙基]胺基}-1,3-二甲基吡唑并(pyraZ〇l〇)[5,4-b]吡 啶-5-基)-N-({[4-氟基-3-(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)竣醯胺 50 氫氯化(4-{[3-(二甲基胺基）丙基]胺基}-1，3-二甲基吡唑并 (pyraZ〇l〇)[5,4-b]吡啶基)善({[4-氟基各(三氟甲基)苯基]胺基}羰基 )羧醯胺 ϋ {4_[雙(2_經基乙基)胺基]_1，3_二甲基吡唑并(pyraz〇l〇)[5,4-b]_定-5-基 }-N-({[4-氟基-3·(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)羧醯胺 52 {1，3_二甲基-4_[(2-嗎福啉-4-基乙基)胺基]卩比Π坐并(pyrazolo)[5,4-b][|t 啶_5-基}善({[4-氟基-3-(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)羧醯胺 53 {U-二甲基斗[甲基(1-甲基吡咯啶各基)胺基]吡唑并(?7^〇1〇)[5,4-b]_定_5_基}善({[4-氟基各(三氟甲基)苯基厳基}羰基)羧醯胺 Μ 氫氯化{U-二甲基_4_[甲基(1-甲基吡咯啶各基）胺基]吡唑并 (Pyraz〇l〇)[5,4-b]吡啶-5-基}县({[4-氟基各(三氟甲基)苯基]胺基}羰基 )羧醯胺 55 {4_[(4·胺基環己基)胺基]-1，3-二甲基吡唑并(pyraz〇l〇)[5,4-b]0比Π定基 }善({[4-氟基-3-(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)羧醯胺 56 氫氯化{4_[(4_胺基環己基厳基]-1，3-二甲基吡唑并(pyraz〇l〇)[5,4-b]毗 啶-5-基}善({[4-氟基各(三氟甲基)苯®胺基}羰基)殘醯胺 106 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222971 A7 B7 五、發明說明（ί^ ) 57 {1，3-二甲基_4_[(全氫吡咯嗪(perhydropyrrolizin)-7a-基甲基)胺基]吡 唑幷(PyraZ〇l〇)[5,4-b]吡啶-5-基}-1({|>氟基各(三氟甲基)苯基]胺基} 羰基)羧醯胺 58 氫氯化{1,3_二甲基·4·[(全氫吡咯嗪(perhydropyrrolizin)-7a-基甲基)胺 基]吡唑并(pyrazolo)[5,4-b]吡啶_5-基}-N-({[4-氟基各(三氟甲基)苯基 1胺基}鑛基)殘醯胺 52 {1，3-二甲基_4-[(2-全氫吡咯嗪(perhydropyirolizin)-7a-基乙基)胺基]吡 唑并(Pyraz〇lo)[5,4-b]吡啶-5-基}-N-({[4-氟基-3-(三氟甲基)苯基]胺基} 羰基)羧醯胺 6Q 氫氯化{I，3-二甲基冰[(2_全氫吡咯嗪基乙基） 胺基]吡唑并(pyrazolo)[5,4-b]DttD定_5_基}-Ν-({[4-氟基；(三氟甲基)苯 基]胺基}鑛基)竣醯胺 a {1，3-二甲基-4-[节基胺基]吡唑并(pyraz〇l〇)[5,4-b]Dtt啶_5-基}-Ν-({[4- 氟基各(三氟甲基)苯基]胺基}鑛基)竣醯胺 62 {4-[3-(二甲基胺基)Dtt咯啶基]-U-二甲基tt唑并(pyrazolo)[5,4七胤啶-5-基}1({[4-氟基-3-(三氟甲基)苯基]胺基}羯基)羧醯胺 ——--- 62 氫氯化{4-[3-(二甲基胺基赚咯啶基Η >二甲基_坐并(Ρ>^ζο1ο)[5,4-b]_定-5-$}-Ν-({[4-氟基-3-(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)殘酸胺， 64 (1，3-二甲基-4-六氫吡啶基吡唑并(pyrazolo)[5,4_b]卩比啶基)-N-({[4- 氟基各(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)殘醯胺 άί (1，3-二甲基斗嗎福啉-4-基吡唑并(pyrazolo)[5,4-b]Dtt啶 基)-N-({[4-氟基-3-(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)羧醯胺 _ 6ύ (1，3-二甲基斗六氫DIMT基吡唑并(?—2〇1〇)[5,4七]_定基)-N-({[4_ 氟基-3-(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)羧醯胺__ a 氫氯化(1,3-二甲基冰六氫卩tt啡基吡唑并(Ρπζο1ο)[5,4^]吡啶基)_ Ν-({[4-氟基·3_(三氟甲基)苯基破基}羰基)羧醯胺 缒 氫氯化[1，3-二甲基-4_(4-甲基六氫Dtt啡基)吡唑并(Ρπ·1ο)[5,4七]吡啶 -5-基]善{[(3-氯苯基)胺基滕基丨羧醯胺 ω. 氫氯化[U-二甲基-4-(4-甲基六氫Dtt啡基)Dte坐并(py^z〇i〇)[5,4-b]〇tt啶 -5雀]-N-{[(3-溴苯基)胺基]羰基丨羧醯胺 2Q [1，3-二甲基-4-(4-甲基六氫卩比啡基)D比唑并(P—〇)[5,4_b]Dtt啶_5_基]-N-{[(4-氯苯基)胺基]羰基}羧醯胺 _ 21 則[(3,4-二氯苯基)胺基]羰基}[1，3-二甲基-4-(4_甲基六氫[ft啡基)ttt哗 并(pyrazolo)[5,4-b]_定-5-基]羧醯胺 72 [1，3-二甲基-4-(4-甲基六氫地啡基)D比唑并(Ρπζο1ο)[5,4^_啶基]- 107 ---------=—丄撕撕女掩淮⑺Δ λ 故，9Q7 A怒） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· .線- 過 度 尺 張 纸 - 4 ) 丄 \ r / 0 N 1 \ 卞 1222971 A7 Β7 五、發明說明（/Ά) Ν-({[3-(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)羧醯胺 72 氫氯化3-二甲基-4-(4-甲基六氫卩比啡基)D比唑并(pyraz〇b)[5,4-b·症-5-基]善({[3-(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)竣醯胺 74 氫氯化[1，3-二甲基-4_(4-甲基六氫卩比啡基观唑并(pyrazdo)[5,4-b]D比啶 -5-基]善({[3-(甲基乙基)苯基]胺基}羰基)羧醯胺 ΊΛ 氫氯化[U二甲基斗(4-甲基六氫卩比啡基)Dtt唑并(pyrazolo)[5,4-b]吡啶 -5-基]善({[3-(甲基乙氧基)苯基]胺基}羰基)羧醯胺 ΊΛ 4-[({[1，3-二甲基斗(4-甲基六氫卩比啡基)〇比唑并(pyraz〇l〇)[5,4-b]吡H定-5- 基]羰基胺基}羰基)胺基]-2-(甲基乙氧基)苯甲酸 21 氫氯化[1，3-二甲基斗(4-甲基六氫Dtt啡基)吡唑并(pyraZ〇lo)[5,4-b]吡啶 -5-_-N-({[3-(三氟甲氧基)苯_胺基}羰基)羧醯胺， 78 [1,3-二甲基斗(4-甲基六氫卩比啡基)吡唑并(Pyraz〇l〇)[5,4-b]吡啶-5-基]-Ν-{[(3-(1，3-噻Π坐-2-基)苯基)胺基]羰基}羧醯胺 79 氣氯化[1，3_—甲基_4_(4-甲基/、氫ttt啡基观11坐并(PFaz〇l〇)[5,4-b]咖疋 基]-Ν-{[(3-(1，3_噻唑1基)苯基)胺基]羰基}羧醯胺 80 [1，3_ 甲基-4·(4-甲基/、‘氣0比啡基)0比吨并(pyrazolo)[5,4-b] D 比 ¢£-5-基]-N-{[(3-苯基苯基)胺基]羰基}羧醯胺 Μ 氫氯化[1，3-二甲基-4-(4-甲基六氫Dtt啡基)Dtt11坐并(pyrazolo)[5,4-b施D定 各基]-Ν-{[(3-苯基苯_胺基]碳基}羧醯胺 S2 [1,3-二甲基-4-(4-甲基六氫吡啡基)卩比唑并(pyrazolo)[5,4-b]吡啶-5-基]-N-{[(3-苯氧基苯基)胺基]羰基}羧醯胺 S2 氫氯化[1，3_二甲基斗(4-甲基六氫卩比啡基)卩比嗤并(pyraz〇l〇)[5,4-b]吡啶 -5-基]-N-({[4-甲基各(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)羧醯胺 Μ [1，3-二甲基-4-(4-甲基六氫卩比啡基)吡唑并(pyraZ〇l〇)[5,4-b]吡啶-5-基]-N-({[4-氟基-3-(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)羧醯胺 85 氣氣化[1，3-一甲基-4-(4_甲基/、氣D比啡基观11 坐并(Py^zol〇)[5,4-b]Dtt口疋 -5-基]-N-({[4-氟基-3-(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)羧醯胺 Μ [I，3-二甲基斗(4_甲基六氫卩比啡基)吡唑并(pyraz〇lo)[5,4-b]吡啶-5-基]-N-({[3-氟基-4-(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)羧醯胺 S7 [1，3_二甲基-4-(4_甲基六氫姐啡基)[!比唑并(pyrazolo)[5,4-b]DttD定-5-基]-N-({[4-經基-3-(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)殘醯胺 Μ 氫氯化[1，3-二甲基-4-(4·甲基六氫D比啡基)(ft唑并(pyraz〇l〇)[5,4-b]吡啶 -5-基]善({[4-經基-3-(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)羧醯胺 S9 [1，3_ 二甲基-4_(4-甲基六氫 Dtt 啡基)(％^1 坐并(pyrazolo)[5,4-b]Dtt 卩定-5-基]-N-({[3-羥基-5-(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)羧醯胺 108 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂-_ -線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 9Q 氫氯化[1，3-二甲基斗(4-甲基六氫卩比啡基威唑并(py1^010)^，4-1^比啶 -5-基]-N-({[3_經基-5-(二氟甲基)苯基]胺基}羰基)殘醯胺 氫氯化[1，3_二甲基-4-(4-甲基六氫卩比啡基),坐并(py^010)!；5,4-13]吡啶 -5-基]養({[3,5-雙(三氟甲基)苯基1胺基丨羰基)羧醯胺 92 氫氯化甲基乙基5-[({[1，3-二甲基斗(4-甲基六氫毗明1基)吡唑并 (Pyrazol〇)[5,4-b]DttD定-5-基滕基胺基}羰基)胺基]-2-氯基苯甲酸酯 92 氫氯化[1，3-二甲基斗(4_甲基六氫卩比啡基)卩比唑并(?仰2〇1〇)[5,4七]卩比啶 -5-基]-N-({[3-(苯基羰基)苯基]胺基丨羰基)羧醯胺 94 [1,3-二甲基冰(4-甲基六氫Dtt明=基威唑并(?>^〇1〇)[5,4七威啶-5-基]_ N-({[3-氯基-4-(嗎福啉-4-基羰基)苯基]胺基}羰基)殘醯胺 91 氫氯化[1，3-二甲基-4-(4-甲基六氫卩比明1基)卩比唑并(?>^〇1〇)[5,4七繼啶 -5-基]養({[4-氯基-3-(嗎福啉-4-某羰基)苯基]胺基}羰基)羧醯胺 96 [1,3-二甲基-4_(4_甲基六氫〇比啡基)Oft唑并(ΡΥ^ζο1ο)[5,44]吡啶_5_基]_ Ν-[({4-氯基各[(4-甲基六氫〇比啡基)羰基]苯基}胺基)羰基]羧醯胺 97 [1，3-二甲基-4-(4-甲基六氫眼啡基)吡唑并(pyraz〇l〇)[5,4-b]_定-5-基]-N-「({3-氯基斗[(4-甲基六氫〇比啡基)羰基]苯基}胺基)羰基]羧醯胺 巡 [4-(4,4-二甲基六氫 Dtt啡基)-1，3-二甲基吡唑并(py^〇l〇)[5,4-b]Dtt 卩定 基]-N-({[4-氟基-3-(三氟甲基)苯基1胺基}羰基)羧醯胺，碘化物 92 [4-(4-乙基六氫 Dtt 啡基 H，3-二甲基吡唑并(pyrazolo)[5,4-b]DttD定-5_基]~ N-({[4-氟基各(三氟甲基)苯基]胺基}鑛基)竣醯胺 100 氫氯化[4_(4_乙基六氫卩比啡基)-U-二甲基吡唑并(PY^〇l〇)[5,4-b]卩ttn定 -5-基]-N-({[4_氟基-3-(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)羧醯胺 1Q1 N-({[4-氟基各(三氟甲基)苯基厳基}羰基){4-[4_(2_羥基乙基)六氫吡 啡基]-1,3-一甲基吡唑并(pyrazolo)[5,4-b]吡啶-5-基}羧醯胺 102 氫氯化N-({[4-氟基各(三氟甲基)苯基]胺基}羰基){4-[4-(2-經基乙基） 六氫Dtli井基H,3-二甲基吡唑并(pyrazolo)[5,4-b]吡啶-5-基}羧醯胺 T03 [1，3-二甲基·4_(4_苯基六氫[1比明1基)D比唑并(?抑2〇1〇)[5,4七]吡啶冬基]-Ν-({[4雀基-3-(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)殘醯胺 104 {1,3-二甲基-4-[4-苄基六氫日比啡基赚唑并(?仰2〇1〇)[5,4七_啶-5-基}-N-( {[4-氟基-H三氟甲基)苯基]胺基}羰基)竣酿胺 105 氫氯化{1，3·二甲基胃4-[4-苄基六氫Dtt啡基]Dtt哩并(pyrazolo)[5,4-b]|]比啶 -5-基}1({[4-氟基；(三氟甲基)苯基]胺基}鑛基)羧醯胺 106 4-胺基-1-{5·[Ν-({[4-氟基-3-(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)胺甲醯基]_ 1，3-二甲基卩比11坐并(pyrazolo)[5,4-b]卩比D定冬基}氯化D比D定(pyridinium chloride) 109 1222971 A7 ___ B7 五、發明說明（/<) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1222971 A7 B7 五、發明說明（/4) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
107 [1，3-二甲基-4-(4-甲基(1，4·二吖全氫伊平基(diazaperhydroepinyl)))吡唑 并(pyrazolo)[5,4_b施陡-5-基]具({[4_赢基各(二氣甲基)苯基]胺基}羰 基)羧醯胺 ._ 108 氫氯化[1,3-二甲基_4-(4-甲基（Μ-二吖全氫伊平基 (diazaperhydroepinyl)))[]比日坐并(pyrazolo)[5,4_b] Dtll11 疋冬基]-Ν-({[‘氟 基各(三氟甲基)苯_胺基满基)殘酸胺 109 Ν-({[4-氟基各(三氟甲基)苯基]胺基}碳基Η6-經基-1，3-二甲基吡唑并 (pyrazolo)[5,4-b]_J定 j 基)殘醯胺 110 [1，3-二甲基-6-(甲基乙氧基)毗唑并(pyrazolo)[5,4-b]DttD定-5-基]-N-({[4- 氟基各(三氟甲基)苯基]胺基课基)羧醯胺 111 [U-二甲基各(苯基甲氧基)Dft唑并(Ρ>^ζο1ο)[5,4·^]吡啶基]善({[本 氟基各(三氟甲基)苯基1胺基丨羰基)羧醯胺 112 Ν-( {[4_氟基各(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)-(6_甲氧基-1，3二甲基吡唑 并(pyrazolo)[5,4_b]吡啶-5-基)竣醯胺 113 (1，3_二甲基各嗎福啉-4-基卩比唑并(py^z〇1〇)[5,4_b]ttK-5-基)善({[4-氟基-3-(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)羧醯胺 114 [6-(二甲基胺基)-1，3-二甲基〇比嗤并(?仰2〇1〇)[5,4七麻啶-5-基]-Ν·({[4-氟基-3-(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)羧醯胺 Π5 氫氯化[1，3-二甲基-6-(4-甲基六氫卩tfc啡基)卩比唑并(Ρ>^ζο1ο)[5,4^]毗啶 :基]-Ν-({[4-氟基各(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)羧_安 116 氫氯化(6-{[2-(二甲基胺基）乙基]甲基胺基}-U-二甲基吡唑并 (pyrazolo)[5,4-b][|(iII定基)具({[冬氟基各(三氟甲基)苯基]胺基}鑛基 )羧醯胺 117 氫氯化M2_(二甲基胺基)乙氧基H，3·二甲基吡唑并(Ρ3^ζο1ο)[5,4, 毗啶-5_基}善({[4-氟基-3-ί三氟甲基)苯基]胺基}羰基)羧醯胺 118 氫氯化{6-[2-(二甲基胺基)-異丙氧基]-1，3_二甲基吡唑并 (pyrazolo)[5,4-b][|[;[;tI定-5_基}具({[4·氟基-Η三氟甲基)苯基服基湛基 )羧醯胺 119 氫氯化{6-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-1,3-二甲基吡唑并(pyrazolo)[5,4-b] _定-5_基}善({[4-氟基-3-(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)羧醯胺 120 氫氯化M2_(二乙基胺基)乙氧基H，3-二甲基吡唑并(Ρ—ζο1ο)[5,4^] 口比H定各基}-Ν-({[4-氟基-3_(二氟甲基)苯_胺基}羰基)羧醯胺 121 氫氯化[1,3_二甲基各(2_吡咯啶基乙氧基威唑并(?^泣〇1〇)[5,4七胤啶 基]善({[4-氟基冬(二氟甲基)¾某破基}鑛基)竣醯胺 122 氫氯化[1,3_二甲基-6·(2-六氫卩比卩定基乙氧基)卩比卩坐并(pyrazolo)[5,4-b]tt 110 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 1222971 A7 B7 五、發明說明（ί 啶-5_基]-N-({[4_氟基_3_(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)竣醯胺 123 N-({[4_氟基各(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)-(1_甲基各苯基吡唑并 (pyrazolo)[5,4-b]D[tD定-5-基)竣驢胺 124 N-({[4·氟基-H三氟甲基）苯基]胺基}羰基)-(i-甲基吡唑并 (pyrazolo) [ 5，4-b]卩比卩定-5 -基)竣醯胺 一 121 ，({[4-氟基各(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)-(3_甲基小苯基吡唑并 (pyrazolo) [ 5，4七]定-5 -基)竣醯胺 126 N-({[4-氟基各(三氟甲基)苯基]胺基}羰基H4_(4-甲基六氫吡啡基)_ 1,3-二苯基,坐并(pyrazolo)[5,4-b]_定-5-某 1 錄醯胳 127 氫氯化N-( {[4_氟基-M三氟甲基)苯基服基}羰基H4-(4-甲基六氫吡 畊基)-1，3-二苯基1¾唑并(pyrazolo)[5,4-b]毗啶-5-甚1羧醯胺 128 N-({[4-氟基各(三氟甲基)苯基]胺基}羰基H1-甲基-4-(4_甲基六氫吡 畊基)各苯基毗唑并(pyraZ〇lo)[5,4-b]毗啶-5-基機醯胺 _ 129 氫氯化N-({[4-氟基三氟甲基)苯基]胺基}羰基)-〇甲基-K4-甲基 六氫卩tt啡基)各苯基ttt唑并(pyrazolo)[5,4-b]毗啶-5-某1羧醯胺 130 N-({[4-氟基-3-(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)-(l，3,6-三甲基吡11 坐并 (pyrazol。) [ 5，4-b] DttD定-5 -基)竣醯胺 111 乙基二甲基-5-[N-({[3-(甲基乙氧基)苯基]胺基}羰基)胺甲醯 基]-吡唑并(pyrazolo)[5,4-b]_定斗基丨哌啶-4-羧酸酷 132 乙酸2·({1，3-二甲基-5-[N-({[3-(甲基乙氧基)苯基]胺基靡基)_胺甲醯 基]吡唑并(pyrazolo)[5,4-b]吡啶斗基}胺基)第二丁某酯羧醯胺 133 乙酸2-({1，3-二甲基-5-[N-({[3-(甲基乙氧基)苯基]胺基}羰基)_胺甲酸 基]吡唑并(pyrazdo)[5,4-b]吡啶斗基}甲基胺某傭二丁基酯 ___一 124 N-({[4-氟基-3-(三氟甲基)苯基]胺基}羰基H3-甲基-H4·甲基六氫口比 畊基)異腭唑并[5,4-b]吡啶-5-基]羧醯胺 -- 135 氫氯化N-({[4-氟基-3·(三氟甲基)苯基]胺基}羰基H3-甲基-4-(4_甲基 六氫卩fct啡基)異腭唑并[5,4-b]吡啶-5-基1羧醯胺 136 [4 - (二甲基胺基)-3-甲基異腭唑并[5,4_b]吡啶-5-基]-N-({[4_氟基各(二 氟甲基)苯基]胺基}羰基)羧醯胺 _一 137 (4-{[2-(二甲基胺基)乙基]甲基胺基}各甲基異腭唑并[5,4七赚啶基 )-N-({[4-氟基-3-(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)羧_安 138 氫氯化(4-{[2-(二甲基胺基)乙基]甲基胺基}各甲基異腭唑并[5,4七]吡 啶-5-基:)-Ν-( {[4-氟基各(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)殘醯胺 119 Ν-({[4-氟基-3-(三氟甲基)苯基]胺基}羰基>(3-甲基嗎福咐4基異 腭唑并[5,4-b]吡啶-5-基)羧醯胺 Ill (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： -線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） !22297i A7
140 (6-{[2-(二甲基胺基)乙基]甲基胺基H，3-二甲基吡唑并(py^z〇i〇)[5,4-b]_定-5-基)-N-({[3-(甲基乙氧基)苯基厳基}羰基)羧醯胺 141 (1，3-二甲基吡唑并(pyrazolo)[5,4-b]吡啶-5-基)-N-({[3-氯基-4-(嗎福咐-4-基羰基)苯基]胺基}羰基)羧醯胺 142 (1，3-二甲基吡唑并(pyraZ〇lo)[5,4-b]吡啶-5-基)-N-[({3-氯基-4-[(4-甲基 六氫Dtt啡基)羰基]苯基}胺基)羰基]羧醯胺 實施例16 :經MCP-1-誘發之趨化性的抑制 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •線- 一具有5μηι-孔徑，經PVP-塗覆之聚碳酸酯濾膜 (Neufo Probe Inc·，Cabin John，MD)之一96-并微趨化性室 (microchemotaxis chamber)被使用於測試。化合物係被製備 成10mM於DMSO之母液。THP-1細胞(2xl06細胞/毫升) 係在 37°C 下以包含 0.1% F127(Molecular Probe，Eugene， OR)之5μΜ Calcein AM標記30分鐘，且然後在室溫下以 化合物預處理另外之30分鐘。下室被裝入包含12·5ηΜ hMCP-1之培養基。該濾膜被置於下室上，接著是矽墊片 及上室。該經預處理之THP-1細胞(每井4xl05細胞/50pL 之RPMI1640培養基)被加至上層且於5%C02，37QC下培 養2小時。以螢光板讀出器（fluorescent plate reader)(LJL BioSystems，Sunnyvale，CA)測定移動的細胞。表7顯示 數個本發明化合物之IC5〇値(相對於控制組，抑制50%細胞 移動之化合物濃度）。 112 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222971 A7 B7 五、發明說明（/夕） 表7 :經選擇之化合物於經MCP-1誘發之趨化性效果 化合物 IC5〇 (μΜ) 2 0.8 S 8.1 m 2.0 11 12.5 m 10.1 Ul 12.7 3.0 ΜΆΜ 17 ：經锍基乙酸鹽-誘發之炎症模式 3%Brewe:r氏锍基乙酸鹽肉湯（Difco，Detroit，MI)被 注射至ICR雄鼠之腹膜腔內，接著皮下施予測試化合物。 該相同劑量之化合物在該肉湯注射後立即及3小時後再施 予一次。在72小時後，於腹膜腔內之總誘出細胞數及 M0MA2-陽性細胞數係使用EPICS XL Beckman Coulter分 析。該結果係顯示於表8中。 表8.a :化合物JJL於經锍基乙酸鹽-誘發之炎症模式中之效果 化合物 劑量 (毫克/公斤） 總細胞(xl〇6) MOMA2-陽性細胞 (χίο6) 未治療 2.1 士 0.3** 1.2 士 0_2** _ 控制組 24.4 士 1.1 18.5 ±0.9 Π 5 19.7 士 1.6 14.3 士 1.2* 抗-MCP-1抗體 1 12.3 土 1.8** 8.8 土 1.2** 113 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 言 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1222971 A7 B7 五、發明說明（Ip) ad抗-MCP-l抗體係被腹膜內注射。來自控制組之顯著 差異= *P<0.05，**P<0.01 (ANOVA)。 實施例18 :經酼某乙酸鹽-誘發之炎症樽式 3%Brewer氏蔬基乙酸鹽肉湯（Difco，Detroit，ΜΙ)被 注射至ICR雄鼠之腹膜腔內，接著皮下施予測試化合物。 該相同劑量之化合物在該肉湯注射後立即及3小時後再施 予一次。在72小時後，於腹膜腔內之總誘出細胞數及 M0MA2-陽性細胞數係使用EPICS XL Beckman Coulter分 析。該結果係顯示於表9中。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
表9.&化合物於經锍基乙酸鹽-誘發之炎症模式中之效果 化合物 劑量 (毫克/公斤） 總細胞(χίο6) ΜΟΜΑ2-陽性細胞 (χίο6) 未治療 1.9±0.2** 0·9±0·1** 控制組 9.6土0.7 7.8±0·6 142 10 7.5±1.2 5.5 土 0·4 140 10 7·3±1·1 5.2±0·6* 1M 10 4.2±1·1* 3·0±0·8** 97 2 6·4±0·6 4.1±0.3** 訂· -線 a來自控制組之顯著差異：*P<0.05，**P<0.01(最小顯著差 異方法）。 實施例ϋ :經抗-Thy-l抗體-誘發之腎炎模式 本發明化合物之功效亦於腎炎之動物模式中評估。此 模式非常接近地類似於人類血管系膜增生腎絲球腎炎中所 114 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222971 A7 ____B7____ 五、發明說明（Mb 發現之情況。 抗-Thy-1腎炎係經由靜脈內注射抗-Thy_丨_抗體至雄 Wistar鼠中而誘發。.測試化合物係於抗抗體治療前 2小時，治療後立即，及治療後5小時皮下施用，且然後 接著2天每天兩次施予。抗-MCP-1抗體系每天一次腹膜內 注射進行3天。在抗-Thy-Ι抗體治療七天後，將鼠殺死。 將腎臟以於PBS中之10%甲醛灌流，手術移除，及浸於 10%甲醛中。該腎臟然後於液態氮中，在於3〇%蔗糖浸漬 過夜後被包埋於石蠟中以用於小球組織病理學或被包埋於 OCT 化合物中（Miles Inc.，Elkhart，IN)。以鼠之抗-鼠 ED-1單株抗體進行免疫組織化學染色。簡言之，5μτη腎切片 被製備且以0.3%過氧化氫阻斷內生性過氧化物酶。該等切 片然後以Protein Block(DAKO，日本）阻斷及以抗-ED-1抗 體染色45分鐘。該ED-1抗原可經由經過氧化氫酶-標記之 抗-鼠IgG及二胺基聯苯胺使其可見。尿蛋白的含量係以 DC蛋白質分析套組（Bio-Rad，Hercules，CA)測定。代表 性測試化合物於尿蛋白排泄量及ED-1陽性細胞浸潤至腎 小球上之效果係顯示於表10中。 115 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1222971 A7 B7 五、發明說明（pq 表l〇a :化合物UL於經抗-Thy-ι抗體誘發之腎炎上之效果 化合物 ^ ^ /j n Jy u 劑量 (毫克/公斤） 尿蛋白(毫克/天） ED-1陽性細胞/ 腎小球(平均値±SE) 未治療 - 20.5 土 3.4** 0·2 士 0.1 控制組 - 277.8 土 24.2 7·8 土 1.1 ϋ 0.1 182.2 士 28.0 5.3 土 0.7 11 2 117.4 土 26.3 2·3 土 0.6** 抗-MCP-1抗體 1 137.2 ±57.4** 6.2 土 0.9 &來自控制組之顯著差異：**P<0.01 (ANOVA)。 實施例_20_ =阿樸脂蛋白E-缺乏之鼠模式 阿樸脂蛋白E (阿樸E(apoE))係爲數種血漿脂蛋白之 成分，包括乳糜微粒，VLDL，及HDL。這些脂蛋白粒子 之經受體-調解之分解代謝係透過阿樸E與LDL受體 (LDLR)或與LDLR-相關蛋白質(LRP)之交互作用而被調解 。阿樸E-缺乏鼠顯示血膽固醇過多及發展類似於那些於人 類中所見者之複雜的粥瘤性病灶。本發明化合物之功效亦 使用此動物模式評估。 雄性，4週大之阿樸E-缺乏鼠被餵養高脂肪飮食（15% 脂肪，1.25%膽固醇）。該測試化合物被作爲食物混合物施 予8週。在12週大時，該鼠被禁食4小時且然後在乙醚麻 醉下被殺死。在肝素之存在下收集血液，且該心臟在原位 以PBS(PH 7.4)，接著以4%三聚甲醛灌流5分鐘。 爲測定橫切面病灶面積，該心臟係被包埋於OCT化合 物中及使用冷凍切片機以10 μιη切片。該等切片係以油溶 116 才、紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 言 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1222971 A7 B7 五、發明說明πΓ〗） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 紅〇染色。該主動脈瓣膜之每一切片係藉由直接自連接於 光學顯微鏡上之RGB攝影機捕捉影像以評估油溶紅0染 色；影像分析係以IPAP-WIN軟體（Sumika Tekuno ’日本) 進行。每一隻動物撿測五片切片，且計算病灶面積之總和 及以總橫切面壁面積之百分比表示。總膽固醇係以初漿分 析套組(Determiner assay kit)(Kyowa medex，日本)測定。 代表性測試化合物於此動脈粥樣硬化症之動物模式的 之效果係顯示於表11中。 表lla :化合物於動脈粥樣硬化症之阿樸E-缺乏鼠模式 中的效果 化合物 劑量 (毫克/公斤） %動脈粥樣硬化病灶 (平均値土 SD) 控制組 25.08 土 6.93 II 10 18.72 士 5.27* -線‘ '來自控制組之顯著差異：*Ρ<0·05 (t-試驗）。 化合物1L_減少動脈粥樣硬化病灶面積之百分比且此減 少係爲統計學上顯著。在控制組與經測試化合物處理組間 之血漿之總膽固醇含量及體重並無顯著差異（數據未顯示) 〇 ΜΜΆ21 ：經MCP-i-誘發之趨化性的抑制 一具有5μιη-孔徑，經PVP-塗覆之聚碳酸酯濾膜之48-井微趨化性室(Neuro Probe Inc.，Cabin John，MD)被使用 於測試。化合物係被製備成於DMSO中之10 mM母液。 該 THP-1 細胞係以補充 〇.5%BSA 及 25 mM HEPES，pH7.4 117 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1222971 A7 五、發明說明（丨丨ΐ 之RPMI 1640培養基洗滌，且以於相同培養基中4xl〇6細 胞/毫升之密度懸浮。將150 pL之整份此懸浮液以相等體 積之測試化合物溶液處理且該混合物在37°C下培養15分 鐘。該下室係裝入於培養基中之26微升2.5 nM之hMCP-l(PeproTech)溶液。該濾膜係被置於下室上，接著是矽橡 膠墊片及上室。50微升整份之包含測試化合物之ΤΗΡ-1細 胞懸浮液被加至上層且該組合於5%C02，37°C下培養2小 時。該室然後被拆開且仍然在濾紙之表層上的細胞係以橡 膠刮刀刮去。該濾紙以甲醇固定，以Diff-Quik溶液染色 ，及放置於載玻片上。該等已移動穿過濾紙至下層的細胞 係然後藉由光學顯微觀察計算。表12顯示數個本發明化合 物之IC5〇値(相對於控制組，抑制50%細胞移動之化合物濃 度）。 118 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1222971 A7 B7 五、發明說明（⑺）表12 :經選擇之化合物於經MCP-1-誘發之趨化性的功效 化合物 IC5〇 (μΜ) 化合物 IC5〇 (μΜ) 化合物 IC5〇 (μΜ) 化合物 IC5〇 (μΜ) 43 7.7 64 2 77 0.7 92 2.1 44 8.2 65 10 78 0.9 94 1.2 46 2 67 1.8 79 3 95 1.9 48 2 68 4 80 4 97 1.1 50 10 69 4 81 4 100 0.38 51 1.6 70 4 83 4 102 2 54 0.4 71 4 85 0.09 103 2 56 0.4 72 3.6 87 4 105 2 58 10 73 1.7 88 4 106 0.4 60 1.2 74 4 89 4 108 2 61 20 75 0.7 90 4 63 1.2 76 4 91 3 119 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •線 1222971 A7 B7 五、發明說明（！丨i) 實施例22 ：於鼠中之佐劑誘發性關節炎模式 •---------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 佐劑誘發性關節炎係如下於雄性Lewis鼠中誘發。完 整佛洛德氏佐劑(CFA)係與PBS混合且將0.1毫升之生成 乳劑皮下注射至右後掌之足墊（天數=0)。在0天口服該測 試化合物且然後一天一次進行26天。掌腫脹係藉由足墊增 加的厚度來測量。表13顯示相對於第〇天之掌厚度，以腫 膜百分比表不之於足塾水腫中之變化。 表13.化合物於佐劑誘發性關節炎模式中之效果 化合物 劑量 (毫克/公斤) 腫脹百分比 在免疫作用後之天數 11 14 17 21 22 26 未治療 - 8 12 9 12 10 8 控制組 - 38 46 45 48 42 40 85 10 39 40 34 30 26 27 mm 23 ：於鼠中經膠原-誘發之關節炎 -線 經膠原-誘發之關節炎係以如下於雌性Lewis鼠中誘發 。該鼠係以牛膠原第II型(在第0天3.3毫克/公斤及在第7 天1.67毫克/公斤)及完整佛洛德氏佐劑(CFA)之乳劑在第〇 天於尾巴之基部皮下注射及額外地在第7天使其免疫。該 測試化合物係在第0天腹膜內注射且然後一天一次進行18 天或在第0天口服(胺基甲基葉酸）且然後一週三次直到第 18天。使用血管充盈度計藉由腿部之增加體積測量掌腫脹 。表Η顯示相對於第〇天之腿部體積，以腫脹百分比表示 之於腫脹中之變化。 120 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222971
五、發明說明（μ》 表I4·化合物於經膠原-誘發之關節炎模式中之效果 化合物 劑量 (毫克/公斤） 第18天之腫脹百分比 未治療 - 16.2±2.8 控制組 - 39.4±11.7 141 10 12·3±1·5* 胺基甲基葉酸 1 8.9±1·2* 來自控制組之顯著差異·· *Ρ<0.05，**Ρ<0.01(最小顯著差 異方法）。 XML24 :於鼠中經膠原-誘發之關節炎 經膠原-誘發之關節炎係以如下於雌性Lewis鼠中誘發 。該鼠係以牛膠原第II型(在第0天3.3毫克/公斤及在第7 天1.67毫克/公斤)及完整佛洛德氏佐劑(CFA)之乳劑在第0 天於尾巴之基部皮下注射及額外地在第7天使其免疫。該 測試化合物係在第0天口服且然後一天兩次進行21天或一 週三次直到21天爲止，在另一組中自第13天至21天口服 施予。使用血管充盈度計藉由腿部之增加體積測量掌腫脹 。表15顯示相對於第0天之腿部體積，以腫脹百分比表示 之於腫脹中之變化。 121 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1222971 A7 __B7 五、發明說明（[(Μ 表15.化合物於經ΐ 翏原-誘發之關節炎模式中之效果 化合物 劑量 (毫克/公斤） 第14天之腫脹百分比 第21天之腫脹百分比 未治療 — 8·1±1.0** 6.7±1.2** 控制組 — 28·8±6·1 77.7土4.8 142 10 12.8±3.6* 61·2±9.1* 140 2 14.2 士 3.3* 49.2 ±14.1* 140 10 7.5±1·0** 28.0±6.4** 胺基甲基葉酸 1 - 0·4±1.1** -0.7±1.0** 140 (第13-天） 10 10·1±1.6** 73·5±6.3 a來自控制組之顯著差異：*Ρ<0·05，**Ρ<0·01(最小顯著差 異方法）。 胺基甲基葉酸係被使用作爲正控制組。 實施例25 ：於鼠中之再狹窄模式 MCP-1掊抗劑於鼠頸動脈對氣球導管損傷反應之效果 〇 雄牲，8週大之Sprague-Dawley鼠以戊基巴比妥鈉（50 毫克/公斤，腹膜內注射）麻醉。該左一般頸動脈之內皮藉 由3次插入氣脹的2F Fogarty栓子切除術導管剝露。測試 化合物在氣球損傷前被以食物混合物施予7天及在損傷後 持續14天。在損傷兩星期後，在乙醚麻醉下殺死鼠。該頸 動脈被移除且以10%中性緩衝福馬林固定24小時。爲測定 橫切面病灶面積，該頸動脈係被包埋於石蠟中且切片爲 _ 122 _ 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） " " (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1222971 A7 B7 五、發明說明) \ 4〜6μπι。每一個動脈之四個橫切片係以elastlc van Gieson 染色。血管內膜及內側面積係藉由電腦爲基礎之影像分析 系統(IPAP-WIN，Sumica techos)測量。血淸 MCP-1 體積係 以鼠 MCP-1 ELISA 套組測定（Cosmo bio)。 表在氣球損傷14天後鼠頸動脈之血管內膜及內側面稽 劑量(毫克/公斤） η 血管內膜/內側比(％) 控制組 —- 10 1.096 ± 0.067 11 6 7 0.830 ± 0.072* 數據顯示爲平均値土 SE。*，*** :個別地來自控制組 之顯著差異ρ<0·05及ρ<〇.〇〇1。 MMM…26 :經抗-Thy-l抗體誘發之腎炎模式 抗-Thy-Ι腎炎係藉由靜脈內注射抗_Thy-l-抗體至雄性 Wistai*鼠而誘發。測試化合物係於抗-Thy-1抗體治療前2 小時，治療後立即，及治療後5小時經口施用，且然後接 著2天每天兩次施予。在抗-Thy-Ι抗體治療七天後，將鼠 才受死。尿蛋白的3里係以DC蛋白質分析套組（Bio-Rad， Hercules，CA)測定。代表性測試化合物於尿蛋白排泄量之 效果係顯示於表Π中。 言 么VV (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
表17.a化合物於經抗-Thy-1抗體誘發之腎炎中之效果 化合物 劑量(毫克/公斤） 尿蛋白(毫克/毫克脫水肌胺酸) 未治療 4.6 土 1.1** 控制組 36,0土 9.2 S5 0 〇 1 33.4土 5.1 1 32.4土 5·9 Si 10 23·5土 7.2 ---------- ..... 123 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222971 A7 _____B7_ 五、發明說明（I h/) ΜΜΜ 27 ： 口服醫藥組成物-固體劑量調配物 用於口服施用之醫藥組成物可藉由混合下列而製備： %w/w 本發明化合物 10.0 硬脂酸鎂 0.5 澱粉 2.0 HPM纖維素 1.0 微晶纖維素 86.5 該混合物可被壓縮成錠劑， 或塡充入硬明膠膠囊。該 錠劑可藉由施用薄膜形成劑(例如，ΗΡΜ纖維素），顏料(例 如’二氧化鈦）及增塑劑(例如，肽酸二乙基酯）之懸浮液而 被塗覆及藉由蒸發溶劑而乾燥薄膜。該薄膜塗層可包括 2.0%至6.0%之錠劑重量，較佳地約3.0%。 AML28 ： 口服醫藥組成物製劑-膠囊 適合用於口服施用之本發明化合物之醫藥組成物亦可 藉由混合下列而製備： %w/w 本發明化合物 20 聚乙二醇400 80 該醫藥化合物係分散或溶解於液體載劑中，若需要， 添加增稠劑。該調配物然後藉由合適的技術被封於軟明膠 膠囊中。 29 ：用於非經腸道施用之醫藥組成物 用於非經腸道施用之醫藥組成物可藉由混合下列而製 _ 124 本紙張尺度適^中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐") "一' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1222971 A7 ____B7 五、發明說明（/>1) 備： 較佳含量 1.0 99.0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明化合物 鹽溶液 該溶液係經殺菌及密封於無菌容器內。 所有前面所引用的文獻完全納入此處作爲參考。本發 明之不同的修飾及變化對熟習該項技術者而言將顯然地不 會悖離本發明之範疇及精神。雖然本發明已以特定較佳的 具體態樣描述，應瞭解的是本發明所揭示者不應被不當地 限制於此種特定的具體態樣。對於熟習該項技術者而言顯 而易知之所描述實施本發明之模式之不同的變化係意欲落 於本發明之範疇內。 ' 125 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

1222971
修正替換本 η ψ r ^ AH JB8 C8 D8
六、申請專利範 1、一種式I或式II之化合物
I R5 ,R6 其中 Y 爲 0 或 N-R7， R1爲氫，CK6烷基或C6.14芳基， R2爲氫，鹵素，羥基或-NR9R1()，其中R9及R1Q係 獨立地爲氫，烷基，Cw烷基-Ν((^-2烷基)2，可選擇地 經胺基取代之（：3_12環烷基，C6_14芳基(Cw烷基），或R9及 R1() —起爲_(CH2)4_6-其可選擇地經由一個Ο，NH，N-(C6_14 芳基），N-(C6-I4 芳基(C】_6 烷基)），N-COOH，N-COO-(C】-6 烷基)或ν-((^_2烷基)基團所間斷， R3爲氫，羥基，Cw烷基，-OR9或-NR9R1()，其中R9 及R1G係獨立地爲氫，Cm烷基，C6_14芳基(Cw烷基），CN 6烷基-Ν((^2烷基)2，C3.12雜環烷基(C^6烷基），或R9及 RiG—起爲-(CH2)4.6-其可選擇地經由一個Ο，NH或N-(C】_2 烷基)基團所間斷， R4及R5係獨立地爲氫或C!_6烷基，或一起爲-(CH2)2_ R6爲C6_14芳基或C5_14雜芳基，其每一個可選擇地經 至三個選自下列之取代基所取代：鹵素，氰基’ 烷 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公愛) .......................黌·..............1T................tf (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1222971 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 基，鹵（Cw烷基），-CF3，C6-14芳基，C6.14芳基(Cw烷基） ，c5_14 雜芳基或-OR15，-C(=0)R15，-C(=0)0R15 或-NR】5R16，其中R]5及R16係獨立地爲氫，可選擇地經-C(=0)0H或-(：(=0)0(<^_6烷基)取代之Cw烷基，C6_14芳基 ，或R15及R16—起爲_(CH2)4_6-其可選擇地經由一個〇，S ，NH或Ν-(<^.2烷基)基團所間斷，且 R7爲氫或CN6烷基， 或其醫藥上可接受鹽，可爲單一立體異構體或其立體 異構體之混合物。 2、 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物 係爲式I化合物或其醫藥上可接受鹽，可爲單一立體異構 體或其立體異構體之混合物。 3、 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物 係爲式II之化合物或其醫藥上可接受鹽，可爲單一立體異 構體或其立體異構體之混合物。 4、 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R6爲可 選擇地經取代之C6_I4芳基 。 5、 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係爲式la 或式Ila之化合物：
13 (R14)n
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1222971 398895 ABCD 六、申請專利範圍 其中： ， (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) Y，R1 ’ R2，R3，R4，R5及R7爲如於申請專利範圍第 1項中所定義， R13爲氫，鹵素，氰基，Cw烷基，鹵（Ck烷基），-CF3 ， C6-14 方基 ’ C6-】4 芳基(Ci.6 院基） ’ C5-14 雜芳基 ，或-0R】5，-C(=0)Ri5，-C(=0)0R】5 或-NR】5R16，其中 R15 及 R16 係獨立地爲氫，可選擇地經-C(=0)OH或-CPCOCKCu烷基 )取代之Ck6烷基，c6_14芳基，或R15及R16—起爲-(Ch2)4_ 6-其可選擇地經由一個Ο，S，NH或N_(CK2烷基)基團所 間斷， 每一個R14係獨立地爲鹵素，氰基，Cw院基，鹵(Ck 烷基），-CF3，C6.14芳基，C6.14芳基(C!-6烷基），C5-14雜芳 基，或-OR17，-C(=0)R17，-C(=0)0R17 或-NR17R18，其中 線 及R18係獨立地爲氫，可選擇地經-C(=0)〇H或-C(=0)0(C】_6烷基)取代之Cw烷基，C6.14芳基，或R”及 R18 —起爲_(CH2)4-6-其可選擇地經由一個Ο，S，NH或N· (C】_2烷基)基團所間斷， η爲0至2之整數， 或其醫藥上可接受鹽，可爲單一立體異構體或立體異 構體之混合物。 6、 根據申請專利範圍第5項之化合物，其中該化合 物爲式la化合物或其醫藥上可接受鹽，可爲單一立體異構 體或立體異構體之混合物。 7、 根據申請專利範圍第6項之化合物，其中該化合物 3 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公變） 1222971 :58895 ABCD 六、申請專利範圍 ‘係爲式Ila之化合物或其醫藥上可接受鹽，可爲單一立體 異構體或立體異構體之混合物。 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 8、 根據申請專利範圍第5項之化合物，其中Y爲 NR7 〇 9、 根據申請專利範圍第5項之化合物，其中R1爲氫 或Ci_6院基。 10、 根據申請專利範圍第9項之化合物，其中R1爲 Cm烷基。 .11、根據申請專利範圍第5項之化合物，其中Y爲〇 且R1爲Ci_6院基。 12、 根據申請專利範圍第5項之化合物，其中Y爲 N-R7且R1爲CN6烷基。 13、 根據申請專利範圍第12項之化合物，其中R1及 R7爲甲基。 14、 根據申請專利範圍第5項之化合物，其中R2爲氫 ，鹵素或經基。 15、 根據申請專利範圍第5項之化合物，其中R2爲氫 〇 16、 根據申請專利範圍第5項之化合物，其中R3爲-OR9，其中R9爲氫，烷基，C6_14芳基(CN6烷基），0^6 烷基-Ν(<^_2烷基)2或C3_I2雜環烷基(CN6烷基）。 17、 根據申請專利範圍第5項之化合物，其中R3爲-NR9R10。 18、 根據申請專利範圍第5項之化合物，其中R3爲氫 4 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1222971 A8B8C8D8 六、申請專利範圍 〇 19、 根據申請專利範圍第5項之化合物，其中R4及 R5係獨立地爲氫或C,_6烷基。 20、 根據申請專利範圍第19項之化合物，其中R4及 R5爲氫。 21、 根據申請專利範圍第5項之化合物，其中Y爲义 R7，R1爲Cw烷基且R4及R5爲氫。 22、 根據申請專利範圍第21項之化合物，其中112爲-NR9R10 〇 23、 根據申請專利範圍第5項之化合物，其中Rn爲 鹵素，氰基，Ci-6烷基，鹵(Ci-6垸基），-CF3，c6_14芳基， C6-14 芳基(C】.6 烷基），C5.14 雜芳基，或-OR15，-C(=0)R15， -C(=0)0R15或-NR15R16，其中R15及R16係獨立地爲氫，可 選擇地經-C(=0)0H或Τ(=0)0((^·6烷基)取代之Cw烷基 ，C6-14芳基，或R15及R16 —起爲-(CH2)4_6-其可選擇地經 由一個Ο，S，NH或N-(C^2烷基)基團所間斷。 24、 根據申請專利範圍第23項之化合物，其中R13爲 鹵素，氰基，-CF3，或-OR15，-C(=0)R15，-C(=0)0R15 或-NR15R16 〇 25、 根據申請專利範圍第24項之化合物，其中R13爲 -OR15 〇 26、 根據申請專利範圍第5項之化合物，其中η爲1 至2之整數。 27、 根據申請專利範圍第26項之化合物，其中η爲1 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐） ........................-黌·..............訂................線t (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1222971
六、申請專利範圍 28、 根據申請專利範圍第5項之化合物’其中每一個 R14係獨立地爲鹵素或鹵(c!-6烷基）。 29、 根據申請專利範圍第1項之化合物’其爲： (1，3-二甲基吡唑并(pyrazolo)[5,4-b]毗啶-5-基)善{[(4 氟苯基)胺基]羰基}-羧醯胺； ，{[(3,4-二氯苯基）胺基]羰基}(1，3_二甲基D比挫并 (pyrazolo)[5,4-b]吡啶-5-基)羧醯胺； (1，3_二甲基 Ρϋ唑并(pyrazolo)[5,4_b]Di：t 卩定 •基) 氯苯基)胺基]羰基卜羧醯胺； AM[(2,4-二氯苯基）胺基]羰基}(1，3_二甲基毗唑并 (pyrazolo)[5,4-b]吡啶-5_基)羧醯胺； (1,3-二甲基吡唑并(pyrazolo)[5,4-b]毗啶-5-基)-#-{[(4-氯苯基)胺基]羰基卜羧醯胺； (I，3-二甲基吡唑并(Pyrazol〇)[5,4-b]毗啶I基）ϋ(心 碘苯基)胺基]羰基}-羧醯胺； (1，3-二甲基吡唑并(pyraZ〇l〇)[5,4-b]D|;t 啶-5-基）-Al{[(3_ 氰基苯基)胺基]羰基卜羧醯胺； (1，3-二甲基毗唑并(pyrazolo)[5,4-b]吡啶-5-基)#{[(3- 溴苯基)胺基]羰基}-羧醯胺； (1,3-二甲基吡唑并(pyrazolo)[5,4-b]毗啶-5-基)-|{[(3· 氯基-4_羥苯基)胺基]-羰基}羧醯胺； (1，3-二甲基毗唑并（pyrazolo)[5,4-b]毗啶 _5_ 基） ({[3,5_雙(三氟甲基)苯基赚基}-羰基)殘醯胺,· 6 t纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x 297公爱） '~ -- -........................黌---------------訂.........................線· C請先間讀背面之注意事項存塡寫本頁) 1222971 A8B8C8D8 六、申請專利範圍 (I，3·二甲基毗唑并(pyrazolo)[5,4_b]毗啶，5_基）-尽({[4-氟基-3-(三氟甲基)苯基]-胺基丨羰基)羧醯胺； (1，3-二甲基毗唑并(pyraz〇l〇)[5,4-b]毗啶·5-基)-Λ^({[3-氟基-4-(三氟甲基)苯基胺基}羰基)羧醯胺； (1，3-二甲基毗唑并(pyraz〇i〇)[5,4-b]毗啶-5·» 基) 硝基-3-(三氟甲基)苯基]_胺基}羰基)羧醯胺； ^{[(2,3-二氯苯基）胺基]羰棊}(1，3_二甲基毗唑并 (pyi*aZ〇l〇)[5,4-b]D 比啶-5-基)-羧醯胺； .，{[(2,6-二氯苯基）胺基]羰基}(1，3-二甲基毗唑并 (pyrazolo)[5,4-b]毗啶-5-基)-羧醯胺； ，{[(2,5-二氯苯基）胺基]羰基} (1，3·二甲基〇比唑并 (卩71^2:〇1〇)[5,4，13]1]比1]定-5-基)-殘酸胺； Λ^-{[(3,5 -二氯苯基）胺基]羯基}(1，3·二甲基p比卩坐并 (pyrazolo)[5,4-b]毗啶-5-基)-羧醯胺； (1，3-二甲基〇比口坐并(0乂1^〇1〇)[5,4-13]〇比陡-5-基）-7\^({[2-氯基-5-(三氟甲基)苯基]-胺基}羰基)羧醯胺； (l，3-二甲基|¾Π坐并(pyraz0l0)[5,4-b]D比D定-5-基）-Λ^({[4-氯基-2-(三氟甲基)苯基]-胺基}羰基)羧醯胺； (1，3-二甲基毗唑并(pyraz〇l〇)[5,4-b]毗啶-5-基）-AL({[2-氯基-4-(三氟甲基)苯基]-胺基}羰基)羧醯胺； (1，3-二甲基姐哩并(?}^^〇1〇)[5,4-13]卩比1]定-5-基)-^({[4-氯基-3-(三氟甲基)苯基]-胺基}羰基)羧醯胺； (1，3-二甲基 |]比哇并（pyrazolo)[5,4-b]批啶-5-基）-尽 ({[2,5-雙(三氟甲基)苯基]-胺基}羰基)殘醯胺； 7 $張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格(210 X 297公: ' ' 一~ ..........-.............·...............1Τ............!▲# (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 1222971 A8B8C8D8 77、申叫專利範圍 (I，3-二甲基吡唑并（pyraz0lo)[5,4-b]毗啶-5-基）-， ({[3,4,(三氟甲基)苯基]-胺基}羰基)殘醯胺； (1，3-二甲基吡唑并（pyrazolo)[5,4-b]吡啶冬基）-，{[3-碘苯基]胺基}羰基卜羧醯胺； 2- [4_({[(1，3-二甲基毗唑并(pyrazolo)[5,4-b]吡啶-5-基） 羰基胺基]羰基卜胺基)-2-氯基苯氧基]乙酸； (1，3-二甲基 |]比唑并(pyrazolo)[5?4-b]D[tD定-5-基）-#-({[3-(三氟甲基)苯基]胺基卜羰基)羧醯胺； (1，3-二甲基 D(± 唑并（pyrazolo)[5,4-b]Dttn定-5-基）-A/^({[4-羥基-3-(三氟甲基)-苯基]胺基}羰基)羧醯胺； (1，3-二甲基吡唑并(pyraz〇l〇)[5,4-b]毗啶-5-基)-，({[5-羥基-3-(三氟甲基)-苯基]胺基}羰基)羧醯胺； 3- ({[(1，3-二甲基〇比嗖并（？丫1^〇1〇)[5,4-13]〇比淀-5-基）鑛 基胺基]羰基}胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸； (1，3-二甲基吡唑并（pyrazolo)[5,4-b]毗啶-5-基）-沁({[3-(甲基乙氧基)苯基]胺基}-羰基)羧醯胺； (1，3-二甲基咖哩并（？丫]^2〇1〇)[5,4-13]〇比陡-5-基）-尽{[(3-苯氧基苯基)胺基]-羰基}羧醯胺； (I，3-二甲基吡唑并（pyraz〇l〇)[5,4-b]毗啶i基）-ΑΛ·{[(3-苯基苯基)胺基]羰基卜羧醯胺； 心({[(1，3-二甲基吡唑并(pyraz〇i〇)[5,4-b]毗啶-5-基）羰 基胺基]羰基}胺基)-2-(甲基乙氧基)苯甲酸； 乙酸 2-[4-({[(l，3-二甲基p比卩坐并(pyrazolo)[5,4-b]D比D定-5-基)羰基胺基]羰基卜胺基)-2-(三氟甲基)苯氧基]乙基酯； 8 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐） .......................................1τ;ί........... (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1222971 A8 B8 C8 D8 I ^ ^ ~ 六、申請專利範圍 2-[4-({[(1，3-二甲基吡唑并(pyraz〇l〇)[5,4-b]吡啶-5-基) 羰基胺基]羰基}胺基)-2-(三氟甲基)苯氧基]乙酸； (4_ 氯基-I，3-二甲基毗唑并(pyrazolo)[5,4-b]毗啶-5-基)-AM[(3-氯苯基)胺基]-羰基}羧醯胺； {[(3,4-一氛苯基）胺基]鑛基}(4-氣基-1，3-二甲基-卩比 唑并(pyraz〇l〇)[5,4-b]毗啶-5-基)羧醯胺； (心氯基-I，3·二甲基毗唑并(pyraZ〇lo)[5,4-b]吡啶-5_基)-，（{[4-(三氟甲基V苯基]胺基}羰基)羧醯胺； .(4-氯基-1，3-二甲基毗唑并(pyraz〇l〇)[5,4-b]吡啶-5-基)-，{[(4-氯苯基)胺基]-羰基}羧醯胺； 2-[4-({[(1，3-二甲基 Dlt 哩并(pyrazolo)[5,4-b]D[tlI定-5-基） 羰基胺基]-羰基}胺基)-2-氯基苯氧基]乙酸鈉； 4_( {[(1，3_二甲基 D比卩坐并（pyrazolo)[5,4_b]D比啶 基）鑛 基胺基]羰基}胺基)-苯甲酸； (1，3-二甲基0比哇并(卩}〇^〇1〇)[5,4-1)]卩比陡-5-基)-1\[-({[3-(三氟甲基)苯基]胺基}-羰基)羧醯胺； Ν·({[4_氟基·3·(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)(4-經基]，3· 二甲基吡唑并(pyraz〇l〇)[5,4-b]吡啶-5-基)殘醯胺； [4-(二甲基胺基)-1，3-二甲基P比哩并(pyrazolo)[5,4-b]D比 陡-5-基]-N-({[4-氟基-3-(三靝甲基）苯基]胺基}簾基)錢胺 j (4-{[2-(一甲基胺基）乙基]胺基}-1，3_二甲基|]比Π坐并 (pyrazolo)[5,4_b]吡啶·5_基)-N-({[4-氟基-3-(三氟甲基)苯基] 胺基}羰基)羧醯胺； 9 .........................··..............1T................tt (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(2 W x 297公釐） 1222971 §88 C8 D8 六、申請專利範圍 (4-{[2-(二甲基胺基)乙基]甲基胺基}-1，3-二甲基吡唑并 (pymzolo)[5,4-b]吡啶-5-基)-N-({[4-氟基-3-(三氟甲基)苯基] 胺基}羰基)羧醯胺； (4-{[3-(二甲基胺基）丙基]胺基卜I，3-二甲基毗唑并 (pyrazolo)[5,4-b]吡啶-5-基)-N-({[4-氟基-3-(三氟甲基)苯基] 胺基}羰基)羧醯胺； [雙（2-羥基乙基）胺基>1，3-二甲基毗唑并 (pyraz〇l〇)[5,4_b]吡啶-5-基卜Ν·({[4-氟基-3-(三氟甲基）苯基 ]胺基}羰基)羧醯胺； {U-二甲基_4-[(2-嗎福啉I基乙基）胺基]毗唑并 (pymz〇l〇)[5,4-b]吡啶-5-基卜N-({[4-氟基-3-(三氟甲基）苯基 ]胺基}幾基)殘醯胺； {I，3-二甲基-心[甲基（1-甲基吡咯啶冬基）胺基]吡唑并 (pyrazolo)[5,4-b]吡啶_5_基卜N-({[4-氟基-3-(三氟甲基）苯基 ]胺基}羰基)羧醯胺； {4-[(4-胺基環己基）胺基]-1,3-二甲基D比哩并 (pyi*aZ〇l〇)[5,4-b]毗啶-5-基卜N-({[4-氟基-3-(三氟甲基）苯基 ]胺基}羰基)羧醯胺； {1，3-一甲基-4-[(全氫 P比咯 D秦(perhydropyrrolizin)-7a-基 甲基)胺基]吡唑并(pyrazolo)[5,4-b]吡啶-5-基}-1^-({[4-氟基-3-(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)羧醯胺； {1，3-一 甲基-4-[(2-全氫卩比咯嗦(perhydropyrrolizin)-7a-基乙基）胺基]D比α坐并(pyrazolo)[5,4-b]D比卩定-5-基}-N-({[4- 基-3-(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)羧醯胺； 10 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) '1T 線一 1222971 截 C8 D8 六、申請專利範圍 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) Π，3-二甲基-4-[苄基胺基]DP坐并(pyrazolo)[5,4_b]吡啶 1基}-N-({[4_氟基_3-(三氟甲基)苯基]胺基}幾基)殘醯胺； H-[3-(二甲基胺基）毗咯啶基]-1，3-二甲基毗唑并 (pyraz〇l0)[5,4-b]吡啶-5-基}-仏（{[心氟基-3-(三氟甲基）苯基 ]胺基}羰基)羧醯胺； (I，3-二甲基I六氫毗啶基吡唑并(pyraz〇l〇)[5,4-b]吡啶 _5·基)-N-({[4-氟基_3·(三氟甲基)苯碁]胺基}羰基)羧醯胺； (I，3-二甲基嗎福啉冰基毗唑并（pyraz〇l〇)[5,4-b]吡 啶-5-基)-Ν·({[4-氟基-3-(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)羧醯胺 (I，3·二甲基·4_六氫p比啡基p比Π坐并(pyrazolo)[5,4-b]D[;t陡 -5-基)-N-({[4-氟基-3-(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)羧醯胺； [1，3_二甲基冬(4_甲基六氫毗啡基）毗唑并 (pyraz〇l〇)[554-b]毗啶-5-基]-N-{[(3-氯苯基)胺基]羰基}羧醯 胺； [1，3_二甲基冰(4-甲基六氫毗畊基）毗唑并 (pyraZ〇l〇)[5,4-b]吡啶基]善{[〇-溴苯基)胺基]羰基}羧醯 胺； [1，3_ 一甲基_4-(4_甲基六氫P比啡基）P比唑并 (Pyrazolo)[5,4-b]毗啶基]善{[(心氯苯基)胺基願基丨錢醯 胺； N-{[(3,4-二氯苯基）胺基]幾基}[ι，3_二甲基_4_(4_甲基 六氫吡啡基观唑并(Pyrazolo)[5,4,毗啶_5-基徴醯胺； [1，3_二甲基甲基六氫毗啡基）毗唑并 11 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1222971 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (pyraz〇l〇)[5,4-b]毗啶-5-基]-N-(f[3-(三氟甲基）苯基]胺基} 羰基)錢醯胺； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) [I，3-二甲基_4_(4_甲基六氫吡啡基）吡唑并 (pyi*aZ〇l〇)[554-b]毗啶-5-基]-N-({[3-(甲基乙基）苯基]胺基} 羰基)羧醯胺； [I,3-二甲基-4-(4-甲基六氫吡畊基）吡唑并 (pyrazol〇)[554-b]Dl；fc啶-5-基]-Ν-({[3·(甲基乙氧基）苯基]胺基 }羰基)羧醯胺； 4-[({[1，3_二甲基-4_(4_甲基六氫毗啡基）吡唑并 (口}〇^〇1〇)[5,4-1)]1]比[1疋-5-基]鑛基胺基}簾基)胺基]-2-(甲基乙 氧基)苯甲酸； [I，3-二甲基-4-(4-甲基六氫吡啡基）毗唑并 (pyraz〇l〇)[5,4-b]吡啶-5-基]-Ν·({[3-(三氟甲氧基）苯基]胺基 }羰基)羧醯胺； [I，3-二甲基-4-(4-甲基六氫毗啡基）吡唑并 (pyraZ〇l〇)[5,4-b]吡啶·5-基]-Ν-{[(3-(1，3-噻唑-2-基）苯基）胺 基]羰基}羧醯胺； [I，3-二甲基-4-(4-甲基六氫吡畊基）毗唑并 (pyrazolo)[554-b]毗啶-5-基]-Ν-{[(3-苯基苯基）胺基]羰基}羧 醯胺； [I，3-二甲基-4-(4-甲基六氫吡畊基）吡哩并 (pyi*aZ〇l〇)[5,4-b]吡啶-5-基]-Ν-{[(3-苯氧基苯基)胺基]羰基} 羧醯胺； [I，3-二甲基-4-(4-甲基六氫吡啡基）吡唑并 12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐） 1222971 A8 B8 C8 D8 I ：- 六、申請專利範圍 (pyraz〇l〇)[5,4-b]毗啶·5_基]_N-({[4-甲基_3_(三氟甲基)苯基] 胺基}羰基)羧醯胺； [I，3-二甲基-4_(4_甲基六氫日比啡基）毗唑并 (pyrazol〇)[5,4-b]吡啶-5-基]-N-({[4-氟基-3-(三氟甲基)苯基] 胺基}羰基)羧醯胺； [I，3-二甲基-心(4-甲基六氫毗啡基）毗唑并 (pymzol〇)[5,4-b]毗啶-5-基]-N-({[3-氟基-4-(三氟甲基)苯基] 胺基}羰基)羧醯胺； [I，3-二甲基|(4_甲基六氫吡畊基）毗唑并 (pyrazolo)[5,4-b]毗啶-5-基]-N-({[4-羥基-3-(三氟甲基)苯基] 胺基}羰基)羧醯胺； Π，3-二甲基-4-(心甲基六氫吡啡基）毗唑并 (pyrazolo)[5,4-b]吡啶-5-基]-N-({[3-羥基-5-(三氟甲基)苯基] 胺基}羰基)羧醯胺； [1，3-二甲基-4-(4-甲基六氫毗畊基）毗唑并 (pyrazolo)[5,4-b]毗啶-5-基>N-({[3,5-雙（三氟甲基）苯基]胺 基}羰基)羧醯胺； 甲基乙基 5_[({[1，3-二甲基-4-(4-甲基六氫毗畊基）吡 唑并(pyrazolo)[5,4-b]吡啶-5-基]羰基胺基}羰基)胺基]-2-氯 基苯甲酸酯； [1，3-二甲基-4-(4-甲基六氫p比啡基）p比唑并 (pyrazolo)[5,4-b]毗啶基]-Ν-({[3·(苯基羰基）苯基]胺基} 羰基)羧醯胺； [I，3-二甲基_4_(心甲基六氫毗畊基）毗唑并 13 尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297^y—--- .....................—0...............II................t· (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 1222971 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (pyrazol〇)[5,4_b]毗啶-5-基]-Ν·({1> 氯基 _4_(嗎福啉-4-基羰 基)苯基]胺基}羯基)殘醯胺； [I，3-二甲基-4_(4_曱基六氫D比啡基）吡唑并 (pyrazolo)[5,4-b] |]比[I疋-5-基]-Ν-( {[4 -氛基-3-(嗎福咐-4-基幾 基)苯基]胺基}羰基)羧醯胺； [I，3-二甲基-4-(4-甲基六氫毗畊基）毗唑并 (pyrazolo)[5,4-b] U 比 D疋-5-基]-Ν-[( {4·氛基- 3-[(4 -甲基六氯 口比 啡基)羰基]苯基}胺基)羰基]羧醯胺； [I，3-二甲基·4·(4_甲基六氫吡畊基）吡唑并 (pyrazolo)[5,4-b][I比陡-5-基]-Ν-[({3-氛基-4-[(4-甲基六氯 〇比 畊基)羰基]苯基}胺基)羰基]羧醯胺； [4'(4-甲基六氫吡啡基）-1，3-二甲基吡唑并 (pyraz〇l〇)[554-b]吡啶-5-基]-Ν-({[4-氟基-3-(三氟甲基)苯基] 胺基}羰基)羧醯胺； [4-(4,4·二甲基六氫毗啡基卜丨，％二甲基毗唑并 (pyraZ〇l〇)[5,4-b]毗啶-5-基]-N-({[4-氟基-3-(三氟甲基)苯基] 胺基}羰基)羧醯胺； ^ [4-(4-乙基六氫毗畊基）-1，3-二甲基吡唑并 (pyrazolo)[5,4-b]D比卩疋-5-基]-N-({[4-^S-3-(二氣甲基）苯基] 胺基}羰基)羧醯胺； Ν-({[4·氟基-3-(三氟甲基）苯基]胺基}羰基）{4-[4-(2-羥 基乙基）六氫Dit啡基]-1，3_二甲基姐11 坐并(pyrazolo)[5,4-b]D比 啶-5-基}羧醯胺； [I，3-二甲基苯基六氫毗啡基）吡唑并 14 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐） ......................................IT................線· (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 1222971 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (pyraZ〇l〇)[5,4-b]毗啶-5-基]-N-({[4-氟基·3-(三氟甲基)苯基] 胺基}羰基)羧醯胺； {I，3- —^甲基-4-[心卡基六氣D比啡基]Dlt哦并 (pyraz〇l〇)[5,4-b]毗啶-5_基}-；^({[4-氟基冬(三氟甲基)苯基 ]胺基}羰基)羧醯胺； 心胺基小{5-[N-({[4-氟基-3-(三氟甲基）苯基]胺基}羰 基)胺甲醯基]-1，3-二甲基D比唑并(pyrazolo)[5,4-b]Dtl;啶-4-基} D比陡； [1，3- 一^甲基-4_(4-甲基（1，4- 一^ B丫全氨伊平基 (diazaperhydroepinyl)))D比唑并（pyrazolo)[5,4-b] D比 D定-5-基 l· N-({[4-氟基-3-(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)羧醯胺； N-({[4-氟基-3-(三氟甲基）苯基]胺基}羰基H6-羥基_ 1，3_二甲基吡唑并(pyrazolo)[5,4-b]吡啶基)羧醯胺； [1，3-二甲基·6_(甲基乙氧基）D比哇并(pyrazolo)[5,4-b]D比 啶-5-基]-N-({[4-氟基-3-(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)羧醯胺 [1，3-二甲基-6彳苯基甲氧基）毗唑并(PyraZ〇l〇)[5,4-b]毗 啶-5-基]-N-({[4-氟基-3-(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)羧醢胺 ， N-({[4-氟基-3-(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)-(6-甲氧基· 1，3-二甲基毗唑并(Pyi*az〇l〇)[5,4_b]毗啶-5-基)羧醯胺； (1，3-二甲基 嗎福咐-4-基 D比哩并（pyrazolo)[5,4-b]D比 啶-5-基)-N-({[4-氟基_3_(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)羧醯胺 .................... ------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： 線-
國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐〉 1222971 β88 99 ABCD 六、申請專利範圍 [6-(二甲基胺基)-1，3-二甲基Ή比唑并(pyrazolo)[5,4-b]吡 啶-5-基]-N-({[4-氟基-3_(三氟甲基）苯基]胺基}羰基)羧醯胺 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) j [I，3-二甲基_6_(4-甲基六氫毗啡基）毗唑并 (pyraz〇l〇)[554-b]吡啶-5-基]-N-({[4-氟基-3-(三氟甲基)苯基] 胺基}羰基)羧醯胺； (6-{[2-(二甲基胺基)乙基]甲基胺基}-1，3·二甲基毗唑并 (pyraZ〇l〇)[5,4-b]吡啶-5-基)-N-({[4-氟基-3-(三氟甲基)苯基] 胺基}羰基)羧醯胺； {6-[2-(二甲基胺基）乙氧基]-1，3-二甲基吡唑并 (pyraZ〇l〇)[5,4-b]毗啶-5-基}-义({[4-氟基-3-(三氟甲基）苯基 ]胺基}羰基)羧醯胺； {6-[2-(二甲基胺基）-異丙氧基]-1，3-二甲基吡唑并 (pyrazolo)[554-b]毗啶-5_基}->1-({[4-氟基-3-(三氟甲基）苯基 ]胺基}羰基)羧醯胺； {6_[3_(二甲基胺基）丙氧基]-1，3-二甲基吡唑并 (pyraz〇l〇)[5,4-b]毗啶-5-基}->^-({[4-氟基-3-(三氟甲基）苯基 ]胺基}羰基)羧醯胺； {6-[2-(二乙基胺基）乙氧基]-1，3·二甲基毗唑并 (pyi*aZ〇l〇)[5,4-b]毗啶-5-基}->^({[4-氟基-3-(三氟甲基）苯基 ]胺基}羰基)羧醯胺； [I，3-二甲基_6-(2_吡咯啶基乙氧基）毗唑并 (pyraZ〇l〇)[5,4-b]吡啶-5-基]-Ν-({[4·氟基-3-(三氟甲基)苯基] 胺基}羰基)羧醯胺； 16 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐） 1222971 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 [I，3-二甲基_6_(2_六氫毗啶基乙氧基）吡唑并 (pyraZ〇l〇)[5,4-b]毗啶-5-基]-N-({[4-氟基-3-(三氟甲基)苯基] 胺基}羰基)羧醯胺； Ν_({[4·氟基-3-(三氟甲基）苯基]胺基}羰基)-(1-甲基-3· 苯基毗唑并(pyraz〇l〇)[5,4-b]吡啶-5-基)竣醯胺； N-({[4-氟基-3-(三氟甲基）苯基]胺基}羰基)-(1-甲基毗 唑并(pyraz〇l〇)[5,4-b]吡啶-5-基)羧 _ 胺； N-({[4-氟基-3-(三氟甲基）苯基]胺基}羰基)-(3-甲基-1-苯基毗唑并(pyrazolo)[5,4-b]毗啶-5-基)羧醯胺； N-({[4-氟基-3-(三氟甲基）苯基]胺基}羰基)-[4-(4-甲基 六氫吡啡基)-1，3·二苯基毗唑并(pyraZ〇lo)[5,4-b]毗啶I基] 羧醯胺； N-({[4-氟基-3·(三氟甲基）苯基]胺基}羰基)-[1-甲基-4-(4_甲基六氫卩比啡基)-3·苯基P比卩坐并(pyrazolo)[5,4_b]卩比卩定-5- 基]羧醯胺； N-({[4-氟基-3-(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)-(1，3,6-三甲 基毗唑并(pyrazolo)[5,4-b]吡啶基)羧醯胺，· 乙基1-{1，3-二甲基-5·[Ν-({[3·(甲基乙氧基)苯基]胺基 }羰基）胺甲醯基]-毗唑并(pyrazol〇)[5,4-b]毗啶4-基}呢啶_ 4-羧酸酯； 第三丁基2-({1，3-二甲基-5-[N-({[3-(甲基乙氧基)苯基 ]胺基}鑛基)-胺甲醯基]卩ft13坐并(pyrazolo)[5，4_b]卩比陡-4-基} 胺基）乙酸酯羧醯胺； 第三丁基2_({丨，3-二甲基-5-[N-({[3-(甲基乙氧基)苯基 17 ^張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格(210 x 297公釐) — ......................................訂................線· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1222971 §88 C8 D8 六、申請專利範圍 ]胺基}羰基）-胺甲醯基]吡唑并(Pyraz〇lo)[5,4-b]毗啶-4-基} 甲基胺基）乙酸酯； N_({[4-氟基_3-(三氟甲基）苯基]胺基}羰基)-[3-甲基冰 (心甲基六氫毗畊基）異腭唑并（iSOXazolo)[5,4-b]毗啶基] 羧醯胺； [4-(二甲基胺基）-3-甲基異聘唑并（isoxaz〇l〇)[5,4-b：|姬 啶基;|-N-({[4-氟基-3-(三氟甲基)苹基]胺基}羰基)竣醯胺 (4-{[2-(二甲基胺基）乙基]甲基胺基}-3-甲基異腭唑并 (isoxazol〇)[5,4-b]毗啶-5-基)_N-({[4-氟基-3-(三氟甲基)苯基 ]胺基}羰基)羧醯胺； N-({[4-氟基-3-(三氟甲基）苯基]胺基}羰基)-(3-甲基冰 嗎福啉_4-基異腭唑并(isoxazolo)[5,4-b]毗啶-:5-基)羧醯胺； (6-{[2-(二甲基胺基)乙基]甲基胺基卜1，3-二甲基毗唑并 (Pyraz〇l〇)[5,4-b]毗啶-5-基)_N-({[3-(甲基乙氧基）苯基]胺基 }羰基)羧醯胺； (1，3-二甲基毗唑并(0乂如〇1〇)[5,4-1)]毗啶-5-基）->^({[3-氯基-4-(嗎福啉-4-基羰基)苯基]胺基}羰基)羧醯胺；及 (1，3-二甲基毗唑并(pyrazolo)[5,4-b]毗啶-5-基)-N-[({3-氯基-4_[(心甲基六氫吡畊基)羰基]苯基}胺基）羰基]羧醯胺 或其醫藥上可接受鹽。 30、根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合 物爲下式化合物： 18 &紙張^^用中國國家標準〇：肥)六4規格(210>< 297公釐) ~ " ........................参·..............II................$· (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 1222971 358859 ABCD 申請專利範圍
或其醫藥上可接受鹽。 31、根據申請專利範圍第 物爲下式化合物： 項之化合物，其中該化合
或其醫藥上可接受鹽。 32、根據申請專利範圍第 物爲下式化合物： I 項之化合物，其中該化合
。又XX cf3 或其醫藥上可接受鹽。 33、根據申請專利範圍第 項之化合物，其中該化合 .......................··..............1T................t· (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 物爲下式化合物： I
或其醫藥上可接受鹽。 〇 19 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1222971 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 34 ' —種用於治療過敏性、'炎性或自體免疫病症或疾 病或抑制白血球移動之醫藥組成物，其包括一治療有效量 之根據申請專利範圍第1至33項中任一項之化合物，或其 醫藥上可接受鹽，可爲單一立體異構體或立體異構體之混 合物；及一醫藥上可接受之賦形劑。 35、 根據申請專利範圍第34項之醫藥組成物，其中 該過敏性、炎性或自體免疫病症或疾病係爲氣喘，動脈粥 樣硬化症，腎絲球腎炎，胰腺炎，再狹窄，風濕性關節炎 ’糖尿病性腎病，肺纖維變性，炎症性腸病，Crohn氏病 ，移植物排斥或多發性硬化。 36、 根據申請專利範圍第34項之醫藥組成物，其中 該過敏性、炎性或自體免疫病症或疾病係與淋巴細胞及/或 單核白血球蓄積有關。 37、 根據申請專利範圍第34項之醫藥組成物，其係 用於抑制白血球移動。 38、 根據申請專利範圍第1至33項中任一項之化合 物’或其醫藥上可接受鹽，可爲單一立體異構體或立體異 構體之混合物，其係用於製備用來治療過敏性、炎性或自 體免疫病症或疾病或用來抑制白血球移動之藥劑。 39、 根據申請專利範圍第38項之化合物，其中該過 敏性、炎性或自體免疫病症或疾病係爲氣喘，動脈粥樣硬 化症’腎絲球腎炎，胰腺炎，再狹窄，風濕性關節炎，糖 尿病性腎病，肺纖維變性，炎症性腸病，Crohn氏病，移 植物排斥或多發性硬化。 20 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐） .....................................訂................線· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1222971 AH B8 C8 D8 六、申請專利範圍 ........................0^.…… (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 40、 根據申請專利範圍第38項之化合物，其中該過 敏性、炎性或自體免疫病症或疾病係與淋巴細胞及/或單核 白血球蓄積有關。 41、 根據申請專利範圍第38項之化合物，其係用來 抑制白血球移動。 21 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐)
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